JP2007533610A - プテリジン誘導体の免疫抑制効果 - Google Patents

プテリジン誘導体の免疫抑制効果 Download PDF

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Abstract

本発明は、予想外の望ましい薬理学的特性を持つ、とりわけ、非常に活性な免疫抑制剤である、移植片拒絶における治療にて、および／または特定の炎症性疾患の治療において、有用であるような、トリ置換およびテトラ置換プテリジン誘導体の一群、その薬理学的に許容可能な塩、Ｎ−酸化物、溶媒和物、ジヒドロ−およびテトラヒドロ−誘導体類およびエナンチオマー類に関する。これらの化合物はまた、心臓血管疾患、アレルギー状態、中枢神経系の疾病および細胞増殖疾病を予防する、または治療することにおいても有用である。

Description

本発明は、新規のプテリジンの１種類に関する。本発明はさらに、限定はしないが、特に、免疫および自己免疫疾病、臓器および細胞移植拒絶、細胞増殖疾病、心臓血管疾病、中枢神経系の疾患およびウイルス疾患等の、病的状態の予防および／または治療のための、広い種類のプテリジンを含む、薬理学的組成物に関する。
本発明はさらに、１つ以上のプテリジン類および１つ以上の公知の免疫抑制剤または抗新生物剤または抗ウイルス試薬を含む、混合薬理学的組成物に関する。
本発明はまた、任意に、１つ以上の公知の免疫抑制剤または抗新生物剤または抗ウイルス剤と組み合わせた、有効量の特定のプテリジンを投与することを含む、限定はしないが、免疫および自己免疫疾病、臓器および細胞移植拒絶、細胞増殖疾病、心臓血管疾病、中枢神経系の疾患およびウイルス疾患等の、病的状態の予防および／または治療のための方法に関する。
プテリジン環の６−位および／または７−位（この環に対する標準原子番号付けに基づき）で置換されている、いくつかの２，４−ジアミノプテリジン誘導体類が、たとえば、スイス特許第２３１，８５２号、英国特許第７６３，０４４号、米国特許第２，５１２，５７２号、第２，５８１，８８９号、第２，６６５，２７５号、第２，６６７，４８６号、第２，９４０，９７２号、第３，０８１，２３０号および第５，０４７，４０５号を含む、種々の文献より、本技術分野で公知である。これらの置換２，４−ジアミノプテリジン誘導体のいくつかが、細菌増殖阻害剤、抗新生物剤、抗住血吸虫症活性、冠動脈拡張活性、利尿薬および高血圧活性、および抗記憶喪失活性等の、種々の医学的用途に関連して開示された。とりわけ、米国特許第２，９４０，９７２号および欧州特許第ＥＰ−Ａ−３６２，６４５号が、プテリジン環の７−位中で、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニルによって置換されている、非常に特異的な、２，４−ジアミノプテリジン誘導体を開示している。
プテリジン環の４−位が、アルコキシ基によって置換され、６−位もまた置換されている特定の２−アミノプテリジン誘導体もまた、医学的な実用性はないものの、本技術分野で公知である。たとえば、米国特許第２，７４０，７８４号が、６−置換基がアセタールであるような誘導体を開示しており、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５７）２１４６−２１５８は、２００℃の融解点を持つ化合物として、２−ジメチルアミノ−４−エトキシ−６−フェニルプテリジンを開示しており、Ａｍ．Ｋｈｉｍ．Ｊ．が、２−アミノ−４−エトキシ−６，７−ジフェニルプテリジンを開示しており、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ（１９９２）７５：２３１７−２３２６は、２−アミノ−４−ペントキシ−６−メチルチオプテリジンを開示している。さらに、第ＷＯ０１／１９８２５号として発行されている国際特許明細書が、細胞周期調節キナーゼの有用な阻害剤である、７−位がアミドで置換された、２−フェニルアミノおよび２−フェニルスルホキシドプテリジンを開示している。
しかしながら、限定はしないが、免疫および自己免疫疾病、臓器および細胞移植拒絶、細胞増殖疾病、心臓血管疾病、中枢神経系の疾患およびウイルス疾患を治療するための薬剤等の、特定の、治療上非常に効果的な化合物に対する必要性が、本技術分野でまだ存在している。とりわけ、明らかな副作用を持つ既存の薬剤を置換するため、および治療コストを減少させるために、少ない投与量で活性である、免疫抑制剤または抗新生物薬または
抗ウイルス試薬を提供する必要性が、本技術分野で存在する。
現在利用されている免疫抑制剤には、メトトレキサート（米国特許第２，５１２，５７２号によって開示された２，４−ジアミノプテリジン誘導体）、アザチオプリンおよびシクロホスファミド等の、抗増殖試薬が含まれる。これらの薬剤が、有糸分裂および細胞分裂に影響を与えるので、骨髄細胞および胃腸管内面等の、高い回転率の正常細胞に、重度の毒性効果を持つ。したがって、骨髄抑制および肝臓障害が、これらの抗増殖薬剤の一般的な副作用である。
免疫抑制を誘導するために使用する抗炎症化合物には、デキサメタゾンおよびプレドニゾロン等の、アドレノ−コルチカルステロイドが含まれる。これらの化合物の利用で観察された一般的な副作用は、頻繁な感染、異常代謝、高血圧および糖尿病である。
リンパ球活性化および続く増殖を阻害するために最近使用される他の免疫抑制化合物には、シクロスポリン、タクロリムスおよびラパマイシンが含まれる。シクロスポリンおよびその関連物は、もっとも一般的に使用される免疫抑制剤である。シクロスポリンは、腎臓、肝臓、心臓、膵臓、骨髄および心臓−肺移植片での臓器拒絶を予防するまたは治療するため、ならびにクローン病、再生不良性貧血、多発性硬化症、筋無力症、ブドウ膜炎、胆汁性肝硬変などの、自己免疫および炎症疾患の治療のために典型的に使用される。しかしながら、シクロスポリン類は、治療用量ウインドが小さく、腎臓毒性、肝臓毒性、高血圧、多毛、がんおよび神経毒性を含む重度の毒性効果を持つ。
さらに、ＯＫＴ３等の、免疫抑制特徴を持つモノクローナル抗体が、移植片拒絶を予防する、および／または治療するために使用されてきた。多くの生物学的物質と同じように、かかるモノクローナル抗体の患者への投与は、呼吸困難等の、種々の副作用を誘導する。生命を脅かす多くの疾患という状況においては、臓器移植が標準の治療として考えられ、多くの場合、唯一の選択の可能性は死である。腫瘍組織適合性複合体（本明細書にて以下ＭＨＣと呼ぶ）によってコードされ、すべての細胞上に存在する、移植片上の外来細胞表面抗原に対する免疫応答は、移植組織が、適合可能なドナーから来て、正常の免疫組織が抑制されない限り、一般的に、組織および臓器の成功した移植を排除する。一卵性双生児の場合を除くと、最も高い適合性、およびそれによる移植の長期生存率は、ＭＨＣ同一兄弟ドナーまたはＭＨＣ同一未関連死体ドナーを用いて達成される。しかしながら、かかる理想の一致は、達成することが難しい。さらに、ドナー臓器の必要性の増加とともに、移植された臓器の不足が現在増加している。したがって、異種移植が、集中研究の領域として浮上してきているが、臓器移植患者の臓器内での拒絶に関する多くのハードルに直面している。
臓器同種移植片に対する宿主応答が、ＴおよびＢリンパ球、ならびに外来抗原を認識し、それによって活性化されるマクロファージまたは樹状細胞内の、複雑に連続した細胞相互作用に関与する。マクロファージまたは樹状細胞等の活性化アクセサリー細胞によって提供された、共刺激因子、初期サイトカイン類および特定の細胞−細胞相互作用が、Ｔ細胞増殖にとって重要である。これらのマクロファージおよび樹状細胞は、特定の接着タンパク質を介して、Ｔ細胞に直接接着するか、またはＩＬ−１２およびＩＬ−１５等の、Ｔ細胞を刺激するサイトカインを分泌するか、いずれかである。アクセサリー細胞−由来共刺激シグナルが、インターロイキン−２（ＩＬ−２）遺伝子転写の活性化、およびＴ細胞内での、高親和性ＩＬ−２レセプターの発現を刺激する。ＩＬ−２は、抗原刺激において、Ｔリンパ球によって分泌され、正常の免疫応答性に必要とされる。ＩＬ−２は、ＩＬ−２特異的細胞表面レセプター（ＩＬ−２Ｒ）に結合することによって、リンパ球細胞を刺激し、増殖、分化させる。ＩＬ−２はまた、細胞障害性Ｔ細胞のヘルパーＴ細胞刺激を開始し、ついでマクロファージの細胞有害特性を活性化する、インターフェロン−γの分泌
を刺激する。さらに、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−４はまた、移植臓器中でのＭＨＣクラスＩＩ発現の重要な活性化物でもあり、したがって、移植臓器の免疫原性を増強することによって、拒絶カスケードをさらに広げる。Ｔ細胞仲介応答の現在のモデルによって、Ｔ細胞が、まず樹状細胞によって、２次リンパ性臓器のＴ細胞領域中で準備されることが示唆される。初期相互作用は、抗原−提示細胞（以下、ＡＰＣと呼ぶ）上の抗原−負荷ＭＨＣ分子と、Ｔ細胞上のＴ細胞レセプター／ＣＤ３複合体間の細胞対細胞接触を必要とする。ＴＣＲ／ＣＤ３複合体の関与が、主にＣＤ４ Ｔ細胞上で、ＣＤ１５４発現を誘導し、ＣＤ４ Ｔ細胞は次にＣＤ４０関与を介してＡＰＣを活性化し、さらなる抗原提示を導く。これは、部分的にはＡＰＣ上のＣＤ８０およびＣＤ８６発現のアップレギュレーションによって引き起こされ、ＣＤ８０およびＣＤ８６はいずれもＴ細胞上の重要なＣＤ２８共刺激分子に対するリガンドである。しかしながら、ＣＤ４０の関与はまた、ＭＨＣ−抗原複合体の長期表面発現、４−１ＢＢおよびＯＸ−４０（活性化Ｔ細胞上で発現する、強力な共刺激分子）に対するリガンドの発現を導く。さらに、ＣＤ４０の関与が、そのすべてが、ＡＰＣおよびＴ細胞の活性化および成熟化の両方に重要な影響を与える、種々のサイトカイン（たとえば、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８）およびケモカインの分泌を導く。同様の機構が、Ｉ型糖尿病等の、自己免疫疾患の発症に関与する。ヒトおよび非肥満性糖尿病マウスにおいて、加齢に伴って増強されるインスリン産生膵臓ベータ細胞の自発的Ｔ細胞依存性自己免疫破壊によって、インスリン依存性糖尿病となる。このプロセスは、主にＴリンパ球からなる、単核細胞を持つ膵島の浸潤（膵島炎）によって進行する。自己攻撃性Ｔ細胞および抑制型免疫現象間の繊細なバランスが、自己免疫の発現が膵島に制限されるか否かを決定する。Ｔ細胞を標的とする治療戦略が、自己免疫疾患のさらなる進行を予防するために成功してきた。これらには、新生児胸腺摘出術、シクロスポリンの投与、および抗−パンＴ細胞、抗−ＣＤ４または抗−ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒ）モノクローナル抗体の注入が含まれる。全ての拒絶予防および自己免疫逆転戦略の目的は、抗原性組織または薬剤に対する、患者の免疫応答性を抑制し、最小の罹患率および死亡率を達成することである。したがって、多数の薬剤が、その免疫抑制特性に関して、現在使用され、または調査されている。以上で議論したように、もっとも一般的に使用される免疫抑制剤はシクロスポリンであるが、しかし、多数の副作用を持つ。したがって、低い毒性プロフィール、および管理しやすい副作用を伴う免疫抑制において、効果的な薬剤に対して、比較的わずかな選択肢しかない点で、他の免疫抑制剤の同定に対して、およびカルシニューリン阻害に対する補体として働く薬剤に対して、本技術分野で必要性が存在する。
がん細胞の転移は、大多数の固形腫瘍における、臨床的な罹患率および死亡率の主要な供給源を表している。がん細胞の転移は、リンパ管または血管いずれか内への腫瘍細胞の侵入の結果であり得る。リンパ管の浸潤によって、結果として、局所排出リンパ節への転移となる。リンパ節から、たとえばメラノーマ細胞が、肺、肝臓および脳へ転移する傾向にある。メラノーマを含むいくつかの固形腫瘍に関して、リンパ節転移の有無が、患者の生存のもっとも良い予測物である。現在、我々が知る限り、転移を予防するまたは有意に減少させることが可能な治療はない。したがって、がん患者の好適な治療のための、かかる抗転移効果を持つ化合物に対して、本技術分野で必要性が存在する。
アレルギーの分野において、ＩｇＥは、主に、マスト細胞を刺激してヒスタミンを放出することによって、アレルギーを誘導することでよく知られている。また、気道および気管支の炎症として特徴づけられている喘息は、主に、ＩＬ−５、ＩＬ−１０またはＩＬ−１３等のＴｈ２サイトカイン類によって誘導される。したがって、本技術分野で、これらのＴｈ２サイトカイン類の放出を効果的に阻害する化合物に対する必要性が存在する。
また、本技術分野において、２つまたはそれ以上の免疫抑制剤、または抗新生物薬剤または抗ウイルス薬物または抗ヒスタミン薬物を混合する結果として、相乗効果を示してい
る、薬理学的組成物または混合調製物を提供することによって、治療効果を改善することの必要性が存在する。
本技術分野の、これらの種々の必要性をみたすことが、本発明の主な目標を構築している。
第１の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2007533610
を持ち、
式中、Ｘが、酸素原子、または式Ｓ（Ｏ）ｍを持つ基であり、ここで、ｍは、０〜２の整数であり、または式ＮＺを持つ基を表し、そして式中：
Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、複素環−置換アルキル、およびアルキル−置換複素環からなる群より選択される基であり、この群の各々は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物類または無水物類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物または無水物、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニル−ヒドラジノからなる群より選択される、１つ以上の置換基によって置換されるか；あるいは、Ｒ１は、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、チオカルボキシアリールまたはチオカルボキシアルキル基であり；
Ｚは、Ｒ１として独立して定義した基であるか、またはＺは水素であり、Ｒ１と共に基ＮＺは、ヒドロキシルアミノ、または少なくとも１つの窒素原子を含む、任意に置換された複素環基であり；
Ｒ２は、アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、メルカプトアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、任意に置換された複素環ラジカル、Ｃ３−７アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、複素環アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、チオＣ１−７アルキル、アリールスルホ
キシド、アリールスルホン、複素環スルホキシド、複素環スルホン、チオＣ３−１０シクロアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、オキシ複素環およびチオ複素環ラジカルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、アセタール、チオアセタール、カルボン酸、カルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類；チオカルボン酸、チオカルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物、無水物、アミド類およびチオアミド類；ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アルキルアミノ、シクロアルキル−アミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アルキルアミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、システイニル酸、そのエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類；Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル；フェニル以外のアリール基であって、このアリール基は、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキル−アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類、ハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基によって任意に置換される；ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル以外の、任意に置換された複素環ラジカル、すなわち、オキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、
テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニルおよびそのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノオキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾ−フラニル、クロメニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジネチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、サクシニル、サクシンイミド、ベンジルスルチミルおよびベンジルスルタミルからなる群より好ましくは選択される、任意に置換された複素環ラジカル；プテリジン環と、芳香族または複素環置換基間の脂肪族スペーサーによって置換された、芳香族または複素環置換基であって、この脂肪族スペーサーは、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より選択される、１つ以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４炭素原子の分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり；カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、
アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸のエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より選択される、１つ以上の官能基を任意に含む、１〜７炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり、そして
Ｒ３は、フッ素、臭素、ヨウ素、Ｃ２−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ２−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、メルカプトアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、チオアセタール、カルボン酸、カルボン酸のエステル類、チオエステル類、アミド類、ハロゲン化物類、無水物類およびチオアミド類；チオカルボン酸；チオカルボン酸のエステル類、チオエステル類、アミド類、ハロゲン化物類、無水物類およびチオアミド類；ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アルキルアミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、システイニル酸、そのエステル類、チオエステル類、アミド類およびチオアミド類、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシルアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；任意に置換された複素環ラジカル類；プテリジン環と、芳香族または複素環置換基間の脂肪族スペーサーによって置換された、芳香族または複素環置換基であって、この脂肪族スペーサーは、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる
群より選択される、１つ以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４炭素原子の分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり；チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より選択される、１つ以上の官能基を任意に含む、２〜７炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり；あるいはＲ３は、Ｒ４と共に、例えば非限定的に、インドリル、ジヒドロキシピリミジルまたはテトラメチレンのような単素環または複素環ラジカルを形成する；
新規のプテリジン誘導体の一群、および／またはその薬理学的に許容可能な付加塩、および／またはその立体異性体および／またはそのモノ−またはジ−Ｎ−オキシド、および／またはその溶媒和物、および／またはそのジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体に関する。
以上の新規化合物は、一般的に、一般式（Ｉ）中に存在する構造特徴を持ち、とりわけ、少なくとも、プテリジン環の２、４および６位でトリ置換される。これらはまた、強力な特有の生物学的活性プロフィールを有し、その結果として医薬品化学における有用性も有する。
第２の実施形態において、本発明は、限定はしないが、リンパ球の増殖を減少させる能力、またはＴ細胞活性化を減少させる能力、またはＢ細胞もしくは単球もしくはマクロファージ活性化を減少させる能力、または特定のサイトカインの放出を阻害する能力等の、少なくとも１つの望ましい生物学的特性が、一般式（Ｉ）にて定義した新規の化合物の群中だけでなく、この新規化合物の群よりも広いプテリジン誘導体の一群でも存在する、一般的な特徴であるという、予想外の発見に関する。結果として、本発明は、有効成分として、以下の一般式（ＩＩ）：
Figure 2007533610
を有し、
式中、Ｘが、酸素原子、または式Ｓ（Ｏ）ｍを持つ基であり、ここで、ｍは、０〜２の整数であり、または式ＮＺを持つ基を表し、そして式中：
Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、複素環−置換アルキル、およびアルキル−置換複素環からなる群より選択される基であり、この群の各々は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−１
０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物類または無水物類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物または無水物、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニル−ヒドラジノからなる群より選択される、１つ以上の置換基によって置換され；または、Ｒ１は、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、チオカルボキシアリールまたはチオカルボキシアルキル基であり、
Ｚは、Ｒ１として独立して定義した基であるか、またはＺは水素であり、Ｒ１と共に基ＮＺは、ヒドロキシルアミノ、または少なくとも１つの窒素原子を含む、任意に置換された複素環基のいずれかであり、
Ｒ２は、アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、メルカプトアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、任意に置換された複素環ラジカル、Ｃ３−７アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、複素環アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、チオＣ１−７アルキル、アリールスルホキシド、アリールスルホン、複素環スルホキシド、複素環スルホン、チオＣ３−１０シクロアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、オキシ複素環およびチオ複素環ラジカルからなる群より選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、アセトキシＣ１−７アルキル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、アセタール、チオアセタール、カルボン酸、カルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、チオカルボン酸、チオカルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物、無水物、アミド類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アルキルアミノ、シクロアルキル−アミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アルキルアミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、システイニル酸、そのエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類；Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシ
ルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類、ハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル；フェニル以外のアリール基であって、このアリール基は、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類、ハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より選択される１つ以上の置換基によって任意に置換される；ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニル以外の、任意に置換された複素環ラジカル、すなわち、オキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロ−チエニルおよびそのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノオキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾ−フラニル、クロメニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロ−オクチル、ジアゼチル、ジア
ジリジノニル、ジアジリジネチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンズイソ−チアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、サクシニル、サクシンイミド、ベンジルスルチミルおよびベンジルスルタミルからなる群より好ましくは選択される、任意に置換された複素環ラジカル；プテリジン環と、芳香族または複素環置換基間の脂肪族スペーサーによって置換された、芳香族または複素環置換基であって、この脂肪族スペーサーは、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より選択される、１つ以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４炭素原子の分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり；また、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸のエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より選択される、１つ以上の官能基を任意に含む、２〜７炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり；そして
Ｒ３が、Ｒ４として定義された原子または基であり、またはＲ３は、モルホリニル、アミノ、水素、メチル、チオメチルおよびクロロからなる群より選択されるか；あるいはＲ３はＲ４と共に、例えば非限定的に、インドリル、ジヒドロキシピリミジルまたはテトラメチレンのような単素環または複素環ラジカルを形成する、
少なくとも１つのプテリジン誘導体および／またはその薬理学的に許容可能な付加塩、および／またはその立体異性体および／またはそのモノ−またはジ−Ｎ−オキシド、および／またはその溶媒和物、および／またはそのジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体を含む、薬理学的組成物に関する。
式（ＩＩ）の化合物は、１つ以上の薬理学的に許容可能な担体と共に、限定はしないが、免疫および自己免疫疾病、臓器および細胞移植拒絶、細胞増殖疾病、アレルギー状態、心臓血管疾病、中枢神経系の疾患およびウイルス疾患等の病的状態の予防または治療のための、薬理学的組成物内に処方されうる、非常に高い活性の免疫抑制剤、抗新生物薬剤、抗アレルギー剤または抗ウイルス剤である。
さらなる実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式（ＩＩ）の化合物、および１つ以上の、免疫抑制剤および／または免疫調節剤、抗新生物剤、抗ヒスタミン類、アレルギー状態を引き起こし得る因子の阻害剤類、または抗ウイルス剤類等の薬物を含む、混合調製物に関する。さらなる実施形態において、本発明は、任意に、薬理学的組成物、または他の好適な薬物との混合調製物の形態で、それを必要としている患者に、有効量の一般式（ＩＩ）の化合物を投与することによる、前掲した病的状態の予防または治療に関する。
またさらなる実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）にて定義された新規のプテリジン誘導体、ならびにその薬理学的に許容可能な塩類、Ｎ−オキシド類、溶媒和物類、エナンチオマー類およびジヒドロ−およびテトラヒドロ誘導体類を作製するための種々の工程および方法に関する。
定義
本明細書で他に言及しない限り、語句「トリ置換」は、（プテリジン環に関して、標準の原子番号付けにしたがった）プテリジン環の２、４および６位、または２、４および７位にある３つの炭素原子が、水素以外の原子または基によって置換されることを意味する。語句「テトラ置換（ｔｅｔｒａｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、プテリジン環の２、４、６および７位にある４つの炭素原子すべてが、水素以外の原子または基によって置換されることを意味する。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「Ｃ１−７アルキル」または「１〜７個の炭素原子を持つ、脂肪族飽和炭化水素ラジカル」は、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル（イソプロピル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒ−ブチル）、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ｎ−ヘプチルなどの、１〜７個の炭素原子を持つ、直鎖および分岐鎖飽和非環式炭化水素一価ラジカルを意味し、語句「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を持つ相当するラジカルを意味し、それ以外も同様である。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「Ｃ１−７アルキレン」は、メチレン、ビス（メチレン）、トリス（メチレン）、テトラメチレン、ヘキサメチレンなどの、以上で定義したＣ１−７アルキルに相当する、二価炭化水素ラジカルを意味する。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「Ｃ３−１０シクロアルキル」および「３〜１０個の炭素原子を持つ、環状芳香族飽和炭化水素ラジカル」は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの、３〜１０個の炭素原子を持つ、単環式飽和炭化水素一価ラジカル、または、たとえば、ノルボルニル、フェンチル、トリメチルトリシクロヘプチルまたはアダマンチル等の、７〜１０個の炭素原子を持つＣ７−１０多環式飽和炭化水素一価ラジカルを意味する。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「Ｃ３−１０シクロアルキレン」は、以上で定義したＣ３−１０シクロアルキルに相当する二価炭化水素ラジカルを意味する。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「アリール」および「芳香族置換基」は、相互互換的であり、限定はしないが、たとえば、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、フルオレニルなどの、スピロ炭化
水素ラジカル、および融合ベンゾ−Ｃ５−８シクロアルキルラジカル（後者は以上で定義したようである）を含む、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アダマンチル、フェナントラシル、フルオランテニル、クリセニル、ピレニル、ビフェニリル、テルフェニル、ピセニルなどの、６〜３０個の炭素原子を持つ、任意の単環式または多環式芳香族一価炭化水素ラジカルを意味する。
Ｒ３およびＲ４の組み合わせ等の、置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「単素環」は、４〜１５個までの炭素原子を持つが、この環中にヘテロ原子を含まない、単環式または多環式、飽和または単不飽和または多価不飽和炭化水素ラジカルを意味する。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「複素環」は、限定はしないが、そのすべての可能性のある異性体形態を含む、オキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニルおよびそのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオプロニル、クマソニル、キルイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フェノチオキシニル、フェニルチアゾリル、フェノチエニル（ベンゾチオフラニル）、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキサリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアンスレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、フェノキシチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナスチリジニル、シノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキシエチル、オキシエタニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロ−オクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジネチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（たとえばフタラジニル）、フタリジル、フタリミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル（すなわちキサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、スクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル、ベンジルスルタミルなどの、ベンゾ−融合複素環ラジカルを含む、２〜１５個までの炭素原子
を持ち、（たとえば、カルボニルまたはチオカルボニル基の形態で、この環の１つ以上の炭素原子に結合した、任意の１つ以上のヘテロ原子）および／または、例えばスルホン、スルホキシド、Ｎ−オキシド、ホスフェート、ホスホネートまたは酸化セレニウムの形態で、この環の１つ以上のヘテロ原子に結合した、３〜１０員環中で、１つ以上のヘテロ原子を含む、単−または多環式、飽和または単不飽和または多価不飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、この各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、セレニウム、リンからなる群より選択され、またそこでこの環の各炭素原子が、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−７アルキル（任意に、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル（アルコキシ）、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸のエステルまたはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニル−ヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より選択される、１つ以上の官能基またはラジカルを含む）、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ−環状アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホヒドラジノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類からなる群より選択される置換基によって置換され得、３〜１０員環中の不飽和の数に依存して、複素環ラジカルが、ヘテロ芳香族（または「ヘテロアリール」）ラジカル類および非芳香族複素環ラジカルにさらに分けられ得、この非芳香族複素環ラジカルのヘテロ原子が窒素である場合、後者は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリールからなる群より選択される置換基によって置換されうる。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「Ｃ１−７アルコキシ」、「Ｃ３−１０シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、「オキシ複素環」、「チオＣ１−７アルキル」、「チオＣ３−１０シクロアルコキシ」、「アリールチオ」、「アリールアルキルチオ」および「チオ複素環」は、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、チオエチル、チオメチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジル、クレソキシなどの、それぞれ、Ｃ１−７アルキルラジカル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環アルキル（これらのそれぞれは、本明細書で定義されたようである）に、一重結合を介して、酸素原子または硫黄原子が結合する置換基をいう。
置換原子に関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群より選択された任意の原子を意味する。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「ハロＣ１−７アルキル」は、限定はしないが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オクチルフルオロペンチル、ドデカフルオロヘプチル、ジクロロメチルなどの、１つ以上の水素原子が、独立して、１つ以上のハロゲン（好ましくは、フッ素、
塩素、または臭素）によって置換される、（以上で定義したような）Ｃ１−７アルキルラジカルを意味し、語句「ハロＣ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子のみを持つ、相当するラジカルを意味し、以下同様である。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「Ｃ２−７アルケニル」および「２〜７個の炭素原子を持つ、脂肪族不飽和炭化水素ラジカル」は、相互互換的であり、たとえば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニルなどの、１つ以上のエチレン性不飽和物を持ち、２〜７個の炭素原子も持つ、直鎖および分岐鎖非環式炭化水素一価ラジカルを意味し、語句「Ｃ３−７アルケニル」は、３〜７個のみの炭素原子を持つ、相当するラジカルを意味し、以下同様である。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「Ｃ３−１０シクロアルケニル」および「３〜１０個の炭素原子を持つ、脂環式不飽和炭化水素ラジカル」は、相互互換的であり、たとえば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタ−トリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニルなどの、３〜８個の炭素原子を持つ、単環式単不飽和または多価不飽和炭化水素一価ラジカル、またはジシクロペンタジエニル、フェンチニル（α−ピノイエニル等の、そのすべての異性体を含む）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル、シクロ−フェンチニルなどの、７〜１０個の炭素原子を持つ、Ｃ７−１０多環式単不飽和または多価不飽和炭化水素一価ラジカルを意味する。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「Ｃ２−７アルキニル」は、たとえば、アセチルエニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニルなど、およびそのすべての可能性ある異性体等の、２〜２０個の炭素原子を持ち、１つ以上の三重結合を含む、直鎖および分岐鎖炭化水素ラジカル類を規定する。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「アリールアルキル」および「複素環−置換アルキル」は、限定はしないが、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、２−（２−ピリジル）イソプロピル、オキサゾリルブチル、２−チエニルメチルおよび２−フリルメチル等の、それぞれ、その上に（以上で定義したような）アリールラジカルまたは複素環ラジカルがすでに結合した、脂肪族飽和炭化水素一価ラジカル、好ましくは以上で定義したような、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−１０シクロアルキルを意味する。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「アルキルアリール」および「アルキル−置換複素環」は、限定はしないが、ｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、メシチルおよび２，４，６−トリメチルフェニル等の、その上にすでに、以上で定義したような、１つ以上の脂肪族飽和炭化水素一価ラジカル、好ましくはＣ１−７アルキルラジカル類またはＣ３−１０シクロアルキルラジカル類が結合した、それぞれアリールラジカル、または（以上で定義したような）複素環ラジカルをいう。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「アル
キルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニル−アミノ」、「シクロアルケニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「複素環アミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」、および「アルキニルアミノ」は、限定はしないが、アニリノ、ベンジルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロペニルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒ−ブチルアミノ、ジブチルアミノ、モルホリノ−アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシメチルアミノ、β−ヒドロキシエチルアミノおよびエチニルアミノ等の、それぞれ、一重結合を介して窒素原子が結合している、または複素環の場合、窒素原子を含む、（それぞれ、本明細書で定義されたもの等）、１つ（したがって一置換アミノ）または２つ（したがって二置換アミノ）Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、複素環、モノ−またはポリヒドロキシＣ１−７アルキル、モノ−またはポリメルカプトＣ１−７アルキル、またはＣ２−７アルキニルラジカル（類）を意味し、この定義にはまた、２つの異なるラジカルのサブセットに属している、２つのラジカル、たとえばアルキルラジカルとアルケニルラジカル、または、同一のラジカルサブセット内の２つの異なるラジカル、たとえばメチルエチルアミノに、窒素原子が結合している、混合二置換アミノラジカル類も含み、語句「Ｃ３−７アルキル−アミノ」は、たとえばジイソプロピルアミノ等の、窒素原子が結合した、アルキル基（類）内に３〜７個の炭素原子のみを持つ相当するラジカルを意味し、以下同様であり、二置換アミノラジカルのうち、対称置換が通常好ましく、より簡単に利用できる。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「（チオ）カルボン酸のエステル」、「（チオ）カルボン酸チオエステル」、および「（チオ）カルボン酸アミド」は、カルボキシルまたはチオカルボキシル基が直接プテリジン環に連結し（たとえば、６−および／または７位に）、このカルボキシルまたはチオカルボキシル基が、アルコール、チオール、ポリオール、フェノール、チオフェノール、１級または２級アミン、ポリアミン、アミノ−アルコールまたはアンモニアのヒドロカルボニル残基に結合し、このヒドロカルボニル残基が、（それぞれ、以上で定義したような）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、またはアルキニルアミノからなる群より選択される、ラジカル類をいう。
置換ラジカルに関して本明細書中で使用される場合、特に指定のない限り、語句「アミノ酸」は、化学式Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ−ＣＯＯＨを持つ分子から由来するラジカルを意味し、式中Ｒは、アミノ酸型を特徴づける原子の側鎖基であり、この分子は、２０の天然に存在するアミノ酸の１つであり得、または任意の同様の天然に存在しないアミノ酸でありうる。
本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「立体異性体」は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が有し得る、すべての可能性ある異なる異性体ならびに立体配座形態であり、とりわけ、基礎分子構造の、すべての可能性ある立体化学的および立体配座的異性体形態、すべての立体異性体、エナンチオマーおよび／または立体配座物を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性型で存在して良く、後者のすべてが、本発明の目的の範囲内である。
本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「エナンチオマー」は、少なくとも８０％（すなわち、少なくとも９０％が１つのエナンチオマーであり、最大１０％が他のエナンチオマーである）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％の
、光学純度またはエナンチオマー過剰率（当該分野で標準の方法によって決定されるように）を持つ、本発明の化合物の、各個々の光学的に活性な形態を意味する。
本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「溶媒和物」は、限定はしないが、アルコール類、ケトン類、エステル類等の、好適な無機溶媒（たとえば、水和物）、または有機溶媒との、本発明のプテリジン誘導体によって形成されうる任意の組み合わせを含む。
本明細書で使用し、他に言及しない限り、語句「ジヒドロプテリジン誘導体」および「テトラヒドロプテリジン誘導体」は、式（Ｉ）または（ＩＩ）を持つプテリジン誘導体の水素化産物、すなわち、２つの水素原子が、プテリジン環の５および６位、または７および８位に存在するか、または４つの水素原子が、この環の５、６、７および８位に存在する誘導体を意味し、かかる水素化誘導体は、本技術分野でよく知られている水素化方法を用いて、プテリジン誘導体から簡単に利用可能である。
［発明の詳細な説明］
本発明の主な目的は、高い免疫抑制活性を持つ薬理学的組成物を提供することである。したがって、本発明は、とりわけ非常に活性な免疫抑制剤であり、移植片拒絶での治療、および／または特定の炎症疾患の治療において有用であるような、予想外の望ましい薬理学的特性を持つ、プテリジン誘導体、それらの薬理学的に許容可能な塩、Ｎ−酸化物、溶媒和物、ジヒドロ−およびテトラヒドロ誘導体およびエナンチオマーの１群の医学的適用に関する。
驚くべきことに、本発明の化合物は、以下、開示した多数の試験手順にて得られた結果によって証明されるように、単に免疫抑制活性よりも、より広い治療スペクトルプロファイルを示す。本発明の化合物のさらなる好都合な特徴は、その優れた経口活性に存在する。
本発明の第１の実施形態において、新規プテリジン誘導体は、一般式（Ｉ）で定義されているようであり、式中、置換基Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、限定はしないが、とりわけ「Ｃ１−７アルキル」、「Ｃ２−７アルケニル」、「Ｃ２−７アルキニル」、「アリール」、「アルキルアリール」、「アリールアルキル」、「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「Ｃ１−７アルコキシ」、「Ｃ３−１０シクロアルコキシ」、「チオＣ１−７アルキル」、「チオＣ３−１０シクロアルキル」、「ハロＣ１−７アルキル」、「アミノ酸」などの一般語句の任意の個々の意味（以上で例示したような）にて、以上で与えた任意の定義に相当し得る（そして、Ｘが硫黄を含む場合、式中ｍは０、１または２でありうる）。
本発明による一般式（Ｉ）を持つプテリジン誘導体のエナンチオマーの混合物が、合成の間に得られる時に、この混合物を、本技術分野で標準の手法および方法、たとえば、１つ以上の好適なキラル安定相を用いる液体クロマトグラフィーによって分離し得る。後者には、たとえば、ポリサッカライド、とりわけセルロースまたはアミロース誘導体が含まれる。本目的のために好適である、市販されているポリサッカライドに基づくキラル安定相は、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＴＭＣＡ、ＯＡ、ＯＢ、ＯＣ、ＯＤ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪおよびＯＫ、およびＣｈｉｒａｌｐａｋＴＭＡＤ、ＡＳ、ＯＰ（＋）およびＯＴ（＋）である。このポリサッカライドに基づくキラル安定相との組み合わせで使用する、適切な溶解液または移動相は、任意に、エタノール、イソプロパノール等のアルコールと共に混合した、ヘキサン等の炭化水素である。エナンチオマーの上記混合は、あるいは、ジアステレオ異性体を形成することにより、ついで、たとえば、分別結晶化またはクロマトグラフィーに
よる、ジアステレオ異性体の分離によって分離してよい。溶解剤は、本発明の化合物の純粋なエナンチオマーを生成するために、たとえば、酸または塩基での処理によって、分離したジアステレオ異性体から開裂してよい。
本発明による、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）を持ついくつかの好ましいプテリジン誘導体を、以下の実施例にてより具体的に例示し、以下の請求項で定義している。たとえば、以下で開示した有用なプテリジン種には、
−Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ペンチルおよびベンジルからなる群より選択され、および／または、
−Ｒ２がアミノであり、および／または
−Ｒ４が、水素またはメトキシであり、および／または
−Ｒ３が、１つ以上の置換基を持つ３−チエニルまたはフェニル基であり（後者の場合、かかる置換基は、好ましくは、フルオロ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、カルボキシメチル、メチルチオ、ジメチルカルボキシアミド、ジエチルカルボキシアミドおよびメチルカルボキシレートからなる群よりそれぞれ独立して選択される、および／または、
−Ｘが硫黄原子（すなわちｍは０）、または酸素原子であり、または、
−ＸがＮＺであり、式中Ｚは、水素、メチル、エチル、イソプロピルおよびベンジルからなる群より選択され、またはＮＺはＲ１とともに、ヒドロキシルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、１，２，４−トリアゾリルおよびピロリジニルからなる群より選択されるラジカルを形成する、
ものが含まれる。
本発明はさらに、一般式（Ｉ）を持つ新規プテリジン誘導体を作製するための工程および方法を提供する。一般的なルールとして、これらの化合物の調製は、好適なプテリジン前駆体から開始し、それぞれの置換基ＸＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を、プテリジン環の他の位置にすでに導入された１つ以上の置換基の存在、およびその後のさらなる置換基の誘導の能力に悪影響を与えることなく、別々に誘導可能である（言うまでもなく、Ｒ３がＲ４と共に、単素環または複素環ラジカルを形成することを除いて）、という原理に基づく。
製造方法は、本発明者らによって開発されてきた。これらの製造方法は、（標的最終化合物に依存して）プテリジン誘導体の技術分野ですでに公知の合成方法の代わりに、または一緒に使用してもよい。たとえば、プテリジン環の６および７位での、単素環または複素環ラジカルの形態で、Ｒ３およびＲ４を同時に誘導するための方法が、米国特許第２，５８１，８８９号より公知である。本発明のプテリジン誘導体のモノ−およびジ−Ｎ−酸化物の合成を、限定はしないが、過酸化水素（たとえば酢酸の存在下）またはクロロ過安息香酸のような過酸等の、酸化試薬で、この誘導体を処理することによって、簡単に達成可能である。本発明のジヒドロ−およびテトラヒドロプテリジン誘導体を、相当するプテリジン誘導体の触媒水素化によって、たとえば、酸化白金または白金の存在下で、水素雰囲気中、後者を配置することによって、簡単に得ることができる。本発明のプテリジン誘導体を作製するための方法が、ここで、付随する図１〜８を参考にして、より詳細に説明され、ここで、他に言及しない限り、各置換基または原子Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本発明の要約の式（Ｉ）にて定義したようであり、より具体的には、以上で開示した任意の個々の意味に相当し得る。同様の製造方法はまた、必要であれば、本技術分野ですでに公知のプテリジン誘導体から開始して、適用し得る。各図に含まれる反応段階の記述において、参照を、特定の触媒および／または特定の型の溶媒に利用に関して行う。言及した各触媒は、関連する反応の型に関する当業者によく知られている触媒量で使用されなければならないことが理解されなければならない。以下の反応段階で使用し得る溶媒には、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒および非極性溶媒、ならびに、関連反応
条件下で不活性な水性溶媒等の、種々の種類の有機溶媒が含まれる。より特定の例には、芳香族炭化水素類、塩素化炭化水素類、エーテル類、脂肪酸炭化水素類、アルコール類、エステル類、ケトン類、アミド類、水またはこれらの混合物、ならびに（超臨界条件下での反応を実施する場合）二酸化炭素等の超臨界溶媒が含まれる。各種類の反応段階に適用可能な、好適な反応温度および圧力条件を、本明細書で詳述しているが、関連する反応型および使用する溶媒型に関する当業者にすでに公知である関連条件から逸脱しない（特にその沸騰点）。
図１は、それぞれ、プテリジン環の２−および６−位中で、種々のＲ２およびＲ３置換基を持つ、２，４，６−トリ置換プテリジンの調製のためのスキームを表している。第１段階（ａ）にて、Ｒ２がとりわけ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプトアルキルまたはメルカプトアリールでありうる、クロロピリミジン１を、適切な求核試薬Ｒ１ＸＨと反応させ、この求核試薬は、式中Ｒ１が、とりわけ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルへテロアリールでありうる、アルコール類（たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはベンジルアルコール）、チオール類、１級アミン類および２級アミン類からなる群より選択される。ニトロソ基の、ピリミジン中間体２への導入が、硝酸ナトリウムＮａＮＯ２の存在下で、酸性水性条件下、段階（ｂ）にておこる。ピリミジン中間体３のニトロソ官能基の、中間体４中の遊離アミノ基への還元が、ついで、水中の（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４または（ＮＨ４）２Ｓ等の）還元剤の方法によって、またはプロトン性溶媒の存在下、触媒的（Ｐｔ／Ｈ２）な方法によって、段階（ｃ）にて達成される。段階（ｄ）にて、プテリジン環を形成するために、ジアミノピリミジン４を、グリオキサールによって処理することによって閉環が達成される。段階（ｅ）にて、化合物５のプテリジン環の８位での窒素原子を、たとえば酸性条件下で、Ｈ２Ｏ２を利用することによって、酸化する。段階（ｆ）にて、塩素原子を、酸性条件下で、塩化アセチル等の、塩化カルボン酸による処理によって、化合物６のプテリジン環の６位上に位置選択的に誘導する。ついで段階（ｇ）にて、６−クロロ置換プテリジン７を、（水性アルカリ溶液の存在下等の）塩基性条件下、式中Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありうる、一般式Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２を持つボロン酸、およびパラジウム系触媒と反応させ、本発明の望む誘導体８を生成する。
図２は、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４置換基を持つ、２，４，６−または２，４，７−トリ置換、または２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の調製のためのスキームを表している。段階（ａ）にて、２−チオメチル−４，６−ジアミノピリミジンを生成するために、２−メルカプト−４，６−ジアミノピリミジンのチオール官能基を、アルキル化、好ましくは、エタノール等の溶媒の存在下で、ヨウ化メチルとの反応によってメチル化する。ついで、ピリミジン環の５−位中のニトロソ基の導入を、水性酸性条件下、亜硝酸ナトリウムを用いることによって、段階（ｂ）にて実施する。段階（ｃ）にて、２−位のメチルチオ基を、適切な求核試薬との反応によって、基Ｒ２に変え、ここで、Ｒ２は以上で定義したものであり、好ましくは、１級および２級アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１０シクロアルキルまたはメルカプトヘテロアリールである。ついで、ニトロソ基の還元を、プロトン性溶媒の存在下で、触媒的に（Ｐｔ／Ｈ２）、または水の存在下、亜硝酸ナトリウムまたは硫酸アンモニウムを用いて化学的に、のいずれかで、段階（ｄ）にて達成する。ついで、段階（ｅ）にて、得られた２−Ｒ２−置換−４，５，６−トリアミノピリミジンを、メタノール等の溶媒の存在下、酸性条件下で、基Ｒ３を持つα−ケトアルドキシムとともに、２，６−置換−４−アミノプテリジン誘導体に濃縮し、ここで式中Ｒ３は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありうる。あるいは、相当する２，７−置換−４−アミノプテリジン誘導体を、２−Ｒ２−置換−４，５，６−ト
リアミノピリミジンを、基Ｒ４を持つモノ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｆ）で得ることが出来、式中Ｒ４は、とりわけ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、２−Ｒ２−置換４−アミノ−６，７−ジ置換プテリジン誘導体を、中性または塩基性条件下で、２−Ｒ２−置換４，５，６−トリアミノピリミジンを、基Ｒ３およびＲ４を持つジ置換グリオキサールと反応させることによって段階（ｇ）によって得ることが可能であり、式中Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される（すなわちＲ３およびＲ４は同一または異なりうる）。段階（ｈ）において、プテリジン環の４位での、アミノ基の酸性または塩基性加水分解を実施して、相当する４−オキソプテリジン誘導体を得る。段階（ｉ）において、後者の互変異性型のヒドロキシル基を、たとえば、４−［（１，２，４）−トリアゾリル］プテリジン誘導体を調製することによって、求核置換によって活性化する。最後に、段階（ｊ）の第１部分で、求核置換を、この４−トリアゾリルプテリジン誘導体を、たとえば、１級または２級アミン、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１０シクロアルキル、またはメルカプト−ヘテロアリール等の、一般式Ｒ１ＸＨを持つ求核試薬と混合することによって実施し、望む最終プテリジン誘導体を得た。
図３は、図２で示したスキームの段階（ｂ）の後に得た、２−チオメチル−５−ニトロソ−４，６−ジアミノピリミジンから開始した、プテリジン環上に種々の置換基を持つ、２，４，６−または２，４，７−トリ置換または２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の調製のためのスキームを表している。ニトロソ基の還元を、プロトン性溶媒の存在下、触媒的に（Ｐｔ／Ｈ２）、または水の存在下、亜ジチオン酸ナトリウムまたは硫酸アンモニウムを用いて化学的に、いずれかで、段階（ａ）で達成する。ついで、段階（ｂ）にて、２−チオメチル−４，５，６−トリアミノ−ピリミジンを、基Ｒ３を持つα−ケトアルドキシムにて、メタノール等の溶媒の存在下で、酸性条件下で、濃縮し、したがって、位置選択的に、２−チオメチル−４−アミノ−６−Ｒ３−置換−プテリジン誘導体を生じ、式中Ｒ３は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありうる。あるいは、相当する２−チオメチル−４−アミノ−７−Ｒ４−置換プテリジンを、２−チオメチル−４，５，６−トリアミノ−ピリミジンを、基Ｒ４を持つモノ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｃ）にて得、式中Ｒ４はとりわけ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、相当する２−チオメチル−４−アミノ−６−Ｒ３−７−Ｒ４−置換プテリジンを、中性または塩基性条件下で、２−チオメチル−４，５，６−トリアミノ−ピリミジンを、基Ｒ３およびＲ４を持つジ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｄ）で得、式中、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される（すなわちＲ３およびＲ４は同一または異なりうる）。段階（ｅ）にて、２−位中のメチルチオ基を、クロロホルム中のクロロペルオキシ安息香酸、または酢酸中の過酸化水素等の、酸化試薬を用いることによって、相当するスルホンに酸化する。メチルスルホニル基は、たとえば、１級または２級アミン、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１０シクロアルキルまたはメルカプト−ヘテロアリールのような求核試薬との反応によって、段階（ｆ）中で簡単に変換される。段階（ｇ）にて、プテリジン環の４位での、アミノ基の酸性または塩基性加水分解を実施して、相当する４−オキソプテリジン誘導体を得る。段階（ｈ）にて、後者の互変異性型のヒドロキシル基を、求核置換によって、たとえば、４−［（１，２，４）−トリアゾリル］プテリジン誘導体を調製することによって、活性化する。最後の段階（ｉ）にて、たとえば、１級または２級アミン、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１
０シクロアルキル、またはメルカプト−ヘテロアリール等の、一般式Ｒ１ＸＨを持つ求核試薬と、この４−トリアゾリルプテリジン誘導体を混合することによって求核置換を達成する。
図４は、それぞれ、プテリジン環の２−、４−、６−および／または７−位中で種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４置換基を持つ、非対称２，４，６−トリ置換および２，４，７−トリ置換、ならびに２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の合成のためのスキームを表している。段階（ａ）にて、２−Ｒ２−置換−４，５，６−トリアミノ−ピリミジンを、酸性条件下にて、メタノール等のプロトン性溶媒中で、ラジカルＲ３を持つα−ケトアルドキシムで濃縮し、位置選択的に、プテリジン環の２位にてＲ２−置換基、６位中でＲ３置換基を持つ４−アミノ−プテリジンを生成し、式中Ｒ３は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択されうる。あるいは、２−Ｒ２−置換−４−アミノ−７−Ｒ４−置換プテリジン誘導体を、中性または塩基性条件下で、２−Ｒ２−置換４，５，６−トリアミノ−ピリミジンを、基Ｒ４を持つモノ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｂ）で得、式中、各Ｒ４は、とりわけ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択されうる。あるいは、２−Ｒ２−置換−４−アミノ−６，７−ジ−置換プテリジン誘導体を、中性または塩基性条件下で、２−Ｒ２−置換−４，５，６−トリアミノ−ピリミジンを、基Ｒ３およびＲ４を持つジ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｃ）にて得ることが出来、式中、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される（すなわち、Ｒ３およびＲ４は同一であるか、異なりうる）。段階（ｄ）にて、プテリジン環の４位での、アミノ基の酸性または塩基性加水分解を実施して、相当する４−オキソ−プテリジン誘導体を得る。段階（ｅ）にて、後者の互変異性型のヒドロキシル基を、求核置換反応のために、たとえば、４−［（１，２，４）−トリアゾリル］プテリジン誘導体を調製することによって、活性化する。最後の段階（ｆ）にて、４−トリアゾリルプテリジン誘導体を、たとえば、１級または２級アミン、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１０シクロアルキル、またはメルカプト−ヘテロアリール等の、一般式Ｒ１ＸＨを持つ求核試薬と反応させる。
図５は、プテリジン環の２−、４−、６−および／または７−位中で種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４置換基を持つ、対称２，４，６−トリ置換および２，４，７−トリ置換、ならびに２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の合成のためのスキームを表している。段階（ａ）にて、水性酸性条件下で、亜硝酸ナトリウムを用いることによって、２−Ｒ２−置換４−オキソ−６−アミノピリミジンのピリミジン環の５位上に、ニトロソ基を導入する。段階（ｂ）にて、ニトロソ基の還元を、プロトン性溶媒の存在下、触媒的に（Ｐｔ／Ｈ２）、または水の存在下、亜ジチオン酸ナトリウムまたは硫酸アンモニウムを用いて化学的に、のいずれかで達成する。ついで、次の段階（ｃ）にて、得られた２−Ｒ２−置換−４−オキソ−５，６−ジアミノ−ピリミジンを、ラジカルＲ３を持つα−ケトアルドキシムにて、メタノール等のプロトン性溶媒中で、酸性条件下で濃縮し、位置選択的に、プテリジン環の２位にてＲ２置換基、６位にてＲ３置換基を持つ４−オキシプテリジンを生成し、式中Ｒ３は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありうる。あるいは、２−Ｒ２−置換４−オキソ−７−Ｒ４−置換プテリジン誘導体を、中性または塩基性条件下で、２−Ｒ２−置換４−オキソ−５，６−ジアミノ−ピリミジンを、基Ｒ４を持つモノ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｄ）にて得ることが可能であり、式中Ｒ４は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールでありうる。あるいは、２−Ｒ２−置換−４−オキソ−６，７−ジ置換−プテリジン誘導体を、中性
または塩基性条件下で、２−Ｒ２−置換−４−オキソ−５，６−ジアミノ−ピリミジンを、基Ｒ３およびＲ４を持つジ置換グリオキサールと反応させることによって、段階（ｅ）にて得ることができ、式中、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される（すなわちＲ３およびＲ４は同一または異なりうる）。求核試薬置換反応のために、プテリジン環の４位中の（互変異性）ヒドロキシル置換基の活性化を、たとえば、溶媒として、ピリジン中の、ＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾールを用いて、相当する４−［（１，２，４）−トリアゾリル］プテリジン誘導体を調製することによって段階（ｆ）にておこす。Ｒ２がアミノ基の場合、Ｒ２の保護がさらに、この反応を行う前に必要であり得る。アミノ基は、たとえば、アセチル基によって保護可能であり、次の段階にて、アミノ基に加水分解して戻すことが可能である。求核置換を、１，４−ジオキサン等の極性非プロトン性溶媒中、室温にて、トリアゾリルプテリジン誘導体を、（たとえば、１級または２級アミン、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１０シクロアルキル、またはメルカプト−ヘテロアリール等の）求核試薬Ｒ１ＸＨと混合することによって、段階（ｇ）にて実施する。
図６は、対称２，４，６−トリ置換プテリジンおよび２，４，７−トリ置換、ならびに２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体（すなわち、プテリジン環の２−および４−位中の置換基が同一である）の調製のためのスキームを表している。段階（ａ）にて、ニトロ基を、強酸性条件（たとえばＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４）下、５および６−アミノ−２，４−ジオキソピリミジンの位置にて導入する。ついで、段階（ｂ）にて、互変異性型からの両ヒドロキシル基を、ＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２等の塩素化試薬で処理することによって、塩素基に変換する。両塩素基をついで、段階（ｃ）にて、一般式Ｒ１ＸＨを持つ求核試薬で置換する。ついで、後者のニトロ基を、還元試薬（たとえばＰｔ／Ｈ２）での処理によって、アミノ基に、段階（ｄ）にて還元する。最後に、基Ｒ３を持つα−ケトアルドキシムとの後者の反応にて、段階（ｅ）にて、位置選択的に、望む２，４，６−トリ置換プテリジン誘導体を得、式中、各Ｒ３は、とりわけアリール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−１０シクロアルキルまたはヘテロアリールであり得る。あるいは、段階（ｄ）からの２，４−置換−５，６−ジアミノピリミジンの、基Ｒ４を持つモノ置換グリオキサールとの反応により、段階（ｆ）にて、望む２，４，７−トリ置換プテリジン誘導体を得、式中、Ｒ４は、とりわけＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。あるいは、中性または塩基性条件下、段階（ｄ）からの２，４−置換−５，６−ジアミノピリミジンの、基Ｒ３およびＲ４を持つジ置換グリオキサールとの反応により、段階（ｇ）にて、望む２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体を得、式中、各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される（すなわちＲ３およびＲ４は同一または異なりうる）。
図７は、２，４，６−トリ置換プテリジン誘導体の調製のためのスキームを表しており、プテリジン環の６−位での置換基が、窒素−含有官能基によって置換されたフェニル基である。段階（ａ）にて、ピリミジン環の４位での塩素を、（限定はしないが、１級または２級アミン、Ｃ１−７アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、メルカプトＣ１−７アルキル、メルカプトアリール、メルカプトＣ３−１０シクロアルキル、またはメルカプト−ヘテロアリール等の）一般式Ｒ１ＨＸを持つ、適切な求核試薬によって置換する。ピリミジン環の５位でのニトロソ基の導入を、水性酸性条件下で、亜硝酸ナトリウムでの処理によって達成する。段階（ｃ）でのニトロソ基の還元を、プロトン性溶媒の存在下、触媒的に（Ｐｔ／Ｈ２）、または水中で亜ジチオン酸ナトリウムまたは硫酸アンモニウムを用いて化学的に、のいずれかで達成する。段階
（ｄ）にて、２−Ｒ２−４−ＸＲ１−置換−５，６−トリアミノ−ピリミジン類似体を、酸性条件下、メタノール等のプロトン性溶媒中で、アセタミドフェニルグリオキサールモノキシムで濃縮して、プテリジン環の６位にて、アセタミドフェニル基を持つ、プテリジン類似体が、位置選択的に生成される。アセチル基の酸性脱保護によって、遊離アミノ基の形成が導かれる。このアミノ基を、極性非プロトン性溶媒（たとえば、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン）中の反応によって、任意にさらに、塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下で、（カルボン酸または酸塩化物との反応によって）アミドに、または（塩化スルホニルとの反応によって）スルホンアミドに変換可能である。
図８は、プテリジン環の６−位での置換基が、酸素−含有官能基によって置換されたフェニル基である、２，４，６−トリ置換プテリジン誘導体の調製のためのスキームを表している。段階（ａ）にて、たとえば、図７にて記述した段階（ｃ）の後に得ることができる、２−Ｒ２−４−ＸＲ１−置換−５，６−トリアミドピリミジンを、酸性条件下で、メタノール等のプロトン性溶媒中で、ヒドロキシフェニル−グリオキサールモノキシムで濃縮して、プテリジン環の６位にて、ヒドロキシフェニル基を持つプテリジン類似体を、位置選択的に得る。遊離ヒドロキシル基を、（限定はしないが、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムハイドライド等の）塩基、および適切なアルキルハライドまたはアリールアルキルハライドを用いて、極性プロトン性溶媒（たとえばジメチルホルムアミド）中で、アルキル化可能である。
本発明による、プテリジン誘導体のいくつかのサブセットが、特に興味深い。したがって、特定の実施形態において、本発明は、以上の一般式（Ｉ）を持つ、プテリジン誘導体の一群、ならびに、有効成分として、かかるプテリジン誘導体を含む薬理学的組成物、またはその薬理学的に許容可能な付加塩または立体化学的異性体形態に関し、式中、
−ＸがＮＺであり、
−ＸＲ１が、限定はしないが、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルおよびモルホリニル等の、ヒドロキシルアミノ、ヒドラジノ（すなわちＺが水素であり、Ｒ１がアミノである）、（モノ−またはジ−）Ｃ１−７アルキルアミノ（すなわちＲ１はＣ１−７アルキルである）、（モノ−またはジ−）アリールアミノ（すなわちＲ１がアリール、たとえばアダマンチルである）、（モノ−またはジ−）Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ（すなわち、Ｒ１がＣ３−１０シクロアルキルである）、（モノ−またはジ−）ヒドロキシＣ１−７アルキルアミノ（すなわちＲ１が、ヒドロキシルで置換されたＣ１−７アルキルである）、（モノ−またはジ−）Ｃ１−４アルキルアリールアミノ、および少なくとも１つの窒素原子を含み、および任意に、独立して、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換される、飽和または不飽和複素環基からなる群より選択され、
−Ｒ２がアミノであるか、または、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルおよびモルホリニル等の、ヒドロキシルアミノ、ヒドラジノ（すなわちＺが水素であり、Ｒ１がアミノである）、（モノ−またはジ−）アリールアミノ（すなわちＲ１がアリールである）、（モノ−またはジ−）Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ（すなわち、Ｒ１がＣ３−１０シクロアルキルである）、（モノ−またはジ−）ヒドロキシＣ１−７アルキルアミノ（すなわちＲ１が、ヒドロキシルで置換されたＣ１−７アルキルである）、（モノ−またはジ−）Ｃ１−４アルキルアリールアミノ、および少なくとも１つの窒素原子を含み、および任意に、独立して、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換される、飽和または不飽和複素環基からなる群より選択され、
−Ｒ３が、未置換、モノ置換およびジ置換アリール基（式中置換基（類）が独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルでありうる）、３，４，５−トリメ
トキシフェニル、３，４−ホルミリデン−３，４−ジヒドロキシフェニル、ハロゲン化または水酸化し得る、飽和または不飽和脂肪族スペーサーを介して、プテリジン環に結合したアリール基、およびエーテル官能基、アルコール官能基、または置換されたまたは置換されていないアミノ官能基またはＣ１−４アルキルオキシを含みうる脂肪族置換基からなる基より選択され、および
−Ｒ４が、水素、アルキルおよびアルコキシからなる群より選択される。
他の特定の実施形態において、本発明は、以上の一般式（Ｉ）を持つ、プテリジン誘導体の一群、ならびに有効成分として、かかるプテリジン誘導体を含む薬理学的組成物、または薬理学的に許容可能な付加塩またはその立体化学的異性体形態に関し、
式中、
−Ｘが酸素または硫黄であり、
−Ｒ１が、Ｃ１−７アルキルであり、
−Ｒ２がアミノであるか、または、限定はしないが、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルおよびモルホリニル等の、ヒドロキシルアミノ、ヒドラジノ（すなわちＺが水素であり、Ｒ１がアミノである）、（モノ−またはジ−）アリールアミノ（すなわちＲ１がアリールである）、（モノ−またはジ−）Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ（すなわち、Ｒ１がＣ３−１０シクロアルキルである）、（モノ−またはジ−）ヒドロキシＣ１−７アルキルアミノ（すなわちＲ１が、ヒドロキシルで置換されたＣ１−７アルキルである）、（モノ−またはジ−）Ｃ１−４アルキルアリールアミノ、および少なくとも１つの窒素原子を含み、および任意に、独立して、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群より選択される１つ以上の置換基によって置換される、飽和または不飽和複素環基からなる群より選択され、
−Ｒ３が、未置換、モノ置換およびジ置換アリール基（式中置換基（類）が独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルでありうる）、ハロゲン化または水酸化し得る、飽和または不飽和脂肪族スペーサーを介して、プテリジン環に結合したアリール基、およびエーテル官能基、アルコール官能基、または置換されたまたは置換されていないアミノ官能基またはＣ１−４アルキルオキシを含みうる脂肪族置換基からなる基より選択され、および
−Ｒ４が、水素、アルキルおよびアルコキシからなる群より選択される。
他の特定の実施形態において、本発明は、以上の一般式（Ｉ）を持つプテリジン誘導体の一群、および／またはその薬理学的に許容可能な付加塩、および／またはその立体異性体および／またはそのモノ−またはジ−Ｎ−オキシド、および／またはその溶媒和物、および／またはそのジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体に関し、式中、Ｘが、酸素原子、または式Ｓ（Ｏ）ｍを持つ基であり、ここで、ｍは、０〜２の整数であり、または式ＮＺを持つ基を表し、式中
−Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、複素環−置換アルキル、アルキル−置換複素環からなる群より選択される基であり、この群の各々は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオ置換アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、シアノ、カルボン酸類またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物類または無水物類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物類または無水物類、カルバ
モイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキル−アミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニル−ヒドラジノからなる群より独立して選択される、１つ以上の置換基によって置換され、または、Ｒ１は、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、チオカルボキシアリールまたはチオカルボキシアルキル基であり、
−Ｚは、Ｒ１として独立して定義した基であるか、またはＺは水素であり、Ｒ１と共に基ＮＺは、ヒドロキシルアミノ、または少なくとも１つの窒素原子を含む、任意に置換された複素環基であり、
−Ｒ２は、アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、メルカプトアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、任意に置換された複素環ラジカル、Ｃ３−７アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、複素環アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、チオＣ１−７アルキル、アリールスルホキシド、アリールスルホン、複素環スルホキシド、複素環スルホン、チオＣ３−１０シクロアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、オキシ複素環およびチオ複素環ラジカルからなる群より選択され、
−Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ヒドロキシルアミノ、メルカプト−アミノ、アシルアミノ、チオ−アシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、アセタール、チオ−アセタール、カルボン酸、カルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、チオカルボン酸類、チオカルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アルキルアミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、システイニル酸、そのエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類からなる群から選択された原子または基、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシル−アミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類、ハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群よ
り独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されるアリール、任意に置換された複素環ラジカル、プテリジン環と、芳香族または複素環置換基間の脂肪族スペーサーによって置換された、芳香族または複素環置換基であって、この脂肪族スペーサーは、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より選択される、１つ以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４炭素原子の分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸のエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より選択される、１つ以上の官能基を任意に含む、１〜７炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり、および
−Ｒ３が、クロロおよびチオメチルから選択される。
適用可能な場合、存在している特定の置換基に依存して、一般式（Ｉ）を持っている新規プテリジンだけでなく、生物学的活性の示唆なしに、本技術分野ですでに公知のいくつかのプテリジン誘導体、すなわち、本発明による一般式（ＩＩ）を持つ全てのプテリジンもまた、薬理学的に許容可能な塩の形態であり得る。後者には、一般式（ＩＩ）を持つ化合物が、塩形成剤と形成可能である、任意の治療的に活性な非毒性付加塩が含まれる。かかる付加塩は、本発明のプテリジン誘導体を適切な塩形成酸または塩基で処理することによって、都合良く得ることが出来る。たとえば、塩基性特性を持つプテリジン誘導体を、遊離塩基形態を、従来の手順にしたがって、好適な量の適切な酸で処理することによって、相当する治療的に活性な、非毒性酸付加塩形態に変換し得る。かかる適切な塩形成酸の例には、たとえば、限定はしないが、水素ハロゲン化物（たとえば、塩化水素および臭化水素）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、炭酸塩、二炭酸塩等の、塩を形成することになる無機酸、たとえば、酢酸塩、プロピオン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、２−オキソプロパン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、オキサロ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩、酸性酒石酸塩、カンホスルホン酸塩、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メチル硫酸塩、パントテン酸塩、ステアリ
ン酸塩等の塩を形成することになる、有機モノカルボン酸またはジカルボン酸、ならびに、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシ−ブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸およびシクロヘキサンスルファミン酸などから誘導される塩が含まれる。
酸性特性を持つプテリジン誘導体を、同様の様式によって、相当する治療的に活性な、非毒性塩基付加塩形態に変換し得る。適切な塩形成塩基の例には、たとえば、結果として、相当する金属塩となる、限定はしないが、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム、または亜鉛等の、アルカリおよびアルカリ土類金属のもの等の無機塩基類、限定はしないが、アンモニア、アルキルアミン類、ベンザチン、ヒドラバミン、アルギニン、リシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン等の有機塩が含まれる。
本発明のプテリジン誘導体（ＩＩ）を、適切な塩形成酸または塩基と反応させるための反応条件は、それぞれ、同一の酸または塩基だが、塩基性または酸性特性を持つ異なる有機化合物を含む標準の状態と同様である。好ましくは、薬理学的組成物で、または特定の疾患を治療するための医薬品の製造におけるその利用に関して、薬理学的に許容可能な塩が意図され、すなわち、塩形成酸または塩基が、本発明のプテリジン誘導体へ、より高い水溶性、低い毒性、より大きな安定性および／またはより遅い解離速度を与えるために、選択されうる。
本発明はさらに、生物学的に活性な成分、すなわち有効成分として、とりわけ、医薬品または診断試薬として、または医薬品または診断キットの製造のために、一般式（ＩＩ）によって表されるプテリジン誘導体、またはその薬理学的に許容可能な塩または溶媒物の利用を提供する。とりわけ、この医薬品は、
−免疫疾病、とりわけ臓器および細胞移植拒絶、および自己免疫疾病、
−心臓血管疾病
−アレルギー状態
−中枢神経系の疾病、および
−細胞増殖疾病
からなる群より選択される病的状態の予防または治療のためでありうる。
この利用によって考慮される病的状態および疾病、および相当する予防または治療の方法を、以下、詳述する。本発明に関して言及された任意の利用は、非医学的利用（たとえば化粧組成物中）、非治療利用、非診断利用、非ヒト利用（たとえば獣医学組成物中）、または排他的にｉｎ−ｖｉｔｒｏ利用、または動物から離れた細胞との利用に限定されうる。
本発明はさらに、
（ａ）一般式（ＩＩ）によって表される１つ以上のプテリジン、および
（ｂ）１つ以上の薬理学的に許容可能な担体、
を含む、薬理学的組成物に関する。
第３の実施形態において、本発明は、１つ以上の、免疫抑制剤および／または免疫調節薬剤、抗新生物薬剤、抗ヒスタミン剤類、アレルギーを引き起こす薬剤の阻害剤（抗アレルギー剤）および抗ウイルス剤類からなる群より好ましくは選択される、生物学的に活性な薬剤との、一般式（ＩＩ）によって表される１つ以上のプテリジンの組み合わせ、好ましくは相乗的組み合わせを提供する。本技術分野で慣習的であるため、薬物組み合わせで
の相乗的効果の評価は、Ｃｈｏｕら、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇ．（１９８４）２２：２７によって記述された、中間効果原理を用いて、個々の薬物間の相互作用の量を解析することによって実施されうる。簡単には、この原理は、２つの薬物間の相互作用（相乗、相加、対抗）を、以下の式によって定義された、組み合わせ指標（以下、ＣＩと呼ぶ）を用いて定量化可能であると示している。
Figure 2007533610
式中、ＥＤｘは、該効果を生じるために必要な、単独（１ａ、２ａ）、または第２またはそれぞれ第１薬剤との組み合わせ（１ｃ、２ｃ）で利用した第１またはそれぞれ第２薬剤の用量である。この第１および第２薬剤は、それぞれ、ＣＩ＜１、ＣＩ＝１、またはＣＩ＞１に依存して、相乗または相加または対抗効果をもつ。以下、より詳細に表現するように、この原理は、限定はしないが、活性対移植拒絶、活性対免疫抑制または免疫調節、活性対アレルギー、または活性対細胞増殖等の、多数の望む効果に適用してよい。
たとえば、本発明は、自己免疫疾患の治療または予防、および／または移植片−拒絶での、同時、分離または連続利用のための、
（ａ）１つ以上の免疫抑制剤および／または免疫調節薬剤、および
（ｂ）少なくとも１つの、一般式（ＩＩ）によって表されるプテリジン誘導体、および
（ｃ）任意に１つ以上の薬理学的賦形剤または薬理学的に許容可能な担体、
を含む、免疫抑制または免疫調節に対して相乗効果を持つ、薬理学的組成物または組み合わせ調製物に関する。
本発明の相乗組成物または組み合わせ調製物に含まれる好適な免疫抑制薬剤類は、よく知られている治療クラスに属する。これらは、好ましくは、シクロスポリンＡ、置換キサンチン類（たとえば、ペントキシフィリン等のメチルキサンチン類）、ダルトロバン、シロリムス、タクロリムス、ラパマイシン（および、以下で定義したようなその誘導体）、レフルノミド（またはその腫瘍活性代謝物Ａ７７１７２６またはマロノニトリラミド類と呼ばれるその類似体）、（商標名Ｍｏｆｅｔｉｌ（登録商標）によって販売されているナトリウム塩を含む）ミコフェノール酸およびその塩、アドレノコルチコステロイド類、アザチオピプリン、ブレキナール、ゲスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、クロロキン、ヒドロキシクロロキンおよび免疫抑制特性を持つモノクローナル抗体（たとえば、エタネルセプト、インフリキシマブまたはキネレット）からなる群より選択される。本発明の意味の範囲内での、アドレノコルチコステロイド類は、主に、限定はしないが、シプロシノニド、デソキシコルチシステロン、フルドロコルチゾン、フルモキソニド、ヒドロコルチゾン、ナフロコルト、プロシノニド、チモベゾン、チプレダン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンおよびその薬理学的に許容可能な塩等の、グルココルチコイド類が含まれる。本明細書で引用するようなラパマイシン誘導体には、Ｏ−アルキル化誘導体、とりわけ、９−デオキソラパマイシン類、２６−ジヒドロラパマイシン類、またＳＤＺ−ＲＡＤとしても知られている、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシン等の、（米国特許第５，６６５，７７２号にて開示されたような）４０−Ｏ−置換ラパマイシン類および２８，４０−Ｏ，Ｏ−二置換ラパマイシン類、（米国特許第５，７８０，４６２号にて開示されたような）ペグ化ラパマイシン、（米国特許第６，４４０，９９１号にて開示されたような）７−デスメチルラパマイシンのエーテル類、（米国特許第６，３３１，５４７号
にて開示されているような）ＳＤＺ−ＲＡＤのポリエチレングリコールエステルが含まれる。
本発明の相乗免疫調節薬理学的組成物または組み合わせ調製物に含まれる好適な免疫調節薬剤類は、好ましくは、エースマンナン、アミプリロース、ブシルアミン、ジメプラノール、ジチオカルブナトリウム、イミキモド、イノシンプラノベックス、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、レンチナン、レバミゾール、リソフィリン、ピドチモッド、ロムリチド、プラトニン、プロコダゾール、プロパゲマニウム、チモモジュリン、チモペンチンおよびウベニミックスからなる群より選択される。
免疫抑制または免疫調節に対する、本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調節物の相乗活性は、１つ以上のリンパ球活性化試験の方法によって、簡単に決定し得る。通常活性化は、リンパ球増殖を介して測定される。したがって、増殖の阻害は、いつも、適用した実験条件下での免疫抑制を意味する。リンパ球活性化のために、異なる刺激が存在し、とりわけ、
ａ）混合リンパ球刺激試験と呼ばれる、異なる種のリンパ球の共−培養（混合リンパ球反応、本明細書以下ＭＬＲと呼ぶ）：ＨＬＡ−ＤＲ型に対する異なるマイナーな、および主要な抗原（＝アロ抗原）が、非特異的にそれぞれ他を活性化するリンパ球
ｂ）外来的に加えた抗体（ＯＫＴ３）を介した、Ｔ−リンパ球の活性化が存在する、ＣＤ３アッセイ。本抗体は、共−刺激機能を持つ、リンパ球膜上に局在するＣＤ３分子に対して反応する。ＯＫＴ３とＣＤ３間の相互作用は、結果として、Ｃａ２＋／カルモジュリン／カルシノウリン系を介して進み、たとえば、シクロスポリンＡ（以下、ＣｙＡと呼ぶ）によって阻害可能である、Ｔ細胞活性化となる。
ｃ）Ｔ−リンパ球の特異的活性化が、これもリンパ球膜上に局在し、強力な共−刺激シグナルを伝達する、ＣＤ２８分子に対する、外来的に加えた抗体を介して進行する、ＣＤ２８アッセイ。この活性化は、Ｃａ２＋−非依存性であり、ＣｙＡによって阻害不可能である。
が存在する。
本発明のプテリジン誘導体の免疫抑制または免疫調節活性、ならびにこれらを含む相乗組み合わせを決定することは、好ましくは、１つ以上、好ましくは少なくとも３つのリンパ球活性化ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験、より好ましくは前掲した、ＭＬＲ試験、ＣＤ３アッセイおよびＣＤ２８アッセイの少なくとも１つを含む試験の決定に基づく。好ましくは、使用するリンパ球活性化ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験には、２つの異なる分化のクラスター、好ましくは、同一の、かかるクラスターの一般型に属し、より好ましくは、Ｉ型膜貫通タンパク質に属するものに対する、少なくとも２つのアッセイにて含まれる。任意に、免疫抑制または免疫調節活性の決定は、たとえば、ＴＮＦ−αアッセイまたはＩＬ−１アッセイまたはＩＬ−６アッセイまたはＩＬ−１０アッセイまたはＩＬ−１２アッセイ、または、限定はしないがＣＤ６９、ＣＤ７１またはＣＤ１３４等の、かかるクラスターのさらなる一般型に属し、好ましくは、ＩＩ型膜貫通タンパク質に属する、分化のクラスターに対するアッセイを実施することによって、他のリンパ球活性化ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験に基づいて実施してよい。
相乗効果は、本明細書以上で記述した、中点効果解析方法によって評価し得る。かかる試験には、本技術分野の標準の実施にしたがって、かかる精製されたバッチをさらに解析する前に、たとえば、フローサイトメーター等の、多数の細胞サブカテゴリーを、解析の最後に、分離および仕分け可能である、器具の利用が含まれる。
移植片拒絶の予防または治療における、本発明の薬理学的組成物の相乗効果は、たとえば、Ｌｉｎら、 Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９７）６３：１７３４−１７３
８によって記述された、Ｗｈｏｌｅ Ｂｌｏｏｄ Ａｓｓａｙ（以下、ＷＢＡと呼ぶ）にて実施した、１つ以上のリンパ球活性化試験の方法によって、簡単に決定して良い。本明細書で使用したＷＢＡは、先にプテリジン誘導体、任意に他の免疫抑制剤を、ｉｎ ｖｉｖｏにて与えた動物からの、全血中に存在するリンパ球を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏにて実施した、リンパ球増殖アッセイである（より詳細は、実施例１１８にて記述する）。したがって、本アッセイは、ｉｎ ｖｉｔｒｏリード−アウトアッセイによって査定したような、基質のｉｎ ｖｉｖｏ効果を反映する。相乗効果は、本明細書以上で記述した、中点効果解析方法によって評価し得る。動物での種々の臓器移植モデルはまた、使用するドナーおよび臓器移植患者種に依存して、移植した臓器の性質に依存して、異なる免疫原性によって強力に影響を受ける、ｉｎ ｖｉｖｏにて利用可能である。したがって、移植臓器の生存時間を、免疫応答の抑制を測定するために利用可能である。
本発明による、免疫抑制または免疫調節に対する相乗活性を持つ、薬理学的組成物または組み合わせ調節物には、意図された利用、および調節の予想される効果に依存して、広い含有範囲にて、式（ＩＩ）のプテリジン誘導体を含みうる。一般的に、組み合わせ調製物のプテリジン誘導体含量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、より好ましくは、５〜９５重量％の範囲内である。
本発明はさらに、細胞増殖に対する相乗効果を持ち、細胞増殖疾病の治療または予防での、同時、分離または連続利用のための、
（ａ）１つ以上の抗新生物薬剤、および
（ｂ）少なくとも１つの、一般式（ＩＩ）によって表されるプテリジン誘導体、および
（ｃ）任意に１つ以上の薬理学的賦形剤または薬理学的に許容可能な担体、が含まれる、組成物または組み合わせ調製物に関する。
本発明の相乗抗増殖薬理学的組成物または組み合わせ調製物に含まれる好適な抗新生物薬剤は、好ましくは、アルカロイド類、アルキル化剤類（限定はしないが、アルキルスルホン酸類、アジリジン類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、ナイトロジェンマスタード類およびニトロ供給源類を含む）、抗生物質類、（限定はしないが、葉酸類似体、プリン類似体およびピリミジン類似体を含む）抗代謝物類、酵素類、インターフェロンおよび白金錯体類からなる群より選択される。より特異的な例には、アシビシン、アクアルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロキン、アルトレタミン、アムボマイシン、アメタントロン、アミノグルテスイミド、アムサクリン、アナストロゾール、アンスラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、ビサントレン、ビスナフィド、ビゼレシン、ブレオマイシン、ブレキナール、ブロピリミン、ブスイファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、ケデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソマプラチン、デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロミチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エチオジド化油Ｉ１３１、エトポシド、エトピリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェネレチニド、フルオキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フロシタビン、ホスクイドン、ホストリエシン、ゲンシタビン、Ｇｏｌｄ １９８、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、ロウプロリド、リアロゾ
ール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロロール、マイタンシン、メクロレタミン、メゲストロール、メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトピリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノン酸、ノコダゾール、ノガラ−マイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロキサントロン、ペリカマイシン、プロメスタン、ポルフィメル、プロフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムタラゼン、スパルホサート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム８９、スロフェナル、タリソマイシン、タキサン、タキソイド、テコガラン、テガフール、テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、チューブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエピジン、ビングリシネート、ビンロウロシン、ビンレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾルビシンおよびその薬理学的に許容可能な塩が含まれる。
他の好適な抗新生物化合物には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルビン、アデシペノール、アダゼレシン、アルデスレウキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト類、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤類、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、抗背側形態形成タンパク質−１、限定はしないが、ベノルテロン、シオテロネル、シプロテロン、デルマジノン、オキセンドロン、トプテロン、ザノテロン等の抗アンドロゲン類およびその薬理学的に許容可能な塩、限定はしないが、クロメテロン、デルマジノン、ナホキシジン、ニトロミフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、トリオキシフェン等の抗エストロゲン類およびその薬理学的に許容可能な塩類、抗ネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド類、アフィジコリングルシネート、アポトーシス遺伝子調節物類、アポトーシス調節物類、アプリン酸、アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、ベッカチンＩＩＩ誘導体類、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト類、ベンゾクロリン類、ベンゾイルスタウロスポリン、β−ラクタム誘導体類、β−アレチン、ベータクラマイシンＢ、ベチュリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシイミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンホテシン誘導体類、カナリポキシＩＬ−２、カペシタビン、カルボキシアミド−アミノ−チアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨組織由来阻害剤、カルゼレシン、カセインキナーゼ阻害剤類、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロリン類、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クロミフェンおよびその類似体類、クロトリマゾール、コリスマイシンＡおよびＢ、コンブレタスタチンおよびその類似体類、コナゲニン、クラムベスシジン８１６、クリプトフィシンおよびその誘導体類、クラシンＡ、シクロペンタンスラクイノン類、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビン、細胞溶解活性因子、シトスタチン、ダクリキシマブ、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキシホスファミド、デキソラゾキサン、デキシベラパ
ミル、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジヒドロキシタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エレメン、エミテフル、エプリステリド、エストロゲンアゴニスト類およびアンタゴニスト類、エキセメスタン、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルオロダウノルニシン、ホルフェニメックス、ホルメスタン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸グルリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤類、グルタチオン阻害剤類、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビサセタミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イドキシフェン、イドラマントン、イロマスタット、イミダゾアクリドン類、イミクイモッド、免疫刺激ペプチド類、インスリン−様増殖因子−１レセプター阻害剤、インターフェロンアゴニスト類、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、イリノテカン、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎ、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナン、レプトルスタチン、白血病阻害因子、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、リソクリンアミド、ロバプラチン、ロムブリシン、ロニダミン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤類、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤類、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤類、ミフェピリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトナフィド、ミトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポリン、モファロテン、モルグラモスチム、ヒト絨毛膜ゴナドトロピンモノクローナル抗体、モピダモール、ミカペロキシドＢ、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド類、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン、ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、天然エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、酸化窒素調節物類、ニトロオキシド抗酸化剤、ニトルリン、オクトレチド、オキセノン、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルレゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペルデシン、ペントサン、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸、ホスファターゼ阻害剤類、ピシバニル、ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡおよびＢ、プラスミノーゲン活性化阻害剤、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤類、タンパク質キナーゼＣ阻害剤類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤類、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤類、プルピリン類、ピラゾロアクリジン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤類、ｒａｓ阻害剤類、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤類、レテリプチン、レニウム１８６エチドロネート、リゾキシン、レチンアミド、ローヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サイントピン、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、ナトリウムフェニルアセテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホシン酸、スピカマイシンＤ、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、幹細胞分化阻害剤類、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤類、スルフィノシン、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、タリムスチン、タモキシフェン、タウロムスチン、タザロテン、テコガラン、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤類、テモゾロミド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、チマルファシン、チモポエチンレセプターアゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チタノセン、トプセンチン、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤類、トリホ
スチン類、ウベニメクス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト類、バリオリンＢ、ベルアレソール、ベラミン、ベルジン類、ベルテポルフィン、ビンキサルチン、ビタキシン、ザノテロン、ジラスコルブ、およびその薬理学的に許容可能な塩が含まれる。
細胞増殖に対する、本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調製物の相乗活性は、限定はしないが、腫瘍細胞株の培養中の３Ｈ−チミジンの取り込みの結果である、放射活性の測定等の、１つ以上の試験の方法によって、簡単に決定し得る。たとえば、限定はしないが、
−ＲＰＭＩ１７８８：ヒト末梢血リンパ球（ＰＢＬ）白人腫瘍株、
−Ｊｕｒｋａｔ：ヒト急性Ｔ細胞白血病、
−ＥＬ４：Ｃ５７ＢＩ／６マウスリンホーマ、または
−ＴＨＰ−１：ヒト単球腫瘍細胞株
等の、異なる腫瘍細胞株を、試験化合物の抗腫瘍効果を評価するために選択する。選択した腫瘍細胞株に依存して、たとえば、
−ＲＰＭＩ１７８８およびＴＨＰ−１に対して、ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ ＦＣＳ＋１％ ＮＥＡＡ＋１％ ピルビン酸ナトリウム＋５×１０−５メルカプト−エタノール＋抗生物質（Ｇ−４１８ ０．４５μｇ／ｍｌ）
−ＪｕｒｋａｔおよびＥＬ４に対して、ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ ＦＣＳ＋抗生物質（Ｇ−４１８ ０．４５μｇ／ｍｌ）
等の、異なる培養培地を利用し得る。
相乗決定試験の特定の実施形態において、腫瘍細胞株を回収し、全培養液中の０．２７×１０６細胞／ｍｌの懸濁液を調製する。懸濁液（１５０μｌ）を、三重に、マイクロタイタープレートに加える。完全培地（対照）または試験濃度の試験化合物（５０μｌ）いずれかを、マイクロタイタープレート中のこの細胞懸濁液に加える。細胞を、約１６時間、３７℃にて、５％ ＣＯ２下でインキュベートする。３Ｈ−チミジンを加え、細胞を、さらに８時間インキュベートする。細胞を回収し、β−計数機中で、分あたりのカウント（ＣＰＭ）で放射活性を測定する。３Ｈ−チミジン細胞含量、したがって測定された放射活性は、細胞株の増殖に比例する。相乗効果を、本明細書以上で開示したような、中点効果解析方法によって評価する。
本発明による、細胞増殖に対する相乗活性を持つ、薬理学的組成物または組み合わせ調製物には、調製物の意図した利用および予想された効果に依存して、広い含有範囲にわたる、式（ＩＩ）のプテリジン化合物が含まれうる。一般的に、組み合わせ調製物のプテリジン含量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは、１〜９９重量％、より好ましくは、５〜９５重量％の範囲内であり得る。
本発明は、ウイルス感染の治療または予防での、同時、分離または連続利用のための、ウイルス感染に対して相乗効果を持ち、
（ａ）１つ以上の抗−ウイルス剤、および
（ｂ）少なくとも１つの、一般式（ＩＩ）によって表されるプテリジン誘導体、および
（ｃ）任意に１つ以上の薬理学的賦形剤または薬理学的に許容可能な担体、
を含む、薬理学的組成物または組み合わせ調製物に関する。
本発明の相乗抗ウイルス組成物または組み合わせ調製物に含めるための好適な抗−ウイルス剤には、たとえば、ＨＩＶ−１ ＩＮ阻害剤類、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤類（たとえば、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビンなど）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤類（たとえば、ネビラピン、デラビルジンなど）、他の逆転写酵素阻害剤（たとえば、ホスカメットナトリウムなど）、およびＨＩＶ−１プロテ
アーゼ阻害剤類（たとえば、サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビルなど）等の、本技術分野で公知のカテゴリーに属する、レトロウイルス酵素阻害剤類が含まれる。他の好適な抗ウイルス薬剤には、たとえば、エースマンナン、アシクロビル、アデホビル、アロブジン、アルビルセプト、アマンタジン、アラノチン、アリルドン、アテビルジン、アビリジン、シドホビル、シパムフィリン、シタラビン、デスシクロビル、ジソキサリル、エドクジン、エンビラデン、エンビロキシム、ファムシクロビル、ファモチン、フィアシタビン、フィアルリジン、フロクスウリジン、フォサリレート、ホスホネット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ケトキサール、ロブカブル、メモチン、メチサゾーン、ペンシクロポル、ピロダビル、ソマンタジン、ソリブジン、チロロン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ビロキシム、ジンビロキシム、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、トロマンタジンおよびキセナゾン酸、およびこれらの薬理学的に許容可能な塩が含まれる。
本発明の本観点に特に関連するのは、ピコルナ−、トガ−、ブンヤ、オルトミキシオ−、パラミキシオ−、ラブド−、レトロ−、アリーナ−、Ｂ型肝炎−、Ｃ型肝炎−、Ｄ型肝炎−、アデノ−、バシニア−、パピローマ−、ヘルペス−、コロナ−、バリセラ−およびゾステル−ウイルス、とりわけ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からなる群より選択されるウイルスの複製の阻害である。ウイルス感染に対する本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調節物の相乗活性は、限定はしないが、Ｅｌｉｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９５４）２０８：４７７−４８８によって、およびＢａｂａら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８４）２５：５１５−５１７にてすでに記述されたような、機能阻害濃度（以下、ＦＩＣとして表す）の計算のためのＥＣ５０を用いる、イソボログラム法等の、１つ以上の試験に方法によって簡単に決定し得る。組み合わせ化合物のＦＩＣに相当する最小ＦＩＣ指数（たとえば、ＦＩＣｘ＋ＦＩＣｙ）が、１．０と等しい場合、組み合わせは、相加的であるといわれ、１．０〜０．５の間である場合、組み合わせは副次相乗的であると定義され、０．５以下である場合、組み合わせが、相乗的として定義される。最小ＦＩＣ指数が、１．０〜２．０の間である場合、組み合わせは、副次対抗的であると定義され、２．０より大きい場合、組み合わせが、対抗的であると定義される。
本発明による、ウイルス感染に対する相乗活性を持つ、薬理学的組成物または組み合わせ調節物には、調製物の意図された利用と予想される効果に依存して、広い含有範囲にわたって、式（ＩＩ）のプテリジン化合物が含まれうる。一般的に、組み合わせ調製物のプテリジン含量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは、１〜９９重量％、より好ましくは、５〜９５重量％の範囲内である。
本発明による、薬理学的組成物または組み合わせ調節物を、経口または任意の他の好適な様式で投与し得る。経口投与が好ましく、調製物は、錠剤、水性分散液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、シロップ、エリキシルまたはゲルの形態を持ちうる。投与形態は、これらの薬理学的組成物を製造するための本技術分野で公知の任意の方法を用いて調製して良く、添加物として、甘味料、香料、着色料、保存料などを含みうる。担体物質および賦形剤を、以下、詳述し、とりわけ、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、顆粒化および崩壊化剤、結合剤などが含まれうる。本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調節物は、任意の不活性固体希釈物または担体物質と混合したゼラチンカプセル内に含めてよく、または成分が水または油媒体と混合される、軟ゼラチンカプセルの形態を持ちうる。水性分散液は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤との組み合わせで、生物学的に活性な組成物または組み合わせ調製物を含みうる。油懸濁液には、植物油等の懸濁剤が含まれうる。直腸投与がまた、たとえば、座薬またはゲルの形態で、適用可能である。注射（たとえば筋肉内または腱鞘内）もまた、たとえば、治療すべき疾病および患者の状態に依存して、注射可能
溶液または懸濁液の形態で、投与の一様式として適用可能である。
本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調製物によって予防し、治療されるべき自己免疫疾病には、限定はしないが、紅斑性狼瘡、乾癬、脈管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、強直性脊髄炎、関節リウマチ症、およびシェーグレン症候群、甲状腺炎等の自己免疫内分泌腺疾病等の全身性自己免疫疾患、および、限定はしないが、アジソン疾患、溶血性または悪性貧血、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン非依存性糖尿病、若年性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺臓炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、糸球体腎炎および自然不妊等の臓器特異的自己免疫疾患の両方が含まれる。
本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調製物によって予防し、治療されるべき移植片拒絶には、限定はしないが、宿主体移植片反応疾患等の、移植した（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ）または移植した（ｇｒａｆｔｅｄ）臓器または細胞（自己移植片および異種移植片両方）の拒絶が含まれる。本明細書で使用するところの語句「臓器（ｏｒｇａｎ）」は、限定はしないが、腎臓、肺、骨髄、毛、角膜、眼（硝子体）、心臓、心臓弁、肝臓、膵臓、血管、皮膚、筋肉、骨、腸または胃等の、哺乳動物、とりわけヒト内の全ての臓器または臓器の一部を意味する。本明細書で使用するところの語句「拒絶（ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）」は、最終的に、移植臓器内の細胞または組織死を導くか、または移植臓器または臓器移植患者の機能能力および生存率に悪影響を与える、臓器移植患者体の、または移植臓器の、全ての反応を意味する。とりわけ、本語句は、急性および慢性拒絶反応を意味する。また、細胞移植および異種移植の拒絶を予防することまたは治療することも、本発明に含まれる。異種移植に関する主要なハードルは、同種移植片の拒絶に関与する、Ｔリンパ球が活性化される前だというのに、生来の免疫系、とりわけＴ−非依存Ｂリンパ球およびマクロファージが活性化されること、である。これは、それぞれ、超急性拒絶および血管拒絶と呼ばれる、２つの型の重度の、早期急性拒絶を引き起こす。本発明は、シクロスポリンＡ等の従来の免疫抑制薬剤が、異種移植にて効果的でない問題を取り扱う。本発明の化合物の、Ｔ−非依存異種抗体産生、ならびにマクロファージ活性化を抑制する能力は、異種ハムスター−心臓移植を受けた無胸腺、Ｔ−欠損マウスにおける異種移植拒絶を予防する能力にて評価し得る。
本発明の薬理学的組成物または組み合わせ調製物によって予防し、治療されるべき細胞増殖疾病には、がん、好ましくは、肺がん、白血病、卵巣がん、肉腫、カポジ肉腫、髄膜腫、大腸がん、リンパ節腫瘍、多形性膠芽腫、前立腺がんまたは皮膚カルシノースからなる群より選択されるものの、任意の種類の腫瘍進行または浸潤または転移抑制が含まれる。
本発明の薬理学的組成物によって予防し、治療されるべきＣＮＳ疾病には、認知症、大脳虚血、外傷、てんかん、統合失調症、慢性疼痛および限定はしないが、うつ病、対人恐怖症および強迫神経症のような神経学的疾病等の、認知障害が含まれる。
本発明の薬理学的組成物によって予防し、治療されるべき心臓血管疾患には、虚血性疾病、梗塞および再潅流障害、アテローム性動脈硬化症および脳卒中が含まれる。
本発明の薬理学的組成物によって予防し、治療されるべきアレルギー状態には、気道および気管支痙攣の炎症として特徴づけられる、イネの花粉、ペットの存在によって引き起こされるもの、ならびに、喘息等の、より重度の形態が含まれる。理論に束縛される意図はなく、本発明の化合物の抗アレルギー性効果は、ＩｇＥ放出の抑制を持ち引きうる、特定のＢ細胞活性経路のその抑制に関連し得る。これは、喘息に関与する、ＩＬ−５、ＩＬ
−１３またはＩＬ−１０等の、特定のＴｈ２サイトカイン類を阻害する、その特徴にも関連し得る。
薬理学的組成物および組み合わせ調製物に関して、本明細書で使用するところの語句「薬理学的に許容可能な担体または賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ ｏｒ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」は、有効成分、すなわち式（ＩＩ）のプテリジン誘導体、および任意に免疫抑制剤または免疫調節剤または抗新生物薬物または抗ウイルス試薬を、たとえば、この組成物を溶解、分散または拡散することによって、治療すべき場所へのその適用または散布を促進するため、および／またはその効果を損なうことなしに、その保存、輸送または取り扱いを促進するために処方し得る、任意の物質または基質を意味する。薬理学的に許容可能な担体は、固体または液体、または液体を形成するために圧縮された気体でありえ、すなわち、本発明の組成物は、好適に、濃縮物、エマルジョン、溶液、顆粒、粉塵、スプレー、エアゾル、ペレットまたは粉末として使用可能である。
この薬理学的組成物およびその処方中での利用のために好適な薬理学的担体が、当業者によく知られている。通常、本発明のプテリジン誘導体が、低い、または非常に低い水溶性であるため、予想される時間放出性質の観点で、適切にこれらを処方することを補助し得る、好適な担体組み合わせの選別に特別の注意が払われているにもかかわらず、本発明内でのその選択に、特定の制限はない。好適な薬理学的担体には、同様のものが、哺乳動物に対して永続的な障害を与えない、薬務、すなわち担体および添加物と一致するという条件で、湿潤剤、分散剤、粘着剤、接着剤、乳化剤または表面活性剤、濃厚剤、錯化剤、ゲル化剤、溶媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤（たとえば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、（糖または塩化ナトリウム等の）等張剤などが含まれる。本発明の薬理学的組成物は、たとえば、一段階または多段階工程で、選択した担体物質と共に、適切であれば、界面活性剤等の他の添加物と共に、活性成分を、均質混合、溶解、噴霧乾燥、コーティングおよび／または破砕することによって、任意の公知の様式で調製して良く、また、たとえば、名目上、生物学的に活性な成分（類）の制御または持続放出のための、マイクロカプセルの製造のために、約１〜１０μｍの直径を通常持つマイクロスフェアの形態で得るという観点で、微小化によって調製してよい。
本発明の薬理学的組成物中で使用される好適な界面活性剤は、良好な乳化、分散および／または湿潤特性を持つ、非イオン、カチオン性および／またはアニオン性物質である。好適なアニオン性界面活性剤には、水溶性石けんおよび水溶性合成界面活性剤両方が含まれる。好適な石けんは、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、より高次の脂肪酸（Ｃ１０〜Ｃ２２）の未置換または置換アンモニウム塩、たとえばオレイン酸またはステアリン酸のナトリウムまたはカリウム塩、またはココナッツ油またはタロー油から入手可能な天然脂肪酸混合物の塩である。合成界面活性剤には、ポリアクリル酸のナトリウムまたはカルシウム塩、脂肪族のスルホネートまたはサルフェート、スルホン化ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホン酸が含まれる。脂肪族のスルホネートまたはサルフェートは通常、アルカリまたはアルカリ−土類金属塩、未置換アンモニウム塩、または８〜２２個の炭素原子を持つアルキルまたはアシルラジカルで置換されたアンモニウム塩の形態であり、たとえば、リグノスルホン酸またはドデシルスルホン酸のナトリウムまたはカルシウム塩、天然脂肪酸から得られる脂肪アルコール硫酸混合物または（ラウリル硫酸ナトリウム等の）硫酸またはスルホン酸エステルのアルカリまたはアルカリ−土類金属塩、および脂肪アルコール／エチレンオキシド添加物のスルホン酸である。好適なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは８〜２２炭素原子を含む。アルキルアリールスルホン酸の例は、ドデシルベンゼンスルホン酸またはジブチルナフタレンスルホン酸、またはナフタレン−スルホン酸／ホルムアルデヒド濃縮産物のナトリウム、カルシウムまたはアルカノールアミン塩である。また、相当するリン酸塩、たとえば、リン酸エステル
の塩、およびエチレンおよび／または酸化プロピレンとのｐ−ノニルフェノールの付加物、またはリン脂質も好適である。本目的のための好適なリン脂質は、たとえば、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リソレシチン、カルジオリピン、ジオクタニル−ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンおよびその混合物等の、セファリンまたはレシチン型の天然（動物または植物細胞由来）または合成リン脂質である。
好適な非イオン性界面活性剤には、アルキルフェノール類、脂肪アルコール類、脂肪酸類、分子中に少なくとも１２個の炭素原子を含む、脂肪族アミン類またはアミド類、脂肪族および脂環式アルコール類のポリグリコールエーテル誘導体等の、アルキルアレンスルホン酸塩およびジアルキルスルホコハク酸塩、飽和および不飽和脂肪酸およびアルキルフェノール類等のポリエトキシレートおよびポリプロポキシレート誘導体を含み、この誘導体は（脂肪族）炭化水素部位中に、好ましくは３〜１０個のグリコールエーテル基、および８〜２０個の炭素原子を、アルキルフェノールのアルキル部位中に６〜１８個の炭素原子を含むものとする。さらに好適な非イオン性界面活性剤は、ポリプロピレングリコールとの、ポリエチレンオキシドの水溶性添加物、アルキル鎖中に１〜１０個の炭素原子を含むエチレンジアミンポリプロピレングリコールであり、これらの添加物は、２０〜２５０個のエチレングリコールエーテル基および／または１０〜１００個のプロピレングリコールエーテル基を含む。かかる化合物は通常、プロピレングリコールユニットあたり、１〜５個のエチレングリコールユニットを含む。非イオン性界面活性剤の代表的な例は、ノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、カストール油ポリグルコールエーテル類、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド付加物類、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。（ポリオキシエチレンソルビタントリオレート等の）ポルエチレンソルビタン、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリスリトールの脂肪酸エステル類がまた、好適な非イオン性界面活性剤である。
好適なカチオン性界面活性剤には、ハロ、フェニル、置換フェニルまたはヒドロキシで任意に置換された４個の炭化水素ラジカルを持つ、４級アンモニウム塩、好ましくはハロゲン化物が含まれ、たとえば、Ｎ−置換基として、少なくとも１つのＣ８〜Ｃ２２アルキルラジカル（たとえば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイルなど）を、さらなる置換基として、未置換またはハロゲン化低級アルキル、ベンジルおよび／またはヒドロキシ−低級アルキルラジカルを含む、４級アンモニウム塩が含まれる。
本目的のために好適な、界面−活性剤より詳細な記述が、たとえば、”ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ Ａｎｎｕａｌ”（ＭＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐ．，Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９８１）、”Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ”、２ｎｄ ｅｄ．（Ｈａｎｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｖｉｅｎｎａ，１９８１）および”Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ
ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）にて見ることができうる。
構造形成、濃厚剤またはゲル形成剤が、本発明の薬理学的組成物および組み合わせ調製物内に含まれうる。好適なかかる試薬は、とりわけ、商標名Ａｅｒｏｓｉｌとして市販されている製品、ベントナイト類、各アルキル基が、１〜２０個の炭素原子を含みうる、モントモリロナイト類のテトラアルキルアンモニウム塩（たとえば、商標名Ｂｅｎｔｏｎｅとして市販されている製品）、セトステアリールアルコールおよび修飾されたヒマシ油製品（たとえば、商標名Ａｎｔｉｓｅｔｔｌｅとして市販されている製品）等の、非常に分散したケイ酸である。
本発明の薬理学的組成物および組み合わせ調製物内に組み込みうるゲル化剤には、限定はしないが、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース誘導体類、アラビアゴム、キサンタンゴム、トラガカントゴム、グアーゴム等の天然ゴム類、ゼラチン、二酸化ケイ素、カルボマー類等の合成ポリマー類、およびこれらの混合物が含まれる。ゼラチンおよび修飾セルロース類は、ゲル化剤の好ましい種類を表す。
本発明の薬理学的組成物および組み合わせ調製物内に組み込みうる他の任意の賦形剤には、酸化マグネシウム等の添加物、アゾ色素、二酸化トリチウム等の有機および無機色素、ＵＶ−吸収物、安定化物、香マスキング剤、粘性増強剤、たとえばアスコルビルパルミチン酸、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤およびその混合物、たとえば、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピル没食子酸、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤、エチレン−ジアミンテトラ酢酸等の封鎖剤、天然バニリン等の芳香剤、クエン酸および酢酸等の緩衝液、ケイ酸、珪藻土、酸化マグネシウムまたは酸化アルミニウム等の増量剤または充填剤、マグネシウム塩等の緻密化剤、およびその混合物が含まれる。
さらなる成分が、本発明の薬理学的組成物および組み合わせ調製物中の生物学的活性成分の活性の期間を制御するために、含みうる。制御放出組成物はしたがって、たとえばポリエステル類、ポリアミノ酸類、ポリビニル−ピロリドン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン等の、適切なポリマー担体を選択することによって達成し得る。薬物放出の速度および活性の期間はまた、活性成分を、ハイドロゲル類、ポリ乳酸、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリメチルメタクリレートおよび他の上記ポリマー類等の、重合体基質の粒子、たとえばマイクロカプセル類内に組み込むことによって制御し得る。かかる方法には、リポソーム類、ミクロスフィア類、ミクロエマルジョン類、ナノ粒子類、ナノカプセル類等の、コロイド薬物伝達系が含まれる。投与経路に依存して、本発明の薬理学的組成物および組み合わせ調製物はまた、保護コーティングを必要とし得る。
注射可能な利用のために好適な薬理学的形態には、無菌水溶液または分散液、およびその即席調製のための無菌粉末が含まれる。本目的の典型的な担体には、生体適合性水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン類等の錯化剤試薬など、およびその混合物が含まれる。
本発明のプテリジン誘導体、および免疫抑制剤または免疫調節物または抗ヒスタミンまたは抗新生物薬剤または抗ウイルス試薬を含む、組み合わせ調製物の場合、両方の成分が、治療すべき患者において、同時に、直接的にその相乗治療効果を必ずしも発揮しないため、この組み合わせ調節物は、分離しているが、隣接した形態で、２つの成分を含む、医薬キットまたはパッケージの形態であり得る。後者の場合、したがって、各成分を、他の成分のものとは異なる投与形態に好適な方法で処方し得、たとえば、これらの１つが、経口または非経口処方の形態あり得、もう一方が、静脈注射のためのアンプルまたはエアゾルの形態である。
本発明はさらに、それを必要としている患者に、有効量の、一般式（ＩＩ）を持つプテリジン誘導体を、任意に有効量の、他の免疫抑制剤または免疫調節物または抗新生物薬物または抗ウイルス剤と一緒に、または広範囲で詳細に以上で開示したような薬理学的組成物を投与することによって、対象または患者での、ＣＮＳ疾病、細胞増殖疾病、アレルギー状態、ウイルス感染、免疫および自己免疫疾病および移植片拒絶からなる群より選択される疾患を予防または治療するための方法に関する。有効量は通常、１日あたり、ヒトの体重ｋｇあたり、０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５ｍｇの範囲である。治療すべき病的状態および患者の状態に依存して、この有効量は、１日あたり数サブユ
ニットに分けてよく、または１日以上の間隔で投与して良い。治療すべき患者は、この病的状態を患っている、温帯動物、好ましくはヒトでありうる。
以下の実施例は、すべてのその観点において、本発明の目的を例示する意図があり、限定するつもりはない。
［実施例１］
２，６−ジアミノ−４−エトキシ−ピリミジンの合成
エタノール（５０ｍｌ）中、ナトリウム（１．０５ｇ）の溶液に、４−クロロ−２，６−ジアミノピリミジン（６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、６時間、１６０℃にて、反応容器内で加熱した。反応混合液を冷却し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過した。濾液を濃縮し、エタノールから沈殿し（２回）、純粋な表題化合物を、白色固体として得た（４．５３ｇ、７２％収率）。スペクトルデータは、たとえば、Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６１）９４，１２によって記述されたものと同一である。
［実施例２］
２，６−ジアミノ−４−イソプロポキシ−ピリミジンの合成
実施例１と同様の手順を、エタノールの代わりにイソプロパノールを用いて行った。濾液は、精製なしで、さらなる反応に対して十分純粋であった。スペクトルデータは、たとえば、Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６１）９４，１２によって記述されたものと同一である。
［実施例３］
５−ニトロソ−２，６−ジアミノ−４−エトキシ−ピリミジンの合成
２０％酢酸水溶液（５７ｍｌ）中、実施例５１の化合物（６．１３ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃にて、水（１３ｍｌ）中のＮａＮＯ２（３．２９ｇ）の溶液を滴下して加えた。ピンク色の沈殿物が形成され、さらに２時間８０℃にて撹拌した。反応混合液を、一晩冷蔵庫中で冷却し、得られた沈殿物を濾過し、表題化合物をピンク粉末として得た（４．９８ｇ、収率６８％）。スペクトルデータは、たとえば、Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９６１）９４，１２によって記述されたものと同一である。
［実施例４］
５−ニトロソ−２，６−ジアミノ−４−イソプロポキシ−ピリミジンの合成
同様の手順を、実施例２の化合物から開始して、実施例３にてのように実施した。生成物は、Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒら、（前掲）によって記述されたものと同一のスペクトルデータを持つ。
［実施例５］
２，５，６−トリアミノ−４−エトキシ−ピリミジンの合成
６０℃にて、水（１５０ｍｌ）中の実施例３の化合物（７．１２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（４６．７ｍｍｏｌ、８．１２ｇ）を加えた。さらなる亜ジチオン酸ナトリウムを、ピンクの色が完全に消えるまで加え、黄色溶液が形成された。溶液を、さらに４時間、６０℃にて撹拌した。水を蒸発させ、得られた残余物を、少量の水から沈殿させ、表題化合物を、黄色粉末として得た（４．０２ｇ、収率６１％）。スペクトルデータは、文献データ（Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒら：前掲）と同一である。
［実施例６］
２，５，６−トリアミノ−４−イソプロポキシ−ピリミジンの合成
実施例５の手順を、開始物質として、実施例４の化合物を用いて、実施した。得られた生成物のスペクトルデータは、文献データ（Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒら：前掲）と同一である。
［実施例７］
２−アミノ−４−エトキシ−プテリジンの合成
エタノール（１６０ｍｌ）中の２，５，６−トリアミノ−４−エトキシ−ピリミジン（１０．５４ｇ、６２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、グリオキサール（水中４０％溶液、２．７ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、４時間還流した。不溶性物質を濾過して除いた。濾液を真空にて濃縮し、残余物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（５：９５）を溶出液として利用する）によって精製し、純粋な表題化合物を得た（７．３４ｇ、収率６２％）。得られた生成物のスペクトルデータは、文献データ（Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒら：前掲）と同一である。
［実施例８］
２−アミノ−４−イソプロポキシ−プテリジンの合成
実施例７の手順を、エタノールの代わりにイソプロパノールを溶出液として用いて、繰り返した。得られた生成物のスペクトルデータは、文献データ（Ｗ．Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒら：前掲）と同一である。
［実施例９］
２−アミノ−４−エトキシプテリジン−Ｎ８−オキシドの合成
トリフルオロ酢酸（５３ｍｌ）中、実施例７の化合物（２．４７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、２．５３ｍｌの３５％水性Ｈ２Ｏ２溶液を滴下して加えた。反応混合液を、冷蔵庫内で、２日間４℃にて維持し、さらに１．２５ｍｌの同一のＨ２Ｏ２溶液を１日後に加えた。溶液を、真空にて濃縮した。残余物を、水中に懸濁させ、濃縮アンモニア溶液の添加によって中和した。真空での溶媒の蒸発、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（６：９４）を溶出液として利用する）によって精製し、表題化合物を、黄色粉末（８６１ｍｇ、収率：３２％）を得た。質量スペクトルデータは以下のとおりである。ｍ／ｚ（％）：２３０（［Ｍ＋Ｎａ］＋、３０）、２０８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、１８０［（Ｍ＋Ｈ−エテン）＋、１０］。
［実施例１０］
２−アミノ−４−イソプロポキシプテリジン−Ｎ８−オキシドの合成
実施例９にて記述したような手順を、実施例６１の化合物を開始物質として使用して実施した。質量スペクトルデータは以下のとおりである。ｍ／ｚ（％）：２２２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、１８０（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、６０）。
［実施例１１］
２−アミノ−６−クロロ−４−エトキシプテリジンの合成
塩化アセチル（５．５ｍｌ）中の化合物９の化合物（４６０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、−４０℃にて撹拌した。トリフルオロ酢酸（１．６９ｍｌ）をついで滴下して加えた。得られた溶液を、０℃までゆっくり暖め、０℃にてさらに４時間撹拌した。反応を、注意深く氷でクエンチし、続いて、濃アンモニア溶液（ｐＨ＝８）で中和した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５回）。有機層をあわせて、真空にて濃縮し、残余物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（１：９９）を溶出液として利用する）によって精製し、表題化合物を黄色粉末として得た（３６０ｍｇ、収率：７２％）。本化合物をさらに以下のように特性化した。
−質量スペクトル：ｍ／ｚ（％）：２２６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．４２（３Ｈ、ｔ）、４．５２（２Ｈ、ｑ）、７．４２（２Ｈ、ｄ）および８．８５（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
−１３Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １４．１９、６３．５８、１２１．７４、１４０．２２、１５０．９９、１５６．１３、１６１．９８および１６５．９７ｐｐｍ。
［実施例１２］
２−アミノ−６−クロロ−４−イソプロポキシプテリジンの合成
実施例１１にて記述したような手順を、実施例６３の化合物から開始して実施した。得られた化合物の質量スペクトルデータは、以下のとおりである。
ｍ／ｚ（％）：２４０（［Ｍ＋Ｈ］＋、５５）、１９８（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）。
［実施例１３〜３０］
２−アミノ−６−アリール−４−エトキシプテリジン類および２−アミノ−６−ヘテロアリール−４−エトキシプテリジン類の合成
２−アミノ−６−アリール−４−エトキシ−プテリジンを調製するために使用した一般手順は以下のとおりである。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例６４の化合物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、炭酸ナトリウム（５ｍｌの、水中０．４Ｍ溶液）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．０１３ｍｍｏｌ、１４ｍｇ）およびアリールボロン酸または（実施例７２および７３）ヘテロアリールボロン酸（０．２２ｍｍｏｌ）の脱気溶液を加えた。この溶液を、４時間還流した。溶媒を真空にて濃縮し、残余物を、適切なＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（２：９８または３：９７）を溶出液として利用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２（７：３）混合液で溶出した、実施例８２以外）。この手順によって、プテリジン環の６−位で導入されたアリールまたはヘテロアリール基（アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸）に依存して、１６％〜６０％の範囲内の収率で、以下の純粋な最終化合物を得、その質量スペクトルＭＳによって、また任意にその１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルによって特性化した。
−２−アミノ−６−（ｐ−メトキシフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例１３）：ＭＳ２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２７０（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、５５）。
−２−アミノ−６−（ｏ−メトキシフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例１４）：ＭＳ２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２７０（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、３０）。
−２−アミノ−６−（ｍ−メトキシフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例１５）：ＭＳ２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２７０（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、３５）、１Ｈ−ＮＭＲ：１．４６（３Ｈ、ｔ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．５８（２Ｈ、ｑ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ）、７．３３（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｔ）、７．６８（１Ｈ、ｍ）および９．４３（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
−２−アミノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例１６）：ＭＳ３０４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２７０（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、３５）、１Ｈ−ＮＭＲ：１．４５（３Ｈ、ｔ）、４．５７（２Ｈ、ｑ）、７．４２（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｑ）、７．９８（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｔ）および９．４２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
−２−アミノ−６−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例１７）：ＭＳ３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２８３（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、３５）。
−２−アミノ−６−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例１８）：ＭＳ３３６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、３０８（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、５０）。
−２−アミノ−６−（２−チエニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例１９）：ＭＳ２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２４６（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、４０）。
−２−アミノ−６−（３−チエニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例２０）：ＭＳ２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２４６（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、４５）。
−２−アミノ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例２１）：ＭＳ３３７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、１Ｈ−ＮＭＲ：１．４６（３Ｈ、ｔ）、４．５９（２Ｈ、ｑ）、７．４２（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｄｄ）、８．３７（１Ｈ、ｄ）および９．４７（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
−２−アミノ−６−（ｐ−シアノフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例２２）：ＭＳ２９３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２６５（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、６５）。
−２−アミノ−６−（ｐ−エトキシフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例２３）：ＭＳ３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２８４（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、７０）。
−２−アミノ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例２４）：ＭＳ２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２５８（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、４５）。
−２−アミノ−６−（ｐ−エチルフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例２５）：ＭＳ２９６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２６８（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、４５）。
−２−アミノ−６−（ｐ−アセチルフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例２６）：ＭＳ３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２８２（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、６０）。
−２−アミノ−６−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例２７）：ＭＳ３００（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２７２（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、３０）。
−２−アミノ−６−（ｐ−チオメチルフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例２８）：ＭＳ３１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２８６（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、３５）。−２−アミノ−６−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）−４−エトキシ−プテリジン（実施例２９）：ＭＳ３３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、３１１（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、１５）、および、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−エトキシ−プテリジン（実施例３０）：ＭＳ３２８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、３００（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、４０）。
［実施例３１〜４５］
２−アミノ−６−アリール−４−イソプロポキシプテリジン類および２−アミノ−６−ヘテロアリール−４−イソプロポキシプテリジン類の合成
実施例１３〜３０にて記述したような手順を、より長い反応時間を必要とした（４時間の代わりに一晩還元）ことを除いて、２−アミノ−６−クロロ−４−イソプロポキシプテリジンを開始物質として利用して実施した。本手順によって、プテリジン環の６−位で導入されたアリールまたはヘテロアリール基に依存して、１０％〜７０％の範囲内の収率で、以下の純粋な最終化合物を得、その質量スペクトルＭＳによって特性化した。
−２−アミノ−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例３１）：ＭＳ３２６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２８４（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、３０）。
−２−アミノ−６−（３，４−ジメチルフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例３２）：ＭＳ３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２６８（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、６０）。
−２−アミノ−６−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例３３）：ＭＳ３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋、２０）、３４２（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、５０）。
−２−アミノ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例３４）：ＭＳ３３４（［Ｍ＋Ｈ］＋、２０）、２９２（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、５０）。
−２−アミノ−６−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例３５）：ＭＳ３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−アミノ−６−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例３６）：ＭＳ３５０（［Ｍ＋Ｈ］＋、２０）、３０８（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、３０）。
−２−アミノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例３７）：ＭＳ３１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２７６（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、５０）。
−２−アミノ−６−（ｐ−メトキシフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例３８）：ＭＳ３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２７０（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、５０）。
−２−アミノ−６−（ｐ−エトキシフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例３９）：ＭＳ３２６（［Ｍ＋Ｈ］＋、５５）、２８４（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）。
−２−アミノ−６−（ｐ−ジメチルベンズアミド）−４−イソプロポキシプテリジン（実
施例４０）：ＭＳ３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋、７５）、３１１（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）。
−２−アミノ−６−（３−チエニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例４１）：ＭＳ２８８（［Ｍ＋Ｈ］＋、５５）、２４６（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）。
−２−アミノ−６−（ｐ−シアノフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例４２）：ＭＳ３０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、４０）、２６５（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）。
−２−アミノ−６−（ｐ−安息香酸メチルエステル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例４３）：ＭＳ３４０（［Ｍ＋Ｈ］＋、７５）、２９８（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）。
−２−アミノ−６−（ｐ−アセチルフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例４４）：ＭＳ３２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、５５）、２８２（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）、および、
−２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−イソプロポキシプテリジン（実施例４５）：ＭＳ３４２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、３００（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、６０）。
［実施例４６］
２，６−ジアミノ−５−ニトロソ−４−ヒドロキシピリミジンの合成
８０℃にて、２００ｍｌの、水中１０％酢酸溶液中の２，６−ジアミノ−４−ヒドロキシピリミジン（１２．９ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍｌ水中のＮａＮＯ２（７．０５ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。ピンク色の沈殿物が形成され、さらに１時間、８０℃にて撹拌した。反応混合液を、冷蔵庫中で一晩冷却した。沈殿物を濾過し、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、表題化合物をピンク色粉末（１５．４３ｇ、収率：９７％）として得た。スペクトルデータは、文献データ（Ｌａｎｄａｕｅｒら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５３）３７２１−３７２２）と一致する。
［実施例４７］
２，５，６−トリアミノ−４−ヒドロキシピリミジンの合成
硫酸アンモニウム溶液（水中２０％、２００ｍｌ）中、実施例４６の化合物（１５ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃にて一晩撹拌した。反応混合液を、冷蔵庫中で冷却し、沈殿物を濾過し、表題化合物を黄色粉末として得た（１１．３３ｇ、収率：８３％）。スペクトルデータは、文献データ（Ｌａｎｄａｕｅｒら：前掲）と一致する。
［実施例４８］
２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
メタノール（１００ｍｌ、０．９Ｎ ＨＣｌ）中の実施例４７（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の化合物の沸騰溶液に、メタノール（１００ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールモノオキシム（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合液を、４時間還流下で熱した。形成された沈殿物を濾過し、水、ついでエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、バキューム下Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、表題化合物を、黄色粉末（４．３３ｇ、収率：８５％）として得た。本化合物をさらに、以下のスペクトルによって特性化した。
−１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＦＡ）：δ ４．１１（３Ｈ、ｓ）、４．０７（３Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）および９．３２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
−１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＴＦＡ）：δ ５６．３９、５６．７、１１１．９４、１１３．２１、１２３．２２、１２７．４１、１２７．９１、１４５．９２、１４９．３９、１５０．４６、１５２．４７、１５３．１５、１５５．１３および１６１．５９ｐｐｍ。
［実施例４９］
２−アセチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
無水酢酸（６００ｍｌ）および酢酸（２００ｍｌ）中の実施例４８（１０．４６ｇ、３
５ｍｍｏｌ）の化合物の懸濁液を、透明溶液が形成されるまで、１時間還流した。冷蔵庫内で反応混合液を冷却することによって、形成された沈殿物を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、ついで吸引下Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、表題化合物を黄色粉末として得た（９．１９ｇ、収率：７７％）。本化合物をさらに、以下のスペクトルによって特性化した。
−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２２（３Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．７５（２Ｈ、ｍ）および９．５１（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
［実施例５０］
２−アセチルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジンの合成
乾燥ピリジン（１１０ｍｌ）中のリンオキシクロリド（１．６８ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（４．９６ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例４９の化合物（２．４５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温にて４時間撹拌した。沈殿物を濾過して、ピリジン、トルエンおよびジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を吸引下Ｐ２Ｏ５上で乾燥させ、表題化合物を黄色粉末として得（２ｇ、収率：８０％）、以下の質量スペクトルを得た：３９２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
［実施例５１および５２］
２−アミノ−４−メルカプトエチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンおよび２−アミノ−４−メルカプトイソプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
ジオキサン（５ｍｌ）中の実施例５０の化合物（０．２５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）の懸濁液に、１ｍｍｏｌのエタンチオール（実施例５１）またはイソプロパンチオール（実施例５２）いずれか、およびナトリウム（１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温にて２４時間撹拌した。溶媒を真空にて濃縮し、残余物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（５：９５）を溶出液として利用する）によって精製して、つづいて、プレパラティブＴＬＣによって精製することで、２０〜３０％の範囲での収率で、黄色粉末として、純粋な表題化合物を得た。両方の化合物を、以下のように、それらの質量スペクトルによって特性化した。
−２−アミノ−４−メルカプトエチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン：３４４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−アミノ−４−メルカプトイソプロピル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン：３５７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
［実施例５３］
２，４−ジアミノ−６−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンおよび２，４−ジアミノ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンの混合物の合成
２，４，５，６−テトラ−アミノピリミジン（１０ｍｍｏｌ、１．４ｇ）を、水（５０ｍｌ）中に溶解し、ｐＨを、水酸化アンモニウムによって、９まで調節する。エタノール（１０ｍｌ）中の４−メトキシフェニルグリオキサール（１１ｍｍｏｌ、１．８ｇ）の溶液を滴下して加え、この溶液を１時間撹拌した。形成された黄色沈殿物を濾過し、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。ＮＭＲ解析によって、８７％の２，４−ジアミノ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンと１３％の２，４−ジアミノ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンからなる混合物（１．２ｇ、４５％収率）を得たことが明らかになる。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＴＦＡ）：δ ４．０４（３Ｈ、ｓ）、４．０８（３Ｈ、ｓ）、７．１５（２Ｈ、ｄ）、７．２５（２Ｈ、ｄ）、８．１９（２Ｈ、ｄ）、８．３０（２Ｈ、ｄ）、９．２７（１Ｈ、ｓ）および９．３７（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
［実施例５４］
２−アミノ−６−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンおよび２−アミノ−７−（ｐ−メ
トキシフェニル）プテリジンの混合物の合成
実施例５３にて得られた混合物（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ １Ｎ（８０ｍｌ）中で再懸濁させ、溶液が得られるまで還流した。熱溶液を、ｐＨ５まで酢酸で処理し、ついで冷却し、得られた沈殿物を濾過して、水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、２−アミノ−６−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンおよび２−アミノ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジン（１ｇ、収率８２％）を黄色粉末として得た。質量スペクトル：２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
［実施例５５］
２−アセチルアミノ−６−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンおよび２−アセチルアミノ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンの合成
実施例５４で得られた混合物（７．４３ｍｍｏｌ、２ｇ）の懸濁液を、無水酢酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合液中で懸濁した。この懸濁液を、透明な溶液が得られるまで、４時間還流した。不溶性物質を濾過し、溶液を、沈殿が開始されるまで、部分的に蒸発させた。さらなる沈殿を、冷蔵庫中で一晩実施した。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、２−アセチルアミノ−６−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンおよび２−アセチルアミノ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンの混合物である黄色粉末を得た（２．１ｇ、９１％収率）。質量スペクトル：３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
［実施例５６］
２−アセチルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（ｐ−メトキシ−フェニル）プテリジンおよび２−アセチルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンの合成
乾燥ピリジン（１００ｍｌ）中の実施例５５で得た混合物（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，２，４−トリアゾール（８３０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルホスホロジクロリデート（１ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、窒素下室温にて２日間撹拌した。溶媒を真空にて除去した。固体物質を、ジクロロメタン中で懸濁し、２％ ＨＣｌで洗浄した。溶媒を蒸発させて、２−アセチルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンおよび２−アセチルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンの混合物を得た。
［実施例５７］
２−アミノ−４−イソプロポキシ−７−（ｐ−メトキシフェニル）プテリジンの合成
イソプロパノール（８ｍｌ）中の実施例５６にて得られた混合物（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウム（２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残余物をプレパラティブＴＬＣ（シリカ、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（７：９３）混合液を溶出液として利用する）によって精製した。この段階で、両方の位置異性体を分離し、したがって表題化合物を黄色粉末として得（収率４５％）、その質量スペクトルによってさらに特性化した。３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、６５）、２７０（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、１００）。
［実施例５８］
２−アミノ−４−イソプロポキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
実施例５３〜５７で記述した連続反応を、第１段階で、４−メトキシフェニルグリオキサールの代わりに、３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールより開始して、実施した。これによって、２−アミノ−４−イソプロポキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンを得、この化合物を、その質量スペクトルによって特性化した。３４２（［Ｍ＋Ｈ］＋、５５）、３００（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］＋、７５）。
［実施例５９］
２−アミノ−４−エトキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
実施例５３〜５７で記述した連続反応を、第１段階で、４−メトキシフェニルグリオキ
サールの代わりに、３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールより開始し、最終段階にて、イソプロパノールの代わりにエタノールを用いて、実施した。これによって、２−アミノ−４−エトキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンを得、以下のようにさらに特性化した。
−ＭＳ：３２８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、３００（［Ｍ＋Ｈ−エテン］＋、４０）。
−１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．４４（３Ｈ、ｔ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、４．５４（２Ｈ、ｑ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．１６（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ）および９．０６（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
−１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １４．２５、５５．６７、５５．７６、６３．０６、１１０．３９、１１１．８９、１２１．１３、１２１．２５、１２８．２４、１３６．８７、１４９．２８、１５１．６２、１５５．８２、１５６．７２、１６２．０３および１６６．７０ｐｐｍ。
［実施例６０］
２−アミノ−４−メトキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンの合成
実施例５３〜５７にて記述した連続反応を、第１段階で、４−メトキシフェニルグリオキサールの代わりに、３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールより開始して、最終段階で、イソプロパノールの代わりにメタノールを用いて、実施した。これによって、２−アミノ−４−メトキシ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジンを得、この化合物を、その質量スペクトルによってさらに特性化した：３１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、３００（［Ｍ＋Ｈ＋メタン］＋、２０）。
［実施例６１］
リンパ球活性化試験
プテリジン誘導体をまず、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと呼ぶ）中に溶解し（１０ｍＭ）、さらに、続くｉｎ ｖｉｔｒｏのための利用の前に、培養培地中で希釈した。市販されている培養培地は、ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）からなった。先の実施形態で記述されたいくつかのプテリジン誘導体を、以下のリンパ球活性化試験で試験した。
混合リンパ球反応
末梢血単核細胞（以下、ＰＢＭＣと呼ぶ）を、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（ナイコメド（Ｎｙｃｏｍｅｄ）、Ｍａｏｒｓｔｕａ、Ｎｏｒｗａｙ）上での密度勾配遠心によって、ヘパリン処理末梢血より単離した。強力にＢ７−１およびＢ７−２抗原を発現している、同種異型ＰＢＭＣまたはＥｐｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ Ｖｉｒｕｓ−形質転換ヒトＢ細胞［商標名ＲＰＭＩ１７８８（ＡＴＣＣ名ＣＣＬ１５６）として市販されている］を、３０Ｇｙでの放射線照射の後に、刺激細胞として使用した。ＭＬＲを、三重ウェルにて実施した。３７℃での５日のインキュベーション後、１μＣｉ［３Ｈ］−チミジンを各キャップに加えた。さらに１６時間のインキュベーション後、細胞を回収し、β−カウンター中で計数した。先の実施例のいくつかで記述した化合物（薬物）による、増殖の阻害を、以下の式を用いて計算した。
Figure 2007533610
式中、ｃｐｍは、チミジン数／分である。ＭＬＲアッセイは、リンパ球に応答することによる、刺激物白血球上の同型異種腫瘍組織適合性抗原の認識に基づいているので、当業者によって、移植片拒絶のｉｎ ｖｉｔｒｏ類似物として認識されている。
ＣＤ３およびＣＤ２８に関するアッセイ
Ｔ細胞を、非Ｔ細胞を除くことによって精製した。簡単に記すと、単球を、冷凝集によって除去した。得られたリンパ球細胞をさらに、ネガティブ選別の方法によって、細胞濃縮免疫カラム［バイオテックス（（Ｂｉｏｔｅｘ）、Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，Ａｌｂｅｒｔａ，Ｃａｎａｄａ）より市販されているＣｅｌｌｅｃｔ Ｈｕｍａｎ Ｔ］によって精製した。９５％以上のＢ細胞を、この手順で除去した。枯渇の後、得られたＴ細胞調製物を高く精製した。すなわちこれらの細胞は、消去の前にＲＢＭＣを刺激可能な濃度にて、ヒトヘマグルチニン（ＰＨＡ）またはｒＩＬ−２のみによって活性化されない。
高く精製されたＴ細胞（１０６／ｍｌ）を、ホルボールミリスチル酸アセテート（以下、ＰＭＡと呼ぶ）の存在下、固定化抗−ＣＤ３または抗−ＣＤ２８モノクローナル抗体（本明細書以下ｍＡｂと呼ぶ）によって刺激した。抗ＣＤ３ ｍＡｂ（ＣＬＢ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓより入手可能）を、５０μｌのｍＡｂ溶液（培養培地中１／８００希釈）にて、ウェルをインキュベートすることによって、９６−μウェルプレート上に固定した。抗−ＣＤ２８ ｍＡｎ（ＣＬＢ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓより入手可能）のために、５０μｌ（培養培地中、１／６５０希釈）を、ウェルに直接加えた。さらに、２０μｌ ＰＭＡ（シグマ（Ｓｉｇｍａ），Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）溶液（最終濃度：０．５ｎｇ／ｍｌ）を加えた。続いて、２０μｌの先の実施例で記述したプテリジン誘導体を、三重ウェル中で、連続希釈によって加えた。最後に、１００μｌのＴ細胞懸濁液（１０６／ｍｌ）を加えた。５％ ＣＯ２中、３７℃にて４８時間のインキュベーションの後、（べーリンガー−マンハイム ベルギー（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｂｅｌｇｉｕｍ）から、Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｅｌｉｓａとして市販されている）ブロモ−ジウリジン（以下、ＢｒｄＵと呼ぶ）１００μＭ溶液、２０μｌを各ウェルに加えた。さらに一晩インキュベートした後、Ｔ細胞増殖を、ＤＮＡ合成の間の、ＢｒｄＵの取り込みに基づく細胞増殖の検証のための比色分析免疫アッセイによって測定した。光学密度（本明細書以下ＯＤと呼ぶ）を、４５０ｎｍ（参照波長：６９０ｎｍ）にて、Ｂｅｈｒｉｎｇ ＥＬ３１１プレートリーダーによって測定した。プテリジン誘導体（薬物）による増殖の阻害を、以下の式を用いて計算した。
Figure 2007533610
以下の表１（表中ＮＤは測定していないことを意味する）は、ＭＬＲ試験およびＣＤ３およびＣＤ２８アッセイでの、種々のプテリジン誘導体に対するＩＣ５０値を示している。ＩＣ５０値は、ＭＬＲの５０％抑制、または（ＣＤ３およびＣＤ２８アッセイに関して）Ｔ細胞増殖の５０％抑制となる、（μｍｏｌ／ｌで表した）プテリジン誘導体の最低濃度を表している。
Figure 2007533610
以上のデータは、ＣｙＡ等の公知の免疫抑制薬物が、ＣＤ３アッセイにおいてのみ活性であることが知られている一方で、本発明によるプテリジン誘導体はまた、Ｃａ２＋−カルモジュリン耐性である、ＣＤ２８アッセイにても活性であることを示している。ＣＤ２８経路はまた、Ｔ細胞中でのエネルギーおよび耐性さえも誘導するために重要である、共シグナル経路と呼ばれている。
［実施例６２］
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βアッセイ
リポポリサッカライド（ＬＰＳ）、グラム−陰性細菌エンドトキシンによる刺激に対する応答で、末梢血単核細胞（以下、ＰＢＭＣと呼ぶ）は、種々のサイトカイン類、とりわけヒトＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βを産生する。ＰＢＭＣの活性化の阻害をしたがって、ＬＰＳによる刺激に対する応答での、ＰＢＭＣによるＴＮＦ−αまたはＩＬ−１βの産生の抑制のレベルによって測定可能である。
かかる阻害測定は以下のように実施した。ＰＢＭＣを、（ナイコメド（Ｎｙｃｏｍｅｄ），Ｎｏｒｗａｙより市販されている）Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ上での密度勾配遠心によって、ヘパリン処理末梢血より単離した。ついで、ＬＰＳを、最終濃度１μｇ／ｍｌにて、完全培地中のＰＢＭＣ懸濁液（１０６細胞／ｍｌ）に加えた。試験すべきプテリジン誘導体を、異なる濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）にて加え、細胞を、３７℃にて７２時間、５％ＣＯ２中でインキュベートした。上清を回収し、ついでＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１β濃度を、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍより市販されている、Ｄｕｏ Ｓｅｔ ＥＬＩＳＡヒトＴＮＦα）にて、それぞれ、抗−ＴＮＦ−α抗体または抗−ＩＬ−１β抗体で測定した。ＥＬＩＳＡの比色読み取りを、４５０ｎｍ（参照波長６９０ｎｍ）にて、（サーモラボシステムズ（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｆｉｎｌａｎｄより市販されている）Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＲＣプレートリーダーによって読んだ。データ解析を、（同様にサーモラボシステムズ、Ｆｉｎｌａｎｄから）Ａｓｃｅｎｔソフトウェア２．６で実施し、標準曲線（組換え体ヒトＴＮＦα）を引き、標準曲線上の各試料の量（ｐｇ／ｍｌ）を決定した。
本発明のプテリジン誘導体（薬物）のヒトＴＮＦα産生またはヒトＩＬ−１βの産生の％抑制を、以下の式を用いて計算した。
Figure 2007533610
以下の表２は、ＴＮＦ−αアッセイでの、試験プテリジン誘導体のＩＣ５０値（μＭで表現する）を示している。
Figure 2007533610
［実施例６３］
喘息に関与するサイトカイン類の放出の阻害
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（国際特許第ＷＯ００／３９１２９号より公知の化合物）を、喘息の発達および重度のアレルギー状態の他の形態に関与することが知られている、２つのサイトカインＩＬ−５およびＩＬ−１０の阻害において、本技術分野でよく確立された実験手順にしたがって、試験した。０．１μＭ／ｌの濃度、すなわちＭＬＲ試験での本誘導体のＩＣ５０値で、この誘導体が、それぞれ７０％および３９％まで、ＩＬ−５およびＩＬ−１０の放出を阻害した。
［実施例６４］
マウスにおけるメラノーマ細胞の転移の阻害
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、１．５×１０６Ｂ１６ＢＬ／６メラノーマ細胞を注射し、２つの群に分けた。腫瘍細胞の注射の５日後、（処置群）２０ｍｇ／ｋｇの２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン（国際特許第ＷＯ００／３９１２９号より公知の化合物）、または（対照群）賦形剤（リン酸緩衝食塩水中５％ ＤＭＳＯ）のいずれかを、２つの群の動物に、腹膜内に、２連続週に、１週間に３回投与した。実験の最後に、すべての生存している腫瘍を持つマウスを犠牲死させ、鼠径および／または傍大動脈リンパ節における黒転移（肉眼で見える転移）が存在するか、しないかを査定するために試験した。この発見は、組織学的に確認され、実験を２回実施した。２つの実験のプールした結果は、対象群からの動物の８０％が転移を持った一方で、処理群
からの動物の３３％のみが転移を持ったことを示している。
［実施例６５］
ｉｎ ｖｉｖｏ白血球活性化および免疫抑制全血アッセイ
非自己抗原（たとえば、細菌抗原、アロ抗原、改変自己抗原および自己抗原）に対する応答において、リンパ球、ＮＫ細胞、単球／マクロファージおよび樹状細胞等の免疫細胞が活性化されて、抗原応答性エフェクター細胞を産生する。活性化免疫細胞は、サイトカイン類（たとえば、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γおよびＴＮＦ−α）、ケモカイン類（たとえば、単球化学誘引物質−１（ＭＣＰ−１）、マクロファージ炎症タンパク質−１（ＭＩＰ−１）およびＲＡＮＴＥＳ）および細胞表面分子をコードしている多数の炎症性遺伝子をアップレギュレートする。これらの白血球表面分子には活性化関連分子（たとえば、ＣＤ６９、白血球早期活性化分子およびＣＤ７１、トランスフェリンレセプター）、接着分子（たとえば、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１およびＬ−セレクチン類）、共刺激分子（たとえばＣＤ２８、Ｂ７−１およびＣＤ４０Ｌ）およびサイトカイン類およびケモカイン類のためのレセプター（たとえばＩＬ−２ＲおよびＣＣＲ１）が含まれる。
免疫調節治療は、免疫系の応答で干渉することによって活性化される。活性化の間の白血球表面および細胞質表現型の進化をモニタするための信頼できる、簡単で、迅速で、定量的な方法が、最適な治療効果と、最小の副作用を達成するために、免疫細胞の機能能力（たとえばＨＩＶ感染の間）ならびに免疫調節治療の効果を評価することにおいて重要である。さらに、白血球活性化における薬物活性の試験によって、免疫調節試薬の薬力学的および薬物動態学的効果の重要な評価が提供されうる。このことに関して、以下によって、有用なｉｎ ｖｉｖｏ白血球活性化および免疫抑制全血アッセイ（本明細書以下ＷＢＡと呼ぶ）が提供される。
２０〜３０ｇの体重の、同系交配マウス（たとえばＡＫＲ種）を、Ｔ細胞（たとえばコンカナバリンＡ、以下、ＣｏｎＡと呼ぶ。５００μｇ／マウス）、Ｂ細胞または単球／マクロファージ（たとえば、ＬＰＳ ２０μｇ／マウス）に特異的な有糸分裂促進剤で、腹腔内注射によって刺激した。それぞれ、実施例３０および実施例４５のプテリジン誘導体を、腹腔内に投与した（３０ｍｇ／ｋｇ／日、ＣｏｎＡ投与前２時間で投与した）。末梢血を、液経口染色およびＦＡＣＳｃａｎ解析のための刺激後、それぞれ２４，３６、４８および７２時間で回収した。
ＦＡＣＳｃａｎ解析は以下のように行った。ヘパリン化全血（５０μｌ）から、溶解緩衝液とのインキュベーションによって、赤血球細胞を除いた。得られた白血球を、ＣＤ６９（早期活性化分子）、ＣＤ２５（ＩＬ−２レセプター）、ＣＤ７１（トランスフェリングレセプター）、Ｂ７−１／２（共刺激分子ＣＤ２８に対するリガンド）およびＣＤ１１ｂ（補体レセプター３）等の、種々の細胞表面マーカーに対するＦＩＴＣ−共役抗体との組み合わせで、Ｔ細胞（たとえば、Ｔ細胞レセプターＴＣＲ）、Ｂ細胞（たとえば、ＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（ファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）から市販されている）、または単球／マクロファージ（たとえばＦ４／８０）（セロテック（Ｓｅｒｏｔｅｃ）より市販されている）に対して特異的なフィコエリスリン−共役抗体で、二重染色した。細胞を、（デクトン ディキンソン（Ｄｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）より市販されている）ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェアを用いる、フローサイトメトリーによって試験した。
末梢血Ｔ細胞は、基準線レベルと比較して（０．５％）、ＣｏｎＡ注射後それぞれ１および２日で、ＣＤ６９のアップレギュレートされたレベルを表し、３％までのＴＣＲ＋、ＣＤ６９＋細胞をあらわす。実施例３０および４５のプテリジン誘導体で処理したマウスからのＴ細胞が、それぞれ１．６％および２．４％までの、本反応の明らかな減少を示している。
末梢血Ｔ細胞は、それぞれ１日および２日後、基準線レベル（４．８％）から、９．３％および５．５％まで、ＣＤ７１の迅速なアップ−レギュレーションを示した。実験３０および４５のプテリジン誘導体は、Ｔ細胞上のＣｏｎＡ−刺激ＣＤ７１のアップ−レギュレーションを、基準線レベルまで抑制する。
末梢血Ｔ細胞は、ＣｏｎＡ刺激の１日および２日後、２日後をピークに、ＴＣＲ+、ＩＬ−２Ｒ+細胞の３％まで、ＩＬ−２Ｒレベルの上昇を示した。実施例３０および４５におけるプテリジン誘導体の投与は、発現をそれぞれ１．５％および１．７％削減することでこれらの影響を効果的に抑制した。
６．６％までの末梢血Ｔ細胞が、ＣｏｎＡ刺激の後２日以内に、ＣＤ１３４分子発現のアップ−レギュレーション、すなわち、基準線レベル（２．２％）の２倍増加を提示した。実施例３０および４５のプテリジン誘導体での治療によって、この反応が、それぞれ、３．５％および４．２％まで抑制された。
ｉｎ ｖｉｖｏ白血球活性化のための、名目的に、ｉｎ ｖｉｖｏ全血アッセイのための、このＦＡＣＳｃａｎに基づく細胞表面表現型解析は、ｉｎ ｖｉｖｏでの、実施例３０および４５のプテリジン誘導体の免疫抑制効果を表している。この観察は、両方の化合物が、混合リンパ球培養液中、およびＣＤ３およびＣＤ２８アッセイで、Ｔ細胞活性化および増殖を阻害することを示している、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの以上の試験結果と一致する。
免疫活性物を注射することによるｉｎ ｖｉｖｏ ＷＢＡ、続く全血中の白血球表面表現型のＦＡＣＳ解析を、Ｔ細胞、Ｂ細胞、単球／マクロファージおよび樹状細胞等の、異なる型の白血球のｉｎ ｖｉｖｏ活性化をモニタするために適用可能である。この技術によって、この白血球の免疫特性、ならびに、ｉｎ ｖｉｖｏで、免疫調節剤として使用された、プテリジン誘導体の薬力学的および薬物動態学的性質の、単純、迅速、直接、安定および定量的評価が可能にある。
種々のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルが、新規の免疫抑制薬剤の発見のために使用されるにも関わらず、簡単、迅速および費用効果的である、理想的な動物モデルは本質的に存在しない。齧歯類での臓器移植（たとえば、心臓、腎臓および皮膚）のモデルが、技術的な困難によって制限され、多数の候補薬物の第１スクリーニングのために使用不可能である。最近、同種異系皮下腫瘍の拒絶に基づく、薬物−仲介免疫抑制のマウスモデルが報告されたが、種々の有意な制限が考慮されなければならない。たとえば、まず、この特定の腫瘍に対する宿主免疫応答が、Ｔ細胞依存であるようにみえ、したがって、Ｂ細胞、単球／マクロファージおよび樹状細胞等の、他の細胞型における薬物の活性は、本モデルを用いることによって評価不可能である。第２に、抗増殖活性を持つ免疫抑制薬剤（たとえば、ラパマイシン）が、腫瘍血管新生および腫瘍細胞増殖において、直接の役割を果たし得る。第３に、腫瘍の慢性拒絶の特徴（たとえば、１４日後）が、薬物の薬物動態学的特性を評価することから防ぐ。最後に、本動物腫瘍拒絶モデルは、不正確であり（たとえば測定したサイズによる定量）、時間がかかる（少なくとも１４日間）。
ＦＡＣＳｃａｎに基づくｉｎ ｖｉｔｒｏ ＷＢＡが、ｉｎ ｖｉｖｏで投与した免疫調節薬物の薬物動態学的効果を調査するために使用されるが、ただし、処置した臓器移植患者から血液を採り、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのそのリンパ球を刺激することによってのみである。これらのモデルは、細胞生存率を維持することに関して、精製した末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）培養と比較して、明らかな利点を示し、ならびにｉｎ ｖｉｖｏで先に投与した免疫調節薬物の全血内での効果を示す。しかしながら、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＷＢＡが
重要な欠陥を持つ。第１に、薬物効果の評価が、血液の操作、希釈および刺激、外来性血清（たとえばウシ胎児血清）の存在下、血液の続く培養を含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性化系を利用する。このｉｎ ｖｉｔｒｏ活性化系は、ｉｎ ｖｉｖｏで白血球活性化における薬物の効果を、必然的に、実際に反映しない可能性があり、本アッセイは、ｉｎ ｖｉｖｏで発生し得る薬物の吸収または代謝産出における情報を与えない。第２に、有糸分裂促進剤（たとえばＣｏｎＡ、ＰＨＡまたはＬＰＳ）による全血のｉｎ ｖｉｔｒｏ刺激が、活性化白血球、血小板および赤血球の凝集、ならびに、ｉｎ ｖｉｔｒｏ障害細胞による自発的蛍光の生成を引き起こす。これらの変更は、しばしば、ＦＡＣＳ解析を干渉する。第３に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養の間、単球／マクロファージのプラスチック接着が、これらの細胞型を試験するために、さらなる段階を誘導し得る。最後に、白血球のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養は高額であり、時間がかかり、再現性がよくない。上述ｉｎ ｖｉｖｏ ＷＢＡアッセイは、以上で言及した問題を解決し、以下のように特性化し得る。
−白血球刺激が、ｉｎ ｖｉｖｏにて実施され（たとえば、限定はしないが、ＣｏｎＡまたはＬＰＳ等の白血球刺激試薬のｉｎ ｖｉｖｏ注射によって）、したがって、生理学的状態での、白血球活性化における薬物の効果の、完全なｉｎ ｖｉｖｏ評価を可能にする。
−種々の刺激を、Ｔ細胞（たとえばＣｏｎＡ、抗−ＣＤ３抗体およびアロ抗原）、Ｂ細胞（たとえば、Ｔ細胞非依存異種抗原、ヒツジ赤血球細胞、ＴＮＰ−フィコール、ＴＮＰ−ＢＡ、抗−ＩｇＭ抗体およびＬＰＳ）および単球／マクロファージ（たとえばＬＰＳ、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γ）を含む、異なる細胞型に特異的であるように利用可能である。細胞表面抗原の発現の、時間依存性質を考慮すると、薬物の効果を、たとえば、早期（たとえばＣＤ６９およびＣＤ７１）または後期（たとえばＩＬ−２ＲおよびＣＤ１３４）発現抗原の発現を解析することによって、早期ならびに後期白血球活性化において研究可能である。
−白血球刺激のｉｎ ｖｉｖｏ注射の前または後で、薬物の投与の時間を変化させることによって、この薬物の薬物動態学的プロファイルを決定可能である。同様に、異なる投与経路、たとえば腹腔内、筋肉内および経口を介した薬物の活性の効果および期間を研究可能である。
−免疫不全動物（たとえばＴ細胞−欠損ヌードマウス）での同様の試験を利用することによって、選択された免疫現象における薬物の効果を調査可能である（たとえば、ヌードマウスでの、ｉｎ ｖｉｖｏ Ｔ細胞−非依存Ｂ細胞活性化、ＴおよびＢ細胞両方の先天的な欠損を持つ、Ｔ細胞−再構築ＳＣＩＤマウスにおけるＴ細胞活性化において）
−たとえば脾臓、リンパ節および腹腔等の、異なる供給源からの末梢白血球を試験可能である。
−たとえば、細胞内サイトカイン染色との組み合わせＦＡＣＳｃａｎに基づく細胞内表現型解析、またはＢｒｄＵまたは５−および６−カルボキシフルオレセイン二酢酸スクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）取り込むＤＮＡ合成、または細胞周期研究にて、得られた情報をさらに広げることが可能である。
−本方法が、種々の型の末梢血白血球にて、ＣＤ６９、ＣＤ２５、ＣＤ７１、ＣＤ１３４およびＢ７−１／２等の、特定の活性化分子の発現の、ｉｎ ｖｉｖｏアップ−レギュレーションを構成する機構を解明することを助けることが可能である。
［実施例６６］
４，５，６−トリアミノ−２−メチルメルカプトピリミジンジヒドロ−クロリドの合成
８０℃にて水（１３５ｍｌ）中、たとえばＴａｙｌｏｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５２）７４：１６４４−１６４７によって開示されたように調製され、特性化されうる、硫酸２−メチルメルカプト−４，５，６−トリアミノ−ピリミジン（４４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（２５ｍｌ）中の塩化バリウム二水和物（３９．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この懸濁液を、８０℃にて３０分間撹拌した。反応混合液を冷却し、硫酸バリウムをＣｅｌｉｔｅ上で濾過した。濾液を、真空にて蒸発させ、トルエンと共蒸発させ、表題化合物を黄色粉末として得た（１０．２ｇ、９４％収率）。
［実施例６７］
４−アミノ−２−メチルメルカプト−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジンの合成
メタノール（２０ｍｌ）中の４，５，６−トリアミノ−２−メチルメルカプトピリミジン ジヒドロクロリド（７．４２ｍｍｏｌ、１．８１ｇ）の懸濁液に、メタノール中の３，４−ジメトキシフェニルグリオキサールオキシム（５．９４ｍｍｏｌ、１．２４ｇ）の溶液を加えた。得られた反応混合液を、３時間還流した。反応混合液を、濃縮水性アンモニアにて、ｐＨ９が達成されるまで中和した。得られた沈殿物を濾過し、さらに、クロマトグラフィー（シリカ、４：６比にて、酢酸エチル／ヘキサン混合液を用いる）によって精製して、純粋な表題化合物を黄色粉末として得、以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）３３０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、６８１（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、３０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２９２、３９７。
［実施例６８］
２，４−ジ−（チエニル−２−メチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）プテリジンの合成
２−チオフェンメチルアミン（１２ｍｌ）中の実施例６７（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の化合物の溶液を、一晩還流した。溶媒を真空にて除去し、残余物を、まずフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８〜３：９７の勾配）によって、ついでプレパラティブＴＬＣ（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）によって精製し、表題化合物を黄色粉末として得（８５ｍｇ、５７％）、以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４９１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２９、２９６、４１４。
［実施例６９］
２，５，６−トリアミノ−４−モルホリノ−ピリミジン ジヒドロ−クロライドの合成
機械的撹拌子、温度計および加熱マントルを備える１０Ｌ ４−首フラスコ中に、水（３１９０ｍｌ）中の２，６−ジアミノ−４−クロロピリミジン（８７０．５ｇ、６．０ｍｏｌ）を入れた。この撹拌して得られた白色懸濁液に、モルホリン（１１１３ｇ、１２．８ｍｏｌ）を一度に加えた。温度が、１４から２８℃まで上がり、混合物を７５℃まで熱し、透明溶液を得、１６時間還流した。開始物質（ＨＰＬＣ解析によって制御する）の完全な変換後、反応混合液を室温まで冷却し、ＮａＮＯ２（４６５ｇ、６．７４ｍｏｌ）を３分割して加えた。熱の効果は観察されなかったが、生成物が、混合液より沈殿した。酢酸（６００ｇ、９．０ｍｏｌ）の続く滴下添加の間、混合液が、高粘度となり、良好な混合可能な懸濁を達成するために、より速い撹拌およびさらなる水（８５０ｍＬ）が必要であった。温度が、１５℃から２８℃まで上昇したことが観察された。２時間の撹拌の後、ＨＰＬＣ解析によって、完全な変換が示された。ついでこの混合物を室温まで冷却し、２０Ｌフラスコに移した。酸（ｐＨ４）紫色スラリーに、ｐＨ７まで中性化するために、水（３５００ｍＬ）、ついでＮａＯＨ水溶液（８２５ｍＬ中１６５ｇ）を加えた。懸濁液を、氷水浴中で、１０〜１２℃まで冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（４．６８ｋｇ、２６．９ｍｏｌ）を、約５００ｇにわけて、５分間隔で加えた。温度が３０℃まで上がったことが観察された。混合液を、解析（ＨＰＬＣ：９９．３％変換）の前に、室温にて一晩撹拌したままにした。懸濁液をフィルタークロス上で濾過し、湿ケーキを、２．７７Ｌ水で洗浄して、１．５ｋｇの湿物質が残り、これを、イソプロパノール（１０．２Ｌ）中でスラリー化し、この懸濁液に、３６％ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１．１６Ｌ）を滴下して加え、その間、温度が、１５℃から３０℃まで上昇した。４０℃までの続くスラリーの加熱によって、ほとんど透明な溶液が得られ、結晶化が突如として開始され、５０℃までの発熱が示された。懸濁液を室温まで冷却し、その後、この懸濁液をフィルタークロス上で濾過した。湿ケーキを再びイソプロパノール（５．０Ｌ）中でスラリー化し、再びフィルタークロス上で濾過し、真空（２００ｍｂａｒ）にて数日間、４０℃にて乾燥させた。この工程にしたがって、１．２ｋｇ（収率５４．１％）の２，５，６−トリアミノ−４−モルホリノ−ピリミジンジヒドロクロライドを、純度９９．９％以上で得、以下のように特性化した。ＵＶ（Ｍ
ｅＯＨ、ｎｍ）：２２５、２５４。
［実施例７０］
４−アセタミドフェニルグリオキサールモノキシムの合成
ＳｅＯ２（３４．１８ｇ、０．３０８ｍｏｌ）および４−アセトアミドアセトフェノン（４９．６２ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、ジオキサン（２５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合液中で懸濁し、この溶液を、１６時間１００℃まで熱した。熱溶液を、濾紙上で濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。ついで、油性残余物をＣＨＣｌ３（４００ｍｌ）と、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２００ｍｌ）の間で分離した。沈殿物が、水層に現れる。有機相を回収し、水層を溶解ガラス上で濾過した。固体（４−アセトアミドグリオキシアルデヒド）を水で洗浄し、次の段階のための保存した。水層を数回、ＣＨＣｌ３で抽出し、全ての画分を回収し、乾燥するまで蒸発させた。油性残余物および沈殿物を一緒にし、水（２４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６０ｍｌ）の混合液中に懸濁した。ついで、アセトンオキシム（２０．４６ｇ、０．２８ｍｏｌ）を加え、ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌにて３〜４の範囲に調節した。この溶液を７０℃まで１時間熱し、ついで、０℃まで冷却し、得られた結晶を回収した。冷水、ついでジエチルエーテルで洗浄した後、Ｐ２Ｏ５上の吸引デッガサー中で乾燥させて、３３．６ｇの望む化合物を、収率９５％にて、黄色がかった結晶として得（収率５８％）、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２４１．６、２７８．３。
［実施例７１］
３−アセタミドフェニルグリオキサールモノキシムの合成
ＳｅＯ２（３６．６２ｇ、０．３３ｍｏｌ）および３−アセトアミドアセトフェノン（５３．１６ｇ、０．３０ｍｏｌ）を、ジオキサン（２５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合液中で懸濁させ、溶液を１６時間、１００℃まで熱した。熱溶液を濾紙上で濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。ついで油性残余物を、水（２４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（６０ｍｌ）の混合液中で懸濁させ、アセトンオキシム（２１．９３ｇ、０．３０ｍｏｌ）を加えｐＨを６Ｎ ＨＣｌにて３〜４の範囲に調節した。溶液を２時間、７０℃まで熱し、冷却後、茶色がかった沈殿物を濾過し、トルエンより再結晶化して、４５．０ｇの望む化合物（収率７２％）を、純度９８％で得、以下のように特徴づけた。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、２２９（［Ｍ＋Ｎａ］＋、８０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２３９．２。
［実施例７２］
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−アセタニリド）プテリジンの合成
２，４，５−トリアミノ−６−モルホリノピリミジンジヒドロクロライド（１４．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中で還流し、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の実施例７０（１１．３３ｇ、５５ｍｍｏｌ）の化合物を加えた。この混合物を、３時間還流し、冷却後、黄色がかった沈殿物を濾過し、水、メタノール、エーテルで洗浄し、１１０℃にて３時間乾燥させて、１５．７ｇの望む生成物（収率８６％）を得、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏより再結晶した後、純度９７％で得、以下のように特性化した。 ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３３６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、７５３（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１５）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、３０７、４０８。
［実施例７３］
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−アセトアニリド）プテリジンの合成
実施例７１の化合物から開始して、実施例７２の手順を繰り返して、表題プテリジン誘導体（１６．１ｇ）を、収率８８％および純度９７％で得、これを、以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３３６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、７５３（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、８０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２０、２９４、４０２。
［実施例７４］
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−アミノフェニル）プテリジンの合成
実施例７２の未精製化合物（２０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ ６Ｎ−１／１（４００ｍｌ）の混合液中で２時間還流し、氷浴中で冷却した。得られた固体を濾過し、Ｎａ
ＯＨ（１０Ｎ）にて、ｐＨを１０に調節した。オレンジ色沈殿物を濾過し、水、エタノール、エーテルで洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で、吸引デシケーター中で乾燥させ、４．７ｇ（収率７３％）の望む化合物を、オレンジ色固体として、純度９８％で得、これを以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、３１６、４２２。１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐｍ）：３．７８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、５．５４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．６３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）。
［実施例７５］
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−アミノフェニル）プテリジンの合成
実施例７３の化合物から開始して、実施例７４の手順を繰り返して、表題プテリジン誘導体（４．８８ｇ）を、収率７４％および純度９９．３４％で得、これを、以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１８、２９２、４０３。
［実施例７６〜８２］
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−アミノ−フェニル）プテリジンおよび塩化カルボン酸、塩化スルホニルまたは塩化カルバモイル間のカップリング反応
実施例７４の化合物（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中で懸濁させ、トリエチルアミン（８４μｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、好適な塩化カルボン酸または塩化スルホニルまたは塩化カルバモイル（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を、反応が完了するまで、室温にて撹拌した。乾燥するまで蒸発させた後、未精製の得られた生成物を、ジクロロメタン中のＭｅＯＨ（１〜５％）の勾配を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率は、５０〜８０％の範囲であった。この手順を用いて、以下のプテリジン誘導体を調製した。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−ベンゾイルアミノフェニル）プテリジン（実施例７６）、純度９８．９４％。以下のように特性化される。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、８７７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、４０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３１３、４０８。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−フェノキシアセチルアミノフェニル）プテリジン（実施例７７）、純度９７．１８％。以下のように特性化される。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３０５、４０７。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−プロピオニルアミノフェニル）プテリジン（実施例７８）、収率９８．８６％。以下のように特性化される。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、７８１（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、２０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、３０７、４０８。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−フロイルアミノフェニル）プテリジン（実施例７９）、純度９３．９６％。以下のように特性化される。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、３１６、４０８。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−シクロへキサノイルアミノフェニル）プテリジン（実施例８０）、純度９６．９１％。以下のように特性化される。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４３４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、８８９（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３０８、４０８。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−［４−（４−クロロベンゾイル）アミノフェニル］プテリジン（実施例８１）、純度９６．４８％。以下のように特性化される。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３１３．９、４０７。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−ベンジルオキシアセチルアミノフェニル）プテリジン（実施例８２）、純度９８．４５％。以下のように特性化される。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、９４２（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５）、９６５（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３０７、４０７。
［実施例８３〜９７］
２−アミノ−４−モルホリノ−６−アミノフェニルプテリジンおよび塩化カルボン酸、塩化スルホニルまたは塩化カルバモイル間のカップリング反応
実施例７４または実施例７５の化合物（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍｌ）中で懸濁させた。ついで、好適な塩化カルボン酸または塩化スルホニルまたは塩化カルバモイル（０．５５ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を、反応が完了するまで、室温にて撹拌した。乾燥するまで蒸発させた後、未精製の得られた生成物を、ジクロロメタン中のＭｅＯＨ（１〜５％）の勾配を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率は、２０〜８０％の範囲であった。この手順を用いて、以下のプテリジン誘導体を調製した。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−イソニコチノイルアミノフェニル）プテリジン（実施例８３）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４２９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、８７９（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、３１３、４０７、純度９５．０１％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−ナフトイルアミノフェニル）プテリジン（実施例８４）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、９７７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、３１３、４０７、純度９５．０１％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）プテリジン（実施例８５）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：５０２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：３０１、４２２、純度９６．８１％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−エチルスクシニルアミノフェニル）プテリジン（実施例８６）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４５２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、９２５（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、１５）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、３０８、４０８、純度９８．９８％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−［４−（４−メチルベンゾエート）アミノフェニル）プテリジン（実施例８７）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２３６、３１５、４０７、純度９９．５７％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−ベンゾイルアミノフェニル）プテリジン（実施例８８）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９３、４０２、純度９６．４６％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−ベンゼンスルホニルアミノフェニル）プテリジン（実施例８９）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４６４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９５、４０２、純度９７．４９％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−フェノキシアセチルアミノフェニル）プテリジン（実施例９０）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１９、２９４、４０２、純度９８．９６％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−イソニコチノイルアミノフェニル）プテリジン（実施例９１）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４２９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２９４、４０２、純度９３．９２％。−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−シクロへキサノイルアミノフェニル）プテリジン（実施例９２）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４３４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２２、２４５、２９４、４０２、純度９９．５０％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−［３−（４−メチルベンゾエート）アミノフェニル）プテリジン（実施例９３）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１８、２３８、２９４、４０２、
純度９７．４４％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−エチルスクシニルアミノフェニル）プテリジン（実施例９４）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４５２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２２、２４４、２９４、４０２、純度９４．１６％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−エチルマロニルアミノフェニル）プテリジン（実施例９５）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２０、２４４、２９４、４０２、純度９０．８９％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−ベンジルオキシアセチルアミノフェニル）プテリジン（実施例９６）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１６、２４３、２９４、４０２、純度９９．７０％。および
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−エチルスルホニルアミノフェニル）プテリジン（実施例９７）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４７１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１８、２９５、４０２、純度９２．５４％。
［実施例９８〜１０１］
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−アミノフェニル）プテリジンと種々のカルボン酸間の結合反応
実施例７５（３２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の化合物、カルボン酸（１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で懸濁させ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）を加えた（１．１ｍｍｏｌ）。この混合液を、反応が完了するまで室温にて撹拌し、ついで水で希釈した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を乾燥するまで蒸発させた。未精製の得られた生成物を、ジクロロメタン中ＭｅＯＨ（１〜５％）の勾配を用いて、シリカゲル上で精製した。収率は、２０〜５０％の範囲であった。以下の化合物を、本手順にしたがって作製した。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−［３−Ｂｏｃ−（Ｌ）−フェニルアラニン−アミノフェニル］プテリジン（実施例９８）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：１１４１（［２Ｍ＋Ｈ］＋、１０）、５７１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、５１５（［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、５０）、４７１（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、１０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、２４５、２９４、４０２、純度９６．７２％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−［３−Ｂｏｃ−（Ｄ）−フェニルアラニン−アミノフェニル］プテリジン（実施例９９）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：５７１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、５１５（［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、５０）、４７１（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、１０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、２４５、２９４、４０２、純度９５．３０％。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−［３−Ｂｏｃ−（Ｌ）−トリプトファン−アミノフェニル］プテリジン（実施例１００）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６１０（［Ｍ＋Ｈ）＋、１００）、５５４（［Ｍ−ｔＢｕ；Ｈ）＋、５０）、５１０（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋、１０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２０、２９１、４０２、純度９１．７４％。および、
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−［３−Ｂｏｃ−（Ｄ）−トリプトファン−アミノフェニル］プテリジン（実施例１０１）を以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、５５４（［Ｍ−ｔＢｕ；Ｈ］＋、５０）、５１０（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、１０）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２２０、２９１、４０２、純度８４．２５％。
［実施例１０２］
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−ヒドロキシフェニル）プテリジンの合成
メタノール（１２０ｍｌ）中の２，５，６−トリアミノ−４−モルホリノ−ピリミジンジヒドロクロライド塩（５．０５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヒドロキシフェニルグリオキサールモノキシム（２．９５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を３時間還流し、ついで室温まで冷却した。黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を、クロマトグラフィー的に純粋な黄色粉末で得、以下のようにさらに特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：６７１（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５）、３２５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１３、３０２、４１１。
［実施例１０３〜１１１］
２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−アルコキシ−フェニル）プテリジンの合成
ＤＭＦ中の実施例１０２の化合物（０．６５ｍｍｏｌ、２１０ｍｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７８ｍｍｏｌ、１０８ｍｇ）および適切なハロゲン化アルキル（０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温にて一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を真空にて蒸発させて、残余物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１：９９〜３：９７ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、１５〜５５％の範囲の収率で、黄色粉末として表題化合物を得た。以下の化合物を、本手順を用いて作製した。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−エトキシフェニル）プテリジン（実施例１０３）をヨードエタンより得、以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７２７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５）、３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１１、３０２、４１０。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−ベンジルオキシフェニル）プテリジン（実施例１０４）を臭化ベンジルより得、以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７２７（［２Ｍ＋Ｎａ］＋、５）、３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２４５、３０２、４１０。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−（フェネチルオキシ）−フェニル）プテリジン（実施例１０５）を臭化フェニルエチルより得、以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４２８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２４５、３０３、４１０。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−フェノキシ−ブチロニトリル）プテリジン（実施例１０６）を４−ブロモブチロニトリルより得、以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３９１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−プロポキシ−フェニル）プテリジン（実施例１０７）をヨウ化プロピルより得、以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３６７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−フェノキシ−ブチル酸エチルエステル）プテリジン（実施例１０８）をエチル−４−ブロモブチレートより得、以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４３９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−フェノキシ−酢酸エチルエステル）プテリジン（実施例１０９）をブロモ酢酸エチルより得、以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：８４３（［２Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、４１１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−（２−メトキシエトキシ）−フェニル）プテリジン（実施例１１０）を２−ブロモエチルメチルエーテルより得、以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：７８７（［２Ｍ＋Ｈ］＋、２５）、３８３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。および、
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−ブトキシ−フェニル）−プテリジン（実施例１１１）をブロモブタンより得、以下のように特性化した。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
［実施例１１２〜１２０］
２−アミノ−４−アルキルアミノ−６−アリール−プテリジンおよび２−アミノ−４−アリールアルキルアミノ−６−アリール−プテリジンの合成
ジオキサン（５ｍｌ）中の２−アセチルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、望ましいアルキルアミンまたはアリールアルキルアミン（１ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を、１６時間、室温で撹拌した。溶媒を真空にて蒸発させて、未精製２−アセチルアミノ−４−アルキルアミノ−６−［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジンまたは２−アセチルアミノ−４−アリールアルキルアミノ−６−［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジンを得た。アセチル基の脱保護を、未精製残余物を、ＣＨ３ＯＨ／水中の２０％Ｋ２ＣＯ３（１：１）の混合液中で溶解することによって実施した。この溶液を室温にて１６時間撹拌した。真空での溶媒の蒸発、続くプレパラティブＴＬＣ（シリカ、溶出液として、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（５：９５）を用いる）による残余物の精製によって、開始アルキルアミンまたはアリールアルキルアミンに依存して、３０〜６５％の範囲の収率で、望む化合物を黄色粉末として得た。
以下の化合物を、本手順にしたがって合成し、以下のように特性化した。
−ジエタノールアミンより合成した、２−アミノ−４−（ジエタノールアミノ）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１１２）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−ベンジルアミンより合成した、２−アミノ−４−（ベンジルアミノ）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１１３）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−フェネチルアミンより合成した、２−アミノ−４−（フェニルエチルアミノ）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１１４）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：４０３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−４−メチル−ピペリジンより合成した、２−アミノ−４−（４−メチル−ピペリジン）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１１５）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−チエニルアミンより合成した、２−アミノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１１６）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３９５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンより合成した、２−アミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジノ）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１１７）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３６５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−チオモルホリンより合成した、２−アミノ−４−チオモルホリン−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１１８）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミンより合成した、２−アミノ−４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミン）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１１９）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３５５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。および、
−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミンより合成した、２−アミノ−４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン）−６−［［３，４−（ジメトキシフェニル）］プテリジン（実施例１２０）。ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３５５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
［実施例１２１］
混合リンパ球反応アッセイ
プテリジン誘導体をまず、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと呼ぶ）中に溶解し（１０ｍＭ）、さらに、続くｉｎ ｖｉｔｒｏ実験での利用の前に、培養培地中で希釈した。市販されている培養培地は、ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）からなった。（以下表３で示したような）先の実施形態で記述されたいくつかのプテリジン誘導体を、以下の混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイで試験した。
末梢血単核細胞（以下、ＰＢＭＣと呼ぶ）を、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（ナイコメド（Ｎ
ｙｃｏｍｅｄ）、Ｍａｏｒｓｔｕａ、Ｎｏｒｗａｙ）上での密度勾配遠心によって、ヘパリン処理末梢血より単離した。強力にＢ７−１およびＢ７−２抗原を発現している、同種異型ＰＢＭＣまたはＥｐｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ Ｖｉｒｕｓ−形質転換ヒトＢ細胞［商標名ＲＰＭＩ１７８８（ＡＴＣＣ名ＣＣＬ１５６）として市販されている］を、３０Ｇｙでの放射線照射の後に、刺激細胞として使用した。ＭＬＲを、三重ウェルにて実施した。３７℃での５日のインキュベーション後、１μＣｉ［３Ｈ］−チミジンを各キャップに加えた。さらに１６時間のインキュベーション後、細胞を回収し、β−カウンター中で計数した。先の実施例のいくつかで記述した化合物（薬物）による、増殖の阻害を、以下の式を用いて計算した。
Figure 2007533610
式中、ｃｐｍは、チミジン数／分である。ＭＬＲアッセイは、リンパ球に応答することによる、刺激物白血球上の同型異種腫瘍組織適合性抗原の認識に基づいているので、当業者によって、移植片拒絶のｉｎ ｖｉｔｒｏ類似物として認識されている。
以下の表３は、ＭＬＲ試験における、本発明の種々のプテリジン誘導体に対するＩＣ５０値を示している。ＩＣ５０値は、ＭＬＲの５０％抑制となる、このプテリジン誘導体の最小濃度（μｍｏｌ／ｌで表す）である。
Figure 2007533610
［実施例１２２］
ＴＮＦ−αアッセイ
リポポリサッカライド（本明細書以下ＬＰＳ）、グラム−陰性細菌エンドトキシンによる刺激に対する応答で、末梢血単核細胞（以下、ＰＢＭＣと呼ぶ）は、種々のサイトカイ
ン類、とりわけヒトＴＮＦ−αを産生する。ＰＢＭＣの活性化の阻害をしたがって、ＬＰＳによる刺激に対する応答での、ＰＢＭＣによるＴＮＦ−αの産生の抑制のレベルによって測定可能である。
かかる阻害測定は以下のように実施した。ＰＢＭＣを、（ナイコメド（Ｎｙｃｏｍｅｄ），Ｎｏｒｗａｙより市販されている）Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ上での密度勾配遠心によって、ヘパリン処理末梢血より単離した。ついで、ＬＰＳを、最終濃度１μｇ／ｍｌにて、完全培地中のＰＢＭＣ懸濁液（１０６細胞／ｍｌ）に加えた。試験すべきプテリジン誘導体を、異なる濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）にて加え、細胞を、３７℃にて７２時間、５％ＣＯ２中でインキュベートした。上清を回収し、ついでＴＮＦ−α濃度を、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）Ｕｎｉｔｅｄ
Ｋｉｎｇｄｏｍより市販されている、Ｄｕｏ Ｓｅｔ ＥＬＩＳＡヒトＴＮＦα）にて、抗−ＴＮＦ−α抗体で測定した。ＥＬＩＳＡの比色読み取りを、４５０ｎｍ（参照波長６９０ｎｍ）にて、（サーモラボシステムズ（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｆｉｎｌａｎｄより市販されている）Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＲＣプレートリーダーによって読んだ。データ解析を、（同様にサーモラボシステムズ、Ｆｉｎｌａｎｄから）Ａｓｃｅｎｔソフトウェア２．６で実施し、標準曲線（組換え体ヒトＴＮＦα）を引き、標準曲線上の各試料の量（ｐｇ／ｍｌ）を決定した。
本発明のプテリジン誘導体（薬物）のヒトＴＮＦα産生の％抑制を、以下の式を用いて計算した。
Figure 2007533610
以下の表４は、ＴＮＦ−αアッセイでの、試験プテリジン誘導体のＩＣ５０値（μＭで表現する）を示している。
Figure 2007533610
それぞれ、プテリジン環の２−位および６−位にて、種々のＲ２およびＲ３置換基を持つ、本発明の１つの実施形態にしたがった、２，４，６−トリ置換プテリジン誘導体の調製のためのスキームを表している。 本発明の他の実施形態にしたがって、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４置換基を持つ、２，４，６−または２，４，７−置換、または２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の調製のための他のスキームを表している。 本発明の他の実施形態にしたがって、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４置換基を持つ、２，４，６−または２，４，７−置換、または２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の調製のための他のスキームを表している。 本発明の他の実施形態にしたがって、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４置換基を持つ、２，４，６−または２，４，７−置換、または２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の調製のための他のスキームを表している。 本発明の他の実施形態にしたがって、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４置換基を持つ、２，４，６−または２，４，７−置換、または２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の調製のための他のスキームを表している。 本発明の他の実施形態にしたがった、対称２，４，６−トリ置換プテリジンおよび２，４，７−トリ置換ならびに２，４，６，７−テトラ置換プテリジン誘導体の調製のためのスキームを表しており、プテリジンの２−位および４−位での置換基は同一である。 本発明の１つの実施形態にしたがった、２，４，６−トリ置換プテリジンの調製のためスキームを表しており、プテリジン環の６−位での置換基は、窒素含有官能基によって置換されたフェニル基である。 本発明の他の実施形態にしたがった、２，４，６−トリ置換プテリジン誘導体の調製のためのスキームを表しており、プテリジン間の６−位での置換基は、酸素含有官能基によって置換されたフェニル基である。

Claims (27)

  1. 一般式：
    Figure 2007533610
     を持つプテリジン誘導体であって、
    式中、Ｘが、酸素原子、または式Ｓ（Ｏ）ｍを持つ基、ここで、ｍは、０〜２の整数であり、または式ＮＺを持つ基を表し、式中
    Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、複素環−置換アルキル、およびアルキル−置換複素環からなる群より選択される基であり、前記群の各々は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ヒドロキシアミノ、メルカプトアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物類または無水物類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物または無水物、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニル−ヒドラジノからなる群より独立して選択される、１つ以上の置換基によって置換され、または、Ｒ１は、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、チオカルボキシアリールまたはチオカルボキシアルキル基であり、
    Ｚは、Ｒ１として独立して定義した基であるか、またはＺは水素であり、Ｒ１と共に基ＮＺは、ヒドロキシアミノ、または少なくとも１つの窒素原子を含む、任意に置換された複素環基であり、
    Ｒ２は、アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、メルカプトアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、任意に置換された複素環ラジカル、Ｃ３−７アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、複素環アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、チオＣ１−７アルキル、アリールスルホキシド、アリールスルホン、複素環スルホキシド、複素環スルホン、チオＣ３−１０シクロアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、オキシ複素環およびチオ複素環ラジカルからなる群より選択され、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アル
    キルチオ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、アセタール、チオアセタール、カルボン酸、カルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、チオカルボン酸、チオカルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物、無水物、アミド類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アルキルアミノ、シクロアルキル−アミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アルキルアミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、システイニル酸、そのエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類；Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキル−アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類、ハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル；フェニル以外のアリール基であって、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキル−アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類、ハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニル−アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換される、アリール基；またはオキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロ−チエニルおよびそのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピ
    リジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノオキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾ−フラニル、クロメニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロ−オクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジネチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンズイソ−チアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、サクシニル、サクシンイミド、ベンジルスルチミルおよびベンジルスルタミルからなる群より選択される、任意に置換された複素環ラジカル；プテリジン環と、芳香族または複素環置換基間の脂肪族スペーサーによって置換された、芳香族または複素環置換基であって、前記脂肪族スペーサーは、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つ以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４炭素原子の分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり；カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸のエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニル−アミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニ
    ル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つ以上の官能基、原子またはラジカルを任意に含む、１〜７炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり、および
    Ｒ３は、フッ素、臭素、ヨウ素、Ｃ２−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ２−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、メルカプトアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、チオアセタール、カルボン酸、カルボン酸のエステル類、チオエステル類、アミド類、ハロゲン化物類、無水物類およびチオアミド類、チオカルボン酸、チオカルボン酸のエステル類、チオエステル類、アミド類、ハロゲン化物類、無水物類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル−アミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アルキルアミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニル−ヒドラジノ、システイニル酸、そのエステル類、チオエステル類、アミド類およびチオアミド類、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、ω−シアノＣ１−７アルコキシ、Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルコキシ、カトルボキシル酸エステルＣ１−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；任意に置換された複素環ラジカル類、プテリジン環と、芳香族または複素環置換基間の脂肪族スペーサーによって置換された、芳香族または複素環置換基であって、前記脂肪族スペーサーは、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキル−ヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つ以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４炭素原子の分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり；チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオ
    エステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリール−アミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つ以上の官能基、原子またはラジカルを任意に含む、２〜７炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択される原子または基であり：またはＲ３は、Ｒ４と共に、および連結する炭素原子と共に、単素環または複素環ラジカルを形成する、
    プテリジン誘導体、および／またはその薬理学的に許容可能な付加塩、および／またはその立体異性体および／またはそのモノ−またはジ−Ｎ−オキシド、および／またはその溶媒和物、および／またはそのジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体。
  2. Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピルおよびペンチルからなる群より選択される、請求項１に記載のプテリジン誘導体。
  3. Ｒ３が、３−チエニル、２−チエニルまたは１つ以上の置換基を持つフェニル基である、請求項１または請求項２に記載のプテリジン誘導体。
  4. Ｒ３が、それぞれ独立して、フルオロ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、カルボキシメチル、メチルチオ、ジメチルカルボキシアミド、ジエチルカルボキシアミドおよびメチルカルボキシレートからなる群より選択される、請求項１または請求項２に記載のプテリジン誘導体。
  5. ＸがＮＺであり、
    Ｚが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびベンジルからなる群より選択され、および
    Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびベンジルからなる群より選択される、
    請求項１または請求項２に記載のプテリジン誘導体。
  6. ＸがＮＺであり、基ＮＺがＲ１と一緒に、ヒドロキシルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，２，４−トリアゾリルおよびＮ−メチルピペラジニルからなる群より選択される、請求項１に記載のプテリジン誘導体。
  7. −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（２−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（２−チエニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３−チエニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−シアノフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−エトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−エチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−アセチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−チオメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）−プテリジン−２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−プテリジン−２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−エトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−チエニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−シアノフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−安息香酸メチルエステル）−プテリジン−２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−アセチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−エチルチオ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−イソプロピルチオ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−ペントキシ−６−スチリルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ｎ−ペントキシ−６−（１，２−ジブロモ−２−フェニルエチル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−メトキシ−６−スチリル−７−メトキシプテリジン、
    −２，４−ジアミノ−６−フェニル−７−メチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（４−トリル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−メチルピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピロリジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（３−アダマンチルアミノ）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（３−アダマンチルアミノ）−６−ナフチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−（４−アダマンチルアミノ）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（４−アダマンチルアミノ）−６−ナフチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ホルミリデン−３，４−ジヒドロキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（３，４−ホルミリデン−３，４−ジヒドロキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピロリジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−メチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アセトアミド−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエタノールアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−フェニルエチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（４−メチルピペリジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル
    ）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピロリジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−チオモルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−［（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、および
    −２−アミノ−４−［（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    からなる群より選択される、請求項１に記載のプテリジン誘導体。
  8. 有効成分として、一般式
    Figure 2007533610
     を持つ少なくとも１つのプテリジン誘導体、および／またはその薬理学的に許容可能な付加塩、および／またはその立体異性体および／またはそのモノ−またはジ−Ｎ−オキシド、および／またはその溶媒和物、および／またはそのジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体を含む薬理学的組成物であって、
    式中、Ｘが、酸素原子、または式Ｓ（Ｏ）ｍを持つ基であり、ここで、ｍは、０〜２の整数であり、または式ＮＺを持つ基を表し、式中
    Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、複素環−置換アルキル、およびアルキル−置換複素環からなる群より選択される基であり、前記群の各々は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物類または無水物類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物または無水物、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニル−ヒドラジノからなる群より独立して選択される、１つ以上の置換基によって置換されるか；または、Ｒ１は、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、チオカルボキシアリールまたはチオカルボキシアルキル基であり、
    Ｚは、Ｒ１として独立して定義した基であるか、またはＺは水素であり、Ｒ１と共に基ＮＺは、ヒドロキシアミノ、または少なくとも１つの窒素原子を含む、任意に置換された複素環基のいずれかであり、
    Ｒ２は、アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、メルカプトアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、任意に置換された複素環ラジカル、Ｃ３−７アルキルアミノ、アリールアミノ
    、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、複素環アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、チオＣ１−７アルキル、アリールスルホキシド、アリールスルホン、複素環スルホキシド、複素環スルホン、チオＣ３−１０シクロアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、オキシ複素環およびチオ複素環ラジカルからなる群より選択され、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、アセトキシＣ１−７アルキル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、アセタール、チオアセタール、カルボン酸、カルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、チオカルボン酸、チオカルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物、無水物、アミド類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アルキルアミノ、シクロアルキル−アミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アルキルアミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、システイニル酸、そのエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類；Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキル−アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類、ハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル；フェニル以外のアリール基であって、前記アリール基は、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキル−アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類、ハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニル−アミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より
    独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換される；またはオキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロ−チエニルおよびそのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノオキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾ−フラニル、クロメニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロ−オクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジネチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンズイソ−チアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、サクシニル、サクシンイミド、ベンジルスルチミルおよびベンジルスルタミルからなる群より選択される、任意に置換された複素環ラジカル；プテリジン環と、芳香族または複素環置換基間の脂肪族スペーサーによって置換された、芳香族または複素環置換基であって、前記脂肪族スペーサーは、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つ以上の官能基
    、原子またはラジカルを含みうる、１〜４炭素原子の分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり；また、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸のエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニル−アミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つ以上の官能基、原子またはラジカルを任意に含む、２〜７炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり、そして
    Ｒ３が、Ｒ４として定義された原子または基であり、またはＲ３は、モルホリニル、アミノ、水素、メチル、チオメチルおよびクロロからなる群より選択され、Ｒ３はＲ４および結合している炭素原子と一緒に、単素環または複素環ラジカルを形成する、
    薬理学的組成物。
  9. Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピルおよびペンチルからなる群より選択される、請求項８に記載の薬理学的組成物。
  10. Ｒ３が、３−チエニル、２−チエニルまたは１つ以上の置換基を持つフェニル基である、請求項８または請求項９に記載の薬理学的組成物。
  11. Ｒ３が、それぞれ独立して、フルオロ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、カルボキシメチル、メチルチオ、ジメチルカルボキシアミド、ジエチルカルボキシアミドおよびメチルカルボキシレートからなる群より選択される１以上の置換基を有するフェニル基である、請求項８または請求項９に記載の薬理学的組成物。
  12. ＸがＮＺであり、
    Ｚが、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびベンジルからなる群より選択され、および
    Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびベンジルからなる群より選択される、
    請求項８または請求項９に記載の薬理学的組成物。
  13. ＸがＮＺであり、基ＮＺがＲ１と一緒に、ヒドロキシアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，２，４−トリアゾリルおよびＮ−メチルピペラジニルからなる群より選択される、請求項８に記載の薬理学的組成物。
  14. 前記プテリジン誘導体が、
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（２−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（２−チエニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３−チエニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−シアノフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−エトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−エチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−アセチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−プテリジン−２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−メチルチオフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）−プテリジン−２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−プテリジン−２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−エトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−チエニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−シアノフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−安息香酸メチルエステル）−プテリジン−２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−アセチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−エチルチオ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−イソプロピルチオ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−ペントキシ−６−スチリルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ｎ−ペントキシ−６−（１，２−ジブロモ−２−フェニルエチル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−メトキシ−６−スチリル−７−メトキシプテリジン、
    −２，４−ジアミノ−６−フェニル−７−メチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（４−トリル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン
    、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−メチルピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピロリジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（３−アダマンチルアミノ）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（３−アダマンチルアミノ）−６−ナフチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−（４−アダマンチルアミノ）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（４−アダマンチルアミノ）−６−ナフチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ホルミリデン−３，４−ジヒドロキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（３，４−ホルミリデン−３，４−ジヒドロキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピロリジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−メチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アセトアミド−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、および、
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエタノールアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジ
    ン、
    −２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−フェニルエチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（４−メチルピペリジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−チオモルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−［（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、および
    −２−アミノ−４−［（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    からなる群より選択される化合物である、請求項８に記載の薬理学的組成物。
  15. 免疫抑制剤および／または免疫調節薬剤、抗新生物薬、および抗ウイルス試薬からなる群より選択される、１つ以上の生物学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項８〜１４のうち、いずれか１項に記載の薬理学的組成物。
  16. シクロスポリンＡ、置換キサンチン類、ペントキシフィリン、ダルトロバン、シロリムス、タクロリムス、ラパマイシンおよびその誘導体、レフルノミドまたはその活性代謝物またはその類似体、ミコフェノリン酸およびその塩、アドレノコルチカルステロイド類、アザチオプリン、ブレクイナル、ガスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、免疫抑制特性を持つモノクローナル抗体、エタネルセプト、インフリキシマブおよびキネレットからなる群より選択される、１つ以上の免疫抑制薬剤をさらに含む、請求項８〜１５のうち、いずれか１項に記載の薬理学的組成物。
  17. エースマンナン、アミプリロース、ブシラミン、ジチオカルブナトリウム、イミキモド、イノシン・プラノベクス、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、レンチナン、レバミゾール、ピドチモッド、ロムルチド、プラトニン、プロコダゾール、プロパゲルマニウム、チモモジュリン、チモペンチンおよびウベニメクスからなる群より選択される、１つ以上の免疫調節薬剤をさらに含む、請求項８〜１５のうち、いずれか１項に記載の薬理学的組成物。
  18. アルカロイド類、アルキル化剤類、アルキルスルホン酸類、アジリジン類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、ナイトロジェンマスタード類、ニトロソウレア類、抗生物質類、抗代謝物類、葉酸類似体類、プリン類似体類、ピリミジン類似体類、酵素類、インターフェロンおよび白金錯体類からなる群より選択される、１つ以上の抗新生物薬をさらに含む、請求項８〜１５のうち、いずれか１項に記載の薬理学的組成物。
  19. レトロウイルス酵素阻害剤類、ＨＩＶ−１ ＩＮ阻害剤類、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤類、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤類、ネビラピン、デラビルジン、ホスカネットナトリウム、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤類、サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アシクロビル、シドホビル、シタラビン、エドクジン、ファムシクロビル、フロクリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ペンシクロビル、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ケトキサール、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、トロマンタジン
    およびキセナゾン酸からなる群より選択される、１つ以上の抗ウイルス試薬をさらに含む、請求項８〜１５のうち、いずれか１項に記載の薬理学的組成物。
  20. 免疫および自己免疫疾患、
    心臓血管疾患、
    中枢神経系の疾病、
    細胞増殖疾病、
    からなる群より選択される病的状態にある患者における、予防または治療のための方法であって、
    一般式
    Figure 2007533610
     を持ち、
    式中、Ｘが、酸素原子、または式Ｓ（Ｏ）ｍを持つ基であり、ここで、ｍは、０〜２の整数であり、または式ＮＺを持つ基を表し、式中
    −Ｒ１は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環、複素環−置換アルキル、およびアルキル−置換複素環からなる群より選択される基であり、前記群の各々は、任意に、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物類または無水物類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはアミド類またはチオアミド類またはハロゲン化物または無水物、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニル−ヒドラジノからなる群より独立して選択される、１つ以上の置換基によって置換され、または、Ｒ１は、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、チオカルボキシアリールまたはチオカルボキシアルキル基であり、
    −Ｚは、Ｒ１として独立して定義した基であるか、またはＺは水素であり、Ｒ１と共に基ＮＺは、ヒドロキシアミノ、または少なくとも１つの窒素原子を含む任意に置換された複素環基のいずれかであり、
    −Ｒ２は、アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、メルカプトアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、任意に置換された複素環ラジカル、Ｃ３−７アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、複素環アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、チオＣ１−７アルキル、アリールスルホキシド、アリールスルホン、複素環スルホキシド、複素環スルホン、チオＣ３−１０シクロ
    アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、オキシ複素環およびチオ複素環ラジカルからなる群より選択され、
    −Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、カルボキシＣ１−７アルキル、アセトキシＣ１−７アルキル、カルボキシアリール、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、アルコキシアミノ、チオアルキルアミノ、アセタール、チオアセタール、カルボン酸、カルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類、チオカルボン酸、チオカルボン酸のエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物、無水物、アミド類およびチオアミド類、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ニトロ、シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アルキルアミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、システイニル酸、そのエステル類、チオエステル類、ハロゲン化物類、無水物類、アミド類およびチオアミド類；Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−４アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキル−アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類、ハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル；フェニル以外のアリール基であって、前記アリール基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−４アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類、ハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、チオカルボン酸またはそのエステル類またはチオエステル類またはハロゲン化物類または無水物類またはアミド類、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換される；またはオキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニルおよびそのジオキシド、ジ
    ヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノオキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾ−フラニル、クロメニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロ−オクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジネチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、サクシニル、サクシンイミド、ベンジルスルチミルおよびベンジルスルタミルからなる群より選択される、任意に置換された複素環ラジカル；プテリジン環と、芳香族または複素環置換基間の脂肪族スペーサーによって置換された、芳香族または複素環置換基であって、前記脂肪族スペーサーは、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つ以上の官能基、原子またはラジカルを含みうる、１〜４炭素原子の分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり；また、カルボニル（オキソ）、チオカルボニル、アルコール（ヒドロキシル）、チオール、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、
    カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、カルボン酸のエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、チオカルボン酸またはエステルまたはチオエステルまたはハロゲン化物または無水物またはアミド、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドおよびハロゲンからなる群より独立して選択される、１つ以上の官能基、原子またはラジカルを任意に含む、１〜７炭素原子の、分岐または直鎖、飽和または不飽和脂肪族鎖であり、そして
    −Ｒ３が、Ｒ４として定義された原子または群であり、またはＲ３は、モルホリニル、アミノ、水素、メチル、チオメチルおよびクロロからなる群より選択され、Ｒ３はＲ４および結合している炭素原子と一緒に、単素環または複素環ラジカルを形成する、
    少なくとも１つのプテリジン誘導体、および／またはその薬理学的に許容可能な付加塩、および／またはその立体異性体および／またはそのモノ−またはジ−Ｎ−オキシド、および／またはその溶媒和物、および／またはそのジヒドロ−またはテトラヒドロプテリジン誘導体を、有効成分として含む、有効量の薬理学的組成物を、患者に投与することを含む、
    予防または治療の方法。
  21. 前記プテリジン誘導体が、
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（２−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（２−チエニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３−チエニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−シアノフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−エトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−エチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−アセチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−プテリジン−２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−メチルチオフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）−プテリジン−２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−メトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−エトキシフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３−チエニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−シアノフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−安息香酸メチルエステル）−プテリジン−２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−アセチルフェニル）−プテリジン
    −２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−エチルチオ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−イソプロピルチオ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−ペントキシ−６−スチリルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ｎ−ペントキシ−６−（１，２−ジブロモ−２−フェニルエチル）−プテリジン、
    −２−アミノ−４−メトキシ−６−スチリル−７−メトキシプテリジン、
    −２，４−ジアミノ−６−フェニル−７−メチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（４−トリル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジプロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペリジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−Ｎ−メチルピペラジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−メチルピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピロリジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（４−クロロフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（４−メトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジベンジルアミノ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（３−アダマンチルアミノ）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（３−アダマンチルアミノ）−６−ナフチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−（４−アダマンチルアミノ）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（４−アダマンチルアミノ）−６−ナフチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ホルミリデン−３，４−ジヒドロキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（３，４−ホルミリデン−３，４−ジヒドロキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ピロリジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−メチルプテリジン、
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−フェニルプテリジン、
    −２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アセトアミド−４−ヒドロキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アセトアミド−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、および、
    −２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ジエタノールアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−フェニルエチルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（４−メチルピペリジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（２−チエニルメチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    −２−アミノ−４−チオモルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、−２−アミノ−４−［（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、および
    −２−アミノ−４−［（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）プテリジン、
    からなる群より選択される化合物である、請求項２０に記載の予防または治療の方法。
  22. 前記有効量の薬理学的組成物が、患者の体重ｋｇあたり、０．０１ｍｇ〜２０ｍｇプテリジン誘導体／日の範囲の量に相当する、請求項２０または請求項２１に記載の、予防または治療の方法。
  23. 前記薬理学的組成物が、免疫抑制剤および／または免疫調節薬剤、抗新生物薬、および抗ウイルス試薬からなる群より選択される、１つ以上の生物学的に活性な薬剤をさらに含むか、免疫抑制剤および／または免疫調節薬剤、抗新生物薬、および抗ウイルス試薬からなる群より選択される、１つ以上の生物学的に活性な薬剤を含む、有効量の、第２の薬理学的組成物との組み合わせで投与される、請求項２０〜２２のうち、いずれか１項に記載の予防または治療の方法。
  24. 前記１つ以上の免疫抑制薬剤が、シクロスポリンＡ、置換キサンチン類、ペントキシフィリン、ダルトロバン、シロリムス、タクロリムス、ラパマイシンおよびその誘導体、レフルノミドまたはその活性代謝物またはその類似物、ミコフェノリン酸およびその塩、アドレノコルチカルステロイド類、アザチオプリン、ブレクイナル、ガスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、およびモノクローナル抗体からなる群より選択される、請求項２３に記載の予防または治療の方法。
  25. 前記１つ以上の免疫調節薬が、エースマンナン、アミプリロース、ブシラミン、ジチオカルブナトリウム、イミキモド、イノシン・プラノベクス、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、レンチナン、レバミゾール、ピドチモッド、ロムルチド、プラトニン、プロコダゾール、プロパゲルマニウム、チモモジュリン、チモペンチンおよびウベニメクスからなる群より選択される、請求項２３に記載の予防または治療の方法。
  26. 前記１つ以上の抗新生物薬が、アルカロイド類、アルキル化剤類、アルキルスルホン酸類、アジリジン類、エチレンイミン類、メチルメラミン類、ナイトロジェンマスタード類、ニトロソウレア類、抗生物質類、抗代謝物類、葉酸類似体類、プリン類似体類、ピリミジン類似体類、酵素類、インターフェロンおよび白金錯体類からなる群より選択される、請求項２３に記載の予防または治療の方法。
  27. 前記１つ以上の抗ウイルス試薬が、レトロウイルス酵素阻害剤類、ＨＩＶ−１ ＩＮ阻害剤類、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤類、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤類、ネビラピン、デラビルジン、ホスカネットナトリウム、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤類、サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アシクロビル、シドホビル、シタラビン、エドクジン、ファムシクロビル、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ペンシクロビル、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ケトキサール、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、トロマンタジンおよびキセナゾン酸からなる群より選択される、請求項２３に記載の予防または治療の方法。
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