KR20220047607A - 2-아미노피리미딘 화합물 및 이의 약학적 조성물 및 용도 - Google Patents

2-아미노피리미딘 화합물 및 이의 약학적 조성물 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20220047607A
KR20220047607A KR1020227008339A KR20227008339A KR20220047607A KR 20220047607 A KR20220047607 A KR 20220047607A KR 1020227008339 A KR1020227008339 A KR 1020227008339A KR 20227008339 A KR20227008339 A KR 20227008339A KR 20220047607 A KR20220047607 A KR 20220047607A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
compound
hydrogen
halogen
Prior art date
Application number
KR1020227008339A
Other languages
English (en)
Inventor
보 리앙
퀴우 진
후안밍 첸
지준 장
티안 시아
보 후아
강 리우
Original Assignee
상하이 지멍 바이오파마 아이엔씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 상하이 지멍 바이오파마 아이엔씨 filed Critical 상하이 지멍 바이오파마 아이엔씨
Publication of KR20220047607A publication Critical patent/KR20220047607A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 2-아미노피리미딘 화합물 및 이의 약학적 조성물 및 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 식 I로 표시되는 구조를 가지고, 그 중 각 그룹 및 치환기의 정의는 명세서에 기재된 바와 같다. 본 발명은 또한 항바이러스, 항감염, 자가면역, 종양 등 질환 분야에서 상기 화합물의 용도를 개시한다.

Description

2-아미노피리미딘 화합물 및 이의 약학적 조성물 및 용도
본 발명은 생물의약 분야에 관한 것으로, 구체적으로 2-아미노피리미딘 화합물 및 이의 약학적 조성물 및 용도에 관한 것이다.
Toll 유사 수용체(TLR) 패밀리는 병원체 인식 및 선천 면역의 활성화에서 중요한 역할을 한다. Toll 유사 수용체 8(TLR8)은 주로 골수성 면역 세포에 의해 발현되고, 이 수용체의 활성화는 광범위한 면역 반응을 자극한다. TLR8의 신호 전달 경로는 박테리아 단쇄 RNA, 소분자 작용제 및 microRNAs에 의해 활성화될 수 있다. TLR8의 활성화는 IL-12, IL-18, TNF-α 및 IFN-γ와 같은 Th1 극성 시토카인과 CD80, CD86과 같은 다양한 공동자극 인자의 생성을 초래한다. 이러한 시토카인은 선천 면역 및 후천 면역 반응을 활성화 및 증폭시키고 자가면역, 염증, 알레르기, 천식, 이식편거부반응, 이식편대숙주질환, 감염, 종양 및 면역 결핍과 관련된 다양한 병증에서 치료적 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, B형 간염과 관련하여 TLR8에 의한 전문 항원 제시 세포(pAPC) 및 다른 간내 면역 세포의 활성화는 IL-12 및 염증 유발 시토카인의 유도와 관련이 있으며, 이는 HBV 특이적 T 세포 반응을 강화하고 간내 NK 세포를 활성화하며 항바이러스 면역의 재구성을 유도할 것으로 예상된다.
현재, Toll 유사 수용체(예를 들어, TLR8)의 조절제는 아직 출시되지 않았다. 광범위한 질환을 치료할 수 있는 가능성을 감안할 때 높은 활성, 높은 선택성, 낮은 독성 및 우수한 약동학을 갖는 TLR8 조절제의 개발이 매우 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 식 I로 표시되는 화합물 및 항바이러스, 항감염, 자가면역, 종양 등 질환 분야에서 상기 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에서, 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00001
식 I
상기 식 I에서,
X는 N, CR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 NH, O로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 -N(H)C(O)R4, -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R3은 독립적으로 수소, 할로겐(halogen), C1-C6 알킬(alkyl), 히드록실(hydroxyl), 아미노(amino)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬아민기(alkylamine group), C1-C6 알콕시(alkoxy), 시아노(cyano), C1-C6 알킬-C(O)NH-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬(cycloalkyl), C3-C10 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 할로겐 치환 C1-C6 알킬, C3-C10 헤테로아릴(heteroaryl), C6-C12 아릴(aryl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, -NR8R9, -OR8, -SR8, -S(O)2R8, -N(R10)COR11, -N(R10)S(O)2R11, -CONR10R11, -COR10, -S(O)2NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬아민기, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알킬-C(O)NH-, =O, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, 할로겐 치환 C1-C6 알킬, C3-C10 헤테로아릴, C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R4, R5, R6은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬아민기, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알킬-C(O)NH-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, 할로겐 치환 C1-C6 알킬, C3-C10 헤테로아릴, C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R7은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R8은 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬아민기, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알킬-C(O)NH-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, 할로겐 치환 C1-C6 알킬, C3-C10 헤테로아릴, C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R9, R10, R11은 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알킬-C(O)NH-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, 할로겐 치환 C1-C6 알킬, C3-C10 헤테로아릴, C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
R10, R11 및 이들에 각각 연결된 N, C 또는 S는 C3-C10 헤테로시클로알킬, 6-12원 접합 헤테로고리 또는 C3-C10 헤테로아릴을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알킬-C(O)NH-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, 할로겐 치환 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 헤테로아릴, C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
상기 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하며;
상기 6-12원 접합 헤테로고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함한다.
다른 바람직한 예에서, X는 N, CR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 NH이며;
Z는 -N(H)C(O)R4, -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, -NR8R9, -OR8, -SR8, -S(O)2R8, -N(R10)COR11, -N(R10)S(O)2R11, -CONR10R11, -COR10, -S(O)2NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 수소, =O, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R4는 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R5, R6은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 상기 알킬은 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R7은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬은 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R8은 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴은 수소, 할로겐, 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R9, R10, R11은 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴은 수소, 할로겐, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
R10, R11 및 이들에 각각 연결된 N, C 또는 S는 C3-C10 헤테로시클로알킬, 6-12원 접합 헤테로고리 또는 C3-C10 헤테로아릴을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알콕시, C3-C10 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 바람직한 예에서, X는 N이고;
Y는 NH이며;
Z는 -N(H)C(O)R4, -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R3은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 -NR8R9, -CONR10R11, -COR10, -S(O)2NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬, 시클로알킬은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R5, R6은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 상기 알킬은 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R8은 C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 시클로알킬은 수소, 할로겐, 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R9는 H이고;
R10, R11은 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴은 수소, 할로겐, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
R10, R11 및 이들에 각각 연결된 N은 C3-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알콕시, C3-C10 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 바람직한 예에서, X는 N이고;
Y는 NH이며;
Z는 -N(H)C(O)R4, -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R3은 독립적으로 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -CONR10R11이고;
R4는 CH3- 또는
Figure pct00002
이며;
R5, R6은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R10, R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬은 수소, 할로겐, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
R10, R11 및 이들에 각각 연결된 N은 C3-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 바람직한 예에서, X는 N이고;
Y는 NH이며;
Z는 -N(H)C(O)R4, -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R3은 독립적으로 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -CONR10R11이고;
R4는 메틸(methyl)이며;
R5는 메틸이고;
R6은 n-부틸(n-butyl)이며;
R10, R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬은 수소, 할로겐, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
R10, R11 및 이들에 각각 연결된 N은 C3-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 바람직한 예에서, X는 N이고;
Y는 NH이며;
Z는 -N(H)C(O)R4, -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R3은 독립적으로 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -CONR10R11이고;
R4는 메틸이며;
R5는 메틸이고;
R6은 n-부틸이며;
R10, R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬은 수소, 할로겐, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 바람직한 예에서, X는 N이고;
Y는 NH이며;
Z는 -N(H)C(O)R4, -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R3은 독립적으로 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -COR10이고;
R4는 메틸이며;
R5는 메틸이고;
R6은 n-부틸이며;
R10은 히드록실, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 바람직한 예에서, X는 N이고;
Y는 NH이며;
Z는 -N(H)C(O)R4, -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R3은 독립적으로 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -COR10이고;
R4는 메틸이며;
R5는 메틸이고;
R6은 n-부틸이며;
R10은 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, X는 N이고;
Y는 NH이며;
Z는 -N(H)C(O)R4, -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R3은 독립적으로 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -NR8R9이고;
R4는 CH3- 및
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 메틸이고;
R6은 n-부틸이며;
R8은 C3-C10 시클로알킬이고; 상기 시클로알킬은 수소, 할로겐, 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R9는 수소이다.
다른 바람직한 예에서, X는 N, CR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 NH이며;
Z는 -N(H)C(O)R4, -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R3은 독립적으로 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 CH3-,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5, R6은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이며;
R7은 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, X는 N, CR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 NH이며;
Z는 -N(H)C(O)R4, -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R3은 독립적으로 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 메틸이고;
R5는 메틸이며;
R6은 n-부틸이고;
R7은 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, X는 N이고;
R2는 -CONR10R11, -COR10, -S(O)2NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R10, R11은 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴은 수소, 할로겐, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
R10, R11 및 이들에 각각 연결된 N은 C3-C10 헤테로시클로알킬, 6-12원 접합 헤테로고리 또는 C3-C10 헤테로아릴을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알콕시, C3-C10 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 바람직한 예에서, X는 N이고;
R2는 -NR8R9, -OR8, -SR8, -S(O)2R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴은 수소, 할로겐, 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
R9는 수소, 히드록실, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴은 수소, 할로겐, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 바람직한 예에서, R2는 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 수소, =O, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
.
본 발명의 제2 양태에서,
i) 하나 이상의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3 양태에서,
1) 항종양 약물의 제조;
2) 항바이러스 약물의 제조;
3) 항감염 약물의 제조; 및
4) 자가면역 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도에 사용되는 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 종양은 폐암, 간암, 식도암, 유방암, 뇌암, 전립선암, 흑색종, 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 콕삭키 바이러스(Coxsackie virus), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 뎅기 바이러스(dengue virus), 폴리오 바이러스(poliovirus)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 감염은 바이러스, 클라미디아(chlamydia), 마이코플라스마(mycoplasma), 박테리아, 진균, 기생충으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 감염이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 자가면역 관련 질환은 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 인슐린 의존성 당뇨병, 동맥경화증, 염증성 장질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제4 양태에서, 하나 이상의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 TLR8 조절제를 제공한다.
본 발명의 제5 양태에서, 조절 유효량의 하나 이상의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 TLR8 조절 방법을 제공한다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 하기(예를 들어, 실시예)에서 설명되는 각 기술특징 사이는 서로 조합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단으로 구성될 수 있음을 이해해야 한다. 편폭에 한하여 여기에서 더 이상 일일이 설명하지 않는다.
장기적이고 심층적인 연구 끝에, 본 발명자들은 특정 위치(특히, R2 위치)의 구조적 개선을 통해 TLR8에 대한 활성 및 선택성이 유의하게 높은 식 I로 표시되는 화합물을 예기치 않게 제조하였다. 본 기술분야에서 공지된 유사 화합물과 비교하여, 본 발명의 화합물은 더 높은 활성, 더 나은 선택성, 더 나은 생체내 약효, 더 나은 안전성, 더 우수한 약동학적 특성 및 더 나은 약물 기량성을 갖는다. 이의 기초상에서 본 발명자들은 본 발명을 완성하였다.
용어
본 발명에서 사용되는 용어는 특별한 언급이 없는 한 당업자에게 공지된 통상적인 의미를 갖는다.
본 발명에서, 용어 “할로겐”은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본 발명에서, “C1-C6 알킬”은 1 ~ 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), tert-부틸(tert-butyl), 네오펜틸(neopentyl), tert-펜틸(tert -pentyl) 또는 유사한 그룹이다.
본 발명에서, 용어 “C3-C10 시클로알킬”은 고리 상에 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 고리형 알킬을 의미하고, 비제한적으로 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로헵틸(cycloheptyl), 시클로옥틸(cyclooctyl) 등 모노시클로알킬(monocycloalkyl), 스피로시클로알킬(spirocycloalkyl) 및 브릿지시클로알킬(bridged cycloalkyl)을 포함한다.
본 발명에서, 용어 “C1-C6 알콕시”는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시를 의미하고, 비제한적으로 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy) 및 부톡시(butoxy) 등을 포함한다. 바람직하게는 C1-C4 알콕시이다.
본 발명에서, 용어 “헤테로시클로알킬”은 N, O, S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 4-10원 헤테로고리기이고,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
과 같은 모노헤테로사이클릭 그룹 및
Figure pct00037
과 같은 스피로헤테로사이클릭 그룹을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “접합 헤테로고리”는 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴, C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개의 구조에서 인접한 2개의 탄소 원자를 공유하여 형성된 접합 고리를 의미하고, 상기 접합 헤테로고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하며, 예를 들어,
Figure pct00038
등이다.
본 발명에서, 용어 “방향족 고리” 또는 “아릴”은 동일한 의미를 갖고, 바람직하게는 “C6-C10 아릴”이다. 용어 “C6-C10 아릴”은 고리 상에 헤테로 원자를 포함하지 않는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 고리기를 의미하고, 예를 들어 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl) 등이다.
본 발명에서, 용어 “아미노”는 -NH2와 같은 구조를 갖는다.
본 발명에서, 용어 “C1-C6 알킬아민기”는 C1-C6 알킬-NH-와 같은 구조를 갖는다.
본 발명에서, 용어 “방향족 헤테로고리” 또는 “헤테로아릴”은 동일한 의미를 갖고, 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 방향족 그룹을 의미한다. 예를 들어, “C3-C10 헤테로아릴”은 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자와 3 ~ 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 헤테로고리를 의미한다. 비제한적인 예로는 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), N-알킬피롤릴(N-alkylpyrrolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl) 등을 포함한다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로고리기 또는 시클로알킬 고리에 축합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 발명에서, 용어 “할로겐화”는 할로겐에 의해 치환된 것을 의미한다.
본 발명에서, 용어 “치환”은 특정된 그룹 상의 하나 이상의 수소 원자가 특정된 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다. 특정된 치환기는 상술한 내용에서 상응하게 설명된 치환기이거나 각 실시예에서 나타난 치환기이다. 특별한 설명이 없는 한, 어느 치환된 그룹은 상기 그룹의 임의의 치환 가능한 부위에서 특정 그룹으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가질 수 있고, 상기 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 당업자는 본 발명에서 예기된 치환기의 조합이 안정하거나 화학적으로 구현 가능한 조합임을 이해해야 한다. 상기 치환기는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 카르복실(-COOH), C1-C6 알킬, C3-C8시클로알킬, 3-12원 헤테로고리기, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, C1-C6 알콕시 등이지만, 이에 한정되지 않는다.
화합물
본 발명은 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00039
식 I
상기 식 I에서, 각 그룹은 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물에서, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11 중 어느 하나는 각각 본 발명에 따른 구체적인 화합물에서 대응되는 그룹이다.
상기 “입체이성질체” 또는 “광학이성질체”는 본 발명의 화합물에 관련된 키랄 탄소 원자가 R 배열 또는 S 배열 또는 이들의 조합일 수 있음을 의미한다.
본문에 사용된 용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 약물로 사용하기에 적합한, 본 발명의 화합물과 산 또는 염기에 의해 형성된 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무기염 및 유기염을 포함한다. 염의 바람직한 부류는 본 발명의 화합물과 산에 의해 형성된 염이다. 염 형성에 적합한 산은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 불화수소산(hydrofluoric acid), 황산(sulphuric acid), 질산(nitric acid), 인산(phosphoric acid) 등 무기산; 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 프로피온산(propionic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 젖산(lactic acid), 말산(malic acid), 타타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 피크르산(picric acid), 벤조산(benzoic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 나프탈렌술폰산(naphthalenesulfonic acid) 등 유기산; 및 프롤린(proline), 페닐알라닌(phenylalanine), 아스파르트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid) 등 아미노산(amino acid)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
염의 다른 바람직한 부류는 본 발명의 화합물과 염기에 의해 형성된 염이고, 예를 들어 알칼리 금속염(alkali metal salt)(예를 들어, 나트륨염(sodium salt) 또는 칼륨염(potassium salt)), 알칼리 토금속염(alkaline earth salt)(예를 들어, 마그네슘염(magnesium salt) 또는 칼슘염(calcium salt)), 암모늄염(ammonium salt)(예를 들어, 저급 알칸올암모늄염 및 다른 약학적으로 허용 가능한 아민염), 예를 들어 메틸아민염(methylamine salt), 에틸아민염(ethylamine salt), 프로필아민염(propylamine salt), 디메틸아민염(dimethylamine salt), 트리메틸아민염(trimethylamine salt), 디에틸아민염(diethylamine salt), 트리에틸아민염(triethylamine salt), tert-부틸아민염(tert-butylamine salt), 에틸디아민염(ethylenediamine salt), 히드록시에틸아민염(hydroxyethylamine salt), 디히드록시에틸아민염(dihydroxyethylamine salt), 트리히드록시에틸아민염(trihydroxyethylamine salt) 및 각각 모르폴린(morpholine), 피페라진(piperazine), 라이신(lysine)에 의해 형성된 아민염이다.
약학적 조성물 및 투여 방법
본 발명은 또한,
i) 하나 이상의 상기 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 안전 유효량 범위 내의 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 약리학적으로 허용 가능한 부형제 또는 벡터를 포함한다.
상기 “안전 유효량”은 심각한 부작용을 일으키지 않고 질환의 상태를 현저히 개선하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 통상적으로, 약학적 조성물에는 0.1 ~ 2000 mg의 본 발명의 화합물/제가 포함되어 있고, 더 바람직하게는 0.1 ~ 200 mg의 본 발명의 화합물/제가 포함되어 있다. 보다 더 바람직하게는, 상기 “1제”는 하나의 캡슐 또는 정제이다.
“약학적으로 허용 가능한 담체”는 사람이 사용하기에 적합하고 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 하는 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충진제 또는 겔 물질을 의미한다. “상용성”은 조성물 중의 각 성분과 본 발명의 화합물 및 이들 사이가 혼합되어 화합물의 약효를 크게 떨어뜨리지 않는 것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 벡터의 일부 예로는 셀룰로오스(cellulose) 및 이의 유도체(예를 들어 소듐카복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 소듐에틸 셀룰로오스(sodium ethyl cellulose), 아세트산 셀룰로오스(cellulose acetate) 등), 젤라틴(gelatin), 활석, 고체 윤활제(예를 들어 스테아르산(stearic acid), 스테아린산마그네슘(magnesium stearate)), 황산칼슘(Calcium sulfate), 식물유(예를 들어 콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(polyol)(예를 들어 프로필렌글리콜(propylene glycol), 글리세린(glycerin), 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol) 등), 유화제(예를 들어 트윈®), 습윤제(예를 들어 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate)), 착색제, 향미제, 안정제, 산화방지제, 방부제, 발열원이 없는 물 등이 있다.
상기 약학적 조성물은 주사제, 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 또는 과립제이다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물의 투여 방식은 달리 한정되지 않고, 대표적인 투여 방식은 경구, 직장, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용의 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 일반적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되는데, 예를 들어 시트르산나트륨(sodium citrate) 또는 인산이칼슘(dicalcium phosphate)이고, 또는 아래와 같은 성분과 혼합된다. (a) 전분, 락토오스(lactose), 수크로스(sucrose), 포도당, 만니톨 및 규산(silicic acid)과 같은 충진제 또는 상용화제; (b) 히드록시메틸 셀룰로오스(hydroxymethyl cellulose), 알긴산염(alginate), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 수크로스 및 아카시아고무와 같은 접착제; (c) 글리세린과 같은 보습제; (d) 아가(agar), 탄산칼슘(calcium carbonate), 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산(alginic acid), 일부 복합 규산염 및 탄산나트륨(sodium carbonate)과 같은 붕괴제; (e) 파라핀(paraffin)과 같은 지연제; (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세탄올(cetyl alcohol) 및 모노스테아르산글리세릴(glyceryl monostearate)와 같은 습윤제; (h) 카올린(kaolin)과 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 스테아린산칼슘(calcium stearate), 스테아린산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜(solid polyethylene glycol), 소듐라우릴설페이트 또는 이의 혼합물과 같은 윤활제 등이다. 캡슐제, 정제 및 환제에서, 제형은 버퍼를 포함할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 제형은 코팅 및 쉘 재질을 사용하여 제조될 수 있고, 예를 들어 장용 코팅 및 본 기술분야에서 공지된 다른 재료이다. 이는 불투명제를 포함할 수 있고, 이러한 조성물 중 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연되는 방식으로 소화관 내의 어느 부분에서 방출될 수 있다. 사용 가능한 포매 구성요소의 구현예는 폴리머 물질 및 왁스계 물질이다. 필요한 경우, 활성 화합물은 상기 부형제 중의 하나 이상과 마이크로캡슐 형태를 형성할 수 있다.
경구 투여용의 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크제를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 제형은 본 기술분야에서 일반적으로 사용하는 불활성 희석제를 포함할 수 있고, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제일 수 있으며, 예를 들면 에탄올(ethanol), 이소프로판올(isopropanol), 에틸카보네이트(ethyl carbonate), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜(1,3-butyleneglycol), 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 오일일 수 있고, 특히 면실유, 땅콩기름, 옥수수배아기름, 올리브유, 피마자오일 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등일 수 있다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
활성 화합물 외에, 현탁액은 에톡실화 이소옥타데칸올(ethoxylated isooctadecanol), 폴리옥시에틸렌소르비톨(polyoxyethylene sorbitol) 및 소르비탄에스테르(sorbitan ester), 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄메톡시드(aluminum methoxide) 및 아가(agar) 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 주사용의 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 멸균수 또는 무수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재용해하는 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
국소 투여용의 본 발명의 화합물의 제형은 연고제, 분말제, 패치제, 스프레이제 및 흡입제를 포함한다. 무균 조건에서 활성 성분은 생리학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 방부제, 버퍼 또는 필요시 필요할 수 있는 추진제와 혼합된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 다른 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 치료 방법은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 다른 치료 수단 또는 치료 약물과 병용될 수 있다.
약학 조성물을 사용하는 경우, 안전 유효량의 본 발명의 화합물은 치료가 필요한 포유 동물(예를 들어 사람)에게 적용되고, 여기서 투여 시 사용량은 약학적으로 인식되는 효과적인 투여량이며, 체중이 60 kg인 사람의 경우, 1일 투여량은 일반적으로 0.1 ~ 2000 mg이고, 바람직하게는 0.1 ~ 500 mg이다. 물론, 구체적인 사용량은 투여 경로 및 환자의 건강 상태와 같은 요소를 고려해야 하는데, 이러한 것은 모두 숙련된 의사의 기능 범위 내에 있다.
적응증
본 발명의 화합물은 TLR8에 대한 활성 및 선택성이 매우 높기 때문에, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물은 관련 질환을 치료, 예방 및 완화하는 데 사용될 수 있다. 선행 기술에 따라 본 발명의 화합물은 자가면역, 염증, 알레르기, 천식, 이식편거부반응, 이식편대숙주질환, 감염, 종양 및 면역 결핍과 같은 질환을 치료하는 데 사용할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
선행 기술과 비교하여 본 발명은 하기와 같은 주요 장점을 갖는다.
1) 상기 화합물은 TLR8에 대해 유의하게 더 높은 활성 및 선택성을 갖는다.
2) 상기 화합물은 더 높은 활성, 더 나은 선택성, 더 나은 생체내 효능, 더 나은 안전성, 더 우수한 약동학적 특성 및 더 나은 약물 기량성을 갖는다.
3) 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 항종양, 항바이러스, 항감염, 자가면역 등 질환 분야에서 상기 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.
이하, 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 제시하지 않은 실험 방법은 통상적으로 일반적인 조건, 예를 들어 Sambrook 등, 분자 클로닝: 실험실 매뉴얼(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에서 설명된 조건을 따르거나, 또는 제조업체에서 권장하는 조건을 따른다. 다른 설명이 없는 한, 백분율 및 분량은 중량에 따라 계산된다.
달리 정의되지 않는 한, 본문에서 사용된 모든 전문적 및 과학적 용어는 당업자에게 알려진 의미와 동일하다. 이 밖에, 기재된 내용과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 재료는 모두 본 발명의 방법에 적용될 수 있다. 본문에 따른 바람직한 실시형태와 재료는 예시 목적으로만 사용된다.
실시예 1 화합물 A의 제조
Figure pct00040
단계 1. 화합물 2
1.5 g의 레이니니켈을 무수 에탄올(50 mL)에 첨가한 후 화합물 1(3.0 g, 13 mmol)을 첨가하며, 시스템 중의 공기를 수소로 치환하고, 수소 분위기(수소 벌룬)하에 반응액을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 시스템 중의 수소를 공기로 치환한 후, 반응액을 여과하고, 여액을 농축한 다음 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매: 석유에테르/에틸아세테이트=10/1)로 정제하여 화합물 2(황색 고체, 1.3 g, 수율 46%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + =216.0, [M+H] + =218.0.
단계 2. 화합물 4
화합물 2(800 mg, 3.7 mmol), 트리포스겐(1.1 g, 3.7 mmol)을 1, 4-디옥산(10 mL)에 용해시키고, 반응액을 100℃로 온도를 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 여과하여 황색 고체를 얻고, 1, 4-디옥산으로 세척하여 화합물 4(황색 고체, 870 mg, 수율 97%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + =242.0, [M+H] + =243.9.
단계 3. 화합물 5
화합물 4(500 mg, 2.08 mmol)를 염화포스포릴(10 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA, 538 mg, 4.16 mmol)을 첨가하며, 반응액을 130℃로 온도를 올려 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 농축하고 얼음물을 첨가하며, 에틸아세테이트(3×100 mL)로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액(100 mL)으로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 유기상을 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매: 석유에테르/에틸아세테이트=3/1)로 정제하여 화합물 5(황색 고체, 522 mg, 수율 91%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + =277.9, [M+H] + =279.9, [M+H] + =281.9, [M+H] + =283.9.
단계 4. 화합물 7
화합물 5(100 mg, 0.36 mmol), 화합물 6(123 mg, 0.72 mmol, 참조 특허 WO2018233648), DIEA(231 mg, 1.79 mmol)를 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 반응액을 40℃로 온도를 올려 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 에틸아세테이트(30 mL)를 첨가하고, 얻은 용액을 각각 물(30 mL), 포화 염화나트륨 용액(2×30 mL)으로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄/메탄올=20/1)로 정제하여 화합물 7(황색 오일상 물질, 100 mg, 수율 67%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + =414.1, [M+H] + =416.0.
단계 5. 화합물 9
화합물 7(100 mg, 0.24 mmol)을 2, 4-디메톡시벤질아민(1 mL)에 용해시키고, 100℃로 온도를 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 화합물 9(황색 오일상 물질, 60 mg, 수율 46%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 545.2, [M+H] + =547.2.
단계 6. 화합물 11
화합물 9(600 mg, 1.10 mmol)를 DMF(20 mL)에 용해시킨 후, DPPP(227 mg, 0.55 mmol), 팔라듐 아세테이트(123 mg, 0.55 mmol) 및 화합물 10의 THF 용액(2 M, 2.5 mL, 5 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액 중의 공기를 일산화탄소로 3회 치환한 다음, 반응액을 일산화탄소 분위기에서 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반한 후, 120℃로 온도를 올려 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 에틸아세테이트(300 mL)로 희석하고, 유기상을 물(100 mL), 포화 염화나트륨 용액(100 mL)으로 순차적으로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 유기상을 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄/메탄올=100/3)로 정제하여 화합물 11(200 mg, 수율 34%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 538.4.
단계 7. 화합물 A
화합물 11(390 mg, 0.72 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(4 mL)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 트리플루오로아세트산을 제거하며, 잔류물을 에틸아세테이트(200 mL)로 용해시키고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 mL) 및 포화 염화나트륨 용액(100 mL)으로 순차적으로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄/에틸아세테이트/메탄올=5/5/1)로 정제하여 화합물 A(황색 고체, 133.8 mg, 수율 49%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 388.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.19 (br s, 2H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.42-1.24 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 2 화합물 B의 제조
Figure pct00041
단계 1. 화합물 3
실온에서 화합물 1(50 mg, 0.092 mmol), 화합물 2(52 mg, 0.092 mmol), Pd2(dba)3(17 mg, 0.018 mmol), BrettPhos(10 mg, 0.018 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(26 mg, 0.276 mmol)를 5 mL의 톨루엔에 첨가하고, 질소 가스로 치환한 후 80℃로 온도를 올려 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매: 디클로로메탄/메탄올=100/5)로 정제하여 담황색 오일상 물질의 화합물 3(25 mg, 52%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 522.3.
단계 2. 화합물 B
화합물 3(25 mg, 0.048 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 역상 컬럼크로마토그래피(0.05% 포름산/아세토니트릴/물)로 정제하여 백색 고체의 화합물 B(11.2 mg, 수율 63%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 372.3
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.49 (td, J =6.5, 3.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.50 - 1.27 (m, 7H), 0.88 (ddd, J = 11.4, 10.0, 5.8 Hz, 5H), 0.57 - 0.49 (m, 2H).
실시예 3 화합물 C의 제조
Figure pct00042
단계 1. 화합물 2
화합물 1(50 mg, 0.092 mmol, 1.0 eq)을 DMF/메탄올(4 mL/1 mL)에 용해시킨 후, 팔라듐 아세테이트(5 mg, 0.018 mmol, 0.2 eq), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(10 mg, 0.018 mmol, 0.2 eq) 및 트리에틸아민(40 mg, 0.368 mmol, 4 eq)을 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 하나의 대기압의 일산화탄소 분위기에서 80℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 물(40 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 병합한 후 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 다음 얻은 조생성물을 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(25 mg, 52.4%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 525.2
단계 2. 화합물 3
화합물 2(25 mg, 0.048 mmol, 1 eq)를 메탄올(2 mL)에 용해시킨 후, 수산화나트륨 수용액(2 M, 1 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 2 M의 염산 수용액으로 pH 값을 5 ~ 6으로 조절하고 에틸아세테이트(10 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 병합한 후 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축한 다음 얻은 조생성물을 분취 박층 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(23 mg, 94.5%)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+ = 511.3
단계 3. 화합물 C
화합물 3(30 mg, 0.059 mmol)을 DCM(2 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 농축하고, 잔류물을 pre-HPLC(0.05% 포름산/아세토니트릴/물)로 정제하여 백색 고체의 화합물 C(4.3 mg, 20%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 361.2
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.70-8.24 (m, 2H), 4.50-3.71 (m, 2H), 2.67-2.11 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.71-1.35 (m, 7H), 1.05-0.89 (m, 3H).
실시예 4 화합물 D의 제조
Figure pct00043
단계 1. 화합물 3
화합물 1(260 mg, 0.509 mmol, 1.0 eq)을 DMF(7 mL)에 용해시킨 후, 화합물 2(124 mg, 1.273 mmol, 2.5 eq), HATU(290 mg, 0.763 mmol, 1.5 eq) 및 DIEA(394 mg, 3.055 mmol, 6.0 eq)를 순차적으로 첨가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(50 mL)로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하며, 잔류물을 실리카겔 조제 플레이트(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 갈색 고체의 화합물 3(190 mg, 67%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 554.3.
단계 2. 화합물 5
화합물 3(118 mg, 0.213 mmol, 1.0 eq)을 테트라히드로푸란(8 mL)에 용해시킨 후, 실온에서 화합물 4(1 M, 2.13 mL, 2.13 mmol, 10.0 eq)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸아세테이트(3×20 mL)로 추출하였다. 병합된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하며, 잔류물을 실리카겔 조제 플레이트(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 황색 고체의 화합물 5(20 mg, 17%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 537.3.
단계 3. 화합물 D
화합물 5(20 mg, 0.0372 mmol, 1.0 eq)를 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1 .5 mL)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 pre-HPLC(0.1% 포름산/아세토니트릴/물)로 정제하여 황색 고체의 화합물 D(2.3 mg, 16%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 387.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.87 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 5 화합물 E의 제조
Figure pct00044
단계 1. 화합물 2
화합물 1(400 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq)을 DCM(10 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, 반응이 완료된 후 농축하고, 탄산수소나트륨 용액으로 pH>7로 조절하며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 황색 고체의 화합물 2(300 mg, 98%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 395.1.
단계 2. 화합물 3
화합물 2(300 mg, 0.76 mmol, 1.0 eq), (Boc)2O(497 mg, 2.28 mmol, 3.0 eq) 및 탄산칼륨(315 mg, 2.28 mmol, 3.0 eq)을 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해시킨 후, 75℃로 온도를 올려 18시간 반응시키며, 반응이 완료된 후 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=70/30)로 정제하여 황색 고체의 화합물 3(260 mg, 58%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 595.1.
단계 3. 화합물 5
화합물 3(260 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq), Pd2(dba)3(40 mg, 0.044 mmol, 0.1 eq), XantPhos(25 mg, 0.044 mmol, 0.1 eq), DIPEA(170 mg, 1.32 mmol, 3.0 eq) 및 화합물 4(101 mg, 0.66 mmol, 1.5 eq)를 디옥산(15 mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환한 후, 90℃로 온도를 올려 15시간 동안 반응시키며, 반응이 완료된 후 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=2/1)로 정제하여 황색 고체의 화합물 5(160 mg, 54%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 669.1
단계 4. 화합물 6
화합물 5(150 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq)를 아세트산(5 mL) 및 물(1.5 mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환한 후, 충분한 양의 염소 가스(20 mL의 진한 염산을 20 g의 차아염소산칼슘에 적가하여 염소 가스를 생성시킴)를 투입시키며, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 얼음물로 퀀칭하며, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH>7로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 황색 고체의 조생성물인 화합물 6(50 mg, 44%)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
LCMS: [M+H] + = 515.0
단계 5. 화합물 8
화합물 6(50 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq) 및 DIEA(39 mg, 0.3 mmol, 3.0 eq)를 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시킨 후, 화합물 7(2 M 테트라히드로푸란 용액, 0.5 mL, 1 mmol, 10.0 eq)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, 반응이 완료된 후 물로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 황색 고체의 화합물 8(30 mg, 54%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 524.1
단계 6. 화합물 E
화합물 8(30 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq)을 트리플루오로아세트산(3 mL) 및 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 농축하고, 잔류물을 pre-HPLC(0.05% 포름산/아세토니트릴/물)로 정제하여 백색 고체의 화합물 E(7.3 mg, 29%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 424.2
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.37-1.31 (m, 4H), 0.92-0.89 (m, 3H).
실시예 6 화합물 F의 제조
Figure pct00045
단계 1. 화합물 3
화합물 1(2 g, 5.3 mmol, 1.0 eq)을 DCM(30 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(2.7 g, 26.3 mmol, 5.0 eq), 화합물 2(1.44 g, 5.8 mmol, 1.1 eq) 및 1-프로필인산 무수물(5 g, 15.8 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=3/1)로 정제하여 갈색 오일상 물질의 화합물 3(2.4 g, 75%)을 얻었다.
LCMS: [M+Na] + = 634.3
단계 2. 화합물 4
화합물 3(0.5 g, 0.82 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄(2.0 mL)과 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)의 혼합액에 용해시키고, 반응액을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 pH=7 ~ 8로 조절하고, 수상을 디클로로메탄(20×3 mL)으로 추출하였다. 병합된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=50:1 ~ 10:1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 4(200 mg, 67%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 362.2.
단계 3. 화합물 6
화합물 4(200 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq)를 디메틸설폭시드(5 mL)에 용해시킨 후, 화합물 5(462 mg, 1.66 mmol, 3 eq), DIPEA(214 mg, 1.66 mmol, 3 eq)를 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 40℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(3×15 mL)로 추출하였다. 병합된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=20/1 ~ 2/1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 6(180 mg, 54%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 603.1
단계 4. 화합물 8
화합물 6(180 mg, 0.29 mmol, 1.0 eq)을 화합물 7(0.5 mL)에 용해시키고, 반응액을 질소 가스 보호하에서 80℃로 온도를 올려 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/1)로 정제하여 조생성물을 얻고, 다시 실리카겔 컬럼크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=100/1 ~ 1/1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 8(140 mg, 67%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + =734.2
단계 5. 화합물 10
화합물 8(34 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq)을 DMF(10 mL)에 용해시킨 후, DPPP(42 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq), 팔라듐 아세테이트(23 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq) 및 화합물 9의 THF 용액(2 M, 2 mL, 4 mmol, 40 eq)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소로 3회 치환한 후 일산화탄소 분위기에서 75℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 에틸아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물로 세척한 다음 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(EA: MeOH=30:1)로 분리 및 정제하여 화합물 10(36 mg, 39%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 727.4
단계 6. 화합물 F
실온에서 화합물 10(34 mg, 0.046 mmol, 1.0 eq)을 트리플루오로아세트산(3 mL)에 용해시켰다. 반응액을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고 트리플루오로아세트산을 제거하며, 잔류물을 에틸아세테이트(200 mL)로 용해시키고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 pre- HPLC(0.05% 포름산/아세토니트릴/물)로 정제하여 황색 고체 F(7.1 mg, 35%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 443.3
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.00 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.96 (br s, 3H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43-1.22 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 7 화합물 G의 제조
Figure pct00046
단계 1. 화합물 3
실온에서 화합물 1(75 mg, 0.1 mmol, 1 eq), 화합물 2(30 mg, 0.5 mmol, 5 eq), Pd2(dba)3(27 mg, 0.05 mmol, 0.5 eq), BrettPhos(46 mg, 0.05 mmol, 0.5 eq) 및 나트륨 tert-부톡시드(30 mg, 0.3 mmol, 3 eq)를 톨루엔(10 mL)에 첨가하고, 질소로 치환한 후 80℃로 온도를 올려 16시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/5)로 정제하여 담황색 오일상 물질의 화합물 3(10 mg, 14%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 711.1
단계 2. 화합물 G
화합물 3(10 mg, 0.014 mmol, 1.0 eq)을 트리플루오로아세트산(2 mL)에 용해시키고, 75℃로 온도를 올려 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH>7로 조절한 다음, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 병합된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고, 잔류물을 pre-HPLC(0.1% FA/아세토니트릴/물)로 정제하여 백색 고체의 화합물 G(1.5 mg, 25%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + =427.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.09-3.90 (m, 2H), 3.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.18-3.12 (m,, 2H), 2.50 (s,1H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.47-1.33 (m, 7H), 0.95-0.81 (m, 4H), 0.54 (s, 2H).
실시예 8 화합물 H의 제조
Figure pct00047
단계 1. 화합물 3
화합물 1(5.5 g, 순도 55%, 18.37 mmol, 1.0 eq)을 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시킨 후, DIEA(11.87 g, 91.84 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 화합물 2(5.12 g, 18.37 mmol, 1.1 eq)의 테트라히드로푸란(100 mL) 용액을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1)로 정제하여 황색 고체의 화합물 3(4.2 g, 61%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 375.0
단계 2. 화합물 5
화합물 3(4.2 g, 11.24 mmol, 1.0 eq)을 DMSO(20 mL)에 용해시킨 후, 화합물 4(15 g, 89.92 mmol, 8.0 eq)를 첨가하고, 반응액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액에 물(80 mL)을 첨가하고, 시트르산 수용액(1 M)으로 pH 값을 7 내지 8 사이로 조절한 다음, EA(3×100 mL)로 추출하였다. 병합된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 황색 고체의 화합물 5(3.52 g, 62%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 504.2.
단계 3. 화합물 7
화합물 5(3.02 g, 5.99 mmol, 1.0 eq)를 DMF(50 mL)에 용해시킨 후, DPPP(1.23 g, 3.0 mmol, 0.5 eq), 팔라듐 아세테이트(671 mg, 3.0 mmol, 0.5 eq) 및 화합물 6의 THF 용액(2 M, 48 mL, 96 mmol, 16 eq)을 빠르게 첨가하였다. 시스템을 일산화탄소로 3회 치환한 후, 하나의 대기압의 일산화탄소 분위기에서 80℃로 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 에틸아세테이트(300 mL)로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하였다. 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM - DCM:MeOH=100:3)로 분리 및 정제하여 조생성물 7((2.75 g, 92%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 497.2
단계 4. 화합물 H
화합물 7(2.66 g, 5.36 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(20 mL)을 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 다음, 메탄올을 첨가하여 다시 농축하는데, 이 조작을 3회 반복하였다. 얻은 잔류물을 에틸아세테이트(300 mL)에 용해시키고, 얻은 에틸아세테이트 용액을 Na2CO3 수용액으로 pH 값을 8로 조절하며, 분리된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하였다. 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM - DCM:MeOH=10: 1)로 정제하여 담황색 고체의 화합물 H(1.07 g, 58%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 347.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.72 (br, 2H), 3.89-3.76 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.42-1.25 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 9 화합물 I의 제조
Figure pct00048
단계 1. 화합물 3
화합물 1(30 mg, 0.059 mmol, 1.0 eq)을 DMF(3 mL)에 용해시킨 후, HATU(34 mg, 0.09 mmol, 1.5 eq), DIEA(23 mg, 0.18 mmol, 3.0 eq) 및 화합물 2(7.2 mg, 0.076 mmol, 1.3 eq)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 병합된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/8)로 정제하여 황색 고체의 화합물 3(20 mg, 62%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 550.3
단계 2. 화합물 I
화합물 3(20 mg, 0.036 mmol, 1.0 eq)을 트리플루오로아세트산(3 mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 농축하고, 잔류물을 pre-HPLC(0.05% FA/아세토니트릴/물)로 정제하여 백색 고체의 화합물 I(7.3 mg, 51%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 400.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.45-2.27 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.41-1.26 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 10 화합물 J의 제조
Figure pct00049
단계 1. 화합물 3
화합물 1(30 mg, 0.059 mmol, 1.0 eq)을 DMF(3 mL)에 용해시킨 후, HATU(67 mg, 0.176 mmol,3.0 eq), DIEA(90 mg, 0.696 mmol,11.8eq) 및 화합물 2(38.6 mg, 0.352 mmol,6.0 eq)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 병합된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 화합물 3(20 mg, 60%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 566.4
단계 2. 화합물 J
화합물 3(20 mg, 0.035 mmol)을 DCM(3 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 적가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 농축하고, 잔류물을 pre-HPLC(0.05% 포름산/아세토니트릴/물)로 정제하여 백색 고체의 화합물 J(7.3 mg, 51%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 416.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36-1.26 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 11 화합물 K의 제조
Figure pct00050
단계 1. 화합물 3
화합물 1(33 mg, 0.065 mmol, 1.0 eq)을 무수 DMF(5 mL)에 용해시킨 후, HATU(32 mg, 0.084 mmol, 1.3 eq), 트리에틸아민(0.3 mL, 0.194 mmol, 3.0 eq) 및 화합물 2(12 mg, 0.084 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 20 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(3×20 mL)로 추출하였다. 유기상을 병합한 후 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트= 2/1)로 정제하여 황색 오일상 물질의 화합물 3(30 mg, 80%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 580.3
단계 2. 화합물 K
화합물 3(30 mg, 0.052 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄(1 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻은 잔류물을 pre-HPLC(0.1% 암모니아수/아세토니트릴/물)로 정제하여 백색 고체의 화합물 K(5.8 mg, 21%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 430.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.53 (br s, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 13.6, 5.5 Hz, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.27-1.23 (m, 4H), 0.84 (t, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 12 화합물 L의 제조
Figure pct00051
단계 1. 화합물 3
화합물 2(7 mg, 0.08 mmol, 1.3 eq)를 DMF(3 mL)에 용해시키고, HATU(30 mg, 0.08 mmol, 1.3 eq) 및 화합물 1(30 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq)을 첨가한 후, DIEA(23 mg, 0.17 mmol, 3.0 eq)를 반응액에 첨가하며, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트(3×30 mL)로 추출하며, 포화 식염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 3(30 mg, 87 %)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 586.3
단계 2. 화합물 L
화합물 3(30 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄(1 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 역상 컬럼크로마토그래피(0.05% FA/CH3CN/H2O)로 정제하여 백색 고체의 화합물 L(14.3 mg, 66%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 436.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.40-1.27 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 13 화합물 M의 제조
Figure pct00052
단계 1. 화합물 3
화합물 1(30 mg, 0.059 mmol, 1.0 eq)을 DMF(3 mL)에 용해시킨 후, HATU(67 mg, 0.176 mmol, 3.0 eq), DIEA(76 mg, 0.18 mmol, 3.0 eq) 및 화합물 2(35 mg, 0.352 mmol, 6.0 eq)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 병합된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 화합물 3(30 mg, 85%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 592.4
단계 2. 화합물 M
화합물 3(20 mg, 0.036 mmol, 1.0 eq)을 DCM(3 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 적가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 농축하고, 잔류물을 pre-HPLC(0.05% 포름산/아세토니트릴/물)로 정제하여 백색 고체의 화합물 M(6.6 mg, 41%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 442.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.83-4.81 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.43-1.20 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 14 화합물 N의 제조
Figure pct00053
단계 1. 화합물 3
화합물 2(10 mg, 0.1 mmol, 1.3 eq)를 DMF(3 mL)에 용해시키고, HATU(38 mg, 0.1 mmol, 1.3 eq) 및 화합물 1(40 mg, 0.08 mmol, 1.0 eq)을 첨가한 후, DIEA(30 mg, 0.23 mmol, 3.0 eq)를 반응액에 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트(3×30 mL)로 추출하며, 포화 식염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 3(20 mg, 43 %)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 593.3
단계 2. 화합물 N
화합물 3(20 mg, 0.03 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄(1 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 역상 컬럼크로마토그래피(0.05% FA/CH3CN/H2O)로 정제하여 백색 고체의 화합물 N(6.0 mg, 40%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 443.3.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.86-1.81 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.37-1.29 (m, 4H), 0.92-0.89 (m, 3H).
실시예 15 화합물 P의 제조
Figure pct00054
단계 1. 화합물 3
화합물 1(30 mg, 0.0587 mmol, 1.0 eq)을 DMF(1.5 mL)에 용해시킨 후, 화합물 2(8 mg, 0.0881 mmol, 1.5 eq), HATU(29 mg, 0.0763 mmol, 1.3 eq) 및 DIEA(23 mg, 0.176 mmol, 3.0 eq)를 순차적으로 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(30 mL)로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하며, 잔류물을 실리카겔 조제 플레이트(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 황색 고체의 화합물 3(22 mg, 64%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 580.3
단계 2. 화합물 P
화합물 3(22 mg, 0.0379 mmol, 1.0 eq)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 pre-HPLC(0.1% 포름산아세토니트릴/물)로 정제하여 백색 고체의 화합물 P(6.4 mg, 39%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 430.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.36-1.29 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 16 화합물 Q의 제조
Figure pct00055
단계 1. 화합물 3
화합물 1(30 mg, 0.059 mmol, 1.0 eq)을 DMF(3 mL)에 용해시킨 후, HATU(34 mg, 0.09 mmol, 1.5 eq), DIEA(23 mg, 0.18 mmol, 3.0 eq) 및 화합물 2(10.9 mg, 0.088 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 병합된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/8)로 정제하여 황색 고체의 화합물 3(15 mg, 44%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 581.3
단계 2. 화합물 Q
화합물 3(15 mg, 0.026 mmol, 1.0 eq)을 트리플루오로아세트산(3 mL)에 용해시킨 후, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 농축하고, 잔류물을 pre-HPLC(0.05% FA/아세토니트릴/물)로 정제하여 백색 고체의 화합물 Q(5.7 mg, 50%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 431.2
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.76 (br s, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.24 (br s, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 17 화합물 R의 제조
Figure pct00056
단계 1. 화합물 5
화합물 1(30 mg, 0.059 mmol, 1.0 eq)을 DMF(3 mL)에 용해시킨 후, HATU(67 mg, 0.176 mmol, 3.0 eq), DIEA(76 mg, 0.18 mmol, 3.0 eq) 및 화합물 4(35 mg, 0.352 mmol, 6.0 eq)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 병합된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 화합물 5(30 mg, 88%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 580.3
단계 2. 화합물 R
화합물 5(30 mg, 0.051 mmol, 1.0 eq)를 DCM(3 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 농축하고, 잔류물을 pre-HPLC(0.05% 포름산/아세토니트릴/물)로 정제하여 백색 고체의 화합물 R(9.1 mg, 41%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 430.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 44 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.80-3.53 (m, 4H), 3.36-3.37 (m, 1H), 2.23-1.90 (m, 6H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.43-1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 18 화합물 S의 제조
Figure pct00057
단계 1. 화합물 3
화합물 1(30 mg, 0.059 mmol, 1.0 eq)을 DMF(3 mL)에 용해시킨 후, HATU(67 mg, 0.176 mmol, 3.0 eq), DIEA(76 mg, 0.18 mmol, 3.0 eq) 및 화합물 2(35 mg, 0.352 mmol, 6.0 eq)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 물로 희석한 후, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 병합된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여 화합물 3(30 mg, 88%)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 580.3
단계 2. 화합물 S
화합물 3(20 mg, 0.036 mmol, 1.0 eq)을 DCM(3 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 농축하고, 잔류물을 pre-HPLC(0.05% FA/아세토니트릴/물)로 정제하여 백색 고체의 화합물 S(19 mg, 86%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 430.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47-8.45 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 4.45 (d, J = 44 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.82-3.47 (m, 4H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.25-1.92 (m, 6H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.40-1.24 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 19 화합물 T의 제조
Figure pct00058
단계 1. 화합물 3
화합물 1(1.2 g, 5.4 mmol, 1.1 eq)을 톨루엔(20 mL)에 용해시킨 후, 화합물 2(1 g, 4.9 mmol, 1.0 eq), Pd2(dba)3(450 mg, 0.5 mmol, 0.1 eq), XantPhos(290 mg, 0.5 mmol, 0.1 eq) 및 칼륨 tert-부톡시드(1.2 g, 10 mmol, 2 eq)를 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻은 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 화합물 3(760 mg, 47%)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+ = 303.2
단계 2. 화합물 4
화합물 3(76 mg, 0.25 mmol, 1 eq)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH 값을 7 ~ 8로 조절한 후, 디클로로메탄(10 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 병합한 후 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여 화합물 4(45 mg, 88.5%)를 얻었다.
LCMS: [M+H]+ =203.2
단계 3. 화합물 8
화합물 7(23 mg, 0.045 mmol, 1.0eq)을 DMF(2 mL)에 용해시킨 후, 화합물 4(18 mg, 0.090 mmol, 2.0 eq), HATU(21 mg, 0.054 mmol, 1.2 eq) 및 DIPEA(12 mg, 0.090 mmol, 2eq)를 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물(20 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트(10 mL×2)로 추출하고, 유기상을 병합한 후 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 얻은 조생성물을 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=10:1)로 정제하여 화합물 8(15 mg, 47.9%)을 얻었다.
LCMS: [M+H]+ = 695.4
단계 4. 화합물 T
화합물 8(15 mg, 0.022 mmol, 1eq)을 디클로로메탄(4 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 포화 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH 값을 7 ~ 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(10 mL×2)로 추출하고, 유기상을 병합한 후 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 조생성물을 HPLC(0.1%포름산/아세토니트릴/물)로 정제하여 백색 고체의 화합물 T(2.0 mg, 17.0%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] = 545.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.43-5.26 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.09 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.96-1.91 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.40-1.21 (m, 6H), 0.90 (t, J=4.0 Hz, 3H).
실시예 20 화합물 U의 제조
Figure pct00059
단계 1. 화합물 2
화합물 1(500 mg, 6.164 mmol, 1.0 eq)을 테트라히드로푸란(7 mL)에 용해시키고, -55℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬(2.4 M, 2.56 mL,1.0 eq) 용액을 적가하였다. 반응액을 -55℃에서 5분 동안 교반한 후, 실온으로 온도를 올리고 실온에서 3시간 동안 교반하여, 중간체 2(0.65 M, 9.5 mL, 6.164 mmol, 100%)의 테트라히드로푸란 용액을 얻고, 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 2. 화합물 4
화합물 3(100 mg, 0.180 mmol, 1.0 eq)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시킨 후, 실온에서 화합물 2의 테트라히드로푸란 용액(0.65 M, 2.77 mL, 1.806 mmol, 10.0 eq)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트(3×10 mL)로 추출하였다. 병합된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하며, 잔류물을 실리카겔 조제 플레이트(디클로로메탄/메탄올=12/1)로 정제하여 황색 고체의 화합물 4(25 mg, 24%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 574.4
단계 3. 화합물 U
화합물 4(25 mg, 0.0436 mmol, 1.0 eq)를 디클로로메탄(0.7 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄(20 mL)으로 용해시킨 후, 탄산나트륨 수용액(0.5 M, 20 mL) 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 얻은 조생성물 화합물을 pre-HPLC(0.1% 암모니아수/아세토니트릴/물)로 정제하여 황색 고체의 화합물 U(5.6 mg, 30%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 424.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.20-6.18 (m, 1H), 5.99 (br s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 2.11- 2.05 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.42-1.27 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 21 화합물 V의 제조
Figure pct00060
단계 1. 화합물 3
화합물 1(100 mg, 0.183 mmol, 1.0 eq), 화합물 2(200 mg, 0.550 mmol, 3.0eq), Pd(dppf)Cl2(134 mg, 0.183 mmol, 1.0 eq)를 다이옥세인(dioxane)(20 mL)에 용해시키고, 혼합물을 질소 가스로 3회 치환한 후, 질소 가스 분위기에서 85℃로 가열하여 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(PE:EA=10:1 내지 EA)로 분리 및 정제하여 조생성물 3(200 mg)을 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 537.3
단계 2. 화합물 V
화합물 3(200 mg, 0.183 mmol, crude)을 DCM(10 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 적가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 분리 및 정제하여 조생성물(100 mg)을 얻고, 조생성물을 pre-HPLC(0.05% 포름산/아세토니트릴/물)로 정제하여 화합물 V(22.6 mg, 2단계 전체 수율 34%)를 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 359.2
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 3.94 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.42-1.23 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 22 인간 Toll 유사 수용체 7(TLR 7 ) 및 인간 Toll 유사 수용체 8(TLR8)의 시험관 내 수용체 결합 활성 스크리닝 실험
1. 실험 목적
시험관 내 수용체 결합 실험을 응용하여, TLR7 및 TLR8을 각각 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하였다.
2. 실험 원리
HEK-BlueTMhTLR7(카탈로그 번호: hkb-htlr7) 및 HEK-BlueTMhTLR8(카탈로그 번호: hkb-htlr8) 세포는 InvivoGen에서 구입하였다. HEK-BlueTMhTLR7/8 세포는 NF-κB 신호 전달 경로의 활성화 수준을 검출하여 TLR7/8의 활성화를 나타낼 수 있다. HEK-BlueTMhTLR7/8 세포는 인간 배아 신장 293 세포에서 유래되고, 각각 인간 TLR7 또는 인간 TLR8을 안정적으로 발현하며, 발현된 분비성 알칼리인산분해효소(SEAP) 리포터 유전자 시스템을 유도할 수 있다. 여기서, SEAP 리포터 유전자의 발현은 IFN-β 단순화 프로모터에 의해 제어되고, 상기 프로모터는 5개의 NF-κB 결합 서열과 AP-1 결합 서열이 융합되어 구성된 것이다. 따라서, 이 2개의 세포에서 TLR7/8이 활성화된 후, NF-κB 및 AP-1이 활성화되고, SEAP의 발현과 세포 외 분비가 유도된다. 세포 외의 SEAP 활성을 검출함으로써 TLR7/8의 활성화 수준을 나타낼 수 있다.
3. 실험 단계
(1) 화합물을 3배 구배 희석한 후 세포 배양 플레이트에 첨가하며, 총 10개의 농도로 각 농도는 2개의 이중 웰을 갖는다. 음성 대조군 웰의 각 웰에는 0.5 μl의 DMSO를 첨가하고, 양성 대조군 웰의 각 웰에는 0.5 μl, 2.0 mg/ mL(5.7 mM)의 R848(구조식
Figure pct00061
)을 첨가하였다.
(2) HEK-BlueTMhTLR7/8 세포를 별도로 분해하고 계수한 다음, 웰당 5.0×104 세포를 화합물이 함유된 96웰 세포 배양 플레이트에 첨가하였다.
(3) 화합물이 첨가된 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다.
(4) 화합물 활성 검출: 20 μl/웰의 세포 배양 상층액을 취하여 180 μl의 QUANTI-BlueTM 시약이 함유된 96웰 플레이트에 첨가하였다. 37℃에서 1시간 동안 배양하고, 다기능 마이크로플레이트 리더로 650nm에서의 흡광도(OD650)를 검출하였다.
(5) 세포 활성 검출: Celltiter-Glo의 지침에 따라 조작하고, 다기능 마이크로플레이트 리더 Envision으로 화학 발광 신호(RLU)를 검출하였다.
(6) 데이터 분석:
화합물 활성: GraphPad Prism 소프트웨어로 OD650 값을 분석하고, 화합물 용량 반응 곡선을 피팅하여 화합물의 EC50 값을 계산하였다.
세포 활성 검출: GraphPad Prism 소프트웨어로 세포 활성을 분석하고, 화합물 용량 반응 곡선을 피팅하여 세포에 대한 화합물의 CC50 값을 계산하였다.
4. 실험 결과
표 1: hTLR7 및 hTLR8의 시험관 내 수용체 결합 활성 스크리닝 실험 결과
피험 화합물 hTLR7 EC50(uM) hTLR8 EC50(uM) hTLR8 CC50(uM)
R848(양성 대조군) 0.103 0.755 > 71
화합물 A > 33 0.052 > 33
화합물 B 28.38 0.029 > 33
화합물 T > 33 0.207 > 33
화합물 V > 33 0.049 > 33
화합물 X 11.9 0.040 > 33
상기 실험 결과로부터 볼 수 있다시피, 본 발명의 화합물은 TLR7 및 TLR8의 시험관 내 수용체 결?d 활성 실험에서 TLR8에 대한 특이적 활성화 능력을 나타내었고, 세포 독성은 관찰되지 않았다. 화합물 X는 문헌에 공지된 화합물이고, 이의 구조는
Figure pct00062
이며, 상기 테스트 결과로부터 알 수 있다시피, 본 발명의 화합물 A, B, V는 화합물 X에 비해 TLR8 활성화에 대한 선택성이 더 높다.
실시예 23 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 실험
1. 실험 목적
인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 실험 및 IL-12p40의 ELISA 검출 방법을 응용하여, 인간 PBMC에서 IL-12p40에 대한 본 발명의 화합물의 유도 활성을 검출하였다.
2. 실험 원리
Toll 유사 수용체(Toll-like receptors, TLRs)는 인체 면역 시스템을 조절하는 일련의 스위치로, 선천 면역(비특이적 면역)과 특이적 면역에서 모두 중요한 역할을 한다. TLR8은 주로 단핵 세포, 대식 세포 및 골수 수지상 세포에서 발현된다. TLR8은 세포 내의 엔도솜(Endosome) 내막에서 발현되고, GU(구아닐산/우리딜산) 함량이 높은 단쇄 RNA를 인식한다. TLR8 신호 전달 경로가 활성화된 후, 다운스트림의 일련의 시토카인의 분비(IL-12, TNF-alpha, IFN-gamma 등)가 활성화되어, 항바이러스 면역 반응을 일으킨다. 본 실험은 화합물을 사용하여 인간 PBMC를 자극하고, 배양 상층액의 IL-12p40 단백질 수준을 검출하여 TLR8 신호 전달 경로에 대한 화합물의 활성화 수준을 평가하였다.
3. 실험 단계
(1) 화합물을 3배 구배 희석한 후 세포 플레이트에 첨가하며, 총 8개의 농도로 각 농도는 2개의 이중 웰을 갖는다. 음성 대조군 웰의 각 웰에는 1 μl의 DMSO를 첨가하고, 양성 대조군 웰의 각 웰에는 1 μl, 5.0 mg/ mL(14.25 mM)의 R848을 첨가하였다.
(2) 냉동된 인간 PBMC를 37℃의 수조에 넣고 해동한 후, 15 mL의 원심분리 튜브로 옮기고, 10 mL의 예열된 RPMI1640 배지를 점차적으로 첨가하며, 골고루 혼합한 다음, 200xg에서 15분 동안 원심분리하고, 상층액을 제거하였다. 재현탁하고 세포를 계수하며, 배양액을 사용하여 세포 현탁액을 2.5×106 세포/mL로 조정하였다. 그 다음, 화합물이 함유된 96웰 플레이트에서 웰당 200 μl의 희석된 세포(5.0×105 세포/웰)를 첨가하였다.
(3) 화합물과 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다.
(4) 화합물 활성 검출: 70 μl/웰의 세포 배양 상층액을 취하고, ELISA 키트의 지침에 따라 조작하며, 상층액의 IL-12p40 함량을 검출하고, 다기능 마이크로플레이트 리더로 450nm에서의 흡광도(OD450)를 검출하였다.
(5) 세포 활성 검출: Celltiter-Glo의 지침에 따라 조작하고, 다기능 마이크로플레이트 리더 Envision으로 화학 발광 신호(RLU)를 검출하였다.
(6) 데이터 분석:
화합물 활성: GraphPad Prism 소프트웨어로 OD450 값을 분석하고, 화합물 용량 반응 곡선을 피팅하여 화합물의 EC50 값을 계산하였다.
세포 활성 검출: GraphPad Prism 소프트웨어로 세포 활성을 분석하고, 화합물 용량 반응 곡선을 피팅하여 세포에 대한 화합물의 CC50 값을 계산하였다.
4. 실험 결과
표 2: 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 실험 결과
피험 화합물 IL-12p40 EC50(uM) CC50(uM)
R848(양성 대조군) 0.208 > 71
화합물 A 0.031 > 33
화합물 B 0.020 28.85
상기 실험 결과로부터 볼 수 있다시피, 본 발명의 화합물은 인간 PBMC의 IL-12p40에 대한 유도 활성 테스트에서 비교적 높은 활성 및 안정성을 나타냈다. IL-12p40에 대한 화합물 A 및 B의 유도 활성 EC50 값은 각각 0.031 μM 및 0.020 μM이다. 인간 PBMC에 대한 화합물 A 및 B의 세포 독성 CC50 값은 모두 10 μM보다 크다.
실시예 24 약동학 연구
1) 연구 목적: 수컷 SD 래트 체내에서 시험 화합물의 약동학적 특징 및 간 분포 상황을 얻는 것이다.
2) 실험 내용
약동학 연구: 건강한 수컷 SD 래트(SPF 등급) 6마리를 그룹당 3마리씩 2그룹으로 나누고, 밤새 금식시킨 후(경구 투여군만) 화합물 A를 정맥으로 5 mg/kg, 경구로 50 mg/kg 투여하며, 시점 0.083(IV만), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6(PO만), 8 및 24 h에서 목정맥 천자로 혈액을 채취하고, 적어도 0.3 mL의 전혈을 EDTA-K2 항응고 튜브에 수집하며, 30분 이내에 혈장을 원심분리(6000 rpm, 8분, 4℃)로 수집하고, 나중에 사용하기 위해 -20℃에서 동결보존하였다.
간 혈액 비율 연구: 건강한 수컷 SD 래트(SPF 등급) 4마리를 그룹당 2마리씩 2그룹으로 나누고, 밤새 금식시킨 후 각각 화합물 A 및 화합물 X를 경구 투여하며, 시점 1 및 4 h에서 심장 천자로 혈액을 채취하고, 적어도 0.5 mL의 전혈을 EDTA-K2 항응고 튜브에 수집하며, 30분 이내에 혈장을 원심분리(6000 rpm, 8분, 4℃)로 수집하고, 나중에 사용하기 위해 -20℃에서 동결보존하였다. 동시에 간 조직을 수집하고, 생리식염수로로 세척한 후 흡수지로 흡수건조시키며, 무게를 재고, 나중에 사용하기 위해 -20℃에서 동결보존하였다.
실험 결과: 얻은 혈중 약물 농도 데이터에 따라, WinNonlin® 8.1 소프트웨어(Certara, USA)의 비구획 모델을 사용하여 투여 후 약동학 파라미터를 계산하였다.
수컷 SD 래트에 대한 시험 화합물 A의 단일 정맥 및 경구 투여 후 주요 약동학적 파라미터
시험 화합물 화합물 A
투여 경로 IV-5 mg/kg PO-50 mg/kg
T1/2(h) 0.68 5.75
Tmax(h) 0.083 0.42
Cmax(ng/mL) 1834.3 1171.4
AUClast(h*ng/mL) 876.1 1245.1
AUCINF(h*ng/mL) 877.1 1257.8
MRTlast(h) 0.38 1.93
Vz(L/kg) 5.59 -
Cl(L/h/kg) 5.70 -
%F - 14.21
수컷 SD 래트에 대한 시험 화합물의 단일 경구 투여 후 간 혈액 비율
시험 화합물 시점(h) 간 혈액 비율
화합물 A 1 12.3
4 34.4
화합물 X 1 6.9
4 23.6
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각 문헌이 참조로서 단독으로 인용된 것처럼 본 발명에 참조로서 인용된다. 이 밖에, 본 발명의 상기 교시 내용을 열독한 후 당업자는 본 발명에 다양한 변경 또는 수정을 가할 수 있고, 이러한 등가 형태도 본 발명의 특허청구범위에 의해 한정된 범위에 속한다는 것을 이해해야 한다.

Claims (11)

  1. 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00063
    식 I
    상기 식 I에서,
    X는 N 및 CR7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 NH 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z는 -N(H)C(O)R4 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(halogen), C1-C6 알킬(alkyl), 히드록실(hydroxyl) 및 아미노(amino)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬아민기(alkylamine group), C1-C6 알콕시(alkoxy), 시아노(cyano), C1-C6 알킬-C(O)NH-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬(cycloalkyl), C3-C10 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 할로겐 치환 C1-C6 알킬, C3-C10 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C6-C12 아릴(aryl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R2는 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, -NR8R9, -OR8, -SR8, -S(O)2R8, -N(R10)COR11, -N(R10)S(O)2R11, -CONR10R11, -COR10 및 -S(O)2NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬아민기, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알킬-C(O)NH-, =O, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, 할로겐 치환 C1-C6 알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬아민기, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알킬-C(O)NH-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, 할로겐 치환 C1-C6 알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R7은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R8은 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, C1-C6 알킬아민기, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알킬-C(O)NH-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, 할로겐 치환 C1-C6 알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알킬-C(O)NH-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, 할로겐 치환 C1-C6 알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는
    R10 및 R11과 이들에 각각 연결된 N, C 또는 S는 C3-C10 헤테로시클로알킬, 6-12원 접합 헤테로고리 또는 C3-C10 헤테로아릴을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알콕시, 시아노, C1-C6 알킬-C(O)NH-, C1-C6 알킬-NH-C(O)-, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, 할로겐 치환 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    상기 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하고;
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하며;
    상기 6-12원 접합 헤테로고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 포함하는 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 N이고;
    Y는 NH이며;
    Z는 -N(H)C(O)R4 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R2는 -NR8R9, -CONR10R11, -COR10 및 -S(O)2NR10R11로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬, 시클로알킬은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R5, R6은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고; 상기 알킬은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R8은 C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 시클로알킬은 수소, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R9는 H이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 헤테로아릴 및 C6-C12 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴은 수소, 할로겐, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
    R10 및 R11과 이들에 각각 연결된 N은 C3-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알콕시 및 C3-C10 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    X는 N이고;
    Y는 NH이며;
    Z는 -N(H)C(O)R4 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -CONR10R11이고;
    R4는 CH3 또는
    Figure pct00064
    이며;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬은 수소, 할로겐, (C1-C6 알킬)2N-, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나;
    R10 및 R11 및 이들에 각각 연결된 N은 C3-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6 알킬)2N- 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    X는 N이고;
    Y는 NH이며;
    Z는 -N(H)C(O)R4 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -CONR10R11이고;
    R4는 메틸(methyl)이며;
    R5는 메틸이고;
    R6은 n-부틸(n-butyl)이며;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 시클로알킬은 수소, 할로겐, (C1-C6 알킬)2N- 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는
    R10 및 R11과 이들에 각각 연결된 N은 C3-C10 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 수소, 할로겐, 히드록실, (C1-C6 알킬)2N- 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제3항에 있어서,
    X는 N이고;
    Y는 NH이며;
    Z는 -N(H)C(O)R4 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -CONR10R11이고;
    R4는 메틸이며;
    R5는 메틸이고;
    R6은 n-부틸이며;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬은 수소, 할로겐, (C1-C6 알킬)2N- 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제2항에 있어서,
    X는 N이고;
    Y는 NH이며;
    Z는 -N(H)C(O)R4 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -COR10이고;
    R4는 메틸이며;
    R5는 메틸이고;
    R6은 n-부틸이며;
    R10은 히드록실, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬 및 C3-C10 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 시클로알킬, 헤테로아릴은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제2항에 있어서,
    X는 N이고;
    Y는 NH이며;
    Z는 -N(H)C(O)R4, -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R3은 독립적으로 수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -COR10이고;
    R4는 메틸이며;
    R5는 메틸이고;
    R6은 n-부틸이며;
    R10은 C1-C6 알킬 및 C3-C10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제2항에 있어서,
    X는 N이고;
    Y는 NH이며;
    Z는 -N(H)C(O)R4 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R3는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -NR8R9이고;
    R4는 CH3 및
    Figure pct00065
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 메틸이고;
    R6은 n-부틸이며;
    R8은 C3-C10 시클로알킬이고; 상기 시클로알킬은 수소, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 ~ 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며;
    R9는 수소인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070
    .
  10. 약학적 조성물로서,
    i) 하나 이상의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도로서,
    1) 항종양 약물의 제조;
    2) 항바이러스 약물의 제조;
    3) 항감염 약물의 제조; 및
    4) 자가면역 관련 질환의 예방 및/또는 치료용 약물의 제조로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
KR1020227008339A 2019-08-19 2020-08-12 2-아미노피리미딘 화합물 및 이의 약학적 조성물 및 용도 KR20220047607A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910764971.6 2019-08-19
CN201910764971 2019-08-19
PCT/CN2020/108722 WO2021031960A1 (zh) 2019-08-19 2020-08-12 一类2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220047607A true KR20220047607A (ko) 2022-04-18

Family

ID=74595482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227008339A KR20220047607A (ko) 2019-08-19 2020-08-12 2-아미노피리미딘 화합물 및 이의 약학적 조성물 및 용도

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220340563A1 (ko)
EP (1) EP4019517A4 (ko)
JP (2) JP2022545872A (ko)
KR (1) KR20220047607A (ko)
CN (2) CN112390795A (ko)
AU (1) AU2020333708C1 (ko)
BR (1) BR112022003090A2 (ko)
CA (1) CA3147836A1 (ko)
WO (1) WO2021031960A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023160527A1 (zh) * 2022-02-24 2023-08-31 广东东阳光药业股份有限公司 嘧啶并芳香环类化合物及其在药物中的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA028254B1 (ru) * 2011-05-18 2017-10-31 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Хиназолиновые производные для лечения вирусных инфекций и дальнейших заболеваний
MD20170081A2 (ro) * 2015-03-04 2018-03-31 Gilead Sciences, Inc. Compuşi 4,6-diamino-pirido[3,2-D]pirimidină modulatori ai receptorilor de tip Toll
JP2018527366A (ja) * 2015-09-15 2018-09-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＨＩＶを処置するためのｔｏｌｌ様レセプターのモジュレーター
US10640499B2 (en) * 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018233648A1 (zh) 2017-06-21 2018-12-27 南京明德新药研发股份有限公司 作为TLR8激动剂的异噻唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二胺衍生物
TW201945003A (zh) * 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
EP3875451B1 (en) * 2018-10-19 2024-01-03 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Tlr8 agonist

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024026115A (ja) 2024-02-28
BR112022003090A2 (pt) 2022-05-17
EP4019517A1 (en) 2022-06-29
JP2022545872A (ja) 2022-11-01
US20220340563A1 (en) 2022-10-27
AU2020333708B2 (en) 2023-09-21
CA3147836A1 (en) 2021-02-25
CN114222742A (zh) 2022-03-22
AU2020333708A1 (en) 2022-03-31
CN112390795A (zh) 2021-02-23
EP4019517A4 (en) 2023-01-18
AU2020333708C1 (en) 2024-02-22
WO2021031960A1 (zh) 2021-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2024202700A1 (en) Inhibitors of the menin-MLL Interaction
EP3317289A1 (en) Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection
CN112424185B (zh) 含苯环的化合物、其制备方法及应用
AU2022216696A1 (en) Camptothecin compound, preparation method therefor, and application thereof
TW201509938A (zh) Ｅ１活化酶之抑制劑
JP7285838B2 (ja) アンドロゲン受容体拮抗薬として使用されるジアリールチオヒダントイン化合物
KR20080006004A (ko) 암 및 ｃ형 간염과 같은 바이러스 감염의 치료를 위한톨-유사 수용체 조절제인 2-아미도-6-아미노-8-옥소퓨린유도체
KR20070026414A (ko) Ｈｉｖ 인테그라제 억제제
CA2822003A1 (en) Imidazopyridines as respiratory syncytial virus antiviral agents
CN115109078A (zh) 嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用
CN111393404B (zh) 一类苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用
CN102498113A (zh) Jak的大环抑制剂
JP2013526591A (ja) ピラゾール誘導体
CN112851663A (zh) 一种并杂环化合物及其用途
CN113024544A (zh) 一种含氰基并杂环化合物及其用途
CN112707905A (zh) 一种三并杂环化合物及其制备方法和用途
JP2024026115A (ja) ２―アミノピリミジン化合物ならびにその医薬組成物および用途
WO2017072319A1 (en) Derivatives of porphyrins, their process of preparation and their use for treating viral infections
CN117242056A (zh) 用作sting激动剂的新型化合物及其用途
CN113045569B (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CA3188752A1 (en) Benzodiazepine derivatives useful in treating a respiratory syncytial virus infection
AU2020216345A1 (en) Imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical composition, use thereof
RU2795914C1 (ru) Соединения и фармацевтические композиции 2-аминопиримидина и их применение
WO2020163118A1 (en) Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
WO2019196918A1 (zh) 五元杂环并嘧啶类化合物、药物组合物及用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal