JP2023502069A - マルチモーダルな組成物及び治療方法 - Google Patents

マルチモーダルな組成物及び治療方法 Download PDF

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Abstract

マルチモーダル送達プロファイルでのジアゼパムの投与方法が記載されている。【選択図】図１Ａ

Description

(優先権の主張)
本願は、2019年11月14日に出願された米国仮出願第62/935,460号の優先権を主張し、その全体が引用により本明細書に組み込まれている。
(技術分野)
本発明は、医薬組成物及び治療方法に関する。
(背景)
発作は、脳内の突然発生する制御されない電気的乱れである。それは、ふるまい、行動、又は感情、及び意識レベルにおける変化の原因となり得る。2回以上の発作又は再発性発作の傾向が生じた場合、対象は多くの場合てんかんと診断される。てんかんは、脳内の異常な電気的活動に関連する、感覚障害、意識喪失、又はけいれんの突然の頻発性エピソードによって特徴づけられる神経障害である。ベンゾジアゼピンは、多くの場合、発作、不安神経症、不眠症、アルコール離脱障害、健忘などの病状の治療に使用される。それらは筋弛緩薬として使用できる。それらは、手術前などでの麻酔の前に提供されることがある。ベンゾジアゼピンの幾つかの例は、アルプラゾラム(ザナックス)、ロラゼパム(アチバン)、クロルジアゼポキシド(リブリウム)、及びジアゼパム(ベイリウム(Valium))である。ベンゾジアゼピンは、CNS(中枢神経系)障害の治療に使用できる。
(概要)
大まかには、マルチモーダル送達プロファイルでのジアゼパムの投与方法は、マトリクスからジアゼパムを送達すること、及び少なくとも一部のジアゼパムが粘膜組織を通って透過することを促進することを含むことができる。ある実施態様では、マルチモーダルプロファイルは、バイモーダル送達プロファイルでもよい。
ある実施態様では、本方法は、更に前記マトリクスから透過エンハンサーを送達することを含むことができる。
ある実施態様では、少なくとも約5～50 %のジアゼパムを口内経粘膜経路を経由して投与する。ある実施態様では、少なくとも約5 %のジアゼパムを胃腸経路を経由して投与する。
ある実施態様では、ジアゼパムを予防治療薬として投与する。
ある実施態様では、ジアゼパムを救急治療薬として投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムをCNS障害を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを全般発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを焦点発作を治療するために投与できる。ある実施態様では、ジアゼパムを焦点意識保持発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを焦点意識減損発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを両側緊張性発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを欠神発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを非定型欠神発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを強直間代発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを脱力発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを間代発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを強直発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムをミオクローヌス発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを笑い発作及び啼泣発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを熱性けいれんを治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを非てんかん性発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを難治性発作を治療するために投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムを食物摂取状態で投与できる。
ある実施態様では、ジアゼパムの投与方法は、対象が食物摂取状態で安全かつ有効な用量を達成するように、用量を増加させて食物効果を相殺することにより、該食物効果を補正するようにジアゼパムの用量を調整することを含む。
ある実施態様では、ジアゼパムは絶食状態で投与する。
ある実施態様では、約2.5～30 mgのジアゼパムを送達する。
ある実施態様では、約2.5 mgのジアゼパムを単回投与で送達する。
ある実施態様では、約5 mgのジアゼパムを単回投与で送達する。
ある実施態様では、約7.5 mgのジアゼパムを単回投与で送達する。
ある実施態様では、約10 mgのジアゼパムを単回投与で送達する。
ある実施態様では、約12.5 mgのジアゼパムを単回投与で送達する。
ある実施態様では、約15 mgのジアゼパムを単回投与で送達する。
ある実施態様では、約17.5 mgのジアゼパムを単回投与で送達する。
ある実施態様では、約20 mgのジアゼパムを単回投与で送達する。
ある実施態様では、約25 mgのジアゼパムを単回投与で送達する。
ある実施態様では、約30 mgのジアゼパムを単回投与で送達する。
ある実施態様では、ジアゼパムの用量を体重基準のレジメンに従って投与する。
ある実施態様では、前記マトリクスは粘膜付着性マトリクスである。
ある実施態様では、ジアゼパムを、チュアブル、若しくはゼラチン、又は凍結乾燥された若しくは吸入薬ベースの剤形、スプレー、ガム、ゲル、クリーム、フィルム、カプセル、又は錠剤として投与する。
ある実施態様では、前記マトリクスは、口腔内滞留時間30分未満の医薬フィルムである。
ある実施態様では、前記マトリクスは、口腔内滞留時間15分未満の医薬フィルムである。
ある実施態様では、前記マトリクスは、口腔内滞留時間10分未満の医薬フィルムである。
ある実施態様では、前記マトリクスは、口腔内滞留時間5分未満の医薬フィルムである。
ある実施態様では、前記透過エンハンサーはテルペノイドを含む。
ある実施態様では、前記透過エンハンサーは脂肪族アルコールを含む。
ある実施態様では、前記透過エンハンサーは芳香族アルコールを含む。
ある実施態様では、前記透過エンハンサーはベンジルアルコールを含む。
ある実施態様では、前記透過エンハンサーはフェニルプロパノイドを含む。
ある実施態様では、前記粘膜付着性マトリクスは水溶性ポリマーを含む。
ある実施態様では、前記透過エンハンサーはリノール酸を含む。
大まかには、病状の治療方法は、2.5～30 mgのジアゼパムを経口用マトリクスから1時間未満の間に送達することを含む、マルチモーダルプロファイルでジアゼパムを投与することを含む。
ある実施態様では、前記病状の治療方法は、2.5～30 mgのジアゼパムをバイモーダルプロファイルで投与することを含む。
ある実施態様では、前記病状の治療方法は、2.5～30 mgのジアゼパムを、少なくとも経粘膜経路及び胃腸経路を経由して送達することを含む。
ある実施態様では、前記病状の治療方法は、0.1～0.4 mg/kgのジアゼパムを送達することを含む。
ある実施態様では、前記病状の治療方法は、0.1～0.3 mg/kgのジアゼパムを送達することを含む。
大まかには、病状の治療方法は、ジアゼパムをマルチモーダルプロファイルで送達することを含み、マトリクスからジアゼパム及び透過エンハンサーを送達して、ジアゼパムが送達されて有効な線形AUC及び最大約10 mlのCmaxを達成することを含む。病状の治療方法は、ジアゼパムがバイモーダルプロファイルであるマルチモーダルプロファイルを有するように、マトリクスからジアゼパム及び透過エンハンサーを送達することを含むことができる。
本病状の治療方法は又、少なくとも経粘膜経路及び胃腸経路を経由してそれが送達されるように、ジアゼパムを投与することを含む。ジアゼパムは、有効な線形AUC及び最大約10 mlまでのCmaxを達成するように送達することができる。
他の態様、実施態様、及び特徴は、下記の説明、図面、及び特許請求の範囲から明らかであろう。
(図面の簡単な説明)
図1Aは、健康成人男性におけるジアゼパムバッカルフィルム(DBF)の用量比例薬物動態であって、血漿ジアゼパム濃度を、単回投与、ランダム化、非盲検、3期間で5 mg、10 mg、及び15 mgのジアゼパムバッカルフィルム(DBF)の交差試験を、30人の絶食状態の健康成人男性志願者で測定したものを示す。 図1Bは、血漿ジアゼパム濃度を時間に関して測定した図1Aと同じ試験を示す。 図1Cは、ジアゼパムバッカルフィルム対ジアゼパムの直腸ゲルの比較を、名目用量に関するCmaxにより示す。
図2は、ジアゼパムバッカルフィルム5 mg、10 mg、及び15 mg範囲にわたって実施した用量比例試験を示す。 図3は、DBF投与量(15 mg)1種を、直腸ゲルでの投与量3種(5 mg、12.5 mg、及び20 mg)と比較した核心的な試験を示す。 図4Aは、AUCをダイアスタット(登録商標)用量に関して測定した試験を示す。 図4Bは、AUC(用量正規化)をダイアスタット(登録商標)の用量に関して測定した試験を示す。
図5は、食物摂取及び絶食状態で実施した食物効果試験を示す。 図6は、絶食で直立、絶食でリクライニング、高脂肪食でリクライニング、及び中脂肪食でリクライニングの対象を比較した食品効果試験における平均血漿ジアゼパム濃度を示す。
図7は、中脂肪食を摂取した後のてんかん罹患成人(N＝28)へ、体重に対応する用量のDBF及びDRGを投与した後の幾何平均ジアゼパム血漿濃度を示す。幾何平均血漿濃度は、DBF及びDRGの両方に有効なプロファイルを持つ28人の対象から得た。エラーバーは幾何学的な標準誤差である。挿入部分は、DBF及びDRGのCmaxの幾何平均値を幾何標準偏差と共に示す。 図8は、体重分けされた群(N＝28)のCmax(幾何平均)を示す。
(詳細な説明)
クラスター発作は、抗てんかん治療薬での治療にもかかわらず、多くのてんかん患者に発生する。利用可能な治療オプションは限られたままである。ジアゼパム及びミダゾラムを含むベンゾジアゼピンは、急性反復発作を含む緊急発作の治療の主軸である。非経口(静脈内又は筋肉内)投与が実行不能である場合、腸管外でない剤形が使用される。現在利用可能な腸管外でない剤形には、使いやすさ、投薬の正確さ、炎症(刺激)可能性、患者と介護者による受容性、作用速度、及び携帯性の点で制限がある。ベンゾジアゼピンは毒性作用を引き起こす可能性があり、意図的又は偶発的に過剰服用される可能性がある。従って、改善された投薬及び制御、服薬コンプライアンス、作用速度、説明責任及び使いやすさを可能にする投薬レジメンは、重要であるが依然として未解決な課題解決を提供するであろう。
従来、直腸投与を目的としたジアゼパムのゲル製剤(例えば、ダイアスタット(登録商標)直腸ゲル)は、特定のてんかん患者に投与されてきた。この薬は、増大した発作行動の期間を制御するためにジアゼパムを随時使用する必要がある患者に投与される。この治療薬の一般的な副作用には、傾眠、眠気又は催眠が含まれる。その他の副作用には、目眩、頭痛、疼痛、腹痛、神経過敏、血管拡張、下痢、運動失調又は協調運動障害、多幸感、喘息、鼻炎(アレルギー又は風邪に似た鼻の炎症)及び発疹が含まれる。ジアゼパム並びに、ARS及び急性けいれん発作の治療に現在利用可能なその他の製品は、重大な制限がある。直腸投与は採用し難く、患者及び介護者が困惑する場合があるであろうし、社会的及び法的な制約によって使用が制限される可能性がある。そして、鼻腔内投与は、ずさんな投薬及び鼻の炎症のために、患者に受け入れられないことが多く、服薬コンプライアンスに悪影響を与える可能性がある。ロラゼパム、ジアゼパム、クロナゼパムなどのベンゾジアゼピンのほとんどの経口錠剤は、水と共に飲み込む必要があり、これは患者が自覚して注意深い場合にのみ実行可能である。幾つかの舌下又はバッカル剤形も又、医薬組成物の特性に応じて患者の協力を必要とする場合がある。口腔内分散錠形態のロラゼパム(Temesta Expidet(登録商標))は、小児の急性発作の治療に舌下で使用されているが、ロラゼパム及び他の利用可能な経口剤形は、直腸ジアゼパムほど迅速に作用しない可能性がある。
医療施設の外で、心配な発作悪化が生じたてんかん患者は、介護者やバイスタンダーによる迅速な治療、更には自己投与による治療からでさえ、その恩恵を受けるであろう。このような発作の悪化は、単独のブレークスルー発作(その患者の通常の発作より重度又は長期の発作を含む)から急性反復発作(ARS)までの連続体、及び最も重篤な形態であるてんかん重積状態に分類される。ARSは又、一般にクラスター発作又は連続的発作とも呼ばれ、通常は発作間欠期間の短い(又は通常より短い)、連続してグループ化された一連の発作を表す。より一般的には、ARSは治療が必要な発作の頻度変化と見なすことができる。ARSを経験している患者は、薬物難治性てんかんを患っており、再発ベースで自発性発作を経験する。ARSが特定されると、発作後の精神病性障害、転倒や火傷による傷害;頻繁な救急科の訪問、入院、又は登校日や就業日を逃したことによる社会的及び薬剤経済学的な悪影響を含む発作に関連するリスクに対する懸念、並びに、重要なのは、絶え間ない神経学的損傷又は死につながる可能性のあるてんかん重積状態に対する懸念が高まる。非経口(静脈内又は筋肉内)投与は、特にてんかん重積状態の緊急治療において、発作救急治療に好ましい。非経口療法が実行できない場合、又は患者に非経口療法が実用的でないほど頻繁なエピソードが起こる場合、代替的にノンパレンタル(non-parental)剤形が使用される。この療法の目的は、発作の再発を予防し、一連の発作の進行を中断し、又は進行中の発作を終わらせることであるだろう。
口腔粘膜での薬物送達は、全身薬物送達の代替方法であり、注射、経鼻、経直腸、及び経腸の両方の投与方法に比べていくつかの利点を提供する。口腔粘膜は高度に血管が形成されているため、口腔粘膜から吸収された薬剤は、消化管及び肝臓での初回通過代謝を迂回して、全身循環に直接入る。幾つかの薬剤では、これにより、静脈内経路よりも快適で便利な送達経路を介して迅速に作用が開始される。口腔粘膜経由での吸収は100％であり得る。ある実施態様では、口腔粘膜経由での吸収は100％未満であり得る。例えば、ある実施態様では、口腔粘膜経由での吸収は、約90％未満であり得る。それは、約80％未満、70％未満、60％未満、50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、又は10％未満であり得る。ある実施態様では、口腔粘膜経由での吸収は、約10％超、20％超、30％超、40％超、50％超、60％超、70％超、80％超、又は90％を超えることもあり得る。
ジアゼパムバッカルフィルム(DBF)は、コンパクトで持ち運びが容易で、簡単に投与できるように設計された方法で溶解性ポリマーマトリクス内にジアゼパムを組み込んだ新規な製剤であり、経直腸で投与されたジアゼパムに類似する薬物動態プロファイルを有するが、マルチモーダル送達で行われる。マルチモーダル送達とは、活性成分が複数の経路、例えば、経粘膜経路及び胃腸経路で送達されることを指す。DBFは、頬の内側の口腔内粘膜に適用され、そこへフィルムが付着し、水和されてジアゼパムを放出し、それは口腔内頬側粘膜を通して吸収され、又飲み込まれていくらかは経腸吸収も同様に可能とする。複数の研究では、DBFを発作間欠期又は発作周辺期(発作から5分以内)に適用した場合、成人てんかん患者の生物学的利用能に有意差は無かったことが示された。DBFは、発作直後の患者の協力がなくてもうまく配置され、通常は問題なく使用される。実際、成人てんかん患者でジアゼパム直腸ゲル(ダイアスタット(登録商標))との交差比較試験では、DBFは直腸ゲルと同等に機能したが、ピーク曝露の変動が小さかった。DBFは、発作悪化の院外治療に便利な代替手段である。DBFは又、急性の緊急発作の治療にも有用である。緊急発作を経験している小児、青年、及び成人のてんかん患者、特に院外の患者にとって、安全で忍容性が高いことが知られている。DBFは、最終的には使用機会の99.6％でうまく配置され、患者及び介護者が投与した場合でも困難なく容易に使用された。
ジアゼパムは、モノモーダル送達プロファイルで投与することができる。他の実施態様では、ジアゼパムは又、マルチモーダル送達プロファイルでも投与することができる。ジアゼパムは、バイモーダル送達プロファイルで投与することができる。
粘膜を介したジアゼパムの吸収は、(i)フィルムからの放出速度、(ii)フィルムの表面積、(iii)フィルムの滞留時間、及び(iv)分子が透過して口腔粘膜を横切って血管系へ到達する能力を含む、幾つかの要因により決定される。浸透エンハンサーを製剤に組み込むことによる透過速度の大幅な改善にもかかわらず、ジアゼパムの一部のみが経粘膜的に送達される。ジアゼパムの残部は、唾液の流れによって洗い流されるか飲み込まれて、消化管に排出されて体内に吸収される。これら2つの吸収経路の組み合わせにより、DBFは、経口単独で達成されるよりも速くジアゼパム血中レベルを提供できるが、高い経口生物学的利用能のため、全ての適用により完全用量が提供される。しかしながら、ジアゼパムの飲み込まれた部分は又、周知の食物効果による吸収率の変動にも曝される。
経口で送達される場合、ジアゼパムは通常、消化管によって迅速かつ完全に吸収される。例えば、吸収の開始は約15分以下の迅速さが可能であり、Tmaxはまた約1時間～1.5時間の範囲で観察され得る。しかし、中脂肪食を摂取後は、吸収開始は約45分まで遅れることがあり、Tmaxは約2～3時間まで延ばされる。吸収の遅延とともに、吸収がより長い時間にわたるにつれて、Cmaxの低下が生じる。Cmaxは、中脂肪食を摂取後に約28％低下すると報告されている。
DRGのラベルで特定されている各体重クラスの推奨DBF用量を、(1)中脂肪食を摂取後に生じるジアゼパムCmaxの予測中央値が、ダイアスタット直腸ゲルのラベル記載された用量投与後のCmaxの中央値と類似することを確実とする充分に高い用量を提供し、かつ(2)絶食状態で得られるジアゼパムCmaxの予測中央値が、DBFの第1相試験で観察されて安全性が実証されたCmax中央値を超えないであろう用量を提供するように、選択した。提案されたレジメンを絶食状態で投与した場合の予測されたジアゼパムCmax中央値は、アクエスティブ社により実施された第1相試験で絶食状態でDBF 15 mgを投与された104人の健康な志願者(成人男性及び女性)で観察されたCmax中央値を有意には超えなかったことが実証された。これら104人の健康対象(127のDBF投与)におけるCmaxの中央値は467 ng/mLであった。中脂肪食の条件下で、提案されたDBF投薬レジメンは、ダイアスタット直腸ゲル(DRG)でラベルされている対応用量の投与後に予想されるCmaxと類似するCmaxを生成する。最終的に、高用量及び低用量の製剤を、5mg及び20mgの強度でDRGに対するパイロット臨床試験で試験した。結果は、5mgのDBF及び5mgのDRGの間の優れた一致を示し、そして20mgのDBF及び5mgのDBFの間の用量比例性も支持された。これは、図1Cに示される5mgのDRGと20mgのDRGの間に比例関係が欠落することとは対照的である。20mgのDBFは、約367 ng/mlを達成すると予測されたが、予期せぬことには600 ng/mlを超え、又は目標とした180％のCmaxを超えた。
予期せぬことに、DBFは1時間以内に治療域に到達することができる。特定の条件では、DBFは45分以内、30分以内、15分以内、10分以内、又は5分以内に治療域に到達できる。特定の条件では、DBFは5分以上で治療域に到達できる。特定の条件では、DBFは10分を超え、15分を超え、30分を超え、又は45分を超えて治療域に到達できる。DBFの治療域では、100 ng/ml以上、90 ng/ml以上、80 ng/ml以上、70 ng/ml以上、60 ng/ml以上、50 ng/ml以上、40 ng/ml以上、30 ng/ml以上、20 ng/ml以上、又は10 ng /ml以上のDBFの血中濃度が観察できる。ある実施態様では、DBFの治療域は、10 ng/ml以下、20 ng/ml以下、30 ng/ml以下、40 ng/ml以下、50 ng/ml以下、60 ng/ml以下、70 ng/ml以下、80 ng/ml以下、90 ng/ml以下、又は100 ng/ml以下のDBFの血中濃度をもたらし、観察できる。
更に予期せぬことに、17.5 mgのDBFは、DRGと同じ生物学的利用能を提供する。更に又予期せぬことに、17.5 mgのDBFは、中脂肪食を摂取状態で、20 mgのDRGと同じCmaxを提供することが判明した。
DBFはDRGとは下記の点で異なった。(1)DBFはDRGよりも高い生物学的利用能を示した。(2)DBFのPK挙動は線形であった。具体的には、DBFの場合、Cmax及びAUCの両方が用量に比例して増加した。対照的に、DRGのPK挙動は線形ではなかった。具体的には、DRGの場合、Cmaxは用量比例よりは少ない程度であるが用量と共に増加した一方、AUCは用量に比例して増加した。(3)DBFは食物効果を示した(高脂肪食を摂取後はCmaxの平均が約45％低下、及び中脂肪食を摂取後は平均が約33％低下したが、AUCには変化はなかった)。対照的に、DRGは、直腸投与経路を介するため、食物の影響を受けないと考えられる。直腸経由で送達されたダイアスタットゲルと比較して、経粘膜性フィルム又は経バッカルフィルムでは対象間での変動を少なくできる。
出願人は、母集団PKモデリングを使用して、DBF及びDRGの間のPKの違いを補正するための投薬レジメンを、下記表に示されるように選択した。
Figure 2023502069000002
簡単に言えば、ダイアスタット直腸ゲルのラベルで特定されている各体重クラスに対応する推奨DBF用量を、(1)中脂肪食を摂取後に生じるジアゼパムCmaxの予測中央値が、ダイアスタット直腸ゲルのラベル記載された用量投与後のCmaxの中央値と類似することを確実とする充分に高い用量を提供し、かつ(2)絶食状態で得られるジアゼパムCmaxの予測中央値が、DBFの第1相の健康な志願者試験で観察されて安全性が実証されたCmax中央値を超えないであろう用量を提供するように、選択した。母集団PKモデリングに基づくシミュレーションは、提案された投薬レジメンが、中脂肪食の条件下で、ダイアスタット直腸ゲルのラベル記載された用量投与後に予測されるCmaxと類似するCmaxを各体重クラスごとに生成したことを実証した。
別の例では、投薬レジメンは、下記表に示すようなものであり得る。
Figure 2023502069000003
Figure 2023502069000004
Figure 2023502069000005
母集団薬物動態モデリングを、絶食状態及び食物摂取状態での、DBF及びダイアスタット直腸ゲルの薬物動態プロファイルをモデリングするために使用した。このモデリングは、絶食状態、中脂肪食を摂取後、又は高脂肪食を摂取後の許容し得るプロファイルを示すことができる。このプロファイルは、男性対象及び女性対象を区別することができる。女性対象は、低い血漿濃度を有することができる。病状の治療方法は、0.1～0.4 mg/kgのジアゼパム、例えば、0.1～0.3 mg/kgのジアゼパムを送達することを含む。
幾つかの実施態様では、用量は、例えば絶食状態にある、ある体重クラスの対象のためのダイアスタット用量の同等量よりも低くてもよい。他の実施態様では、用量は、例えば食物摂取状態にある、ある体重クラスの対象のためのダイアスタット用量の同等量よりも高くてもよい。
図1A及び図1B(同じ試験)に関して、血漿ジアゼパム濃度を、単回投与、ランダム化、非盲検、3期間で、5 mg、10 mg、及び15 mgのジアゼパムバッカルフィルム(DBF)交差試験を、30人の絶食状態の健康成人男性志願者で測定した。データ点は、平均±S.D.最大血漿中濃度(Cmax)及びゼロ時間から無限時間まで外挿した濃度-時間曲線下領域(AUC0-inf)を表す。最も適合する直線は、両方の値が用量とともに線形増加することを示す。
図1Aに関して、5 mg～15 mgのDBF用量は、迅速な吸収及び線形の用量比例薬物動態を示した。対照的に、ジアゼパム直腸ゲルは、Cmaxに関する劣線形の用量比例薬物動態を示した。最近の動物モデル研究では、70 ng/ml範囲の血漿ジアゼパム濃度が、発作しきい値の上昇と関係することが示された。例えば、その全体が引用により組み込まれているDhir A、Rogawski MAの文献、「ラットの発作しきい値上昇を引き起こすジアゼパムの最小定常状態血漿レベルの決定(Determination of minimal steady-state plasma level of diazepam causing seizure threshold elevation in rats)」Epilepsia.2018年5月; 59(5):935-944. doi: 10.1111/epi.14069.電子的公開2018年4月6日、PubMed PMID: 29682729; PubMed Central PMCID: PMC5934328を参照されたい。口腔内頬側粘膜への適用後15分に、15 mg DBF用量投与した後の平均血漿濃度はこのレベル(70 ng/ml)を超える。
図1Bに関して、出願人は発作間欠期及び発作周辺期でのジアゼパムへの曝露は、発作直後の期間に口腔内頬側粘膜に投与した場合でもDBFの適切な性能を実証し、有意差がないことを発見した。18～55歳、体重83.5±11.4 kg、BMI 26.7±2.2 kg/m2(平均±S.D.)の30人の健康な成人男性に、5 mg、10 mg又は15 mgのジアゼパムを含むDBFを、単回投与、絶食状態で、非盲検で、3期間、ランダム化した順番で、交差試験を、各治療期間の間に21日の休薬期間を挟んで行った。図1Aに関して、各対象は少なくとも1回のDBF用量投与を受けた。データ点は、投薬後4時間中の血漿濃度測定値平均値±S.E.M.である25～30を示す。エラーバーは、記号の大きさよりも小さい場合は図示しない。
絶食状態の健康な志願者での12.5 mg DBF用量の直線形内挿Cmax値は、図1Aに示されるデータに基づくと417 ng/mLであり、てんかん罹患対象での研究で得られた幾何平均Cmax値よりも実質的に大きい。ジアゼパムはCYP3A4及びCYP2C19によってN-脱メチル化されるため、これらのアイソザイムの誘導物質によってそのクリアランスが増加する。例えば、その全体が引用により組み込まれているRiss J、Cloyd J、Gates J、Collins Sの文献、「てんかん用ベンゾジアゼピン:薬理学及び薬物動態(Benzodiazepines in epilepsy:pharmacology and pharmacokinetics)」Acta Neurol Scand. 2008 Aug;118(2):69-86. doi: 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x. 電子的公開2008年3月31日Review. PubMed PMID: 18384456を参照されたい。てんかん罹患対象で得られた予測よりも低いCmax値は、一部には、多くの対象が服用した抗けいれん薬の付随的な誘発が原因である可能性がある。CYP誘導と一致するAUC0-infの減少もあった。対象が絶食していないことによる薬物吸収率に対する食物の影響などの、追加的なまだ特定されていない要因も又、てんかん罹患対象の平均Cmax値の低下に対して役割を果たすであろう。
DBFの投与後に観察された食物効果は、経口投与されたジアゼパムについて記載されたものよりも明確である。これは、口腔内頬側粘膜から吸収される用量部分及び経口で吸収される部分の結果であると想定される。用量のこの部分は食物の影響を受けないため、食物摂取状態では、吸収プロファイルの一部のみがより長時間に移動する。得られたCmaxプロファイルは(絶食状態では両方の吸収経路が組み合わされている)予期せぬことに減少したが、その理由は、経口で吸収される部分が食物の存在により減少するためだけでなく、その経口プロファイルが口腔内頬側プロファイルから切り離されるためである。
(透過エンハンサー)
医薬活性成分のインビボにおける溶解度及び透過性は、特に対象の口内においてかなり変動し得る。特定の種類の透過エンハンサーは、医薬活性成分のインビボにおける取込み及び生物学的利用能を向上させることができる。特に、フィルムを介して口へ送達される場合、透過エンハンサーは、対象の粘膜を通り血流へ入る医薬活性成分の透過性を向上させることができる。透過エンハンサーは、医薬活性成分の吸収速度及び吸収量を、組成物中の他の成分に応じて、5％超、10％超、20％超、30％超、40％超、50％超、60％超、70％超、80％超、90％超、100％超、150％超、約200％若しくはそれを超え、又は200％未満、150％未満、100％未満、90％未満、80％未満、70％未満、60％未満、50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％未満、若しくは5％未満、又は、これらの範囲の組み合せで、向上させることができる。好適な透過エンハンサーの例は、例えば米国特許出願15/587,364号及び米国特許出願15/791,249号に示されており、そのいずれも全体が引用により組み込まれている。
ある実施態様では、医薬組成物は、親水性糖類との結合により連結される、疎水性アルキル基を有する、好適な無毒の非イオン性アルキルグリコシドを、下記から選択される粘膜送達促進剤と組み合せて有するものであり:(a)凝集阻害薬;(b)電荷修飾剤;(c)pH調節薬;(d)分解酵素阻害薬;(e)粘液溶解薬若しくは粘液除去薬;(f)線毛運動停止剤(ciliostatic agent);(g)下記から選択される膜浸透促進剤:(i)界面活性剤;(ii)胆汁酸塩;(ii)リン脂質添加剤、混合ミセル、リポソーム、若しくはキャリア;(iii)アルコール;(iv)エナミン;(v)一酸化窒素供与化合物;(vi)長鎖両親媒性分子;(vii)低分子疎水性浸透エンハンサー;(viii)ナトリウム若しくはサリチル酸誘導体;(ix)アセト酢酸グリセロールエステル;(x)シクロデキストリン若しくはβシクロデキストリン誘導体;(xi)中鎖脂肪酸;(xii)キレート化剤;(xiii)アミノ酸若しくはその塩;(xiv)N-アセチルアミノ酸若しくはその塩;(xv)選択された膜成分に対して分解性の酵素;(ix)脂肪酸合成の阻害薬;(x)コレステロール合成の阻害薬;及び、(xi)(i)～(x)に列挙された膜浸透促進剤の任意の組み合せ;(h)上皮の結合生理機能の調整剤;(i)血管拡張薬;(j)選択的輸送促進剤;並びに、(k)本化合物がそれと一緒に効果的に組み合わされ、会合され、含有され、封入され、若しくは結合されて、増強された経粘膜送達のための化合物の安定化をもたらす、送達を安定化するビヒクル、キャリア、粘膜付着性物質、支持体、若しくは複合体形成種、ここで、本化合物と上記経粘膜性送達促進剤との配合は、対象の血液血漿中の本化合物の生物学的利用能の増大を提供するものである。浸透エンハンサーは、J.Nicolazzoらの文献、J. of Controlled Disease, 105(2005) 1-15に記載されており、それは引用により本明細書中に組み込まれている。
(口腔粘膜)
口腔粘膜が、治療薬の全身循環への送達のための魅力的部位であろう理由は多い。口腔内頬側上皮から内頚静脈への血液の直接ドレナージのために、肝臓及び腸における初回通過代謝は回避し得る。経口投与された場合の初回通過効果は、幾つかの化合物で生物学的利用能が劣っている主な理由となり得る。加えて、口腔を覆う粘膜は、容易にアクセス可能であり、このことは、剤形が、必要とされている部位へ適用され、且つ緊急の場合は容易に除去され得ることを確実にする。しかし、皮膚と同様に、口腔内頬側粘膜は、生体異物の吸収に対する障壁として働き、このことは、この組織を通過する化合物の透過を妨害することができる。口内刺激が無い又はほとんど無いことは又、経粘膜性送達システムを使用する場合に重要な因子である。そのために、安全且つ有効な浸透エンハンサーの特定は、口腔粘膜での薬物送達の向上の探求における主要な目標となっている。
化学的浸透エンハンサーは、生体膜を通り共投与又は逐次的投与される薬物の透過速度を制御する物質である。広範囲にわたる研究において、浸透エンハンサーが経腸及び経皮の透過性をどのように変化させるかについてのより優れた理解を得ることに焦点が当てられているが、口腔内頬側及び舌下の浸透増強に係わる機序に関しては、ほとんど知られていない。
口腔内頬側粘膜は、頬の裏側内壁、並びに歯茎及び上下唇の間の領域にわたって存在し、そして100cm2の平均表面積を有する。口腔内頬側粘膜の表面は重層扁平上皮からなり、それは、ゆるやかに起伏する基底膜(厚さ約1～2μmの細胞外物質の連続的な層)により、下側の結合組織(粘膜固有層及び粘膜下層)から隔てられている。この重層扁平上皮は分化している細胞層からなり、それらは、基底領域から表面領域へと移行するにつれ、サイズ、形状、及び含有物が変化し、表面領域で細胞が脱落する。約40～50個の細胞層が存在し、その結果口腔内頬側粘膜の厚さは500～600μmとなっている。
構造的に、舌下粘膜は、口腔内頬側粘膜に類似するが、この上皮の厚さは100～200μmである。この膜も又、角化されず、且つ比較的薄いことで、口腔内頬側粘膜よりもより透過性であることが示されている。舌下粘膜への血流は、口腔内頬側粘膜と比べより遅く、1.0ml/分-1/cm-2の桁である。しかし、舌下領域への唾液の流れは口腔内頬側粘膜よりも大きいため、すぐに薬剤を希釈して、舌下粘膜を浸透する前に薬剤が飲み込まれる危険性の課題を生じる。
口腔内頬側粘膜の透過性は、皮膚のそれよりも大きいが、腸のそれよりも小さい。透過性の相違は、各組織間の構造的相違の結果である。口腔内頬側粘膜の細胞間隙中には組織化された脂質ラメラが存在しないので、角化された皮膚上皮と比較して、外来化合物のより大きな透過性が生じる一方、厚さが増大し密着結合も欠如している口腔内頬側粘膜では、腸組織よりも低い透過性となる。
口腔内頬側粘膜の一次障壁特性は、口腔内頬側上皮の上側1/3～1/4の寄与の結果とされている。本研究者らは、表面上皮を超える、角化されていない口腔粘膜の透過性障壁も又、この膜を被覆している顆粒から表皮細胞間隙へ押し出された含有物の寄与の結果となり得ることを発見した。
口腔の角化されていない領域の細胞間脂質は、表皮、口蓋、及び歯肉の脂質よりも、より極性である特性を持ち、この脂質の化学的性質の差異は、これらの組織間で観察される透過性の差異に寄与するであろう。従って、これは、より効果的な障壁を作り出すのは、角化上皮の角質層内での細胞間脂質充填の程度がより大きいことのみではなく、その障壁内に存在する脂質の化学的性質でもあることは明らかである。
(傍細胞輸送及び経細胞輸送)
口腔粘膜内の親水性領域及び親油性領域の存在により、研究者らは、口腔内頬側粘膜を通る2つの薬物輸送経路、傍細胞(細胞間)経路及び経細胞(細胞内通過)経路の存在を仮定した。
口腔内頬側粘膜を通る薬物送達は、上皮及び吸収に利用可能な領域の障壁特性により限定されるので、治療的に適切な量の薬物を全身循環へ送達するためには、様々な増強戦略が必要である。化学的浸透エンハンサー、更に透過可能なプロドラッグ、及び物理的方法の使用を含む様々な方法を、口腔内頬側粘膜の障壁特性を克服するために利用することができる。
化学的浸透エンハンサー、又は吸収プロモーターは、その膜の損傷及び/又は毒性を生じることなしに、共投与される薬物の膜透過性又は吸収速度を増大するために、医薬製剤へ添加される物質である。化学的浸透エンハンサーの、皮膚、鼻粘膜、及び腸を通る化合物の送達に対する作用を調査する多くの研究実験がなされてきた。近年では、より多くの注意が、口腔内頬側粘膜の透過性に対するこれらの薬剤の作用に対してなされてきた。口腔内頬側粘膜を通る透過性は、受動拡散プロセスであると考えられるので、定常状態流束(Jss)は、フィックの拡散第一法則に従い、ドナーチャンバ濃度(CD)の増加とともに増加するはずである。
(界面活性剤、胆汁酸塩及び他の透過エンハンサー)
界面活性剤及び胆汁酸塩は、インビトロ及びインビボの両方において、様々な化合物の口腔粘膜を通る透過性を増強することが示されている。芳香族及び脂肪族アルコール、例えばベンジルアルコールは、インビトロ及びインビボの両方において、様々な化合物の口腔粘膜を通る透過性を増強できる。これらの研究実験から得られたデータは、透過性の増強は、粘膜の細胞間脂質に対する界面活性剤の作用によるものであることを、強力に示唆している。透過エンハンサーは、口腔粘膜、例えば口腔内頬側又は舌下投与で適用できる。透過エンハンサーは合成化合物でもよい。ある実施態様では、透過エンハンサーは生合成化合物でもよい。ある実施態様では、透過エンハンサーは天然化合物でもよい。他の実施態様では、透過エンハンサーは、1以上のこれら化合物種から選ばれた化合物の組み合せを含むことができる。
脂肪酸は、多くの薬物の皮膚を通る透過性を増強することが示されており、このことは、示差走査熱量測定及びフーリエ変換赤外線分光法により、細胞間脂質の流動性の増加に関連することが示されている。
更に、エタノールでの前処理が、腹側舌粘膜を通るトリチウム標識水及びアルブミンの透過性を増強し、且つブタの口腔内頬側粘膜を通るカフェイン透過性も増強することが示されている。又、口腔粘膜を通る化合物の透過性に対するアゾン(登録商標)の増強作用に関して、数件の報告がなされている。更に、生体適合性且つ生分解性ポリマーであるキトサンが、腸粘膜及び鼻粘膜を含む、様々な組織を通る薬物送達を増強することが示されている。
経口経粘膜性薬物送達(OTDD)は、口腔粘膜を通って全身性効果を達成するための、医薬的活性剤の投与である。OTDDのための透過経路及び予測モデルは、例えばM. Sattarの文献「経口経粘膜性薬物送達-最新の状況及び今後の見通し(Oral transmucosal drug delivery-Current status and future prospects)」、Int’l. Journal of Pharmaceutics,47(2014) 498-506に記載されており、この文献は引用により本明細書中に組み込まれている。OTDDは、学術的及び産業的科学者の注意を引き付け続けている。皮膚及び鼻の送達経路と比べて口腔内の透過経路の特性評価は限られたものであったにもかかわらず、イオン化分子が口腔内頬側上皮を透過することの範囲内においての本発明者らの最近の理解の進展、並びに口腔を研究実験するための新たな分析技術の出現、そして、口腔内頬側及び舌下の透過性を予測するインシリコモデルの開発の進行により、見通しは明るいものである。
より広範な種類の薬物が口腔内頬側粘膜を通って送達されるためには、この組織の障壁可能性を低下させる可逆的方法が利用されるべきである。その必要性は、口腔内頬側粘膜の透過性の制約を安全に変更できる浸透エンハンサーの研究実験を促進する。口腔内頬側での浸透は、胆汁酸塩、界面活性剤、脂肪酸及びそれらの誘導体、キレート化剤、シクロデキストリン並びにキトサン等の、様々な種類の経粘膜的及び経皮的浸透エンハンサーを使用することにより改善され得ることが示されている。薬物透過性増強のために使用されるこれらの化学物質の中で、胆汁酸塩が最も一般的である。
化合物の口腔内頬側透過性に対する胆汁酸塩の増強作用に関するインビトロ研究実験は、Sevda Senelの文献「口腔内頬側経路を通る薬物透過の増強:可能性及び限界(Drug permeation enhancement via buccal route: possibilities and limitations)」、Journal of Controlled Release 72(2001) 133-144において考察されており、この文献は引用により本明細書中に組み込まれている。この文献は又、ジヒドロキシ胆汁酸塩、グリコデオキシコール酸ナトリウム(SGDC)及びタウロデオキシコール酸ナトリウム(TDC)、並びにトリヒドロキシ胆汁酸塩、グリココール酸ナトリウム(GC)及びタウロコール酸ナトリウム(TC)の、濃度100mMでの、口腔内頬側上皮の透過性の作用に関する最新の研究について、組織学的作用に関連した透過性の変化を含めて、考察している。フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、硫酸モルヒネが、各々、モデル化合物として使用された。キトサンも又、動物モデル及びヒト志願者において、極性小分子及びペプチド/タンパク質薬物の鼻粘膜を通る吸収を促進することが示されている。他の研究は、腸粘膜及び培養Caco-2細胞を通る化合物の浸透に対する増強作用を示している。
透過エンハンサーは、植物抽出物でもよい。植物抽出物は、植物材料の蒸留により抽出された精油を含む、精油又は組成物でもよい。幾つかの場合には、植物抽出物は、植物材料から抽出された化合物の合成アナログ(即ち、有機合成により作製された化合物)を含むことができる。前記植物抽出物は、フェニルプロパノイド、例えば、フェニルアラニン、オイゲノール、酢酸オイゲノール、ケイ皮酸、ケイ皮酸エステル、ケイ皮アルデヒド、ヒドロケイ皮酸、カビコール、若しくはサフロール、又はそれらの組み合せを含むことができる。前記植物抽出物は、チョウジ植物の精油抽出物、例えばチョウジ植物の葉、茎又は花芽から抽出された精油等でもよい。前記チョウジ植物は、チョウジノキ(Syzygium aromaticum)でもよい。前記植物抽出物は、20～95％のオイゲノールを含み、40～95％のオイゲノールを含み、60～95％のオイゲノールを含み、例えば80～95％のオイゲノールを含むことができる。前記抽出物は又、5％～15％の酢酸オイゲノールを含むことができる。前記抽出物は又、カリオフィレンを含むことができる。前記抽出物は又、最大2.1％までのα-フムレンを含むことができる。チョウジ精油中に低濃度で含まれる他の揮発性化合物は、β-ピネン、リモネン、ファルネソール、ベンズアルデヒド、2-ヘプタノン、及びヘキサン酸エチルでもよい。別の透過エンハンサーを、薬物の吸収を改善するために、組成物へ添加してもよい。好適な透過エンハンサーは、天然又は合成の胆汁酸塩、例えばフシジン酸ナトリウム;グリココール酸類又はデオキシコール酸類及びそれらの塩等;脂肪酸及び誘導体、例えばラウリン酸ナトリウム、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン、又はパルミトイルカルニチン等;キレート化剤、例えば、EDTA二ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウム、アゾン、コール酸ナトリウム、5-メトキシサリチル酸ナトリウム、ラウリン酸ソルビタン、グリセリルモノラウレート、オクトキシノニル-9、ラウレス-9、ポリソルベート、ステロール、又はグリセリド、例えばカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、例えばラブラゾル等を含む。透過エンハンサーは、植物抽出物の誘導体及び/又はモノリグノールを含むことができる。透過エンハンサーは又、真菌抽出物でもよい。
植物起源の天然産物の幾つかは、血管拡張作用を有することが知られている。植物ベースの産物が血管拡張を引き起こすことのできる、幾つかの機序又は様式が存在する。総説については、引用により本明細書中に組み込まれている、J.R. McNeill及びT.M. Jurgensの文献、Can. J. Physiol. Pharmacol. 84:803-821(2006)を参照されたい。具体的に、オイゲノールの血管弛緩作用が、多くの動物研究実験において報告されている。例えば、各々が引用により本明細書中に組み込まれている、Lahlou, S.らの文献、J. Cardiovasc. Pharmacol. 43:250-57(2004)、Damiani, C.E.N.らの文献、Vascular Pharmacol. 40:59-66(2003)、Nishijima, H.らの文献、Japanese J. Pharmacol. 79:327-334(1998)、及びHume W.R.の文献、J. Dent Res. 62(9):1013-15(1983)を参照されたい。カルシウムチャネル遮断は、植物精油、又はその主成分であるオイゲノールにより誘導される血管弛緩の原因であることが示唆されている。引用により本明細書中に組み込まれているInteraminense L.R.L.らの文献、Fundamental & Clin. Pharmacol. 21: 497-506(2007)を参照されたい。
脂肪酸は、薬物調剤又は薬物ビヒクル中の不活性成分として使用できる。脂肪酸は又、それらの特別な機能的作用及びそれらの生体適合特性のために、製剤成分として使用することもできる。遊離脂質及び複合脂質の一部としての脂質の両方の脂肪酸は、主要な代謝燃料(貯蔵及び輸送エネルギー)であって、全ての膜及び遺伝子調節因子の必須の構成成分である。総説については、引用により本明細書中に組み込まれているRustan A.C.及びDrevon, C.A.の文献、「生命科学百科事典、脂肪酸:構造及び性質(Fatty Acids: Structures and Properties、Encyclopedia of Life Sciences)」(2005)を参照されたい。ヒト体内で代謝される必須脂肪酸には、二つのファミリー、ω-3及びω-6多価不飽和脂肪酸(PUFA)が存在する。第一の二重結合がω炭素から三番目と四番目の炭素原子の間に認められる場合、これらはω-3脂肪酸と称される。第一の二重結合が六番目と七番目の炭素原子の間の場合、これらは、ω-6脂肪酸と称される。PUFAは、炭素原子の付加及び不飽和化(水素の除去)により、体内で更に代謝される。ω-6脂肪酸であるリノール酸は、γ-リノレン酸、ジホモ-γ-リノレン酸、アラキドン酸、アドレン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸へ代謝され、ω-3脂肪酸であるα-リノレン酸は、オクタデカテトラエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸及びドコサヘキサエン酸(DHA)へ代謝される。
パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸及びエイコサペンタエン酸等の脂肪酸は、Na+K+-APTaseポンプの活性化に関与する機序を介して、ブタの冠動脈平滑筋細胞の弛緩及び過分極を誘導したこと、及び脂肪酸のシス不飽和度が増大するにつれて、より高い効能を有したことが報告されている。引用により本明細書中に組み込まれている、Pomposiello, S.I.らの文献、Hypertension 31:615-20(1998)を参照されたい。興味深いことに、リノール酸の代謝産物であるアラキドン酸に対する肺血管反応は、用量、動物種、アラキドン酸投与の様式、及び肺循環のトーンに応じて、血管収縮性又は血管拡張性のいずれかとなり得る。例えば、アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼに対して依存性及び非依存性の肺血管拡張を引き起こすことが報告されている。各々が引用により本明細書中に組み込まれている、Feddersen, C.O.らの文献、J. Appl. Physiol. 68(5):1799-808(1990);並びに、Spannhake, E.W.らの文献、J .Appl. Physiol. 44:397-495(1978)及びWicks, T.C.らの文献、Circ. Res. 38:167-71(1976)を参照されたい。
多くの研究実験が、エイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)の、経口摂取可能な形態として投与された後の、血管反応性に対する作用を報告している。幾つかの研究実験は、EPA-DHA又はEPA単独が、前腕微小循環内で、ノルエピネフリンの血管収縮作用を抑制したこと又はアセチルコリンへの血管拡張反応を増強したことを発見した。各々が引用により本明細書中に組み込まれている、Chin, J.P.F.らの文献、Hypertension 21:22-8(1993)、及びTagawa, H.らの文献、J Cardiovasc Pharmacol 33:633-40(1999)を参照されたい。別の研究実験は、EPA及びDHAの両方が、全身性動脈コンプライアンスを増大させること、及び脈圧及び全血管抵抗を低下させる傾向があることを発見した。引用により本明細書中に組み込まれている、Nestel, P.らの文献、Am J. Clin. Nutr. 76:326-30(2002)を参照されたい。その一方で、ある研究実験では、EPAではなくDHAが、高脂血症の過体重男性の前腕微小循環内で、血管拡張機序を増強し、且つ収縮反応を減衰させたことを発見した。引用により本明細書中に組み込まれている、Mori, T.A.らの文献、Circulation 102:1264-69(2000)を参照されたい。別の研究実験は、インビトロにおける分離されたヒト冠動脈の律動収縮に対するDHAの血管拡張作用を発見した。引用により本明細書中に組み込まれている、Wu, K.-T.らの文献、Chinese J. Physiol. 50(4):164-70(2007)を参照されたい。
(透過エンハンサー(複数可)及び活性医薬成分(複数可)の順番)
所望の粘膜表面へ送達される浸透エンハンサー(複数可)及び活性医薬成分(複数可)(API)の配置(arrangement)、順序(order)、又は順番(sequence)は、所望の薬物動態プロファイルを送達するために変動可能である。例えば、初めに透過エンハンサー(複数可)を、フィルムによってか、スワブ、スプレー、ゲル、リンスによってか、又はフィルムの第1層によって適用し、その次にAPI(複数可)を、単一のフィルムによってか、スワブによってか、又はフィルムの第2層によって適用することができる。この順番は、例えば、初めにAPI(複数可)をフィルムによってか、スワブによってか、又はフィルムの第1層によって適用し、その次に透過エンハンサー(複数可)を、フィルムによってか、スワブ、スプレー、ゲル、リンスによってか、又はフィルムの第2層によって適用することによって、逆にするか、又は改変することもできる。別の実施態様では、透過エンハンサー(複数可)をフィルムによって適用し、薬物を別のフィルムによって適用してもよい。例えば、所望の薬物動態プロファイルに応じて、API(複数可)を含有するフィルムの下に透過エンハンサー(複数可)フィルムを置いてもよく、又は透過エンハンサー(複数可)を含有するフィルムの下にAPI(複数可)を含有するフィルムを置いてもよい。
例えば、浸透エンハンサー(複数可)を、前処置として、単独で又は少なくとも1つのAPIと組み合せて用いて、API(複数可)の更なる吸収のために粘膜をプレコンディショニングすることができる。この処置の次に、ニートな浸透エンハンサー(複数可)での別の処置を続けて、前記少なくとも1つのAPIの粘膜への適用へ続けることができる。この前処置は、別の処置(フィルム、ゲル、溶液、スワブ等)としてか、又は1以上の層の多層フィルム構造体内の1の層として適用することができる。同様に、この前処置は、溶解及び粘膜へ放出するように設計された単一のフィルムの別個のドメイン内に含まれてもよく、その次に浸透エンハンサー(複数可)又はAPI(複数可)を含むか含まない第二のドメインの放出が行われる。その後、本活性成分は、第二の処置から、単独又は追加の浸透エンハンサー(複数可)と組み合せて送達され得る。互いに異なる比率又は他の処置の総負荷と異なる比率のいずれかで、追加的な浸透エンハンサー(複数可)及び/又は少なくとも1つのAPI(複数可)若しくはプロドラッグ(複数可)を送達する第3の処置又はドメインが存在してもよい。このことは、あつらえの薬物動態プロファイルを得ることを可能とする。このようにして、本生成物は、意図された薬物動態プロファイル及び/又は薬力学的効果を達成する、所望の吸収量及び/又は吸収速度へと導く粘膜への適用順序、組成、濃度、又は総負荷を変動させることができる浸透エンハンサー(複数可)及びAPI(複数可)を含む、単一又は複数のドメインを有し得る。
本フィルムフォーマットは、明確な側面(side)が存在しないようにしてもよく、又はこのフィルムは多層フィルムの少なくとも1つの側面を有し、そこでは複数の末端が共有する末端である(1の共有している境界又は限界部を有するか又はそこで接合する)ように方向づけてもよい。
本医薬組成物は、チュアブル、若しくはゼラチン、又は凍結乾燥された若しくは吸入薬ベースの剤形、スプレー、ガム、ゲル、クリーム、錠剤、カプセル、液剤又はフィルムでもよい。本組成物は例えば、表面にマイクロニードル又は微細突起等のテクスチュアを含むことができる。最近、皮膚透過性の増大においてミクロンスケール針の使用が、高分子を特に含む経皮送達を有意に増加することが示された。ほとんどの薬物送達の研究実験は、ソリッド型マイクロニードルを重要視し、それは広範囲の分子及びナノ粒子に対して、インビトロでの皮膚透過性を増大することが示されている。インビボ研究実験では、オリゴヌクレオチドの送達、インスリンによる血糖値の低下、並びにDNAワクチンからの免疫応答の誘導が明らかになっている。これら研究実験用に、ニードルアレイが、皮膚に孔をあけて拡散若しくはイオントフォレシスによる輸送を増大させるために使用され、又はマイクロニードル表面被覆物から皮膚内へ薬物を放出する薬物キャリアとして使用されている。中空マイクロニードルも又開発されており、インスリンを糖尿病ラットへ微量注入することが示された。マイクロニードルの実際の適用に対しては、マイクロニードル破壊強さの皮膚挿入強さに対する比(即ち、安全域)が、小さい先端半径及び大きい壁厚を持つ針で最適であることが分かった。ヒト対象の皮膚に挿入されるマイクロニードルは、無痛であると報告された。まとめると、これらの結果は、マイクロニードルが、適用可能範囲を有する、治療用化合物を皮膚内へ送達する有望な技術となることを示唆している。マイクロエレクトロニクス産業の道具を使用して、マイクロニードルが、様々なサイズ、形状及び材料で作製されている。マイクロニードルは、例えば、最小侵襲的な様式で、封入された薬物を送達する、微細ポリマー針でもよいが、他の好適な材料を使用することもできる。
マイクロニードルを使用して、特に特許請求された組成物と共に、口腔粘膜を通る薬物の送達を増強してもよい。マイクロニードルは、口腔粘膜中にミクロンサイズの孔を作り出し、これは該粘膜を通る薬物の送達を増強することができる。ソリッド型、中空型、又は溶解性のマイクロニードルを好適な材料で作製することができ、その材料には金属、ポリマー、ガラス及びセラミックが含まれるが、これらに限定されるものではない。微細加工作製プロセスは、フォトリソグラフィ、シリコンエッチング、レーザー切断、金属電気めっき、金属電解研摩及び成型を含むことができる。マイクロニードルは、組織を前処理するために使用され、且つ本フィルム適用前に取り除かれる固形物でもよい。本出願で説明される薬物担持されたポリマーフィルムは、マイクロニードルそれ自身のマトリクス材料として使用可能である。これらのフィルムは、その表面上に作製されて、粘膜中にマイクロチャネルを形成した後に溶解するマイクロニードル又は微細突起を有してもよく、そのマイクロチャネルを通って薬物が透過することができる。
用語「フィルム」は、長方形、正方形、又は他の所望の形状を含む、任意の形状のフィルム及びシートを含むことができる。フィルムは、任意の所望の厚さ及びサイズでもよい。好ましい実施態様では、フィルムは、使用者へ投与できる、例えば、使用者の口腔内へ配置できるような、厚さ及びサイズを有することができる。フィルムは、約0.0025mm～約0.250mmの比較的薄い厚さを有してもよく、又はフィルムは、約0.250mm～約1.0mmのやや厚めの厚さを有することもできる。幾つかのフィルムでは、厚さは、更に大きく、即ち約1.0mmを超えてもよく、又は、薄く、即ち約0.0025mm未満でもよい。フィルムは単層でもよく、又は、フィルムは、積層フィルム若しくは多重キャスト(multiple cast)フィルムを含む、多層でもよい。透過エンハンサー及び医薬活性成分を、単層内で組み合せても、各々を別々の層に含有させても、それとも、各々を同一剤形の離れた領域中に含有させてもよい。ある実施態様では、ポリマーマトリクス内に含有される医薬活性成分は、そのマトリクス内に分散されていてもよい。ある実施態様では、ポリマーマトリクス内に含有される透過エンハンサーは、マトリクス内に分散されていてもよい。
口腔内溶解性フィルムは、主要な3分類:即時溶解性、適度溶解性及び緩溶解性に分けることができる。口腔内溶解性フィルムは又、前記カテゴリのいずれかの組み合せを含むことができる。即時溶解性フィルムは、口内で、1秒超、5秒超、10秒超、20秒超、又は30秒未満を含む、約1秒～約30秒で溶解可能である。適度溶解性フィルムは、口内で、1分超、5分超、10分超、20分超、又は30分未満を含む、約1～約30分間で溶解可能であり、緩溶解性フィルムは、口内で30分超かけて溶解可能である。一般的傾向として、即時溶解性フィルムは、低分子量親水性ポリマー(例えば、分子量約1,000～9,000ダルトンを有するポリマー、又は分子量最大200,000ダルトンを有するポリマー)を含む(又はからなる)ことができる。対照的に、緩溶解性フィルムは一般に、高分子量ポリマー(例えば分子量数百万を有する)を含む。適度溶解性フィルムは、即時溶解性フィルム及び緩溶解性フィルムの間に収まる傾向にあるであろう。
適度溶解性フィルムであるフィルムを使用することが好ましいことがある。適度溶解性フィルムは、かなり迅速に溶解することができるが、良好な粘膜付着レベルも有する。適度溶解性フィルムは又、可撓性であり、迅速に湿潤可能であり、且つ通常は使用者へ刺激性ではなき。このような適度溶解性フィルムは、充分迅速な、最も望ましくは約1分～約20分の溶解速度を提供可能である一方、一旦使用者の口腔内に配置されたならば、フィルムが容易に剥がれないような、許容し得る粘膜付着レベルを提供することができる。このことは、医薬活性成分の使用者への送達を確実にすることができる。
医薬組成物は、1以上の医薬活性成分を含むことができる。この医薬活性成分は、単一の医薬成分又は医薬成分の組み合せでもよい。医薬活性成分は、抗炎症性鎮痛薬、ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、局所麻酔薬、殺菌剤、消毒薬、血管収縮薬、止血薬、化学療法薬、抗生物質、角質溶解剤、焼灼薬、抗ウイルス薬、抗リウマチ薬、抗圧薬、気管支拡張薬、抗コリン薬、抗不安薬、制吐化合物、ホルモン、ペプチド、タンパク質又はワクチンでもよい。この医薬活性成分は、薬物の医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、誘導体、薬物複合体又は薬物のアナログでもよい。
用語「プロドラッグ」は、体内で代謝され、生物学的活性薬物を生成することができる、生物学的に不活性な化合物を指すか、又は、「プロドラッグ」は、生物学的活性化合物であって、その固有の生物学的活性に加えて、代謝されると、別の生物学的活性若しくはより好ましい生物学的活性を有する薬物を生じるものでもよい。ある実施態様では、プロドラッグは、その活性薬物と類似する又は異なっていてもよい、それ自身の生物学的活性を持つこともできる。例えば、プロドラッグはエピネフリンのエステル、例えば、加水分解されてエピネフリンとなるジピベフリンでもよい。例えば、J. Andersonらの文献、「プロドラッグ・ジピベフリンの眼内加水分解部位、及び、その眼内代謝と親化合物・エピネフリンのそれとの比較(Site of ocular hydrolysis of a prodrug, dipivefrin, and a comparison of its ocular metabolism with that of the parent compound、epinephrine)」Invest., Ophthalmol. Vis. Sci. 7月 1980年を参照されたい。プロドラッグは、ジアゼパムのプロドラッグであるアビザホン等のベンゾジアゼピンのプロドラッグでもよい。ベンゾジアゼピンの化学的シリーズからの本発明の範囲内である別のプロドラッグは、ロフラゼプ酸エチルである。ベンゾジアゼピンの全ての化学的誘導体、アナログ又はプロドラッグは、全て本発明の範囲内であると考えられる。
幾つかの実施態様では、1を超える医薬活性成分がフィルムに含まれてもよい。この医薬活性成分は、ACE阻害薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗コレステロール血症薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬調剤、解毒薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗炎症薬、抗脂質薬、抗躁薬、抗悪心薬、抗卒中(anti-stroke)薬、抗甲状腺調剤、アンフェタミン、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、ざ瘡薬、アルカロイド、アミノ酸調剤、鎮咳薬、抗尿酸血症薬、抗ウイルス薬、アナボリック調剤、全身性及び非全身性抗感染薬、抗新生物薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、食欲刺激薬、血液改質薬、骨代謝調節因子、心血管作動薬、中枢神経刺激薬、コリンエステラーゼ阻害薬、避妊薬、充血除去薬、栄養補助食品、ドーパミン受容体アゴニスト、子宮内膜調節薬、酵素、勃起機能障害治療薬、妊娠促進剤、胃腸薬、ホメオパシーレメディ、ホルモン、高カルシウム血症及び低カルシウム血症の管理薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、片頭痛調剤、酔い止め治療薬、筋弛緩薬、肥満管理薬、骨粗鬆症調剤、子宮収縮薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作用模倣薬、プロスタグランジン、精神治療薬、呼吸器治療薬、鎮静薬、禁煙補助薬、交感神経遮断薬、振戦調剤、尿道系薬、血管拡張薬、緩下薬、制酸薬、イオン交換樹脂、解熱剤、食欲抑制薬、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍薬、抗炎症物質、冠血管拡張薬、脳血管(cerebral)拡張薬、末梢血管拡張薬、向精神薬、刺激薬、降圧薬、血管収縮薬、片頭痛治療薬、抗生物質、トランキライザー、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗凝血薬、抗血栓薬、催眠薬、制吐薬、抗悪心薬、抗けいれん薬、神経筋薬、高血糖及び低血糖薬、甲状腺及び抗甲状腺調剤、利尿薬、発作抑制薬、子宮弛緩薬、抗肥満薬、赤血球形成薬、抗喘息薬、鎮咳薬、粘液溶解薬、DNA及び遺伝子改変薬、診断薬、造影剤、色素、又はトレーサー、並びにそれらの組み合せでもよい。本明細書のフィルムに使用される適切な活性成分は、下記治療種を含むが、これらに限定されるものではない:ACE阻害薬、アドレナリン系薬剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質抑制薬、アルドステロンアンタゴニスト、アルカロイド、アミノ酸、アナボリック薬、興奮薬、鎮痛薬、麻酔薬、食欲低下薬、抗ざ瘡薬、抗アドレナリン系薬剤、抗アレルギー薬、抗アメーバ薬、抗貧血薬、抗狭心症薬、抗不安薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗コレステロール血症薬、抗菌薬、抗生物質、抗コリン薬、抗凝血薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗利尿薬、解毒薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗線維素溶解薬、抗真菌薬、止血薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂血症薬、降圧薬、昇圧薬、抗感染薬(全身性及び非全身性の両方)、抗炎症薬、抗脂質薬、抗躁薬、抗微生物薬、抗片頭痛薬、有糸分裂阻害薬、抗真菌病薬、制悪心薬、抗新生物薬、抗好中球減少症薬、抗肥満薬、抗寄生虫薬、抗パーキンソン病薬、抗増殖薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リウマチ薬、抗脂漏薬、分泌抑制薬、発作抑制薬、抗卒中薬、抗血栓薬、抗甲状腺薬、抗腫瘍薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗尿酸血症薬、抗ウイルス薬、食欲抑制薬、食欲刺激薬、生物学的応答改質薬、血糖調節薬、血液改質薬、血液代謝調節薬、骨吸収阻害薬、気管支拡張薬、心血管作動薬、中枢神経系刺激薬、脳血管拡張薬、避妊薬、冠血管拡張薬、コリン作動薬、鎮咳薬、充血除去薬、抑制薬、診断補助薬、栄養補助食品、利尿薬、ドーパミン系作動薬、酵素、エストロゲン受容体アゴニスト、子宮内膜調節薬、去痰薬、勃起機能障害治療薬、赤血球形成薬、イブリノリティック(ibrinolytic)、妊娠促進薬、蛍光剤、フリーラジカル酸素スカベンジャー、胃酸抑制薬、胃腸運動エフェクター、遺伝子改質薬、グルココルチコイド、髪成長刺激薬、止血薬、ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、ホメオパシーレメディ、ホルモン、高カルシウム血症管理薬、低カルシウム血症管理薬、低コレステロール血症薬、血糖降下薬、脂質低下薬、降圧薬、イオン交換樹脂、造影剤、免疫薬、免疫調節薬、免疫調整薬、免疫刺激薬、免疫抑制薬、角質溶解薬、緩下薬、LHRHアゴニスト、mood調節因子、乗り物酔い調剤、粘液溶解薬、筋弛緩薬、散瞳薬、鼻充血除去薬、神経筋遮断薬、神経保護薬、NMDAアンタゴニスト、非ホルモン性ステロール誘導体、骨粗鬆症治療薬、子宮収縮薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作動模倣薬、プラスミノーゲンアクチベーター、血小板活性化因子アンタゴニスト、血小板凝集阻害薬、プロスタグランジン、精神治療薬、抗精神薬、放射性薬剤、呼吸器治療薬、殺疥癬虫薬、硬化薬(sclerosing agent)、鎮静薬、鎮静催眠薬、選択的アデノシンA1アンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、セロトニン阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、禁煙用治療薬、ステロイド、刺激薬、交感神経遮断薬、テリン(terine)弛緩薬、甲状腺ホルモン、甲状腺阻害薬、甲状腺模倣薬(thyromimetic)、トランキライザー、振戦治療薬、筋萎縮性側索硬化症薬、脳虚血薬、パジェット病薬、不安定狭心症薬、血管収縮薬、血管拡張薬、体重管理薬、創傷治癒薬、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、並びにそれらの組み合せ。
本明細書で使用される適切な活性成分の例には、制酸薬、H2アンタゴニスト及び鎮痛薬が含まれる。例えば、制酸薬の投薬は、炭酸カルシウムを、単独で、又は水酸化マグネシウム及び/若しくは水酸化アルミニウムと組み合せて使用して調製してもよい。更に又、制酸薬はH2アンタゴニストと組み合せて使用してもよい。
鎮痛薬には、アヘン剤及びアヘン剤誘導体、例えば、オキシコドン(Oxycontin(登録商標)として市場入手可能);イブプロフェン(Motrin(登録商標)、Advil(登録商標)、Motrin Children's(登録商標)、Motrin IB(登録商標)、Advil Children's(登録商標)、Motrin Infants'(登録商標)、Motrin Junior(登録商標)、Ibu-2(登録商標)、Proprinal(登録商標)、Ibu-200(登録商標)、Midol Cramp Formula(登録商標)、Bufen(登録商標)、Motrin Migraine Pain(登録商標)、Addaprin(登録商標)及びHaltran(登録商標)として市場入手可能)、アスピリン(Empirin(登録商標)、Ecotrin(登録商標)、Genuine Bayer(登録商標)及びHalfprin(登録商標)として市場入手可能)、アセトアミノフェン(Silapap Infant's(登録商標)、Silapap Children's(登録商標)、タイレノール(登録商標)、Tylenol Children's(登録商標)、Tylenol Extra Strength(登録商標)、Tylenol Infants' Original(登録商標)、Tylenol Infants'(登録商標)、Tylenol Arthritis(登録商標)、T-Painol(登録商標)、Q-Pap(登録商標)、Cetafen(登録商標)、Dolono(登録商標)、Tycolene(登録商標)、APAP(登録商標)及びAminofen(登録商標)として市場入手可能)、並びに任意選択でカフェインを含んでよいそれらの組み合せが含まれる。本発明で使用できる他の疼痛緩和薬は、メペリジン塩酸塩(デメロール(登録商標)として市場入手可能)、カプサイシン(Qutenza(登録商標)として市場入手可能)、モルヒネ硫酸塩及びナルトレキソン塩酸塩(Embeda(登録商標)として市場入手可能)、ヒドロモルフォン塩酸塩(Dilaudid(登録商標)として市場入手可能)、プロポキシフェンナプシレート及びアセトアミノフェン(Darvocet-N(登録商標)として市場入手可能)、フェンタニル(Duragesic(登録商標)、Onsolis(登録商標)、及びFentora(登録商標)として市場入手可能)、ヒアルロン酸ナトリウム(Euflexxa(登録商標)として市場入手可能)、アダリムマブ(Humira(登録商標)として市場入手可能)、スマトリプタンスクシネート(Imitrex(登録商標)として市場入手可能)、イオントフォレシス用フェンタニル(Ionsys(登録商標)として市場入手可能)、オルフェナドリンクエン酸塩(Norgesic(登録商標)として市場入手可能)、サリチル酸マグネシウム四水和物(Novasal(登録商標)として市場入手可能)、オキシモルフォン塩酸塩(Opana ER(登録商標)として市場入手可能)、メトカルバモール(Robaxin(登録商標)として市場入手可能)、カリソプロドール(Soma(登録商標)として市場入手可能)、トラマドール塩酸塩(Ultracet(登録商標)及びUltram(登録商標)として市場入手可能)、モルヒネ硫酸塩(MS Contin(登録商標)として市場入手可能)、メタキサロン(Skelaxin(登録商標)として市場入手可能)、オキシコドン塩酸塩(OxyContin(登録商標)として市場入手可能)、アセトアミノフェン/オキシコドン塩酸塩(Percocet(登録商標)として市場入手可能)、オキシコドン/アスピリン(Percodan(登録商標)として市場入手可能)、ヒドロコドン酒石酸水素塩/アセトアミノフェン(Vicodin(登録商標)として市場入手可能)、ヒドロコドン酒石酸水素塩/イブプロフェン(Vicoprofen(登録商標)として市場入手可能)、ネパフェナク(Nevanac(登録商標)として市場入手可能)、及びプレガバリン(Lyrica(登録商標)として市場入手可能)を含むこともできる。
本明細書に開示されたフィルムは更に、NSAID等の薬剤を含むこともでき、それらは例えば、エトドラク(Lodine(登録商標)として市場入手可能)、ケトロラクトロメタミン(Acular(登録商標)又はAcuvail(登録商標)として市場入手可能)、ナプロキセンナトリウム(Anaprox(登録商標)、Naprosyn(登録商標)として市場入手可能)、フルルビプロフェン(Ansaid(登録商標)として市場入手可能)、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール(Arthrotec(登録商標)として市場入手可能)、セレコキシブ(Celebrex(登録商標)として市場入手可能)、スリンダク(Clinoril(登録商標)として市場入手可能)、オキサプロジン(Daypro(登録商標)として市場入手可能)、ピロキシカム(Feldene(登録商標)として市場入手可能)、インドメタシン(Indocin(登録商標)として市場入手可能)、メロキシカム(Mobic(登録商標)として市場入手可能)、メフェナム酸(Ponstel(登録商標)として市場入手可能)、トルメチンナトリウム(Tolectin(登録商標)として市場入手可能)、トリサリチル酸コリンマグネシウム(Trilisate(登録商標)として市場入手可能)、ジクロフェナクナトリウム(Voltaren(登録商標)として市場入手可能)、ジクロフェナクカリウム(Cambia(登録商標)又はZipsor(登録商標)として市場入手可能)、及びミソプロストール(Cytotec(登録商標)として市場入手可能)が含まれる。アヘン剤アゴニスト及びアンタゴニスト、例えばブプレノルフィン及びナロキソン等も更に、本発明で使用するための薬物の例である。
本明細書での使用のための他の活性成分用の他の薬物には、止瀉薬、例えばロペラミド(Imodium AD(登録商標)、Imotil(登録商標)、Kaodene(登録商標)、Imperim(登録商標)、Diamode(登録商標)、QC Anti-Diarrheal(登録商標)、Health Care America Anti-Diarrheal(登録商標)、Leader A-D(登録商標)、及びImogen(登録商標)として市場入手可能)、ニタゾキサニド(Alinia(登録商標)として市場入手可能)及びジフェノキシラート塩酸塩/アトロピン硫酸塩(Lomotil(登録商標)として市場入手可能)等、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、充血除去薬、ビタミン、及び口臭清涼剤が含まれる。風邪、疼痛、発熱、咳、充血、鼻水及びアレルギー用に、単独で又は組み合せて使用される一般的薬物、例えばアセトアミノフェン、イブプロフェン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファンHBr、フェニレフリンHCl、プソイドエフェドリンHCl、ジフェンヒドラミン並びにそれらの、例えばデキストロメトファン(dextromethophan)HBr及びフェニレフリンHCl等との組み合せ(Triaminic(登録商標)として入手可能)等を、本発明のフィルム組成物に含めることができる。
本明細書で使用可能な他の活性成分には、限定されるものではないが、アルコール依存症治療薬、例えばアカンプロサートカルシウム(Campral(登録商標)として市場入手可能);アレルギー治療薬、例えばプロメタジン塩酸塩(フェネルガン(登録商標)として市場入手可能)、ベポタスチンベシル酸塩(Bepreve(登録商標)として市場入手可能)、ヒドロコドンポリスチレックス/クロルフェニラミンポリスチレックス(Tussionex(登録商標)として市場入手可能)、セチリジン塩酸塩(Zyrtec(登録商標)として市場入手可能)、セチリジン塩酸塩/プソイドエフェドリン塩酸塩(Zyrtec-D(登録商標)として市場入手可能)、プロメタジン塩酸塩/コデインリン酸塩(フェネルガン-コデイン(登録商標)として市場入手可能)、ペミロラスト(Alamast(登録商標)として市場入手可能)、フェキソフェナジン塩酸塩(Allegra(登録商標)として市場入手可能)、メクリジン塩酸塩(Antivert(登録商標)として市場入手可能)、アゼラスチン塩酸塩(Astelin(登録商標)として市場入手可能)、ニザチジン(Axid(登録商標)として市場入手可能)、デスロラタジン(Clarinex(登録商標)として市場入手可能)、クロモリンナトリウム(Crolom(登録商標)として市場入手可能)、エピナスチン塩酸塩(Elestat(登録商標)として市場入手可能)、アゼラスチン塩酸塩(Optivar(登録商標)として市場入手可能)、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム(Orapred ODT(登録商標)として市場入手可能)、オロパタジン塩酸塩(Patanol(登録商標)として市場入手可能)、ケトチフェンフマル酸塩(Zaditor(登録商標)として市場入手可能)、及びモンテルカストナトリウム(Singulair(登録商標)として市場入手可能);並びに、抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミンHCl(Benadryl(登録商標)として入手可能)、ロラタジン(Claritin(登録商標)として入手可能)、アステミゾール(Hismanal(登録商標)として入手可能)、ナブメトン(Relafen(登録商標)として入手可能)、ジフェニドラミン(diphenydramine)HCL(TheraFlu(登録商標)として入手可能)及びクレマスチン(Tavist(登録商標)として入手可能)が含まれる。
本開示のフィルムは更に、アルツハイマー治療薬、例えばタクリン塩酸塩(Cognex(登録商標)として市場入手可能)、ガランタミン(Razadyne(登録商標)として市場入手可能)、ドネペジル塩酸塩(Aricept(登録商標)として市場入手可能)、リバスチグミン酒石酸塩(Exelon(登録商標)として市場入手可能)、カプリリデン(Axona(登録商標)として市場入手可能)、及びメマンチン(Namenda(登録商標)として市場入手可能);貧血治療薬、例えばシアノコバラミン(Nascobal(登録商標)として市場入手可能)及びフェルモキシトール(Feraheme(登録商標)として市場入手可能);麻酔薬、例えばアンチピリン-ベンゾカイン(Auralgan(登録商標)、Aurodex(登録商標)及びAuroto(登録商標)として市場入手可能);狭心症治療薬、例えばアムロジピンベシル酸塩(Norvasc(登録商標)として市場入手可能)、ニトログリセリン(Nitro-Bid(登録商標)、Nitro-Dur(登録商標)、Nitrolingual(登録商標)、Nitrostat(登録商標)、Transderm-Nitro(登録商標)として市場入手可能)、一硝酸イソソルビド(Imdur(登録商標)として市場入手可能)、及び二硝酸イソソルビド(Isordil(登録商標)として市場入手可能);鎮咳薬、例えばグアイフェンシン(guaifensin);抗アルツハイマー症薬、例えばニセルゴリン;並びに、CaH-アンタゴニスト、例えばニフェジピン(Procardia(登録商標)及びAdalat(登録商標)として市場入手可能)を含むこともできる。
本開示で使用できる活性成分は又、抗喘息薬、例えばアルブテロール硫酸塩(Proventil(登録商標)として市場入手可能)、臭化イプラトロピウム(Atrovent(登録商標)として市場入手可能)、サルメテロールキシナホ酸塩(Serevent(登録商標)として市場入手可能)、ザフィルルカスト(Accolate(登録商標)として市場入手可能)、フルニソリド(AeroBid(登録商標)として市場入手可能)、メタプロテレノール硫酸塩(Alupent(登録商標)として市場入手可能)、アルブテロール吸入薬(Ventolin(登録商標)として市場入手可能)、テルブタリン硫酸塩(Brethine(登録商標)として市場入手可能)、ホルモテロール(Foradil(登録商標)として市場入手可能)、クロモリンナトリウム(Intal(登録商標)として市場入手可能)、レブアルブテロール塩酸塩(Xopenex(登録商標)として市場入手可能)、ジロートン(Zyflo(登録商標)として市場入手可能)、フルチカゾンプロピオン酸エステル/サルメテロール(Advair(登録商標)として市場入手可能)、アルブテロール硫酸塩/トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標)として市場入手可能)、ジメチルキサンチン(テオフィリン(登録商標)として市場入手可能)、及びベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Beconase(登録商標)、Qvar(登録商標)、Vancenase(登録商標)、Vanceril(登録商標)として市場入手可能);血管性浮腫治療薬、例えばC1エステラーゼ阻害薬(ヒト)(Berinert(登録商標)として市場入手可能)及びエカランチド(Kalbitor(登録商標)として市場入手可能);並びに抗菌性治療薬、例えばトリメトプリム/スルファメトキサゾール(Bactrim(登録商標)として市場入手可能)、ムピロシン(Bactroban(登録商標)として市場入手可能)、メトロニダゾール(Flagyl(登録商標)として市場入手可能)、アセチルスルフイソキサゾール(ガントリシン(登録商標)として市場入手可能)、ビスマスサブサリチラート及びメトロニダゾール/テトラサイクリン塩酸塩(Helidac Therapy(登録商標)として市場入手可能)、ニトロフラントイン(Macrodantin(登録商標)として市場入手可能)、ノルフロキサシン(Noroxin(登録商標)として市場入手可能)、エリスロマイシンエチルコハク酸エステル/アセチルスルフイソキサゾール(Pediazole(登録商標)として市場入手可能)、及びレボフロキサシン(Levaquin(登録商標)として市場入手可能)を含むこともできる。
本開示のフィルムは更に、1以上の抗生物質を含むことができ、それには、アモキシシリン(Amoxil(登録商標)として市場入手可能)、アンピシリン(Omnipen(登録商標)、Polycillin(登録商標)及びPrincipen(登録商標)として市場入手可能)、アモキシシリン/クラブラン酸カリウム(Augmentin(登録商標)として市場入手可能)、モキシフロキサシン塩酸塩(Avelox(登録商標)として市場入手可能)、ベシフロキサシン(Besivance(登録商標)として市場入手可能)、クラリスロマイシン(Biaxin(登録商標)として市場入手可能)、セフチブテン(Cedax(登録商標)として市場入手可能)、セフロキシムアキセチル(Ceftin(登録商標)として市場入手可能)、セフプロジル(Cefzil(登録商標)として市場入手可能)、シプロフロキサシン塩酸塩(Ciloxan(登録商標)及びCipro(登録商標)として市場入手可能)、クリンダマイシンリン酸エステル(Cleocin T(登録商標)として市場入手可能)、ドキシサイクリンヒクラート(Doryx(登録商標)として市場入手可能)、ジリスロマイシン(Dynabac(登録商標)として市場入手可能)、エリスロマイシン(E.E.S.(登録商標)、E-Mycin(登録商標)、Eryc(登録商標)、Ery-Tab(登録商標)、Erythrocin(登録商標)、及びPCE(登録商標)として市場入手可能)、局所用エリスロマイシン(A/T/S(登録商標)、Erycette(登録商標)、T-Stat(登録商標)として市場入手可能)、ゲミフロキサシン(Factive(登録商標)として市場入手可能)、オフロキサシン(Ocuflox(登録商標)、Floxin(登録商標)として市販公知)、テリスロマイシン(Ketek(登録商標)として市場入手可能)、ロメフロキサシン塩酸塩(Maxaquin(登録商標)として市場入手可能)、ミノサイクリン塩酸塩(Minocin(登録商標)として市場入手可能)、ホスホマイシントロメタミン(Monurol(登録商標)として市場入手可能)、ペニシリン-カリウム(Penicillin VK(登録商標)、Veetids(登録商標)として市場入手可能)、トリメトプリム(Primsol(登録商標)として市場入手可能)、シプロフロキサシン塩酸塩(Proquin XR(登録商標)として市場入手可能)、リファンピン、イソニアジド及びピラジナミド(Rifater(登録商標)として市場入手可能)、セフジトレン(Spectracef(登録商標)として市場入手可能)、セフィキシム(Suprax(登録商標)として市場入手可能)、テトラサイクリン(Achromycin V(登録商標)及びSumycin(登録商標)として市場入手可能)、トブラマイシン(Tobrex(登録商標)として市場入手可能)、リファキシミン(Xifaxan(登録商標)として市場入手可能)、アジスロマイシン(Zithromax(登録商標)として市場入手可能)、アジスロマイシン懸濁液(Zmax(登録商標)として市場入手可能)、リネゾリド(Zyvox(登録商標)として市場入手可能)、過酸化ベンゾイル及びクリンダマイシン(BenzaClin(登録商標)として市場入手可能)、エリスロマイシン及び過酸化ベンゾイル(Benzamycin(登録商標)として市場入手可能)、デキサメタゾン(Ozurdex(登録商標)として市場入手可能)、シプロフロキサシン及びデキサメタゾン(Ciprodex(登録商標)として市場入手可能)、ポリミキシンB硫酸塩/ネオマイシン硫酸塩/ヒドロコルチゾン(Cortisporin(登録商標)として市場入手可能)、コリスチン硫酸塩/ネオマイシン硫酸塩/ヒドロコルチゾン酢酸エステル/臭化トンゾニウム(Cortisporin-TC Otic(登録商標)として市場入手可能)、セファレキシン塩酸塩(Keflex(登録商標)として市場入手可能)、セフジニル(Omnicef(登録商標)として市場入手可能)、及びガチフロキサシン(Zymar(登録商標)として市場入手可能)が含まれる。
他の使用可能な活性成分は、癌治療薬、例えばシクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)として市場入手可能)、メトトレキサート(Rheumatrex(登録商標)及びTrexal(登録商標)として市場入手可能)、タモキシフェンクエン酸塩(Nolvadex(登録商標)として市場入手可能)、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標)として市場入手可能)、エベロリムス(Afinitor(登録商標)として市場入手可能)、パゾパニブ(Votrient(登録商標)として市場入手可能)、及びアナストロゾール(Arimidex(登録商標)として市場入手可能);白血病治療薬、例えばオファツムマブ(Arzerra(登録商標)として市場入手可能);抗血栓薬、例えばアンチトロンビン遺伝子組換え凍結乾燥粉末(Atryn(登録商標)として市場入手可能)、プラスグレル(Efient(登録商標)として市場入手可能);抗凝血薬、例えばアスピリン-徐放性ジピリダモール(Aggrenox(登録商標)として市場入手可能)、ワルファリンナトリウム(Coumadin(登録商標)として市場入手可能)、ジピリダモール(Persantine(登録商標)として市場入手可能)、ダルテパリン(Fragmin(登録商標)として市場入手可能)、ダナパロイド(Orgaran(登録商標)として市場入手可能)、エノキサパリン(Lovenox(登録商標)として市場入手可能)、ヘパリン(Hep-Lock、Hep-Pak、Hep-Pak CVC、Heparin Lock Flushとして市場入手可能)、チンザパリン(Innohep(登録商標)として市場入手可能)、及びクロピドグレル重硫酸塩(Plavix(登録商標)として市場入手可能);制吐剤、例えばグラニセトロン塩酸塩(Kytril(登録商標)として市場入手可能)及びナビロン(Cesamet(登録商標)として市場入手可能)、トリメトベンズアミド塩酸塩(Tigan(登録商標)として市場入手可能)、及びオンダンセトロン塩酸塩(Zofran(登録商標)として市場入手可能);抗真菌治療薬、例えばケトコナゾール(Nizoral(登録商標)として市場入手可能)、ポサコナゾール(Noxafil(登録商標)として市場入手可能)、シクロピロクス(Penlac(登録商標)として市場入手可能)、グリセオフルビン(Gris-PEG(登録商標)として市場入手可能)、オキシコナゾール硝酸塩(Oxistat(登録商標)として市場入手可能)、フルコナゾール(Diflucan(登録商標)として市場入手可能)、セルタコナゾール硝酸塩(Ertaczo(登録商標)として市場入手可能)、テルビナフィン塩酸塩(Lamisil(登録商標)として市場入手可能)、シクロピロクス(Loprox(登録商標)として市場入手可能)、ナイスタチン/トリアムシノロンアセトニド(Mycolog-II(登録商標)として市場入手可能)、エコナゾール硝酸塩(Spectazole(登録商標)として市場入手可能)、イトラコナゾール(Sporanox(登録商標)として市場入手可能)、及びテルコナゾール(Terazol(登録商標)として市場入手可能)、を含む。
活性成分は更に、抗炎症治療薬、例えばヒドロキシクロロキン硫酸塩(Plaquenil(登録商標)として市場入手可能)、フルチカゾンプロピオン酸エステル(Cutivate(登録商標)として市場入手可能)、カナキヌマブ(Llaris(登録商標)として市場入手可能)、アムシノニド(Cyclocort(登録商標)として市場入手可能)、メチルプレドニゾロン(Medrol(登録商標)として市場入手可能)、ブデソニド(Entocort EC(登録商標)として市場入手可能)、アナキンラ(Kineret(登録商標)として市場入手可能)、ジフロラゾン二酢酸エステル(Psorcon(登録商標)として市場入手可能)、及びエタネルセプト(Enbrel(登録商標)として市場入手可能);発作抑制治療薬、例えばフェノバルビタール/硫酸ヒオスシアミン/アトロピン硫酸塩/スコポラミン臭化水素酸塩(Donnatal(登録商標)として市場入手可能);抗ウイルス治療薬、例えばオセルタミビルリン酸塩(タミフル(登録商標)として市場入手可能);抗寄生虫治療薬、例えばチニダゾール(Tindamax(登録商標)として市場入手可能);食欲治療薬、例えば酢酸メゲストロール(Megace ES(登録商標)として市場入手可能)、フェンテルミン塩酸塩(Adipex-P(登録商標)として市場入手可能)、及びジエチルプロピオン塩酸塩(Tenuate(登録商標)として市場入手可能);関節炎治療薬、例えばレフルノミド(Arava(登録商標)として市場入手可能)、セルトリズマブペゴル(Cimzia(登録商標)として市場入手可能)、ジクロフェナクナトリウム(Pennsaid(登録商標)として市場入手可能)、ゴリムマブ(Simponi(登録商標)として市場入手可能)、及びトシリズマブ(Actemra(登録商標)として市場入手可能);膀胱制御治療薬、例えば塩化トロスピウム(Sanctura(登録商標)として市場入手可能)、酢酸デスモプレシン(DDAVP(登録商標)として市場入手可能)、トルテロジン酒石酸塩(Detrol(登録商標)として市場入手可能)、塩化オキシブチニン(Ditropan(登録商標)又はGelnique(登録商標)として市場入手可能)、ダリフェナシン(Enablex(登録商標)として市場入手可能)、及びソリフェナシンコハク酸塩(VESIcare(登録商標)として市場入手可能);血管収縮薬、例えばメチルエルゴノビンマレイン酸塩(Methergine(登録商標)として市場入手可能);血漿尿管理薬(plasma uric manager)、例えばラスブリカーゼ(Elitek(登録商標)として市場入手可能);鉄欠乏性貧血治療薬、例えばフェルモキシトール(Feraheme(登録商標)として市場入手可能);リンパ腫治療薬、例えばプララトレキサート(Folotyn(登録商標)として市場入手可能)、ロミデプシン(Isodax(登録商標)として市場入手可能);マラリア治療薬、例えばアルテメテル/ルメファントリン(Coartem(登録商標)として市場入手可能);低ナトリウム血症治療薬、例えばトルバトパン(tolvatpan)(Samsca(登録商標)として市場入手可能);フォン・ヴィルブランド病治療薬(Wilate(登録商標)として市場入手可能);抗高血圧治療薬、例えばトレプロスチニル(Tyvaso(登録商標)として市場入手可能)、タダラフィル(Adcirca(登録商標)として市場入手可能);コレステロール低下治療薬、例えばパリカルシトール(Altocor(登録商標)として市場入手可能)、ピタバスタチン(Livalo(登録商標)として市場入手可能)、ロバスタチン、ナイアシン(Advicor(登録商標)として市場入手可能)、コレスチポール塩酸塩(Colestid(登録商標)として市場入手可能)、ロスバスタチンカルシウム(Crestor(登録商標)として市場入手可能)、フルバスタチンナトリウム(Lescol(登録商標)として市場入手可能)、アトルバスタチンカルシウム(Lipitor(登録商標)として市場入手可能)、ロバスタチン(Mevacor(登録商標)として市場入手可能)、ナイアシン(Niaspan(登録商標)として市場入手可能)、プラバスタチンナトリウム(プラバコール(登録商標)として市場入手可能)、パバスタチン(pavastatin)ナトリウム-バッファアスピリン(Pravigard PAC(登録商標)として市場入手可能)、コレスチラミン(Questran(登録商標)として市場入手可能)、シンバスタチン及びナイアシン(Simcor(登録商標)として市場入手可能)、アテノロール、クロルタリドン(Tenoretic(登録商標)として市場入手可能)、アテノロール(Tenormin(登録商標)として市場入手可能)、フェノフィブラート(Tricor(登録商標)として市場入手可能)、フェノフィブラート(Triglide(登録商標)として市場入手可能)、エゼチミブ/シンバスタチン(Vytorin(登録商標)として市場入手可能)、コレセベラム(WelChol(登録商標)として市場入手可能)、ビソプロロールフマル酸塩(Zebeta(登録商標)として市場入手可能)、エゼチミブ(Zetia(登録商標)として市場入手可能)、ビソプロロールフマル酸塩/ヒドロクロロチアジド(Ziac(登録商標)として市場入手可能)、及びシンバスタチン(Zocor(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。
本明細書に含まれる活性成分は又、慢性腎疾患治療薬、例えばパリカルシトール(Zemplar(登録商標)として市場入手可能);避妊薬、例えばエトノゲストレル(Implanon(登録商標)として市場入手可能)、ノルエチンドロン酢酸エステル、エチニルエストラジオール(Loestrin 24 FE(登録商標)として市場入手可能)、エチニルエストラジオール、ノルエルゲストロミン(Ortho Evra(登録商標)として市場入手可能)、レボノルゲストレル(Plan B(登録商標)として市場入手可能)、レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール(Preven(登録商標)として市場入手可能)、レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール(Seasonique(登録商標)として市場入手可能)、及びメドロキシプロゲステロン酢酸エステル(Depo-Provera(登録商標)として市場入手可能);COPD治療薬、例えばアルホルモテロール酒石酸塩(Brovana(登録商標)として市場入手可能)及び臭化イプラトロピウム、アルブテロール硫酸塩(Combivent(登録商標)として市場入手可能);鎮咳薬、例えばベンゾナタート(Tessalon(登録商標)として市場入手可能)、グアイフェネシン、コデインリン酸塩(Tussi-Organidin NR(登録商標)として市場入手可能)、及びアセトアミノフェン-コデインリン酸塩(タイレノール-コデイン(登録商標)として市場入手可能);糖尿病治療薬、例えばピオグリタゾン塩酸塩、メトホルミン塩酸塩(ACTOplus met(登録商標)として市場入手可能)、ブロモクリプチンメシル酸塩(Cycloset(登録商標)として市場入手可能)、リラグルチド(Victoza(登録商標)として市場入手可能)、サキサグリプチン(Onglyza(登録商標)として市場入手可能)、ピオグリタゾン塩酸塩(Actos(登録商標)として市場入手可能)、グリメピリド(Amaryl(登録商標)として市場入手可能)、ロシグリタゾンマレイン酸塩、メトホルミン塩酸塩(Avandamet(登録商標)として市場入手可能)、ロシグリタゾンマレイン酸塩(Avandaryl(登録商標)として市場入手可能)、ロシグリタゾンマレイン酸塩(Avandia(登録商標)として市場入手可能)、エキセナチド(Byetta(登録商標)として市場入手可能)、エキセナチド(Bydureon(登録商標)として市場入手可能)、クロルプロパミド(Diabinese(登録商標)として市場入手可能)、ピオグリタゾン塩酸塩、グリメピリド(Duetact(登録商標)として市場入手可能)、メトホルミン塩酸塩(グルコファージ(登録商標)として市場入手可能)、グリピジド(Glucotrol(登録商標)として市場入手可能)、グリブリド、メトホルミン(Glucovance(登録商標)及びFortamet(登録商標)として市場入手可能)、メトホルミン塩酸塩(Glumetza(登録商標)として市場入手可能)、シタグリプチン(Januvia(登録商標)として市場入手可能)、デテミル(Levemir(登録商標)として市場入手可能)、グリピジド、メトホルミン塩酸塩(Metaglip(登録商標)として市場入手可能)、グリブリド(Micronase(登録商標)として市場入手可能)、レパグリニド(Prandin(登録商標)として市場入手可能)、アカルボース(Precose(登録商標)として市場入手可能)、ナテグリニド(Starlix(登録商標)として市場入手可能)、プラムリンチド酢酸塩(Symlin(登録商標)として市場入手可能)、カナグリフロジン(Invokana(登録商標)として市場入手可能)、リナグリプチン(Tradjenta(登録商標)として市場入手可能)、ダパグリフロジン(Farxiga(登録商標)として市場入手可能)、インスリングラルギン(Lantus(登録商標)又はToujeo(登録商標)として市場入手可能)、インスリンアスパルト(Novolog(登録商標)として市場入手可能)、インスリンリスプロ、エンパグリフロジン(Jardiance(登録商標)として市場入手可能)、及びトラザミド(Tolinase(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。
他の使用可能な活性成分は、消化薬、例えばスルファサラジン(Azulfidine(登録商標)として市場入手可能)、ラベプラゾールナトリウム(AcipHex(登録商標)として市場入手可能)、ルビプロストン(Amitiza(登録商標)として市場入手可能)、ジサイクロミン塩酸塩(Bentyl(登録商標)として市場入手可能)、スクラルファート(Carafate(登録商標)として市場入手可能)、ラクツロース(Chronulac(登録商標)として市場入手可能)、ドクサート(Colace(登録商標)として市場入手可能)、バルサラジド二ナトリウム(Colazal(登録商標)として市場入手可能)、ロサルタンカリウム(Cozaar(登録商標)として市場入手可能)、オルサラジンナトリウム(Dipentum(登録商標)として市場入手可能)、クロルジアゼポキシド塩酸塩、臭化クリジニウム(Librax(登録商標)として市場入手可能)、エソメプラゾールマグネシウム(Nexium(登録商標)として市場入手可能)、ファモチジン(Pepcid(登録商標)として市場入手可能)、ランソプラゾール(Prevacid(登録商標)として市場入手可能)、ランソプラゾール及びナプロキセン(Prevacid NapraPAC(登録商標)として市場入手可能)、アモキシシリン/クラリスロマイシン/ランソプラゾール(Prevpac(登録商標)として市場入手可能)、オメプラゾール(プリロセック(登録商標)として市場入手可能)、パントプラゾールナトリウム(Protonix(登録商標)として市場入手可能)、メトクロプラミド塩酸塩(Reglan(登録商標)又はMetozolv(登録商標)として市場入手可能)、シメチジン(Tagamet(登録商標)として市場入手可能)、ラニチジン塩酸塩(ザンタック(登録商標)として市場入手可能)、及びオメプラゾール、炭酸水素ナトリウム(Zegerid(登録商標)として市場入手可能);利尿薬、例えばスピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド(Aldactazide(登録商標)として市場入手可能)、スピロノラクトン(Aldactone(登録商標)として市場入手可能)、ブメタニド(Bumex(登録商標)として市場入手可能)、トルセミド(Demadex(登録商標)として市場入手可能)、クロロチアジド(Diuril(登録商標)として市場入手可能)、フロセミド(Lasix(登録商標)として市場入手可能)、メトラゾン(Zaroxolyn(登録商標)として市場入手可能)、及びヒドロクロロチアジド、トリアムテレン(Dyazide(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。
本明細書で使用可能な活性成分は又、気腫治療薬、例えば臭化チオトロピウム(Spiriva(登録商標)として市場入手可能);線維筋痛症治療薬、例えばミルナシプラン塩酸塩(Savella(登録商標)として市場入手可能);痛風治療薬、例えばコルヒチン(Colcrys(登録商標)として市場入手可能)、及びフェブキソスタット(Uloric(登録商標)として市場入手可能);浣腸治療薬、例えばアミノサリチル酸(メサラミン(登録商標)及びRowasa(登録商標)として市場入手可能);てんかん治療薬、例えばバルプロ酸(Depakene(登録商標)として市場入手可能)、フェルバマート(Felbatol(登録商標)として市場入手可能)、ラモトリギン(Lamictal(登録商標)として市場入手可能)、プリミドン(Mysoline(登録商標)として市場入手可能)、オクスカルバゼピン(Trileptal(登録商標)として市場入手可能)、ゾニサミド(Zonegran(登録商標)として市場入手可能)、レベチラセタム(Keppra(登録商標)として市場入手可能)、及びフェニトインナトリウム(ジランチン(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。
本明細書で使用可能な活性成分は更に、眼科用薬及び治療薬、例えばジピベフリン塩酸塩(Propine(登録商標)として市場入手可能)、バルガンシクロビル(Valcyte(登録商標)として市場入手可能)、ガンシクロビル眼用ゲル(Zirgan(登録商標)として市場入手可能);ベポタスチンベシル酸塩(Bepreve(登録商標)として市場入手可能)、ベシフロキサシン(Besivance(登録商標)として市場入手可能)、ブロムフェナク(Xibrom(登録商標)として市場入手可能)、フルオロメトロン(FML(登録商標)として市場入手可能)、ピロカルピン塩酸塩(Pilocar(登録商標)として市場入手可能)、シクロスポリン(Restasis(登録商標)として市場入手可能)、ブリモニジン酒石酸塩(Alphagan P(登録商標)として市場入手可能)、ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩(Cosopt(登録商標)として市場入手可能)、ビマトプロスト(Lumigan(登録商標)として市場入手可能)、チモロールマレイン酸塩(Timoptic(登録商標)として入手可能)、トラボプロスト(Travatan(登録商標)として市場入手可能)、ラタノプロスト(Xalatan(登録商標)として市場入手可能)、ヨウ化エコチオフェート(Phospholine Iodide(登録商標)として市場入手可能)、及びラニビズマブ(Lucentis(登録商標)として市場入手可能);流体調節薬、例えばアセタゾラミド(Diamox(登録商標)として市場入手可能);胆石治療薬、例えばウルソジオール(Actigall(登録商標)として市場入手可能);歯肉炎治療薬、例えばクロルヘキシジングルコン酸塩(Peridex(登録商標)として市場入手可能);頭痛治療薬、例えばブタルビタール/コデインリン酸塩/アスピリン/カフェイン(Fiornal(登録商標)-コデインとして市場入手可能)、ナラトリプタン塩酸塩(Amerge(登録商標)として市場入手可能)、アルモトリプタン(Axert(登録商標)として市場入手可能)、エルゴタミン酒石酸塩/カフェイン(Cafergot(登録商標)として市場入手可能)、ブタルビタール/アセトアミノフェン/カフェイン(Fioricet(登録商標)として市場入手可能)、ブタルビタール/アスピリン/カフェイン(Fiorinal(登録商標)として市場入手可能)、フロバトリプタンコハク酸塩(Frova(登録商標)として市場入手可能)、リザトリプタン安息香酸塩(Maxalt(登録商標)として市場入手可能)、ムチン酸イソメテプテン/ジクロラルフェナゾン/アセトアミノフェン(Midrin(登録商標)として市場入手可能)、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩(Migranal(登録商標)として市場入手可能)、エレトリプタン臭化水素酸塩(Relpax(登録商標)として市場入手可能)、及びゾルミトリプタン(Zomig(登録商標)として市場入手可能);インフルエンザ治療薬、例えばヘモフィルスb結合型ワクチン;破傷風トキソイド結合体(Hiberix(登録商標)として市場入手可能);並びに、心臓治療薬、例えばキニジン硫酸塩、二硝酸イソソルビド/ヒドララジン塩酸塩(BiDil(登録商標)として市場入手可能)、ジゴキシン(ラノキシン(登録商標)として市場入手可能)、フレカイニド酢酸塩(Tambocor(登録商標)として市場入手可能)、メキシレチン塩酸塩(Mexitil(登録商標)として市場入手可能)、ジソピラミドリン酸塩(Norpace(登録商標)として市場入手可能)、プロカインアミド塩酸塩(Procanbid(登録商標)として市場入手可能)、及びプロパフェノン(Rythmol(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。
他の使用可能な活性成分は、肝炎治療薬、例えばエンテカビル(Baraclude(登録商標)として市場入手可能)、B型肝炎免疫グロブリン(HepaGam B(登録商標)として市場入手可能)、及びコペガス/レベトール/リバスフィア(ribasphere)/ビロナ(vilona)/ビラゾール(リバビリン(登録商標)として市場入手可能);ヘルペス治療薬、例えばバラシクロビル塩酸塩(Valtrex(登録商標)として市場入手可能)、ペンシクロビル(Denavir(登録商標)として市場入手可能)、アシクロビル(Zovirax(登録商標)として市場入手可能)、及びファムシクロビル(Famvir(登録商標)として市場入手可能);高血圧治療薬、例えばエナラプリラト(Vasotec(登録商標)として利用可能)、カプトプリル(Capoten(登録商標)として利用可能)及びリシノプリル(Zestril(登録商標)として利用可能)、ベラパミル塩酸塩(Calan(登録商標)として利用可能)、ラミプリル(Altace(登録商標)として市場入手可能)、オルメサルタンメドキソミル(Benicar(登録商標)として市場入手可能)、アムロジピン/アトルバスタチン(Caduet(登録商標)として市場入手可能)、ニカルジピン塩酸塩(Cardene(登録商標)として市場入手可能)、ジルチアゼム塩酸塩(Cardizem(登録商標)として市場入手可能)、キナプリル塩酸塩(Accupril(登録商標)として市場入手可能)、キナプリル塩酸塩/ヒドロクロロチアジド(Accuretic(登録商標)として市場入手可能)、ペリンドプリルエルブミン(Aceon(登録商標)として市場入手可能)、カンデサルタンシレキセチル(Atacand(登録商標)として市場入手可能)、カンデサルタンシレキセチル/ヒドロクロロチアジド(Atacand HCT(登録商標)として市場入手可能)、イルベサルタン/ヒドロクロロチアジド(Avalide(登録商標)として市場入手可能)、イルベサルタン(Avapro(登録商標)として市場入手可能)、アムロジピンベシル酸塩/オルメサルタンメドキソミル(Azor(登録商標)として市場入手可能)、レボブノロール塩酸塩(Betagan(登録商標)として市場入手可能)、ベタキソロール塩酸塩(Betoptic(登録商標)として市場入手可能)、ネビボロール(Bystolic(登録商標)として市場入手可能)、カプトプリル/ヒドロクロロチアジド(Capozide(登録商標)として市場入手可能)、ドキサゾシンメシル酸塩(Cardura(登録商標)として市場入手可能)、クロニジン塩酸塩(Catapres(登録商標)として市場入手可能)、カルベジロール(Coreg(登録商標)として市場入手可能)、ナドロール(Corgard(登録商標)として市場入手可能)、ナドロール/ベンドロフルメチアジド(Corzide(登録商標)として市場入手可能)、バルサルタン(Diovan(登録商標)として市場入手可能)、イスラジピン(DynaCirc(登録商標)として市場入手可能)、グアナベンズ酢酸塩(Wytensin(登録商標)として市場入手可能)、グアンファシン塩酸塩(Tenex(登録商標)又はIntuniv(登録商標)として市場入手可能)、ロサルタンカリウム/ヒドロクロロチアジド(Hyzaar(登録商標)として市場入手可能)、プロプラノロール塩酸塩(Indera(登録商標)として市場入手可能)、プロプラノロール塩酸塩/ヒドロクロロチアジド(Inderide(登録商標)として市場入手可能)、エプレレノン(Inspra(登録商標)として市場入手可能)、アンブリセンタン(Letairis(登録商標)として市場入手可能)、エナラプリルマレイン酸塩/フェロジピン(Lexxel(登録商標)として市場入手可能)、メトプロロール酒石酸塩(Lopressor(登録商標)として市場入手可能)、ベナゼプリル塩酸塩(Lotensin(登録商標)として市場入手可能)、ベナゼプリル塩酸塩/ヒドロクロロチアジド(Lotensin HCT(登録商標)として市場入手可能)、アムロジピン/ベナゼプリル塩酸塩(Lotrel(登録商標)として市場入手可能)、インダパミド(Lozol(登録商標)として市場入手可能)、トランドラプリル(Mavik(登録商標)として市場入手可能)、テルミサルタン(Micardis(登録商標)として市場入手可能)、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド(Micardis HCT(登録商標)として市場入手可能)、プラゾシン塩酸塩(Minipress(登録商標)として市場入手可能)、アミロライド、ヒドロクロロチアジド(Moduretic(登録商標)として市場入手可能)、ホシノプリルナトリウム(ZZXT Monopril(登録商標)として市場入手可能)、ホシノプリルナトリウム/ヒドロクロロチアジド(Monopril-HCT(登録商標)として市場入手可能)、ピンドロール(Visken(登録商標)として市場入手可能)、フェロジピン(Plendil(登録商標)として市場入手可能)、シルデナフィルクエン酸塩(Revatio(登録商標)として市場入手可能)、ニソルジピン(Sular(登録商標)として市場入手可能)、トランドラプリル/ベラパミル塩酸塩(Tarka(登録商標)として市場入手可能)、アリスキレン(Tekturna(登録商標)として市場入手可能)、エプロサルタンメシル酸塩(Teveten(登録商標)として市場入手可能)、エプロサルタンメシル酸塩/ヒドロクロロチアジド(Teveten HCT(登録商標)として市場入手可能)、モエキシプリル塩酸塩/ヒドロクロロチアジド(Uniretic(登録商標)として市場入手可能)、モエキシプリル塩酸塩(Univasc(登録商標)として市場入手可能)、エナラプリルマレイン酸塩/ヒドロクロロチアジド(Vaseretic(登録商標)として市場入手可能)、並びにリシノプリル/ヒドロクロロチアジド(Zestoretic(登録商標)として市場入手可能)を含む。
本開示のフィルムは、使用可能な活性成分として、HIV/AIDS治療用薬、例えばアンプレナビル(Agenerase(登録商標)として市場入手可能)、チプラナビル(Aptivus(登録商標)として市場入手可能)、エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビル(Atripla(登録商標)として市場入手可能)、ラミブジン/ジドブジン(Combivir(登録商標)として市場入手可能)、インジナビル硫酸塩(Crixivan(登録商標)として市場入手可能)、ラミブジン(Epivir(登録商標)として市場入手可能)、サキナビル(Fortovase(登録商標)として市場入手可能)、ザルシタビン(Hivid(登録商標)として市場入手可能)、ロピナビル/リトナビル(Kaletra(登録商標)として市場入手可能)、ホスアンプレナビルカルシウム(Lexiva(登録商標)として市場入手可能)、リトナビル(ノルビル(登録商標)として市場入手可能)、ジドブジン(Retrovir(登録商標)として市場入手可能)、アタザナビル硫酸塩(Reyataz(登録商標)として市場入手可能)、エファビレンツ(Sustiva(登録商標)として市場入手可能)、アバカビル/ラミブジン/ジドブジン(Trizivir(登録商標)として市場入手可能)、ジダノシン(Videx(登録商標)として市場入手可能)、ネルフィナビルメシル酸塩(Viracept(登録商標)として市場入手可能)、ネビラピン(Viramune(登録商標)として市場入手可能)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(Viread(登録商標)として市場入手可能)、スタブジン(Zerit(登録商標)として市場入手可能)、及びアバカビル硫酸塩(Ziagen(登録商標)として市場入手可能);ホモシステイエン(homocysteiene)除去薬、例えば無水ベタイン(Cystadane(登録商標)として市場入手可能);医薬品、例えばインスリン(Apidra(登録商標)、Humalog(登録商標)、Humulin(登録商標)、Iletin(登録商標)、Tresiba(登録商標)、及びNovolin(登録商標)として市場入手可能);並びに、HPV治療薬、例えばヒトパピローマウイルスワクチン(Gardasil(登録商標)として市場入手可能)又はヒトパピローマウイルス二価ワクチン(Cervarix(登録商標)として市場入手可能);免疫抑制薬、例えばシクロスポリン(Gengraf(登録商標)、Neoral(登録商標)、Sandimmune(登録商標)、及びApo-Cyclosporine(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。
本開示で使用可能な活性成分は更に、プロラクチン阻害薬、例えばブロモクリプチンメシル酸塩(Parlodel(登録商標)として市場入手可能);ストレス試験の補助医薬、例えばレガデノソン(Lexiscan(登録商標)として市場入手可能);禿頭症治療薬、例えばフィナステリド(Propecia(登録商標)及びProscar(登録商標)として市場入手可能);膵炎治療薬、例えばゲムフィブロジル(Lopid(登録商標)として市場入手可能);ホルモン治療薬、例えばノルエチンドロン酢酸エステル/エチニルエストラジオール(femHRT(登録商標)として市場入手可能)、ゴセレリン酢酸塩(Zoladex(登録商標)として市場入手可能)、プロゲステロンゲル(Prochieve(登録商標)として市場入手可能)、プロゲステロン(Prometrium(登録商標)として市場入手可能)、サケカルシトニン(Miacalcin(登録商標)として市場入手可能)、カルシトリオール(Rocaltrol(登録商標)として市場入手可能)、シントロイド(Levothroid(登録商標)、Levoxyl(登録商標)、Unithroid(登録商標)として市場入手可能)、テストステロン(Testopel(登録商標)、Androderm(登録商標)、Testoderm(登録商標)、及びAndroGel(登録商標)として市場入手可能);閉経症治療薬、例えばエストラジオール/ノルエチンドロン酢酸エステル(Activella(登録商標)として市場入手可能)、ドロスピレノン/エストラジオール(Angeliq(登録商標)として市場入手可能)、エストラジオール/レボノルゲストレル(Climara Pro(登録商標)として市場入手可能)、エストラジオール/ノルエチンドロン酢酸エステル(CombiPatch(登録商標)として市場入手可能)、エストラジオール(Estrasorb(登録商標)、Vagifem(登録商標)及びEstroGel(登録商標)として市場入手可能)、エステル化エストロゲン及びメチルテストステロン(Estratest(登録商標)として市場入手可能)、エストロゲン(Alora(登録商標)、Climara(登録商標)、Esclim(登録商標)、Estraderm(登録商標)、Vivelle(登録商標)、Vivelle-Dot(登録商標)として市場入手可能)、エストロピペート(Ogen(登録商標)として市場入手可能)、結合型エストロゲン(Premarin(登録商標)として市場入手可能)及びメドロキシプロゲステロン酢酸エステル(Provera(登録商標)として市場入手可能);月経治療薬、例えばロイプロリド酢酸塩(Lupron Depotとして市場入手可能)、トラネキサム酸(Lysteda(登録商標)として市場入手可能)及びノルエチンドロン酢酸エステル(Aygestin(登録商標)として市場入手可能);並びに、筋弛緩薬、例えばシクロベンザプリン塩酸塩(Flexeril(登録商標)として市場入手可能)、チザニジン(Zanaflex(登録商標)として市場入手可能)、及び硫酸ヒオスシアミン(Levsin(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。
本明細書で使用可能な活性成分は又、骨粗鬆症治療薬、例えばイブランドロン酸ナトリウム(ibrandronate sodium)(Boniva(登録商標)として市場入手可能)、リセドロン酸塩(Actonel(登録商標)として市場入手可能)、ラロキシフェン塩酸塩(Evista(登録商標)、Fortical(登録商標)として市場入手可能)、及びアレンドロン酸ナトリウム(Fosamax(登録商標)として市場入手可能);排卵促進剤、例えばクロミフェンクエン酸塩(Serophene(登録商標)、Clomid(登録商標)、Serophene(登録商標)として市場入手可能);パジェット病治療薬、例えばエチドロン酸二ナトリウム(Didronel(登録商標)として市場入手可能);膵酵素欠乏症治療薬、例えばパンクレリパーゼ(Pancrease(登録商標)又はZenpep(登録商標)として市場入手可能);パーキンソン病治療薬、例えばプラミペキソール二塩酸塩(Mirapex(登録商標)として市場入手可能)、ロピニロール塩酸塩(Requip(登録商標)として市場入手可能)、カルビドパ/レボドパ(Sinemet CR(登録商標)として市場入手可能)、カルビドパ/レボドパ/エンタカポン(Stalevo(登録商標)として市場入手可能)、セレギリン塩酸塩(Zelapar(登録商標)として市場入手可能)、ラサギリン(Azilect(登録商標)として市場入手可能)、エンタカポン(Comtan(登録商標)として市場入手可能)、及びセレギリン塩酸塩(Eldepryl(登録商標)として市場入手可能);多発性硬化症治療薬、例えばダルファムプリジン(Ampyra(登録商標)として市場入手可能)及びインターフェロンβ-Ib(Extavia(登録商標)として市場入手可能);前立腺治療薬、例えばフルタミド(Eulexin(登録商標)として市場入手可能)、ニルタミド(Nilandron(登録商標)として市場入手可能)、デュタステリド(Avodart(登録商標)として市場入手可能)、タムスロシン塩酸塩(Flomax(登録商標)として市場入手可能)、テラゾシン塩酸塩(Hytrin(登録商標)として市場入手可能)及びアルフゾシン塩酸塩(UroXatral(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。
本開示のフィルムは更に、精神病治療薬、例えばアルプラゾラム(Niravam(登録商標)、ザナックス(登録商標)として利用可能)、クロゾピン(clozopin)(Clozaril(登録商標)として利用可能)、ハロペリドール(Haldol(登録商標)として利用可能)、フルオキセチン塩酸塩(Prozac(登録商標)として利用可能)、セルトラリン塩酸塩(Zoloft(登録商標)として利用可能)、アセナピン(Saphris(登録商標)として市場入手可能)、イロペリドン(Fanapt(登録商標)として市場入手可能)、及びパロキシチン(paroxtine)塩酸塩(Paxil(登録商標)として利用可能)、アリピプラゾール(Abilify(登録商標)として市場入手可能)、グアンファシン(Intuniv(登録商標)として市場入手可能)、アンフェタミン及びメタンフェタミン(Adderall(登録商標)及びDesoxyn(登録商標)として市場入手可能)、クロミプラミン塩酸塩(Anafranil(登録商標)として市場入手可能)、ブスピロン塩酸塩(BuSpar(登録商標)として市場入手可能)、シタロプラム臭化水素塩(Celexa(登録商標)として市場入手可能)、デュロキセチン塩酸塩(Cymbalta(登録商標)として市場入手可能)、メチルフェニデート(Ritalin、Daytrana(登録商標)として市場入手可能)、ジバルプロエクスナトリウム(バルプロ酸)(Depakote(登録商標)として市場入手可能)、デキストロアンフェタミン硫酸塩(Dexedrine(登録商標)として市場入手可能)、ベンラファキシン塩酸塩(Effexor(登録商標)として市場入手可能)、セレギリン(Emsam(登録商標)として市場入手可能)、カルバマゼピン(Equetro(登録商標)として市場入手可能)、炭酸リチウム(Eskalith(登録商標)として市場入手可能)、フルボキサミンマレイン酸塩/デキスメチルフェニデート塩酸塩(Focalin(登録商標)として市場入手可能)、ジプラシドン塩酸塩(Geodon(登録商標)として市場入手可能)、メシル酸エルゴロイド(Hydergine(登録商標)として市場入手可能)、エスシタロプラムシュウ酸塩(Lexapro(登録商標)として市場入手可能)、クロルジアゼポキシド(リブリウム(登録商標)として市場入手可能)、モリンドン塩酸塩(Moban(登録商標)として市場入手可能)、フェネルジン硫酸塩(Nardil(登録商標)として市場入手可能)、チオチキセン(Navane(登録商標)として市場入手可能)、デシプラミン塩酸塩(Norpramin(登録商標)として市場入手可能)、ベンゾジアゼピン(例えばオキサゼパム(登録商標)として利用可能なもの)、ノルトリプチリン塩酸塩(Pamelor(登録商標)として市場入手可能)、トラニルシプロミン硫酸塩(Parnate(登録商標)として市場入手可能)、プロクロルペラジン、ミルタザピン(Remeron(登録商標)として市場入手可能)、リスペリドン(リスパダール(登録商標)として市場入手可能)、クエチアピンフマル酸塩(Seroquel(登録商標)として市場入手可能)、ドキセピン塩酸塩(Sinequan(登録商標)として市場入手可能)、アトモキセチン塩酸塩(Strattera(登録商標)として市場入手可能)、トリミプラミンマレイン酸塩(Surmontil(登録商標)として市場入手可能)、オランザピン/フルオキセチン塩酸塩(Symbyax(登録商標)として市場入手可能)、イミプラミン塩酸塩(Tofranil(登録商標)として市場入手可能)、プロトリプチリン塩酸塩(Vivactil(登録商標)として市場入手可能)、ブプロピオン塩酸塩(Wellbutrin(登録商標)、Wellbutrin SR(登録商標)、及びWellbutrin XR(登録商標)として市場入手可能)、並びに、オランザピン(Zyprexa(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。
本明細書で使用可能な活性成分は又、尿酸降下治療薬、例えばアロプリノール(Zyloprim(登録商標)として市場入手可能);発作治療薬、例えばガバペンチン(Neurontin(登録商標)として市場入手可能)、エトトイン(Peganone(登録商標)として市場入手可能)、ビガバトリン(Sabril(登録商標)として市場入手可能)、及びトピラマート(Topamax(登録商標)として市場入手可能);帯状疱疹治療薬、例えば帯状疱疹生ワクチン(Zostavax(登録商標)として市場入手可能);スキンケア治療薬、例えばカルシポトリエン(Dovonex(登録商標)として市場入手可能)、ウステキヌマブ(Stelara(登録商標)として市場入手可能)、テレバンシン(televancin)(Vibativ(登録商標)として市場入手可能)、イソトレチノイン(Accutane(登録商標)として市場入手可能)、ヒドロコルチゾン/ヨードキノール(Alcortin(登録商標)として市場入手可能)、スルファセタミドナトリウム/硫黄(Avar(登録商標)として市場入手可能)、アゼライン酸(Azelex(登録商標)、Finacea(登録商標)として市場入手可能)、過酸化ベンゾイル(Desquam-E(登録商標)として市場入手可能)、アダパレン(Differin(登録商標)として市場入手可能)、フルオロウラシル(Efudex(登録商標)として市場入手可能)、ピメクロリムス(Elidel(登録商標)として市場入手可能)、局所エリスロマイシン(A/T/S(登録商標)、Erycette(登録商標)、T-Stat(登録商標)として市場入手可能)、ヒドロコルチゾン(Cetacort(登録商標)、Hytone(登録商標)、Nutracort(登録商標)として市場入手可能)、メトロニダゾール(MetroGel(登録商標)として市場入手可能)、ドキシサイクリン(Oracea(登録商標)として市場入手可能)、トレチノイン(Retin-A(登録商標)及びRenova(登録商標)として市場入手可能)、メキノール/トレチノイン(Solage(登録商標)として市場入手可能)、アシトレチン(Soriatane(登録商標)として市場入手可能)、カルシポトリエン水和物/ベタメタゾンジプロピオン酸エステル(Taclonex(登録商標)として市場入手可能)、タザロテン(Tazorac(登録商標)として市場入手可能)、フルオシノニド(Vanos(登録商標)として市場入手可能)、デソニド(Verdeso(登録商標)として市場入手可能)、ミコナゾール硝酸塩/酸化亜鉛(Vusion(登録商標)として市場入手可能)、ケトコナゾール(Xolegel(登録商標)として市場入手可能)、及びエファリズマブ(Raptiva(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。
本明細書で使用可能な他の活性成分は、睡眠障害治療薬、例えばザレプロン(Sonata(登録商標)として利用可能)及びエスゾピクロン(Lunesta(登録商標)として利用可能)、ゾルピデム酒石酸塩(アンビエン(登録商標)、Ambien CR(登録商標)、Edluar(登録商標)として市場入手可能)、ロラゼパム(アチバン(登録商標)として市場入手可能)、フルラゼパム塩酸塩(Dalmane(登録商標)として市場入手可能)、トリアゾラム(Halcion(登録商標)として市場入手可能)、クロナゼパム(Klonopin(登録商標)として市場入手可能)、バルビツル酸類(例えばフェノバルビタール(登録商標))、モダフィニル(Provigil(登録商標)として市場入手可能)、テマゼパム(Restoril(登録商標)として市場入手可能)、ラメルテオン(Rozerem(登録商標)として市場入手可能)、クロラゼプ酸二カリウム(Tranxene(登録商標)として市場入手可能)、ジアゼパム(ベイリウム(登録商標)として市場入手可能)、クアゼパム(Doral(登録商標)として市場入手可能)、及びエスタゾラム(ProSom(登録商標)として市場入手可能)を含む;禁煙治療薬、例えばバレニクリン(Chantix(登録商標)として市場入手可能)、ニコチン、例えばNicotrol(登録商標)、及びブプロピオン塩酸塩(Zyban(登録商標)として市場入手可能);並びに、ステロイド、例えばアルクロメタゾンジプロピオン酸エステル(Aclovate(登録商標)として市場入手可能)、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル(Diprolene(登録商標)として市場入手可能)、モメタゾンフランカルボン酸エステル(Elocon(登録商標)として市場入手可能)、フルチカゾン(Flonase(登録商標)、Flovent(登録商標)、Flovent Diskus(登録商標)、Flovent Rotadisk(登録商標)として市場入手可能)、フルオシノニド(Lidex(登録商標)として市場入手可能)、モメタゾンフランカルボン酸エステル一水和物(Nasonex(登録商標)として市場入手可能)、デスオキシメタゾン(Topicort(登録商標)として市場入手可能)、クロトリマゾール/ベタメタゾンジプロピオン酸エステル(Lotrisone(登録商標)として市場入手可能)、プレドニゾロン酢酸塩(Pred Forte(登録商標)、プレドニゾン(登録商標)、Budesonide Pulmicort(登録商標)、Rhinocort Aqua(登録商標)として市場入手可能)、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム(Pediapred(登録商標)として市場入手可能)、デソニド(Tridesilon(登録商標)として市場入手可能)、及びプロピオン酸ハロベタゾール(Ultravate(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。
本発明のフィルムは更に、下記に有用な活性成分、甲状腺疾患治療薬、例えばホルモンTC及びTD(Armour Thyroid(登録商標)として市場入手可能);カリウム欠乏症治療薬、例えば塩化カリウム(Micro-K(登録商標)として市場入手可能);トリグリセリド調節薬、例えばω-3脂肪酸エチルエステル(Omacor(登録商標)として市場入手可能);泌尿器治療薬、例えばフェナゾピリジン塩酸塩(Pyridium(登録商標)として市場入手可能)及びメテナミン、メチレンブルー/サリチル酸フェニル/安息香酸/アトロピン硫酸塩/ヒオスシアミン(Urised(登録商標)として市場入手可能);妊婦用ビタミン薬(Advanced Natalcare(登録商標)、Materna(登録商標)、Natalins(登録商標)、Prenate Advance(登録商標)として市場入手可能);体重制御治療薬、例えばオルリスタット(ゼニカル(登録商標)として市場入手可能)及びシブトラミン塩酸塩(Meridia(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。
本明細書での使用が意図される評判のよいH2-アンタゴニストには、シメチジン、ラニチジン塩酸塩、ファモチジン、ニザチジエン(nizatidien)、エブロチジン、ミフェンチジン、ロキサチジン、ピサチジン(pisatidine)及びアセロキサチジン(ロキサチジン酢酸エステル)が含まれる。
活性な制酸剤成分には、限定されるものではないが、下記:水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アミノ酢酸、リン酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、炭酸水素塩、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、ビスマスサブシリシレート(Bismuth subsilysilate)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、クエン酸イオン(酸又は塩)、アミノ酢酸、アルミン酸マグネシウム硫酸塩水和物、マガルドレート、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、乳固体分、一塩基性又は二塩基性リン酸アルミニウムカルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸水素カリウム、酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、酒石酸及び塩が含まれる。
本発明で使用される活性剤は、アレルゲン又は抗原、例えば、下記に限定されるものではないが、草類、樹木又はブタクサ由来の植物花粉;ネコ及び他の毛皮動物の皮膚及び毛から落ちた微小鱗屑である動物のフケ;昆虫、例えばイエダニ、ミツバチ及びスズメバチ;並びに、薬物、例えばペニシリン、を含むことができる。
特定の活性成分の例には、限定されるものではないが、下記:16-αフルオロクストラジオール(fluorocstradiol)、16-α-ギトキシン、16-エピエストリオール、17-α-ジヒドロエキレニン、17-α-エストラジオール、17-β-エストラジオール、17-ヒドロキシプロゲステロン、l-α-ヒドロキシビタミンD2、1-ドデクピロリジノン(1-dodecpyrrolidinone)、20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3、22-オキサカルシトリオール、2CVV、2'-nor-cGMP、3-イソブチルGABA、5-エチニルウラシル、6-FUDCA、7-メトキシタクリン、アバメクチン、アバノキル、アベカルニル、アビラテロン、アブルカスト、アブルカストナトリウム、アカデシン、アカンプロサート、アカルボース、アセブトロール、アセカイニド塩酸塩、アセクリジン、アセクロフェナエ(aceclofenae)、アセダプソン、アセグルタミドアルミニウム、アセマンナン、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセトヘキサミド、アセトヒドロキサム酸、アセトメプレゲノール、マレイン酸アセトフェナジン、アセトスルホンナトリウム、塩化アセチルコリン、アセチルシステイン、アセチル-L-カルニチン、アセチルメタドール、アシフラン、アシピモクス、アシテマート(acitemate)、アシトレチン、アシビシン、アクラルビシン、アクラトニウム、アコダゾール塩酸塩、アコニアジド、アクリゾルシン、アクリバスチン、アクロニン、アクチソミド、アクトジギン、アシクロビル、アシルフルベン、アダフェノキサート、アダパレン、アダパレン、アダタンセリン、アダタンセリン塩酸塩、アデシペノール、アデシペノール、アデホビル、アデルミドロール、アデメチオニン、アデノシン、アジナゾラム、アジフェイニン(adipheinine)塩酸塩、アジポシン、アドゼレシン、アドラフィニル、アドレナロン、アイルブタミン(airbutamine)、アラセプリル、アラメシン、アラニン、アラプロクラート、アラプチド、アルベンダゾール、アルボラブリン、アルブテロール、アルブトイン、アルクロフェナエ(alclofenae)、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、アルクロキサ、アルデカルマイシン、アルデスロイキン、アルジオキサ、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸、アレンテモール、アレンテモール臭化水素酸塩、アレタミン塩酸塩、塩化アレエウロニウム(aleuronium chloride)、アレキシジン、α-カルシドール、アルフェンタニル塩酸塩、アルフゾシン、アルゲストンアセトニド、アルグルセラーゼ、アリフルラン、アリナスチン、アリパミド、アラントイン、アロバルビタール、アロプリノール、ALL-TKアンタゴニスト、アログリプチン、アロニミド、アロセトロン、アロセトロン塩酸塩、アロブジン、アルペルチン、α-アミラーゼ、α-イドソン(idosone)、アルピデム、アルプラゾラム、アルプレノロール塩酸塩、アルプレノキシム塩酸塩、アルプロスタジル、アルレスタチンナトリウム、アルタンセリン酒石酸塩、アルテプラーゼ、アルチアジド、アルトレタミン、アルトロマイシンB、アルベリンク(alverinc)クエン酸塩、アルビルセプトスドトクス、酢酸アマジノン、アマンタジン塩酸塩、アンバムスチン、アンボマイシン、アンブルチシン、アンブフィリン、アンブシド、アムシナファル、アムシノニド、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アメダリン塩酸塩、アメロメタゾン、アメルトリド、アメセルギド、酢酸アメタントロン、メチル硫酸アメジニウム、アンフェブタモン、アンフェナクナトリウム、アムフルチゾール、アミシクリン、メシル酸アミデフリン、アミドックス、アミフロキサシン、アミホスチン、アミカシン、アミロライド塩酸塩、アミナクリン塩酸塩、アミノ安息香酸カリウム、アミノ安息香酸ナトリウム、アミノカプロン酸、アミノグルテチミド、アミノ馬尿酸ナトリウム、アミノレブリン酸、アミノフィリン、アミノレックス、アミノサリチル酸ナトリウム、アミノサリチル酸、アミオダロン、塩酸アミプリロース、アミキンシン塩酸塩、アミスルプリド、アミトラズ、アミトリプチリン塩酸塩、アンレキサノクス、アムロジピン、アモバルビタールナトリウム、アモジアキン、アモジアキン塩酸塩、アモロルフィン、アモキサピン、アモキシシリン、アンフェクロラール、アンフェタミン硫酸塩、アンホマイシン、アンホテリシンB、アンピシリン、アンピロキシカム、硫酸アンピジン、アムキナート、アムリノン、アムリノン、アムルビシン、アムサクリン、アミリン、アミチアマイシン、酢酸アナゲストン、アナグレリド、アナキンラ、アナナイン、アナリチド、アナリチド酢酸塩、アナストロゾール、アナゾレンナトリウム、アンクロド、アンドログラホリド、アンドロステンジオン、血管新生阻害薬、アンジオテンシンアミド、アニドキシム、アニレリジン、アニロパム塩酸塩、アニラセタム、アニロラク、臭化メチルアニソトロピン、アニストレプラーゼ、アニトラザフェン、アノルドリン、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリックス、リン酸アンタゾリン、アンテルマイシン、アントラリン、アントラマイシン、抗アンドロゲン薬、アセダプソン、フェルバメート、抗エストロゲン薬、アンチネオプラストン、アンチピリン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アパドリン、アパファント、アパルシリンナトリウム、アパキシフィリン、アパゾン、アフィジコリングリシネート、アピキシフィリン(apixifylline)、アポモルヒネ塩酸塩、アプラクロニジン、アプラクロニジン塩酸塩、アプラマイシン、アプリンジン、アプリンジン塩酸塩、アプロスラートナトリウム、アプロチニン、マレイン酸アプタザピン、アプチガネル、アプリン酸、アプリン酸、アラニジピン、アラノチン、アルバプロスチル、アルベキシン(arbekicin)、アルビドール、アルブタミン塩酸塩、アルクロフェニン、アルデパリンナトリウム、アルガトロバン、アルギニン、アルギプレッシンタンニン酸塩、アリルドン、アリピプラゾール、アロチノロール、アルピノシド(arpinocid)、アルテフレン、フマル酸アルチリド、アシマドリン、アスパラトン、アスパラギナーゼ、アスパラギン酸(Asparic Acid)、アスパルトシン、アスペルフラン、アスピリン、アスポキシリン、アスプレリン(asprelin)、アステミゾール、アストロマイシン硫酸塩、アスラクリン、アタメスタン、アテノロール、アテビルジン、アチパメゾール、マレイン酸アチプロシン、アトリド、アトルバスタチンカルシウム、アトシバン、アトバコン、アトペニンB、ベシル酸アトラクリウム、アトリムスチン、アトリノシトール、アトロピン、オーラノフィン、オーレオバシジンA、アウロチオグルコース、アビラマイシン、アボパルシン、アブリジン、アキシッド(Axid)、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザボン、アザシチジン、アザクロルジン塩酸塩、アザコナゾール、アザジラクチン、アザランスタット二塩酸塩、フマル酸アザロキサン、マレイン酸アザナトル、アザニダゾール、アザペロン、アザリビン、アザセリン、アザセトロン、マレイン酸アザタジン、アザチオプリン、アザチオプリンナトリウム、アザトキシン、アザチロシン、アゼライン酸、アゼラスチン、アゼルニジピン、アゼピンドール、アゼテパ、アジミリド、アジスロマイシン、アズロシリン、アゾリミン、アゾセミド、アゾトマイシン、アズトレオナム、アズモレンナトリウム、バカンピシリン塩酸塩、バッカチンIII、バシトラシン、バクロフェン、バコシドA、バコシドB、バクトボラミン、バラノール、バラジポン、バルヒマイシン、バロフロキサシン、バルサラジド、バンベルマイシン、バンブテロール、バメタン硫酸塩、バミフィリン塩酸塩、バミダゾール(bamidazole)、バオフオシド1、バルマスチン、バルニジピン、バシフンギン(basifungin)、バタノプリド塩酸塩、バテブラスト、バテラピンマレイン酸塩、バチマスタット、ボーベリシン、塩酸ベカントン、ベカプレルミン、ベクリコナゾール、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベフロキサトン、ベインセラジド(beinserazide)、ベルホスジル、ベラドンナ、ベロキサミド、ベメセトロン、ベミトラジン、ベモラダン、ベナプリジン塩酸塩、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラト、メシル酸ベンダカロール、ベンダザック、ベンドロフルメチアジド、ベンフルメトール、ベニジピン、ベノルテロン、ベノキサプロフェン、ベノキサプロフェン、ベノキシネート塩酸塩、ベンペリドール、ベンタゼパム、ベンチロミド、ベヌレスタット、ベンズブロマロン、塩化ベンゼトニウム、ベンゼチミド塩酸塩、臭化ベンジロニウム、ベンジンドピリン塩酸塩、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾカイン、ベンゾクロリン、ベンゾクタミン塩酸塩、ベンゾデパ、ベンゾイダゾキサン、ベンゾナタート、過酸化ベンゾイル、ベンゾイルパスカルシウム、ベンゾイルスタウロスポリン、ベンズキナミド、ベンズチアジド、ベンズトロピン、ベンズトロピンメシル酸塩、ベンジダミン塩酸塩、ベンジルペニシロイルポリリジン、ベプリジル、ベプリジル塩酸塩、ベラクタント、ベラプロスト、ベレフリン、ベルラフェノン、ベルトサミル、ベリスロマイシン、ベシピルジン、β-アレチン、ベタクラマイシンB、ベタメタゾン、ベタミプロン、ベタキソロール、ベタキソロール塩酸塩、ベタネコール塩化物、硫酸ベタニジン、ベツリン酸、ベバントロール、ベバントロール塩酸塩、ベザフィブラート、bFGF阻害薬、ビアラミコール塩酸塩、ビアペネム、ビカルタミド、ビシファジン塩酸塩、ビクロジル塩酸塩、ビジソミド、ビフェメラン、ビホナゾール、ビマカリム、ビミチル(bimithil)、ビンダリット、ビニラマイシン、ビノスピロン、ビオキサロマイシンα2、ビペナモール塩酸塩、ビペリデン、ビフェナミン塩酸塩、ビリペロン、ビサントレン、ビサラミル、ビスアジリジニルスペルミン、ビス-ベンゾイミダゾールA、ビス-ベンゾイミダゾールB、ビスナフィド、乳酸ビソブリン、ビソプロロール、ビスピリチオンマグスルフェクス、ビストラミドD、ビストラミドK、ビストラテンA、ナトリウムビチオノラート、ビトルテロールメシル酸塩、ビバリルジン、ビゼレシン、ブレオマイシン硫酸塩、ジプロピオン酸ボランジオール、ボラステロン、ウンデシレン酸ボルデノン、ボルジン、ボレノール、ボルマンタラート、ボピンドロール、ボセンタン、ボキシジン、ブレフェルジン、ブレフラート、ブレキナルナトリウム、ブレタゼニル、トシル酸ブレチリウム、ブリフェンタニル塩酸塩、ブリモニジン、ブリノラーゼ、ブロクレシン、ブロクリナト、ブロホキシン、マレイン酸ブロマドリン、ブロマゼパム、ブロムクロレノン、ブロメライン、ブロムフェナク、ブロミニジオン(brominidione)、ブロモクリプチン、ブロモジフェンヒドラミン塩酸塩、ブロモキサミド(bromoxamide)、ブロムペリドール、デカン酸ブロムペリドール、マレイン酸ブロンフェニラミン、ブロペラモール、ブロピリミン、ブロチゾラム、マレイン酸ブカイニド、ブシンドロール、塩酸ブクリジン、ブクロマロン、ブデソニド、ブジピン、ブドチタン、ブホルミン、ブメタミド(bumetamide)、ブナプロラスト、ブナゾシン、ブノロール塩酸塩、ブピコミド、ブピバカイン塩酸塩、ブプレノルフィン塩酸塩、ブプロピオン塩酸塩、ブラマート、ブセレリン酢酸塩、ブスピロン塩酸塩、ブスルファン、ブタバルビタール、ブタセチン、ブタクラモール塩酸塩、ブタルビタール、ブタンベン、ブタミラートクエン酸塩、ブタペラジン、ブタプロスト、ブテドロナート四ナトリウム、ブテナフィン、ブテリジン、ブチオニンスルホキシイミン、ブチカシン、ブチルフェニン、ブチロシン硫酸塩、ブチキシラート、プロピオン酸ブチクソコート、硝酸ブトコナゾール、ブトナート、ブトパミン、ブトプロジン塩酸塩、ブトルファノール、ブトキサミン塩酸塩、ブトリプチリン塩酸塩、カクチノマイシン、カデキソマーヨウ素、カフェイン、カラノリドA、カルシフェジオール、カルシポトリエン、カルシポトリオール、カルシトニン、カルシトリオール、ウンデシレン酸カルシウム、カルホスチンC、カルステロン、カンベンダゾール、カモナグレル、カンプトテシン誘導体、カナグリフロジン、カナリアポックスIL-2、カンデサルタン、カンジシジン、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、カニグリボース(caniglibose)、カンレノ酸カリウム、カン
レノン、カペシタビン、カポベン酸ナトリウム、カポベン酸、カプレオマイシン硫酸塩、カプロマブ、カプサイシン、カプトプリル、カプリド、カラセミド、カルバコール、カルバドクス、カルバマゼピン、過酸化カルバミド、ラウリル硫酸カルバンテル、カルバスピリンカルシウム、カルバゼラン、カルバゾマイシンC、カルベニシリンカリウム、カルベノキソロンナトリウム、カルベチマー、カルベトシン、カルビドパ、カルビドパ-レボドパ、カルビノキサミンマレイン酸塩、カルビフェン塩酸塩、カルボクロラール、カルボシステイン、カルボール-フクシン、カルボプラチン、カルボプロスト、カルボビル、カルボキサミド-アミノトリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、カルボキシメチル化β-1,3-グルカン、カルブテロール塩酸塩、CaRest M3、クエン酸カルフェンタニル、カリソプロドール、カルマンタジン、カルムスチン、CARN 700、カミダゾール、カロキサゾン、カルペリチド、マレイン酸カルフェナジン、カルプロフェン、コハク酸カルサトリン、カルタゾラート、カルテオロール、カルテオロール塩酸塩、軟骨由来阻害薬、カルビシン塩酸塩、カルモナムナトリウム、カルベジロール、カルボトロリン、カルボトロリン塩酸塩、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害薬(ICOS)、カスタノスペルミン、カウルモナム(caurumonam)、セバラセタム、セクロピンB、セデフィンゴール、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファパロール、セファトリジン、セファザフルールナトリウム、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペンピボキシル、トシル酸セフダロキシムペンテキシル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフェタメト、セフェテコール、セフィキシム、セフルプレナム、セフィネノキシム(cefinenoxime)塩酸塩、セフィネタゾール(cefinetazole)、セフミンロクス(cefminlox)、セフォジジム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラミド(ceforamide)、セフォセリス、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソン、セフロキシム、セラストロール、セリカリム、セリプロロール、セパシジイン(cepacidiine)A、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチンナトリウム、セファピリンナトリウム、セフラジン、セリクラミン、セリバスタチン、セロナプリル、セルトパリンナトリウム、セルレチド、セタベンナトリウム、塩化セタルコニウム、セタモロール塩酸塩、セチエジル、セチリジン、セトフェニコール、セトラキサート塩酸塩、セトロレリクス、塩化セチルピリジニウム、ケノジオール、塩酸クロフェジアノール、クロラールベタイン、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルダントイン、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロリン、クロルマジノン酢酸エステル、クロロオリエンチシンA、クロロプロカイン塩酸塩、クロルプロパミド、クロロキン、クロロキノキサリンスルホンアミド、クロロチアジド、クロロトリアニセン、クロロキシン、クロロキシレノール、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、重硫酸クロルテトラサイクリン、クロルタリドン、クロルゾキサゾン、コレスチラミン樹脂、クロモナル塩酸塩、シベンゾリン、シカプロスト、シクラフリン塩酸塩、シクラジンドール、シクレソニド、シクレタニン、シクロピロクス、シクロプロフェン、シクロプロロール、シドホビル、シドキセピン塩酸塩、シフェンリン、シグリタゾン、シラドパ塩酸塩、シランセトロン、シラスタチンナトリウム、シラザプリル、シルニジピン、メシル酸シロバミン、シロブラジン、シロフンギン、シロスタゾール、シマテロール、シメチジン、臭化シメトロピウム、シナルカスト、シナンセリン塩酸塩、マレイン酸シネパゼト、シンフルミド、シンゲストール、シニタプリド、シンナメドリン、シンナリジン、シノラゼパム、シノキサシン、シンペレン、シンロミド、シンタゾン、シントリアミド、シオテロネル、シパムフィリン、コハク酸シプレファドール、シプロシノニド、シプロフィブラート、シプロフロキサシン、シプロステン、シラマドール、シロレマイシン、シサプリド、ベシル酸シサトラクリウム、シスコナゾール、シスプラチン、cis-ポルフィリン、シスチネキシン、シタロプラム、シテナミド、シチコリン、シトレアミシンα、クラドリビン、クラモキシキン塩酸塩、クラリスロマイシン、クラウセンアミド、クラブラン酸カリウム、クラゾラム、クラゾリミン、クレボプリド、クレマスチン、マレイン酸クレンチアゼム、臭化クリジニウム、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クリオキノール、クリオキサミド(clioxamide)、クリプロフェン、クロバザム、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸クロコルトロン、クロダノレン、クロダゾン塩酸塩、クロドロン酸、クロファジミン、クロフィブラート、リン酸クロフィリウム、酢酸クロゲストン、リン酸クロマクラン、酢酸クロメゲストン、クロメテロン、クロメチアゾール、クロミフェンアナログ、クロミノレクス、クロミフェン、クロミプラミン塩酸塩、クロナゼパム、クロニジン、クロニトラート、クロニキセリル、クロニキシン、クロパミド、クロペンチキソール、クロペリドン塩酸塩、クロピドグレル、クロピモジド、メシル酸クロピパザン、クロピラク、クロプレドノール、クロプロステノールナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、クロレタート、クロレキソロン、クロロペロン塩酸塩、クロルプレナリン塩酸塩、クロルスロン、クロルテルミン塩酸塩、クロサンテル、アセツル酸クロシラミン、クロチアピン、マレイン酸クロチキサミド、プロピオン酸クロチカゾン、クロトリマゾール、クロキサシリンベンザチン、クロキシキン、クロザピン、コカイン、コクシジオイジン、コデイン、コドキシム、コルヒチン、コレスチミド、コレスチポール塩酸塩、コレストロン、コルホルシン、パルミチン酸コルホスセリル、コリスチメタートナトリウム、コリスチン硫酸塩、コリスマイシンA、コリスマイシンB、メシル酸コルテロール、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチンアナログ、コンプレスタチン、コナゲニン、コノルホン塩酸塩、コンチグナステロール、コントルトロスタチン、酢酸コルメタソン、コルチコレリンオバイントリフルテート、コルチコトロピン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、コルトドキソン、コサラン、コスタトリド、コシントロピン、コチニン、クマジン、クーママイシン、クランベシジン816、クリルバスタチン、クリスナトール、クロミトリルナトリウム、クロモリンナトリウム、クロタミトン、クリプトフィシン8、ククマリオシド、クプリミキシン、クラシンA、カードラン硫酸、クリオシン(curiosin)、シクラシリン、シクラゾシン、シクラゾシン(cyclazosin)、環状HPMPC、シクリンドール、マレイン酸シクリラミン、シクリジン、シクロベンダゾール、シクロベンザプリン、シクロブトA、シクロブトG、シクロカプロン、パモ酸シクログアニル、シクロヘキシミド、シクロペンタアントラキノン、シクロペンチアジド、シクロペントレート塩酸塩、シクロフェナジン塩酸塩、シクロホスファミド、シクロプラタム、シクロプロパン、サイクロセリン、シクロシン、シクロスポリン、シクロチアリジン、シクロチアジド、シクロチアゾマイシン、シヘプタミド、シペマイシン(cypemycin)、シペナミン塩酸塩、シプラゼパム、シプロヘプタジン塩酸塩、シプロリドール塩酸塩、シプロテロン、シプロキシミド、システアミン、システイン塩酸塩、シスチン、シタラビン、シタラビン塩酸塩、シタラビンオクホスファート、サイトカラシンB、細胞溶解因子、シトスタチン、ダカルバジン、ダクリキシマブ、ダクチマイシン(dactimicin)、ダクチノマイシン、ダイゼイン、トシル酸ダレダリン、ダルホプリスチン、ダルテパリンナトリウム、ダルトロバン、ダルバスタチン、ダナパロイド、ダナゾール、ダントロレン、ダパグリフロジン、ダフルノドリンA(daphlnodorin A)、ダピプラゾール、ダピタント、ダポキセチン塩酸塩、ダプソン、ダプトマイシン、ダルグリタゾンナトリウム、ダリフェナシン、ダルルシンA、ダロジピン、ダルシドミン、ダウノルビシン塩酸塩、マレイン酸ダザドロール、ダゼピニル塩酸塩、ダズメグレル、フマル酸ダゾプリド、ダゾキシベン塩酸塩、デブリソキン硫酸塩、デシタビン、デフェリプロン、デフラザコルト、デヒドロコール酸、デヒドロジデムニンB、デヒドロエピアンドロステロン、デラプリル、デラプリル塩酸塩、メシル酸デラビルジン、デレクァミン、デルファプラジン、酢酸デルマジノン、デルモピノール、デルフィニジン、臭化デメカリウム、デメクロサイクリン、デメサイクリン、デモキセパム、デノフンギン、デオキシピリジノリン、デパコテ、デプロドン、デプロスチル、デプシドマイシン、デラムシクラン、デルマタン硫酸、デスシクロビル、デシノロンアセトニド、デスフルラン、デシプラミン塩酸塩、デシルジン、デスラノシド、デスロレリン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デソキシメタゾン、デスオキソアミオダロン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デタジミウム酒石酸水素塩、デテレノール塩酸塩、酢酸デチレリクス、デバゼピド、デキサメサゾン、デキサミソール、マレイン酸デキスブロンフェニラミン、マレイン酸デキスクロルフェニラミン、デキスクラモール塩酸塩、デキセチミド、デキスフェンフルラミン塩酸塩、デキシホスファミド(dexifosfamide)、デキシマフェン、デキシバカイン、デキスケトプロフェン、デキスロキシグルミド、デキスメデトミジン、デキソルマプラチン、デキソキサドロール塩酸塩、デキスパンテノール、デキスペメドラク、デキスプロプラノロール塩酸塩、デキスラゾキサン、デキスソタロール、デキストリン二硫酸塩、デキストロアンフェタミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン塩酸塩、デキストロチロキシンナトリウム、デキスベラパミル、デザグアニン、デジナミド、デゾシン、ジアセトロール塩酸塩、シクラミン酸ジアモカイン、ジアパミド、ジアトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸、ジアベリジン、ジアゼパム、ジアジクォン、ジアゾキシド、ジベンゼピン塩酸塩、ジベンゾチオフェン、ジブカイン、ジクリオルボス(dichliorvos)、ジクロラルフェナゾン、ジクロルフェナミド、ジシレノン、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、ジクラニン、ジクマロール、ジサイクロミン塩酸塩、ジダノシン、ジデムニンB、ジドックス、ジエネストロール、ジエノゲスト、クエン酸ジエチルカルバマジン、ジエチルホモスペルミン、ジエチルノルスペルミン、ジエチルプロピオン塩酸塩、ジエチルスチルベストロール、ジフェノキシミド塩酸塩、ジフェノキシン、二酢酸ジフロラゾン、ジフロキサシン塩酸塩、ジフルアニン塩酸塩、ジフルコルトロン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジギタリス、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヘキシベリン塩酸塩、ジヒドレキシジン、ジヒドロ-5-アザシチジン、ジヒドロコデイン酒石酸水素塩、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエストステロン、ジヒドロストレプトマイシン硫酸塩、ジヒドロタキステロール、9-ジヒドロタキソール、ジランチン、ジレバロール塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ジメファダン、ジメフリン塩酸塩、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール、ジメタジオン、マレイン酸ジメチンデン、ジメチステロン、ジメチルプロスタグランジンAl、ジメチルスルホキシド、ジメチルホモスペルミン、ジミラセタム、ジモキサミン塩酸塩、ジノプロスト、ジノプロストン、ジオキサドロール塩酸塩、ジオキサマイシン、クエン酸ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ジフェノキシレート塩酸塩、ジフェニルスピロムスチン、ジピベフィン(dipivefin)塩酸塩、ジピベフリン、ジプリエンシプロン(dipliencypron
e)、ジプラフェノン、ジプロピルノルスペルミン、ジピリダモール、ジピリチオン、ジピロン、ジリスロマイシン、ディスコデルモライド、ジソブタミド、ジソフェニン、ジソピラミド、ジソキサリル、ジスルフィラム、ジテキレン、ジバルプロエクスナトリウム、マレイン酸ジゾシルピン、ドブタミン、ドカルパミン、ドセベノン、ドセタキセル、ドコナゾール、ドコサノール、ドフェチリド、ドラセトロン、エバスチン、エビラチド、エブロチジン、エブセレン、エカバピド、エカベト、エカドトリル、エクジステロン、エキセチン、エキスタチン、ヨウ化エコチオフェート、マレイン酸エクラナミン、エクラゾラスト、エコムスチン、エコナゾール、エクテイナシジン722、エダラボン、エダトレキサート、エデルホシン、酢酸エジホロン、エドバコマブ、エドクスジン、エドレコロマブ、塩化エドロホニウム、酢酸エドロキシプロゲステオン(edroxyprogesteone acetate)、エフェガトラン、エフロルニチン、エホニジピン、エグアルセン(egualcen)、エラントリン、エレアトニン(eleatonin)、エレメン、エレトリプタン、エルゴジピン、エリブロジル、エルサミトルシン、エルテナエ(eltenae)、エルカイン、エマルカリム(emalkalim)、エメダスチン、エメチン塩酸塩、エミグリタート、トシル酸エミリウム、エミテフル、エモクタキン、エンパグリフロジン、エナドリン塩酸塩、エナラプリル、エナラプリラト、エナルキレン、エナザドレム、エンシプラート、メシル酸エンドララジン、エンドリソン、エンフルラン、エングリタゾン、エニルコナゾール、エニソプロスト、エンリモマブ、エンロプラチン、エノフェラスト、エノリカムナトリウム、エノキサシン、エノキサシン、エノキサパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、エノキシモン、リン酸エンピロリン、エンプロフィリン、エンプロマート、エンタカポン、エンテロスタチン、エンビラデン、エンビロキシム、エフェドリン、エピシリン、エピメストロール、エピネフリン、ホウ酸エピネフリン(Epinephryl borate)、エピプロピジン、エピリゾール、エピルビシン、エピテトラサイクリン塩酸塩、エピチアジド、エポエチンα、エポエチンβ、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、エポキシメクスレノン、エプリステリド、エプロサルタン、エプタスチグミン、エキレニン、エキリン、エルブロゾール、エルドステイン、メシル酸エルゴロイド、マレイン酸エルゴノビン、エルゴタミン酒石酸塩、エルセンチリド、エルソフェルミン、エリスリトール、四硝酸エリスリチル、エリスロマイシン、エスモロール塩酸塩、エソルビシン塩酸塩、エスプロキン塩酸塩、エスタゾラム、エストラジオール、エストラムスチン、エストラムスチンアナログ、エストラジノール臭化水素酸塩、エストリオール、エストロフラート、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エストロゲン、結合型エストロゲン、エステル化エストロン、エストロピペート、エスプロン、エタフェドリン塩酸塩、エタニダゾール、エタンテロール、エタロテン、エタゾラート塩酸塩、エテロバルブ、エタシジン、エタクリン酸ナトリウム、エタクリン酸、エタンブトール塩酸塩、エタミバン、エタノールアミンオレイン酸塩、エスエフロルビノール(Ethehlorvynol)、エーテル、エチニルエストラジオール、エチオダイズド油、エチオナミド、エトナム硝酸塩、エトプロパジン塩酸塩、エトスクシミド、エトトイン、エトキサゼン塩酸塩、エチベンズトロピン、塩化エチル、ジブナートエチル、エチルエストレノール、エチンジオール、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エチベンダゾール、エチドカイン、エチドロン酸二ナトリウム、エチドロン酸、エチフェニン、エチンチジン塩酸塩、エチゾラム、エトドラク、エトフェナマート、エトホルミン塩酸塩、エトミダート、エトノゲストレル、エトペリドン塩酸塩、エトポシド、エトプリン、エトキサドロール塩酸塩、エトゾリン、エトラバミン、エトレチナート、酢酸エトリプタミン、ユーカトロピン塩酸塩、オイゲノール、オイプロシン塩酸塩、エベミノマイシン、エキサメタジム、エキサモレリン、エキサプロロール塩酸塩、エキセメスタン、ファドロゾール、フェリエフンギン、ファムシクロビル、ファモチジン、ファンプリジン、ファントファロン、ファントリドン塩酸塩、ファロペネム、ファシドトリル、ファスジル、ファザラビン、フェドトジン、フェルバマート、フェルビナク、フェロジピン、フェリプレシン、フェナラミド、フェナモール、フェンベンダゾール、フェンブフェン、フェンシブチロール、フェンクロフェナク、フェンクロニン、フェンクロラク、フェンドサール、フェネストレル、フェネチリン塩酸塩、フェンフルラミン塩酸塩、フェンガビン、フェニミド、フェニソレクス、フェンメトゾール塩酸塩、フェンメトラミド、フェノバム、硫酸フェノクチミン、フェノフィブラート、フェノールドパム、フェノプロフェン、フェノテロール、フェンピパロン、フェンプリナスト塩酸塩、フェンプロスタレン、フェンキゾン、フェンレチニド、フェンスピリド、フェンタニルクエン酸塩、フェンチアザク、フェンチクロル、フェンチコナゾール、フェニリポール塩酸塩、フェプラジノール、フェルピホサートナトリウム、フェリステン、フェリキサン(ferrixan)、硫酸第一鉄(乾燥)、フェルモキシデス、フェルモクシル、フェトキシラート塩酸塩、フェキソフェナジン、フマル酸フェゾラミン、フィアシタビン、フィアルリジン、フィブリノゲンI-125、フィルグラスチム、フィリピン、フィナステリド、マレイン酸フラボジロール、フラボピリドール、フラボキサート塩酸塩、フラザロン、フレカイニド、フレロブテロール、フレロキサシン、フレシノキサン、硫酸フレストロール、フレタゼパム、フレゼラスチン、フロブフェン、フロクタフェニン、フロモキセフ、フロルジピン、フロルフェニコール、フロリフェニン、フロサチジル、フロセキナン、フロキサシリン、フロクスウリジン、フルアステロン、フルアザコルト、フルバニラート塩酸塩、フルベンダゾール、フルシンドール、フルクロロニド、フルコナゾール、フルシトシン、フルダラニン、リン酸フルダラビン、塩化フルダゾニウム、フルデオキシグルコースF-18、フルドレクス、酢酸フルドロコルチゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルマゼニル、フルメシノール、フルメキン、フルメリドン、フルメタゾン、フルメトラミド、フルメザピン、フルミノレクス、フルミゾール、フルモキソニド、フルナリジン、フルニダゾール、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルニキシン、フルオカルシトリオール、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレセイン、フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin)塩酸塩、フルオロドパF-18、フルオロメトロン、フルオロウラシル、フルオトラセン塩酸塩、フルオキセチン、フルオキシメステロン、フルパロキサン、フルペラミド、酢酸フルペロロン、デカン酸フルフェナジン、フルピルチン、フルプレドニゾロン、フルプロクァゾン、フルプロステノールナトリウム、フルクァゾン、フルラドリン塩酸塩、フルランドレノリド、フルラゼパム塩酸塩、フルルビプロフェン、フルレトフェン、フルリスロマイシン、フルロシタビン、フルロファミド、酢酸フルロゲストン、フルロチル、フルロキセン、フルスピペロン、フルスピリレン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルトリマゾール、フルトロリン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、フルボキサミン、フルジナミド、葉酸、濾胞調節タンパク質、フォリクロスタチン、ホメピゾール、メシル酸ホナジン、ホラサルタン、ホルフェニメクス、ホルフェニルメクス(forfenirmex)、ホルメスタン、ホルモコルタール、ホルモテロール、ホサリラート、ホサゼパム、ホスカルネトナトリウム、ホスホマイシン、ホスホネトナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリラト、ホスフェニロイン(fosphenyloin)、ホスキドン、ホステジル、ホストリエシン、ホテムスチン、塩基性フクシン、フモキシシリン、フンギマイシン、フラプロフェン、フラゾリドン、塩化フラゾリウム、フレグレラートナトリウム、フロブフェン、フロダゾール、フロセミド、フシジン酸ナトリウム、フシジン酸、ガバペンチン、ガドベン酸ジメグルミン、ガドベン酸、ガドブトロール、ガドジアミド、ガドリニウムテキサフィリン、ガドペンテト酸ジメギウミン(Gadopentetate Dimegiumine)、ガドテル酸、ガドテリドール、ガドベルセタミド、ガランタミン、ガルダンセトロン、ガルダンセトロン塩酸塩、ガラミントリエチオジド、硝酸ガリウム、ガロパミル、ガロシタビン、ガンフェキシン、ガモレン酸、ガンシクロビル、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害薬、ゲムカジオール、ゲムシタビン、ゲメプロスト、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン硫酸塩、ゲンチアナバイオレット、ゲピロン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ゲボトロリン塩酸塩、ギリソパム、グラスピモド、グラウコカリキシンA、グレマンセリン、グリアミリド、グリボルヌリド、グリセタニルナトリウム、グリフルミド、グリメピリド、グリピジド、グロキシモナム、グルカゴン、グルタピロン、グルタチオン阻害薬、グルテチミド、グリブリド、グリコピン、グリコプリル、グリコピロレート、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリオクタミド、グリパラミド、金Au-198、ゴナドクトリニン(gonadoctrinins)、ゴナドレリン、ゴナドトロピン、ゴセレリン、グラミシジン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、グアヤパート、グアチリン、グアナベンズ、グアナベンズ酢酸塩、グアナドレル硫酸塩、グアンシジン、グアネチジン一硫酸塩、グアンファシン塩酸塩、グアニソキン硫酸塩、グアノクロル硫酸塩、グアノクチン塩酸塩、グアノキサベンズ、グアノキサン硫酸塩、グアノキシフェン硫酸塩、グスペリムス三塩酸塩、ハラゼパム、ハルシノニド、ハリコンドリンB、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロファントリン、ハロファントリン塩酸塩、ハロフェナート、ハロフジノン臭化水素酸塩、ハロモン、ハロペミド、ハロペリドール、ハロプレドン、ハロプロゲステロン、ハロプロジン、ハロタン、ハルキノール、ハマイシン、ヒト(han)閉経期ゴナドトロピン、ハトマミシン、ハトマルビギンA、ハトマルビギンB、ハトマルビギンC、ハトマルビギンD、ヘパリンナトリウム、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘタシリン、臭化ヘテロニウム、ヘキサクロロフェン:過酸化水素、臭化ヘキサフルオレニウム、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヘキセジン、ヘキソベンジン、ヘキソプレナリン硫酸塩、ヘキシルレゾルシノール、ヒスタミンリン酸塩、ヒスチジン、ヒストプラスミン、ヒストレリン、ホマトロピン臭化水素酸塩、ホキジル塩酸塩、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒカントン、ヒドララジン塩酸塩、ヒドララジンポリスチレックス、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン酒石酸水素塩、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ヒドロモルフォン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、ヒドロキシフェナメート、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン塩酸塩、ヒメクロモン、ヒオスシアミン、ヒペリシン、イバフロキサシン、イバンドロン酸、イボガイン、イボパミン、イブジラスト、イブフェナク、イブプロフェン、フマル酸イブチリド、イカチバント酢酸塩、イクタモール、イコチジン、イダルビシン、イドキシフェン、イドクスウリジン、イドラマントン、レメフロキサシン(Iemefloxacin)、レソピトロン(Iesopitron)、イフェトロバン、イホスファミド、イレペイミド(Ilepeimide)、イリマキノン(illimaquinone)、イルモホシン、イロマスタット、イロニダプ、イロペリドン、イロプロスト、イマフェン塩酸塩、イマゾダン塩酸塩、イミダプリル、イミダゼニル、イミダゾアクリドン、イミデシルヨウ素、イミドカルブ塩酸塩、イミドリン塩酸塩、イミド尿素、イミロキサン塩酸塩、イミペネム、イミプラミン塩酸塩、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インプロミジン塩酸塩、インダクリノン、インダパミド、インデカイニド塩酸塩、インデロキサジ
ン塩酸塩、インジゴチン二硫酸ナトリウム、インジナビル、インドシアニングリーン、インドラプリル塩酸塩、インドリダン、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドラミン、インドレナート塩酸塩、インドキソール、インドリリン塩酸塩、イノコテロン、イノガトラン、イノリモマブ、ニコチン酸イノシトール、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントラゾール、イントリプチリン塩酸塩、イオベングアン、イオベンザム酸、イオビトリドール、イオカルム酸メグルミン、イオカルム酸、イオセタム酸、ヨーダミド、ヨウ素、ヨージパミドメグルミン、イオジキサノール、ヨードアミロライド、ヨードアンチピリンI-131、ヨードコレステロールI-131、ヨードドキソルビシン、ヨード馬尿酸ナトリウムI-131、ヨードピラセトI-125、ヨードキノール、ヨードキサム酸メグルミン、ヨードキサム酸(Iodoxamie acid)、イオグリク酸、塩酸イオフェタミンI-123、イオフラトール、イオグルコール、イオグルコミド、イオグリカム酸、ヨーグラミド、イオヘキソール、イオメプロール、ヨーメチンI-125、イオパミドール、イオパノ酸、イオペントール、イオフェンジラート、イオプロセム酸、イオプロミド、イオプロン酸、イオピドール、イオピドン、イオピロール(iopyrol)、イオセファム酸、イオセル酸、イオスラミドメグルミン、イオスメト酸、イオタスル、イオテトル酸、イオタラム酸ナトリウム、イオタラム酸、イオトリシド、イオトロラン、イオトロクス酸、イオチロシンI-131、イオベルソール、イオキサジエート(Ioxagiate)ナトリウム、イオキサグル酸メグルミン、イオキサグル酸、イオキシラン、イオキソトリゾ酸、イパジリド、イペノキサゾン、イピダクリン、イポド酸カルシウム、4-イポメアノール、臭化イプラトロピウム、イプリフラボン、イプリンドール、イプロフェニン、イプロニダゾール、イプロプラチン、イプロキサミン塩酸塩、イプサピロン、イルベサルタン、イリノテカン、イルロキサシン、イロプラクト(iroplact)、イルソグラジン、イルテマゾール、イサルステイン、イサモキソール、イスボグレル、イセパマイシン、イソベンガゾール(isobengazole)、イソブタンベン、イソカルボキサジド、イソコナゾール、イソエタリン、イソフロキシテピン、酢酸イソフルプレドン、イソフルラン、イソフルロフェート、イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B、イソロイシン、イソマゾール塩酸塩、イソミラミン塩酸塩、イソニアジド、ヨウ化イソプロパミド、イソプロピルアルコール、イソプロピルウノプロストン、イソプロテレノール塩酸塩、イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソチキミド、イソトレチノイン、イソキセパク、イソキシカム、イソクスプリン塩酸塩、イスラジピン、イタメリン、イタセトロン、イタジグレル、イトプリド、イトラコナゾール、イベルメクチン、ジャスプラキノリド、ジョサマイシン、カハラリドF、カラフンギン、カナマイシン硫酸塩、ケタミン塩酸塩、ケタンセリン、ケタゾシン、ケタゾラム、ケトキサール、ケチプラミンフマル酸塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトルファノール、ケトロラク、ケトチフェンフマル酸塩、キタサマイシン、ラベタロール塩酸塩、ラシジピン、ラシジピン、ラクチトール、ラクチビシン、ラコサミド、ラエンネック、ラフチジン、ラメラリン-N-トリアセテート、ラミフィバン、ラミブジン、ラモトリギン、ラノコナゾール、ラノキシン、ランペリソン、ランレオチド、ランソプラゾール、ラタノプロスト、ラテリチン、ラウロカプラム、ラウリル臭化イソキノリン、コハク酸ラボルチジン、ラザベミド、レシミビド、レイナマイシン、レミルジピン、レミノプラゾール、レネルセプト、レニキンシン、レノグラスチム、レンペロン、硫酸レンチナン、レプチン、レプトルスタチン、レルカニジピン、レルゴトリル、レリセトロン、レチミド塩酸塩、レトラズリル、レトロゾール、ロイシン、ロイコマイシン、ロイプロリド酢酸塩、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、コハク酸レバンフェタミン、レバミソール、ラクトビオン酸レブドブタミン、レベロマカリム(Leveromakalim)、レベチラセタム、レブエイクロセリン(Leveycloserine)、レボベタキソロール、レボブノロール、レボブピバカイン、レボカバスチン、レボカルニチン、レボドパ、レボドロプロピジン、レボフロキサシン、レボフラルタドン、レボロイコボリンカルシウム、酢酸レボメタジル、酢酸レボメタジル塩酸塩、レボモプロロール、レボナントラドール塩酸塩、レボノルデフリン、レボノルゲストレル、レボプロポキシフェンナプシレート、レボプロピルシリンカリウム、レボルメロキシフェン、レボルファノール酒石酸塩、レボシメンダン、レボスルピリド、レボチロキシンナトリウム、レボキサドロール塩酸塩、レキシパファント、レキシスロマイシン、リアロゾール、リベンザプリル、リダミジン塩酸塩、リドカイン、リドフェニン、リドフラジン、リファリジン、リフィブラート、リフィブロール、リナロテン、リンコマイシン、直鎖状ポリアミンアナログ、リノグリリド、リノピルジン、リノトロバン、リンシドミン、リンチトリプト、リントプリド、リオチロニンI-125、リオチロニンナトリウム、リオトリックス、リレキサプリド、リシノプリル、リッソクリナミド7、硫酸リキサジノン、ロバプラチン、ロベンザリットナトリウム、ロブカビル、ロデラベン、ロドキサミド(Iodoxamide)、ロフェミゾール塩酸塩、シュウ酸ロフェンタニル、ロフェプラミン塩酸塩、ロフェキシジン塩酸塩、ロンブリシン、ロメフロキサシン、ロメリジン、ロメトラリン塩酸塩、ロメトレキソール、ロモフンギン、ロモキシカム、ロムスチン、ロナパレン、ロナゾラク、ロニダミン、ロペラミド塩酸塩、ロラカルベフ、ロラジュミン塩酸塩、ロラタジン、ロラゼパム、ロルバマート、ロルカイニド塩酸塩、ロレクレゾール、ロレイナドール(Loreinadol)、ロルグルミド、ロルメタゼパム、ロルノキシカム、ロルノキシカム、ロルタラミン、ロルザホン、ロサルタン、ロシガモン、ロソキサントロン、ロスラジン塩酸塩、ロテプレドノール、ロバスタチン、ロビリド、ロキサピン、ロキソリビン、ルベルゾール、塩酸ルカントン、ルフィロニル、メシル酸ルロセトロン、ルルトテカン、黄体形成ホルモン、ルラシドン、ルテチウム、酢酸ルトレリン、ルジンドール、リアポラートナトリウム、リセタミン、リジカマイシン、リジマイシン、リネストレノール、リプレシン、リシン、リソフィリン、リゾスタフィン、溶解性ペプチド、マデュラマイシン、マフェニド、マガイニン2-アミド、サリチル酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、マグノロール、マイタンシン、マレタマー、マロトクロメン、マロトジャポニン、マロチラート、マロチラート、マンガホジピル、マニジピン、マニワマイシンA、マンニトール、マンノスタチンA、マヌマイシンE、マヌマイシンF、マピナスチン、マプロチリン、マリマスタット、Martek 8708、Martek 92211、マソプロコール、マスピン、マッセトリド、マトリリシン阻害薬、マイタンシン、コハク酸マザペルチン(Mazapertine Succiniate)、マジンドール、メベンダゾール、メベベリン塩酸塩、メブロフェニン、メブタメート、メカミラミン塩酸塩、メクロレタミン塩酸塩、メクロサイクリン、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロカロン、メクロリソンジブチラート、塩酸メダゼパム、メドリノン、メドロゲストン、メドロキサロール、メドロキシプロゲステロン、メドリソン、メエリジン(Meelizine)塩酸塩、メフェナム酸、メフェニジル、塩酸メフェノレクス、メフェキサミド、メフロキン塩酸塩、メフルシド、メガロマイシンカリウムフォスファート、酢酸メゲストロール、メグルミン、メグルトール、酢酸メレンゲストロール、メリトラセン塩酸塩、メルファラン、メモチン塩酸塩、メナビタン塩酸塩、メノクトン、メノガリル、メノトロピン、硫酸メオベンチン、メパルトリシン、臭化メペンゾラート、メペリジン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メフェニロイン(Mephenyloin)、メフォバルビタール、メピバカイン塩酸塩、メプロバメート、メプタジノール塩酸塩、メキドクス、メラレインナトリウム、メルバロン、メルカプトプリン、メルクフェノールクロリド、白降汞、メリソプロールHg-197、メロペネム、メサラミン、メセクラゾン、メソリダジン、メステロロン、メストラノール、メスプリン塩酸塩、メタロール塩酸塩、メタプロテレノールポリスチレックス、酒石酸水素メタラミノール、メタキサロン、メテネプロスト、メテレリン、メトホルミン、塩化メタコリン、メタサイクリン、メサドン塩酸塩、酢酸メタジル、メタルチアジド、メタンフェタミン塩酸塩、メタカロン、メタゾラミド、メトジラジン、メテナミン、酢酸メテノロン、メテトイン、メチシリンナトリウム、メチマゾール、メチオニナーゼ、メチオニン、メチサゾン、メチキセン塩酸塩、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトフォリン、メトトレキサート、メトトリメプラジン、メトキサトン(methoxatone)、メトキシフルラン、メトスクシミド、メチクロチアジド、パルモキシル酸メチル、硝酸メチルアトロピン、塩化メチルベンゼトニウム、メチルドパ、塩酸メチルドパ、メチレンブルー、メチルエルゴノビンマレイン酸塩、R-α-メチルヒスタミン、メチルイノシンモノホスフェート、メチルフェニデート塩酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、二酢酸メチノジオール、メチセルジド、マレイン酸メチセルジド、メチアミド、メチアピン、メチオプリム、メチパミド、メチプラノロール、メチゾリン塩酸塩、酢酸メトケファミド、メトクロプラミド、ヨウ化メトクリン、メトゲスト、メトラゾン、メトピマジン、メトプリン、メトプロロール、メトキジン、メトリホナート、メトリザミド、メトリゾ酸ナトリウム、メトロニダゾール、メツレデパ、メチラポン、メチロシン、メキシレチン塩酸塩、メキスレノ酸カリウム、メズロシリン、ムホネリン酸(mfonelic acid)、ミアンセリン塩酸塩、ミベフラジル、ミベフラジル二塩酸塩、ミボレロン、ミケラミンB、ミコナゾール、ミクロコリンA、ミダフルル、ミダゾラム塩酸塩、ミドドリン、ミフェプリストン、ミホバート、ミグリトール、ミラセミド、ミラメリン、ミルドロネート、ミレンペロン、ミリペルチン、ミルナシプラン、ミルリノン、ミルテホシン、ミンバン塩酸塩、ミナプリン、ミナキソロン、ミノクロミル、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミオフラジン塩酸塩、ミオカマイシン、ミプラゴシド、ミルフェンタニル、ミリモスチム、ミリンカマイシン塩酸塩、マレイン酸ミリセトロン、ミルタザピン、ミスマッチ二本鎖RNA、ミソニダゾール、ミソプロストール、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトナフィド、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、塩化ミバクリウム、ミバゼロール、ミキサンプリル、ミキシジン、ミゾラスチン、ミゾリビン、モクロベミド、モダフィニル、硫酸モダリン、モデカイニド、モエキシプリル、モファロテン、モフェギリン塩酸塩、モフェゾラク、モルグラモスチム、モリナゾン、モリンドン塩酸塩、モルシドミン、モメタゾン、マレイン酸モナテピル、モネンシン、モノクタノイン、モンテルカストナトリウム、モンチレリン、モピダモール、モラシジン、酒石酸モランテル、モリシジン、モルニフルマート、モルヒネ硫酸、モルイン酸ナトリウム、モサプラミン、モサプリド、モチリド、モトレチニド、モキサラクタム二ナトリウム、モキサゾシン、モキシラプリン、モクスニダゾール、モキソニジン、流行性耳下腺炎皮膚試験抗原、マスタード抗がん剤、ムゾリミン、ミカペルオキシドB、ミコフェノール酸、ミリアポロン、ナバゼニル、ナビロン、ナビタン塩酸塩、ナボクタート塩酸塩、ナブメトン、N-アセチルジナリン、ナダイド、ナジフロキサシン、ナドロール、ナドロパリンカルシウム、ナファドトリド、ナファモスタット、ナファレリン、ナフシリンナトリウム、ナフェノピン、ナフィミドン塩酸塩、ナフロコルト、リンゴ酸ナホミン、ナホキシジン塩酸塩、シュウ酸ナフロニル、ナフチフィン塩酸塩、ナフトピジル、
ナグリバン、ナグレスチプ(nagrestip)、ナルブフィン塩酸塩、ナルデメジン、ナリジクス酸ナトリウム、ナリジクス酸、ナルメフェン、ナルメキソン塩酸塩、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナモキシラート、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ナントラドール塩酸塩、ナパクタジン塩酸塩、ナパジシル酸類、ナパメゾール塩酸塩、ナパビイン(napaviin)、ナファゾリン塩酸塩、ナフテルピン、ナプロキセン、ナプロキソール、ナプサガトラン、ナラノール塩酸塩、ナラシン、ナラトリプタン、ナルトグラスチム、ナサルプラーゼ、ナタマイシン、ナテプラーゼ、ナキサゴリド塩酸塩、ネビボロール、ネブラマイシン、ネダプラチン、ネドクロミル、ネファゾドン塩酸塩、ネフルモジド塩酸塩、ネホパム塩酸塩、マレイン酸ネレザプリン、ネマゾリン塩酸塩、ネモルビシン、パルミチン酸ネオマイシン、臭化ネオスチグミン、ネリドロン酸、硫酸ネチルマイシン、中性エンドペプチダーゼ、ノイトラマイシン、ネビラピン、ネキセリジン塩酸塩、ナイアシン、ニブロキサン、ニカルジピン塩酸塩、ニセルゴリン、ニクロサミド、ニコランジル、ニコチニルアルコール、ニフェジピン、ニフィルメロン(nifirmerone)、ニフルリジド、ニフラデン、ニフラルデゾン、ニフラテル、ニフラトロン、ニフルダジル、ニフリミド、ニフルピリノール、ニフルキナゾール、ニフルチアゾール、ニルタミド、ニルバジピン、ニマゾン、ニモジピン、ニペロチジン、ニラボリン、ニリダゾール、ニサマイシン、メシル酸ニスブテロール、ナイシン、ニソバマート、ニソルジピン、ニソキセチン、酢酸ニステリム、ニタルソン、ニタゾキサミド(nitazoxamide)、ニテカポン、ニトラフダム塩酸塩、ニトララミン塩酸塩、ニトラミソール塩酸塩、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトロサイクリン、ニトロダン、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトログリセリン、ニトロメルソール、ニトロミド、クエン酸ニトロミフェン、亜酸化窒素、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン(nitrullyn)、ニバゾール、ニビメドンナトリウム、ニザチジン、ノベラスチン、ノコダゾール、ノガラマイシン、臭化ノリニウム、マレイン酸ノミフェンシン、ノルアシメサドール塩酸塩、ノルボレトン、ノルエピネフリン酒石酸水素塩、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルフロキサシン、ノルフルラン、ノルゲスチメート、ノルゲストメト、ノルゲストレル、ノルトリプチリン塩酸塩、ノスカピン、ノボビオシンナトリウム、N-置換ベンザイミド、ヌフェノキソール、ニレストリオール、ナイスタチン、O6-ベンジルグアニン、塩化オビドキシム、オカペリドン、オクフェンタニル塩酸塩、オシナプロン、オクタン酸、オクタザミド、オクテニジン塩酸塩、オクトドリン、オクトレオチド、リン酸オクトリプチリン、オフロキサシン、オフォルミン(Oformine)、オキセノン、オランザピン、オリゴヌクレオチド、オロパタジン、オルプリノン、オルサラジン、オルサラジンナトリウム、オルバニル、オメプラゾール、オナプリストン、オンダンセトロン、オンタゾラスト、卵母細胞成熟阻害薬、オピプラモール塩酸塩、オラシン、硝酸オルコナゾール、オルゴテイン、オルリスタット、オルマプラチン、オルメトプリム、オルニダゾール、オルパノキシン、オルフェナドリンクエン酸塩、オサテロン、オテンゼパド、オキサシリンナトリウム、オキサグレラート、オキサリプラチン、オキサマリン塩酸塩、オキサミソール、オキサムニキン、オキサンドロロン、パモ酸オキサンテル、オキサプロチリン塩酸塩、オキサプロジン、オキサルバゾール、オキサトミド、オキサウノマイシン、オキサゼパム、オクスカルバゼピン、オキセンドロン、オキセサゼイン、フマル酸オキセトロン、オクスフェンダゾール、オクスフェニシン、オキシベンダゾール、オキシコナゾール、オキシドパミン、オキシドロン酸、オキシフンギン塩酸塩、オキシロルファン、オキシモナム、オキシモナムナトリウム、オキシペロミド、オキシラセタム、オキシラミド、オキシスラン、オクスメチジン塩酸塩、オキソジピン、フェンプロピオン酸オキソゲストン、オキソリン酸、オクスプレノロール塩酸塩、オクストリフィリン、塩化オキシブチニン、オキシクロロセン、オキシコドン、オキシメタゾリン塩酸塩、オキシメトロン、オキシモルフォン塩酸塩、オキシペルチン、オキシフェンブタゾン、オキシプリノール、オキシテトラサイクリン、オキシトシン、オザグレル、オゾリノン、パクリタキセル、パラウアミン、パルジマイシン、パリナビル、パルミトイルリゾキシン、パルモキシル酸ナトリウム、パマクエシド、硫酸パマトロール、パミコグレル、パミドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸、パナジプロン、パナメシン、パナキシトリオール、パンコプリド、臭化パンクロニウム、パニペネム、パンノリン、パノミフェン、パンテチン、パントプラゾール、パパベリン塩酸塩、パラバクチン、パラクロロフェノール、パラアルデヒド、酢酸パラメタゾン、パラニリン塩酸塩、臭化パラペンゾラート、パモ酸パラローザニリン、パルベンダゾール、パルコナゾール塩酸塩、パレゴリック、硫酸パレプチド、パルギリン塩酸塩、パルナパリンナトリウム、硫酸パラモマイシン、パロキセチン、パルテノリド、パルトリシン、パウロマイシン、パゼリプチン、パジナクロン、パゾキシド、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ペガスパルガーゼ、ペゴルゴテイン、ペランセリン塩酸塩、ペルデシン、ペリオマイシン、ペルレチン、ペルリノン塩酸塩、ペメドラク、ペメリド硝酸塩、ペミロラスト、ペモリン、ペナメシリン、ペンブトロール硫酸塩、ペンシクロビル、ペンフルリドール、ペニシリンGベンザチン、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンGナトリウム、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン、ペニシリンVカリウム、ペンタバマート、四硝酸ペンタエリスリトール、ペンタフシド(pentafuside)、ペンタミジン、ペンタモルホン、ペンタムスチン、メチル硫酸ペンタピペリウム、ペンタゾシン、ペンテト酸、マレイン酸ペンチアピン、ペンチゲチド、ペンチソミシン、ペンチジドンナトリウム、ペントバルビタール、ペントモン、ペントプリル、ペントサン、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペントリニトロール、ペントロゾール(pentrozole)、ペプロマイシン硫酸塩、ペプスタチン、ペルフルブロン、ペルホファミド(perfofamide)、ペルホスファミド、ペルゴリド、マレイン酸ペルヘキシリン、ペリリルアルコール、ペリンドプリル、ペリンドプリラト、ペルラピン、ペルメトリン、ペロスピロン、ペルフェナジン、フェナセミド、フェナリジン、フェナジノマイシン、フェナゾピリジン塩酸塩、フェンブタゾンナトリウムグリセラート、フェンカルバミド、フェンシクリジン塩酸塩、フェンジメトラジン酒石酸塩、フェネルジン硫酸塩、フェンメトラジン塩酸塩、フェノバルビタール、フェノキシベンズアミン塩酸塩、フェンプロクモン、フェンセリン、フェンスクシナール(phensuccinal)、フェンスキシミド、フェンテルミン、フェンテルミン塩酸塩、フェントラミンメシル酸塩、フェントキシフィリン(phentoxifylline)、アミノサリチル酸フェニル、酢酸フェニル、フェニルアラニン、フェニルアラニルケトコナゾール、フェニルブタゾン、フェニレフリン塩酸塩、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェニルプロパノールアミンポリスチレックス、塩酸フェニラミドール、フェニロイン(phenyloin)、ホスファターゼ阻害薬、フィゾスチグミン、ピセナドール、ピシバニール、ピコトリンジオラミン、ピクロリブ、ピクメテロール、ピドチモド、ピファミン(pifamine)、ピロカルピン、ピルシカイニド、ピマゲジン、ピメチン塩酸塩、ピミルプロスト、ピモベンダン、ピモジド、ピナシジル、ピナドリン、ピンドロール、ピネノール(pinnenol)、ピノセブリン(pinocebrin)、ピノキセピン塩酸塩、ピオグリタゾン、ピパンペロン、ピパゼタート、臭化ピペクロニウム、ピペラセタジン、ピペラシリンナトリウム、マレイン酸ピペラミド、ピペラジン、ピポブロマン、ピポスルファン、パルミチン酸ピポチアジン、ピポキソラン塩酸塩、ピプロゾリン、ピキンドン塩酸塩、ピキジル塩酸塩、ピラセタム、ピランダミン塩酸塩、ピラルビシン、ピラズモナムナトリウム、ピラゾラク、ピルベニシリンナトリウム、酢酸ピルブテロール、ピレンペロン、ピレンゼピン塩酸塩、ピレタミド(piretamide)、ピルフェニドン、ピリジシリンナトリウム、ピリドロナートナトリウム、ピリプロスト、ピリトレキシム、ピルリマイシン塩酸塩、ピルリンドール、ピルマグレル、ピルメノール塩酸塩、ピルナビン、ピロクトン、ピロダビル、ピロドマスト、ピログリリド酒石酸塩、ピロラート、ピロラザミド、ピロキサントロン塩酸塩、ピロキシカム、ピロキシモン、ピルプロフェン、ピルキノゾール、ピルシドミン、プレニラミン、下垂体後葉(Pituitary、Posterior)、ピバンピシリン塩酸塩、ピボプリル、ピゾチリン、プラセチンA、白金化合物、白金-トリアミン錯体、プリカマイシン、プロメスタン、ポビルカストエダミン、ポドフィロックス、ウルシエキス、メチル硫酸ポルジン、ポリグルサム、ポリグナートナトリウム(polignate sodium)、ポリミキシンB硫酸塩、ポリチアジド、ポナルレスタット、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、過マンガン酸カリウム、ポビドンヨード、プラクトロール、塩化プラリドキシム、プラミラセタム塩酸塩、プラモキシン塩酸塩、塩化プラノリウム、マレイン酸プラバドリン、プラバスタチン(プラバコール)、プラゼパム、プラゾシン、プラゾシン塩酸塩、プレドナザート、プレドニカルバート、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、コハク酸プレグネノロン(Pregnenolone Succiniate)、プレナルテロール塩酸塩、プリデフィン塩酸塩、プリフェロン、プリロカルン(Prilocalne)塩酸塩、プリロセック、プリマキンリン酸塩、プリミドロール、プリミドン、プリニビル、プリノミドトロメタミン、プリノキソダン、プリジジロール塩酸塩、プロアジフェン塩酸塩、プロベネシド、プロビクロミルカルシウム、プロブコール、プロカインアミド塩酸塩、プロカイン塩酸塩、プロカルバジン塩酸塩、プロカテロール塩酸塩、プロクロルペラジン、プロシノニド、プロクロノール、プロシクリジン塩酸塩、プロジリジン塩酸塩、プロドール酸、プロファドール塩酸塩、プロガビド、プロゲステロン、プログルミド、ヒトプロインスリン、プロリン、プロリンタン塩酸塩、プロマジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、プロパゲルマニウム、プロパニジド、臭化プロパンテリン、プロパラカイン塩酸塩、硝酸プロパチル、プロペントフィリン、プロペンゾラート塩酸塩、プロピカシン、プロピオマジン、プロピオン酸、L-プロピオニルカルニチン、プロピラム、プロピラム＋パラセタモール、プロピベリン、プロポフォール、プロポキシカイン塩酸塩、プロポキシフェン塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、プロパルシド、プロピルビス-アクリドン、プロピルヘキセドリン、プロピリオドン、プロピルチオウラシル、プロクァゾン、プロレノアートカリウム、プロロキサン塩酸塩、プロスシラリジン、プロスタレン、プロストラチン、プロタミン硫酸塩、プロテグリン、プロチレリン、プロトスフロキサシン、プロトリプチリン塩酸塩、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、プロキシクロミル、プロキソルファン酒石酸塩、プルリフロキサシン、プソイドエフェドリン塩酸塩、ピューロマイシン、プルプリン、ピラブロム、ピランテルパモ酸塩、ピラジナミド、ピラゾフリン、ピラゾロアクリジン、臭化ピリドスチグミン、マレイン酸ピリラミン、ピリメタミン、ピリノリン、ピリチオンナトリウム、ピリチオン亜鉛、ピロバレロン塩酸塩、マレイン酸ピロキサミン、ピロカイン、ピロリフェン塩酸塩、ピロールニトリン、パモ酸ピルビニウム、メシル酸クァダゾシン、クアゼパム、クァジノン、クァゾジン、クァゾラスト、クエチアピン、キフラポン、キナゴリド、キナルジンブルー、キナプリル、キナプリラト、キナゾシン塩酸塩、キンボロン、キンクトラート(Quinctolate)、酢酸キンデカミン、臭化キンドニウ
ム、キネロラン塩酸塩、キネストロール、キンファミド、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、キニジングルコン酸塩、塩酸キニエロラン(quinielorane hydrochloride)、キニーネ硫酸塩、キンピロール塩酸塩、キンテレノール硫酸塩、臭化キヌクリウム、キヌプリスチン、キパジンマレイン酸塩、ラベプラゾールナトリウム、ラセフェニコール、ラセピネフリン、Rafアンタゴニスト、ラフォキサミド(rafoxamide)、ラリトリン、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラマトロバン、ラミプリル、ラモプラニン、ラモセトロン、ラネル酸、ラニマイシン、ラニチジン、ラノラジン、インド蛇木、レカイナム、塩酸レカイナム、レクラゼパム、レガビルマブ、レグラモスチム、リラキシン、レロマイシン、レマセミド塩酸塩、レミフェンタニル塩酸塩、レミプロストール、レモキシプリド、レピリナスト、レプロマイシン、レプロテロール塩酸塩、レセルピン、レシンフェラトキシン(resinferatoxin)、レゾルシノール、脱メチル化レテリプチン、レチクロン、レビパリンナトリウム、レビジノン、レニウムRe-186エチドロン酸、リゾキシン、リバミノール、リバビリン、リボプリン、リボザイム、リカセトロン、リドグレル、リファブチン、リファメタン、リファメキシル、リファミド、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、RIIレチンアミド、リロピロクス、リルゾール、リマンタジン、リムカゾール塩酸塩、リメキソロン、リミテロール臭化水素酸塩、リモプロギン、リオジピン、リオプロスチル、リパゼパム、リピサルタン、リセドロン酸ナトリウム、リセドロン酸、リソカイン、リソチリド塩酸塩、リスペンゼピン、リスパダール、リスペリドン、リタンセリン、リチペネム、リトドリン、リトルカスト、リトナビル、リザトリプタン安息香酸塩、ロカスチン塩酸塩、臭化ロクロニウム、ロドカイン、ロフルラン、ログレチミド、ロヒツキン、ロキタマイシン、ロレタミシド(roletamicide)、ロルガミジン、ロリシプリン、ロリプラム、ロリテトラサイクリン、ロロジン、ロマザリット、ロムルチド、ロニダゾール、ロピニロール、ロピトイン塩酸塩、ロピバカイン、ロピジン、ロキニメクス、ロサラマイシン、ロシグリタゾン、ロソキサシン、ロトキサミン、ロキサイチジン(roxaitidine)、ロキサルソン、ロキシンドール、ロキシスロマイシン、ルビギノンB1、ルボキシル、ルフロキサシン、ルパチジン(rupatidine)、ルタマイシン、ルザドラン、サベルゾール、サフィンゴール、サフィロニル、サイントピン、サルブタモール、R-サルコレクス、マレイン酸サレタミド、サリチルアルコール、サリチルアミド、サリチル酸メグルミン、サリチル酸、サルメテロール、サルナセジイン(Salnacediin)、サルサラート、サメリジン、サンパトリラト、サンサイクリン、サンフェトリネム、塩化サングイナリウム、サペルコナゾール、サプリサルタン、サプロプテリン、サキナビル、サラフロキサシン塩酸塩、サララシン酢酸塩、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、サルモキシシリン、サルピシリン、サルポグレラート、サルプラーゼ、サテリノン、サチグレル、サツモマブペンテチド、シック試験用対照薬、スコパフンギン、スコポラミン臭化水素酸塩、スクラザイピン(scrazaipine)塩酸塩、Sdi 1模倣薬、セカルシフェロール、セコバルビタール、シールゾン(Seelzone)、酢酸セグリチド、セレギリン、セレギリン塩酸塩、硫化セレン、セレノメチオニンSe 75、セルホテル、セマチリド、センデュラマイシン、セモチアジル、セムスチン、センスオリゴヌクレオチド、塩化セパゾニウム、セペリドール塩酸塩、セプリロース、セプロキセチン塩酸塩、酢酸セラクチド、マレイン酸セルゴレキソール、セリン、セルメタシン、酢酸セルモレリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セチプチリン、セトペロン、セビルマブ、セボフルラン、セゾラミド、シボピルジン、シブトラミン塩酸塩、シグナル伝達阻害薬、シランドロン、シリピド、シルテプラーゼ、硝酸銀、シメンダン、シムトラゼン、シンバスタチン、シンカリド、シネフンギン、シニトロジル、シンナビドール(sinnabidol)、シパトリギン、シロリムス、シソマイシン、シトグルシド、シゾフィラン、ソブゾキサン、アミロ硫酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウムI-123、ニトロプルシドナトリウム、ナトリウムオキシベート、フェニル酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ソルベロール(solverol)、ソリペルチン酒石酸塩、ソマラポル、ソマンタジン塩酸塩、ソマトメジンB、ソマトメジンC、ソマトレム、ソマトロピン、ソメノポル、ソミドボブ(somidobove)、ソネルミン、ソルビニル、ソリブジン、ソタロール、ソテレノール塩酸塩、スパルフロキサシン、スパルホス酸ナトリウム、スパルホス酸、スパルソマイシン、スパルテイン硫酸塩、スペクチノマイシン塩酸塩、スピカマイシンD、スピペロン、メシル酸スピラドリン、スピラマイシン、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラト、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロノラクトン、スピロプラチン、スピロキサソン、スプレノペンチン、スポンギスタチン1、スプロジアミド、スクアラミン、スタリマイシン塩酸塩、ピロリン酸第一スズ、スズ硫黄コロイド、スタノゾロール、スタトロン、スタウロスポリン、スタブジン、ステフィマイシン、酢酸ステンボロン、ステプロニン、ヨウ化スチルバジウム、ヨウ化スチロニウム、スチピアミド、スチリペントール、ストバジン、ストレプトマイシン硫酸塩、ストレプトニコジド、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ストロメライシン阻害薬、塩化ストロンチウムSr 89、スクシブン(succibun)、スクシマー、塩化スクシニルコリン、スクラルファート、スクロソファートカリウム、スドキシカム、スフェンタニル、スホチジン、スラゼパム、スルバクタムピボキシル、スルコナゾール硝酸塩、スルファベンズ、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファシチン、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファレン、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニル酸亜鉛、スルファニトラン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファザメト、スルフィナロール塩酸塩、スルフィノシン、スルフィンピラゾン、スルフィソキサゾール、スルホミキシン、スルホンテロール塩酸塩、スルホキサミン、スリンルダク(Sulinldac)、スルマリン、スルニダゾール、スロクチジル、スロフェヌル、スロペネム、シュウ酸スロキシフェン、スルピリド、スルプロストン、スルタミシリン、スルチアム、スルトプリド、スルカスト、スマロテン、スマトリプタン、サンシリンナトリウム(suncillin sodium)、スプロクロン、スプロフェン、スラジスタ(suradista)、スラミン、スルホマー、マレイン酸スリカイニド、スリトゾール、マレイン酸スロナクリン、スキセメリド硫酸塩、スワインソニン、シマカリム(symakalim)、シムクロセン、シメチン塩酸塩、合成グリコサミノグリカン、タシアミン(taciamine)塩酸塩、タクリン塩酸塩、タクロリムス、タランピシリン塩酸塩、タレラノール、タリソマイシン、タリムスチン、タルメタシン、タルニフルマート、タロプラム塩酸塩、タロサラート、タメトラリン塩酸塩、タモキシフェン、フマル酸タンプラミン、タムスロシン塩酸塩、タンダミン塩酸塩、タンドスピロン、タプゲン(TAPgen)、タプロステン、タソサルタン、タウロムスチン、タキサン、タキソイド、コハク酸タザドレン、タザノラスト、タザロテン、タジフィリン塩酸塩、タゾバクタム、タゾフェロン、タゾロール塩酸塩、テブフェロン、テブキン、ビシサートテクネチウム(Tc)-99m、テクロザン、テコガランナトリウム、テエクロイキン(Teecleukin)、テフルラン、テガフル、テグレトール、テイコプラニン、テレンゼピン、テルラピリリウム、テルメステイン、テルミサルタン、テロメラーゼ阻害薬、テロキサントロン塩酸塩、テルジピン塩酸塩、テマフロキサシン塩酸塩、テマトロピウムメチル硫酸塩、テマゼパム、テメラスチン、テモカプリル、テモシリン、テモポルフィン、テモゾロミド、テニダプ、テニポシド、テノサール、テノキシカム、テピリンドール、テポキサリン、テプロチド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン硫酸塩、テルコナゾール、テルフェナジン、テルフラボキサート、テルグリド、テリパラチド酢酸塩、テルラキレン、テルリプレシン、テロジリン、テロキサレン塩酸塩、テロキシロン、テルタトロール、テシカム、テシミド、テストラクトン、テストステロン、テトラカイン、テトラクロロデカオキシド、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン塩酸塩、テトラミソール塩酸塩、テトラゾラストメグルミン、テトラゾミン、テトロホスミン、テトロキノン、テトロキソプリム、テトリダミン、タリブラスチン、サリドマイド、テオフィブラート、テオフィリン、チアベンダゾール、チアミプリン、チアンフェニコール、チアミラール、チアゼシム塩酸塩、塩化チアジナミウム、チエチルペラジン、チメルホナートナトリウム、チメロサール、チオコラリン、チオフェドリン(thiofedrine)、チオグアニン、チオマリノール、チオペンタールナトリウム、チオペラミド、チオリダジン、チオテパ、チオチキセン、チフェナミル塩酸塩、チフェンシリンカリウム、チラム、トザリノン、トレオニン、トロンビン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、チマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、チロメダン塩酸塩、チロキシンI-125、チロキシンI-131、チアクリラスト、チアクリラストナトリウム、チアガビン、チアメニジン、チアネプチン、チアパファント(tiapafant)、チアパミル塩酸塩、チアラミド塩酸塩、チアゾフリン、チベネラストナトリウム、チボロン、チブル酸、プロピオン酸チカベソン、チカルボジン、チカルシリンクレシルナトリウム、チクラトン、チクロピジン、チクリナフェン、チエノキソロール、チフラクナトリウム、チゲモナムジコリン、チゲストール、チレタミン塩酸塩、チリジン塩酸塩、チリソロール、チルノプロフェンアルバメル、チロロン塩酸塩、チルドロン酸二ナトリウム、チルドロン酸、チメフロン、酢酸チモベソン、チモロール、錫エチルエチオプルプリン、チナビノール、チミダゾール、チンザパリンナトリウム、チオコナゾール、チオダゾシン、塩化チオドニウム、チオペリドン塩酸塩、チオピナク、チオスピロン塩酸塩、チオチジン、臭化チオトロピウム、チオキシダゾール、チペントシン塩酸塩、チプレダン、チプレノロール塩酸塩、チプリナストメグルミン、チプロピジル塩酸塩、チクェシド、チキナミド塩酸塩、チランダリジギン、チラパザミン、チリラザド、チロフィバン、チロプラミド、二塩化チタノセン、チキサノクス、ピバル酸チキソコルトール、チザニジン塩酸塩、トブラマイシン、トカイニド、トカンフィル、トフェナシン塩酸塩、トラモロール、トラザミド、トラゾリン塩酸塩、トルブタミド、トルカポン、トルシクラート、トルファミド、トルガビド、ラモトリギン、トリミドン、トリンダート、トルメチン、トルナフテート、トルポビドンI-131、トルピラミド、トルレスタット、トメルカスト、トモキセチン塩酸塩、メシル酸トナゾシン、トピラマート、トポテカン、トポテカン塩酸塩、トプセンチン、トプテロン、トキジン、トラセミド、トレミフェン、トルセミド、トシフェン、トスフロキサシン、全能性幹細胞因子、トラカゾラート、トラフェルミン、トラロニド、トラマドール塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩、トランドラプリル、トラネキサム酸、トラニラスト、トランスカイニド、翻訳阻害薬、トラキサノクス、トラゾドン塩酸塩、トラゾドン-HCL、トレベンゾミン塩酸塩、トレフェンタニル塩酸塩、トレロキシナート、マレイン酸トレピパム、酢酸トレストロン、トレチノイン、トリアセチン、トリアセチルウリジン、トリアフンギン、トリアムシノロン、トリアンピジン硫酸塩、トリアムテレン、トリアゾラム、トリベノシド、トリカプリリン、トリセタミド、トリクロルメチアジド、トリコヒアリン、トリシリビン、トリクエン酸化合物、トリクロフェノールピペラジン、トリクロホスナトリウム、トリクロニド、トリエン
チン、トリフェナグレル、トリフラビン、トリフロシン、トリフルバザム、トリフルミダート、塩酸トリフロペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルプロマジン塩酸塩、トリフルリジン、トリヘキシフェニジル塩酸塩、トリロスタン、トリマゾシン塩酸塩、トリメゲストン、トリメプラジン酒石酸塩、トリメタジオン、カンシル酸トリメタファン、トリメトベンズアミド塩酸塩、トリメトプリム、トリメトジン、トリメトレキサート、トリミプラミン、トリモプロスチル、トリモキサミン塩酸塩、トリオレインI-125、トリオレインI-131、メシル酸トリオキシフェン、トリパミド、トリペレナミン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリプトレリン、トリスルファピリミジン、トロクロセンカリウム、トログリタゾン、トロラミン、トロレアンドマイシン、トロンボジピン、トロメタモール、トロパンセリン塩酸塩、トロピカミド、トロピンエステル、トロピセトロン、トロスペクトマイシン、トロバフロキサシン、トロビルジン、トリプトファン、ツベルクリン、塩化ツボクラリン、ツブロゾール塩酸塩、ツカルクソール(tucarcsol)、ツロブテロール、ツロステリド、チバマート、チロゲニン、チロパノ酸ナトリウム、チロシン、チロスリシン、チルホスチン、ウベニメクス、ウルダゼパム、ウンデシレン酸、ウラシルマスタード、ウラピジル、尿素、ウレデパ、ウリジン三リン酸、ウロフォリトロピン、ウロキナーゼ、ウルソジオール、バラシクロビル、バリン、バルノクタミド、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、バルサルタン、バミカミド、バナデイン(vanadeine)、バンコマイシン、バニノロール、バピプロスト塩酸塩、バプレオチド、バリオリンB、バソプレッシン、臭化ベクロニウム、ベラレソール、マレイン酸ベルナクリン、ベンラファキシン、ベラドリン塩酸塩、ベラミン(veramine)、ベラパミル塩酸塩、ベルジン、ベリロパム塩酸塩、ベルルカスト、ベロフィリン、ベロキサン(veroxan)、ベルテポルフィン、ベスナリノン、ベキシビノール、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン塩酸塩、ビンブラスチン硫酸塩、クエン酸ビンブルニン、ビンコホス、ビンコナート、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビントペロール、ビンキサルチン(vinxaltine)、硫酸ビンゾリジン、ビプロストール、バージニアマイシン、ビリドフルビン、ビロキシム、ビタキシン、ボラゾシン、ボリコナゾール、ボロゾール、ボキセルゴリド、ワルファリンナトリウム、キサモテロール、キサノメリン、キサノキサートナトリウム、ニコチン酸キサンチノール、キセミロフィバン、キセナリピン、キセンブシン、キシロバム、キシモプロフェン、キシパミド、キソルファノールメシル酸塩、トシル酸キシラミジン、キシラジン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、キシロース、ヤンガンビン、ザビシプリル、ザコプリド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザロスピロン、ザルチジン塩酸塩、ザルトプロフェン、ザナミビル、ザンキレン、ザノテロン、ザンタック、ザリルルカスト(Zarirlukast)、ザテブラジン、ザトセトロン、マレイン酸ザトセトロン、ゼナレスタット、メシル酸ゼナゾシン、ゼニプラチン、ゼラノール、ジドメタシン、ジドブジン、ジフロシロン、ジランテル、ジラスコルブ、ジロートン、ジメルジン塩酸塩、ウンデシレン酸亜鉛、ジンドトリン、ジノコナゾール塩酸塩、ジノスタチン、ジンテロール塩酸塩、ジンビロキシム、ジプラシドン、ゾボルト(Zobolt)、ゾフェノプリルカルシウム、ゾフェノプリラト、ゾラミン塩酸塩、ゾラゼパム塩酸塩、ゾレドロン酸、ゾレルチン塩酸塩、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾメピラクナトリウム、ゾメタピン、ゾニクレゾール塩酸塩、ゾニサミド、ゾピクロン、ゾポルレスタット、ゾルバマイシン(Zorbamyciin)、ゾルビシン塩酸塩、ゾテピン、ズカプサイシンが含まれる。
本明細書での使用に許容し得る別の医薬活性成分はルマテペロンであり、米国特許第9745300、9708322、7183282、7071186、6552017、8648077、8598119、9751883、9371324、9315504、9428506、8993572、8309722、6713471、8779139、9168258、RE039680E1、9616061、9586960号、及び、米国特許出願公開番号第2017114037、2017183350、2015072964、2004034015、2017189398、2016310502、2015080404号に開示されており、その内容は全て引用により本明細書中に組み込まれている。
更に抗糖尿病活性成分の例は、下記に限定されるものではないが、JTT-501(PNU-182716)(レグリタザル)、AR-H039242、MCC-555(ネトグリタゾン)、AR-H049020テサグリタザル)、CS-011(CI-1037)、GW-409544×、KRP-297、RG-12525、BM-15.2054、CLX-0940、CLX-0921、DRF-2189、GW-1929、GW-9820、LR-90、LY-510929、NIP-221、NIP-223、JTP-20993、LY 29311 Na、FK 614、BMS 298585、R 483、TAK 559、DRF 2725(ラガグリタザル)、L-686398、L-168049、L-805645、L-054852、デメチルアステリキノン B1(L-783281)、L-363586、KRP-297、P32/98、CRE-16336及びEML-16257を含む。
本明細書で使用可能な勃起機能障害治療薬は、限定されるものではないが、陰茎への血流を促進するための薬物、及び、副交感神経活性(コリン作動性)を増大させ、交感神経活性(アドレナリン作動性)を低減する等の自律神経系活性に作用するための薬物を含む。勃起機能障害の治療に使用可能な活性成分は、限定されるものではないが、アルプロスタジル、タダラフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、ヨヒンビン塩酸塩、シルデナフィルクエン酸塩、及びそれらのいずれかの組み合せを含む。1の実施態様では、活性成分はタダラフィルである。
頭痛及び/又は片頭痛の治療用の活性成分又は治療薬も又、本明細書中で使用可能である。活性成分の具体例は、限定されるものではないが、トリプタン、例えばエレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン(リザトリプタン安息香酸塩)、スマトリプタン、及びゾルミトリプタン等が含まれる。1の実施態様では、活性成分はリザトリプタンであり、任意でNSAIDと組み合せてもよい。
ある実施態様では、医薬活性成分は、ベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、クロラゼプ酸、テマゼパム、トリアゾラム、クロナゼパム、フルラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、エスタゾラム、クアゼパム、又はアルプラゾラムでもよい。
(ポリマーマトリクス)
本組成物は、ポリマーマトリクスを含むことができる。任意の所望のポリマーマトリクスは、経口で溶解可能又は崩壊可能である限り使用できる。この投与剤形は、容易に除去されない充分な生体付着性を有する必要があり、且つ投与時にゲル様構造を形成しなければならない。これらは、口腔中で適度に溶解可能であり、且つ特に医薬活性成分の送達に適しているが、即時放出型、遅延放出型、制御放出型及び持続放出型の組成物の全ても又、意図された様々な実施態様に含まれる。
本医薬組成物フィルムは、様々な構造的アーキテクチャを持つ高度に分岐した高分子を含み得る樹状ポリマーを含むことができる。樹状ポリマーは、デンドリマー、樹状化ポリマー(樹状グラフト化ポリマー)、直鎖状樹状ハイブリッド、マルチアーム星型ポリマー、又は高分岐ポリマーを含むことができる。
高分岐ポリマーは、それらの構造において不完全性を有する高度に分岐したポリマーである。しかし、これらは、単工程反応において合成することができ、これは他の樹状構造に勝る利点となることができ、そのためにバルク体積での一括製造に適している。これらのポリマーの特性は、それらの球状構造とは別に、豊富な官能基、分子内空洞、低粘度及び高い溶解性である。樹状ポリマーは、幾つかの薬物送達適用において使用されてきた。例えば、引用により本明細書中に組み込まれている、「薬物キャリアとしてのデンドリマー:薬物投与の異なる経路での適用(Dendrimers as Drug Carriers: Applications in Different Routes of Drug Administration)」、J Pharm Sci, VOL. 97, 2008, 123-143を参照されたい。
樹状ポリマーは、薬物を封入可能な内部空洞を有することができる。高密度ポリマー鎖により引き起こされる立体障害は、薬物の結晶化を防止することができる。従って、分岐状ポリマーは、ポリマーマトリクス中で結晶性薬物を製剤化するという、追加の利点を提供することができる。
好適な樹状ポリマーの例は、ポリ(エーテル)ベースのデンドロン、デンドリマー、及び高分岐ポリマー、ポリ(エステル)ベースのデンドロン、デンドリマー及び高分岐ポリマー、ポリ(チオエーテル)ベースのデンドロン、デンドリマー及び高分岐ポリマー、ポリ(アミノ酸)ベースのデンドロン、デンドリマー及び高分岐ポリマー、ポリ(アリールアルキレンエーテル)ベースのデンドロン、デンドリマー及び高分岐ポリマー、ポリ(アルキレンイミン)ベースのデンドロン、デンドリマー及び高分岐ポリマー、ポリ(アミドアミン)ベースのデンドロン、デンドリマー又は高分岐ポリマーを含む。
高分岐ポリマーの他の例には、ポリ(アミン)、ポリカーボネート、ポリ(エーテルケトン)、ポリウレタン、ポリカルボシラン、ポリシロキサン、ポリ(エステルアミン)、ポリ(スルホンアミン)、ポリ(ウレタン尿素)、及びポリエーテルポリオール、例えばポリグリセリンが含まれる。
フィルムは、少なくとも1つのポリマー及び溶媒の、任意に他の成分を含む組み合せにより、作製することができる。溶媒は、水、極性有機溶媒、限定されるものではないが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン又はそれらの任意の組み合せ、でもよい。幾つかの実施態様では、溶媒は、塩化メチレン等の非極性有機溶媒でもよい。フィルムは、選択された流延法又は成膜法及び制御された乾燥プロセスを利用することにより、作製し得る。例えば、フィルムは、湿潤フィルムマトリクスへ熱及び/又は放射線エネルギーを適用して粘弾性構造を形成することを含む、制御された乾燥プロセスを通じて調製してもよく、これによりフィルムの内容物の均一性が制御される。制御された乾燥プロセスは、空気のみ、熱のみ、又は熱及び空気を一緒に、フィルムの上側若しくはフィルムの下側、又は流延され、若しくは成膜され、若しくは押出されたフィルムを支持する基板に接触させること、又は、乾燥プロセス中に同時又は異なる時点で2つ以上の表面に接触させること、を含むことができる。このようなプロセスの幾つかは、米国特許第8,765,167号及び米国特許第8,652,378号に更に詳細に説明されており、これらは引用により本明細書中に組み込まれている。或いは、フィルムは、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許出願公開第2005/0037055A1号に記載されているように押し出し成形されてもよい。
フィルムに含まれるポリマーは、水溶性、水膨潤性、水不溶性であるか、又は、水溶性、水膨潤性、又は水不溶性ポリマーのいずれか1以上の組み合せでもよい。ポリマーは、セルロース、セルロース誘導体又はガムを含み得る。使用可能な水溶性ポリマーの具体例は、限定されるものではないが、ポリエチレンオキシド、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、トラガカントガム、グアールガム、アカシアゴム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、デンプン、ゼラチン、及びそれらの組み合せを含む。使用可能な水不溶性ポリマーの具体例は、限定されるものではないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びそれらの組み合せを含む。より高用量のためには、より低用量と比べて、高レベルの粘性を提供するポリマーを組み入れることが望ましいこともある。
本明細書で使用される語句「水溶性ポリマー」及びそのバリアントは、少なくとも部分的に水に溶解する、望ましくは完全に若しくは大部分が水に溶解する、又は水を吸収する、ポリマーを指す。水を吸収するポリマーは、水膨潤性ポリマーと称されることが多い。本発明に使用可能な材料は、室温及び他の温度で、例えば室温を超える温度で、水溶性又は水膨潤性でもよい。更に又、この材料は、大気圧より低い圧力で、水溶性又は水膨潤性でもよい。幾つかの実施態様では、このような水溶性ポリマーから形成されたフィルムは、体液との接触時に溶解可能となる程度の水溶性であってもよい。
フィルムへ組み入れるのに使用可能な他のポリマーには、生分解性の、ポリマー、コポリマー、ブロックポリマー又はそれらの組み合せが含まれる。用語「生分解性」は、物理的にばらばらに破壊される物質(即ち生体侵食性(bioerodable)材料)とは対照的に、化学的に分解する物質を含むことが意図されることは理解される。フィルムに組み入れられるポリマーは又、生分解性材料又は生体侵食性材料の組み合せを含むこともできる。前記基準に合致する公知の使用可能なポリマー又はポリマー種には:ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリジオキサン、ポリオキサレート、ポリ(α-エステル)、ポリ酸無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ(オルトエステル)、ポリアミノ酸、ポリアミノカーボネート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、並びにそれらの混合物及びコポリマーが含まれる。追加的な使用可能なポリマーには、L-及びD-乳酸のステレオポリマー、ビス(p-カルボキシフェノキシ)プロパン酸及びセバシン酸のコポリマー、セバシン酸コポリマー、カプロラクトンのコポリマー、ポリ(乳酸)/ポリ(グリコール酸)/ポリエチレングリコールコポリマー、ポリウレタン及び(ポリ(乳酸))のコポリマー、α-アミノ酸のコポリマー、α-アミノ酸及びカプロン酸のコポリマー、α-ベンジルグルタミン酸エステル及びポリエチレングリコールのコポリマー、コハク酸エステル及びポリ(グリコール)のコポリマー、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ-アルカノエート又はそれらの混合物が含まれる。ポリマーマトリクスは、1、2、3、4種又はそれよりも多い成分を含むことができる。
様々な異なるポリマーを使用してもよいが、フィルムへ粘膜付着特性、並びに所望の溶解速度及び/又は崩壊速度を提供するポリマーを選択することが望ましい。特に、フィルムの粘膜組織への接触を維持することが求められる時間は、組成物に含まれる医薬活性成分の種類によって決まる。幾つかの医薬活性成分は、粘膜組織を通る送達にわずか数分しか必要としないことがあるのに対し、他の医薬活性成分は、最長で数時間、又はより長時間を必要とすることがある。従って幾つかの実施態様では、前述のように1以上の水溶性ポリマーを、フィルムを形成するために使用することもある。しかし他の実施態様では、水溶性ポリマーと、前記で提示したような水膨潤性、水不溶性及び/又は生分解性のポリマーとの組み合せを使用することが望ましいことがある。水膨潤性、水不溶性及び/又は生分解性である1以上のポリマーを含めることで、水溶性ポリマーのみで形成されたフィルムよりも、より遅い溶解速度又は崩壊速度を持つフィルムを提供することができる。従って、このフィルムは、例えば最大で数時間のより長い時間、粘膜組織に付着可能であり、このことはある種の医薬活性成分の送達にとって望ましいであろう。
(フィルム特性)
望ましくは、医薬フィルムの個別のフィルム剤形(dosage)は、好適な厚さ及び小さいサイズを有することができ、これは、約0.0625～3インチ(1.5875～76.2mm)×約0.0625～3インチの間である。フィルムサイズは又、少なくとも一つの態様では、0.0625インチ超、0.5インチ(12.7mm)超、1インチ(25.4mm)超、2インチ(50.8mm)超、約3インチ(76.2mm)、及び3インチ超、3インチ未満、2インチ未満、1インチ未満、0.5インチ未満、0.0625インチ未満でもよい。又、別の態様では、0.0625インチ超、0.5インチ超、1インチ超、2インチ超、又は3インチ超、約3インチ、3インチ未満、2インチ未満、1インチ未満、0.5インチ未満、又は0.0625インチ未満でもよい。厚さ、長さ及び幅を含むアスペクト比は、ポリマーマトリクスの化学特性及び物理特性、活性医薬成分、剤形、エンハンサー、及び含まれる他の添加剤、並びに望ましい分配ユニットの寸法に基づき、当業者によって最適化することができる。このフィルム剤形は、使用者の頬側口腔内又は舌下領域内に配置された時に、良好な付着性を有する必要がある。更に、このフィルム剤形は、適度な速度で分散して溶解しなければならず、最も望ましくは、約1分以内に分散し、且つ約3分以内に溶解する。幾つかの実施態様では、このフィルム剤形は、約1～約30分、例えば約1～約20分、又は1分超、5分超、7分超、10分超、12分超、15分超、20分超、30分超、約30分、又は30分未満、20分未満、15分未満、12分未満、10分未満、7分未満、5分未満、又は1分未満で、分散及び溶解することが可能でもよい。舌下での分散速度は、口腔内頬側での分散速度より低くてもよい。
例えば、幾つかの実施態様では、フィルムは、ポリエチレンオキシドを単独で、又は第二ポリマー成分と組み合せて含有してもよい。第二ポリマーは、別の水溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、水不溶性ポリマー、生分解性ポリマー又はそれらの任意の組み合せでもよい。好適な水溶性ポリマーは、前記で提示されたものを含むが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施態様では、水溶性ポリマーは、親水性セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含み得る。幾つかの実施態様では、1以上の水膨潤性、水不溶性及び/又は生分解性ポリマーも又、ポリエチレンオキシド-ベースのフィルム内に含めることができる。前記で提示した水膨潤性、水不溶性又は生分解性ポリマーのいずれかを、利用できる。第二ポリマー成分は、ポリマー成分中約0％～約80重量％の量で、より具体的には約30％～約70重量％、及び更により具体的には約40％～約60重量％の量で利用してもよく、これは重量で5％超、10％超、15％超、20％超、30％超、40％超、50％超、60％超、及び70％超、約70％、70％未満、60％未満、50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％未満、又は5％未満を含む。
(添加剤)
本フィルム中には、添加剤が含まれてもよい。添加剤の種類の例には、保存剤、抗菌薬、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、安定化剤、発泡剤、顔料、着色剤、充填剤、増量剤、甘味剤、フレーバー剤、香気、放出改質剤,アジュバント、可塑剤、流動促進剤、離型剤、ポリオール、造粒剤、希釈剤、結合剤、バッファ、吸収剤、滑剤、接着剤、接着防止剤、酸味剤、軟化剤、樹脂、粘滑剤、溶媒、界面活性剤、乳化剤、エラストマー、固着防止剤、帯電防止剤及びそれらの混合物が含まれる。これらの添加剤は、医薬活性成分(複数可)と共に添加することもできる。本明細書で使用される用語「安定化剤」は、活性医薬成分、別の賦形剤、又はそれらの組み合せの、凝集又は他の物理的劣化、及び化学的劣化を防止することが可能である賦形剤を意味する。
安定化剤は又、抗酸化剤、金属イオン封鎖剤、pH調節剤、乳化剤及び/若しくは界面活性剤、又は紫外線(UV)安定化剤として分類され得る。
抗酸化剤(即ち、酸化プロセスを減速、阻害、中断及び/又は停止する、医薬として適合性のある化合物(複数可)又は組成物(複数可))は、特に下記の物質:トコフェロール及びそのエステル、ゴマ油のセサモール、ベンゾイン樹脂のコニフェリル安息香酸、ノルジヒドログアイエチン酸樹脂(nordihydroguaietic resin)及びノルジヒドログアヤレチン酸(NDGA)、没食子酸エステル(とりわけ、没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸アミル、没食子酸ブチル、没食子酸ラウリル)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA/BHT、別名ブチル-p-クレゾール);アスコルビン酸並びにその塩及びエステル(例えば、パルミチン酸アコルビル(acorbyl))、エリソルビン酸(erythorbinic acid)(イソアスコルビン酸)並びにその塩及びエステル、モノチオグリセロール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸カリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、プロピオン酸を含む。代表的な抗酸化剤は、トコフェロール、例えば、α-トコフェロール及びそのエステル、ブチル化ヒドロキシトルエン及びブチル化ヒドロキシアニソールである。用語「トコフェロール」は又、トコフェロールのエステルも含む。公知のトコフェロールは、α-トコフェロールである。用語「α-トコフェロール」は、α-トコフェロールのエステル(例えば、酢酸α-トコフェロール)を含む。
金属イオン封鎖剤(即ち、例えば活性成分又は別の賦形剤等の別の化合物とのホスト-ゲスト錯体形成に加わることができる任意の化合物;封鎖剤とも称される)は、塩化カルシウム、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、グルコノデルタラクトン、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、及びそれらの組み合せを含む。金属イオン封鎖剤は又、環状オリゴ糖、例えばシクロデキストリン、シクロマンニン(α結合により1,4位で連結された、5個以上のα-D-マンノピラノース単位)、シクロガラクチン(β結合により1,4位で連結された、5個以上のβ-D-ガラクトピラノース単位)、シクロアルトリン(α結合により1,4位で連結された、5個以上のα-D-アルトロピラノース単位)、及びそれらの組み合せも含む。
pH調節剤又は安定化剤は、酸(例えば、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、リン酸、アスコルビン酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸及びマレイン酸)、酸性アミノ酸(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等)、前記酸性物質類との無機酸塩(アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等)、前記酸性物質類と有機塩基(例えば、リシン、アルギニン等の塩基性アミノ酸、メグルミン等)との塩、並びにそれらの溶媒和物(例えば水和物)を含む。pH調節剤の他の例には、ケイ化微結晶性セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸のカルシウム塩(例えば、リン酸水素カルシウムの無水物若しくは水和物、カルシウム、ナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩若しくは炭酸水素塩、及び乳酸カルシウム、又はそれらの混合物)、カルボキシメチルセルロース又は架橋カルボキシメチルセルロースのナトリウム及び/又はカルシウム塩(例えば、クロスカルメロースのナトリウム及び/若しくはカルシウム塩)、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム及び/又はカルシウム、ドクサートナトリウム、ステアリン酸のマグネシウム、カルシウム、アルミニウム若しくは亜鉛塩、パルミチン酸マグネシウム、及びオレイン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、並びにそれらの組み合せが含まれる。
乳化剤及び/又は界面活性剤の例には、ポロキサマー又はプルロニック、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエトキシル化及び水素化されたヒマシ油、アルキルポリオシド(polyoside)、疎水性主鎖にグラフトされた水溶性タンパク質、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン/ポリオキシエチレンステアレート、ケトステアリルアルコール/ラウリル硫酸ナトリウム、カルボマー、リン脂質、(C10～C20)アルキル及びアルキレンカルボキシレート、アルキルエーテルカルボン酸塩、脂肪族アルコール硫酸塩、脂肪族アルコールエーテル硫酸塩、アルキルアミド硫酸塩及びスルホン酸塩、脂肪酸アルキルアミドポリグリコールエーテル硫酸塩、アルカンスルホン酸塩及びヒドロキシアルカンスルホン酸塩、オレフィンスルフォン酸塩、イセチオン酸のアシルエステル、α-スルホ脂肪酸エステル、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルフェノールグリコールエーテルスルホン酸塩、スルホコハク酸塩、スルホコハク酸のモノエステル及びジエステル、脂肪族アルコールエーテルリン酸塩、タンパク質/脂肪酸縮合生成物、アルキルモノグリセリド硫酸塩及びスルホン酸塩、アルキルグリセリドエーテルスルホン酸塩、脂肪酸メチルタウリド、脂肪酸サルコシネート、スルホリシンオレエート及びアシルグルタメート、第四級アンモニウム塩(例えば、ジ-(C10～C24)アルキル-ジメチルアンモニウムクロリド又はブロミド)、(C10-C24)アルキル-ジメチルエチルアンモニウムクロリド又はブロミド、(C10-C24)アルキル-トリメチルアンモニウムクロリド又はブロミド(例えば、セチルトリメチルアンモニウムクロリド又はブロミド)、(C10-C24)アルキル-ジメチルベンジルアンモニウムクロリド又はブロミド(例えば、(C12-C18)アルキル-ジメチルベンジルアンモニウムクロリド)、N-(C10-C18)アルキル-ピリジニウムクロリド又はブロミド(例えば、N-(C12-C16)アルキル-ピリジニウムクロリド又はブロミド)、N-(C10-C18)アルキル-イソキノリニウムクロリド、ブロミド又はモノアルキルサルフェート、N-(C12-C18)アルキル-ポリオイルアミノホルミルメチルピリジニウムクロリド、N-(C12-C18)アルキル-N-メチルモルホリニウムクロリド、ブロミド又はモノアルキルサルフェート、N-(C12-C18)アルキル-N-エチルモルホリニウムクロリド、ブロミド又はモノアルキルサルフェート、(C16-C18)アルキル-ペンタオキセチルアンモニウムクロリド、ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N,N-ジエチルアミノエチル-ステアリルアミド、及び-オレイルアミドの塩酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リン酸との塩、N-アシルアミノエチル-N,N-ジエチル-N-メチルアンモニウムクロリド、ブロミド又はモノアルキルサルフェート、並びにN-アシルアミノエチル-N,N-ジエチル-N-ベンジルアンモニウムクロリド、ブロミド又はモノアルキルサルフェート(前述のものにおいて、「アシル」は例えばステアリル又はオレイルを表す)、並びにそれらの組み合せが含まれる。
紫外線(UV)安定化剤の例には、UV吸収剤(例えば、ベンゾフェノン)、UVクエンチャー(即ち、UVエネルギーで分解作用を起こさせずに、該エネルギーを熱として放散させるいずれかの化合物)、スカベンジャー(即ち、UV線放射への曝露から生じるフリーラジカルを除去するいずれかの化合物)、及びそれらの組み合せが含まれる。
他の実施態様では、安定化剤は、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、αトコフェロール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、システインHC1、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、メチオニン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、没食子酸プロピル、グルタチオン、チオグリセロール、一重項酸素クエンチャー、ヒドロキシルラジカルスカベンジャー、ヒドロペルオキシド除去剤、還元剤、金属キレート化剤、洗浄剤、カオトロープ、及びそれらの組み合せを含む。「一重項酸素クエンチャー」には、限定されるものではないが、アルキルイミダゾール(例えば、ヒスチジン、L-カモシン(camosine)、ヒスタミン、イミダゾール4-酢酸)、インドール(例えば、トリプトファン及びその誘導体、例えばN-アセチル-5-メトキシトリプタミン、N-アセチルセロトニン、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン)、含硫アミノ酸(例えば、メチオニン、エチオニン、ジェンコル酸、ランチオニン、N-ホルミルメチオニン、フェリニン、S-アリルシステイン、S-アミノエチル-L-システイン)、フェノール系化合物(例えば、チロシン及びその誘導体)、芳香族酸(例えば、アスコルビン酸類、サリチル酸、及びそれらの誘導体)、アジド(例えば、アジ化ナトリウム)、トコフェロール及び関連ビタミンE誘導体、並びに、カロテン及び関連ビタミンA誘導体が含まれる。「ヒドロキシルラジカルスカベンジャー」には、限定されるものではないが、アジド、ジメチルスルホキシド、ヒスチジン、マンニトール、ショ糖、グルコース、サリチル酸類、及びL-システインが含まれる。「ヒドロペルオキシド除去剤」には、限定されるものではないがカタラーゼ、ピルビン酸類、グルタチオン、及びグルタチオンペルオキシダーゼが含まれる。「還元剤」には、限定されるものではないがシステイン及びメルカプトエチレンが含まれる。「金属キレート化剤」には、限定されるものではないがEDTA、EGTA、o-フェナントロリン、及びクエン酸類が含まれる。「洗浄剤」には、限定されるものではないがSDS及びラウロイルサルコシンナトリウムが含まれる。「カオトロープ」には、限定されるものではないがグアニジン塩酸塩、イソチオシアネート、尿素、及びホルムアミドが含まれる。本明細書において考察したように、安定化剤は、0.0001％～50重量％で存在することができ、これは、重量で、0.0001％超、0.001％超、0.01％超、0.1％超、1％超、5％超、10％超、20％超、30％超、40％超、50％超、50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％未満、1％未満、0.1％未満、0.01％未満、0.001％未満、又は0.0001％未満を含む。
使用可能な添加剤は、例えば、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、組換えゼラチン、植物タンパク質、例えばヒマワリタンパク質、大豆タンパク質、綿実タンパク質、ピーナツタンパク質、グレープシードタンパク質等、ホエータンパク質、ホエータンパク質単離体、血液タンパク質、卵タンパク質、アクリル化タンパク質、水溶性多糖類、例えばアルギネート、カラギーナン、グアールガム、寒天、キサンタンガム、ゲランガム、アラビアゴム及び関連するガム(ガッティガム、カラヤガム、トラガカントガム)、ペクチン等、セルロースの水溶性誘導体:アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース等、セルロースエステル及びヒドロキシアルキルセルロースエステル、例えば酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、例えばカルボキシメチルセルロース及びそれらのアルカリ金属塩;水溶性合成ポリマー、例えばポリアクリル酸及びポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸及びポリメタクリル酸エステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、ポリビニルピロリドン(PVP)、PVA/酢酸ビニルコポリマー、又はポリクロトン酸を含むことができる。そして又、好適なのは、フタル酸処理ゼラチン、コハク酸処理ゼラチン、架橋ゼラチン、シェラック、デンプンの水溶性化学誘導体、例えばジエチルアミノエチル基等の第三級若しくは第四級アミノ基を有し、必要に応じて四級化されていてもよい陽イオン修飾されたアクリレート及びメタクリレート;又は、他の類似のポリマーである。
安定化剤は、ナノ粒子表面周囲を覆う分散剤層等のナノ粒子安定化剤を含むことができる。例えば、Langmuirの文献、2007,(23)3, 1081-1090, 2006年12月20日、doi.org/10.1021/la062042sを参照されたい。安定化剤は、安定化剤リガンド、例えばナノ粒子上に化学吸着されて重合可能な単分子層を形成することができる官能基を有するモノマーを含むことができる。例えば、Jadhavらの文献、https://doi.org/10.1002/ppsc.201400074を参照されたい。安定化剤は、表面安定化剤を含むことができる。例えば、米国特許第6428814及び日本特許第4598399号を参照されたい。表面安定化剤は、チロキサポール(米国特許第5,429,824号)、ポリアルキレンブロックコポリマー(米国特許第5,565,188号)、硫酸基修飾非イオン性ブロックコポリマー(米国特許第5,569,448)、高分子量の線状ポリ(エチレンオキシド)ポリマー(米国特許第5,580,579号)、ブチレンオキシド-エチレンオキシドブロックコポリマー(米国特許第5,587,143号)、ヒドロキシプロピルセルロース(米国特許第5,591,456号)、及び糖ベースの表面安定化剤(米国特許第5,622,938)を含むことができる。安定化剤は、ペプチド安定化剤を含むことができる。例えば、国際公開WO2006097748A2を参照されたい。安定化剤は、例えば、L-システイン塩酸塩、グリシン塩酸塩、リンゴ酸、二亜硫酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸、及びL-シスチン二塩酸塩を含むことができる。例えば、米国特許第6,153,223号を参照されたい。安定化剤は、天然化合物を含むことができる。安定化剤は、合成化合物を含むことができる。安定化剤は、前記の1以上の化合物又は化合物のカテゴリのブレンドを含むことができる。安定化剤は、所望の時間まで、又はそれが特定の標的、組織、又は環境に到達するまで、プロドラッグの代謝を保護するように機能することができる。
追加成分は、全ての組成物成分の重量を基準として、最大で約80％の範囲、望ましくは約0.005％～50％、より望ましくは1％～20％の範囲内であることができ、これは1％超、5％超、10％超、20％超、30％超、40％超、50％超、60％超、70％超、約80％、80％超、80％未満、70％未満、60％未満、50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％未満、5％未満、約3％、又は1％未満を含む。他の添加剤は、抗固着剤、流動化剤及び乳白剤、例えばマグネシウム、アルミニウム、ケイ素、チタンの酸化物等を、望ましいならば全フィルム成分の重量を基準として、濃度範囲で約0.005％～約5％、及び望ましいならば約0.02％～約2％で含むことができ、これは0.02％超、0.2％超、0.5％超、1％超、1.5％超、2％超、4％超、約5％、5％超、4％未満、2％未満、1％未満、0.5％未満、0.2％未満、又は0.02％未満を含む。
ある実施態様では、本組成物は、可塑剤を含むことができ、これは、ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン-プロピレングリコール等、低分子量の有機可塑剤、例えばグリセロール、グリセロールモノアセテート、ジアセテート若しくはトリアセテート等、トリアセチン、ポリソルベート、セチルアルコール、プロピレングリコール、糖アルコールソルビトール、ジエチルスルホコハク酸ナトリウム、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、植物抽出物、脂肪酸エステル、脂肪酸、油類等を含むことができ、組成物の重量を基準として、約0.1％～約40％の範囲の、望ましいならば約0.5％～約20％の範囲の濃度で添加され、これは、0.5％超、1％超、1.5％超、2％超、4％超、5％超、10％超、15％超、約20％、20％超、20％未満、15％未満、10％未満、5％未満、4％未満、2％未満、1％未満、又は0.5％未満を含む。フィルム材料のテクスチュア特性を改良する化合物、例えば、動物性又は植物性脂肪等を、望ましくはそれらの水素化形態で、更に添加してもよい。この組成物は又、製品のテクスチュア特性を改良する化合物を含むこともできる。他の成分として、フィルムの形成容易性及び全般的品質に寄与する結合剤を含むことができる。結合剤の非限定的例には、デンプン、天然ゴム、α化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキサゾリドン(polyvinyloxoazolidone)、又はポリビニルアルコールが含まれる。
更なる可能性のある添加剤には、活性成分との封入化合物を形成する物質等の、溶解促進剤が含まれる。このような薬剤は、非常に不溶性で且つ/又は非常に不安定な活性物質の特性を改善するのに有用であろう。一般的に、これらの物質は、疎水性内部空洞及び親水性外部を備えたドーナツ型分子である。不溶性且つ/又は不安定な医薬活性成分は、疎水性空洞内に嵌合し、これにより水に可溶性の封入複合体が生じる。従って、封入複合体の形成は、非常に不溶性で且つ/又は不安定な医薬活性成分の、水への溶解を可能にする。このような薬剤の特に望ましい例は、シクロデキストリンであり、これはデンプン由来の環状炭水化物である。しかし他の類似の物質も、本発明の範囲内として充分な考慮の対象である。
好適な着色剤には、食品、医薬品及び化粧品用(FD&C)着色料、医薬品及び化粧品用(D&C)着色料、又は外用薬及び化粧品用(Ext. D&C)着色料が含まれる。これらの着色料は、色素、それらの対応するレーキ、並びにある種の天然着色剤及び天然由来着色剤である。レーキは、水酸化アルミニウムに吸収させた色素である。着色剤の他の例には、公知のアゾ染料、有機若しくは無機の顔料、又は天然起源の着色剤が含まれる。例えば酸化物、又は(or)鉄若しくはチタン等の無機顔料が好ましく、これらの酸化物は、全成分の重量を基準として、約0.001～約10％、好ましくは約0.5～約3％の範囲の濃度で添加され、これは0.001％超、0.01％超、0.1％超、0.5％超、1％超、2％超、5％超、約10％、10％超、10％未満、5％未満、2％未満、1％未満、0.5％未満、0.1％未満、0.01％未満、又は0.001％未満を含む。
フレーバーは、天然及び合成のフレーバーを放つ液体から選択されてもよい。このような薬剤の例示的なリストには、揮発油、合成フレーバー油、フレーバーのある芳香族類、油類、液体、含油樹脂、又は、植物、葉、花、果実、茎、及びそれらの組み合せ由来の抽出物が含まれる。非限定的な代表的例示リストには、ミント油、ココア油、及び、例えばレモン、オレンジ、ライム及びグレープフルーツ等の柑橘油、並びに、リンゴ、ナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットを含む果実のエッセンス、又は他の果実フレーバーが含まれる。他の使用可能な香味料には、アルデヒド及びエステル、例えばベンズアルデヒド(サクランボ、アーモンド)、シトラール、即ちαシトラール(レモン、ライム)、ネラール、即ち、βシトラール(レモン、ライム)、デカナール(オレンジ、レモン)、アルデヒドC-8(柑橘系果実)、アルデヒドC-9(柑橘系果実)、アルデヒドC-12(柑橘系果実)、トリルアルデヒド(サクランボ、アーモンド)、2,6-ジメチルオクタノール(緑色果実)、又は2-ドデセナール(柑橘類、マンダリン)、それらの組み合せ等が含まれる。
甘味料は、下記の非限定的リスト:糖類、グルコース(コーンシロップ)、デキストロース、転化糖、フルクトース、及びそれらの組み合せ;サッカリン及びその様々な塩、例えばナトリウム塩;ジペプチドベースの甘味料、例えばアスパルテーム、ネオテーム、アドバンテーム;ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン;ステビア・レバウディアナ(ステビオシド);ショ糖の塩素誘導体、例えばスクラロース;糖アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール等から選択することができる。又、加水分解水添デンプン及び合成甘味料3,6-ジヒドロ-6-メチル-1-1-1,2,3-オキサチアジン-4-オン-2,2-二酸化物、特にカリウム塩(アセスルファム-K)、並びにそれらのナトリウム塩及びカルシウム塩、並びに天然の強力な甘味料、例えば羅漢果(ラカンカ)等も意図される。他の甘味料も又、使用可能である。
消泡成分及び/又は脱泡成分も又、フィルムに使用できる。これらの成分は、フィルム形成組成物からの、捕獲された空気等の、空気の除去を助ける。このような捕獲された空気は、不均一なフィルムを生じる可能性がある。シメチコンは、一つの特に有用な消泡及び/又は脱泡剤である。しかし本発明では、それに限定されず、他の好適な消泡剤及び/又は脱泡剤も使用可能である。シメチコン及びそれに類する薬剤は、高密度化目的で利用することもできる。より具体的には、このような薬剤は、空隙、空気、水分、及び類似の望ましくない成分の除去を促進することができ、これにより、より緻密な、従ってより均一なフィルムを提供する。このような機能を実現する薬剤又は成分は、高密度化剤又は密度向上剤と称される。前記のように、捕獲された空気又は望ましくない成分は、不均一なフィルムを生じる可能性がある。
先に言及した、米国特許第7,425,292号及び第8,765,167号に共通に記載されたいずれか他の任意の成分も又、本明細書記載のフィルムに含まれ得る。
本フィルム組成物は更に、フィルム組成物のpHを制御するために、バッファを含有することが望ましい。任意の所望のレベルのバッファが、医薬活性成分がその組成物から放出される際に遭遇する所望のpHレベルを提供するために、フィルム組成物に組み込まれ得る。このバッファは、医薬活性成分のフィルムからの放出及び/又は体への吸収を制御するのに充分な量で提供されることが好ましい。幾つかの実施態様では、バッファは、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸水素塩及びそれらの組み合せを含み得る。
本明細書記載の医薬フィルムは、任意の所望のプロセスにより形成されてもよい。好適なプロセスは、米国特許第8,652,378号、第7,425,292号及び第7,357,891号に説明されており、これらは引用により本明細書中に組み込まれている。1の実施態様では、フィルム剤形組成物は、最初に湿潤組成物を調製して形成され、この湿潤組成物には、ポリマーキャリアマトリクス及び治療有効量の医薬活性成分が含まれる。この湿潤組成物は、流延してフィルムとし、その後充分に乾燥して、自立型のフィルム組成物を形成する。この湿潤組成物は、流延して個々の剤形にしても、又は、流延してシートとしてからそのシートを個々の剤形に切断してもよい。
本医薬組成物は、粘膜表面に付着することができる。本発明は、口、膣、臓器、又は他の種類の粘膜表面等の、湿った表面を有し且つ体液の影響を受けやすい、体の組織、患部、又は創傷の局所的治療への用途が特に明らかである。本組成物は、医薬を運搬し、且つ粘膜表面への適用及び付着時に、保護層を提供し、治療部位、周囲の組織、及び他の体液へ医薬を送達する。送達と同時又はその後における水溶液又は唾液等の体液中でのフィルム侵食の制御、並びにフィルムの自然な侵食の遅延を考慮すると、この組成物は、治療部位での効果的な薬物送達に適した滞留時間を提供する。
本組成物の滞留時間は、製剤中に使用される水崩壊性ポリマーの崩壊速度及びそれらの各濃度によって決まる。崩壊速度は、例えば、異なる溶解特性を持つ成分又は化学的に異なるポリマー、例えばヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを一緒に混合することにより;異なる分子量の等級の同じポリマーの使用、例えば低分子量及び中分子量のヒドロキシエチルセルロースを混合することにより;様々な親油値若しくは水溶解度特性(本質的に不溶性の成分を含む)を持つ賦形剤又は可塑剤を使用することにより;水溶性の有機塩及び無機塩を使用することにより;部分架橋のために、グリオキサール等の架橋剤をヒドロキシエチルセルロース等のポリマーへ使用することにより;又は、作製されたフィルムの結晶化度若しくは相転移を含むフィルムの物理状態を変更することのできる、処理後の照射又は硬化により、調節することができる。これらの戦略は、フィルムの崩壊動態を改変するために、単独で又は組み合せて利用できる。適用時に、本医薬組成物フィルムは、粘膜表面へ付着し、その場に保持される。水の吸収は、この組成物を軟化させ、これにより異物感を減らす。この組成物が粘膜表面に配置されると、薬物送達が発生する。滞留時間は、選択された医薬の送達の所望のタイミング及びキャリアの所望の寿命に応じて、広範に調節され得る。しかし一般に、滞留時間は、約数秒から約数日の間で調整される。好ましくは、ほとんどの医薬の滞留時間は、約5秒～約24時間に調節される。更に好ましくは、滞留時間は、約5秒～約30分に調節される。薬物送達の提供に加え、一旦組成物が粘膜表面に付着すると、それは又治療部位の保護も提供し、崩壊可能な包帯として働く。親油性薬剤は、崩壊及び溶解を減少させるために、崩壊性を遅延するように、設計することができる。
アミラーゼ等の酵素に対し感受性がある、非常に水溶性の賦形剤、例えば水溶性有機塩及び無機塩等を添加することにより、本組成物の崩壊性動態を調節することも可能である。好適な賦形剤は、ナトリウム及びカリウムの、塩酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、リン酸塩、フッ化水素塩、硫酸塩、又は酒石酸塩を含み得る。添加される量は、崩壊動態が、どの程度変更されるか、並びに組成物中の他の成分の量及び性質に応じて、異なり得る。
前記水-ベースのエマルジョンで通常使用される乳化剤は、好ましくは、インサイチュで得る場合はリノール酸、パルミチン酸、ミリストレイン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、セトレイン酸若しくはオレイン酸と、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムとから選択されるか、又は、ソルビトール若しくは無水ソルビトールのラウリン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、若しくはオレイン酸エステル、モノオレエート、モノステアレート、モノパルミテート、モノラウレートを含むポリオキシエチレン誘導体、脂肪族アルコール、アルキルフェノール、アリルエーテル、アルキルアリールエーテル、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート及び/又はソルビタンモノパルミテートから選択されるかのいずれかである。
使用される医薬活性成分の量は、所望の治療強度及びその層の組成物によって決まるが、好ましくは医薬成分は、組成物重量の約0.001％～約99％、より好ましくは約0.003～約75％、及び最も好ましくは約0.005％～約50％を構成し、これは0.005％超、0.05％超、0.5％超、1％超、5％超、10％超、15％超、20％超、30％超、約50％、50％超、50％未満、30％未満、20％未満、15％未満、10％未満、5％未満、1％未満、0.5％未満、0.05％未満、又は0.005％未満を含む。他の成分の量は、薬物又は他の成分に応じて変動し得るが、典型的にはこれらの成分は、組成物の総重量で、50％を超えず、好ましくは30％を超えず、及び最も好ましくは15％を超えないよう構成する。
フィルムの厚さは、各層の厚さ及び層の数によって、変動し得る。前述のように、層の厚さ及び量の両方は、崩壊動態を変化させるために調節することができる。好ましくは、組成物が2層のみを有する場合、厚さは、0.005mm～2mm、好ましくは0.01～1mm、より好ましくは0.1～0.5mmの範囲であり、これは、0.1mm超、0.2mm超、約0.5mm、0.5mm超、0.5mm未満、0.2mm未満、又は0.1mm未満を含む。各層の厚さは、層化された組成物の全体の厚さの10～90％で変動してよく、好ましくは30～60％で変動し、これは、10％超、20％超、30％超、40％超、50％超、70％超、90％超、約90％、90％未満、70％未満、50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、又は10％未満を含む。従って、各層の好ましい厚さは、0.01mm～0.9mm、又は0.03mm～0.5mmで変動し得る。
当業者が理解するように、全身送達、例えば経粘膜又は経皮送達が望ましい場合、処置部位は、フィルムが、血液、リンパ液、又は他の体液中に所望のレベルの医薬を送達及び/又は維持することが可能である任意の領域を含み得る。典型的には、このような処置部位は、口、食道、耳、眼、肛門、鼻、又は膣の粘膜組織、並びに皮膚を含む。皮膚を処置部位として利用する場合、通常、上腕又は大腿部等の、動作がフィルムの付着を妨害しない比較的大きい領域の皮膚が、好ましい。
本医薬組成物は又、創傷被覆材として使用することもできる。物理的で、適合性があり、酸素及び水分透過性で可撓的な障壁であって、洗浄除去することができる障壁の提供により、本フィルムは、創傷を保護するのみではなく、治癒、無菌、スカリフィケーションを促進するため、疼痛を緩和するため、又は罹患者の症状を全体的に改善するために、医薬を送達することもできる。下記で提供される例の一部は、皮膚又は創傷への適用に、良く適している。当業者が理解するように、本製剤は、長期間にわたり、乾燥した皮膚上で良好な付着を維持することを助けるであろう、特別な親水性/吸湿性賦形剤を組み入れることを必要とする場合もある。この様式で利用する場合の本発明の別の利点は、フィルムが、皮膚上で目立つことを望まない場合、色素又は着色物質の使用は不要である。他方で、フィルムを目立たせたい場合、色素又は着色物質を利用することができる。
本医薬組成物は、もともと湿潤組織である粘膜組織に付着することができる一方で、皮膚又は創傷等の、他の表面上でも使用することができる。本医薬フィルムは、適用前の皮膚が、水、唾液、創傷部排液又は汗等の水性ベースの流体により湿っている場合にも、皮膚へ付着することができる。このフィルムは、例えば、すすぎ、シャワー、入浴又は洗浄等により、水との接触が原因でそれが侵食されるまで、皮膚に付着することができる。このフィルムは又、組織へ著しい損傷を伴わずに、剥がして容易に取り除くことができる。
(実施例)
提案されたジアゼパムバッカルフィルム(DBF)用投薬レジメンは、参照薬剤であるダイアスタット直腸ゲル(DRG)がその承認製品のラベルに従い投与された場合に達成される曝露と同等に、ジアゼパムが患者に暴露されることを提供するために設計した(下記表1)。ダイアスタットのラベルでは、患者を、2～5歳、6～11歳、及び12歳以上の3つの年齢群に従って最初にカテゴリ化する、体重調整投薬レジメンが提供されている。mg/kgベースで推奨される用量は、3つの年齢群それぞれに対し、約0.5 mg/kg、0.3 mg/kg、及び0.2 mg/kgである。各年齢群内で、個体患者へ推奨される用量は、7つの体重カテゴリに基づき決定される。
(表1:ラベルに基づくダイアスタット直腸ゲル(DRG)用の投薬レジメン)
Figure 2023502069000006
DBF用の好適な投薬レジメンの発明は、ダイアスタットのラベル記載の年齢群及び体重カテゴリに基づいて、好適なDBF用量(mg)を任意の患者用に特定できるマッピングを作成することと同等であった。DBFの好適な用量は、ダイアスタットのラベル記載された用量によって提供される曝露と同等のジアゼパムへの曝露を提供すると予測された用量であろう。この試行の最初の重要な点は、このマッピングを成人年齢群(12歳以上の患者)向けに作成することであった。この試行は、DBFをDRGから区別する2種類の観察結果のために複雑であった。(1)DBFの薬物動態は線形であった。DBFでは、Cmax及びAUCの両方が用量に比例した一方、DRGでは、Cmaxは用量比例よりも低かった。(2)DBFは食物効果を示した。DBFのCmaxは、中脂肪食を摂取後に平均で約33％減少し、高脂肪食を摂取後に平均で約45％減少したが、AUCは影響を受けなかった。DRGは、それが直腸投与であるために、食物による有意な影響を受けなかったと想定された。DRG(ダイアスタット直腸ゲル)用の承認ラベルでは、食物効果試験が報告されておらず、ダイアスタットのラベルは食物効果に関する情報は全く提供していない。
実施例1-健康な志願者における2つのパイロット研究実験
図1Aに示されるように、表1に示されている用量範囲をカバーするために、最初に2つの製剤の研究を展開した。低用量製剤のためにサイズを用量比例に利用し、5 mg、7.5 mg及び10 mgの強度を作成した。同様に、高用量製剤のためにサイズを用量比例に利用し、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、及び20 mgの強度を作成した。高用量及び低用量の製剤を、5 mg及び20 mgの用量でのダイアスタット直腸ゲルに対する2つのパイロット臨床交差試験で試験した。
結果は、5 mgのDBF及び5 mgの直腸ゲルの間のPKパラメータCmax及びAUCについて優れた一致を示した。データはまた、5～20 mgの用量範囲にわたってDRGの用量比例性を支持したが、DRGには用量比例性がないことを示唆した。DRGでは、5 mg用量及び20 mg用量の間のCmaxの増加は、用量比例よりも低かった。これらのパイロット研究実験の結果を表2に要約する。
(表2)
Figure 2023502069000007
これらのパイロット研究実験の結果(観察結果では、20 mgのDBF投与後の平均Cmaxは20 mgのDRG投与後のCmaxよりも約58.7 ％高かった)に基づいて、製剤開発計画を下記表3に示すように修正した。入手したデータから、約12.5 mgのDBF用量は、20 mgのDRG用量(最高点だった用量)からのCmaxにほぼ等しいものであろうことが示唆された。したがって、高用量製剤は必要なかった。この修正した製剤開発計画では、全ての投与用量を単一の製剤(上記の低用量製剤)から作成する。
(表3:修正した製剤開発計画)
(DBSF用量の説明)
Figure 2023502069000008
DBFの用量比例性を、5 mg、10 mg及び15 mgの用量で健康な志願者での交差試験で正式に調査した。15mgの用量は、線形性を確立し、可能性のある設定用量の柔軟性を提供するために、比例性の研究実験の最高用量として含めた。この研究実験は、図1A及び図1Bに示すように、Cmax及びAUCの両方の用量比例性を実証した。
これらの結果から次に、DBF及びDRGの薬物動態の直接比較を提供するために、交差の研究実験を行った。この4つの治療、4期間の交差試験では、1種のDBF用量(15mg)を直腸ゲルの3種の用量(5mg、12.5mg、及び20mg)と比較した。DBFは用量に比例することが示されていたため、DBFの用量レベルは1種で充分であった。この核心的な比較試験の目的は、DRG投薬範囲(5～20 mg)にわたるDBF及びDRG曝露(Cmax及びAUCの両方)の関係を調査することであった。研究実験の設計はまた、DRGの用量比例性の正式な調査も可能にした。
Cmaxに関するこの研究実験の結果を図1Cに示す。典型的な対象用の全ての治療の血漿濃度-時間曲線を図3に示す。この研究実験は、DRG投与後のCmaxが用量比例よりも低いことを正式に示し(図4B)、DRG投与後のAUCが用量とほぼ比例することを実証し(図4A)、そしてDBFの相対的生物学的利用能はDRGと比較して約118％であったことを実証した。この研究実験はまた、DRGで研究された用量(5mg、12.5、20mg)に関するこれらのパラメータを、DBFの任意の用量と比較する、これら製剤間のPKパラメータCmax及びAUCの比の推定を可能にした。DBFは用量に比例することが実証されたため、DRGで研究された用量に関するこれらの比較はすぐに実行可能であった。DRGの全ての可能な用量とDBFの全ての可能な用量との比較は、本明細書の他の章で説明されているように、次に母集団PK法によって促進された。
(食物効果研究実験)
出願人は、DBFで2つの食品効果研究実験、標準的な高脂肪食の効果を調査する2群交差試験、並びに、絶食状態での体位(直立又はリクライニング)効果、及び、リクライニング条件下で標準的な中脂肪食及び標準的な高脂肪食の効果を調査する4群交差試験を実施した。2群の食品効果研究では、投与後30分以内に高脂肪食を摂取すると、Cmaxが平均して約45％低下したがAUCは影響を受けなかったことが示された。4群の研究実験では、体位(直立又はリクライニングかどうか)はジアゼパムPKに影響を及ぼさなかったことが示された。4群の研究実験での高脂肪食(リクライニング状態)の効果は、2群試験実験で観察された効果とほとんど一致していた。投与から30分以内に中脂肪食を摂取すると、Cmaxが平均して約33％低下したがAUCは影響を受けなかった。食物は又、Tmaxの遅延と関連していた。絶食時のTmax中央値は約1時間であったが、摂食条件下でのTmax中央値は2～3時間であった。(比較のための、ダイアスタットのラベルで報告されているダイアスタット投与後のTmaxは、1.5時間である。)
図5は、2群交差試験(N＝18)での平均血漿濃度-時間曲線を示す。ベイリウムのラベルによると、経口摂取されたジアゼパムは、中脂肪食を摂取後の曝露で低下する。Cmaxの20％低下及びAUCの27％低下が、Tmaxにおける最大2.5時間のシフトとともに報告された。したがって、DBFの食品効果試験を実施する場合は、飲み込まれた薬剤部分が同様に食品効果の影響を受けるであろうことが予想された。しかし、驚くべきことに、この研究実験は、本製剤のユニークな特性が経口摂取ベイリウムと比較して、異なる食物効果をもたらすことを示した。高脂肪食の投与後、DBFはCmaxが47％低下するがAUCの低下を生じない食物効果を示した。これは明らかに予期されておらず、経口摂取ベイリウムに関するCmaxの文献で報告されたものよりも有意に大きい効果であり、経口摂取ベイリウムのAUCの文献で報告されたものとも異なっていた。
図6は、4群交差(N＝24)での平均血漿濃度-時間曲線を示す。この研究実験は、DBF吸収に対する中脂肪食の効果を決定するために行った。この研究実験の別の目的は、より多くの経粘膜性吸収を促進するために投与手順を変更できるかどうかを判断することであった。プロファイルの初期部分(経粘膜性)での増加は、次にTmaxを低下させるために充分である可能性がある。これを達成するために、第2の絶食群を追加した。
DBFを使用した上記研究実験では、DBFを、直立座位姿勢の対象の口腔内頬側粘膜にフィルムを5分間適用して投与した。この時、対象は残っていた医薬品を全て飲み込んだ。更に吸収を促進するために、DBFを、対象が横向きのリクライニング姿勢で、フィルムを口腔内頬側の低い方の粘膜に配置した状態で投与した(全ての唾液が投与部位に溜まるように)。このリクライニング姿勢にある対象で、DBFを、絶食、中脂肪食、及び高脂肪食の条件下で交差方式で投与した。対象に飲み込むことを要求する時間を、5分から15分に延長して滞留時間を延長した。(第4の治療-直立姿勢で絶食状態での投与を対照として追加した。)滞留時間は、経粘膜性吸収の3つの主要な促進要因の1つとして、通常日常的に報告されている(他の2つは表面積及び透過動態である)。図6に示すように、絶食状態では、姿勢(直立対リクライニング)は影響しなかった。この研究実験における高脂肪食の効果は、DBFを直立姿勢の対象へ投与した2群研究実験で観察された高脂肪食の効果とほぼ同じであった。したがって、滞留時間を増加させる目的での投与様式の変更は、絶食状態又は摂食状態のいずれにおいても明らかな影響を及ぼさなかった。中脂肪食は、高脂肪食と比較して、バイモーダルプロファイルの第2部分の高さを増大させるためだけに働いた。これは、摂食後の口腔内頬側吸収及び経消化管吸収との間の時間の分離が、摂食条件下で観察された、遅くなったTmaxの説明を提供したという更なる証拠を提供した。中脂肪食の摂取後はCmaxが約33％低下しており、高脂肪食の摂取後に観察された約45％低下よりも有意に少ないことに注意する必要がある。
(母集団薬物動態解析モデリング)
健康な志願者での薬物動態(PK)研究実験は、DBFがDRGと生物学的に同等ではないことを示した。DBFはDRGとは下記の点で異なった。(1)DBFはDRGよりも高い生物学的利用能を示した。(2)DBFのPK挙動は線形であった。具体的には、DBFの場合、Cmax及びAUCの両方が用量に比例して増加した。対照的に、DRGのPK挙動は線形ではなかった。具体的には、DRGの場合、Cmaxは用量比例よりは少ない程度であるが用量と共に増加した一方、AUCは用量に比例して増加した。(3)DBFは食物効果を示した(高脂肪食を摂取後はCmaxの平均が約45％低下、及び中脂肪食を摂取後は平均が約33％低下したが、AUCには変化はなかった)。対照的に、DRGは、直腸投与経路を介するため、食物の影響を受けないと考えられる。
従って、アクエスティブ社は、母集団PKモデリングを使用して、DBF及びDRGの間のPKの差異を補正するための投薬レジメンを選択した(表4)。簡単に言えば、ダイアスタット直腸ゲルのラベルで特定されている成人の各体重クラスに対応する推奨DBF用量を、(1)中脂肪食を摂取後に生じるジアゼパムCmaxの予測中央値が、ダイアスタット直腸ゲルのラベル記載された用量投与後のCmaxの中央値と類似することを確実とする充分に高い用量を提供し、かつ(2)絶食状態で得られるジアゼパムCmaxの予測中央値が、DBFの第1相健康な志願者の試験で観察されて安全性が実証されたCmax中央値を超えないであろう用量を提供するように、選択した。母集団PKモデリングに基づくシミュレーションは、中脂肪食の条件下で、提案されたDBF投薬レジメンが、各体重クラスにおいて、ダイアスタット直腸ゲルのラベル記載された用量投与後に予測されたCmaxと類似するCmaxを生成することを実証した。
(表4:DBF投薬アルゴリズム)
Figure 2023502069000009
 *この投薬レジメンの性能は、下記で報告される臨床研究(てんかん患者でのDBFのダイアスタット(DRG)との交差試験)で評価した。
(てんかんモニタリングユニット(EMU)研究実験)
てんかん患者に対する研究実験を実施し、発作間欠期状態(発作なし)の患者と発作時/発作周辺期状態(発作の最中又は中止後5分以内)の患者とで、DBFが投与された場合にDBFとして投与されたジアゼパムの薬物動態が変化したかどうかを決定した。この研究実験は、体重に関係なく決められた用量のDBF(全ての患者に12.5 mg)で実施した。この研究実験では、表5に示す体重調整用量レジメンを使用しなかった。
出願人は、ジアゼパム濃度を決定するための血漿サンプルを用いた単回投与の交差試験から薬物動態パラメータを測定した。下記のCmax、AUC、及びTmax値は、てんかん罹患成人に12.5mgのDBFを投与した後に得た。
(表5)
Figure 2023502069000010
上記データで示されるように、直前3時間に発作活動が観察されない時(発作間欠期)又は発作の5分以内(発作周辺期)のいずれかで12.5 mg DBFを投与し、その後4時間までのさまざまな時点でジアゼパム濃度を決定するための血漿サンプルを採取する単回投与交差試験から、薬物動態パラメータを導き出した。研究実験の対象は、制御困難な強直間代発作又は意識減損焦点発作を有する17～65歳の成人男性及び女性35人であった。両方の治療が完了しなかった(対象4人)、重要な時点が欠落していた(対象6人)、投薬前のジアゼパム濃度がその後のCmaxの5％を超えた(対象2人)、又はDBFが使用説明書に反した様式で投与された(対象5人)患者は、分析から排除した。Cmax及びAUC0-4h値は幾何平均であり、Tmax値は中央値である。幾何学的な90％信頼区間(CI)値は、ln変換したデータを使用して決定した。Tmaxの差異は有意ではなかった、p =0.5708(ウィルコクソンの符号順位検定)。示した値は、18人の評価可能な対象からのデータを表す。投薬後0～4時間の血漿濃度-時間曲線下の面積であるAUC0-4h、最大血漿中薬物濃度であるCmax、最大血漿中濃度に達するまでの時間であるTmax。Rogawskiらの文献より。例えば、その全体が引用により組み込まれているRogawski MA、Gong H、Liow K、Aboumatar S、Klein P、Gelfand MA、Jung C、Wargacki S、Mehta R、Heller AH.の文献、「成人てんかん患者におけるジアゼパムバッカル可溶性フィルムの薬物動態:発作周辺期投与及び発作間欠期投与での生物学的利用能の比較(Pharmacokinetics of diazepam buccal soluble film in adult patients with epilepsy: comparison of bioavailability with periictal and interictal administration)」要約2.453、米国てんかん学会年次総会、www.aesnet.org、2018年を参照されたい。
(有用性の研究実験)
EMUの研究実験において、有用性評価を実施した。下記測定結果が得られた。
(表6)
Figure 2023502069000011
発作間欠期-発作周辺期交差試験の有用性評価の結果を上に記載する。これらの値は33人の対象から得られた数を示す。パーセンテージを括弧内に示す。Jungらの文献より。Jung C、Dubow J、Gong H、Liow K、Klein P、Gelfand MA、Wargacki S、Mehta R、Rogawski MA、Heller AH.の文献、「成人てんかん患者における経口治療としてのジアゼパムバッカル可溶性フィルムの有用性(The usability of diazepam buccal soluble film as an oral treatment in adult patients with epilepsy)」要約3.468、米国てんかん学会年次総会、www.aesnet.org、2018年。
この研究実験は、DBF投与後の患者内でのジアゼパムへの曝露は、発作時に患者に投与されたかどうかとは無関係に一貫していることを示した。この研究実験の対象(てんかん患者)は、投与される用量を調整した後の、健康な志願者よりも低い血漿濃度を示した。ジアゼパムのより高いクリアランスに関連するてんかん患者のより低い血漿濃度は、文献から周知であり、完全に予測され、患者が服用した付随的な抗けいれん薬からの肝酵素誘導の効果に起因する(その全体が引用により組み込まれているDhillon及びRichensの文献、1981を参照されたい)。患者を対象とした次の研究実験(下記に説明する)では、DRGを投与された患者で同じ大きさの同じ効果が観察されたことを確認した。
(てんかん患者におけるダイアスタット(DRG)でのDBFの交差試験)
出願人は、提案されたDBF投薬レジメンの性能を、ダイアスタットと1対1で2期間交差比較を患者で試験した(表7～8)。最初の目的は、中脂肪食を摂取後に投与されるDBFと中脂肪食を摂取後に投与されるダイアスタット(DRG)のPK性能を比較することであった。DBFは、表4中に記載の提案されている体重調整投薬レジメンに従って投与され、ダイアスタット(DRG)は、FDA承認ラベルのダイアスタット用投薬レジメンに従って投与した。更に、患者は、高脂肪食を摂取後にDBFを投与される、任意の第3の期間を登録することができる。この研究実験の第2の目的は、高脂肪食を摂取後に投与されるDBFと中脂肪食を摂取後に投与されるダイアスタット(DRG)のPK性能を比較することであった。最初の比較の結果を下記表7に示す。
この1対1研究実験のCmax値(幾何平均)の比率[DBF/DRG]は96.70％、90％CIは70.53～132.58％であった(表7は、中脂肪食を摂取後のジアゼパムCmaxがDRGのラベル用量投与後のCmaxに類似していたことを実証することに成功した(母集団PKモデリングによる予測と一致する結果))。この結果は、提案されたDBF投薬アルゴリズムを検証するのに役立つ。同様に、AUC値(AUC(0-inf)の幾何平均比[DBF/DRG])はDBFのmg用量が等しい又は低いにもかかわらず、100％を超えていたことは、DBFがDRGよりも高い生物学的利用能を示すことを示す母集団PKモデリングの結果とも一致することにも注目すべきである。
(表7:中脂肪食を摂取後に、体重調整したDBF及びDRGをてんかん罹患成人へ投与した後の、薬物動態的パラメータ)
Figure 2023502069000012
提案されたDBF投薬レジメンは又、各体重カテゴリ内でも良好に機能し、ダイアスタットの投与後のそれよりも体重カテゴリ全体でより一貫したCmax値を生じた。
第2の比較(高脂肪食を摂取後のDBFとDRGとの比較)の結果を表8に示す。Cmax値(幾何平均)の比率[DBF(高脂肪食)/DRG]は82.67％、90 ％CIは55.61～122.91％であった。この比率(約82.5％)は、母集団PKモデリングによる予測値と一致しており、提案されたDBF投薬アルゴリズムの検証にも同様に役立つ。
(表8: 高脂肪食を摂取後に体重調整したDBFを、中脂肪食を摂取後に体重調整したDRGを、てんかん罹患成人へ投与した後の、薬物動態的パラメータ)
Figure 2023502069000013
DBFでの研究実験で観察された濃度プロファイルは、吸収プロファイルの開始が食物によって有意に変化しないことを示すが、明確なバイモーダル吸収プロファイルが見られる。2つの吸収プロファイルのうち大きい方がプロファイルの経口部分に由来するように見え、Tmaxも又、全用量が経口で、かつ、より高い濃度が存在して吸収を促進する場合に予測されるであろうよりも有意にシフトアウトされる。この仮説を検証するため、及びDBFの投与中に達成された経粘膜性送達量を定量化を試みるために、数学的ピークデコンボリューションを利用して、観察されたプロファイル中の吸収の各モードを説明した。次に、そのプロファイルを個別に分析することができ、どちらの吸収経路からも生じる高い生物学的利用能のために、各経路からの寄与を推定することができる。
(ピークデコンボリューション)
下記に説明する手順を使用して、ピークデコンボリューション用にいくつかのプロファイルを選択した。得られたプロファイルを次に、Prismソフトウェアを使用してAUC0-tについて分析した。次に、組み合わされたプロファイルに対する各プロファイルからのAUC0-tの比を使用して、経粘膜性及び経口性の吸収経路に対してパーセンテージを割り当てる。選択したプロファイルは、絶食状態で直立で15mgのDBF投与、中脂肪食を摂取後に15mgのDBF投与、高脂肪食を摂取後に15mgのDBF投与、そして最後に用量比例試験から5mgのDBF投与、の条件を使用した4群交差試験から得られた平均プロファイルであった。4つの平均プロファイルで観察された血漿レベルを下記表9に示す。
(表9:様々な条件下でのDBF投与後のジアゼパム血漿濃度)
Figure 2023502069000014
Figure 2023502069000015
本明細書に記載されたいくつかの実験の概要:
理論的根拠:ジアゼパムバッカルフィルム(DBF)は、増大する発作活動を制御するためにジアゼパムの断続的使用を必要とする難治性てんかん患者の管理のために開発中である、新規な剤形のジアゼパムである。発明者らは、FDA承認ラベルで推奨される体重ベースのレジメン(用量範囲12.5～20mg)に従って投与されたジアゼパム直腸ゲル(DRG)と比較して、体重ベースのレジメン(用量範囲12.5～17.5 mg)に従っててんかん罹患成人に投与されたDBFの薬物動態(PK)性能を評価した。
方法:1以上の抗けいれん薬の安定したレジメンを持つ、18～65歳のてんかん罹患成人男性及び女性(治験薬剤投与前の30日間では変化がなく、研究実験中にわたって、変化が予想されない)を2期間交差試験(NCT03953820)に登録し、DBF又はDRGのいずれも単回投与で、ランダム化した順番で、各治療期間の間に28日の休薬期間を挟んで、投与した。用量を、標準化された中脂肪食を摂取して30分以内に投与した。対象を、投薬後24時間まで診療所内に留めた。ジアゼパム血漿サンプルを、投薬前及び投薬後10日まで間隔をおいて取得し、最大血漿濃度(Cmax)、Cmaxまでの時間(Tmax)、最後の測定可能な濃度までの曲線下面積(AUC0-T)、及び無限時間まで外挿したAUC(AUC0-INF)の分析を可能にした。対象を、研究実験を通して有害事象(AE)について監視した。
結果:登録された31人の対象中、DBF及びDRGの両方の分析に有効なPKプロファイルが、28人の対象(男性13人、女性15人、平均[SD]体重84.6±20.6kg)で利用可能であった。両方の治療が完了しなかった(n=2)、又は投薬前のジアゼパム濃度がCmaxの5％を超えた(n=1)対象は、分析から排除した。ジアゼパムの平均(SD)用量は、DBF及びDRGでそれぞれ15.4±1.9 mg及び17.1±3.0 mgであった。表7は、研究実験集団全体(N＝28)でのPKパラメータの幾何平均及び幾何平均比(DBF/DRG)、並びに、各体重カテゴリにおけるCmaxの幾何平均及び対応する比率を示す。研究実験集団全体では、DBF及びDRGの幾何平均Cmax値は、それぞれ204.26 ng / mL(幾何SD [GSD] 136.12～306.49)及び211.22 ng / mL(GSD 87.71～508.63)であり(図7参照)、DBF投与後のCmax値は同等であったが、DRG投与後のCmax値よりも有意に変動が少なかった(P＜0.0001)。AUC値はDRGのものよりもDBFの方が高く、DBF及びDRGのTmax中央値はそれぞれ1.0時間及び0.52時間であった(P＜0.05)。DRG投薬後の28人の対象中で3人は、70 ng/mL以上の血漿濃度を達成できなかった。治験薬剤に関連する重篤な有害事象(AE)はなかった。
結論:これらの結果は、てんかん罹患成人へ、中脂肪食の摂取後に体重ベースのレジメンに従ってDBFを単回投与すると、推奨されているDRGの用量投与と類似のジアゼパムへの曝露が、有意に少ない変動性で提供されることを実証する。DBF投与後のCmaxの幾何平均値は、各重量カテゴリで一貫して150 ng/mL以上であった。
別の概要は下記のとおりである:
(序論)
・難治性てんかんの患者は、通常は発作間欠期間の短い(又は通常より短い)、連続してグループ化された一連の発作を表す「急性反復発作」(ARS)と呼ばれる発作の悪化を経験する場合がある。
－ARSは、通常、クラスター発作又は連続的発作とも呼ばれる。
・ARSは、発作後の精神病性障害、物理的傷害、頻繁な救急科の訪問、入院、又は登校日や就業日を逃したことによる社会的及び経済的な悪影響を含む発作に関連するリスクに対する懸念、並びに、絶え間ない神経学的損傷又は死につながる可能性のあるてんかん重積状態に対する懸念を高める(参考文献1～7)。
・これらのリスクの増加にもかかわらず、ARSを経験するてんかん患者の多くは、救急治療薬の処方及び/又はクラスター発作が発生した場合の発作行動計画を持っていない(参考文献1、8～10)。
・ジアゼパムバッカルフィルム(DBF)は、増大する発作活動を制御するためにジアゼパムの断続的使用を必要とする難治性てんかん患者の管理のために開発中である、新規な剤形のジアゼパムである(参考文献11、12)。
－DBFは、頬の内側の口腔内頬側粘膜に貼付される、切手のサイズよりも小さい長方形フィルムからなる。
－ジアゼパムは、フィルムの溶解性ポリマーマトリクス内で運ばれ、経粘膜的に吸収され、そして飲み込まれる。
・現在、ジアゼパム直腸ゲル(DRG; ダイアスタット(登録商標)、AcuDial(商標)直腸ゲル、Valeant Pharmaceuticals、Bridgewater、NJ、米国)及びミダゾラム経鼻スプレー(ナイジラム(登録商標)経鼻 スプレー、UCB Biopharma, Smyrna, GA、米国)は、ブレークスルー発作又はクラスター発作のためにFDAが承認した唯一の治療薬である(参考文献2、13～16)。これらによる現在の治療には特定の制限がある。
－直腸投与は困難で時間がかかる可能性があり、それ以外にも、困惑や社会的受容性に関する懸念のために、多くの患者や介護者にとって問題がある(参考文献13、17、18)。
－鼻腔内投与は、患者に受け入れられないことが多く、服薬コンプライアンスに悪影響を与える可能性がある。
・健康な成人における第1相研究実験の薬物動態(PK)データは、DBFがDRGよりもジアゼパム曝露(濃度-時間曲線下面積[AUC]、最大血漿濃度[Cmax])で全体的な一貫性が高いことを示した(参考文献12)。
(目的)
・この研究実験は、てんかんに罹患している人々でのDBFのPK性能を、ARSの治療用に、現在唯一のFDA承認されているジアゼパム製剤であるDRGと比較するために行った。
(研究実験の設計及び患者)
・ランダム化、多施設、単回投与、非盲検、2群治療、2順列交差試験(NCT03953820)。
－抗けいれん薬の安定したレジメンを受けている成人てんかん患者を、DBFの単回投与及びDRGの単回投与を交差方式で受けるようにランダム化した。
－治験薬剤の投与の間に28日間の休薬期間を設けた。
－DRGをFDA承認ラベルの体重ベースのレジメン(用量範囲10～20 mg)に従って投与し、DBFを、Cmaxに関するDRGのPK性能に近いと予測される体重ベースのレジメン(用量範囲10～17.5 mg)に従って投与した(表10)。
－治療薬剤は中脂肪食を摂取後に投与した。
(表10:患者の体重カテゴリによる薬剤投与の研究実験)
Figure 2023502069000016
 a:DRGは、FDA承認ラベルで推奨されている体重ベースのレジメンに従って投与した(参考文献16)。
・治験薬剤の各投与について、患者は投薬の約14時間前から投薬して24時間後の投薬後、採血後まで診療所に留められた。
－患者は、投薬して24時間後の採血のために臨床施設に戻ることも、在宅看護師にサンプルを収集させることもできる。
－クリニックに留まる間、患者は標準化された中脂肪食を提供される前に、少なくとも10時間の間、一晩絶食した。
(研究実験の評価)
・各期間において、PK解析用の血液サンプルを、投薬前、並びに投薬後0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、9、12、24、48、72、96、120、144、192,及び240時間で採取して、PK評価を可能とした。
－投与後最初の8時間以内に採取された血液サンプルには±1分、投与後8～24時間以内に採取されたサンプルには±3分、その後の全ての血液サンプルには±60分の時間域が許容された。
・目的とする主要なPKパラメータは、Cmax、Cmaxまでの時間(Tmax)、時間ゼロから最後の非ゼロ濃度までの(AUC0-t)、及び時間ゼロから無限時間まで外挿されたAUC(AUC0-INF)を含む。
・有害事象(AE)を、研究実験を通して監視した。
(データ分析)
・安全性試験集団には、治験薬剤を少なくとも1つの用量投与された全ての患者が含まれた。このPK集団には、第1期間及び第2期間を完了し、研究プロトコルの重大な違反がなく、PKプロファイルを適切に特徴付けることができた全ての患者が含まれた。
・PKデータは、記述統計量を使用して、全試験集団において、及び各体重カテゴリについて要約された。
・ANOVA法を、α0.05で、対数変換したAUC0-t、AUC0-INF、及びCmaxに実行した。モデルの要因は、シーケンス、シーケンス内の対象、期間、及び治療であった。Tmaxを、ノンパラメトリックウィルコクソン符号順位検定を使用して分析した。
・対数変換されたデータのANOVAからの最小二乗平均に基づく90％信頼区間の幾何平均の比率を、体重カテゴリに関係なく全ての対象について、及び各体重カテゴリ内の対象について、Cmax、AUC0-t、及びAUC0-INFに関するDRGの数値に対するDBFの数値について計算した。
(結果)
(患者)
・登録された患者31人のうち、DBF及びDRGの両方の分析に有効なPKプロファイルは、28人の対象(男性13人、女性15人、平均[SD]体重:84.6 [20.6 kg])で利用可能であった。
－DBF及びDRGの両方の治療が完了しなかった(n=2)、又は投薬前のジアゼパム濃度がCmaxの5％を超えた(n=1)患者は、PK分析から排除した。
・ジアゼパムの平均(SD)用量は、DBF及びDRGでそれぞれ15.4(1.9)mgと17.1(3.0)mgであった。
(薬物動態及び安全性)
・研究実験集団全体(Cmax及びTmaxについてはN=28、AUC0-t及びAUC0-INFについてはN=27)でのPKパラメータの幾何平均及び幾何平均比(DBF/DRG)を表11に示す。
－AUC0-t及びAUC0-INF値は、DRGよりもDBFの方が高かった。
－全体として、TmaxはDBFに対してDRGの方が有意に短かった(P＜0.05)。
－DRG投薬後の28人の対象中で3人は、70 ng/mL以上の血漿濃度を達成できなかった(70 ng/mLは、ラットでの薬力学的PK研究実験によって決定された発作しきい値上昇と関連するジアゼパムの推定しきい値血漿濃度である)(参考文献19)。
(表11: てんかん罹患成人の全試験集団(N=28)における、中脂肪食摂取後に、DBF及びDRGを投与した後の薬物動態パラメータ)
Figure 2023502069000017
 a:式e(difference)×100に従って最小二乗平均を用いて計算した。
b:log変換データを使用した90%幾何学的信頼区間。
c:N=27。
d:DBFに対してP＜0.05。
・DBF及びDRG投与後の全試験集団における経時的な幾何平均ジアゼパム血漿濃度を図7に示す。
－全試験集団では、DBF及びDRG投与後の幾何平均Cmax値はそれぞれ204.26 ng/mL(幾何SD[GSD]:136.12-306.49)及び211.22 ng/mL(GSD 87.71-508.63)であり、これは、DBF投与後のCmax値はDRG後のCmax値と同等であったが、それよりも有意に変動が少なかった(P＜0.0001)ことを示す(表11及び図7の挿入部分)。
グラフ化された値は、幾何平均(幾何SE)血漿濃度である。挿入部分に関して、幾何平均(幾何SD)Cmax値、観察された最大血漿薬物濃度Cmax、DBFはジアゼパムバッカルフィルム、DRGは、ジアゼパム直腸ゲル、SDは、標準偏差、SEは、標準誤差を示す。
・Cmaxの幾何平均及び、各体重カテゴリ内の対応する比率を表12に示す。
-Cmax値は、DRGに対してDBFでは変動が少なかった(図8)。
(表12.体重カテゴリごとの(N=28)DBF及びDRGの最大血漿濃度(CMAX))
Figure 2023502069000018
 a:式e(difference)×100に従って最小二乗平均を用いて計算した。
b:log変換データを使用した90%幾何学的信頼区間。
c:最大体重カテゴリは、体重112～124.5 kgの4人の個体を含む。CI、信頼区間; Cmax、観察された最大血漿薬物濃度;DBF、ジアゼパムバッカルフィルム;DRG、ジアゼパム直腸ゲル。
・治験薬剤に関連する重篤な有害事象(AE)の報告はなかった。
(結論)
・これらの結果は、中脂肪食を摂取した後の体重ベースのレジメンに従っててんかん罹患成人に投与される場合、DBFの単回投与により、DRGと同様のジアゼパムへの曝露が提供され、かつ、変動が有意に少ないことを実証する。
・DBF投与後のCmaxの幾何平均値は、各重量カテゴリで一貫して150 ng/mL以上であった。
・これらの結果は、抗てんかん治療薬による治療であるにもかかわらず、ブレークスルー発作又はクラスター発作を経験するてんかん患者のための、簡単に投与できるDRGの代替薬として、DBFの更なる開発を支持する。
参考文献(それぞれは、その全体が引用により組み込まれている。)
Figure 2023502069000019
他の実施態様は、下記特許請求の範囲の範囲内にある。

Claims (59)

  1. マトリクスからジアゼパムを送達すること、及び少なくとも一部のジアゼパムが粘膜組織を通って透過することを促進することを含む、マルチモーダル送達プロファイルでジアゼパムを投与する方法。
  2. 前記マルチモーダルプロファイルはバイモーダル送達プロファイルである、請求項1に記載の方法。
  3. 更に前記マトリクスから透過エンハンサーを送達することを含む、請求項1に記載の方法。
  4. 少なくとも約5～50 %のジアゼパムを口内経粘膜経路を経由して投与する、請求項1に記載の方法。
  5. 少なくとも約5 %のジアゼパムを胃腸経路を経由して投与する、請求項1に記載の方法。
  6. ジアゼパムを予防治療薬として投与する、請求項1に記載の方法。
  7. ジアゼパムを救急治療薬として投与する、請求項1に記載の方法。
  8. ジアゼパムをCNS障害を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  9. ジアゼパムを発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  10. ジアゼパムを全般発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  11. ジアゼパムを焦点発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  12. ジアゼパムを焦点意識保持発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  13. ジアゼパムを焦点意識減損発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  14. ジアゼパムを両側緊張性発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  15. ジアゼパムを欠神発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  16. ジアゼパムを非定型欠神発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  17. ジアゼパムを強直間代発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  18. ジアゼパムを脱力発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  19. ジアゼパムを間代発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  20. ジアゼパムを強直発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  21. ジアゼパムをミオクローヌス発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  22. ジアゼパムを笑い発作及び啼泣発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  23. ジアゼパムを熱性けいれんを治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  24. ジアゼパムを非てんかん性発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  25. ジアゼパムを難治性発作を治療するために投与する、請求項1に記載の方法。
  26. ジアゼパムを食物摂取状態で投与する、請求項1に記載の方法。
  27. 更に、対象が食物摂取状態で安全かつ有効な用量を達成するように、用量を増加させて食物効果を相殺することにより、該食物効果を補正するようにジアゼパムの用量を調整することを含む、請求項1に記載の方法。
  28. ジアゼパムを絶食状態で投与する、請求項1に記載の方法。
  29. 約2.5～30 mgのジアゼパムを送達する、請求項1に記載の方法。
  30. 約2.5 mgのジアゼパムを単回投与で送達する、請求項1に記載の方法。
  31. 約5 mgのジアゼパムを単回投与で送達する、請求項1に記載の方法。
  32. 約7.5 mgのジアゼパムを単回投与で送達する、請求項1に記載の方法。
  33. 約10 mgのジアゼパムを単回投与で送達する、請求項1に記載の方法。
  34. 約12.5 mgのジアゼパムを単回投与で送達する、請求項1に記載の方法。
  35. 約15 mgのジアゼパムを単回投与で送達する、請求項1に記載の方法。
  36. 約17.5 mgのジアゼパムを単回投与で送達する、請求項1に記載の方法。
  37. 約20 mgのジアゼパムを単回投与で送達する、請求項1に記載の方法。
  38. 約25 mgのジアゼパムを単回投与で送達する、請求項1に記載の方法。
  39. 約30 mgのジアゼパムを単回投与で送達する、請求項1に記載の方法。
  40. ジアゼパムの用量を体重基準のレジメンに従って投与する、請求項1に記載の方法。
  41. 前記マトリクスは粘膜付着性マトリクスである、請求項1に記載の方法。
  42. ジアゼパムを、チュアブル、若しくはゼラチン、又は凍結乾燥された若しくは吸入薬ベースの剤形、スプレー、ガム、ゲル、クリーム、フィルム、カプセル、又は錠剤として投与する、請求項1に記載の方法。
  43. 前記マトリクスは、口腔内滞留時間30分未満の医薬フィルムである、請求項1に記載の方法。
  44. 前記マトリクスは、口腔内滞留時間15分未満の医薬フィルムである、請求項1に記載の方法。
  45. 前記マトリクスは、口腔内滞留時間10分未満の医薬フィルムである、請求項1に記載の方法。
  46. 前記マトリクスは、口腔内滞留時間5分未満の医薬フィルムである、請求項1に記載の方法。
  47. 前記透過エンハンサーはテルペノイドを含む、請求項1に記載の方法。
  48. 前記透過エンハンサーは脂肪族アルコールを含む、請求項1に記載の方法。
  49. 前記透過エンハンサーは芳香族アルコールを含む、請求項1に記載の方法。
  50. 前記透過エンハンサーはベンジルアルコールを含む、請求項1に記載の方法。
  51. 前記透過エンハンサーはフェニルプロパノイドを含む、請求項1に記載の方法。
  52. 前記粘膜付着性マトリクスは水溶性ポリマーを含む、請求項1に記載の方法。
  53. 前記透過エンハンサーはリノール酸を含む、請求項1に記載の方法。
  54. 2.5～30 mgのジアゼパムを経口用マトリクスから1時間未満の間に送達することを含む、マルチモーダルプロファイルでジアゼパムを投与することを含む、病状の治療方法。
  55. 前記マルチモーダルプロファイルはバイモーダルプロファイルである、請求項54に記載の方法。
  56. ジアゼパムを、少なくとも経粘膜経路及び胃腸経路を経由して送達する、請求項54に記載の方法。
  57. マトリクスからジアゼパム及び透過エンハンサーを送達することを含み、ジアゼパムが送達されて有効な線形AUC及び最大約10 mlのCmaxを達成するように、マルチモーダルプロファイルでジアゼパムを投与することを含む、病状の治療方法。
  58. 前記マルチモーダルプロファイルはバイモーダルプロファイルである、請求項57に記載の方法。
  59. ジアゼパムは、少なくとも経粘膜経路及び胃腸経路を経由して送達される、請求項57に記載の方法。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023076281A1 (en) * 2021-10-25 2023-05-04 Aquestive Therapeutics, Inc. Oral and nasal compositions and methods of treatment
CN115889420A (zh) * 2022-12-23 2023-04-04 青岛农业大学 一种碱性霉酚酸菌渣中去除霉酚酸的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US6153223A (en) 1998-06-05 2000-11-28 Watson Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US7071186B2 (en) 1999-06-15 2006-07-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
EP1192165B1 (en) 1999-06-15 2004-09-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US6713471B1 (en) 1999-06-15 2004-03-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
US7666337B2 (en) 2002-04-11 2010-02-23 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US7425292B2 (en) 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
JP4598399B2 (ja) 2002-02-04 2010-12-15 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 表面安定剤としてリゾチームを有するナノ粒子組成物
GB0505420D0 (en) 2005-03-16 2005-04-20 Isogenica Ltd Stable ligand selection method
CN101796051B (zh) 2007-03-12 2013-11-06 细胞内治疗公司 与取代的杂环稠合的γ-咔啉的合成
ES2530090T3 (es) 2008-03-12 2015-02-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Sólido de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido
USRE48839E1 (en) 2008-05-27 2021-12-07 Intra-Cellular Therapies, Inc Methods and compositions for sleep disorders and other disorders
CA2796756A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted pyrido(3',4':4,5)pyrrolo(1,2,3-de)quinoxalines for the treatment of central nervous system disorders
CA2870303A1 (en) 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
HUE053159T2 (hu) 2013-03-15 2021-06-28 Intra Cellular Therapies Inc Szerves vegyületek
DK3076967T3 (da) 2013-12-03 2021-10-25 Intra Cellular Therapies Inc Fremgangsmåder til behandling af residuelle symptomer på skizofreni
JP2017509677A (ja) 2014-04-04 2017-04-06 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
EP3125893B1 (en) 2014-04-04 2023-09-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterated heterocycle fused gamma-carbolines as antagonists of 5-ht2a receptors
WO2015191554A1 (en) 2014-06-09 2015-12-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
WO2017192923A1 (en) * 2016-05-05 2017-11-09 Monosol Rx, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced permeation

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