CN116635392A - 取代的氮杂双环辛烷化合物及其中间体和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物的中间体及其制备方法。具体地，本发明公开了中间体式(I)化合物，其制备方法，以及由其制备氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物的方法，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

Description

取代的氮杂双环辛烷化合物及其中间体和制备方法 技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体地涉及一种取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物、其中间体及其制备方法。
背景技术
食欲素(Orexin)是由下丘脑分泌的一种饥饿调控信号，因其强烈的促食欲作用而得名。食欲素A(Orexin A)和食欲素B(Orexin B)是一种神经肽类物质，均作用于G蛋白偶联受体食欲素受体OX1R和食欲素受体OX2R。其中，OX1R与食欲素A的结合能力强于食欲素B，而OX2R与食欲素A和食欲素B的结合能力相当。随后就有研究发现患有发作性嗜睡病的犬类是由于其表达为OX2R的基因发生了突变，进而导致OX2R的功能紊乱。这一研究表明食欲素(Orexin)不但影响机体的摄食行为，还参与了睡眠-觉醒周期的调节。自此，研究者对失眠症(insomnia)的病因有了新的认识，即失眠症(insomnia)还可能是由于不恰当觉醒造成的。考虑到食欲素(Orexin)在睡眠-觉醒周期中的作用，Merck公司开展了对食欲素受体拮抗剂的研究。
目前已有多篇专利报到了多种不同种类的食欲素受体拮抗剂，其中WO2017028732中公开了中间体反式手性纯13的制备方法：
但该反应路线的起始原料1的制备过程中需要经过上苄基保护基、脱保护基和再上保护基三步完成，步骤繁琐。在化合物3的制备过程需用到氢化钠，放大操作比较危险。此外合成路线中有2个中间体(化合物6；10-a和10-b的混合物)都难以纯化，一般需要通过柱层析纯化，重复性差，且用到大量的有机溶剂，环境污染严重。另外由于该方法只能在最后步骤进行分离纯化，因此整体反应的原子经济性较差，合成中产生的副产物(异构体)多，收率低。
因此，开发出一种高效、低成本、易放大、可重复性好的反式手性纯的取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物的合成工艺对工业化生产有着很重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物及其制备方法、其中间体以及中间体的制备方法，该氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物可用于制备食欲素受体拮抗剂。
本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物或其盐：
其中，
环A为苯环、吡啶环或萘环；(R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
R 1、R 2各自独立地为C 1-3烷基；以及
n为0、1或2。
在另一优选例中，n为0或1。
在另一优选例中，R a为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在另一优选例中，R a为氢。
在另一优选例中，R 1、R 2各自独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，R 1为异丙基。
在另一优选例中，R 2为甲基。
在另一优选例中，环A为苯环。
在另一优选例中，式(I)化合物为如下结构：
在另一优选例中，所述的盐为式(I)化合物与酸形成的盐。
在另一优选例中，所述酸为无机酸。
在另一优选例中，所述无机酸为盐酸。
本发明第二方面提供了一种式(I)化合物的制备方法，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，将式a、式b和式c化合物进行环化反应，从而得到包含式(I)化合物的混合物；
其中环A为苯环、吡啶环或萘环；
(R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
R 1、R 2各自独立地为C 1-3烷基；
n为0、1或2；
(2)将所得的包含式(I)化合物的混合物加酸处理后得到式(I)化合物的盐；
(3)处理(或“游离”)所得的式(I)化合物的盐，从而得到式(I)化合物。
在另一优选例中，n为0或1。
在另一优选例中，R a为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在另一优选例中，R 1、R 2各自独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，R 1为异丙基。
在另一优选例中，R 2为甲基。
在另一优选例中，环A为苯环。
在另一优选例中，式a、式b和式c化合物的摩尔比为(1-2)：1：1。
在另一优选例中，所述包含式(I)化合物的混合物还包含式(II)所示异构体，
其中环A、R a、n、R 1和R 2如上述说明书中所定义。
在另一优选例中，式(II)所示异构体为如下结构：
在另一优选例中，所述式a化合物由包含以下步骤的方法制得：
将2H-吡喃-2,4,6-(3H,5H)三酮与烷基醇R 1OH进行反应，从而得到式a化合物；
其中，R 1为C 1-3烷基。
在另一优选例中，R 1为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应的温度为-20℃至50℃，优选为0℃至30℃，更优选为5℃至25℃。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应的时间大于0.5小时。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述包含式(I)化合物的混合物中，式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比大于1:1，优选为(1.5～2)：1。
在另一优选例中，步骤(1)中，式a化合物以未纯化的反应液形式参与反应。
在另一优选例中，步骤(1)中，式b化合物以与盐酸反应后的反应液形式参与反应。
在另一优选例中，步骤(1)中，式c化合物以与盐酸的混合液形式参与反应。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述反应在pH值为1至5的体系中进行，优选在pH值为3至4的体系中进行。
在另一优选例中，步骤(1)的反应在含有pH调节剂的体系中进行。
在另一优选例中，所述pH调节剂选自：醋酸钠、氢氧化钠、醋酸钠和氢氧化钠的组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述加酸处理为用含有酸的溶液进行处理。
在另一优选例中，所述含有酸的溶液为含有酸和选自下组的溶剂组成的溶液：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等，或其组合。
在另一优选例中，所述酸选自有机酸和无机酸，其中无机酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；有机酸选自：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸。
在另一优选例中，含有酸的溶液中，酸的浓度为0.1mol/L至10mol/L，优选0.5mol/L至5mol/L。
在另一优选例中，所述酸为盐酸。
在另一优选例中，所述含有酸的溶液为盐酸和乙酸乙酯组成的溶液。
在另一优选例中，所述步骤(3)中的处理(或“游离”)是指用含有碱的溶液处理步骤(2)所得的式(I)化合物的盐，所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、N-甲基吗啉、吡啶或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(3)中的处理(或“游离”)是指用含有氢氧化钠的溶液处理步骤(2)所 得的式(I)化合物的盐。
在另一优选例中，包含式(I)化合物的混合物的制备方法，包括步骤：
(1a)将2H-吡喃-2,4,6-(3H,5H)三酮与C 1-3烷基醇进行反应，从而得到含有式a化合物的反应液1a；
(1b)用酸处理式b化合物和第一溶剂的混合物，得到混合物1b；
所述第一溶剂选自水、C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；
(1c)用酸处理式c化合物和第二溶剂的混合物，得到混合物1c；
所述第二溶剂选自水、C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；
(1d)在pH调节剂体系存在下，将反应液1a、混合物1b和混合物1c混合进行环化反应，从而得到包含式(I)化合物的混合物。
其中，步骤(1a)、(1b)和(1c)的顺序可随意调换。
在另一优选例中，步骤(1b)中所述的酸为无机酸，优选为盐酸。
在另一优选例中，步骤(1c)中所述的酸为无机酸，优选为盐酸。
在另一优选例中，步骤(1d)中所述pH调节剂选自：醋酸钠、氢氧化钠、醋酸钠和氢氧化钠的组合。
在另一优选例中，步骤(1d)中，反应在pH值为1至5的条件下进行，优选在pH值为3至4的条件下进行。
在另一优选例中，步骤(1d)中，反应温度为-20℃至50℃，优选为0℃至30℃，更优选为5℃至25℃。
在另一优选例中，步骤(1a)中所述C 1-3烷基醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
在另一优选例中，式c化合物中，n为0或1。
在另一优选例中，式c化合物中，R a为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在另一优选例中，式c化合物中，R 2为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，式c化合物中，环A为苯环、吡啶环或萘环。
在另一优选例中，式c化合物为如下结构：
本发明第三方面提供了一种式(Ⅶ)化合物的制备方法，包括步骤：
(a)将式(I)化合物进行还原反应，从而得到式(III)化合物；
(b)将式(III)化合物进行消除反应，从而得到式(IV)化合物；
(c)将式(IV)化合物进行还原反应，从而得到式(V)化合物；
(d)将式(V)化合物进行还原反应，从而得到式(VI)化合物；
(e)将式(Ⅵ)化合物与式(Ⅵa)化合物进行取代反应，从而得到式(Ⅶ-a)化合物；
(f)将式(Ⅶ-a)化合物纯化得到式(Ⅶ)化合物；
其中，
环A为苯环、吡啶环或萘环；
(R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，并且(R b) m表示环上的氢被m个R b取代，每个R b相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
R 1、R 2各自独立地为C 1-3烷基；
m、n各自独立地为0、1或2；
Z为N或CR 3；R 3为氢、卤素或C 1-3烷基；
R LG为卤素、氨基、羟基、(HO) 2B-、硼酸酯、(NO 2) 2C 6H 3O-、CH 3S(O) 2O-、CF 3S(O) 2O-、p-CH 3C 6H 4S(O) 2O-、CH 3S(O) 2-、CH 3S(O)-。
在另一优选例中，R a、R b各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在另一优选例中，R 1、R 2各自独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，Z为N或CR 3；R 3为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，式(V)化合物为如下结构：
在另一优选例中，式(Ⅶ-a)化合物为如下结构：
在另一优选例中，步骤(f)中，所述纯化为对式(Ⅶ-a)化合物或其溶液进行加酸处理。
在另一优选例中，所述加酸处理为用含有酸的溶液进行处理。
在另一优选例中，所述含有酸的溶液为含有酸和选自下组的溶剂组成的溶液：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等，或其组合。
在另一优选例中，所述酸选自有机酸和无机酸，其中无机酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；有机酸选自：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸。
在另一优选例中，所述酸为盐酸。
在另一优选例中，所述含有酸的溶液为盐酸和乙酸乙酯组成的溶液。
本发明提供了另一种式(Ⅶ)化合物的制备方法，包括步骤：
(a)将式(I)化合物进行还原反应，从而得到式(III)化合物；
(b)将式(III)化合物进行消除反应，从而得到式(IV)化合物；
(c1)将式(IV)化合物进行还原反应，从而得到式(V-1)化合物；
(d1)将式(V-1)化合物进行还原反应，从而得到式(VI-1)化合物；
(e1)将式(Ⅵ-1)化合物与式(Ⅵa)化合物进行取代反应，从而得到式(Ⅶ)化合物；
在另一优选例中，(R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；(R b) m表示环上的氢被m个R b取代，每个R b相同或不同，且各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在另一优选例中，R 1、R 2各自独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，R 1为异丙基。
在另一优选例中，R 2为甲基。
在另一优选例中，环A为苯环。
在另一优选例中，Z为N。
在另一优选例中，式(V-1)化合物为如下结构：
在另一优选例中，式(Ⅶ)化合物为如下结构：
在另一优选例中，所述式(I)化合物由本发明第二方面所述制备方法制得。
在另一优选例中，步骤(a)的还原反应在含有如下试剂的体系中进行：还原剂和惰性溶剂。所述还原剂选自：
(a)硼氢化四丁基胺盐、丙二酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼烷、异丙醇-三异丙氧铝、四氢铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、二碘化钐；
(b)锌和路易斯酸(例如三氯化锑等)的组合；
(c)选自金属钯、镍、铂和铅的催化剂与选自氢气、甲酸、甲酸盐的供氢体的组合；
所述惰性溶剂选自：水、C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或其组合。
在另一优选例中，步骤(a)的还原反应在含有如下试剂的体系中进行：还原剂和惰性溶剂；所述还原剂为硼氢化钠；所述惰性溶剂为甲醇。
在另一优选例中，步骤(a)中式(I)化合物与还原剂的摩尔比为1：(1-3)。
在另一优选例中，步骤(b)的消除反应在含有如下试剂的体系中进行：羟基活化剂、碱和惰性溶剂。
在另一优选例中，所述羟基活化剂为磺酰氯，所述磺酰氯选自：苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯。
在另一优选例中，所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、N-甲基吗啉、吡啶或其组合。
在另一优选例中，所述碱选自：氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、四甲基乙二胺、三丁胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、吡唑、咪啶、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠、苯酚钠、苯甲酸钠、柠檬酸钠、N-甲基吗啉、吡啶或其组合。在另一优选例中，所述惰性溶剂选自：甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或其组合。
在另一优选例中，步骤(b)中式(III)化合物与羟基活化剂的摩尔比为1：(1-2)。
在另一优选例中，步骤(b)中式(III)化合物与碱的摩尔比为1：(1-2)。
在另一优选例中，步骤(c)的还原反应在含有如下试剂的体系中进行：还原剂和惰性溶剂，其中所述还原剂选自：
(a)金属镁，烷基硅氢化合物，硼氢化钠，硼氢化锂，锡、硒或碲的氢化物，硼烷，保险粉(连二亚硫酸钠)，烯键还原酶，酵母酶；
(b)锌和选自甲酸、甲酸盐的供氢体的组合；
(c)锡、一氧化碳和水的组合；
(d)选自钯、铑(如三(三苯基膦)氯化铑)、钴、镍、钌、铱、铜的络合物与选自氢气、甲酸、甲酸盐的供氢体的组合；和
(e)选自钯、镍的催化剂与选自氢气、甲酸、甲酸盐的供氢体的组合；
所述惰性溶剂选自：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或其组合。
在另一优选例中，步骤(c)中式(IV)化合物与还原剂的摩尔比为1：(1-10)。
在另一优选例中，步骤(c)的还原反应在含有金属镁和C 1-4烷基醇的组合的体系中进行。
在另一优选例中，步骤(c)的还原反应在含有金属镁和甲醇的组合的体系中进行。
在另一优选例中，步骤(c)中式(IV)化合物与金属镁的摩尔比为1：(1-10)。
在另一优选例中，步骤(c)的还原反应在含有如下试剂的体系中进行：还原剂、路易斯酸和惰性溶剂，其中所述还原剂选自：硼氢化钾、硼氢化钠和硼氢化锂；所述惰性溶剂选自：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；所述路易斯酸选自：氯化锂、氯化钴、氯化镁、氯化锌、氯化铜、氯化铝、氯化亚铁、氯化镍和二氯化镓。
在另一优选例中，步骤(c)的还原反应在含有硼氢化钠、四氢呋喃和氯化锂的体系中进行。
在另一优选例中，步骤(c)中式(IV)化合物、还原剂和路易斯酸的摩尔比为1：(1-8)：(1-5)。
在另一优选例中，步骤(c1)的还原反应在含有如下试剂的体系中进行：还原剂和惰性溶剂，其中所述还原剂选自：
(a)金属镁、烷基硅氢化合物、硼氢化钠、硼氢化锂、锡、硒或碲的氢化物、硼烷、保险粉、烯键还原酶、酵母酶；
(b)锌和选自甲酸、甲酸盐的供氢体的组合；
(c)锡、一氧化碳和水的组合；
(d)选自钯、铑(如三(三苯基膦)氯化铑)、钴、镍、钌、铱、铜的络合物与选自氢气、甲酸、甲酸盐的供氢体的组合；和
(e)选自钯、镍的催化剂与选自氢气、甲酸、甲酸盐的供氢体的组合；
所述惰性溶剂选自：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或其组合。
在另一优选例中，步骤(c1)的还原反应在含有金属镁和C 1-4烷基醇的组合的体系中进行。
在另一优选例中，步骤(c1)的还原反应在含有金属镁和甲醇的组合的体系中进行。
在另一优选例中，步骤(c1)的还原反应在含有如下试剂的体系中进行：还原剂、路易斯酸和惰性溶剂，其中所述还原剂选自：硼氢化钾、硼氢化钠和硼氢化锂；所述惰性溶剂选自：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或其组合。
在另一优选例中，所述路易斯酸选自：氯化锂、氯化钴、氯化镁、氯化锌、氯化铜、氯化铝、氯化亚铁、氯化镍和二氯化镓。
在另一优选例中，步骤(c1)中式(IV)化合物、还原剂和路易斯酸的摩尔比为1：(1-8)：(1-5)。
在另一优选例中，步骤(c1)的还原反应在含有硼氢化钠、四氢呋喃和氯化锂的体系中进行。
在另一优选例中，步骤(d)或步骤(d1)的还原反应在含有如下试剂的体系中进行：还原剂和惰性溶剂，其中所述还原剂选自：
(a)红铝、丙二酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、硼氢化钾、硼烷、二异丁基氢化铝、三叔丁氧基氢化铝锂、四氢铝锂、氢氧化钾-二甘醇、二碘化钐；
(b)钯催化剂和氢气的组合；
(c)硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂和路易斯酸的组合；
(d)[CpFe(CO) 2(PCy 3)][BF 4]和苯基硅烷的组合；
所述惰性溶剂选自：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或其组合。
在另一优选例中，所述钯催化剂选自：钯碳、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd 2(dba) 3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh 3) 4)、醋酸钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯或其组合。
在另一优选例中，步骤(d)或步骤(d1)的还原反应在含有红铝和甲苯的体系中进行。
在另一优选例中，步骤(d)或步骤(d1)中式(V)或式(V-1)化合物与还原剂的摩尔比为1：(1-5)。
在另一优选例中，步骤(e)或步骤(e1)的取代反应在含有如下试剂的体系中进行：碱和惰性溶剂，所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、N-甲基吗啉、吡啶或其组合。
所述惰性溶剂选自：甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或其组合。
在另一优选例中，步骤(e)或步骤(e1)的取代反应在含有如下试剂的体系中进行：碱和惰性溶剂，所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂；所述惰性溶剂为甲苯。
在另一优选例中，步骤(e)或步骤(e1)的取代反应在含有叔丁醇钠和甲苯的体系中进行。
在另一优选例中，取代反应中式(Ⅵ)或式(Ⅵ-1)化合物与碱的摩尔比为1：(1-5)。
在另一优选例中，取代反应中式(Ⅵ)或式(Ⅵ-1)化合物与式(Ⅵa)化合物的摩尔比为1：(1-2)。
在另一优选例中，式(Ⅵa)化合物选自：
本发明第四方面提供了一种式(Ⅶ-a)所示的化合物或其盐：
其中，
环A为苯环、吡啶环或萘环；
(R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，并且(R b) m表示环上的氢被m个R b取代，每个R b相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
R 2为C 1-3烷基；
m、n各自独立地为0、1或2；
Z为N或CR 3；R 3为氢、卤素或C 1-3烷基；
所述的盐为式(Ⅶ-a)化合物与酸形成的盐。
在另一优选例中，n为0或1。
在另一优选例中，m为1或2。
在另一优选例中，R a、R b各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在另一优选例中，R a为氢。
在另一优选例中，R b为氟。
在另一优选例中，R 2为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，R 2为甲基。
在另一优选例中，环A为苯环。
在另一优选例中，所述酸为无机酸。
在另一优选例中，所述无机酸为盐酸。
在另一优选例中，Z为N或CR 3；R 3为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，Z为N。
在另一优选例中，式(Ⅶ-a)化合物为如下结构：
本发明还提供了一种式(Ⅶ)所示的化合物或其盐：
其中各基团如上所定义；所述的盐为式(Ⅶ)化合物与酸形成的盐。
在另一优选例中，所述酸为无机酸。
在另一优选例中，所述无机酸为盐酸。
在另一优选例中，n为0或1。
在另一优选例中，m为1或2。
在另一优选例中，R a、R b各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在另一优选例中，R a为氢。
在另一优选例中，R b为氟。
在另一优选例中，R 2为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，R 2为甲基。
在另一优选例中，环A为苯环。
在另一优选例中，Z为N。
在另一优选例中，所述式(Ⅶ)化合物为如下结构：
本发明第五方面提供了一种式(Ⅶ-a)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，在碱存在下，将式(Ⅵ)化合物与式(Ⅵa)化合物进行取代反应，从而得到式(Ⅶ-a)化合物；
其中环A为苯环、吡啶环或萘环；
(R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，并且(R b) m表示环上的氢被m个R b取代，每个R b相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
R 2为C 1-3烷基；
m、n各自独立地为0、1或2；
Z为N或CR 3；R 3为氢、卤素或C 1-3烷基；
R LG为卤素、氨基、羟基、(HO) 2B-、硼酸酯、(NO 2) 2C 6H 3O-、CH 3S(O) 2O-、CF 3S(O) 2O-、p-CH 3C 6H 4S(O) 2O-、 CH 3S(O) 2-、CH 3S(O)-。
本发明还提供了一种式(Ⅶ)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：将式(Ⅶ-a)化合物纯化，得到式(Ⅶ)化合物；
其中各基团如上所定义。
在另一优选例中，所述式(Ⅶ-a)化合物由上述制备方法制得。
在另一优选例中，所述纯化为对式(Ⅶ-a)化合物或其溶液进行加酸处理。
在另一优选例中，所述加酸处理为用含有酸的溶液进行处理。
在另一优选例中，所述酸选自有机酸和无机酸，其中无机酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；有机酸选自：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸。
在另一优选例中，R a、R b各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在另一优选例中，R 2为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，R 2为甲基。
在另一优选例中，环A为苯环。
在另一优选例中，Z为N。
在另一优选例中，式(Ⅵa)化合物选自：
在另一优选例中，所述取代反应在含有如下试剂的体系中进行：碱和惰性溶剂，所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、N-甲基吗啉、吡啶或其组合；
所述惰性溶剂选自：甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或其组合。
在另一优选例中，所述制备方法还包括步骤：将式(Ⅶ)化合物与酸成盐得到式(Ⅶ)化合物的盐。
在另一优选例中，所述酸为无机酸。
在另一优选例中，所述无机酸为盐酸。
在另一优选例中，所述式(VI)化合物由包含以下步骤的方法制得：
(a)将式(I)化合物进行还原反应，从而得到式(III)化合物；
(b)将式(III)化合物进行消除反应，从而得到式(IV)化合物；
(c)将式(IV)化合物进行还原反应，从而得到式(V)化合物；
(d)将式(V)化合物进行还原反应，从而得到式(VI)化合物；
其中上述各式中，环A为苯环、吡啶环或萘环；
(R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
n为0、1或2；
R 1、R 2各自独立地为C 1-3烷基。
在另一优选例中，n为0。
在另一优选例中，R a为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在另一优选例中，R 1、R 2各自独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，R 1为异丙基。
在另一优选例中，R 2为甲基。
在另一优选例中，环A为苯环。
在另一优选例中，所述式(I)化合物由包含以下步骤的方法制得：
(1)在惰性溶剂中，将式a、式b和式c化合物进行环化反应，从而得到包含式(I)化合物的混合物；
其中环A为苯环、吡啶环或萘环；
(R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
R 1、R 2各自独立地为C 1-3烷基；
n为0、1或2；
(2)将所得的包含式(I)化合物的混合物加酸处理后得到式(I)化合物的盐；
(3)处理(或“游离”)所得的式(I)化合物的盐，从而得到式(I)化合物。
在另一优选例中，所述酸为无机酸。
在另一优选例中，所述无机酸为盐酸。
在另一优选例中，所述式a化合物由包含以下步骤的方法制得：
将2H-吡喃-2,4,6-(3H,5H)三酮与烷基醇R 1OH进行反应，从而得到式a化合物；
其中，R 1为C 1-3烷基。
在另一优选例中，所述含式(I)化合物的混合物还包含式(II)所示异构体，
其中环A、R a、n、R 1和R 2如上述说明书中所定义。
本发明第六方面提供了一种式(IX)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：在溶剂中，将式(Ⅶ)化合物或其盐脱去氮原子上的取代基，从而得到式(IX)化合物；
其中，
环A为苯环、吡啶环或萘环；
(R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
(R b) m表示环上的氢被m个R b取代，每个R b相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
R 2为C 1-3烷基；
m为0、1或2；
n为0、1或2；
Z为N或CR 3；R 3为氢、卤素或C 1-3烷基。
在另一优选例中，所述式(Ⅶ)化合物由本发明第五方面所述制备方法制得。
在另一优选例中，所述盐为式(Ⅶ)化合物与无机酸形成的盐。
在另一优选例中，所述无机酸为盐酸。
在另一优选例中，所述反应在含有钯催化剂和选自氢气、甲酸、甲酸铵的体系中进行。
在另一优选例中，所述钯催化剂选自：钯碳、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd 2(dba) 3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh 3) 4)、醋酸钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯或其组合。
在另一优选例中，所述反应在含有钯碳和甲酸铵的体系中进行。
在另一优选例中，R a为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在另一优选例中，R b为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在另一优选例中，n为0。
在另一优选例中，m为1。
在另一优选例中，R 2为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一优选例中，R 2为甲基。
在另一优选例中，Z为N。
在另一优选例中，环A为苯环。
在另一优选例中，式(IX)化合物为如下结构：
本发明第七方面提供了一种式(X)化合物的制备方法，包括步骤：在惰性溶剂中，将式(IX)化合物或其盐与化合物5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸进行缩合反应，从而得到式(X)化合物；
其中，
(R b) m表示环上的氢被m个R b取代，每个R b相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
m为0、1或2；
Z为N或CR 3；R 3为氢、卤素或C 1-3烷基。
在另一优选例中，R b为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在另一优选例中，m为1或2。
在另一优选例中，Z为N。
在另一优选例中，式(X)化合物为如下结构：
在另一优选例中，所述式(IX)化合物由本发明第六方面所述方法制得。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为一种化合物12单晶立体结构椭球图。
具体实施方式
术语定义
如本文所用，“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基，C 1-10烷基为包含1至10个碳原子的烷基，优选为C 1-6烷基，更优选为C 1-3烷基，定义类似；烷基的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等更优选。
如本文所用，“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述。优选C 1-6烷氧基，更优选C 1-3烷氧基。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。如本文所用，“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，“硼酸酯”的非限制性实施例包含(CH 3O) 2B-、(CH 3CH 2O) 2B-、 等。
本发明中“处理”式(I)化合物的盐以得到该式(I)化合物，即为游离的过程，具体地，例如将式(I)化合物的盐经过合适的碱或碱的溶液处理后得到该式(I)化合物游离碱形式。
本发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种制备取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物的中间体以及一种取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物的制备方法，该方法起始原料简单易得，反应选择性好，反应的原子经济性显著提高，并且，操作简便，环境友好，易于放大生产，显著降低了生产成本，节省了时间，产物纯度高，直接得到高纯度的临床用原料药。在此基础上，发明人完成了本发明。
本发明提供了一种式(Ⅶ)化合物的制备方法，以式a、式b和式c化合物为起始原料，通过成环反应，还原反应，消除反应，两步还原反应，取代反应得到式(Ⅶ)化合物，所述方法包括步骤：在惰性溶剂(如水，乙酸乙酯等)中，在一定温度(如-10℃至25℃)下，将含有式a化合物的反应液、经酸处理所得的式b化合物和溶剂的混合物，以及经酸处理所得的式c化合物和溶剂的混合物相混合，控制反应液pH为1-5，反应一段时间(如0.5小时至24小时)，从而得到包含式(I)化合物的混合物，将所得混合物加酸处理后得到式(I)化合物的盐，处理(或“游离”)所得盐，从而得到式(I)化合物。所述的惰 性溶剂是指不参与或影响上述成环反应的溶剂，包括但不限于水，乙酸乙酯。
其中环A为苯环、吡啶环或萘环；(R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；R 1、R 2各自独立地为C 1-3烷基；n为0、1或2；所述的酸为无机酸，最优选为盐酸。
在惰性溶剂中，在一定温度(如-20℃至50℃，优选在-10℃至5℃)下，将式(I)化合物与还原剂反应一段时间(如0.5小时至6小时，优选2小时至4小时)，从而得到式(III)化合物；
其中惰性溶剂和还原剂可以是本领域已知的，适用于当同时存在酯基和羰基时选择性还原羰基的各类还原剂和惰性溶剂的组合，其中还原剂可选自如硼氢化四丁基胺盐，丙二酰氧基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化钾，硼烷，异丙醇-三异丙氧铝，四氢铝锂，三叔丁氧基氢化铝锂，二碘化钐，锌和路易斯酸(例如三氯化锑等)的组合，选自金属钯、镍、铂和铅的催化剂与选自氢气、甲酸、甲酸盐的供氢体的组合等。惰性溶剂可选自如水、C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等，或其组合。优选地，该反应在含有选自丙二酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂和硼氢化钾的还原剂和C 1-4烷基醇的体系中进行，更优选在含有硼氢化钠和甲醇的体系中反应。
在惰性溶剂中，在一定温度(如-20℃至25℃，优选在-10℃至10℃)下，将式(III)化合物进行一段时间(如0.5小时至24小时)的消除反应，从而得到式(IV)化合物；
其中消除反应可以在本领域已知的任何适合进行β-消除反应的体系中进行，例如在含羟基活化剂和碱的反应体系中进行，其中羟基活化剂可以为磺酰氯等，磺酰氯可选自如苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等。碱可选自：氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、四甲基乙二胺、三丁胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、吡唑、咪啶、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠、苯酚钠、苯甲酸钠、柠檬酸钠、N-甲基吗啉、吡啶等，或其组合。惰性溶剂可选自如甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，或其组合。羟基活化剂优选为对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、氢氧化钠或氢氧化钾。惰性溶剂优选为甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二氯甲烷。
在惰性溶剂中，在一定温度(如-20℃至25℃，优选在-10℃至10℃)下，将式(IV)化合物与还原剂反应一段时间(如0.5小时至48小时)，从而得到式(V)化合物；
其中惰性溶剂和还原剂可以是本领域已知的，适用于选择性还原α，β-不饱和酯中不饱和双键或三键的各类还原剂和惰性溶剂的组合，其中还原剂可选自如金属镁，烷基硅氢化合物，锡、硒或碲的氢化物，锌和选自甲酸、甲酸盐的供氢体的组合，锡、一氧化碳和水的组合，选自钯、铑(如三(三苯基膦)氯化铑)、钴、镍、钌、铱、铜的络合物与选自氢气、甲酸、甲酸盐的供氢体的组合，选自钯、镍的催化剂与选自氢气、甲酸、甲酸盐的供氢体的组合，硼烷，保险粉，烯键还原酶，酵母酶等。惰性溶剂可选自如C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等，或其组合。优选地，该反应在含有金属镁和C 1-4烷基醇的体系中进行，或者在含有钯催化剂/氢气和C 1-4烷基醇的体系中进行，其中钯催化剂可以为钯碳、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯等，或其组合。该反应更优选在含有金属镁和甲醇的体系中进行。
其中还原剂也可以为硼氢化钾、硼氢化钠或硼氢化锂与路易斯酸的组合；所述路易斯酸选自：氯化锂、氯化钴、氯化镁、氯化锌、氯化铜、氯化铝、氯化亚铁、氯化镍和二氯化镓。所述惰性溶剂选自：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或其组合。优选地，该反应在含有硼氢化钠和氯化锂的体系中进行。
在惰性溶剂中，在一定温度(如-20℃至25℃，优选在-10℃至10℃)下，将式(IV)化合物与还原剂反应一段时间(如0.5小时至48小时)，从而得到式(V-1)化合物；
其中还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠或硼氢化锂与路易斯酸的组合；所述路易斯酸选自：氯化锂、氯化钴、氯化镁、氯化锌、氯化铜、氯化铝、氯化亚铁、氯化镍和二氯化镓。所述惰性溶剂选自：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或其组合。优选地，该反应在含有硼氢化钠和氯化锂的体系中进行。
其中还原剂也可以为金属镁和甲醇的组合。
在惰性溶剂中，在一定温度(如-20℃至25℃，优选在-10℃至10℃)下，将式(V)化合物与还原剂反应一段时间(如0.5小时至24小时)，从而得到式(VI)化合物；
或者在惰性溶剂中，在一定温度(如-20℃至25℃，优选在-10℃至10℃)下，将式(V-1)化合物与还原剂反应一段时间(如0.5小时至24小时)，从而得到式(VI-1)化合物；
其中惰性溶剂和还原剂可以是本领域已知的，适用于将酯基还原成羟基的各类还原剂和惰性溶剂的组合，其中还原剂可以选自如红铝，钯催化剂和氢气的组合，丙二酰氧基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，硼氢化钠，硼氢化锂，三乙基硼氢化锂，三仲丁基硼氢化锂，硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂和路易斯酸的组合，硼烷，二异丁基氢化铝，三叔丁氧基氢化铝锂，四氢铝锂，氢氧化钾-二甘醇，二碘化钐，[CpFe(CO) 2(PCy 3)][BF 4]和苯基硅烷的组合等。惰性溶剂可选自如C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等，或其组合。优选地，该反应在含有红铝和选自甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈的惰性溶剂的体系中进行。
在惰性溶剂中，在一定温度(如-20℃至100℃，优选在-10℃至50℃)下，将式(Ⅵ)化合物与式(Ⅵa)化合物在碱存在下反应一段时间(如0.5小时至24小时)，从而得到式(Ⅶ-a)化合物，然后将式(Ⅶ-a)化合物纯化得到式(Ⅶ)化合物；
或者在惰性溶剂中，在一定温度(如-20℃至100℃，优选在-10℃至50℃)下，将式(Ⅵ-1)化合物与式(Ⅵa)化合物在碱存在下反应一段时间(如0.5小时至24小时)，从而得到式(Ⅶ)化合物；
其中环A、R a、R 2、n同上所定义，R b为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；Z为N或CR 3；R 3为氢、卤素或C 1-3烷基；m为0、1或2；R LG表示离去基团，例如可以为卤素、氨基、羟基、(HO) 2B-、硼酸酯、(NO 2) 2C 6H 3O-、CH 3S(O) 2O-、CF 3S(O) 2O-、p-CH 3C 6H 4S(O) 2O-、CH 3S(O) 2-、CH 3S(O)-等。
该反应中碱可以为例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、N-甲基吗啉、吡啶等，或其组合。惰性溶剂可以为如甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，或其组合。
其中将式(Ⅶ-a)化合物纯化为式(Ⅶ)化合物可采用本领域已知的各类纯化方法进行纯化，包括例如色谱柱分离纯化等，优选的纯化方式为对式(Ⅶ-a)化合物或其溶液进行加酸处理。所述加酸处理为用含有酸的溶液进行处理。所述酸选自有机酸和无机酸，其中无机酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；有机酸选自：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸。所述含有酸的溶液为含有酸和选自下组的溶剂组成的溶液：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等，或其组合。
本发明提供了一种式(X)化合物的制备方法，以式(Ⅶ)化合物为起始原料，通过脱保护反应，缩合反应得到式(X)化合物，所述方法包括步骤：
在惰性溶剂中，在一定温度(如-20℃至100℃，优选在-10℃至50℃)下，将式(Ⅶ)化合物进行一段时间(如0.5小时至48小时)的脱保护反应，从而得到式(IX)化合物；
其中环A为苯环、吡啶环或萘环；
(R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，并且(R b) m表示环上的氢被m个R b取代，每个R b相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
R 2为C 1-3烷基；
m、n各自独立地为0、1或2；
Z为N或CR 3；R 3为氢、卤素或C 1-3烷基；
本领域技术人员可根据该底物结构选择已知的各类合适的反应体系进行脱保护反应，优选在包含钯催化剂和选自氢气和甲酸铵的体系中进行反应。
在惰性溶剂中，在一定温度(如-10℃至100℃，优选在0℃至80℃)下，将式(IX)化合物与化合物5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸进行缩合反应，反应一段时间(如0.5小时至24小时)后得到式(X)化合物；
其中(R b) m表示环上的氢被m个R b取代，每个R b相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；m为0、1或2；Z为N或CR 3；R 3为氢、卤素或C 1-3烷基。本领域技术人员可选择已知合适的各类缩合剂和惰性溶剂进行该反应。例如缩合剂可以选自T 3P、CDI、EDCI、HOBt、HATU等。惰性溶剂可选择如甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，或其组合。
本发明提供了一种采用了新的中间体式(I)及式(Ⅶ)化合物制备式(IX)化合物的方法。与现有技术相比，本合成方法具有以下优点：
1、起始原料的制备工艺更简单，更易于纯化得到所需的异构体中间体产物，克服了现有技术无法在前期合成步骤中分离纯化得到所需构型中间体的缺点以及避免了现有技术需通过柱层析纯化所带来的有机溶剂的大量耗费以及长时间的纯化过程，更利于放大生产。
2、由本发明的起始原料制得的中间体更易于在反应前期步骤中分离纯化得到所需的异构体中间体产物，大大降低了后期步骤中所产生的副产物(异构体)的分离纯化难度，并提高了反应的原子经济性，降低了三废的生成。
3、起始原料的制备避免了危险试剂钠氢的使用，同时提高了反应的选择性，大大降低了工艺放大的操作危险性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
试剂与仪器
1HNMR：Bruker AVANCE-400核磁仪，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS：Agilent 1290 HPLC System/6130/6150MS液质联用质谱仪(生产商：安捷伦)，柱子Waters BEH/CHS，50×2.1mm，1.7μm。
HPLC分析采用Agilent 1260 Infinity HPLC,OpenLAB CDS Chemstation workstation，色谱柱XBridge C18 4.6*250mm,ID 5μm column，检测器DAD。
采用ISCO Combiflash-Rf75或Rf200型自动过柱仪，Agela 4g、12g、20g、40g、80g、120g一次性硅胶柱。
比旋度采用鲁道夫Autopol Ⅵ旋光仪测试，检测温度20℃。
单晶结构采用D8 Venture X射线单晶衍射仪测试。光源：Cu靶，X射线： 探测器：CMOS面探测器，分辨率 电流电压：50kV，1.2mA，曝光时间10s，面探测器至样品距离40mm，测试温度150(2)K。
已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以购自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司。
若无特殊说明，实施例中的反应均在氮气氛或氩气氛下进行。
如本文所用，DMB为2,4-二甲氧基苄基，THF为四氢呋喃，EA为乙酸乙酯，PE为石油醚，Ac 2O为乙酸酐，NBS为N-溴代琥珀酰亚胺，DCM为二氯甲烷，AIBN为偶氮二异丁腈，Pd(dppf)Cl 2为1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，TFA为三氟乙酸，TBSCl为叔丁基二甲基氯硅烷，NCS为N-氯代丁二酰亚胺，DHP为二氢四氢吡喃，LiAlH 4为氢化铝锂，PMB为对甲氧基苄基，LiHMDS为二(三甲基硅基)氨基锂，Pd 2(dba) 3为三(二亚苄基丙酮)二钯，RuPhos为2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯,DMAP为4-二甲氨基吡啶，THP为四氢四氢吡喃，n-BuLi为正丁基锂，TMsOTf为三氟甲磺酸三甲基硅酯，TEBAC为三乙基苄基氯化铵，HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，DIEA为N,N-二异丙基乙胺，BINAP为(2R,3S)-2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘，LDA为二异丙基氨基锂；MsCl为甲基磺酰氯；r.t.为室温；TEA为三乙胺；DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；CDI为羰基二咪唑；MeOH为甲醇；EtOH为乙醇；IPA为异丙醇；ACN为乙腈；MEK为丁酮；MIBK为甲基异丁酮；MTBE为甲基叔丁基醚；T 3P为丙基磷酸酐；EDCI为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐；HOBt为1-羟基苯并三唑，Ph为苯基，保险粉为连二亚硫酸钠。
如本文所用，室温是指约为20-25℃。
实施例1：化合物1的制备
步骤1：将200g的1,3-丙酮二羧酸，280mL乙酸和200mL甲苯的混合物降温至5-10℃，缓慢滴加220mL乙酸酐，滴加完毕后继续搅拌4～10h；抽滤，将滤饼在40～50℃下减压干燥6小时，得到224g化合物1-a，为白色固体，收率87％。MS m/z(ESI)：129[M+H] +。
步骤2：将107g化合物1-a加入反应瓶中，0～15℃下滴入215mL异丙醇，控制内温5～20℃，搅拌至溶解，加300mL冰水，0～10℃保存，无需纯化直接用于下一步反应。
实施例2：化合物2的制备
将25g化合物1-a加入反应瓶中，0～15℃下滴加50mL乙醇，滴完后升至室温继续搅拌3小时，加入70mL水备用。0～10℃保存，无需纯化直接用于下一步反应。
实施例3：化合物4-1的制备
步骤1.1：将33.2mL浓盐酸和177.3mL水加入反应瓶①中，再加入86.3g化合物b，升温至50～55℃，搅拌3小时后降至25℃左右，加入430mL水备用。
步骤1.2：将140mL浓盐酸和740mL水加入反应瓶②中，降温至5～15℃，搅拌下滴加79.1g化合物3后备用。
步骤1.3：将步骤1.1制得的反应瓶①的溶液缓慢滴加到步骤1.2制得的反应瓶②的溶液中，搅拌0.5小时后将实施例1制备保存的溶液加到反应瓶②中，再加入250mL含有53.5g醋酸钠的水溶液，再滴加40％氢氧化钠溶液调pH值至3-4左右，保持内温5～15℃，搅拌12小时。滴加20％氢氧化钠溶液至pH值至12左右，加1L乙酸乙酯萃取，分液，加入无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤，浓缩滤液，得到红色油状物203.5g(包含化合物4-1和4-2的混合物，HPLC(柱：XBridge C18 4.6*250mm，ID 5μm column；流动相：A:水[0.1％三氟乙酸]B:乙腈[0.1％三氟乙酸]；梯度：19.5min内5％-95％B；流速：1.2ml/min；检测波长220nm，柱温：30℃)显示其中化合物4-1(保留时间8.587min)与4-2(保留时间8.510min)的摩尔比为1.74：1)，收率98.8％，直接用于下一步。
步骤2：将203.5g所得混合物和500mL乙酸乙酯加入到反应瓶中，在0～5℃下缓慢滴加330mL HCl/乙酸乙酯(浓度2.0mol/L)；滴加完毕后在0～5℃继续搅拌3～4小时，过滤，用EA洗涤滤饼，滤饼在50℃真空干燥，得到79.5g化合物4-1的盐酸盐，为淡黄色固体，纯度97.5％。MS m/z(ESI)：316.1[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)＝11.63(br s,1H),7.98(d,J＝6.4,1H),7.76(d,J＝6.5,1H),7.48(m,3H),4.86(m,1H),4.56(m,1H),4.24(m,1H),3.70(m,1H),3.38(m,1H),2.57(m,1H),2.19～1.91(m,5H),1.74(d,J＝6.6,3H),1.30(dd,J＝1.4,6.2,3H),1.06(d,J＝6.2,3H)。
步骤3：将60.0g化合物4-1的盐酸盐和300mL乙酸乙酯混合搅拌，在0～10℃下，滴加20％氢氧化钠溶液至pH值为碱性，搅拌0.5小时，静置分层，水相用乙酸乙酯萃取300mL×2，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液得到52g化合物4-1，为红色油状物，收率96.6％，纯度97.3％。
比较例1
在不同的反应温度和反应液pH值下，所得混合物中化合物4-1和化合物4-2的摩尔比值如下表2和3所示：
表2 在反应液pH值为3.4时，反应温度对产物异构体含量的影响
化合物 反应温度5℃ 反应温度20℃ 反应温度45℃
4-1 40.04％ 39.58％ 33.15％
4-2 29.27％ 25.54％ 21.51％
表3 在反应温度5～15℃时，反应液pH值对产物异构体含量的影响
化合物 pH＝1.1 pH＝2.89 pH＝3.42 pH＝4.01 pH＝5.2
4-1 38.59％ 44.75％ 43.81％ 44.68％ 24.44％
4-2 19.53％ 27.22％ 29.27％ 34.1％ 22.37％
由表2和3可以看出，实施例3步骤1.3中的反应温度和反应液pH值对该反应所得混合物中化合物4-1和化合物4-2的摩尔比值具有较大影响。反应温度在45℃左右，目标产物4-1含量明显降低，而反应温度5℃和20℃时的目标产物4-1含量较高。反应液pH值为2.89、3.42和4.01时，目标产物4-1含量较高，当反应液pH值5.2时，产物总体含量明显减少，目标产物4-1含量也明显降低，反应液中杂质含量明显增多；反应液pH值在1.1时，产物总体含量和目标产物4-1含量有降低。
实施例4：
步骤1.1：将7.5mL浓盐酸和40mL水加入反应瓶③中，再加入20.2g化合物b，升温至50～55℃，搅拌3小时后降至25℃左右，加入100mL水备用。
步骤1.2：将32mL浓盐酸和168mL水加入反应瓶④中，降温至5～15℃，搅拌下滴加18.5g化合物3后备用。
步骤1.3：将步骤1.1制得的反应瓶③的溶液缓慢滴加到步骤1.2制得的反应瓶④的溶液中，搅拌0.5小时后将实施例2制备保存的溶液加到反应瓶④中，再加入65mL含有12.5g醋酸钠的水溶液，再滴加40％氢氧化钠溶液调pH值至3-4左右，室温搅拌过夜。滴加20％氢氧化钠溶液至pH值至12左右，加200mL乙酸乙酯萃取，分液，加入无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤，浓缩滤液，得到红色油状物45.2g(包含化合物4-3和4-4的混合物，HPLC(柱：XBridge C18 4.6*250mm,ID 5μm column；流动相：A:水[0.1％三氟乙酸]B:乙腈[0.1％三氟乙酸]；梯度：19.5min内5％-95％B；流速：1.2ml/min；柱温：30℃；检测波长220nm)显示其中化合物4-3(保留时间8.057min)与4-4(保留时间7.987min)的摩尔比为1.65：1)，收率98.3％。MS m/z(ESI)：302.1[M+H] +。
比较例2
步骤1.1：将20mL浓盐酸和100mL水加入反应瓶⑤中，再加入50g化合物b，升温至50～55℃，搅拌3小时后降至25℃左右，加入250mL水备用。
步骤1.2：将80mL浓盐酸和420mL水加入反应瓶⑥中，降温至5～15℃，搅拌下滴加45.8g化合物3后备用。
步骤1.3：将步骤1.1制得的反应瓶⑤的溶液缓慢滴加到步骤1.2制得的反应瓶⑥的溶液中，搅拌0.5小时后将250mL含有70.8g的1,3-丙酮二羧酸的水溶液加到反应瓶⑥中，再加入150mL含有31g醋酸钠的水溶液，再滴加40％氢氧化钠溶液调pH值至3-4左右，室温搅拌过夜。滴加20％氢氧化钠溶液至pH值至12左右，加500mL乙酸乙酯萃取，分液，加入无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤，浓缩滤液，得到81.2g粗品，纯度60.1％，柱层析纯化得3.6g化合物13，为黄色固体，纯度89.3％。MS m/z(ESI)：230.2[M+H] +。
步骤2：将20ml无水甲苯加入到100ml三口瓶中，在氮气保护下分批加入0.5g NaH，同时滴加0.8g 碳酸二乙酯，加毕，搅拌至不再有气泡放出。升温至85-95℃，滴加1.0g化合物13溶于5mL甲苯制成的溶液，控制温度为95℃左右。加毕，在该温度下继续搅拌1小时，取样检测，反应完全。将反应液降温至60℃左右，倒入60mL冰水、30mL乙酸乙酯和5mL盐酸的混合液中进行淬灭，期间不停搅拌并控制温度低于10℃。淬灭完全后静置分层，水相再用30mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，用30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，在55℃下浓缩滤液得到1.0g红色油状物(包含化合物4-3和4-4的混合物，HPLC(柱：XBridge C18 4.6*250mm,ID 5μm column；流动相：A:水[0.1％三氟乙酸]B:乙腈[0.1％三氟乙酸]；梯度：19.5min内5％-95％B；流速：1.2ml/min；柱温：30℃)显示其中化合物4-3与4-4的摩尔比为0.4：1)，收率75.2％。MS m/z(ESI)：302.1[M+H] +。
比较例3
各称取等量的含有化合物4-1和4-2的混合物分别加入到乙酸乙酯中，接着室温下分别缓慢加入HCl和D-酒石酸，室温下继续搅拌3～4小时，观察反应状态，各反应物的投料量与反应现象如下表所示：
实施例5-1:化合物8的制备
步骤1：将52g化合物4-1和250mL甲醇加入三口瓶中，在氮气保护下，-10℃边搅拌边分批加入12.5g硼氢化钠，搅拌2小时，LCMS监控反应完全。控制内温-10～0℃，分别滴加80mL水和饱和氯化铵溶液40mL淬灭反应。浓缩反应液，加入300mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，减压浓缩得到52.2g红棕色油状物(化合物5)，纯度：86.6％，收率100％。MS m/z(ESI)：318.2[M+H] +。
步骤2：将47.3g化合物5和250mL甲苯加入反应瓶中搅拌，在0～10℃下加入叔丁醇钠18.6g，缓慢滴加120mL溶有34.1g对甲苯磺酰氯的甲苯溶液，滴加完毕，在0～10℃下搅拌1小时，补加20.0g叔丁醇钠，搅拌过夜，LCMS监控反应完全。滴加300mL水淬灭反应，搅拌30分钟，静置分层，有机层用150mL饱和氯化钠溶液和2mol/L盐酸300mL洗涤，合并水相，滴加20％氢氧化钠溶液至pH值为碱性，用乙酸乙酯萃取500mL×2，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到红棕色油状物34.2g(化合物6)，收 率76.7％，纯度89.2％。MS m/z(ESI)：300.2[M+H] +。
步骤3：将21.4g化合物6溶于160mL甲醇，在0～10℃下，分批加入15.4g镁屑，继续搅拌至反应完全。加90ml醋酸和45mL水淬灭。减压浓缩除去甲醇，向残余物加入215mL乙酸乙酯，滴加20％碳酸钾溶液至pH值6～7，。静置分层，有机层用150mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到红色油状物18.1g(化合物7)。收率84.2％，纯度82.5％。MS m/z(ESI)：302.2[M+H] +。
步骤4：氮气保护下，将18.1g化合物7(1.0eq)和180mL甲苯加入反应瓶中，在0～5℃下滴加52g含70％红铝(3.0eq)的甲苯溶液，反应液在室温下搅拌18小时。在0～10℃下滴加20％氢氧化钠溶液调节pH值大于12。过滤，滤液静置分层，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到红色油状物15.8g(化合物8)，收率98.5％，MS m/z(ESI)：246.2[M+H] +。直接用于下一步反应。
实施例5-2:化合物11的制备
步骤1：氮气保护下，将14.7g化合物8和300mL甲苯加入反应瓶中搅拌，在0～10℃下加入11.0g的2,5-二氟吡啶(化合物9)和23.1g叔丁醇钠，室温搅拌至反应完全。向反应液中滴加88mL水，静置分液，水层用乙酸乙酯萃取2×60mL，合并有机层，过滤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到18.3g红色油状物(化合物10)，HPLC(柱：XBridge C18 4.6*250mm，ID 5μm column；流动相：A:水[10mmol/L NH 4HCO 3]B:乙腈；梯度：21min内50％-90％-90％-50％-50％B；流速：1.0ml/min；检测波长210nm，柱温：30℃)显示化合物10-1(保留时间13.628min)与化合物10-2(保留时间10.188min)的摩尔比为82.3：6.9，化合物10的收率89.7％，纯度80.8％。
步骤2：将18.3g化合物10和180mL乙酸乙酯加入到500mL三口瓶中搅拌，冰浴下滴加2mol/L HCl/乙酸乙酯40mL，有大量固体析出，冰水浴下继续搅拌3～4小时，抽滤，固体50℃真空干燥。得到19.0g化合物10-1盐酸盐，收率93.8％，纯度82.9％。向所得19.0g化合物10-1盐酸盐中加入异丙醇380mL，加热至80℃搅拌3小时，室温搅拌过夜，过滤，滤饼减压干燥得到白色固体13.4g，收率70.5％，纯度96.3％，ee值99.8％。MS m/z(ESI)：341.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)＝9.36(s,1H),8.09(d,J＝2.8,1H),7.73(d,J＝3.3,2H),7.66(m,1H),7.40(m,1H),7.33(m,2H),6.33(dd,J＝3.6,9.2,1H),4.70(m,1H),4.37(m,2H),4.27(m,1H),2.57(m,1H),2.14(m,7H),1.73(d,J＝6.6,3H),1.64(m,1H),1.37(m,1H).
手性检测方法如下：
步骤3：250mL三口瓶中加入5.0g化合物10-1盐酸盐，100mL甲醇，0.5g钯炭，室温搅拌，加入4.2g甲酸铵,搅拌过夜。抽滤，加入50mL水，旋蒸除去大部分甲醇，滴加NaOH溶液(2M)至pH为碱性，用乙酸乙酯萃取(100mL，50 x 2)，有机相用饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到3.13g化合物11，为无色透明液体，收率：100％，纯度：95.1％。
将3.13g化合物11和23ml乙酸乙酯加入到100ml三口瓶中，50℃搅拌下滴加D-酒石酸水溶液(2.1g D-酒石酸溶解在3g水中)，降温至5-15℃搅拌过夜，有白色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤2.5mL x 2，40-50℃真空干燥，得4.5g白色固体，再向固体中加入25g水，冰水浴下，用10％氢氧化钠溶液调至pH>9，用乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，浓缩，得2.4g淡黄色油状的化合物11，收率：77.7％，纯度98.6％，ee值99.8％。化合物11的绝对构型可通过化合物12的单晶X射线结构分析推断。MS m/z(ESI)：237.2[M+H] +。
实施例5-3:化合物7的制备
将21.4g化合物6溶于160mL甲醇，在5～25℃下，分批加入15.4g镁屑，继续搅拌至反应完全。加90ml醋酸和45mL水淬灭。减压浓缩除去甲醇，向残余物加入215mL乙酸乙酯，滴加20％碳酸钾溶液至pH值6～7，。静置分层，有机层用150mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到红色油状物19.8g(化合物7)。HPLC(柱：XBridge C18 4.6*250mm,ID 5μm column；流动相：A:水[10mmol/L NH 4HCO 3]B:乙腈；梯度：21min内50％-90％-90％-50％-50％B；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长254nm)显示化合物7-1(保留时间11.072min)与化合物7-2(保留时间10.354min)的摩尔比为81：7，化合物7的收率91.9％，纯度83％。MS m/z(ESI)：302.2[M+H] +。
实施例5-4:化合物7的制备
向250ml三口瓶中加入3g化合物6，30ml四氢呋喃，1g NaBH 4和0.3g LiCl，反应液室温搅拌过夜，LCMS显示反应未完全，补加1.9g NaBH 4，1g LiCl和5ml甲醇后继续室温搅拌72小时后反应完全。向反应液中加水100ml，有大量气泡放出，反应液用50ml乙酸乙酯萃取三次后合并萃取液，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得油状物2.8g(化合物7)。HPLC(柱：ACQUITY UPLC CSH C18,2.1*50mm,ID 1.7μm；流动相：A:水[0.01％三氟乙酸]B:乙腈[0.01％三氟乙酸]；梯度：15min内5％-95％B；流速：0.8ml/min；柱温：50℃；检测波长254nm)显示化合物7-1(保留时间0.96min)与化合物7-2(保留时间0.93min)的摩尔比为94.5：5.5，化合物7的收率93％，纯度87％。MS m/z(ESI)：302.2[M+H] +。
实施例6:化合物12的制备
向反应瓶中加入2.4g化合物11，2.6g 5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸和27g乙酸乙酯，低于25℃搅拌，滴加7.0g T 3P溶液，加毕，继续搅拌0.5h。升温至50-60℃，搅拌反应2h，取样检测反应完毕。冷却至10℃～30℃，缓慢加入30.0g水，加毕，搅拌16h，静置分层，水层用27g乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，向有机层加入30.0g水，用4％NaOH溶液调至pH9-10，静置分层，有机层用30g水洗涤一次，减压浓缩，加入15.0g乙酸乙酯搅拌16h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2.0g x 2，旋蒸干燥1h，得3.0g粗品化合物12，为土黄色固体，收率68.2％，纯度98.7％。
于50mL三口瓶中，加入化合物12粗品3.0g、乙酸乙酯7.8g、异丙醇0.234g，搅拌升温至65-80℃，溶清后缓慢降温至50℃～60℃(耗时1.5h～2.0h)，析出固体；继续冷却降温至40℃～50℃，保温搅拌24h；继续缓慢降温至10℃～20℃，保温搅拌24h；抽滤，滤饼用1mL*2乙酸乙酯淋洗。滤饼于40-50℃，真空旋蒸干燥1h，得淡黄色固体产物2.17g，收率：70.0％，纯度：99.4％。[α] 589 20＝-48.0°(c＝1，甲醇)。MS m/z(ESI)：433.2[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)＝8.83(br.s.,2H),8.17-8.01(m,2H),7.49-7.33(m,3H),6.86(dd,J＝3.5,9.0Hz,1H),6.86(dd,J＝3.5,9.0Hz,1H),4.63(br.s.,1H),4.43(m,1H),4.11(br.s,1H),3.79(m,1H),2.52-2.48(m,2H),2.35-1.95(m,8H),1.29-1.20(m,2H)。称取纯化后的化合物12约300mg，加入2mL乙酸乙酯室温溶解，过滤除去不溶物。滤液加入约1mL甲基叔丁基醚，静置。约24h后，析出淡黄色细小晶体，其单晶结构如图1所示。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (47)

  1. 一种式(I)所示的化合物或其盐：
    其中，
    环A为苯环、吡啶环或萘环；
    (R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    R 1、R 2各自独立地为C 1-3烷基；以及
    n为0、1或2。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，所述盐为式(I)化合物与酸形成的盐。
  3. 如权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于，所述酸为无机酸。
  4. 一种式(I)化合物的制备方法，包括步骤：
    (1)在惰性溶剂中，将式a、式b和式c化合物进行环化反应，从而得到包含式(I)化合物的混合物；
    其中，
    环A为苯环、吡啶环或萘环；
    (R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    R 1、R 2各自独立地为C 1-3烷基；以及
    n为0、1或2；
    (2)将所得的包含式(I)化合物的混合物加酸处理后得到式(I)化合物的盐；和
    (3)处理所得的式(I)化合物的盐，从而得到式(I)化合物。
  5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式a化合物由2H-吡喃-2,4,6-(3H,5H)三酮与烷基醇R 1OH反应制得：
    其中，R 1为C 1-3烷基。
  6. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应的温度为-20℃至50℃，优 选为0℃至30℃，更优选为5℃至25℃。
  7. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应在pH值为1至5的体系中进行，优选在pH值为3至4的体系中进行。
  8. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应在含有pH调节剂的体系中进行。
  9. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述将所得的包含式(I)化合物的混合物加酸处理包括用含有酸的溶液对所得的包含式(I)化合物的混合物进行处理。
  10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自有机酸和无机酸，其中无机酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；有机酸选自：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸。
  11. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在含有酸的溶液中，酸的浓度为0.1mol/L至10mol/L，优选0.5mol/L至5mol/L。
  12. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)包括步骤：
    (1a)使2H-吡喃-2,4,6-(3H,5H)三酮与C 1-3烷基醇反应，从而得到含有式a化合物的反应液1a；
    (1b)用酸处理式b化合物和第一溶剂的混合物，得到混合物1b；
    所述第一溶剂选自：水、C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；
    (1c)用酸处理式c化合物和第二溶剂的混合物，得到混合物1c；
    所述第二溶剂选自：水、C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；和
    (1d)在pH调节剂的存在下，将反应液1a、混合物1b和混合物1c混合进行环化反应，从而得到包含式(I)化合物的混合物；
    其中，步骤(1a)、(1b)和(1c)的顺序可随意调换。
  13. 如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(1d)中所述的pH调节剂选自：(i)醋酸钠，(ii)氢氧化钠，和(iii)醋酸钠和氢氧化钠的组合。
  14. 如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(1d)中，反应在pH值为1至5的条件下进行，优选在pH值为3至4的条件下进行。
  15. 如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(1d)中，反应温度为-20℃至50℃，优选为0℃至30℃，更优选为5℃至25℃。
  16. 一种式(Ⅶ-a)所示的化合物或其盐：
    其中，
    环A为苯环、吡啶环或萘环；
    (R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，并且(R b) m表示环上的氢被m个R b取代，每个R b相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    R 2为C 1-3烷基；
    m、n各自独立地为0、1或2；以及
    Z为N或CR 3；R 3为氢、卤素或C 1-3烷基；
    其中，所述的盐为式(Ⅶ-a)化合物与酸形成的盐。
  17. 一种式(Ⅶ-a)化合物的制备方法，包括步骤：在惰性溶剂中，在碱存在下，将式(Ⅵ)化合物与式(Ⅵa)化合物进行取代反应，从而得到式(Ⅶ-a)化合物；
    其中，
    环A为苯环、吡啶环或萘环；
    (R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，并且(R b) m表示环上的氢被m个R b取代，每个R b相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    R 2为C 1-3烷基；
    m、n各自独立地为0、1或2；
    Z为N或CR 3；R 3为氢、卤素或C 1-3烷基；以及
    R LG选自：卤素、氨基、羟基、(HO) 2B-、硼酸酯、(NO 2) 2C 6H 3O-、CH 3S(O) 2O-、CF 3S(O) 2O-、p-CH 3C 6H 4S(O) 2O-、CH 3S(O) 2-、CH 3S(O)-。
  18. 一种式(Ⅶ)所示的化合物或其盐：
    其中，
    环A为苯环、吡啶环或萘环；
    (R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，并且(R b) m表示环上的氢被m个R b取代，每个R b相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    R 2为C 1-3烷基；
    m、n各自独立地为0、1或2；以及
    Z为N或CR 3；R 3为氢、卤素或C 1-3烷基；
    其中，所述的盐为式(Ⅶ)化合物与酸形成的盐。
  19. 如权利要求16或18所述的化合物或其盐，其特征在于，所述酸为无机酸。
  20. 如权利要求18所述的化合物或其盐，其特征在于，所述式(Ⅶ)化合物为如下结构：
  21. 一种式(Ⅶ)化合物的制备方法，包括步骤：将式(Ⅶ-a)化合物纯化，得到式(Ⅶ)化合物；
    其中，
    环A为苯环、吡啶环或萘环；
    (R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，并且(R b) m表示环上的氢被m个R b取代，每个R b相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    R 2为C 1-3烷基；
    m、n各自独立地为0、1或2；以及
    Z为N或CR 3；R 3为氢、卤素或C 1-3烷基。
  22. 如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅶ-a)化合物由权利要求17所述制备方法制得。
  23. 如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述纯化为对式(Ⅶ-a)化合物或其溶液进行加酸处理。
  24. 如权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述加酸处理为用含有酸的溶液进行处理。
  25. 如权利要求24所述的制备方法，其特征在于，所述酸选自有机酸和无机酸，其中无机酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；有机酸选自：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸。
  26. 如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述式(VI)化合物由包含以下步骤的方法制得：
    (a)将式(I)化合物进行还原反应，从而得到式(III)化合物；
    (b)将式(III)化合物进行消除反应，从而得到式(IV)化合物；
    (c)将式(IV)化合物进行还原反应，从而得到式(V)化合物；和
    (d)将式(V)化合物进行还原反应，从而得到式(VI)化合物；
    其中上述各式中，环A为苯环、吡啶环或萘环；
    (R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    n为0、1或2；以及
    R 1、R 2各自独立地为C 1-3烷基。
  27. 一种式(Ⅶ)化合物的制备方法，包括步骤：
    (a)将式(I)化合物进行还原反应，从而得到式(III)化合物；
    (b)将式(III)化合物进行消除反应，从而得到式(IV)化合物；
    (c1)将式(IV)化合物进行还原反应，从而得到式(V-1)化合物；
    (d1)将式(V-1)化合物进行还原反应，从而得到式(VI-1)化合物；和
    (e1)将式(Ⅵ-1)化合物与式(Ⅵa)化合物进行取代反应，从而得到式(Ⅶ)化合物；
  28. 如权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物由权利要求4所述制备方法制得。
  29. 如权利要求26或27所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)的还原反应在含有还原剂和惰性溶剂的体系中进行，
    所述还原剂选自：
    (a)硼氢化四丁基胺盐、丙二酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼烷、异丙醇-三异丙氧铝、四氢铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂和二碘化钐中的一个或多个；
    (b)锌和路易斯酸的组合；和
    (c)催化剂与供氢体的组合，所示催化剂选自金属钯、镍、铂和铅，所述供氢体选自氢气、甲酸和甲酸盐；
    所述惰性溶剂选自：水、C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺及其组合。
  30. 如权利要求26或27所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)的消除反应在含有如下试剂的体系中进行：羟基活化剂、碱和惰性溶剂。
  31. 如权利要求30所述的制备方法，其特征在于，所述羟基活化剂为磺酰氯，所述磺酰氯选自：苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯。
  32. 如权利要求30所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、N-甲基吗啉、吡啶及其组合。
  33. 如权利要求30所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自：氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、四甲基乙二胺、三丁胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、吡唑、咪啶、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙酸钠、苯酚钠、苯甲酸钠、柠檬酸钠、N-甲基吗啉、吡啶及其组合。
  34. 如权利要求30所述的制备方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自：甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇及其组合。
  35. 如权利要求26所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)的还原反应在含有还原剂和惰性溶剂的体系中进行，
    其中所述还原剂选自：
    (a)以下中的一个或多个：金属镁，烷基硅氢化合物，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化钾，锡、硒或 碲的氢化物，硼烷，连二亚硫酸钠，烯键还原酶，酵母酶；
    (b)锌和供氢体的组合，所述供氢体选自甲酸和甲酸盐；
    (c)锡、一氧化碳和水的组合；
    (d)络合物和供氢体的组合，所述络合物选自钯、铑、钴、镍、钌、铱、铜的络合物，所述供氢体选自氢气、甲酸和甲酸盐；和
    (e)催化剂和供氢体的组合，所述催化剂选自钯和镍，所述供氢体选自氢气、甲酸和甲酸盐；
    所述惰性溶剂选自：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺及其组合。
  36. 如权利要求26所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)的还原反应在含有如下试剂的体系中进行：还原剂、路易斯酸和惰性溶剂，
    其中所述还原剂选自：硼氢化钾、硼氢化钠和硼氢化锂；
    所述惰性溶剂选自：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺及其组合；以及
    所述路易斯酸选自：氯化锂、氯化钴、氯化镁、氯化锌、氯化铜、氯化铝、氯化亚铁、氯化镍和二氯化镓。
  37. 如权利要求27所述的制备方法，其特征在于，步骤(c1)的还原反应在含有还原剂和惰性溶剂的体系中进行，
    其中所述还原剂选自：
    (a)以下中的一个或多个：金属镁，烷基硅氢化合物，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化钾，锡、硒或碲的氢化物，硼烷，连二亚硫酸钠，烯键还原酶，酵母酶；
    (b)锌和供氢体的组合，所述供氢体选自甲酸和甲酸盐；
    (c)锡、一氧化碳和水的组合；
    (d)络合物和供氢体的组合，所述络合物选自钯、铑、钴、镍、钌、铱、铜的络合物，所述供氢体选自氢气、甲酸和甲酸盐；和
    (e)催化剂和供氢体的组合，所述催化剂选自钯和镍，所述供氢体选自氢气、甲酸和甲酸盐；
    所述惰性溶剂选自：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺及其组合。
  38. 如权利要求27所述的制备方法，其特征在于，步骤(c1)的还原反应在含有如下试剂的体系中进行：还原剂、路易斯酸和惰性溶剂，
    其中所述还原剂选自：硼氢化钾、硼氢化钠和硼氢化锂；
    所述惰性溶剂选自：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺及其组合。
  39. 如权利要求38所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自：氯化锂、氯化钴、氯化镁、氯化锌、氯化铜、氯化铝、氯化亚铁、氯化镍和二氯化镓。
  40. 如权利要求26或27所述的制备方法，其特征在于，还原反应在含有还原剂和惰性溶剂的体系中进行，
    其中所述还原剂选自：
    (a)红铝、丙二酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、硼氢化钾、硼烷、二异丁基氢化铝、三叔丁氧基氢化铝锂、四氢铝锂、氢氧化钾-二甘醇和二碘化钐中的一个或多个；
    (b)钯催化剂和氢气的组合；
    (c)硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂和路易斯酸的组合；和
    (d)[CpFe(CO) 2(PCy 3)][BF 4]和苯基硅烷的组合；
    所述惰性溶剂选自：C 1-4烷基醇、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、 二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺及其组合。
  41. 如权利要求17或27所述的制备方法，其特征在于，取代反应在含有碱和惰性溶剂的体系中进行，
    所述碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、N-甲基吗啉、吡啶及其组合；
    所述惰性溶剂选自：甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇及其组合。
  42. 如权利要求17或27所述的制备方法，其特征在于，式(Ⅵa)化合物选自：
  43. 如权利要求21或27所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤：使式(Ⅶ)化合物与酸成盐得到式(Ⅶ)化合物的盐。
  44. 一种式(IX)化合物的制备方法，包括步骤：在溶剂中，将式(Ⅶ)化合物或其盐脱去氮原子上的取代基，从而得到式(IX)化合物；
    其中，
    环A为苯环、吡啶环或萘环；
    (R a) n表示环A上的氢被n个R a取代，每个R a相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    (R b) m表示环上的氢被m个R b取代，每个R b相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    R 2为C 1-3烷基；
    m为0、1或2；
    n为0、1或2；以及
    Z为N或CR 3；R 3为氢、卤素或C 1-3烷基。
  45. 如权利要求44所述的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅶ)化合物由权利要求21或27所述的制备方法制得。
  46. 一种式(X)化合物的制备方法，包括步骤：在惰性溶剂中，将式(IX)化合物或其盐与5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸进行缩合反应，从而得到式(X)化合物；
    其中，
    (R b) m表示环上的氢被m个R b取代，每个R b相同或不同，且各自独立地为氢、卤素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    m为0、1或2；以及
    Z为N或CR 3；R 3为氢、卤素或C 1-3烷基。
  47. 如权利要求46所述的制备方法，其特征在于，所述式(IX)化合物由权利要求44所述的制备方法制得。
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