CN105744983A - 用于缓释在增溶剂中的低水溶性治疗剂的装置和方法 - Google Patents

Abstract

用于给予治疗剂的装置和方法，其包括：可植入递送装置。示例性的实施方案包括与通道元件液体连通的容器，和被放置在容器中的包括该治疗剂的化合物和增溶剂。

Description

用于缓释在增溶剂中的低水溶性治疗剂的装置和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年8月12日提交的美国临时专利申请号No.61/864,768的优先权，其内容通过引用而并入本文。

背景技术

治疗剂(例如药物)递送是药物治疗的一个重要方面，因为药物的功效是与其给药直接相关的。一些治疗需要在很长的一段时间内对患者重复给药，并且在许多情况下，药物的长期持续给予是想要的。此外，在某些情况下患者对重复的、长期的药物给予的依从性是一个问题。

在过去的三十年中，药物递送技术领域已经取得了相当大的进展，其导致在临床医学上的许多突破。能够以受控方式递送治疗剂的治疗剂递送装置的创新仍然面临着许多挑战。用于可植入药物递送装置的一个显著要求是治疗剂的受控释放，所述治疗剂是从小的药物分子到较大的生物分子。在许多情况下，特别期望的是实现连续的药物释放性质，从而使血流中的药物浓度在整个延长的递送期间内基本上保持恒定。对于可植入药物递送装置，还期望的是通过被动控制机制而提供持续的药物释放，以使得装置的复杂性最小化。

这些装置具有提高治疗效果、减少威胁生命的副作用、提高患者的依从性、使得医护人员的干预最小化、减少持续住院时间，和减少受管制药物的转移和滥用的潜力。

通过提供更好的一致性释放，有可能提高治疗功效，同时降低与多次给予较高剂量相关联的副作用(例如，暂时用药过量的毒性，或者与血浆中的低药物浓度相关联的活性降低)。

某些治疗剂的溶解度可以提出在给药和应用上的挑战。例如，水溶性差的治疗剂需要更大体积的溶剂以在注射或可植入递送装置中溶解该治疗剂，以便于提供用于延长持续时间的有效剂量水平。在期待具有延长剂量期间的情况下，溶剂的体积和所溶解的治疗剂可能是巨大的，因此该可植入递送装置可能是令人望而却步的巨大。在一个小的可植入递送装置中低溶解度治疗剂的长期给药是期望的。

在某些应用中，可植入药物递送装置可能包括几何约束(geometricconstraint)以提供所述治疗剂的控制释放速率。例如，某些可植入药物递送装置可以利用纳米通道以限制该治疗分子从装置扩散的速率。在特定的应用中，几何约束可以控制该扩散速率，因此它是基本上不依赖于该递送装置内剩余的治疗剂浓度。这些几何约束包括构造纳米通道，其比治疗剂分子的流体动力学尺寸大2-5倍。然而，如果治疗分子是足够小的，如果不是不可能的话，创建通过控制尺寸以提供用于治疗有效水平的控制释放速率的几何约束将是困难的。此外，这样的小几何约束可能导致药剂的释放不充足。

上面提出的问题仅仅是示例性的现有系统的潜在缺陷，并且不旨在作为由本发明的实施方式所解决问题的详尽列表。

发明概述

近期，已经开发了装置以解决一些上述问题。然而，直到最近认为，可植入装置的环境应当近似于该装置外的周围生理环境，以促进治疗剂从装置给药。例如，为了最小化两种环境之间的边界层和提升治疗剂从可植入装置至外部环境的分子扩散，之前的用于治疗剂给予的努力试图匹配装置内流体的盐水浓度与装置外部环境流体的盐水浓度。

最近的努力已经发现，在某些情况下该装置内不接近周围环境的增溶剂可以被成功地使用。例如，已经发现某些油类能有效溶解睾酮和睾酮酯，以提供有效的睾酮替代疗法。以前认为许多油类在溶解治疗剂(包括睾酮)是有效的，但是在递送治疗剂至患者中是无效的。油与水不相混溶是公知的。这个令人吃惊的结果是与现行的科学认识和文献刊物相矛盾的，其认为在油和盐水环境之间的边界层会限制或阻止治疗剂被有效的给予。

但是，本发明的示范性实施方案使用在植入物容器中的溶解在增溶剂内的治疗剂，所述治疗剂与外部环境具有相对较低的可混合性，在植入物容器中的所述植入物包含通道以帮助控制溶解的治疗剂的释放速率。在具体的实施方式中，植入物包括纳米通道和/或微通道。

在具体的实施方式中，该增溶剂可以包括一种或多种下列物质：Gelucire44/14，Gelucire50/13，Peceol，LabrafilM2125CS，LabrafilM1944CS，Labrasol，吐温80，Crodasol，Brij30，Glycerox767，NOVOL(油醇)，ETOCAS(PEG-35蓖麻油)，Arlosolve(二甲基异山梨醇酯)，PEG300，Maisine35-1，TranscutolHP，甘油，司盘80，司盘85，Compritol888，丙二醇，癸二酸二丁酯，甘油三乙酸酯，Miglyol810，Miglyol812，Myvacet，Softigen701，Softigen767，KolliphorHS15，KolliphorRH40，KolliphorELP，硬脂酸，棕榈酸十六酯，Lauroglycol90，LauroglycolFCC，LabrafacPG，LabrafacLipophileWL1349，Miranol，大豆油，玉米油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油，轻质矿物油，重质矿物油，椰子油，芥花油，二甲基亚砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，苯甲酸苄酯，Capryol90，CapryolPGMC，单硬脂酸甘油酯，维生素ETPGS和苯甲醇。这个列举是示例性的，可以使用本领域技术人员已知的单独或组合的其它适当的增溶剂，阳离子，阴离子和非离子表面活性剂，脂肪酸酯，脂肪酸醇，和其它物质，以提高水溶性或提供在装置内的高浓缩的、低水混溶性的目标治疗剂。在具体的实施方式中，增溶剂可以是非水性的。

包含在容器内的溶解在增溶剂中的浓缩治疗剂可以解决指出的在现有系统中的一些问题。例如，增溶剂(与溶解的治疗剂)的部分是小到足以穿过通道，其可以随着时间而分离和释放，以提供更稳定的治疗剂浓度。通过提供一种更稳定的浓度，而不是浓度最初高和随后减少(如可能是在受约束的容器以外的治疗剂递送的情况下)，递送装置的几何形状可以被优化。例如，增加通道的大小成为可能，因为在非混溶治疗剂的存在下，容器的浓度保持在更稳定的水平，所以需要较少的几何约束。另外，脱离的增溶剂(与溶解的治疗剂)部分的一个或多个尺寸可以是几十或几百纳米，使得具有几何约束的通道元件能调节这些部分的释放，所述通道元件例如具有维度尺寸范围为50至250纳米的纳米通道。

溶解在增溶剂中的治疗剂的应用也可能使得给予治疗剂成为可能，否则使用可变浓度容器和通道元件而在治疗水平恒定的给予将是困难的。

本发明示例性的实施方式包括一种可植入装置，其包括容器，与容器流体连通的通道元件；以及包括治疗剂的化合物和增溶剂，其被放置在容器内并且与通道元件流体连通。

某些实施方式可以包括用于施用治疗剂的装置，其中该装置包括：包括容器的可植入装置；与容器流体连通的通道元件；以及包括该治疗剂的化合物和增溶剂，被放置在容器内并且与通道元件流体连通。

在具体的实施方式中，该化合物可以包括睾酮或睾酮醚，酯或盐。在具体的实施方式中，该化合物可以包含庚酸睾酮，环戊丙酸睾酮，丙酸睾酮，癸酸睾酮，和/或甲睾酮。在某些实施方式中，增溶剂可以包括油。在具体的实施方式中，增溶剂可以是非水性的。

在具体的实施方式中，增溶剂可以包括以下至少一种：Gelucire44/14，Gelucire50/13，Peceol，LabrafilM2125CS，LabrafilM1944CS，Labrasol，吐温80，Crodasol，Brij30，Glycerox767，NOVOL(油醇)，ETOCAS(PEG-35蓖麻油)，Arlosolve(二甲基异山梨醇酯)，PEG300，Maisine35-1，TranscutolHP，甘油，司盘80，司盘85，Compritol888，丙二醇，癸二酸二丁酯，甘油三乙酸酯，Miglyol810，Miglyol812，Myvacet，Softigen701，Softigen767，KolliphorHS15，KolliphorRH40，KolliphorELP，硬脂酸，棕榈酸十六酯，Lauroglycol90，LauroglycolFCC，LabrafacPG，LabrafacLipophileWL1349，Miranol，大豆油，玉米油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油，轻质矿物油，重质矿物油，椰子油，芥花油，二甲基亚砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，苯甲酸苄酯，CapryolPGMC，单硬脂酸甘油酯，维生素ETPGS和苯甲醇。

在某些实施方式中，通道元件可以包括纳米通道。在具体的实施方式中，纳米通道可以具有高达50纳米的尺寸，或具有在50-100纳米、100-150纳米、150-170纳米、170-190纳米、190-210纳米、210-225纳米、225-240纳米或240-250纳米范围内的尺寸。在具体的实施方式中，通道元件可以包括微通道。在某些实施方式中，该装置可以包括注入口和/或通气口(vent)。

具体的实施方式包括一种给予治疗剂的方法，其中该方法包括：将如本文所公开的装置插入到人或动物解剖学区域(其中该装置包括：容器；与容器流体连通的通道元件；和包含治疗剂的化合物和增溶剂，被放置在容器内并且与通道元件流体连通)；和将至少部分治疗剂从装置中释放进入该人或动物的解剖学区域。

在该方法的某些实施方式中，该装置可以被配置以在至少一周、至少一个月、至少六个月或至少一年的剂量期间以基本恒定的释放速率释放治疗剂。

在该方法的具体实施方式中，化合物可以包括睾酮或睾酮醚，酯或盐。在该方法的具体实施方式中，化合物可以包含庚酸睾酮，环戊丙酸睾酮，丙酸睾酮，癸酸睾酮，和/或甲睾酮。在该方法的某些实施方式中，增溶剂可以包括油。在该方法的具体实施方式中，增溶剂可以是非水性的。

在该方法的具体实施方式中，增溶剂可以包括以下至少一种：Gelucire44/14，Gelucire50/13，Peceol，LabrafilM2125CS，LabrafilM1944CS，Labrasol，吐温80，Crodasol，Brij30，Glycerox767，NOVOL(油醇)，ETOCAS(PEG-35蓖麻油)，Arlosolve(二甲基异山梨醇酯)，PEG300，Maisine35-1，TranscutolHP，甘油，司盘80，司盘85，Compritol888，丙二醇，癸二酸二丁酯，甘油三乙酸酯，Miglyol810，Miglyol812，Myvacet，Softigen701，Softigen767，KolliphorHS15，KolliphorRH40，KolliphorELP，硬脂酸，棕榈酸十六酯，Lauroglycol90，LauroglycolFCC，LabrafacPG，LabrafacLipophileWL1349，Miranol，大豆油，玉米油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油，轻质矿物油，重质矿物油，椰子油，芥花油，二甲基亚砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，苯甲酸苄酯，CapryolPGMC，单硬脂酸甘油酯，维生素ETPGS和苯甲醇。

在该方法的某些实施方式中，通道元件可以包括纳米通道。在具体的实施方式中，纳米通道可能有高达50纳米的尺寸，或具有在50-100纳米、100-150纳米、150-170纳米、170-190纳米、190-210纳米、210-225纳米、225-240纳米或240-250纳米范围内的尺寸。在该方法的具体实施方式中，通道元件可以包括微通道。在该方法的某些实施方式中，该装置可以包括注入口和/或通气口。

在下文中，术语“偶联的”被定义为连接的，虽然不一定是直接的，和不一定是机械的连接。

当在权利要求和/或说明书中与术语“包括(comprising)”一起使用时，所使用的单词“一(a)”或“一个(an)”可以表示“一个(one)”，但是它也与“一个或多个”或“至少一个”的含义相一致。在通常情况下，术语“约”意味着所述值加或减10％。在权利要求书中使用的术语“或”，虽然本发明支持指仅可选择的以及“和/或”的定义，但是除非明确指出仅指可选择的或可选择的是相互排斥的，否则是用于意味着“和/或”。

术语“包括(comprise)”(和comprise的任何形式，如“comprises”和“comprising”)，“具有(have)”(和have的任何形式，如“has”和“having”)，“包括(include)”(和include的任何形式，如“includes”和“including”)和“包含(contain)”(和contain的任何形式，如“contains”和“containing”)是开放式的系动词。因此，“包括(comprises)”、“具有(has)”、“包括(includes)”或“包含(contains)”一个或多个步骤或元件的方法或装置，具有那些的一个或多个步骤或元件，但是并不限于仅具有那些的一个或多个元件。同样地，“包括(comprises)”、“具有(has)”、“包括(includes)”或“包含(contains)”一个或多个特征的方法步骤或装置元件，具有那些一个或多个特征，但是不限于仅具有那些一个或多个特征。此外，以某种方式配置的装置或结构被以至少那种方式而配置，但是也可以以未列出的方式而配置。

如本文所使用的术语“通道元件”包括包含微通道和/或纳米通道的结构，其包括但不限于在2009年11月13日提交的美国专利申请号No.12/618,233(美国专利公开号20100152699)并且题名为“纳米通道装置和相关方法(NanochanneledDeviceandRelatedMethods)”，以及在2010年4月13日提交的国际专利申请号PCT/US10/30937(WIPO专利公开号WO/2011/146699)并且题名为“纳米通道装置和使用方法(NanochanneledDeviceandMethodofUse)”中所公开的任何的示例性纳米通道装置，这两者在此均通过引用而并入本文。

术语“微通道”被定义为具有至少一个尺寸(例如高度，宽度，直径等)横截面的通道，其大于500纳米并且小于50微米。

术语“纳米通道”被定义为具有至少一个尺寸(例如高度，宽度，直径等)横截面的通道，其小于500纳米。

从下面的详细描述，本发明的其它目的，特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解的是，这些详细描述和具体实施例，尽管表明本发明的具体的实施方式，仅仅是经由示例的方式给出的，因为从这些详细描述中，在本发明的精神和范围内的各种变型和改进将对所属领域技术人员而言是显而易见的。

附图简述

图1是描述当通过传统的静脉内(IV)方法施用药物时，血浆药物浓度随时间变化的曲线图。

图2是描述当通过在可植入递送装置中的治疗剂和增溶剂施用药物时，血浆药物浓度随时间变化的曲线图。

图3是可植入递送装置的俯视透视图。

图4是可植入递送装置的底部透视图。

图5是图3中实施方式的剖面图。

图6是图3的通道元件的一部分的扫描型电子显微镜(SEM)的横截面图像。

图7是图3的通道元件的一部分的扫描型电子显微镜(SEM)的横截面图像。

图8是来自通道元件的，与芝麻油和Labrasol组合的庚酸睾酮(TE)的累积释放速度的曲线图。

图9是来自通道元件的，与芝麻油组合的庚酸睾酮的累积释放速度(TE)的曲线图。

图10是来自通道元件的，与维生素ETPGS组合的庚酸睾酮的累积释放速度(TE)的曲线图。

图11是来自通道元件的，与芝麻油和苯甲醇组合的庚酸睾酮(TE)的累积释放速度的曲线图。

图12是来自通道元件的庚酸睾酮(TE)的累积释放速度曲线图。

图13-21是来自具有160纳米、190纳米、200纳米、210纳米、220纳米和250纳米的纳米通道高度的，以及包括具有和不具有亲水性表面处理的，通道元件的庚酸睾酮(TE)的累积释放速度曲线图。

图22是在体内睾酮的血清浓度曲线图。

具体实施方式的描述

如前面所提到的，更恒定的药物施用可以提供超过周期性施用的众多优点，所述周期性施用在最初高于治疗范围并且随后降低到低于治疗范围。参照图1，该曲线描述了在使用周期剂量的典型的常规药物施用的实施例中，血浆药物浓度对时间的变化。如在图1中所示，药物浓度在最初是显著高于治疗范围的，并且随后降低到低于治疗范围的水平。当浓度降低至低于治疗范围的水平时，可以给予另一个剂量，并且药物浓度在降低到所期望的治疗范围之前再次超过治疗范围。

图2显示了当药物通过可植入递送装置中的治疗剂固体物质而施用时，血浆药物浓度(PDC)随时间的变化，在下面将进行更详细描述。用于恒定药物释放的可植入递送装置中的治疗剂固体物质的采用可以提高治疗的功效。此外，可以避免频繁的注射，并且在许多情况下减少或解决患者依从性的问题。

现在参照图3-5，在透视图(图3和4)和剖视图(图5)中显示可植入递送装置(IDD)100。可以理解的是，所示的附图不是按照比例的，旨在仅用于示例性的目的。在这个实施方式中，IDD100包括具有通道元件130的容器110。在所示的示例性实施方式中，IDD100还包括注入口140，通气口145和出口150。在具体的实施方式中，注入口140和通气口145填充有物质，例如有机硅橡胶，并且通道元件130与出口150是流体连通的。在具体的实施方式中，IDD100可以由适宜的生物相容性材料形成，所述材料包括例如聚醚醚酮(PEEK)或钛。

在具体的实施方式中，通道元件130可以包括微通道，和在具体的实施方式中，通道元件130可以包括纳米通道。在某些实施方式中，通道元件130也可以同时包括微通道和纳米通道。在一些实施方式中，通道元件130可以是IDD100的一个整体部件，而在其它实施方式中，通道元件130可以是偶联到或插入到IDD100中的单独部件。在具体的实施方式中，通道元件130可以具有暴露于容器110的小于1平方厘米的表面积，并且在具体的实施方式中可以包括暴露于容器110的约0.75平方厘米的表面积。在某些实施方式中，通道元件130可以是大约6毫米×6毫米。

在具体的实施方式中，通道元件130可以等同于在美国专利公开号20100152699中公开的纳米通道递送装置(并且可以经由相关的方法而构建)，该文献通过引用而并入本文中。在其他实施方式中，通道元件130可以包括微通道而不是纳米通道。在某些实施方式中，通道元件130可以包括一个或多个与体内用途相适应的涂层，所述涂层包括例如在美国专利公开号20110288497中公开的涂层。现在参照图6和7，显示了在体内测试后没有涂层(图6)和具有涂层(图7)的通道元件的部分的扫描型电子显微镜(SEM)图像。

在示例性实施方式中，容器110可以充满溶解于增溶剂210中的活性药物成分(API)200。在具体的实施方式中，API200可以包括，例如，睾酮或睾酮酯，并且增溶剂210可以包括一种或多种在上面本发明概要部分中所列出的化合物。

在使用过程中，IDD100可以用于通过将IDD100插入到人的解剖学区域而给予API200，包括例如皮下施用。插入到所期望的解剖学区域的IDD100，部分增溶剂210(具有溶解的API200)是足够小以贯穿通道元件130，其可以随时间被释放到人体解剖学区域或用于全身循环。在某些实施方式中，API200和增溶剂210的溶解度增强可以是约2X，3X，4X，5X，6X，7X，8X，9X，10X，11X，12X，13X，14X，15X，16X，17X，18X，19X，20X，21X，22X，23X，24X，25X，26X，27X，28X，29X，30X或更高的倍数。在具体的实施方式中，所述溶解度增强可以高达1000X和更高。例如，睾酮在天然水中的溶解度是35μg/ml，但是在乙醇中它是约750mg/ml，其是20,000倍的增加。

在某些实施方式中，IDD100和通道元件130可以被构建以在长达12个月的一段时间内每天释放高达约3，4，5，6，7，8，9或10毫克的API200。在其它实施方式中，IDD100可以被配置以在更短的或更长的时间内释放出不同的剂量。例如，在具体的实施方式中，IDD100可以被配置以0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5，1.6，1.7，1.8，1.9，2.0，2.1，2.2，2.3，2.4，2.5，2.6，2.7，2.8或2.9mg/天释放API200。IDD100也可以被配置经大约1、3、4、5、6或7天，1、2、3或4周，或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12月释放API200。在某些示例性的实施方式中，IDD100可以被配置以在约12个月的一段时间内释放从大约1克至2克之间的API200。在具体的实施方式中，IDD100和通道元件130可以被配置以大约200-700μg/天/平方厘米释放(以暴露于容器110的通道元件的表面面积测量)。

在具体的实施方式中，治疗剂可以包括一种或多种的下列物质：睾酮，睾酮酯(包括但不限于：庚酸睾酮，环戊丙酸睾酮，丙酸睾酮，和甲睾酮)。已知具有在水中低溶解度的许多其它治疗剂和其它物质可以以在这个发明公开的方式而使用。

图6和7显示出了通道元件部分的SEM横截面图像，其包括与高度分别为200纳米和50纳米的纳米通道流体连通的微通道。

图8是来自通道元件，以8∶1∶1的TE/芝麻油/Labrasol的比例，与芝麻油和Labrasol组合的庚酸睾酮(TE)的累积释放速度曲线图。图9是以9∶1比例组合的TE和芝麻油的累积释放速率曲线图，而图10是以9∶1比例组合的TE和维生素ETPGS的曲线图。图11是以8∶1∶1比例组合的TE/芝麻油/苯甲醇的累积释放速度曲线图。图12是来自通道元件的仅有TE的累积释放速度曲线图。在测试过程中，含有200μl制剂的胶囊被放置于保持在37℃下的250ml的水槽容器中。用3％添加的Labrasol保持该水槽条件，和每个采样时间替换该水槽溶液以维持水槽条件。在所有的样品中观察到每天大约1.1毫克-2.4毫克的平均速率的恒定释放。

图13-21是来自具有160纳米、190纳米、200纳米、210纳米、220纳米和250纳米的纳米通道高度的以及包括具有和不具有亲水性表面处理的通道元件，庚酸睾酮(TE)的累积释放速度曲线图。在测试过程中，含有200μl制剂的胶囊被再次放置于保持在37℃下的250ml的水槽容器中。用3％添加的Labrasol保持该水槽条件，和每个采样时间替换该水槽溶液以维持水槽条件。这个发明的结果是令人吃惊的，在容器内不混溶的制剂具有对纳米通道的高度和疏水/亲水表面的低灵敏度的扩散速度。通道元件与增溶剂相结合的这种新颖结果显著的增加了本发明应用的功效和范围。

图22是在体内睾酮血清浓度的曲线图。使用三种制剂：TE，TE∶芝麻油∶Labrosol以及TE∶维生素ETPGS。如图例所示，测试受试者包括健全大鼠(健全)，用固态睾酮小丸植入物(小丸)处理的去势大鼠(castratedrats)，用生理盐水填充植入物(PBS)处理的去势大鼠，仅用TE植入物(TE)处理的去势大鼠，用TE∶芝麻油∶labrosol(8∶1∶1)(TESOLA)处理的去势大鼠，和用TE∶维生素ETPGS(9∶1)(TEVE)处理的去势大鼠。根据本发明的制剂观察到提供了显著的睾酮血清水平，同时避免在其它植入物和注射剂中观察到的典型的“突释效应”。

在具体的实施方式中，治疗剂可以包括一种或多种下列物质：肾上腺素能剂；肾上腺皮质类固醇；肾上腺皮质抑制剂；醛固酮；烷化剂；拮抗剂；氨基酸；合成代谢剂；兴奋药；镇痛剂；镇痛激动剂和拮抗剂；麻醉剂；食欲抑制药；抗痤疮剂；抗肾上腺素能剂；抗过敏剂；防脱发剂；抗阿米巴剂；抗贫血剂；抗心绞痛剂；抗血管生成剂，抗焦虑剂；抗关节炎药；抗哮喘剂；抗动脉粥样硬化剂；抗菌药；抗生素；抗癌药；抗胆碱能药；抗凝血剂；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻药；抗利尿药；抗运动障碍药；止吐药；抗癫痫药；抗纤溶药；抗真菌剂；止血药；抗组胺剂；抗高钙血症药，抗高胆固醇血症药；抗高血脂药；抗高血压药；抗高甘油三酯血症药；降血压药；抗感染药；抗炎药；抗缺血药；抗菌剂；抗偏头痛药；抗有丝分裂剂；抗霉菌剂；抗呕吐剂；抗肿瘤药；抗中性粒细胞减少剂；抗肥胖剂；抗骨质疏松药，抗寄生虫药；抗增殖药；抗精神病药；抗逆转录病毒剂；抗骨吸收剂；抗风湿剂；抗皮脂溢剂；抗胃酸分泌药；解痉药；抗硬化剂；抗血栓形成剂；抗肿瘤剂；抗溃疡剂；抗病毒药；食欲抑制剂；双膦酸盐；血糖调节剂；支气管扩张剂；心血管药；中枢神经系统药；避孕药；拟胆碱能药；浓度辅助剂；镇静剂；辅助诊断药；利尿剂；含DNA的药物，多巴胺能药物；雌激素受体激动剂；生育剂；纤溶剂；荧光剂；氧自由基清除剂；胃酸抑制剂；肠胃蠕动效应剂；糖皮质激素；谷氨酸能剂；头发生长刺激剂；止血剂；组胺H2受体拮抗剂；激素；降血胆固醇药；降血糖药；降血脂药；降血压药；显影剂；免疫剂；免疫调节剂；免疫增强剂；免疫抑制剂；白细胞介素，角质软化剂；LHRH激动剂；情绪调节剂；祛痰药；散瞳药；鼻减充血剂；神经肌肉阻断剂；神经保护剂；NMDA拮抗剂；非激素类固醇衍生物；益智剂；阿片类药物；拟副交感神经剂；纤溶酶原激活剂；血小板活化因子拮抗剂；血小板聚集抑制剂；含铂剂，促精神药；放射性试剂；raf拮抗剂，含RNA的药，抗疥螨剂；硬化剂；镇静剂；镇静催眠剂；选择性腺苷A1拮抗剂；选择性雌激素受体调节剂，血清素拮抗剂；羟色胺抑制剂；羟色胺受体拮抗剂；类固醇；兴奋剂；凝血酶剂；甲状腺激素；甲状腺抑制剂；拟甲状腺激素药；安神剂；血管收缩剂；血管扩张剂；伤口愈合剂；黄嘌呤氧化酶抑制剂等；阿巴卡韦，硫酸阿巴卡韦，阿巴西普，阿卡波糖，醋氨酚，阿昔洛韦，阿达木单抗，阿达帕林，阿仑膦酸盐，阿仑膦酸钠，阿夫唑嗪，阿利吉仑，别嘌呤醇，爱维莫潘，安贝生坦，氨基己酸，盐酸阿米替林，氨氯地平，苯磺酸氨氯地平，阿莫西林，阿莫西林，安非他命，阿那曲唑，阿立哌唑，阿莫达非尼，阿扎那韦，阿替洛尔，阿托西汀，阿托伐他汀钙，阿托伐他汀，硫酸阿托品，氮卓斯汀，阿奇霉素，巴柳氮，贝那普利，盐酸苯达莫司汀，盐酸贝那普利，贝伐单抗，比卡鲁胺，比马前列素，比索洛尔，富马酸比索洛尔，波生坦，肉毒杆菌毒素，布地奈德，丁福明，丁丙诺啡，安非他酮，安非他酮氢溴酸盐，盐酸安非他酮，卡麦角林，卡泊三醇，骨化三醇，坎地沙坦酯，卡培他滨，卡托普利，卡比多巴，卡立普多，卡维地洛，卡泊芬净，头孢地尼，头孢哌酮，头孢替安，头孢丙烯，头孢呋辛，塞来昔布，头孢氨苄，赛妥珠单抗，西替利嗪，盐酸西替利嗪，西妥昔单抗，盐酸氯丙嗪，马来酸氯苯那敏，环索奈德，西司他丁，西米替丁，西那卡塞，环丙沙星，氢溴酸西酞普兰，克拉霉素，克林霉素，克林霉素，盐酸克林霉素，盐酸氯米帕明，盐酸可乐定，氯吡格雷，硫酸氢氯吡格雷，氯唑西林钠，克拉维酸，磷酸可待因，秋水仙素，考来维仑，盐酸环苯扎林，环磷酰胺，环孢素，阿法达贝泊汀，达非那新，DCRM197蛋白，地氯雷他定，地氯雷他定，硫酸去氨加压素，去羟米松，地塞米松，双氯芬酸，枸橼酸乙胺嗪，双氟泼尼酯，苯海拉明，双嘧达莫，DL-甲硫氨酸，多西他赛，多奈哌齐，多尼培南，多佐胺，多沙唑嗪，甲磺酸多沙唑嗪，多西环素，屈螺酮，度洛西汀，度他雄胺，艾库组单抗，依法韦伦，恩曲他滨，依那普利，马来酸依那普利，依诺肝素钠，依普沙坦，厄洛替尼，红霉素，促红细胞生成素，艾司西酞普兰，埃索美拉唑，雌二醇，雌激素，艾司佐匹克隆，依那西普，盐酸乙胺丁醇，乙琥胺，乙炔基雌二醇，依托孕烯，依托考昔，依曲韦林，艾塞那肽，依泽替米贝，依泽替米贝，因子VII，法莫替丁，法莫替丁，非诺贝特，非诺贝特，芬太尼，枸橼酸芬太尼，硫酸亚铁，非索非那定，盐酸非索非那定，非格司亭，非那雄胺，氟康唑，盐酸氟西汀，氟替卡松，氟伐他汀，叶酸，促卵泡素α，促卵泡素β，福莫特罗，福辛普利钠，加巴喷丁，加巴喷丁，吉西他滨，甘精胰岛素，格拉默，格列美脲，戈舍瑞林，醋酸组氨瑞林，人生长激素，盐酸肼屈嗪，重酒石酸二氢可待因酮，羟基脲，盐酸羟嗪，伊班膦酸钠，伊马替尼，伊米苷酶，亚胺培南，咪喹莫特，硫酸茚地那韦，英夫利昔单抗，干扰素β-1a，异丙托铵，厄贝沙坦，伊立替康，异烟肼，单硝酸异山梨醇，伊沙匹隆，氯胺酮，酮康唑，酮咯酸，乳糖醛酸，拉米夫定，拉米夫定，拉莫三嗪，醋酸兰瑞肽，兰索拉唑，拉帕替尼，拉罗皮兰，拉坦前列素，来曲唑，亮丙瑞林，左沙丁胺醇，盐酸左旋咪唑，左乙拉西坦，盐酸左西替利嗪，左旋多巴，左氧氟沙星，左炔诺孕酮，左甲状腺素，左甲状腺素钠，利多卡因，利奈唑胺，甲磺酸赖氨酸安非他命，赖诺普利，赖脯胰岛素，洛匹那韦，氯雷他定，劳拉西泮，氯沙坦钾，马拉韦罗，屈大麻酚，盐酸美克洛嗪，美洛昔康，美金刚，美罗培南，美他沙酮，二甲双胍，盐酸二甲双胍，美沙酮，甲氧基聚乙二醇红细胞生成素β，哌甲酯，盐酸哌甲酯，美托洛尔，酒石酸美托洛尔，甲硝唑，甲硝唑，米格列醇，米诺环素，盐酸米诺环素，米氮平，莫达非尼，莫米松，孟鲁司特，孟鲁司特钠，吗啡，莫西沙星，霉酚酸酯，纳洛酮，萘普生钠，那他珠单抗，溴化新斯的明，烟酸，烟酰胺，硝苯地平，硝呋莫司，盐酸尼罗替尼一水合物，呋喃妥因，盐酸去甲替林，制霉菌素，奥氮平，奥氮平，奥美沙坦，奥美沙坦酯，盐酸奥洛他定，奥马佐单抗，ω-3脂肪酸乙酯，奥美拉唑，昂丹司琼，阿片类药物，阿片类拮抗剂，奥利司他，奥司他韦，奥沙利铂，奥卡西平，盐酸羟丁宁，盐酸羟考酮，紫杉醇，帕利珠单抗，泮托拉唑，扑热息痛，帕罗西汀，盐酸帕罗西汀，聚乙二醇干扰素α-2a，培美曲塞，青霉胺，青霉素V钾，苯乙双胍，苯妥英钠，吡格列酮，哌拉西林，氯化钾，普拉克索，普伐他汀，普伐他汀钠，泼尼松龙，富马酸喹硫平，普瑞巴林，磷酸伯氨喹，孕激素，异丙嗪，盐酸异丙嗪，盐酸普萘洛尔，盐酸丙氧芬，伪麻黄碱，盐酸伪麻黄碱，溴化吡啶斯的明，盐酸吡哆醇，喹硫平，富马酸喹硫平，盐酸喹那普利，雷贝拉唑，雷洛昔芬，拉替拉韦，雷米普利，雷尼替丁，盐酸雷尼替丁，重组凝血因子VIII，瑞他帕林，利莫那班，利塞膦酸盐，利塞膦酸钠，利培酮，利托那韦，利妥昔单抗，利凡斯的明，酒石酸利伐斯的明，利扎曲坦，罗匹尼罗，罗格列酮，马来酸罗格列酮，罗苏伐他汀，轮状病毒疫苗，罗替戈汀，沙丁胺醇，硫酸沙丁胺醇，沙美特罗，二盐酸沙丙蝶呤，舍曲林，盐酸舍曲林，司维拉姆，七氟烷，西地那非，枸橼酸西地那非，辛伐他汀，辛伐他汀，西他列汀，丙戊酸钠，索非那新，生长抑素，生长激素，司他夫定，磺胺甲噁唑，舒马曲坦，琥珀酸舒马曲坦，他克莫司，他达拉非，枸橼酸他莫昔芬，坦索罗辛，盐酸坦索罗辛，替加色罗，替米沙坦，替马西泮，替莫唑胺，西罗莫司，替诺福韦，盐酸特拉唑嗪，特比萘芬，特立帕肽，睾酮，盐酸四环素，沙利度胺，胸腺五肽，马来酸噻吗洛尔，噻托溴胺，替拉那韦，托特罗定，酒石酸托特罗定，托吡酯，拓扑替康，曲马多，盐酸曲马多，曲妥单抗，盐酸曲唑酮，甲氧苄啶，伐昔洛韦，盐酸伐昔洛韦，丙戊酸半钠，缬沙坦，万古霉素，伐地那非，伐尼克兰，文拉法辛，盐酸文拉法辛，盐酸维拉帕米，维格列汀，伏格列波糖，伏立康唑，华法林钠，乙酰水杨酸钠，扎来普隆，齐多夫定，齐拉西酮，唑来膦酸，唑吡坦或其药学上可接受的盐；16-α氟代雌二醇，17-α二氢马萘雌酮，17-α雌二醇，17-β雌二醇，17-羟孕酮，1十二烷基吡咯烷酮，22-马沙骨化醇，3-异丁基-γ丁酸，6-氟代熊去氧胆酸，7-甲氧基他克林，阿巴卡韦，硫酸阿巴卡韦，阿维菌素，阿巴诺喹，阿巴西普，阿贝卡尔，阿比特龙，阿鲁司特，阿鲁司特钠，阿卡地新，阿坎酸，阿卡波糖，醋丁洛尔，盐酸乙酰胺，醋克立定，醋氯酚酸，醋氨苯砜，醋氨苯砜，乙酰谷酰胺铝，乙酰化甘露聚糖，对乙酰氨基酚，乙酰唑胺，乙酰苯磺酰环己脲，乙酰氧肟酸，acetomepregenol，马来酸乙酰奋乃静，磺胺苯砜钠，氯化乙酰胆碱，乙酰半胱氨酸，乙酰-L-肉碱，醋美沙醇，阿昔洛韦，阿昔呋喃，阿昔莫司，阿昔替酯，阿维A，阿西维辛，阿柔比星，乙乳胆铵，盐酸阿考达唑，阿考烟肼，吖啶琐辛，阿伐斯汀，阿克罗宁，阿克索胺，阿托地近，阿昔洛韦，伊罗夫文，盐酸阿达色林，金刚芬酯，阿达木单抗，阿达帕林，阿达色林，腺环戊醇，腺环戊醇，阿德福韦，阿地米屈，腺苷甲硫氨酸，腺苷，阿地唑仑，盐酸阿地芬宁，脂介素，阿多来新，阿屈非尼，肾上腺酮，阿氯米松二丙酸盐，阿布他明(airbutamine)，阿拉普利，阿来霉素，丙氨酸，阿拉丙酯，阿莱肽，阿苯达唑，白唇竹叶青素，沙丁胺醇，烯氯苯乙酸，铝克洛沙，aldecalmycin，阿地白介素，尿囊素铝，盐酸烯丙苯他明，阿仑膦酸钠，阿仑膦酸钠，阿仑膦酸，阿仑替莫，阿仑替莫氢溴酸，阿库氯铵，阿来西定，阿法骨化醇，盐酸阿芬太尼，阿夫唑嗪，丙缩阿尔孕酮，阿糖脑苷酶，阿列氟烷，阿利那斯汀，阿立帕米，阿利吉仑，尿囊素，阿洛巴比妥，别嘌呤醇，阿洛米酮，阿洛司琼，盐酸阿洛司琼，阿洛夫定，阿尔哌汀，α-idosone，阿吡坦，阿普唑仑，盐酸阿普洛尔，盐酸阿普诺辛，前列地尔，阿司他丁钠，酒石酸阿坦塞林，阿替普酶，阿尔噻嗪，六甲蜜胺，阿托霉素B，枸橼酸阿尔维林，爱维莫潘，阿韦舒托，醋酸阿马地酮，盐酸金刚烷胺，氨莫司汀，安波霉素，安贝生坦，安布替星，安布茶碱，安布赛特，安西法尔，安西奈德，美西林，美西林匹酯，盐酸氨甲达林，阿洛米松，氨托利，安麦角，醋酸阿美蒽醌，甲硫阿美铵，安非他酮，氨芬酸钠，Amfiutizole，阿米环素，甲磺酸阿米福林，磺胺异噁唑，氨氟沙星，氨磷汀，丁胺卡那霉素，盐酸阿米洛利，盐酸氨吖啶，氨基苯甲酸钾，氨基苯甲酸钠，氨基己酸，氨鲁米特，氨基马尿酸钠，氨基乙酰丙酸，氨茶碱，阿米雷司，对氨基水杨酸钠，氨基水杨酸，胺碘酮，盐酸阿米勃雷糖，盐酸氨喹新，氨磺必利，双甲脒，盐酸阿米替林，氨来诺，氨氯地平，苯磺酸氨氯地平，异戊巴比妥钠，阿莫地喹，盐酸阿莫地喹，阿莫罗芬，阿莫沙平，阿莫西林，安非氯醛，安非他命，硫酸安非他命，安福霉素，两性蛋白B，氨苄青霉素，安毗昔康，硫酸二甲胺嗪，氨喹酯，氨力农，氨柔比星，安吖啶，淀粉酶，胰淀素，淀硫霉素(amythiamicin)，醋酸阿那孕酮，阿那格雷，阿那白滞，ananain，阿那立肽，醋酸阿那立肽，阿那曲唑，阿那佐林钠，安克洛酶，穿心莲内酯，雄烯二酮，血管紧张素酰胺，阿尼多昔，阿尼利定，盐酸苯胺氢氮卓，茴拉西坦，阿尼罗酸，辛托品甲基溴化物，阿尼普酶，阿尼扎芬，双炔失碳酯，拮抗剂D，拮抗剂G，安雷利克斯，磷酸安他唑啉，抗蠕霉素，蒽林，氨茴霉素，抗雄激素，抗雌激素，抗瘤酮，安替比林，反义寡核苷酸，阿帕多林，阿帕泛，阿帕西林钠，阿帕茶碱，阿扎丙宗，阿非迪霉素甘氨酸，阿帕茶碱(Apixifylline)，盐酸阿扑吗啡，阿可乐定，盐酸安普乐定，阿普拉霉素，阿普林定，盐酸阿普林定，阿普硫钠，抑肽酶，马来酸阿普氮平，阿替加奈，嘌呤酸，嘌呤酸，阿雷地平，阿拉诺丁，阿巴前列素，阿贝卡星，阿比朵尔，盐酸阿布他明，阿氯非林，阿地肝素钠，阿加曲班，精氨酸，精氨酸升压素单宁酸盐，阿立酮，阿立哌唑，阿莫达非尼，阿罗洛尔，阿彬诺西(Arpinocid)，阿替夫林，富马酸阿替利特，阿西马朵林，aspalatone，天门冬酰胺，天门冬氨酸，门冬托星，asperfuran，阿司匹林，阿扑西林，曲林菌素(Asprelin)，阿司咪唑，硫酸阿司米星，苯胺吖啶，阿他美坦，阿扎那韦，阿替洛尔，阿替韦啶，阿替美唑，马来酸阿替丙嗪，阿托利特，托莫西汀，阿托伐他汀，阿托伐他汀钙，阿托西班，阿托伐醌，抗癣青霉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盐酸哌仑西平，吡咯他尼，吡非尼酮，吡地西林钠，吡膦酸钠，吡前列素，吡曲克辛，盐酸吡利霉素，吡吲哚，吡吗格雷，盐酸吡美诺，四甲苯喃酯，吡罗克酮，吡罗达韦，吡咯司特，酒石酸吡咯格列，匹罗酯，吡拉酰胺，盐酸吡罗蒽醌，吡罗昔康，匹罗昔酮，吡洛芬，吡喹诺唑、哌多明、盐酸匹氨西林、匹伏普利、苯噻啶、胎盘浸膏A，普卡霉素，普洛美坦，泊比司特乙二胺，普达非洛，太平洋漆树提取物，甲基硫酸波定，聚氨葡糖，胃蛋白酶抑制药，多粘菌素B，多噻嗪，波来瑞斯，卟吩姆钠，泊非霉素，氯化钾，碘化钾，高锰酸钾，聚维酮碘，普拉洛尔，氯解磷定，普拉克索，普拉西坦盐酸，盐酸普莫卡因，普拉氯铵，马来酸普拉朵林，普伐他汀，普伐他汀钠，普拉西泮，哌唑嗪，盐酸哌唑嗪，泼那扎特，泼尼卡酯，泼尼氮芥，泼尼松龙，泼尼松龙富马酸喹硫平，泼尼松，泼尼松龙戊酸酯，普瑞巴林，琥珀酸孕烯醇酮，盐酸普瑞特罗，普尼拉明，盐酸普立地芬，普立非酮，盐酸丙胺卡因，奥美拉唑，磷酸伯氨喹，普米洛尔，扑米酮，赖诺普利，普林米特氨丁三醇，普啉索旦，pritosufloxacin，盐酸普齐地洛，盐酸普罗地芬，丙磺舒，安克罗米钙，普罗布考，盐酸普鲁卡因胺，盐酸普鲁卡因，盐酸甲基苄肼，盐酸丙卡特罗，丙氯拉嗪，普西奈德，丙氯醇，盐酸丙环定，盐酸普罗利定，普罗度酸，盐酸普罗法多，普罗加胺，孕酮，丙谷胺，胰岛素原(人)，脯氨酸，盐酸普罗林坦，盐酸丙嗪，异丙嗪，盐酸异丙嗪，盐酸普罗帕酮，丙帕锗，丙泮尼地，溴丙胺太林，盐酸丙美卡因，丙帕硝酯，丙戊茶碱，盐酸奥昔利平，普匹卡星，丙酰马嗪，丙酸，丙酰肉毒碱，哌丙吡胺，哌丙吡胺，丙哌维林，丙泊酚，盐酸心得安，盐酸丙氧卡因，盐酸丙氧芬，盐酸普萘洛尔，西沙必利，丙基双吖啶酮，六氢脱氧麻黄素，丙碘酮，丙基硫氧嘧啶，普罗喹宗，丙利酸钾，盐酸普罗克生，海葱次苷，前列他林，酪氨酸激酶抑制剂，硫酸鱼精蛋白，内源性抗微生物多肽，普罗瑞林，盐酸普罗替林，普罗沙唑，枸橼酸普罗沙唑，普昔罗米，酒石酸普罗啡烷，普卢利沙星，伪麻黄碱，盐酸伪麻黄碱，嘌呤霉素，吡拉布隆，双羟萘酸噻嘧啶，吡嗪酰胺，吡唑呋喃菌素，甲氧基吡唑啉吖啶，溴吡斯的明，盐酸吡哆醇，马来酸吡拉明，乙胺嘧啶，吡诺林，吡啶硫酮钠，吡啶硫酮锌，盐酸吡咯戊酮，马来酸吡咯沙敏，吡咯卡因，盐酸吡咯利芬，硝吡咯，恩波吡维铵双羟萘酸盐，甲磺酸夸达佐辛，夸西泮，喹齐酮，夸唑定，喹唑司特，喹硫平，富马酸喹硫平，喹夫拉朋，喹高利特，喹哪啶蓝，喹那普利，盐酸喹那普利，盐酸喹唑嗪，奎勃龙，Quinctolate，醋酸喹地卡明，喹度溴铵，盐酸喹洛雷，炔雌醚，喹法米特，醋酸奎孕醇，奎孕酮，葡萄糖酸奎尼丁，盐酸喹洛雷，硫酸奎宁，盐酸喹吡罗，硫酸喹丙那林，奎纽溴铵，奎奴普丁，马来酸喹哌嗪，雷贝拉唑，雷贝拉唑钠，消旋甲砜霉素，消旋肾上腺素，雷复尼特，雷利托林，雷洛昔芬，拉替拉韦，雷替曲塞，雷马曲班，雷米普利，雷莫拉宁，雷莫司琼，雷奈酸，雷尼霉素，雷尼替丁，盐酸雷尼替丁，雷诺嗪，萝芙碱，瑞卡南，盐酸瑞卡南，瑞氯西泮，重组凝血因子VIII，瑞加韦单抗，瑞拉司亭，松弛素，雷洛霉素，盐酸瑞马西胺，盐酸瑞芬太尼，瑞前列醇，瑞莫必利，瑞吡司特，泼罗霉素，盐酸瑞普特罗，利血平，辣椒辣素(resinferatoxin)，间苯二酚，瑞他帕林，去甲基化瑞替普汀，浆膜蛋白，瑞肝素钠，瑞维齐农，铼依替膦酸钠，根霉素，RI视黄，利巴米诺，利巴韦林，利波腺苷，利卡司琼，利多格雷，利福布丁，利福美坦，利福克昔，利福米特，利福平，利福喷丁，利福昔明，利洛吡司，利鲁唑，金刚乙胺，盐酸林卡唑，利美索龙，利米特罗氢溴酸盐，利莫那班，利莫罗近，利奥地平，利奥前列素，利帕西泮，利匹沙坦，膦酸利塞，利塞膦酸钠，利塞膦酸，利索卡因，盐酸利索利特，利喷西平，维思通，利培酮，利坦色林，利替培南，利托君，利托司特，利托那韦，利妥昔单抗，利凡斯的明，酒石酸利凡斯的明，利扎曲坦，苯甲酸利扎曲普坦，盐酸柔卡斯啶，罗库溴铵，罗多卡因，罗氟烷，罗谷亚胺，罗希吐碱，罗他霉素，Roletamicide，罗加米定，罗利普林，洛利普兰，罗利环素，罗咯啶，氯马扎利，罗莫肽，洛硝哒唑，罗匹尼罗，盐酸罗匹妥英，罗哌卡因，罗匹嗪，罗喹美克，罗沙米星，罗格列酮，马来酸罗格列酮，罗索沙星，瑞舒伐他汀，轮状病毒疫苗，罗替高汀，罗托沙敏，roxaitidine，洛克沙胂，罗克吲哚，罗红霉素，rubiginoneB1，ruboxyl，芦氟沙星，卢帕他定(rupatidine)，芦他霉素，卢扎朵仑，沙贝鲁唑，沙芬戈，沙非罗尼，saintopin，沙丁胺醇，硫酸沙丁胺醇，柳胆来司，马来酸二乙氨乙柳胺，水杨醇，水杨酰胺，水杨酸葡甲胺，水杨酸，沙美特罗，沙那西定(Salnacediin)，双水杨酯，沙美利定，山帕曲拉，山环素，山费培南、血根氯铵、沙康唑、沙普立沙坦，沙丙蝶呤，沙丙蝶呤二盐酸盐，沙奎那韦，盐酸沙拉沙星，醋酸沙拉新、肌肉叶绿醇A，沙格司亭，沙莫西林，沙匹西林，沙格雷酯，沙芦普酶，沙特力农，沙替格雷，沙妥莫单抗喷地肽，司可芬净，氢溴酸东莨菪碱，盐酸Scrazaipine，司骨化醇，司可巴比妥，Seelzone，segiline，醋酸司格列肽，盐酸司来吉兰，硫化硒，硒代甲硫氨酸75，塞福太，司美利特，生度米星，司莫地尔，司莫司汀，氯化三苯唑，盐酸氯氟哌醇，司普立糖，盐酸塞罗西汀，醋酸丝拉克肽，马来酸麦角克索，丝氨酸，丝美辛，醋酸舍莫瑞林，舍他康唑，舍吲哚，舍曲林，盐酸舍曲林，S-乙炔基尿嘧啶，司普替林，司托哌隆，司维拉姆，司韦单抗，七氟烷，司佐胺，西波吡啶，盐酸西布曲明，硅雄酮，西地那非，枸橼酸西地那非，西立匹特，西替普酶，硝酸银，西孟坦，辛曲秦，辛伐他汀，辛卡利特，西奈芬净，西硝地尔，sinnabidol，西帕曲近，西罗莫司，西索米星，西他列汀，西托糖苷，西佐喃，索布佐生，淀粉硫酸钠，碘化钠I-123，硝普钠，羟丁酸钠，苯乙酸钠，水杨酸钠，丙戊酸钠，索非那新，solverol，酒石酸苯哌乙噁哚，猪丙氨生长素，盐酸索金刚胺，生长调节素B，生长调节素C，生长抑素，索吗托诺，促生长激素，猪诺生长素，牛度生长素，索比尼尔，索立夫定，索他洛尔，盐酸索特瑞醇，司帕沙星，磷乙酰天冬氨酸钠，膦门冬酸，Sparsomy，鹰爪豆碱硫酸盐，盐酸大观霉素，穗霉素D，螺哌隆，甲磺酸螺朵林，螺旋霉素，盐酸螺普利，螺普利拉，盐酸螺环锗，螺莫司汀，安体舒通，螺铂，螺沙宗，斯耐潘定，海绵素，镝双胺，角鲨胺，盐酸司他霉素，焦磷酸亚锡，锡硫胶体，康力龙，匐支青霉菌素，星形孢菌素，司他夫定，司替霉素，醋酸司腾勃龙，司替罗宁，司替碘铵，司洛碘铵，stipiamide，司替戊醇，2，8-二甲基-2，3，4，4A，5，9B-六氢-1H-吡啶并[4，3-B]吲哚二盐酸盐(stobadine)，硫酸链霉素，链霉素异烟肼，链黑菌素，链脲霉素，氯化锶Sr-89，succibun，二巯丁二酸，氯化琥珀胆碱，硫糖铝，硫糖醋钾，舒多昔康，舒芬太尼，苏福替定，硫西泮，舒巴坦匹酯，硝酸硫康唑，磺胺苯，苯甲酰磺胺，磺胺醋酰，磺胺西汀，磺胺嘧啶，磺胺多辛，磺胺林，磺胺甲嘧啶，磺胺对甲氧嘧啶，磺胺二甲嘧啶，磺胺甲二唑，磺胺甲基异噁唑，磺胺间甲氧嘧啶，磺胺二甲噁唑，锌对氨基苯，磺胺硝苯，柳氮磺胺吡啶，磺胺异噻唑，磺胺吡唑，盐酸硫氧洛尔，sulfinosine，磺吡酮，磺胺异噁唑，磺胺甲噁唑，磺粘菌素、盐酸磺丁喘宁、砜亚胺(sulfoxamine)、舒林酸、硫马林、舒硝唑，舒洛地尔、磺氯苯脲、硫培南、草酸舒洛昔芬，舒必利，硫前列酮，舒他西林，舒噻嗪，舒托必利，硫鲁司特，舒马罗汀，舒马曲坦，琥珀酸舒马曲坦，磺氨苄青霉素钠，舒普罗酮，舒洛芬，suradista，苏拉明，舒福姆，马来酸舒立卡尼，舒立托唑，马来酸舒罗吖啶，琥珀甲哌酯硫酸盐，苦马豆素，symakalim，氯氧三嗪，盐酸昔美汀，盐酸Taciamine，盐酸他克林，他克莫司，他达拉非，盐酸酞氨西林，氘代玉米赤霉醇(Taleranol)，他利霉素，他莫司汀，他美辛，他尼氟酯，盐酸他洛普仑，他洛柳酯，盐酸他美曲林，他莫昔芬，枸橼酸他莫昔芬，富马酸坦帕明，坦索罗辛，盐酸坦洛新，盐酸坦达明，坦度螺酮，tapgen，他前列烯，他索沙坦，牛磺莫司汀，紫杉烷类，紫杉烷，琥珀酸他扎朵林，他扎司特，他扎罗汀，盐酸他齐茶碱，他唑巴坦，他唑非隆，盐酸他佐洛尔，特丁非隆，替布喹，替克洛占，替可加兰钠，Teecleukin，替氟烷，替加氟，替加色罗，酰胺咪嗪，替考拉宁，替仑西平，tellurapyrylium，替美司坦，替米沙坦，盐酸替洛蒽醌，盐酸替鲁地平，盐酸替马沙星，甲硫托铵，替马西泮，泰美拉斯，替莫普利，替莫西林，替莫泊芬，替莫唑胺，西罗莫司，替尼达帕，替尼泊苷，替诺福韦，替诺柳，替诺昔康，替吡吲哚，替泊沙林，替普罗肽，特拉唑嗪，盐酸特拉唑嗪，特比萘芬，硫酸特布他林，特康唑，特非那定，terfiavoxate，特麦角脲，特立帕肽，醋酸特立帕肽，特拉吉仑，特利加压素，特罗地林，盐酸特罗扎林，替罗昔隆，特他洛尔，替昔康，苄叉异喹酮，睾内酯，睾酮，丁卡因，十氧化四磷(tetrachlorodecaoxide)，四环素，盐酸四环素，盐酸四氢唑啉，盐酸四咪唑，四唑司特葡甲胺，tetrazomine，替曲膦，四羟醌，四氧普林，四氢甲吲胺，松草碱(thaliblastine)，沙利度胺，羟乙茶碱安妥明，茶碱，噻苯咪唑，硫咪嘌呤，甲砜霉素，硫戊巴比妥，盐酸硫西新，噻丙铵氯化物，硫乙拉嗪，氨砜噻吨(Thithixene)，苯磺硫汞钠，硫柳汞，噻可拉林，thiofedrine，硫鸟嘌呤，thiomarinol，硫喷妥钠，硫丙咪胺，硫利达嗪，噻替哌，盐酸双苯乙硫酯，苯硫甲青霉素钾，福美双，托扎啉酮，苏氨酸，凝血酶，血小板生成素，胸腺法新，胸腺五肽，胸腺曲南、盐酸甲状米登，甲状腺素，硫克司特，硫克司特钠，噻加宾，噻美尼定，噻奈普汀，tiapafant，盐酸噻帕米，盐酸噻拉米特，噻唑呋林，硫苯司特钠，替勃龙，替贝酸，丙酸替卡贝松，替卡波定，替卡西林甲酚钠，替克拉酮，噻氯匹定，替尼酸，替诺洛尔，替呋酸钠，二胆碱替吉莫南，替孕醇，盐酸替来他明，盐酸替利定，替利洛尔，替洛芬阿酯，盐酸替洛隆，替鲁膦酸二钠，替鲁膦酸，替美呋酮，醋酸替莫贝松，噻吗洛尔，马来酸噻吗洛尔，替大麻酚，替硝唑，亭扎肝素钠，噻康唑，硫达唑嗪，碘鎓氯化物，盐酸硫哌立酮，硫平酸，盐酸替螺酮，硫替丁，噻托溴铵，噻托溴铵，噻昔达唑，盐酸噻戊托辛，替拉那韦，替泼尼旦，盐酸替普洛尔，噻利纳斯特葡甲胺，盐酸替普地尔，替奎安，盐酸替喹胺，提莱菌素(tirandalydigin)，替拉扎明，替拉扎特，替罗非班，替瑞酰胺，二氯二茂钛，替咕诺，替可的松戊酸酯，盐酸替扎尼定，盐酸Tnmethobenzamide，妥布霉素，妥卡尼，托莰非，盐酸托芬那辛，妥拉洛尔，妥拉磺脲，盐酸妥拉苏林，甲苯磺丁脲，托卡朋，托西拉酯，托法胺，托加比特，托利咪酮，托林达酯，托美汀，托萘酯，碘托泊酮，甲苯磺吡胺，托瑞司他，托特罗定，酒石酸托特罗定，托鲁司特，盐酸托莫西汀，甲磺酸托那佐辛，托吡酯，托泊替康，盐酸拓扑替康，topsentin，托普雄酮，托喹嗪，托拉塞米，托瑞米芬，托拉塞米，托西芬，托氟沙星，全能性干细胞因子(TSCF)，曲卡唑酯，曲弗明，曲洛奈德，曲马多，盐酸曲马多，盐酸曲马唑啉，群多普利，氨甲环酸，曲尼司特，群司卡尼，曲妥单抗，曲呫诺，盐酸曲唑酮，盐酸曲苯佐明，盐酸曲芬太尼，曲洛酯，马来酸曲匹泮，醋酸曲托龙，维A酸，三醋酸甘油酯，三乙酰尿苷，三嗪芬净，曲安西龙，硫酸曲安吡嗪，氨苯蝶啶，三唑仑，三苄糖苷，甘油三辛酸酯，三甲氧苯酯酰胺，三氯噻嗪，毛透明蛋白，曲西立滨，柠檬酸三钠(Tricitrates)，三氯酚哌嗪，三氯福司钠，曲恩汀，三苯格雷，triflavin，三氟洛辛，三氟巴占，三氟氨酯，盐酸三氟拉嗪，三氟哌，三氟丙嗪，盐酸三氟丙嗪，三氟胸苷，盐酸苯海索，曲洛司坦，盐酸三甲氧唑嗪，曲美孕酮，酒石酸异丁嗪，三甲双酮，咪噻吩右旋樟脑磺酸，甲氧苄啶，曲美托嗪，三甲曲沙，曲米帕明，曲莫前列素、盐酸三甲氧烯胺，三油酸甘油酯，甲磺酸曲沃昔芬、曲帕胺、盐酸曲吡那敏、盐酸曲普利啶，曲普瑞林，三重磺胺嘧啶，曲氯新钾，曲格列酮，三乙醇胺，醋竹桃霉素，trombodipine，氨丁三醇，盐酸托烷色林，托吡卡胺，托品，托烷司琼，丙大观霉素，曲伐沙星，曲韦定，色氨酸，结核菌素，氯化筒箭毒碱，盐酸妥布氯，tucarcsol，妥布特罗，妥罗雄脲，泰巴氨酯，tylogenin，酪泮酸钠，酪氨酸，短杆菌素，酪氨酸磷酸化抑制剂，乌苯美司，乌达西泮，十一烯酸，尿嘧啶氮芥，乌拉地尔，尿素，尿烷亚胺，三磷酸尿苷，尿促卵泡素，尿激酶，熊去氧胆酸，伐昔洛韦，盐酸伐昔洛韦，缬氨酸，乙甲戊酰胺，丙戊酸半钠，丙戊酸，缬沙坦，伐米胺，vanadeine，万古霉素，vaminolol，盐酸伐哌前列素，伐普肽，伐地那非，伐尼克兰，variolinB，血管加压素，维库溴铵，维拉雷琐，马来酸维吖啶，文拉法辛，盐酸文拉法辛，盐酸维拉朵林，藜芦胺，盐酸维拉帕米，verdins，盐酸维立洛泮，维鲁司特，维罗茶碱，veroxan，维替泊芬，维纳啉酮，马鞭草烷醇(vexibinol)，阿糖腺苷，氨己烯酸，维格列汀，盐酸维洛沙秦，硫酸长春碱，枸橼酸长春布宁，乙烯磷，长春考酯，硫酸长春新碱，长春地辛，硫酸长春地辛，硫酸长春匹定，硫酸长春甘酯，硫酸长春罗新，长春瑞滨，长春西汀，长春培醇，维撒丁(vinxaltine)，硫酸长春利定，维前列醇，维吉尼亚霉素，绿黄菌素，韦罗肟，牡荆黄素，伏格列波糖，伏拉佐辛，伏立康唑，伏氯唑，伏高利特、华法林钠，扎莫特罗，占诺美林，占诺酸钠，占替诺烟酸酯，珍米洛非班，联苯利平，联苯丁酸，希洛班，希莫洛芬，希帕胺，甲磺酸佐尔啡诺，甲苯磺酸丙谷酰胺，盐酸甲苯噻嗪，盐酸赛洛唑啉，木糖，二甲醚，扎普利，扎考必利，扎鲁司特，扎西他滨，扎来普隆，扎螺酮，盐酸唑替丁，扎托洛芬，扎那米韦，占吉仑，扎诺特隆，雷尼替丁，扎鲁司特，扎替雷定，扎托司琼，马来酸扎托司琼，折那司他，甲磺酸泽来索兴，折尼铂，赤霉烯酮，齐多美辛，齐多夫定，齐罗硅酮，齐仑太，亚苄维C，齐留通，盐酸齐美定，十一碳烯酸锌，嗪多群，盐酸齐诺康唑、净司他丁、盐酸净特罗、净韦肟，齐拉西酮，Zobolt，佐芬普利钙，佐芬普利，盐酸佐拉敏，盐酸唑拉西泮，唑来膦酸，盐酸佐勒丁，佐米曲坦，唑吡坦，佐美酸钠，氯苯吡逼，盐酸佐尼氯唑，唑尼沙胺，佐匹克隆，唑泊司他，佐尔博霉素，盐酸佐柔比星，佐替平，珠卡赛辛，以及它们药学上可接受的盐。

参考文献

下列参考文献通过引用而并入本文：

TheJournalofUrology，Vol.160，1572-1575，Oct.1998；Sato“RestorationofSexualBehaviorandDopaminergicNeurotransmissionbyLongTermExogenousTestosteroneReplacementinMaleRats.”

YonagoActamedica2005；48：93-99；S.Morizane“EffectsofTestosteroneReplacementonLowerUrinaryTractFunctionsinElderlyMaleRats.”

U.S.专利公开号20100152699

WIPO专利公开号WO/2011/146699

Claims (45)

1.一种用于给予治疗剂的装置，所述装置包括：

可植入的装置，其包括容器；

与容器流体连通的通道元件；和

包括治疗剂的化合物和增溶剂，其被放置在容器内并且与通道元件流体连通。

2.如权利要求1的装置，其中所述化合物包括睾酮醚，酯，或盐。

3.如权利要求1的装置，其中所述化合物包括庚酸睾酮。

4.如权利要求1的装置，其中所述化合物包括环戊丙酸睾酮。

5.如权利要求1的装置，其中所述化合物包括丙酸睾酮。

6.如权利要求1的装置，其中所述化合物包括甲睾酮。

7.如权利要求1的装置，其中所述增溶剂包括油。

8.如权利要求1的装置，其中所述增溶剂包括以下的至少一种：Gelucire44/14，Gelucire50/13，Peceol，LabrafilM2125CS，LabrafilM1944CS，Labrasol，吐温80，Crodasol，Brij30，Glycerox767，NOVOL(油醇)，ETOCAS(PEG-35蓖麻油)，Arlosolve(二甲基异山梨醇酯)，PEG300，Maisine35-1，TranscutolHP，甘油，司盘80，司盘85，Compritol888，丙二醇，癸二酸二丁酯，甘油三乙酸酯，Miglyol810，Miglyol812，Myvacet，Softigen701，Softigen767，KolliphorHS15，KolliphorRH40，KolliphorELP，硬脂酸，棕榈酸十六酯，Lauroglycol90，LauroglycolFCC，LabrafacPG，LabrafacLipophileWL1349，Miranol，大豆油，玉米油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油，轻质矿物油，重质矿物油，椰子油，芥花油，二甲基亚砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，苯甲酸苄酯，CapryolPGMC，单硬脂酸甘油酯，维生素ETPGS和苯甲醇。

9.如权利要求1的装置，其中所述通道元件包括纳米通道。

10.如权利要求9的装置，其中所述纳米通道具有高达50纳米的尺寸。

11.如权利要求9的装置，其中所述纳米通道具有在50-100纳米范围内的尺寸。

12.如权利要求9的装置，其中所述纳米通道具有在100-150纳米范围内的尺寸。

13.如权利要求9的装置，其中所述纳米通道具有在150-170纳米范围内的尺寸。

14.如权利要求9的装置，其中所述纳米通道具有在170-190纳米范围内的尺寸。

15.如权利要求9的装置，其中所述纳米通道具有在190-210纳米范围内的尺寸。

16.如权利要求9的装置，其中所述纳米通道具有在210-225纳米范围内的尺寸。

17.如权利要求9的装置，其中所述纳米通道具有在225-240纳米范围内的尺寸。

18.如权利要求9的装置，其中所述纳米通道具有在240-250纳米范围内的尺寸。

19.如权利要求1所述的装置，其中所述通道元件包括微通道。

20.如权利要求1所述的装置，其中所述装置包括注入口。

21.如权利要求1所述的装置，其中所述装置包括通气口。

22.一种给予治疗剂的方法，所述方法包括：

将装置插入到人体和或动物的解剖学区域，其中该装置包括：

容器；

与容器流体连通的通道元件；和

包括治疗剂的化合物和增溶剂，其被放置在容器内并且与通道元件流体连通；和

将至少部分治疗剂从装置释放进入该人的解剖学区域。

23.如权利要求22的方法，其中所述装置被配置以在至少一周的剂量期间以基本恒定的释放速率释放治疗剂。

24.如权利要求22的方法，其中所述装置被配置以在至少一个月的剂量期间以基本恒定的释放速率释放治疗剂。

25.如权利要求22的方法，其中所述装置被配置以在至少六个月的剂量期间以基本恒定的释放速率释放治疗剂。

26.如权利要求22的方法，其中所述装置被配置以在至少一年的剂量期间以基本恒定的释放速率释放治疗剂。

27.如权利要求22的方法，其中所述化合物包括睾酮醚，酯或盐。

28.如权利要求22的方法，其中所述化合物包括庚酸睾酮。

29.如权利要求22的方法，其中所述化合物包括环戊丙酸睾酮。

30.如权利要求22的方法，其中所述化合物包括丙酸睾酮。

31.如权利要求22的方法，其中所述化合物包括甲睾酮。

32.如权利要求22的方法，其中所述增溶剂包括油。

33.如权利要求22的方法，其中所述增溶剂包括以下的至少一种：Gelucire44/14，Gelucire50/13，Peceol，LabrafilM2125CS，LabrafilM1944CS，Labrasol，吐温80，Crodasol，Brij30，Glycerox767，NOVOL(油醇)，ETOCAS(PEG-35蓖麻油)，Arlosolve(二甲基异山梨醇酯)，PEG300，Maisine35-1，TranscutolHP，甘油，司盘80，司盘85，Compritol888，丙二醇，癸二酸二丁酯，甘油三乙酸酯，Miglyol810，Miglyol812，Myvacet，Softigen701，Softigen767，KolliphorHS15，KolliphorRH40，KolliphorELP，硬脂酸，棕榈酸十六酯，Lauroglycol90，LauroglycolFCC，LabrafacPG，LabrafacLipophileWL1349，Miranol，大豆油，玉米油，橄榄油，蓖麻油，芝麻油，轻质矿物油，重质矿物油，椰子油，芥花油，二甲基亚砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，苯甲酸苄酯，CapryolPGMC，单硬脂酸甘油酯，维生素ETPGS和苯甲醇。

34.如权利要求22的方法，其中通道元件包括纳米通道。

35.如权利要求34的装置，其中所述纳米通道具有在50-100纳米范围内的尺寸。

36.如权利要求34的装置，其中所述纳米通道具有在100-150纳米范围内的尺寸。

37.如权利要求34的装置，其中所述纳米通道具有在150-170纳米范围内的尺寸。

38.如权利要求34的装置，其中所述纳米通道具有在170-190纳米范围内的尺寸。

39.如权利要求34的装置，其中所述纳米通道具有在190-210纳米范围内的尺寸。

40.如权利要求34的装置，其中所述纳米通道具有在210-225纳米范围内的尺寸。

41.如权利要求34的装置，其中所述纳米通道具有在225-240纳米范围内的尺寸。

42.如权利要求34的装置，其中所述纳米通道具有在240-250纳米范围内的尺寸。

43.如权利要求22的方法，其中所述通道元件包括微通道。

44.如权利要求22的方法，其中所述装置包括注入口。

45.如权利要求22的方法，其中所述装置包括通气口。