CN107106484A - 胃滞留凝胶制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种胃滞留凝胶组合物，其包含：(a)用有机凝胶因子凝胶化的疏水性或两亲性液体；(b)活性剂；和(c)硬蜡或蜡状添加剂，所述凝胶组合物用于将活性剂控制递送至上胃肠道或通过上胃肠道，特别是控制递送至胃或通过胃。所述凝胶组合物在胃环境中形成稳定、漂浮和凝聚的筏，并且不由于胃排空而直接从胃排出。所述活性剂以受控的方式从组合物中释放以用于吸收或局部作用。

Description

胃滞留凝胶制剂
技术领域
本公开涉及胃滞留凝胶制剂，其可以用于将活性剂控制递送至上胃肠道或通过上胃肠道，特别是控制递送至胃或通过胃。
背景技术
口服施用是一种非常有利的药物递送途径。将口服施用的制剂放入口中并吞咽，用于胃肠(GI)道中的局部作用或吸收进入血流。口服施用简单、方便、无痛、不需要任何专门的设备或医护人员的参与，从而促进更好的患者依从性和降低成本。
由于作为正常消化过程的一部分而发生的胃排空，导致通过口服途径进入胃的药物制剂通常将仅在短时间和不可预测的时间长度存在。短的胃停留时间限制了许多类型的口服施用的药物的功效和生物利用度，包括特别是，旨在用于胃中局部作用的药物，和优先在上胃肠道吸收的药物或在下胃肠道的环境中，在中性或碱性pH下不稳定的或具有低溶解度的药物。这种类型的药物可以有利地通过以下方式递送：胃滞留制剂或药物递送系统，其适于尽管胃排空但依然长时间保留在胃中。
胃肠系统还允许更好地控制药物递送。在具有缓慢吸收曲线的口服施用的药物的情况下，胃滞留递送系统可以实现足够的胃滞留时间以吸收药物。相反，对于非常快速吸收的口服施用的药物，胃滞留递送系统能够在一段时间内实现大量药物的控制释放和递送。
本领域已经提出了各种胃滞留药物递送系统。已经在反刍哺乳动物中研究了设计用于沉入胃中以保留在幽门括约肌以下的胃壁中的高密度系统，其具有一些令人鼓舞的结果，但是这种系统在人类中的有效性尚未得到证实，并且没有用于人类使用的产品上市。还开发了可膨胀系统，其包括适于在胃环境中增加尺寸的装置，由此阻止排入十二指肠。然而，这些系统制造复杂，并且在使用中，在药物已经释放后将装置或载体留在胃中，导致阻塞、肠粘连和胃病的风险。粘液/生物粘附系统也已经被研究，由于胃肠道粘液的快速翻覆而成败参半。
漂浮药物递送系统作为实现药物制剂胃滞留的手段显示出更大的希望。本领域中可用的漂浮系统包括泡腾系统和包含亲水性基质的流体动力学平衡系统，所述泡腾系统通过泡腾组分产生和释放气体而引起漂浮，所述亲水性基质在胃环境中膨胀和扩张以获得低于胃内容物密度的密度。然而，亲水性凝胶和基质在胃环境中天生不稳定，并且表现出分解的倾向，导致药物的不受控制的释放。水性凝胶的功能和性能也受到胃内容物的性质的显着影响，因此是不可预测的和低效的。
发明内容
因此，本公开旨在提供一种用于将活性剂递送至或通过人或动物患者的上胃肠道的改进的胃滞留漂浮系统。特别地，本公开旨在提供一种能够将活性剂控制的和持续的释放到上胃肠道中的系统。本公开旨在提供一种容易吞咽并且对患者可接受的系统。
因此，根据本公开的一个方面，提供一种胃滞留凝胶组合物，其包含：(a)用有机凝胶因子(organogelator)凝胶化的疏水性或两亲性液体；(b)活性剂；和(c)硬蜡或蜡状添加剂。所述有机凝胶因子是胶凝剂，其能够通过液体有机相(在这种情况下为疏水性或两亲性液体)形成连接网络(通常为交联网络)，以产生稳定的凝胶(组合物的组分(a))。适当地，凝胶可以是有机凝胶、脂质体凝胶或油凝胶。本领域已知用于食品工业和用于局部应用的化妆品和制药工业中的油凝胶——参见例如Ruiz Martinez等人,II Farmaco 58(2003)1289-1294；Dassanayake等人,Current Opinion in Colloid&Interface Science 16(2011)432-439；Zetzl等人,Food Funct 2012,3,327-337等。然而，以往尚未被描述在漂浮胃滞留药物递送系统中使用油凝胶。
本公开的凝胶组合物还包含硬蜡或蜡状添加剂(组合物的组分(c))。硬蜡或蜡状添加剂可以分散、悬浮或溶解在组分(a)的凝胶中。本发明人惊奇地发现，在根据本公开的凝胶组合物中包含硬蜡或蜡状添加剂有助于通过抵抗流体进入来保持组合物在水性环境中的完整性。这提高了组合物在胃环境中的稳定性，并使其能够在活性剂释放时作为筏保持在一起。这也使得能够将更多量的活性剂合并入凝胶组合物中而不会引起组合物下沉。此外，如下所证明，包含硬蜡或蜡状添加剂能够更好地控制活性剂从组合物的释放，具有更稳定和更慢的释放曲线。凝胶组合物的均匀性也得到改善，活性剂和其它物质或材料的更加均匀分散。
包含用于口服施用的活性成分的凝胶组合物描述于EP 0356325中。然而EP0356325不涉及胃滞留制剂。此外，EP 0356325没有考虑在其组合物中包含硬蜡或蜡状添加剂。
本公开的凝胶组合物是胃滞留的，这意味着在口服施用于患者后，将组合物滞留在胃中超过常规剂型的正常胃滞留时间的一段时间。组合物不会由于正常的胃排空而直接从胃排出到十二指肠。这是因为凝胶组合物保持在一起，并且作为筏漂浮在胃内容物上。胃液中组合物的浮力受到一系列不同因素的影响，包括其密度、生物粘附性、亲水性和其他成分的存在。根据本公开选择这些因素以确保本公开的凝胶组合物将保持在一起并作为筏漂浮在胃内容物上，因此被胃滞留。
有利地，本公开的组合物可以适合于通过小袋，如可挤压小袋；或瓶子；或管；或给药注射器；或带有计量泵的瓶子施用。因此，本公开的另一方面包括剂型，其是包含本公开的组合物的小袋、瓶子、管、给药注射器或具有计量泵的瓶子。合适地，剂型可以适于能够方便地递送和施用预定量的组合物，代表所述活性剂的剂量。因此，剂型可以是包含预定量的组合物的单剂量小袋；或瓶子、管或注射器，其被配置以分散代表活性剂的剂量的预定量的组合物。
在另一方面，本公开提供一种用于施用活性剂至或通过人或动物患者的上胃肠道特别是胃的方法，其包括向患者口服施用包含所述活性剂的根据本公开的凝胶组合物。优选地，患者处于非空腹状态，这意味着患者的胃不是空的。适当地，在口服施用组合物之前不超过2小时，优选不超过1小时，患者可以已经进食或可能被指示进食，或者可以在口服施用组合物之前或与口服施用组合物一起进食或被指示进食。
在另一方面，本公开提供一种包含根据本公开的活性剂的凝胶组合物，其用于向人或动物患者胃递送活性剂的用途。本公开进一步提供一种包含根据本公开的活性剂的凝胶组合物，其用于将所述活性剂施用至或通过人或动物患者的上胃肠道特别是胃的用途。本公开进一步提供根据本公开的凝胶组合物，其用于向人或动物患者口服施用的用途。优选地，患者处于非空腹状态，这意味着患者的胃不是空的。适当地，在口服施用组合物之前不超过2小时，优选不超过1小时，患者可能已经进食或可能被指示进食，或者可能在口服施用组合物之前或与口服施用组合物一起进食或被指示进食。
在另一方面，本公开提供根据本公开的组合物在制备用于胃递送所述活性剂的药物中的用途。
公开详述
本公开提供一种胃滞留凝胶组合物，其包含：(a)用有机凝胶因子凝胶化的疏水性或两亲性液体；(b)活性剂；和(c)硬蜡或蜡状添加剂。
所述疏水性或两亲性液体可以适当地是生理学上可接受的液体。所述疏水性或两亲性液体可有利地具有10或更小，优选8或更小，更优选6或更小的HLB(亲水-亲油平衡)值。所述疏水性或两亲性液体在或接近生理温度下可适当地为液体形式。
合适地，本公开的组合物的组分(a)可以包含有机凝胶、脂质体凝胶或油凝胶。本公开的组合物的组分(a)优选包含由非水性疏水性或两亲性液体中的聚合网络形成的稳定且均匀的凝胶。生产这种凝胶的方法是本领域已知的。例如，疏水性或两亲性液体组分可以与有机凝胶因子组合，并在不断搅拌的情况下加热，以使有机凝胶因子能够充分分散于疏水性或两亲性液体。然后将该混合物冷却并设定为凝胶。适当地，活性剂和/或硬蜡或蜡状添加剂随后可以分散、溶解或悬浮在凝胶中。这可以通过混合容易地实现。
本公开的凝胶组合物是胃滞留组合物，并且适于漂浮在胃内容物上。优选地，本公开的凝胶组合物可以在胃内容物的顶部上形成连续的、基本上连续的、部分成碎片的或成碎片的漂浮筏。组合物的浮力受到各种不同因素的影响，包括其密度。为了促进令人满意的漂浮，本公开的凝胶组合物优选具有小于胃液密度(约1.004-1.1g/ml)的密度。所述凝胶组合物可以具有小于约1.1g/ml，优选小于约1.05g/ml，或小于约1.04g/ml，或小于约1.03g/ml或小于约1.02g/ml，或小于约1.01g/ml，或小于约1.005g/ml，或小于约1.004g/ml，或小于约1g/ml的密度。优选地，本公开的凝胶组合物可以在溶解介质如蒸馏水中保持体外漂浮。技术人员可以容易地调整组合物的配方，特别是组分(a)、(b)和(c)的相对量以及组分(a)中的有机凝胶因子的性质和量，以达到适当的密度从而保证漂浮。
凝胶组合物的浮力及其作为筏的能力也受到其他物理特征的影响，包括内聚力、一致性、亲水性、粘度和生物粘附性。如下文所示，已经发现包含硬蜡(组分c)可以改善组合物的内聚性，并有助于其作为筏在水性介质(例如体外溶出介质或体内胃环境)中保持在一起，而不破碎和分解成多个小片。硬蜡的疏水性质也可以有助于减少从水性环境渗入组合物水，从而抵抗下沉。
本公开的凝胶组合物优选为非水性或基本上非水性的。在本文中，“非水性或基本上非水性”是指组合物配制成不含添加水或小于5％、或小于4％、或小于3％、或小于2％、或小于1％、或小于0.5％的添加水。优选地，组合物的组分(a)、(b)和/或(c)的每一个可以是非水性的或基本上非水性的。与本领域的水凝胶制剂(其由于水的渗入而显示出分解的趋势)相比，本公开的凝胶组合物在胃环境中具有优异的完整性。
本公开的凝胶组合物可以优选具有半固体稠度，并且可以优选地是柔软且质地均匀。柔软的质地和半固体稠度应当促进容易吞咽，从而使组合物更容易被患者接受。此外，软的半固体凝胶在胃中滞留时不太可能引起不适或令人不愉快的感觉。组合物的组分优选是生物相容的和可生物降解的。
本公开的凝胶组合物包含硬蜡或蜡状添加剂。包含硬蜡或蜡状添加剂令人惊奇地增强了凝胶组合物的性质和特性。蜡是一种有机化合物，通常包含长烷基链，其在水中是不溶的或具有非常低的溶解度，并且在室温或接近室温下是可延展的。蜡可以是天然的、半合成的或合成的。蜡的具体示例包括动物蜡、植物蜡、矿物蜡、石油蜡和合成蜡。蜡状材料是具有与蜡相似的特性和物理性质，同时具有不同的化学结构的材料。
适当地，硬蜡或蜡状添加剂可以具有高于室温；优选高于约30℃、或高于约32℃、或高于约35℃、或高于约37℃、或高于约40℃、或高于约45℃、或高于约50℃、或高于约55℃或高于约60℃或高于约65℃或高于约70℃的熔点。硬蜡或蜡状添加剂可以是结晶或微晶的，并且可以是不溶于或难溶于水。
硬蜡或蜡状添加剂可以包含单一硬蜡或蜡状材料或硬蜡或蜡状材料的混合物。组合物中的一种或至少一种硬蜡或蜡状材料可以是天然的、半合成的或合成的。组合物中的一种或至少一种硬蜡或蜡状材料可以是动物、矿物或植物来源的。
在一些实施方案中，组合物中的一种或至少一种硬蜡或蜡状材料可以选自甘油三酸酯、单和二-甘油酯、天然或合成蜡、脂肪或蜡醇、脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸的酯、或脂肪酸酰胺。合适地，组合物中的一种或至少一种硬蜡或蜡状材料可以选自C5-21或C8-21或C8-18脂肪酸的单-、二-或三-甘油酯。任选地，组合物中的一种或至少一种硬蜡或蜡状材料可以选自饱和的、直链的和/或未取代的脂肪酸的单-、二-或三-甘油酯。特别地，组合物中的一种或至少一种硬蜡或蜡状材料可以选自棕榈酸、硬脂酸或山萮酸的单-、二-或三-甘油酯。
在一些实施方案中，组合物中的一种或至少一种硬蜡或蜡状材料可以包含硬化的脂肪或油，例如由部分氢化作用硬化的脂肪或油。所述硬化的脂肪或油可以是硬化的植物油，例如硬化的蓖麻油、花生油、大豆油、菜籽油(colza oil)、油菜籽油(rapeseed oil)、棉籽油、大豆油、向日葵油、棕榈油、棕榈仁油、亚麻籽油、杏仁油、玉米油、橄榄油、芝麻油、可可脂或椰子脂、或乳木果脂。
在一些实施方案中，组合物中的一种或至少一种硬蜡或蜡状材料可以选自(包含饱和C8-18脂肪酸三甘油酯的半合成甘油酯基质)，例如NA、AM或AML(含卵磷脂)；来自H、W或S范围的(甘油三酯、甘油二酯和单甘油酯的混合物)；(甘油酯和聚乙二醇的酯的混合物)，优选具有低亲水亲油平衡(HLB)的例如低于4的HLB，例如43/01；GeleolTM(单-和二-甘油酯，甘油单硬脂酸酯)；HR(氢化蓖麻油)；GMS(硬脂酸甘油酯)；Softisan 54(氢化棕榈油)；HRC(山萮酸甘油三酯)；888ATO5(山嵛酸甘油酯)或HD5(山嵛酰聚氧基-8甘油酯)；(二硬脂酸甘油酯)；(硬脂酸甘油酯)如900和191；或(114-三肉豆蔻酸酯；116-三棕榈酸酯；118-三硬脂酸酯)，或其中任何一种的等同物。这些材料均可以商购获得，例如来自Gattefosse、Croda或Huls，并且是本领域技术人员熟悉的。
在一些实施方案中，组合物中的一种或至少一种硬蜡或蜡状材料可以包含C12-50脂肪醇。脂肪醇可以优选饱和的。任选地，脂肪酸可以从天然脂肪、油或蜡获得。脂肪醇可以任选地选自肉豆蔻醇、1-十五烷醇、鲸蜡醇、1-十七烷醇、硬脂醇、1-十九烷醇、花生醇、1-二十一烷醇、二十二烷醇、巴惟醇(brassidyl alcohol)、二十四烷醇、蜡醇或蜂花醇；或者可以包含在天然存在的脂肪和油的还原中切割获得的脂肪醇、所述天然存在的脂肪和油如，例如牛脂、花生油、菜籽油、棉籽油、大豆油、向日葵油、棕榈仁油、亚麻籽油、蓖麻油、玉米油、油菜籽油、芝麻油、可可脂和椰子油。可选地，脂肪醇可以是合成来源的；并且可以任选地选自来自齐格勒氏(Ziegler's)合成(Alfols)的线性、偶数脂肪醇，来自羰基合成(Dobanols)的部分支链的醇，由Cognis Deutschland GmbH以(C16醇)、(C14醇)、(C16/18醇)或(C18/22醇)的名称销售的C14-22脂肪醇。
在一些实施方案中，组合物中的一种或至少一种硬蜡或蜡状材料可以选自C14-40脂肪酸或其混合物；例如肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、山萮酸、二十四烷酸、蜡酸、蜂花酸、芥酸和桐酸或取代的脂肪酸如12-羟基硬脂酸，或脂肪酸的酰胺或单乙醇酰胺。
在一些实施方案中，组合物中的一种或至少一种硬蜡或蜡状材料可以选自天然植物蜡，例如小烛树蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、细茎针草(espartograss)蜡、软木蜡、瓜拉(guaruma)蜡、米油蜡、甘蔗蜡、小冠椰子蜡、褐煤蜡、向日葵蜡、水果蜡，如橙蜡、柠檬蜡、葡萄柚蜡、杨梅蜡，或动物蜡，例如蜂蜡、虫胶蜡、鲸蜡、羊毛蜡或尾脂脂肪。
在一些实施方案中，组合物中的一种或至少一种硬蜡或蜡状材料可以选自天然矿物蜡，例如地蜡和石蜡(ozocerite)，和/或石化蜡(petrochemical wax)，例如凡士林、硬石蜡(paraffin wax)或微蜡，和/或化学改性的蜡，更特别是硬蜡如褐煤酯蜡，沙索蜡或氢化荷荷芭蜡。
在一些实施方案中，组合物中的一种或至少一种硬蜡或蜡状材料可以选自饱和的和/或不饱和的、支链和/或直链烷烃羧酸的蜡酯以及饱和的和/或不饱和的、支链和/或直链醇的蜡酯；选自芳族羧酸、二羧酸、三羧酸和羟基羧酸(例如12-羟基硬脂酸)的酯以及饱和的和/或不饱和的、支链和/或直链醇的酯；或选自长链羟基羧酸的丙交酯。任选地，蜡酯可以选自C16-40烷基硬脂酸酯、C20-40烷基硬脂酸酯(例如K82H)、C20-40二聚酸的二烷基酯、C18-38烷基羟基硬脂酰基硬脂酸酯或C20-40烷基芥酸酯。
在一些实施方案中，组合物中的一种至少一种硬蜡或蜡状材料可以选自C30-50烷基蜂蜡、柠檬酸三硬脂醇酯、柠檬酸三异硬脂醇酯、庚酸硬脂醇酯、辛酸硬脂醇酯、柠檬酸三月桂醇酯、乙二醇二棕榈酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇二(12-羟基硬脂酸酯)、硬脂酸硬脂醇酯、硬脂酸棕榈醇酯、山嵛酸硬脂醇酯、鲸蜡酯或山嵛酸鲸蜡硬脂醇酯。
本公开的凝胶组合物包含用有机凝胶因子凝胶化疏水性或两亲性液体而形成的凝胶(组合物中的组分(a))。组分(c)的硬蜡或蜡状添加剂可以以组分(a)(不包括组合物中的活性剂(组分(b))和任何添加剂或另外成分)的约5-200重量％范围的量包含在凝胶组合物中。可以以组分(a)的约5-100重量％或100-200重量％的量包含硬蜡或蜡状添加剂。可以以组分(a)以重量计的约5-10％、或10-20％、或20-30％、或30-40％、或40-50％、或50-60％或60-70％、或70-80％、或80-90％、或90-100％、或100-110％、或110-120％、或120-130％、或130-140％或140-150％、或150-160％、或160-170％、或170-180％、或180-190％、或190-200％的量提供硬蜡或蜡状添加剂。
有机凝胶因子是能够与疏水性或两亲性液体形成凝胶的组分。适当地，凝胶应该能够作为筏保持在一起并漂浮在胃环境中。各种合适的有机凝胶因子是本领域已知的，包括低分子量有机凝胶因子和聚合有机凝胶因子。优选地，在本公开的组合物中，有机凝胶因子可以包含聚合物组分。聚合物组分可以包含纤维素聚合物，例如甲基纤维素，乙基纤维素或羟丙基纤维素聚合物；优选具有至少约3cP或至少约5cP或至少约10cP或至少约20cP，和/或达到约80cP或达到约100cP的粘度等级的纤维素聚合物或乙基纤维素聚合物。合适地，聚合物组分可以包含具有约50cP或更低的粘度等级的纤维素聚合物或乙基纤维素聚合物。
乙基纤维素聚合物在本领域中可广泛获得，并且被称为用于制备油凝胶的有机凝胶因子。因此，乙基纤维素聚合物可以包含EthocelTM4、EthocelTM10、EthocelTM14、EthocelTM20、EthocelTM45、EthocelTM50、EthocelTM70或EthocelTM100、或其中任何一种的等同物(例如N50)。这些聚合物可以商购获得，例如来自陶氏化学公司。
在其它实施方案中，聚合物组分可以包含聚乙烯，聚氧化乙烯如PolyoxTMWSRN-80，环氧丙烷，树胶如黄原胶、瓜尔胶或刺槐豆胶，聚丙烯酸或聚丙烯酸-甲基丙烯酸如(甲基丙烯酸铵共聚物)，虫胶树脂，聚乙烯酸，羧基乙烯基聚合物如卡波姆，或嵌段共聚物环氧乙烷-共-环氧丙烷包括泊洛沙姆，如F127。
有机凝因子用疏水性或两亲性液体凝胶化形成凝胶(组分(a))。优选地，凝胶中的有机凝胶因子与疏水性或两亲性液体的w/w比例达到约15:85(15％有机凝胶因子)，或达到约10:90(10％有机凝胶因子)，或达到约9:91(9％有机凝胶因子)，或达到约8:92(8％有机凝胶因子)，或达到约7:93(7％有机凝胶因子)，或达到约6:94(6％有机凝胶因子)，或达到约5:95(5％有机凝胶因子)，或约1:99-5:95之间(1-5％有机凝胶因子)，或约2:98-5:95之间(2-5％有机凝胶因子)，或约3:97-5:95之间(3-5％有机凝胶因子)，或约4:96(4％有机凝胶因子)或更低。应当理解，这些百分比是指组分(a)中的有机凝胶剂和疏水性或两亲性液体的相对量，不包括凝胶组合物中的硬蜡或蜡状添加剂、活性剂和任何其它添加剂。
在一个特别优选的实施方案中，本公开的组合物的组分(a)包含用乙基纤维素聚合物凝胶化的疏水或两亲性液体，并且乙基纤维素聚合物与疏水性或两亲性液体的w/w比例为约4:96(4％乙基纤维素聚合物)。优选地，乙基纤维素聚合物可以具有约50cP的粘度等级。
合适地，在根据本公开的组合物中，疏水性或两亲性液体可以包含脂肪、油或黄油。特别地，疏水性或两亲性液体可以包含油、包含甘油酯或脂肪酸级分的分级油或油级分、纯化油、油衍生物或改性油。改性油可以是已经被物理或化学改性以改变该油的天然状态的油。例如，改性油可以是油，其已经耗尽或富集某些级分(例如脂肪酸和/或甘油酯级分)，和/或改变不同成分(包括单甘油酯、甘油二酯和甘油三酯)的比例。另外地或可选地，改性油可以是通过除去或添加化学基团，例如通过接枝丙二醇基团进行化学改性的油。油必须是无毒的或可食用的，例如可以是植物油，例如玉米油、橄榄油、棕榈油、向日葵油、大豆油、椰子油、红花油、花生油、棉籽油或油菜籽油。疏水性或两亲性液体可以包含甘油酯如单-、二-或三-甘油酯。疏水性或两亲性液体可以是商购的产品，如CapryolTM如CapryolTM90(丙二醇单癸酸酯)，LabrafacTM如LabrafacTMPG(丙二醇二辛酰癸酸酯)，如1944CS(油酰基聚乙二醇6甘油酯)，LauroglycolTM如LauroglycolTM90(丙二醇单月桂酸酯)，MaisineTM如MaisineTM35-1(单亚油酸甘油酯)，PeceolTM(单油酸甘油酯)，Oleique(聚甘油3二油酸酯)，中链甘油三酯(MCT)如810或812，或其中任何一种的等同物。这些均是商购可获得的，例如来自Gattefosse。
活性剂可以包含药物、营养补充剂、标记物如诊断标记物、显像剂等。合适地，活性剂可适用于施用至胃肠道的上部或通过胃肠道的上部，特别是施用至胃或通过胃。因此，组合物可以是用于胃递送活性剂的组合物。
活性剂可以例如旨在或被施用用于胃中的局部作用，或可以旨在或被施用用于吸收到血流中。特别地，活性剂可以包含优选通过胃肠道上部吸收的试剂或者在胃肠道上部显示更好的溶解性的试剂，或仅通过胃肠道缓慢吸收的试剂，或在低或中性pH下显示低溶解性的试剂，或当通过近端小肠吸收时较少酶代谢的试剂。这样的试剂特别适用于通过胃滞留制剂的方式施用。优选地，活性剂可适用于胃递送。因此，适当地，活性剂不应当例如引起胃损伤或在胃环境的低pH下显示不稳定性。
在一些实施方案中，合适的活性剂可用于预防、缓解和/或治疗患者的疾病、病症和/或症状。这些疾病和病症的实例可包括但不限于关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、难治性类风湿性关节炎、慢性非类风湿性关节炎、骨质疏松症/骨吸收、骨质疏松症、溃疡性结肠炎、皮肤疾病、牛皮癣、寻常痤疮、酒渣鼻、皮炎、接触性皮炎、湿疹、皮肤疾病中的延迟型超敏反应、I型糖尿病、II型糖尿病、阿尔茨海默病、炎症性疾病、免疫缺陷、炎性肠病、肠易激综合征、克罗恩病、腹泻病、抗生素相关性腹泻、儿科腹泻、慢性便秘、胃灼热、阑尾炎、自身免疫性疾病、多发性硬化、肌肉变性、乳糜泻、糖尿病、器官移植、细菌感染、病毒感染、真菌感染、牙周病、泌尿生殖系疾病、性传播疾病、HIV感染、HIV复制、HIV相关性腹泻、手术相关创伤、手术诱发的转移性疾病、恶心、体重减轻、体重增加、厌食、贪食症、发热控制、恶病质、伤口愈合、溃疡、肠屏障功能、过敏、枯草热、过敏性鼻炎、过敏反应、哮喘、呼吸系统疾病、肺部疾病、肺纤维化、慢性阻塞性肺病、循环系统疾病、贫血、凝血系统疾病、肾脏疾病、中枢神经系统疾病、肝脏疾病、局部缺血、营养障碍、内分泌紊乱、表皮疾病、多发性骨髓瘤、葡萄膜炎、急性和慢性骨髓性白血病、抗凝血、冠心病、血管炎、缺血性心脏病、动脉粥样硬化、中风、外周动脉疾病、缺血诱导的细胞损伤、高血液胆固醇水平、高密度脂蛋白(HDL)水平、高血压、胰腺β细胞破坏、类风湿性脊椎炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、骨吸收疾病、缺血再灌注损伤、脑外伤、脑疟疾、败血症、败血症休克、中毒性休克综合征、血液感染、发热、感染性肌痛、HIV-1、HIV-2、HIV-3、免疫系统疾病、巨细胞病毒、感冒、流感、腺病毒、疱疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)、带状疱疹感染、单纯疱疹/感冒疮、感染、与C-反应蛋白相关的疾病、肌炎、狼疮、腹腔疾病、前列腺炎、肿瘤、性功能障碍、炎症性疾病、甲状腺疾病、怀孕、头痛、急性疼痛、皮疹、成瘾、习惯性药物成瘾、吸烟成瘾、上呼吸道感染、神经退行性疾病、阅读困难、运动障碍、自闭症、阿斯伯格病、轻度认知损害、注意力差、注意力缺陷障碍(ADD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、情绪波动、双相情感障碍、癌症、白血病、急性和慢性骨髓性白血病、结肠癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、黑素瘤、脑癌、宫颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、尿路感染、神经系统感染等。
适合与本公开结合使用的试剂的非限制性示例可包括但不限于活性药物、活性药物的前药、活性生物制剂、驱肠虫药、抗生素、抗真菌剂、抗毒素、抗原、治疗剂、预防性治疗剂、镇痛剂、营养补充剂、显像剂、流体稳定剂、调味剂、或其任何组合。
本公开使用的适合的活性药物和活性药物的前药的示例可包括但不限于16-α-氟雌二醇、16-α-吉妥辛、16-表雌三醇、17-α二氢马萘雌酮、17-α雌二醇、17-β雌二醇、17-羟黄体酮、1-α-羟基维生素D2、1-十二烷基吡咯烷酮、20-表-1,25二羟基维生素D3、22-奥沙骨化三醇(oxacalcitriol)、2CW、2-去甲基-cGMP、3-异丁基GABA、5-乙炔基尿嘧啶、6-FUDCA、7-甲氧基他克林、阿维菌素、阿巴诺喹、阿昔单抗、阿贝卡尔、阿比特龙、阿鲁司特、阿鲁司特钠、阿卡地新、阿坎酸酯、阿卡波糖、醋丁洛尔、醋胺酰胺(acecamide)盐酸盐、醋克利定、醋氯芬酸、醋氨苯砜、乙酰谷酰胺铝、乙酰吗喃、对乙酰氨基酚、乙酰唑胺、醋酸己脲、乙酰氧肟酸、acetomepregenol、乙酰奋乃静马来酸盐、磺胺苯砜钠、氯化乙酰胆碱、乙酰半胱氨酸、乙酰基-L-肉碱、乙酰美沙醇、阿昔呋喃、阿昔莫司、阿昔替酯、阿曲汀、阿西维辛、阿柔比星、乙乳胆铵、阿可达佐盐酸盐、阿考烟肼、吖啶琐辛、阿伐斯汀、阿克罗宁、阿克索胺、阿托地近、阿昔洛韦、acylfulvene、金刚芬酯、阿达木单抗、阿达帕林、阿达帕林、阿达色林、阿达色林盐酸盐、腺环戊醇、腺环戊醇、阿德福韦、阿地米屈、腺苷蛋氨酸、腺苷、阿的纳唑仑、adipheinine盐酸盐、adiposin、阿多来新、阿屈非尼、肾上腺酮、阿布他明(airbutamine)、阿拉普利、阿来霉素、丙氨酸、阿拉丙酯、alaptide、阿苯达唑、白唇竹叶青素(albolabrin)、沙丁胺醇、阿布妥因、烯氯苯乙酸、二丙酸阿氯米松、尿囊素氯羟铝、aldecalmycin、阿地白介素、尿囊素、阿仑膦酸钠、阿仑膦酸、阿仑替莫、阿仑替莫氢溴酸盐、烯丙他明盐酸盐、阿库氯铵(aleuronium chloride)、阿来西定、阿法骨化醇、阿芬太尼盐酸盐、阿夫唑嗪、丙缩阿尔孕酮、阿糖脑苷酶、阿列氟烷、阿利那斯汀、阿利帕胺、尿囊素、二烯丙巴比妥、别嘌醇、速激肽(TK)拮抗剂、阿洛米酮、阿洛司琼、阿洛司琼盐酸盐、阿洛夫定、阿尔哌汀、α-淀粉酶、alpha idosone、阿吡坦、阿普唑仑、阿普洛尔盐酸盐、阿普诺辛盐酸盐、前列地尔、阿司他丁钠、阿坦色林酒石酸盐、阿替普酶、阿尔噻嗪、六甲蜜胺、阿托霉素B、阿尔维林柠檬酸盐、阿韦舒托、阿马地酮醋酸盐、金刚烷胺盐酸盐、氨莫司汀、安波霉素、安布替星、安布茶碱、安布赛特、安西法尔、安西奈德、阿姆地诺西林、阿姆地诺西林双酯、氨甲达林盐酸盐、阿洛米松、氨托利、安麦角、阿美蒽醌醋酸盐、甲硫阿美铵、安非他酮、氨芬酸钠、氨氟替唑、阿米环素、酰胺福林、amidox、氨氟沙星、氨磷汀、阿米卡星、阿米洛利盐酸盐、氨吖啶盐酸盐、氨苯甲酸钾、氨苯甲酸钠、氨基己酸、氨鲁米特、对氨基马尿酸钠、氨基乙酰丙酸、氨茶碱、阿米雷司、氨基水杨酸钠、氨基水杨酸、胺碘酮、氨普立糖盐酸盐、二甲氧喹胺盐酸盐、氨磺必利、双甲脒、阿米替林盐酸盐、氨来呫诺、氨氯地平、阿莫比妥钠、阿莫地喹、阿莫地喹盐酸盐、阿莫罗芬、阿莫沙平、阿莫西林、安非氯醛、安非他明硫酸盐、安福霉素、两性霉素B、氨苄青霉素、安吡昔康、二甲胺嗪硫酸盐、氨喹酯、氨利酮、aminone、氨柔比星、安吖啶、amythiamicin、阿那孕酮酯、阿那格雷、阿那白滞素、ananain、阿那立肽、阿那立肽醋酸盐、阿那曲唑、阿那佐林钠、安克洛酶、穿心莲内酯、雄烯二酮、血管生成抑制剂、血管紧张素酰胺、阿尼多昔、氨苄哌替啶、阿尼洛泮盐酸盐、茴拉西坦、阿尼罗酸、溴甲辛托品、溴甲烷、阿尼普酶、阿尼扎芬、双炔失碳酯、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯、安他唑啉磷酸盐、安太霉素、地蒽酚、氨茴霉素、抗雄激素、抗血友病因子、醋氨苯砜、非尔氨酯、抗雌激素、抗瘤酮、安替比林、反义寡核苷酸、阿帕多林、阿帕泛、阿帕西林钠、阿帕茶碱、阿扎丙宗、阿非迪霉素甘氨酸盐、apixifylline、阿朴吗啡盐酸盐、阿拉可乐定、阿拉可乐定盐酸盐、阿普拉霉素、安搏律定、安搏律定盐酸盐、阿普硫钠、抑肽酶、阿普氮平马来酸盐、阿替加奈、脱嘌呤核酸、脱嘌呤核酸、阿雷地平、阿拉诺丁、阿巴前列素、arbekicin、1-甲基-2-((苯硫基)甲基)-3-乙酯基-4-((二甲基氨基)甲基)-5-羟基-6-溴吲哚、阿布他明盐酸盐、阿氯非林、阿地肝素钠、(2R,4R)-1-[(2S)-5-(二氨基亚甲基氨基)-2-[[(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基]磺酰基氨基]戊酰基]-4-甲基-哌啶-2-羧酸、精氨酸、精氨加压素鞣酸盐、阿立酮、阿立哌唑、阿罗洛尔、arpinocid、阿替夫林、阿替利特富马酸盐、阿西马朵林、aspalatone、天冬酰胺酶、天冬氨酸、天冬菌素、阿斯珀呋喃(asperfuran)、阿司匹林、阿扑西林、asprelin、阿司咪唑、阿司米星硫酸盐、asulacrine、阿他美坦、阿替洛尔、阿替韦啶、阿替美唑、阿替丙嗪马来酸盐、阿托利特、阿托伐他汀、阿托西班、阿托伐醌、atpenin B、阿曲库胺苯磺酸盐、阿曲司汀、阿曲肌醇、阿托品、金诺芬、金黄担子素A、硫代葡萄糖金、阿维霉素、阿伏霉素、阿夫立定、尼扎替丁、axinastatin 1、axinastatin 2、axinastatin 3、阿扎苯胺、阿扎胞苷(Azacitidinie)、氮氯嗪盐酸、阿扎康唑、印楝素、阿扎兰司他二盐酸盐、阿扎克生富马酸盐、阿札那托马来酸盐、阿扎硝唑、阿扎哌隆、阿扎立平、重氮丝氨酸、阿扎司琼、阿扎他定马来酸盐、硫唑嘌呤、硫唑嘌呤钠、阿扎毒素(azatoxin)、重氮酪氨酸、壬二酸、氮卓斯汀、阿折地平、氮吲哚、阿扎替派、阿齐利特、阿奇霉素、阿洛西林、阿佐利明、阿佐塞米、阿佐霉素、氨曲南、阿珠莫林钠、巴氨西林盐酸盐、浆果赤霉素III、杆菌肽、巴氯芬、苦艾素A、苦艾素B、巴特波拉明(bactobolamine)、balanol、巴拉齐朋、巴里霉素(balhimycin)、巴洛沙星、巴柳氮、班贝霉素、班布特罗、丁酚胺硫酸盐、巴美菲林盐酸盐、bamidazole、宝藿苷1、巴马斯汀、巴尼地平、巴西芬净、巴坦必利盐酸盐、巴布司特、巴氮平马来酸盐、巴马司他、白僵菌素、贝恩酮盐酸盐、贝卡普勒明、贝康唑、倍氯米松二丙酸盐、倍氟沙酮、节丝肼(beinserazide)、贝磷地尔、颠茄(belladonna)、贝洛酰胺、贝美噻通、贝米曲啶、贝莫拉旦、贝那利秦盐酸盐、贝那普利盐酸盐、贝那普利拉、苯达洛尔甲磺酸盐、苄达酸、苄氟噻嗪、苯芴醇、贝尼地平、贝诺睾酮、苯恶洛芬、苯恶洛芬、奥布卡因盐酸盐、苯哌利多、苯他西泮、苯替酪胺、贝奴司他、苯溴马隆、苄索氯铵、苄替米特盐酸盐、苯咯溴铵、苄吲吡啶盐酸盐、苯并异噁唑、苯佐卡因、benzochlorins、苯佐他明盐酸盐、苄替哌、benzoidazoxan、苯佐那酯、过氧化苯甲酰、苯酰胺水杨酸钙、苯甲酰星形孢菌素(benzoylstaurosporine)、苯喹胺、苄噻嗪、苯扎托品、苯扎托品甲磺酸盐、苄达明盐酸盐、苯甲酸青霉噻唑酰多赖氨酸、苄普地尔、苄普地尔盐酸盐、贝拉克坦、贝前列素、贝瑞福林、柏拉非农、柏托沙米、红霉素B、贝西吡啶、β-alethine、亚阿克拉霉素B(betaclamycin B)、倍他米松、倍他米隆、倍他洛尔、倍他洛尔盐酸盐、氯化氨甲酰甲胆碱、苄甲胍硫酸盐、白桦脂酸、贝伐单抗、贝凡洛尔、贝凡洛尔盐酸盐、苯扎贝特、bFGF抑制剂、卡马风盐酸盐、比阿培南、比卡鲁胺、比西发定盐酸盐、二氯地尔盐酸盐、比地索胺、二苯美仑、联苯苄唑、比卡林、比弥昔(bimithil)、宾达利、比尼霉素、比螺酮、α2-百瑟罗霉素(bioxalomycin alpha2)、比培那醇盐酸盐、比哌立登、苯柳胺酯盐酸盐、比立哌隆、比生群、比沙雷米、双吖丙啶基精素(bisaziridinylspermine)、双苯并咪唑A、双苯并咪唑B、双萘法德、比索布啉乳酸盐、比索洛尔、镁双巯氧吡啶硫酸盐、bistramide D、bistramide K、bistratene A、硫氯酚钠、比托特罗苯磺酸盐、比伐卢定、比折来新、博来霉素硫酸盐、勃雄二醇二丙酸盐、勃拉睾酮、去氢睾酮十一烯酸盐、波尔定碱、勃莱诺、勃金刚酯、波吲洛尔、波生坦、波克昔定、布雷菲德菌素、breflate、布喹那钠、溴他西尼、bretylium bosylate、布芬太尼盐酸盐、溴莫尼定、纤酶蛋白酶(brinolase)、溴克立辛、溴克利那、溴伏克辛、溴朵林马来酸盐、溴西泮、溴氯唑酮、菠萝蛋白酶、溴芬酸、brominidione、溴隐亭、溴苯海拉明盐酸盐、bromoxamide、溴哌利多、溴哌利多癸酸酯、brompheniramine baleate、溴哌莫、溴匹立明、溴替唑仑、bucamide maleate、布新洛尔、布克力嗪盐酸盐、布色酮、布地奈德、布地品、布度钛、丁福明、布美他尼、布那司特、布那唑嗪、丁萘酮心安盐酸盐、丁吡考胺、布比卡因盐酸盐、丁丙诺啡盐酸盐、安非他酮盐酸盐、布拉氨酯、布舍瑞林醋酸盐、丁螺环酮盐酸盐、白消安、仲丁巴比妥、布他西丁、布他拉莫盐酸盐、异丁巴比妥、氨苯丁酯、布他米酯柠檬酸盐、布他哌嗪、布他前列素、布替膦酸四钠、布替萘芬、布替利嗪、丁硫氨酸亚砜胺、布替卡星、丁苯宁、丁酰苷菌素硫酸盐、布替西雷、布替可特丙酸盐、布康唑硝酸盐、丁酯磷、布托巴胺、布托丙茚盐酸盐、布托啡诺、布托沙明盐酸盐、布替林盐酸盐、放线菌素、卡地姆碘、咖啡因、胡桐内酯A(calanolide A)、骨化二醇、卡泊三醇、钙泊三醇、降钙素、骨化三醇、十一烯酸钙、钙磷酸蛋白C、卡鲁睾酮、坎苯达唑、卡莫格雷、喜树碱衍生物、金丝雀痘IL-2、坎地沙坦、杀念珠菌素、坎沙曲、坎沙曲拉、卡格列波糖(caniglibose)、坎利酸钾、坎利酮、卡培他滨、卡泊酸钠、卡泊酸、卷曲霉素硫酸盐、卡罗单抗、辣椒素、卡托普利、卡普脲、卡醋胺、氨甲酰胆碱、卡巴氧、卡马西平、过氧化脲、卡斑太十二烷基硫酸盐、卡巴匹林钙、卡巴折伦、咔唑霉素C、羧苄青霉素钾、甘珀酸钠、卡贝替姆、卡贝缩宫素、卡比多巴、左旋卡比多巴、卡比沙明马来酸盐、卡比芬盐酸盐、卡波氯醛、羧甲司坦、石炭酸品红、卡铂、卡前列素、卡巴韦、甲酰胺氨基三唑、羧胺三唑、羧甲基β-l,3-葡聚糖、卡布特罗盐酸盐、CaRest M3、卡芬太尼柠檬酸盐、卡立普多、卡金刚酸、卡莫司汀、CARN 700、camidazole、卡罗沙酮、卡培立肽、丙酰奋乃静马来酸盐、卡洛芬、卡沙群琥珀酸盐、卡他唑酯、卡替洛尔、卡替洛尔盐酸盐、软骨源性抑制剂、卡柔比星盐酸类、卡芦莫南钠、卡维地洛、卡伏曲林、卡伏曲林盐酸盐、卡折来新、酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)、栗树精胺、卡芦莫南、西巴西坦、天蚕素B、西地芬戈、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢派罗、头孢曲秦、头孢氟唑钠、头孢唑啉、头孢拉宗、头孢卡品酯、头孢达肟喷替对甲苯磺酸盐、头孢地尼、头孢妥仑匹酯、头孢吡肟、头孢他美、头孢替考、头孢克肟、头孢瑞南、头孢甲肟(cefinenoxime)盐酸盐、头孢奈唑(cefinetazole)、cefminlox、头孢地嗪、头孢尼西钠、头孢哌酮钠、头孢雷特、头孢噻利、头孢噻肟钠、头孢替坦、头孢替安、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特伦、头孢布烯、头孢唑肟钠、头孢曲松、头孢呋辛、雷公藤红素、celikalim、塞利洛尔、Cepacidiine A、头孢乙腈钠、头孢氨苄、头孢来星、先锋霉素、头孢噻吩钠、头孢匹林钠、头孢拉定、西克拉明、西立伐他汀、西罗普利、舍托肝素钠、蓝肽、棕胺苯酸钠、西他氯铵、塞他洛尔盐酸盐、西替地尔、西替利嗪、乙酰氯霉素、西曲酸酯盐酸盐、西曲瑞克、西妥昔单抗、氯化十六烷基吡啶、鹅去氧胆酸、氯苯达诺盐酸盐、氯醛甜菜碱、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯登妥因、利眠宁、葡萄糖酸氯己定、二氢卟酚、氯地孕酮、氯东方霉素(chloroorienticin A)、氯普鲁卡因盐酸盐、氯磺丙脲、氯喹、氯代喹喔啉磺胺(chloroquinoxaline sulfonamide)、氯噻嗪、氯烯雌醚、二氢氯喹、对氯间二甲基苯酚、氯苯甘油氨酯、氯苯那敏马来酸盐、氯丙嗪、氯磺丙脲、氯普噻吨、金霉素硫酸氢盐、氯噻酮、氯唑沙宗、消胆胺树脂、乙胺香豆素盐酸盐、西苯唑啉、西卡前列素、环拉福林盐酸盐、氢苯嘧吲哚、环索奈德、西氯他宁、环吡酮胺、环洛芬、环丙洛尔、西多福韦、西多塞平盐酸盐、西苯唑啉、环格列酮、西拉多巴盐酸盐、西兰司琼、西司他丁钠、西拉普利、西尼地平、西洛巴明甲磺酸盐、西洛雷定、西洛芬净、西洛他唑、西马特罗、西咪替丁、西托溴铵、西那司特、肉桂硫胺盐酸盐、桂哌酯马来酸盐、环桂氟胺、异炔诺、西尼必利、桂麻黄碱、桂利嗪、西诺西泮、西诺沙星、桂哌林、桂溴胺、噌戊唑酮、三甲氧桂酰胺、塞奥罗奈、西潘茶碱、环丙法朵琥珀酸盐、环丙奈德、环丙贝特、环丙沙星、西前列烯、西拉马多、西罗霉素、西沙必利、顺式阿曲库胺苯磺酸盐、顺康唑、顺铂、顺式卟啉、西替克新、西酞普兰、西替酰胺、胞磷胆碱、α-赛垂米辛(citreamicin alpha)、克拉屈滨、氯胺羟喹盐酸盐、克拉霉素、黄皮酰胺、克拉维酸钾、克拉唑仑、氯苯唑胺、氯波必利、氯马斯汀、克仑硫卓马来酸盐、克利溴铵、克林沙星、克林霉素、氯碘羟喹、clioxamide、克利洛芬、氯巴占、氯倍他索丙酸盐、氯倍他松丁酸盐、氯可托龙醋酸盐、氯达诺林、氯苯胺唑酮盐酸盐、氯膦酸、氯法齐明、氯贝丁酯、氯非铵磷酸盐、氯地孕酮醋酸盐、氯马克仑磷酸盐、氯美孕酮醋酸盐、氯甲孕酮、氯美噻唑、氯米芬类似物、氯氨雷司、克罗米酚、氯丙咪嗪盐酸盐、氯硝西泮、可乐定、氯硝甘油、氯尼舍林、氯尼辛、氯帕胺、氯哌噻吨、氯哌喹酮盐酸盐、氯吡格雷、氯哌莫齐、氯哌帕生甲磺酸盐、氯吡酸、氯泼尼醇、氯前列醇钠、氯氮卓二钾、氯乙双酯、氯索隆、氯哌酮盐酸盐、氯丙那林盐酸盐、氯舒隆、邻氯苯丁胺盐酸盐、氯氰碘柳胺、氯西拉敏乙酰甘氨酸盐、氯噻平、克劳希斯酰胺(clothixamide)马来酸盐、氯硫卡松丙酸盐、克霉唑、苄星邻氯青霉素、氯羟喹啉、氯氮平、可卡因、球孢菌素、可待因、可待因酮肟、秋水仙碱、colestimide、考来替泊盐酸盐、考来酮、考福新、考佛塞尔棕榈酸盐、粘菌素甲磺酸钠、粘杆菌素硫酸盐、考利斯霉素A(collismycin A)、考利斯霉素B、可尔特罗甲磺酸盐、康普瑞汀A4、康普瑞汀类似物、complestatin、conagenin、conorphone盐酸盐、考替特罗、蛇毒解聚素、三氟米松醋酸、可的瑞林绵羊三氟醋酸盐、促肾上腺皮质激素、可的松醋酸盐、可的伐唑、可托多松、cosalane、克斯塔陶里德(costatolide)、促皮质素、可替宁、华法林、香豆霉素、crambescidin 816、克伐他汀、克雷斯托、克罗米腈钠、色甘酸钠、克罗米通、念珠藻素8、瓜参苷(cucumariosid)、铜迈星、curacin A、凝胶多糖硫酸盐、zinc hyaluran、环己西林、环佐辛、塞科拉辛(cyclazosin)、环状HPMPC、胺氢咔唑、赛利拉敏马来酸盐、赛克利嗪、环苯达唑、环苯扎林、cyclobut A、cyclobut G、cyclocapron、双羟萘酸环氯胍、环己酰亚胺、环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)、环戊噻嗪、环喷托酯盐酸盐、环吩嗪盐酸盐、环磷酰胺、cycloplatam、环丙烷、环丝氨酸、cyclosin、环孢霉素、环噻烷(cyclothialidine)、环噻嗪、环噻唑霉素、苯环庚酰胺、塞匹霉素(cypemycin)、苯环戊胺盐酸盐、环丙西泮、赛庚啶盐酸盐、环丙利多盐酸盐、环丙孕酮、环丙米特、半胱胺、半胱氨酸盐酸盐、胱氨酸、阿糖胞苷、阿糖胞苷盐酸盐、阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)、细胞松弛素B、溶细胞因子、己烷雌酚磷酸盐、氮烯咪胺、达昔单抗、达地米星、更生霉素、黄豆苷元、达来达林甲苯磺酸盐、达福普汀、达肝素钠、达曲班、达伐他汀、达那肝素、达那唑、丹曲林、daphlnodorin A、达哌唑、达匹坦、达泊西汀盐酸盐、氨苯砜、达托霉素、达格列酮钠、达非那新、darlucin A、达罗地平、达西多明、达卢生坦、道诺霉素盐酸盐、达扎醇马来酸盐、氮卓尼尔盐酸盐、达美格雷、达佐比利富马酸盐、达唑氧苯盐酸盐、异喹胍硫酸盐、地西他滨、去铁酮、地夫可特、脱氢胆酸、脱氢膜海鞘素B、脱氢表雄酮、地拉普利、地拉普利盐酸盐、地拉韦啶甲磺酸盐、地来夸明、地发哌嗪、氯地孕酮醋酸盐、地莫匹醇、飞燕草色素、地美溴铵、地美环素、去甲环素、去甲氧安定、地奴真菌素、脱氧吡啶啉、2-丙戊酸、普罗酮、地前列素、酯肽霉素、德伦环烷、皮肤素硫酸盐、地昔洛韦、地西龙醋酸酯、地氟醚、地昔帕明盐酸盐、地西卢定、去乙酰毛花苷、德舍瑞林、去氨加压素、去氧孕烯、地奈德、去羟米松、desoxoamiodarone、去氧皮质酮醋酸盐、地他铵重酒石酸盐、地特诺盐酸盐、地肽瑞里醋酸盐、地伐西匹、地塞米松、右旋米唑、右氯苯那敏马来酸盐、右氯苯那敏马来酸盐、地克拉莫盐酸盐、右苄替米特、右旋氟苯丙胺盐酸盐、右异环磷酰胺、苯双咪唑、地昔卡因、右旋酮洛芬、右氯谷胺、右旋美托咪啶、右奥马铂、右苯恶啶盐酸盐、右泛醇、右培美酸、右普萘洛尔盐酸盐、右雷佐生、右索他洛尔、糊精2-硫酸盐、右旋安非他命、右美沙芬、右啡烷盐酸盐、右旋甲状腺素钠、右维拉帕米、地扎胍宁、地近胺、地佐辛、二醋洛尔盐酸盐、环己氨磺酸二胺卡因、硫米齐特、泛影葡胺、泛影酸、二氨藜芦啶、安定、亚丝醌、二氮嗪、二苯氮卓盐酸盐、二苯并噻吩、地布卡因、dichliorvos、氯醛比林、双氯非那胺、地西利酮、双氯芬酸钠、双氯西林、dicranin、双香豆素、双环胺盐酸盐、去羟肌苷、膜海鞘素B、didox、双烯雌酚、地诺孕素、乙胺嗪柠檬酸盐、二乙基高精胺(diethylhomospermine)、二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)、安非拉酮盐酸盐、己烯雌酚、地芬腈酰胺盐酸盐、地芬诺辛、双氟拉松双醋酸盐、二氟沙星盐酸盐、二氟嗪盐酸盐、双氟米松、二氟米酮钠、二氟尼柳、二氟泼尼酯、双酞嗪酮、洋地黄、洋地黄毒苷、地高辛、双己维林盐酸盐、dihydrexidine、二氢-5-氮杂胞苷、二氢可待因重酒石酸盐、双氢麦角胺甲磺酸盐、hihydroestosterone、双氢链霉素硫酸盐、二氢速甾醇、二氢紫杉醇、苯妥英、地来洛尔盐酸盐、地尔硫卓盐酸盐、二甲法登、二甲弗林盐酸盐、茶苯海明、二巯基丙醇、二甲双酮、二甲茚定马来酸盐、二甲炔酮、二甲基前列腺素、二甲基亚砜、二甲基高精胺(dimethylhomospermine)、地来西坦、双氧胺盐酸盐、地诺前列素、地诺前列酮、地奥沙屈盐酸盐、dioxamycin、苯海拉明柠檬酸盐、地芬尼多、地芬诺酯盐酸盐、二苯基螺莫司汀、地匹福林盐酸盐、地匹福林、dipliencyprone、地丙苯酮、dipropylnorspermine、双嘧达莫、双吡硫翁、安乃近、地红霉素、圆皮海绵内酯、地索布胺、地索苯宁、丙吡胺、二恶沙利、二硫龙、地替吉仑、双丙戊酸钠、地卓西平马来酸盐、多巴酚丁胺、多卡巴胺、多西苯醌、多西他赛、多康唑、二十二醇、多非利特、多拉司琼、drotrecogin alfa、度洛西汀盐酸盐、依巴斯汀、依比拉肽、乙溴替丁、依布硒啉、依卡派特、依卡倍特、依卡曲尔、脱皮甾酮、echicetin、锯鳞肽、碘化二乙氧膦酰硫胆碱、依氯那明马来酸盐、乙唑司特、依考莫司汀、益康唑、海鞘素、依达拉奉、依达曲沙、依地福新、依地福龙醋酸盐、埃巴单抗、依度尿苷、依决洛单抗、依酚氯铵、edroxyprogesteone醋酸盐、依非加群、依氟鸟氨酸、依福地平、egualcen、依兰群、eleatonin、榄香烯、依立曲坦、依高地平、依利罗地、依沙芦星、eltenae、依鲁卡因、emalkalim、依美斯汀、依米丁盐酸盐、乙格列酯、托西依米铵(emilium tosylate)、乙嘧替氟、依莫白介素、依那朵林盐酸盐、依那普利、依那普利拉、依那克林、依那扎群、恩环丙酯、英特肼哒嗪甲磺酸盐、甲地松、恩氟烷、恩格列酮、抑霉唑、依尼前列素、恩莫单抗、恩洛铂、乙诺司特、依诺利康钠、依诺沙星、依诺沙星、依诺肝素钠、依诺肝素钠、依诺昔酮、恩哌罗林磷酸盐、恩丙茶碱、恩普氨酯、恩他卡朋、肠抑素、恩韦拉登、恩韦肟、麻黄素、依匹西林、雌三醇甲醚、肾上腺素、环硼肾上腺素、依匹哌啶、依匹唑、表柔比星、差向四环素盐酸盐、氟硫噻嗪、依泊汀α、依泊汀β、前列环素、依前列醇钠、依普利酮、爱普列特、依普沙坦、依斯的明、马萘雌酮、马烯雌酮、厄布洛唑、厄多司坦、二氢麦角碱甲磺酸盐、麦角新碱马来酸盐、麦角胺酒石酸盐、艾生利特、厄索夫明、赤藓糖醇、赤藓醇四硝酸盐、红霉素、艾司洛尔盐酸盐、埃索美拉唑、依索比星盐酸盐、乙硫酰丙喹盐酸盐、艾司唑仑、雌二醇、雌莫司汀、雌莫司汀类似物、哌喘定氢溴酸盐、雌三醇、雌呋喃、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、雌激素、结合雌激素、酯化的、雌激素酮、哌嗪雌酮硫酯、乙磺普隆、乙基麻黄碱盐酸盐、依他硝唑、依坦特罗、依他洛汀、依他唑酯盐酸盐、依特比妥、乙沙西嗪、利尿酸钠、利尿酸、乙胺丁醇盐酸盐、二乙香草酰胺、乙醇胺油酸酯、ethehlorvynol、醚、乙炔雌二醇、乙碘油、乙硫异烟胺、依托南硝酸盐、普罗吩胺盐酸盐、乙琥胺、乙基苯妥英、依托沙秦盐酸盐、乙苄托品、乙基氯乙酯、地布酸乙酯、乙基雌烯醇、ethyndiol、氯炔诺酮、炔诺酮双醋酸盐、依苯哒唑、依替卡因、依替膦酸二钠、依替膦酸、依替菲宁、乙炔替丁盐酸盐、依替唑仑、依托度酸、依托芬那酯、乙双胍盐酸盐、依托咪酯、依托孕烯、依托哌酮盐酸盐、依托泊苷、氯苯乙嘧胺、乙苯二恶哌啶盐酸盐、依托唑啉、依曲巴明、依曲替酯、乙色胺醋酸盐、尤卡托品盐酸盐、丁香酚、尤普罗辛盐酸盐、eveminomicin、依沙美肟、艾沙瑞林、己丙洛尔盐酸盐、依西美坦、艾泽庭、法倔唑、faeriefungin、泛昔洛韦、法莫替丁、氨吡啶、泛托法隆、泛曲酮盐酸盐、法罗培南、法西多曲、法舒地尔、法扎拉滨、非多托秦、非氨酯、联苯乙酸、非洛地平、苯赖加压素、苯丙酰胺酯、非那莫、芬苯达唑、芬布芬、芬西布醇、芬氯酸、芬克洛宁、苯克洛酸、芬度柳、芬雌酸、芬乙茶碱盐酸盐、芬氟拉明盐酸盐、酚加宾、非尼米特、非尼雷司、氯苯氧甲唑盐酸盐、苯甲吗啉酮、非诺班、苯辛替明硫酸盐、非诺贝特、非诺多泮、非诺洛芬、非诺特罗、奋匹帕隆、苯呤司特盐酸盐、芬前列林、芬喹唑、芬维A胺、芬司匹利、芬太尼柠檬酸盐、芬替酸、芬替克洛、芬替康唑、非尼啶醇盐酸盐、非普地醇、吡磷铁钠、氧化铁和氧化亚铁复合物(ferristene)、ferrixan、硫酸亚铁、菲立磁(ferumoxides)、ferumoxsil、非托西酯盐酸盐、非索非那定、非唑拉明富马酸盐、非西他滨、非阿尿苷、纤维蛋白原、非格司亭、菲律宾菌素、非那雄胺、黄酮地洛马来酸盐、夫拉平度、黄酮哌酯盐酸盐、氟苯哌酮、氟卡胺、氟丁特罗、氟罗沙星、氟辛克生、氟司洛尔硫酸盐、氟乙西泮、氟卓斯汀、氟罗布芬、夫洛非宁、氟氧头孢、氟地平、氟苯尼考、氟非宁、氟沙地尔、氟司喹南、氟氯青霉素、氟尿苷、fluasterone、氟扎可特、氟苯胺酯盐酸盐、氟苯达唑、氟西吲哚、氟氯奈德、氟康唑、氟胞嘧啶、氟氘丙氨酸、氟达拉滨磷酸盐、氯氟哒唑、氟脱氧葡萄糖、氟苯甲氧胺、氟氢可的松醋酸盐、氟灭酸、氟苯柳、氟马西尼、氟美西诺、氟甲喹、氟美立酮、氟米松、氟甲吗酮、氟甲氮平、氟氨雷司、氟咪唑、氟甲氧缩松、氟桂利嗪、氟硝唑、氟尼缩松、氟硝西泮、氟尼辛、弗洛卡里三醇(fluocalcitriol)、肤轻松醋酸酯、氟轻松醋酸酯、氟可丁、氟可龙、荧光素、fluorodaunorunicin盐酸盐、氟多巴、氟甲酰龙、氟喹诺酮类、氟米龙、氟尿嘧啶、氟曲辛盐酸盐、氟西汀、氟甲睾酮、氟洛芬、氟哌醇胺、氟培龙醋酸盐、癸氟奋乃静、氟吡汀、氟泼尼龙、氟丙喹酮、氟前列醇钠、氟喹酮、氟朵林盐酸盐、氟氢缩松、氟西泮盐酸盐、氟比洛芬、氟瑞托芬、氟红霉素、fluorocitabine、fluorof 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A、铂化合物、铂-三胺络合物、普卡霉素、普洛美坦、泊比司特乙二胺、普达非洛、太平洋漆树提取物、波尔定甲甲基硫酸盐、聚氨葡糖、polignate钠、多粘菌素B硫酸盐、多噻嗪、波来瑞斯、卟吩姆钠、紫菜霉素、氯化钾、碘化钾、高锰酸钾、聚维酮碘、心得宁、氯解磷定、普拉西坦盐酸盐、普莫卡因盐酸盐、普鲁司特、普拉氯铵、普拉格雷、普拉朵林马来酸盐、普伐他汀、普拉西泮、吡喹酮、哌唑嗪、哌唑嗪盐酸盐、泼那扎特、泼尼卡酯、泼尼氮芥、泼尼松龙、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯、普瑞巴林、孕烯醇酮琥珀酸盐、普瑞特罗盐酸盐、普立地芬盐酸盐、普立非酮、prilocalne盐酸盐、洛赛克、伯氨喹磷酸盐、普米洛尔、扑米酮、赖诺普利、普林米特氨丁三醇、匹诺唑丹、普齐地洛盐酸盐、普罗地芬盐酸盐、丙磺舒、普克罗米钙、普罗布考、普鲁卡因胺盐酸盐、普鲁卡因盐酸盐、甲基苄肼盐酸盐、丙卡特罗盐酸盐、丙氯拉嗪、普西缩松、丙氯醇、丙环定盐酸盐、普罗利定盐酸盐、丙哚乙酸、普罗法朵盐酸盐、普罗加比、孕酮、丙谷胺、人胰岛素原、脯氨酸、苯咯戊烷盐酸盐、普马嗪盐酸盐、异丙嗪盐酸盐、普罗帕酮盐酸盐、丙帕锗、丙泮尼地、溴丙胺太林、丙美卡因盐酸盐、丙帕硝酯、丙戊茶碱、奥昔利平盐酸盐、普匹卡星、丙酰异丙嗪、丙酸、丙酰肉碱、丙吡胺、丙吡胺+扑热息痛、丙哌维林、丙泊酚、丙氧卡因盐酸盐、丙氧芬盐酸盐、普萘洛尔盐酸盐、西沙必利、丙基双吖啶酮、环己丙甲胺、丙碘酮、丙硫氧嘧啶、普罗喹宗、丙利酸钾、普罗克生盐酸盐、海葱次苷、前列烯、prostratin、鱼精蛋白硫酸盐、protegrin、普罗瑞林、protosufloxacin、普罗替林盐酸盐、普罗沙唑、普罗沙唑柠檬酸盐、普昔罗米、普罗啡烷酒石酸盐、普卢利沙星、伪麻黄碱盐酸盐、地氯雷他定/伪麻黄碱硫酸盐、嘌呤霉素、红紫素、拉布隆、噻嘧啶、双羟萘酸盐、吡嗪酰胺、吡唑呋喃菌素、吡唑啉吖啶、溴吡斯的明、吡拉明马来酸盐、乙胺嘧啶、吡诺林、吡啶硫酮钠、吡啶硫酮锌、吡咯戊酮盐酸盐、吡咯沙敏马来酸盐、吡咯卡因、吡咯利芬盐酸盐、硝吡咯菌素、恩波吡维铵、夸达佐辛甲磺酸盐、夸西泮、喹齐酮、乙二甲氧喹唑啉、喹唑司特、喹硫平、喹夫拉朋、喹高利特、喹哪啶蓝、喹那普利、喹普利拉、喹唑嗪盐酸盐、奎勃龙、quinctolate、喹地卡明醋酸盐、喹度溴铵、喹洛雷盐酸盐、炔雌醚、喹法米特、醋炔醚、奎孕酮、奎尼丁葡糖酸盐、quinielorane盐酸、奎宁硫酸盐、喹吡罗盐酸盐、喹丙那林硫酸盐、奎纽溴铵、奎奴普丁、喹哌嗪马来酸盐、雷贝拉唑钠、消旋甲砜霉素、消旋肾上腺素、rafoxamide、雷利托林、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷马曲班、雷米普利、雷莫拉宁、雷莫司琼、雷奈酸、雷尼霉素、雷尼替丁、雷诺嗪、萝芙碱、瑞卡南、瑞卡南盐酸盐、瑞氯西泮、瑞加韦单抗、瑞拉司亭、松弛素、雷洛霉素、瑞马西胺盐酸盐、瑞芬太尼盐酸盐、瑞前列醇、瑞莫必利、瑞吡司特、里泼罗霉素、瑞普特罗盐酸盐、利血平、瑞新非拉素(resinferatoxin)、间苯二酚、脱甲基化瑞替普汀、网状内皮素、瑞维肝素钠、瑞维齐农、铼re 186依替膦酸钠、根瘤菌素、利巴米诺、利巴韦林、利波腺苷、核糖酶、利卡司琼、利多格雷、利福布丁、利福美坦、利福克昔、利福酰胺、利福平、利福喷丁、利福昔明、维甲酸、利洛吡司、利鲁唑、金刚乙胺、林卡唑盐酸盐、瑞美松龙、利米特罗氢溴酸盐、利莫罗近、利奥地平、利奥前列素、利帕西泮、利匹沙坦、利塞膦酸钠、利塞膦酸、利索卡因、利索利特盐酸盐、利喷西平、维思通、利培酮、利坦色林、利替培南、利托君、利托司特、利托那韦、利扎曲坦苯甲酸盐、罗卡斯汀盐酸盐、罗库溴铵、罗多卡因、罗氟烷、罗谷亚胺、罗希吐碱、罗它霉素、roletamicide、罗加米定、罗利普林、咯利普兰、氢吡四环素、罗咯定、氯苯扎利、罗莫肽、洛硝哒唑、罗匹尼罗、罗匹妥英盐酸盐、罗哌卡因、苯吡氨哌嗪、罗喹美克、罗沙米星、罗索沙星、罗托沙敏、瑞舒伐他汀、roxaitidine、洛克沙胂、罗克吲哚、罗红霉素、rubiginone Bl、ruboxyl、芦氟沙星、卢帕替丁(rupatidine)、鲁塔霉素、卢扎朵仑、沙贝鲁唑、沙芬戈、沙非罗尼、saintopin、沙丁胺醇、柳胆来司、沙乙酰胺马来酸盐、水杨醇、水杨酰胺、葡甲胺水杨酸盐、水杨酸、沙美特罗、salnacediin、双水杨酯、沙美利定、山帕曲拉、山环素、山费培南、血根氯铵、沙康唑、沙普立沙坦、沙丙蝶呤、沙奎那韦、沙拉沙星盐酸盐、沙拉新醋酸盐、SarCNU、肌肉叶绿醇A、沙格司亭、沙莫西林、沙匹西林、沙格雷酯、尿激酶原、沙特力农、沙米索格雷、沙妥莫单抗喷地肽、锡克试验对照品、吸水真菌素、东莨菪碱氢溴酸盐、scrazaipine盐酸盐、sdi 1类似物、司骨化醇、司可巴比妥、seelzone、司格列肽醋酸盐、司来吉兰、司来吉兰盐酸盐、硫化硒、硒代蛋氨酸se 75、塞福太、司美利特、生度米星、司莫地尔、司莫司汀、义寡核苷酸、氯化三苯唑、氯氟哌醇盐酸盐、司普立糖、塞罗西汀盐酸盐、丝拉克肽醋酸盐、麦角克索马来酸盐、丝氨酸、丝美辛、舍莫瑞林醋酸盐、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、司普替林、司托哌隆、司韦单抗、七氟醚、司佐胺、西波吡啶、西布曲明盐酸盐、信号转导抑制剂、硅雄酮、西地那非、西立匹特、西替普酶、硝酸银、西孟旦、双曲秦、辛伐他汀、西奈芬净、西硝地尔、sinnabidol、西帕曲近、西罗莫司、西索米星、西托糖苷、西佐喃、索布佐生、淀粉硫酸钠、碘化钠、硝普钠、羟丁酸钠、苯基乙酸钠、水杨酸钠、solegabron、solverol、索立哌汀酒石酸盐、猪丙氨生长素、索金刚胺盐酸盐、生长介素B、生长介素C、人蛋氨生长素、生长激素、猪诺生长素、牛度生长素、索纳明、索比尼尔、索立夫定、索他洛尔、索特瑞醇盐酸盐、司帕沙星、磷乙酰天冬氨酸钠、膦门冬酸、稀疏霉素、鹰爪豆碱硫酸盐、大观霉素盐酸盐、穗霉素D、螺环哌啶酮、螺朵林甲磺酸盐、螺旋霉素、螺普利盐酸盐、螺普利拉、锗螺胺盐酸盐、螺莫司汀、螺内酯、螺铂、螺沙宗、斯耐潘定、海绵抑制素1、镝双胺、角鲨胺、司他霉素盐酸盐、焦磷酸锡、锡硫胶体、康力龙、维司托隆、星形孢菌素、司他夫定、斯堡霉素、司腾勃龙醋酸盐、司替罗宁、司替碘铵、司洛碘铵、密挤青霉酰胺(stipiamide)、司替戊醇、斯哚巴丁、链霉素硫酸盐、链霉素异烟肼、链黑菌素、链脲菌素、基质溶解素抑制剂、氯化锶Sr 89、succibun、二巯丁二酸、氯化琥珀胆碱、硫糖铝、硫糖酯钾、舒多昔康、舒芬太尼、舒福替丁、硫西泮、舒巴坦匹酯、硫康唑硝酸盐、磺胺苯、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺林、磺胺甲基嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺二甲唑、磺胺酸锌、磺胺硝苯、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺吡唑、硫氧洛尔盐酸盐、sulfinosine、磺吡酮、磺胺异噁唑、磺粘菌素、磺丁喘宁盐酸盐、亚砜酰亚胺、sulinldac、硫马林、舒硝唑、舒洛基、磺氯苯脲、硫培南、胺苯磺亚胺草酸盐、舒必利、硫前列酮、舒他西林、硫噻嗪、舒托必利、硫鲁司特、舒马罗汀、舒马曲坦、磺氨苄青霉素钠、舒普罗酮、舒洛芬、suradista、苏拉明、舒福姆、suricamide马来酸盐、舒立托唑、舒罗吖啶马来酸盐、琥珀甲哌酯硫酸盐、苦马豆素、西马克里姆(symakalim)、氯氧三嗪、昔美汀盐酸盐、合成葡糖氨基葡聚糖、他达拉非、taciamine盐酸盐、他克林盐酸盐、他克莫司、酞氨西林盐酸盐、玉米赤霉醇、他利霉索、他莫司汀、他美辛、他尼氟酯、甲苯酞胺盐酸盐、他洛柳酯、他美曲林盐酸盐、他莫昔芬、坦帕明富马酸盐、坦索罗辛盐酸盐、坦达明盐酸盐、坦度螺酮、tapgen、他前列烯、他索沙坦、牛磺莫司汀、紫杉烷(taxane)、紫杉烷(taxoid)、他扎多林琥珀酸盐、他扎司特、他扎罗汀、塔泽菲林盐酸盐、他唑巴坦、他唑非隆、噻唑心安盐酸盐、替布费龙、台布喹、锝Tc 99m比西酯、替克洛占、替可加兰钠、teecleukin、替氟烷、替加氟、卡马西平、替考拉宁、替仑西平、tellurapyrylium、替美斯丁、替米沙坦、端粒酶抑制剂、替洛蒽醌盐酸盐、替鲁地平盐酸盐、替马沙星盐酸盐、甲硫托硫酸甲酯、替马西泮、替美斯汀、替莫普利、替莫西林、替莫泊芬、替莫唑胺、替诺福韦、替尼达普、替尼泊苷、替诺柳、替诺昔康、替吡吲哚、替泊沙林、替普罗肽、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林硫酸盐、特康唑、特非那定、特拉伏沙、特麦角脲、特立帕肽醋酸盐、特拉吉仑、特利加压素、特罗地林、特罗沙林盐酸盐、环氧三嗪酮、特他洛尔、替昔康、苄叉异喹酮、睾内酯、睾酮、丁卡因、tetrachlorodecaoxide、四环素、四氢唑啉盐酸盐、四咪唑盐酸盐、四唑司特葡甲胺、tetrazomine、替曲膦、四羟醌、四氧普林、四氢甲吲胺、菌体胚素、沙利度胺、羟乙茶碱安妥明、茶碱、噻菌灵、硫唑嘌呤胺、甲砜霉素、硫戊巴比妥、硫西新盐酸盐、氯化噻丙铵(thiazinamium chloride)、噻唑烷二酮、硫乙拉嗪、硫汞苯磺钠、硫柳汞、噻可拉林、thiofedrine、硫鸟嘌呤、thiomarinol、硫喷妥钠、硫丙咪胺、硫利达嗪、噻替哌、替沃噻吨、双苯乙硫酯盐酸盐、苯硫甲青霉素钾、福美双、胺苯噁唑酮、苏氨酸、凝血酶、血小板生成素、血小板生成素模拟物、胸腺法新、胸腺生成素受体激动剂、胸腺曲南、甲状米登盐酸盐、甲状腺素、硫克司特、硫克司特钠、噻加宾、噻美尼定、噻奈普汀、tiapafant、噻帕米盐酸盐、噻拉米特盐酸盐、噻唑呋林、硫苯司特钠、替勃龙、替贝酸、替卡贝松丙酸盐、替卡波定、替卡西林甲酚钠、氯苯异噻唑酮、噻氯匹啶、替尼酸、替诺洛尔、替呋酸钠、替吉莫南二胆碱盐、替孕醇、替来他明盐酸盐、替利定盐酸盐、替利洛尔、替洛芬阿酯、替洛隆盐酸盐、替鲁膦酸钠、替鲁膦酸、替美呋酮、替莫贝松乙酸盐、噻吗洛尔、tinethyl etiopurpurin、替大麻酚、替硝唑、亭扎肝素钠、噻康唑、硫达唑嗪、噻碘氯铵、硫哌唑酮盐酸盐、硫平酸、替螺酮盐酸盐、硫替丁、噻托溴铵、噻昔达唑、噻戊托辛盐酸盐、替泼尼旦、替普洛尔盐酸盐、替普司特葡甲胺、替普地尔盐酸盐、替奎安、硫喹酰胺盐酸盐、tirandalydigin、替拉扎明、替拉扎特、替罗非班、替罗拉胺、二氯二茂钛、替咕诺、替可的松匹伐酯、替扎尼定盐酸盐、妥布霉素、tocamide、托莰非、托芬那辛盐酸盐、妥拉洛尔、妥拉磺脲、妥拉唑林盐酸盐、甲苯磺丁脲、托卡朋、托西拉酯、托法胺、托加比特、拉莫三嗪、托利咪酮、苯硫茚酯、托美汀、发癣退、碘托泊酮、甲苯磺吡胺、托瑞司他、托美司特、托莫西汀盐酸盐、托那佐辛甲磺酸盐、托吡酯、拓扑替康、拓扑替康盐酸盐、topsentin、托普雄酮、托喹嗪、托拉沙得(torasemide)、托瑞米芬、托拉塞米(torsemide)、托西芬、妥舒沙星、全能干细胞因子、曲卡唑酯、曲弗明、曲拉缩松、曲马多盐酸盐、萘胺唑啉盐酸盐、群多普利、氨甲环酸、曲尼司特、transcamide、转录抑制剂(translation inhibitor)、曲妥珠单抗、曲呫诺、曲唑酮盐酸盐(trazodone hydrochloride)、盐酸曲唑酮(trazodone-hcl)、三甲色满胺盐酸盐、曲芬太尼盐酸盐、曲洛酯、曲匹泮马来酸盐、曲托龙醋酸盐、维甲酸(tretinoin)、三醋精、三乙酰尿苷、三嗪芬净、曲安西龙、曲安吡嗪硫酸盐、氨苯蝶啶、三唑仑、三苄糖苷、三辛酸甘油酯、三甲氧苯酯酰胺、三氯甲噻嗪、毛透明蛋白、曲西立滨、tricitrates、三氯酚哌嗪、三氯乙磷酸钠、三氯氟松、曲恩汀、三苯格雷、蛇毒蛋白(triflavin)、三氟胺烟酸、三氟巴占、三氟氨酯、三氟拉嗪盐酸盐、三氟哌多、三氟普马嗪、三氟普马嗪盐酸盐、三氟尿苷、苯海索盐酸盐、曲洛司坦、曲马唑嗪盐酸盐、曲美孕酮、异丁嗪酒石酸盐、三甲双酮、樟磺咪芬右旋樟脑磺酸盐(trimethaphan camsylate)、曲美苄胺盐酸盐、甲氧苄啶、曲美托嗪、三甲曲沙、三甲丙咪嗪、曲莫前列素、三甲氧烯胺盐酸盐、三油精、曲沃昔芬甲磺酸盐、曲帕胺、曲吡那敏盐酸盐、曲普利啶盐酸盐、曲普瑞林、三磺胺嘧啶、曲氯新钾、曲格列酮、三乙醇胺、醋竹桃霉素、trombodipine、氨基丁三醇、托烷色林盐酸盐、托吡卡胺、托品酯、托烷司琼、丙大观霉素、曲伐沙星、曲韦定、色氨酸、结核菌素、氯化筒箭毒碱、九布洛唑盐酸盐、tucarcsol、妥布特罗、妥罗雄脲、泰巴氨酯、泰隆基宁(tylogenin)、酪泮酸钠、酪氨酸、短杆菌素、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)、乌苯美司、乌达西泮、十一烯酸、尿嘧啶氮芥、乌拉地尔、尿素、尿烷亚胺、三磷酸尿苷、尿促卵泡素、尿激酶、熊去氧胆酸、伐昔洛韦、缬氨酸、异辛酰胺、丙戊酸钠、丙戊酸、缬沙坦、伐米胺、vanadeine、万古霉素、vaminolol、伐哌前列素盐酸盐、伐普肽、伐地那非、variolin B、血管加压素、维库溴铵、维拉雷琐、维吖啶马来酸盐、文拉法辛、维拉朵林盐酸盐、藜芦胺、维拉帕米盐酸盐、维尔丁、维立洛泮盐酸盐、维鲁司特、维罗茶碱、veroxan、维替泊芬、维司力农、甘草醇、阿糖腺苷、氨己烯酸、维洛沙秦盐酸、长春碱硫酸盐、长春布宁柠檬酸盐、乙烯福司、长春考酯、长春新碱硫酸盐、长春地辛、长春地辛硫酸盐、长春匹定硫酸盐、长春甘酯硫酸盐、长春罗新硫酸盐、长春瑞滨、长春西汀、长春培醇、温沙亭(vinxaltine)、长春利定硫酸盐、维前列醇、维吉尼霉素、绿黄菌素、韦罗肟、维他新(vitaxin)、伏拉佐辛、伏立康唑、伏氯唑、伏高利特、华法林钠、扎莫特罗、呫诺美林、异丙氧蒽酸钠、占替诺烟酸盐、珍米洛非班、联苯利平、联苯丁酸、希洛班、希莫洛芬、希帕胺、佐尔啡诺甲磺酸盐、乙脒甲苯磺酸盐、甲苯噻嗪盐酸盐、赛洛唑啉盐酸盐、木糖、yangambin、扎普利、扎考必利、扎鲁司特、扎西他滨、扎来普隆、扎螺酮、唑替丁盐酸盐、扎托布洛芬、扎那米韦、占吉仑、扎诺特隆、雷尼替丁、zarirlukast、扎替雷定、扎托司琼、扎托司琼马来酸盐、折那司他、泽来索兴甲磺酸盐、折尼铂、折仑诺、齐多美辛、齐多夫定、齐罗硅酮、齐仑太尔、亚苄维C(zilascorb)、齐留通、齐美定盐酸盐、十一烯酸锌、嗪多群、齐诺康唑盐酸盐、净司他丁、净特罗盐酸盐、净韦肟、齐拉西酮、zobolt、佐芬普利钙、佐芬普利拉、佐拉敏盐酸盐、唑拉西泮盐酸盐、唑莱膦酸、佐勒丁盐酸盐、佐米曲普坦、唑吡坦、佐美酸钠、佐美他平、佐尼氯唑盐酸盐、唑尼沙胺、佐匹克隆、唑泊司他、zorbamyciin、佐柔比星盐酸盐、泽坦平、珠卡赛辛、瑞格列扎(reglitazar)、萘格列酮、替格列扎、去甲基asteriquinone、其药学学可接受的盐，例如Zn、Fe、Mg、K、Na、F、Cl、Br、I、乙酸盐、双乙酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐和亚磷酸盐，其与酸结合物(例如HCl)的药学上可接受的形式、或其任何组合。
与本公开结合使用的合适的抗生素可以包括但不限于β-内酰胺抗生素(例如苄星青霉素、苄青霉素(青霉素G)、苯氧基甲基青霉素(青霉素V))、普鲁卡因青霉素、甲氧西林、苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨苄西林、阿莫克拉(阿莫西林+克拉维酸)、阿洛西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、头孢菌素、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢唑林、头孢克洛、头孢呋辛、头孢羟唑、头孢替坦、头孢西丁、头孢曲松、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢克肟、头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗、碳青霉烯、亚胺培南(与西司他丁)、美罗培南、厄他培南、法罗培南、多利培南、氨曲南、替吉莫南、诺卡菌素A、α,ε-二氨基-β-羟庚二酸--内酰胺(tabtoxinine--lactam)、克拉维酸、他唑巴坦、和舒巴坦；氨基糖苷抗生素(如氨基糖苷、阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卡那霉素B、卷曲霉素、地贝卡星、双氢链霉素、依沙芦星、G418、庆大霉素、潮霉素B、异帕米星、卡那霉素、春雷霉素、小诺霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素硫酸盐、核糖霉素、西索米星、双链霉素、链霉素、妥布霉素、甲基姿苏霉素；磺胺类如磺胺甲噁唑、磺胺索嘧啶(也被称为磺胺二甲基异嘧啶)、磺胺醋酰、磺胺多辛、双氯非那胺(DCP)、和多佐胺)；喹诺酮类抗生素(例如西诺沙星、氟甲喹、萘啶酸、恶喹酸、吡咯酸、吡哌酸、罗索沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、克林沙星、加替沙星、吉米沙星、莫西沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、加雷沙星和德拉沙星)；噁唑烷酮抗生素(例如利奈唑胺、特地佐利、伊皮唑胺、泼斯唑来、和雷得唑来、或其任何组合。
与本公开结合使用的合适的抗真菌剂可以包括但不限于多烯类抗真菌剂(例如纳他霉素、龟裂霉素、菲律宾菌素、制霉菌素、两性霉素B、坎底辛、和哈霉素；咪唑类抗真菌剂如咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、奥莫康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、和噻康唑；三唑抗真菌剂如氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑、和阿巴康唑)、噻唑抗真菌剂(如阿巴芬净)、烯丙基胺抗真菌剂(如特比萘芬、萘替芬和布替萘芬)、棘白菌素抗真菌剂(例如阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净)、蓼二醛、苯甲酸、环吡酮胺、托萘酯、十一烯酸、氟胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、灰黄霉素、卤普罗近、及其任何组合。与本公开内容一起使用的合适的生物制剂可以包括但不限于激素(合成或天然和病人来源的等)、DNA(合成或天然和病人来源的等)、RNA(合成或天然和病人来源的等)、siRNA(合成或天然和病人来源的等)、蛋白质和肽(如白蛋白、心房利钠因子、肾素、超氧化物歧化酶、杆菌肽、苯丁抑制素、环孢菌素、δ睡眠诱导肽(DSIP)、内啡肽、胰高血糖素、短杆菌肽、黑色素抑制因子、神经降压素、催产素、生长抑素(somostatin)、terprotide、血清thymide因子、胸腺肽、DDAVP、皮啡肽、Met-脑啡肽、肽聚糖、满足素、胸腺五肽、纤维蛋白降解产物、des-脑啡肽-a-脑内啡、促性腺激素释放激素、亮丙瑞林、a-MSH、和美克法胺)、酶、核苷酸、寡核苷酸、抗体、单克隆抗体、生长因子(如表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、神经生长因子(NGF)、骨源性生长因子(BDGF)、转化生长因子、转化生长因子-[β][ι](TGF-[β][ι])、和人生长激素(hGH))、病毒的表面抗原(如腺病毒、埃-巴二氏病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、疱疹病毒、HIV-1、HIV-2、HTLV-III、流感病毒、日本脑炎病毒、麻疹病毒、乳头瘤病毒、副粘病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒、如贝拉病毒、牛痘(天花)病毒和黄热病病毒)、细菌表面抗原(如百日咳杆菌、幽门螺杆菌、破伤风杆菌、白喉杆菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌属、嗜肺军团菌、牛分枝杆菌、麻风杆菌、结核分枝杆菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、变形杆菌属、铜绿假单胞菌、沙门氏菌属、志贺氏菌属、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、霍乱弧菌和鼠疫杆菌)、寄生虫表面抗原(如间日疟原虫-疟疾、恶性疟原虫-疟疾、卵形疟原虫-疟疾、三日疟原虫-疟疾、热带利什曼原虫-利什曼病、利什曼原虫、利什曼病、巴西利什曼原虫-利什曼病、罗得西亚锥虫-昏睡病、冈比亚锥虫-昏睡病、克氏锥虫-克氏病、曼氏血吸虫-血吸虫病、schistosomoma haematobium-血吸虫病、日本血吸虫-血吸虫病、旋毛虫-旋毛虫病、粪类圆线虫-钩虫病、十二指肠钩口线虫-钩虫病、美洲钩虫-钩虫病、班氏丝虫-丝虫病、马来丝虫-丝虫病、罗阿丝虫-丝虫病、dipetalonema perstaris-丝虫病、dracuncula medinensis-丝虫病、和盘尾丝虫-丝虫病)、免疫球蛋白(如IgG、Iga、IgM、抗狂犬病免疫球蛋白、和antivaccinia免疫球蛋白)、及其任何组合。
与本公开结合使用的合适的抗毒素可包括但不限于肉毒抗毒素、白喉抗毒素、气体坏疽抗毒素、破伤风抗毒素或其任何组合。
与本公开结合使用的合适的抗原可包括但不限于口蹄疫，激素和生长因子(例如促卵泡激素、催乳素、血管生成素，表皮生长因子、降钙素、促红细胞生成素、促甲状腺释放激素(thyrotropic releasing hormone)、胰岛素、生长激素、胰岛素样生长因子1和2、骨骼生长因子、人绒毛膜促性腺激素、促黄体激素、神经生长因子、促肾上腺皮质激素(ACTH)、黄体生成激素释放激素(LHRH)、甲状旁腺激素(PTH)、促甲状腺释放激素(thyrotropinreleasing hormone)(TRH)、加压素、胆囊收缩素和促肾上腺皮质激素释放激素)，细胞因子(例如干扰素、白介素、集落刺激因子和肿瘤坏死因子：纤维蛋白溶解酶如尿激酶，肾纤溶酶原激活物)，凝血因子(例如蛋白C、因子VIII、因子IX、因子VII和抗凝血酶III)或其任何组合。
与本公开结合使用的合适的营养补充剂可以包括但不限于维生素、矿物质、益生菌、草药、植物药、氨基酸、类固醇等。
与本公开结合使用的合适的显像剂可以包括但不限于氧化铁、钆离子、碘、全氟化碳、放射性同位素等。
在特别优选的实施方案中，活性剂可以是止痛剂如扑热息痛；抗生素如阿莫西林；受体激动剂或拮抗剂如阿夫唑嗪盐酸盐、阿替洛尔或氯沙坦；抗病毒药物如阿昔洛韦；驱虫剂如吡喹酮；或β阻滞剂如普萘洛尔。
将活性剂合并入根据本公开的凝胶组合物中。优选地，活性剂(组合物的组分(b))可以占所述凝胶组合物以重量计达到约0.25％，或至少约0.25％，或至少约0.5％，或至少约1％，或至少约2％或至少约5％，或至少约10％，或至少约12％，或至少约15％，或至少约20％，或至少约25％，或达到约25％，或达到约30％，或至少约30％，或至少约35％，或达到约35％，或达到约40％，或至少约40％，或达到约45％或至少约45％，或达到约50％。
本公开的凝胶组合物中的活性剂可以被常规配制以从凝胶组合物释放后立即吸收活性成分。特别地，所述活性剂可以配制为粉末、微丸包括包衣的微丸、微粒(particle)、纳米微粒或颗粒(granule)、或者液体或凝胶。可选地，可以配制活性剂以使得能够在一段时间内控制、持续或修饰释放活性成分。例如，活性剂可以以预先包装的形式提供，用于控制、持续或修饰释放活性成分，例如胶囊、微丸、核芯(non pareil)、微气球(microballoon)、微球(microsphere)或珠粒。活性成分从这些预包装形式的释放可以通过扩散聚合物层来控制。扩散聚合物层可以包含具有低水溶性的聚合物或不溶于水的聚合物。任选地，聚合物可以在疏水环境中具有一些溶解性。为了防止溶出速率变化或随时间的活性降解，扩散聚合物层可以包含另外的亲水聚合物层，例如作为疏水聚合物膜和脂质环境之间的绝缘层的HPMC。
本公开的凝胶组合物可以包含多于一种的活性剂。在这种情况下，活性剂可以单独预先包装或预配制用于独立的释放和递送，或者可以一起预先包装或预先配制。
活性剂可以分散、溶解或悬浮在凝胶组合物中。当活性剂被配制成微粒(particle)或微粒(microparticle)或纳米微粒时，活性剂可以以均匀或不均匀的粒度分布分散。
在一些特别优选的实施方案中，本公开的凝胶组合物的组分(a)可以包含以约4:96(4％w/w有机凝胶因子)的w/w比例用LabrafacTM、PeceolTM或MaisineTM胶凝化的乙基纤维素50cPs，组分(b)的硬蜡或蜡状添加剂可以包含GeleolTM、AM和/或AML。组分(c)的活性剂可以包含扑热息痛、吡喹酮、阿莫西林或阿夫唑嗪，并且可以以粉末形式或作为微丸提供。
特别地，本公开的凝胶组合物中的疏水性或两亲性液体可有利地包含MaisineTM，并且硬蜡或蜡状添加剂可有利地包含
本公开的凝胶组合物可以任选包含：
15-90％w/w，或优选30-80％w/w的疏水性或两亲性液体；
0.2-15％w/w，或优选1-4％w/w的有机凝胶因子；
0.1-50％w/w，或优选10-50％w/w的活性剂；和
2-70％w/w，优选10-60％w/w的硬蜡或蜡状添加剂；
其中这些百分比的和为100％。
本公开的凝胶组合物可以包含另外的成分和添加剂。特别地，所述组合物可以包含表面活性剂，例如卵磷脂，例如其量达到组合物的约5重量％。卵磷脂可能有助于改善不溶性药物的分散和/或可能有助于保持药物在混悬剂中，以改善药物释放速率的控制。所述组合物可以包含防腐剂和/或抗氧化剂如BHA(丁基羟基苯甲醚)或BHT(丁基羟基甲苯)，和/或可以包含调味剂和/或着色和/或掩味剂，如橙子、葡萄柚和/或薄荷调味剂或甜味剂如三氯蔗糖。
因此，本公开的凝胶组合物可以任选包含：
15-90％w/w，或优选30-80％w/w的疏水性或两亲性液体；
0.2-15％w/w，或优选1-4％w/w的有机凝胶因子；
0.1-50％w/w，或优选10-50％w/w的活性剂；
2-70％w/w，优选10-60％w/w的硬蜡或蜡状添加剂；和
达到10％w/w，或优选达到5％w/w的另外成分或添加剂，任选选自表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂、调味剂、着色剂、掩味剂和甜味剂；
其中这些百分比的和为100％。
适当地，可以配制本公开的组合物以增强其在胃液中的浮力并改善从组合物释放活性剂的控制。可能影响组合物的浮力和活性剂释放特性的因素包括疏水性或两亲性液体的类型；聚合有机凝胶因子的类型和等级；有机凝胶因子和疏水性或两亲性液体的相对量；活性剂的类型和量；活性剂的配制；另外的成分的包含；等等。
理想地，可以选择这些因素，使得组合物在胃液中是有浮力的，并且活体剂在体内施用于患者后的24小时内，优选20小时内，或18小时内完全从组合物中释放。合适地，可以选择这些因素，使得活性剂在体内施用后2-20、或4-20、或6-20小时内从组合物中释放80％，和/或在体内施用后5-20或7-20或10-20小时内完全从组合物中释放。
有利地，本公开的组合物可以适合于通过小袋，如可挤压小袋或单剂量小袋、或瓶子、或管、或给药注射器、或带有计量泵的瓶子施用。因此，本公开的另一方面包括剂型，其是包含本公开的组合物的小袋、瓶子、管、多剂量给药注射器、或具有计量泵的瓶子。合适地，剂型可以适于能够方便地递送和施用代表所述活性剂的剂量的预定量的组合物。因此，剂型可以是包含预定量的组合物的单剂量小袋、或瓶子、管或注射器，其被配置以分散代表活性剂的剂量或多剂量的预定量的组合物。剂型可以优选由铝、塑料、聚合材料、玻璃、或任何其它合适的惰性材料，或任何这些的组合制成。
在另一方面，本公开提供一种用于施用活性剂至或通过人或动物患者的上胃肠道，特别是胃的方法，其包括向患者口服施用包含所述活性剂的根据本公开的凝胶组合物。优选地，所述患者处于非空腹状态，这意味着患者的胃不是空的。适当地，在口服施用组合物之前不超过2小时，优选不超过1小时，患者可以已经进食或被指示进食。患者可以在口服施用组合物之前或与口服施用组合物一起进食或被指示进食。
在另一方面，本公开提供一种根据本公开的包含活性剂的凝胶组合物，其用于向人或动物患者胃递送活性剂的用途。本公开进一步提供一种根据本公开的包含活性剂的凝胶组合物，其用于将所述活性剂施用至或通过人或动物患者的上胃肠道，特别是胃的用途。本公开进一步提供根据本公开的凝胶组合物，其用于向人或动物患者口服施用的用途。优选地，患者处于非空腹状态，这意味着患者的胃不是空的。适当地，在口服施用组合物之前不超过2小时，优选不超过1小时，患者可以已经进食或被指示进食。患者可以在口服施用组合物之前或与口服施用组合物一起进食或被指示进食。
在另一方面，本公开提供根据本公开的组合物在制备用于胃递送所述活性剂的药物中的用途。所述药物可以是用于治疗上述疾病或病症的药物。
在根据本公开的组合物中可以使用一系列不同的油凝胶、活性剂和硬蜡成分。获得的组合物的密度是重要的，因为组合物必须能够漂浮在胃内容物上才能够胃滞留。为了说明的目的，下表1显示了在本公开中有用的许多油性基质的密度，由选择这些油性基质形成的油凝胶的密度；以及包括活性剂的许多这些油凝胶的密度。
表1
油性基质 聚合物 活性剂 密度(g/mL)
Capryol 90 0.939
Labrafac PG 0.906
Labrafil 1944CS 0.933
Lauroglycol 0.909
Maisine 35-1 0.934
Peceol 0.935
Plurol oleique 0.969
Capryol 90 4％PEO WSRN-80 0.946
Lauroglycol 90 4％PEO WSRN-80 0.941
Maisine 35-1 4％PEO WSRN-80 0.967
Peceol 4％PEO WSRN-80 0.929
Plurol oleique 4％Lutrol F127 0.997
Capryol 4％Etc 50cP 阿昔洛韦100mg 1.039
Lauroglycol 4％Etc-50cP 阿昔洛韦100mg 1.042
再次为了说明的目的，表2列出了已经发现在胃液中显示令人满意的浮力的根据本公开的各种油凝胶制剂的组成。这个列表是非穷尽的。
表2
1APAP＝扑热息痛＝对乙酰氨基酚
本发明人已经发现，活性剂从本公开的凝胶组合物中的释放速率受各种因素的影响，包括油性基质的选择。典型地，油性基质的HLB(亲水-亲油平衡)越高，释放速度越快。表3列出了可用于本公开的组合物中的七种油性基质，按照从这些组合物体外释放药物的速度的顺序，从顶部最快到底部最慢。
表3
商品名 化学名称 HLB
Capryol 丙二醇单癸酸酯 6
Labrafil 1944CS 油酰基聚乙二醇6甘油酯 4
Lauroglycol 单月桂酸丙二醇酯 4
Peceol 单油酸甘油酯 3
Maisine 35-1 单亚油酸甘油酯 4
Labrafac 丙二醇二辛酰二癸酸酯 2
Plurol Oleique 聚甘油3二油酸酯 3
油凝胶的粘度也影响其在体内作为胃滞留筏的性能。进行粘度试验以研究根据本公开的聚合有机凝胶因子的类型和等级对油凝胶的粘度的影响。使用HAAKE粘度计锭子TR9和TR10进行测量。结果总结在下表4中。如将观察到的，聚合物等级的增加与油凝胶的粘度增加有关；聚合物浓度的增加也与油凝胶的粘度增加有关；油性基质的类型也对粘度有明显的影响；并且活性剂的加入与油凝胶粘度的增加有关。
表4
油性基质 聚合物 浓度(％) η(Pas)
Labrafil 1944CS 乙基纤维素14cps 2 0.15
Labrafil 1944CS 乙基纤维素14cps 3 0.28
Labrafil 1944CS 乙基纤维素14cps 4 0.51
Labrafil 1944CS 乙基纤维素50cps 2 0.35
Labrafil 1944CS 乙基纤维素50cps 3 1.21
Labrafil 1944CS 乙基纤维素50cps 4 4.22
Capryol 90 乙基纤维素50cps 4 0.61
Capryol 90 乙基纤维素50cps 8 7.14
Capryol 90 乙基纤维素100cps 8 22.00
Peceol 乙基纤维素50cps 4 8.66
Labrafac 乙基纤维素50cps 4 1.50
Lauroglycol(LG) 乙基纤维素50cps 4 0.61
Acyclovir 100+LG 乙基纤维素50cps 4 2.00
已经发现本公开制剂中使用的硬蜡或蜡状添加剂的类型对活性剂从制剂的释放速率有影响，如下表5所概述：
表5
2Nd：溶出试验在达到T80％前终止
在该表中，Tα％表示α％的活性剂在体外释放所用的时间(以小时计)(T50％＝50％释放所用的时间等)。
附图说明
实施例
可以通过参考下面的具体实施例和附图(其纯粹是示例性的，并且不限制范围)进一步理解本公开。
图1示出了对实施例1的组合物进行的溶出试验的结果。
图2示出了对实施例2的组合物进行的溶出试验的结果。
图3示出了对对比实施例3的组合物(无硬蜡添加剂)进行的溶出试验的结果。
图4示出了对对比实施例4的组合物(无聚合物)进行的溶出试验的结果。
图5示出了对对比实施例5的组合物(无硬蜡添加剂)进行的溶出试验的结果。
图6示出了对对比实施例6的组合物(无硬蜡添加剂)进行的溶出试验的结果。
图7示出了对实施例7的组合物进行的溶出试验的结果。
图8示出了对实施例8的组合物进行的溶出试验的结果。
图9显示了实施例12的组合物在醋酸盐缓冲液(pH 4.5)加上0.2％月桂基硫酸钠中的溶出曲线(实验一式两份进行)。
图10示出了对水中的实施例12的组合物进行的漂浮/浮力试验(实验一式两份进行)。
具体实施方式
实施例1：阿莫西林粉末+Maisine-4％Etc50Cp-Suppocire AM
组分(a)：Maisine-4％Etc50Cp：
Maisine 35-1批次126879，Gattefosse(FR)
乙基纤维素类型ECN 50批次41796，Pharm Hercules
将Maisine加热至90℃，同时用磁力搅拌器搅拌。加入4％乙基纤维素，搅拌直至乙基纤维素完全溶解。
组分(c)：Suppocire AM
Suppocire AM微丸批次2E0905-2，Gattefosse SAS(FR)
将20g Maisine-4％Etc50Cp和4g Suppocire AM加热至37℃，同时搅拌。化合物是弹性的。
组分(b)：阿莫西林粉末
阿莫西林三水合物粉末批次WJAN1506
称量12.00g Maisine-4％Etc50Cp+Suppocire AM制剂并加入6.888g阿莫西林三水合物。
所得的油凝胶组合物在胃液中是有浮力的，并且能够在胃环境中作为筏保持在一起。
使用装置2(桨)，转速100rpm，温度37℃，在1000mL蒸馏水中进行溶出试验。通过将3.148g AMX油凝胶(含有阿莫西林-Maisine-4％Etc50Cp+Suppocire AM)直接称重到防油纸上制备用于溶出试验的样品。
发现组合物在溶出介质的表面漂浮，在桨杆周围形成连续的大而薄的筏。通过在275nm处的UV检测确定释放的药物的量。
溶出试验的结果如图1所示。可以看出，得到控制的持续的药物释放，其中T50％为4小时。结果显示中等的变化性。
实施例2：阿莫西林粉末+Maisine-4％Etc50Cp-Suppocire AML
组分(a)：Maisine-4％Etc50Cp：
Maisine 35-1批次126879，Gattefosse(FR)
乙基纤维素类型ECN 50批次41796，Pharm Hercules
将Maisine加热至90℃，同时用磁力搅拌器搅拌。加入4％乙基纤维素，搅拌直至乙基纤维素完全溶解。
组分(c)：Suppocire AML
Suppocire AML微丸批次9E0303-2，Gattefosse SAS(FR)
将20g Maisine-4％Etc50Cp和10g Suppocire AML加热至37℃，同时搅拌。化合物是弹性的。
组分(b)：阿莫西林粉末
阿莫西林三水合物粉末批次WJAN1506
称量12.00g Maisine-4％Etc50Cp+Suppocire AML制剂并加入6.888g阿莫西林三水合物。
按实施例1进行溶出试验。发现组合物在溶出介质的表面漂浮，在浆杆周围形成连续的大而薄的筏。
溶出试验的结果如图2所示。可以看出，得到控制的持续的药物释放，其中T50％为3小时。结果显示低变化性(小误差条)，因此具有良好的再现性。与包含Suppocire AM(实施例1)的制剂相比，Suppocire AML中含有的少量卵磷脂允许更快的溶出和药物释放。
对比实施例3：阿莫西林粉末+Maisine-4％Etc50Cp
(不含有硬蜡添加剂)
组分(a)：Maisine-4％Etc50Cp：
Maisine 35-1批次126879，Gattefosse(FR)
乙基纤维素类型ECN 50批次41796，Pharm Hercules
将Maisine加热至90℃，同时用磁力搅拌器搅拌。加入4％乙基纤维素，搅拌直至乙基纤维素完全溶解。
组分(b)：阿莫西林粉末
阿莫西林三水合物粉末批次WJAN1506
称量12.00g Maisine-4％Etc50Cp并加入6.888g阿莫西林。化合物为奶油色和黄色。
使用装置2(桨)，转速100rpm，温度37℃，在1000mL减去空白的蒸馏水中进行溶出试验。在溶出介质中，制剂不作为连续的整体筏保持在一起，而是在溶出介质的表面扩散为多个“小薄片”中，并非常迅速地释放其药物成分。通过UV检测确定释放的药物的量。通过将3.148g阿莫西林(粉末)-Maisine-4％Etc50Cp直接称重到防油纸上制备用于溶出试验的样品。
结果示于图3中。可以看出，药物从制剂中迅速释放，其中T50％仅为1小时。结果是高度可变的，如误差条的大小所示，证明差的再现性。
对比实施例4：阿莫西林粉末+Maisine-Suppocire AM
(不含有聚合物，因此这不是油凝胶制剂)
Maisine 35-1
Suppocire AM，Gattefosse(FR)
阿莫西林三水合物粉末批次WJAN1506
于温度>37℃加热5g Suppocire AM，同时搅拌下加入18g Maisine。称量12.00g所得组合物并加入6.888g阿莫西林三水合物。
根据前述实施例进行溶出试验。在溶出介质中，制剂不作为连续的整体筏保持在一起，而是裂开、扩散并漂浮为多个小薄片中，非常迅速地释放其药物成分。
溶出试验的结果如图4所示。可以看出，药物从制剂中迅速释放，其中T50％小于1小时。
对比实施例5：阿莫西林粉末+Maisine-10％Etc50Cp
(不含有硬蜡添加剂)
组分(a)：Maisine-10％Etc50Cp：
Maisine 35-1批次126879，Gattefosse(FR)
乙基纤维素类型ECN 50批次41796，Pharm Hercules
将Maisine加热至90℃，同时用磁力搅拌器搅拌。加入10％乙基纤维素，搅拌直至乙基纤维素完全溶解。
组分(b)：阿莫西林粉末
阿莫西林三水合物粉末批次WJAN1506
称量12.00g Maisine-10％Etc50Cp并加入6.888g阿莫西林。
使用装置2(桨)，转速100rpm，温度37℃，在1000mL减去空白的蒸馏水中进行溶出试验。通过UV检测确定释放的药物的量。通过将3.148g阿莫西林(粉末)-Maisine-10％Etc50Cp直接称重到防油纸上制备用于溶出试验的样品。
制剂不在溶出介质的表面扩散，而是沉到容器的底部。所产生的溶出速度非常缓慢，药物强烈地截留在聚集的制剂中。溶出试验的结果如图5所示。
对比实施例6：阿莫西林粉末+Maisine-10％Etc100Cp
(不含有硬蜡添加剂)
组分(a)：Maisine-10％Etc100Cp：
Maisine 35-1批次126879，Gattefosse(FR)
乙基纤维素类型ECN 100批次42324，Pharm Hercules
将Maisine加热至90℃，同时用磁力搅拌器搅拌。加入10％乙基纤维素，搅拌直至乙基纤维素完全溶解。
组分(b)：阿莫西林粉末
阿莫西林三水合物粉末批次WJAN1506
称量12.00g Maisine-10％Etc100Cp并加入6.888g阿莫西林。
使用装置2(桨)，转速100rpm，温度37℃，在1000mL减去空白的蒸馏水中进行溶出试验。通过UV检测确定释放的药物的量。通过将3.148g阿莫西林(粉末)-Maisine-10％Etc100Cp直接称重到防油纸上制备用于溶出试验的样品。
制剂不在溶出介质的表面扩散，而是沉到容器的底部。所产生的溶出速度非常缓慢，药物强烈地截留在聚集的制剂中。溶出试验的结果如图6所示。
实施例7：阿莫西林粉末-Maisine-4％Etc 50cp+Gelucire 43/01
组分(a)：Maisine-4％Etc50Cp：
Maisine 35-1批次126879，Gattefosse(FR)
乙基纤维素类型ECN 50批次41796，Pharm Hercules
将Maisine加热至90℃，同时用磁力搅拌器搅拌。加入4％乙基纤维素，搅拌直至乙基纤维素完全溶解。
组分(c)：Gelucire 43/01
Gelucire 43/01批次1E5203-2-2，Gattefosse SAS(FR)
将12.5g Maisine-4％Etc50Cp和3.5g Gelucire 43/01加热至45℃，同时搅拌。化合物是弹性的。
组分(b)：阿莫西林粉末
阿莫西林三水合物粉末批次WJAN1506
称量12.00g Maisine-4％Etc50Cp+Gelucire 43/01制剂并加入6.888g阿莫西林三水合物。
按实施例1进行溶出试验。组合物在溶出介质的表面漂浮，在浆杆周围形成连续的大而薄的筏。
溶出试验的结果如图7所示。可以看出，得到控制的持续的药物释放，其中T50％为2小时且T80％为5小时。
实施例8：APAP(扑热息痛)Maisine-4％Etc 50–Gelucire 43/01
组分(a)：Maisine-4％Etc50Cp：
Maisine 35-1批次126879，Gattefosse(FR)
乙基纤维素类型ECN 50批次41796，Pharm Hercules
将Maisine加热至90℃，同时用磁力搅拌器搅拌。加入4％乙基纤维素，搅拌直至乙基纤维素完全溶解。
组分(c)：Gelucire 43/01
Gelucire 43/01批次1E5203-2，Gattefosse SAS(FR)
将12.5g Maisine-4％Etc50Cp和3.5g Gelucire 43/01加热至45℃，同时搅拌。化合物是弹性的。
组分(b)：扑热息痛粉末
扑热息痛粉末批次6088902V768
称量12.00g Maisine-4％Etc50Cp+Gelucire 43/01制剂并加入2.4g APAP(扑热息痛)。
按实施例1进行溶出试验。组合物在溶出介质的表面漂浮，在浆杆周围形成连续的大而薄的筏。
溶出试验的结果如图8所示。可以看出，得到控制的持续的药物释放，其中T50％为2小时。T80％在6.5小时内获得。
实施例1-8的配方总结在表6中。可以看出，与非油凝胶制剂和不含硬蜡添加剂的油凝胶制剂相比，包含硬蜡添加剂(Suppocire AM，Suppocire AML或Gelucire43/01)的油凝胶制剂显示出显著改善的持续释放溶出特性。制剂的浮力和完整性也得到了改善。
实施例9至13：吡喹酮–Labrafac–Etc 50–Gelucire 43/01
实施例9、12和13阐明本发明，而实施例10和11是对比的，分别不含硬蜡添加剂和有机凝胶因子。这些实施例都使用吡喹酮作为活性成分。实施例9-12的细节总结在表7中。
表7
可以将调味剂和甜味剂加入到制剂中以使其更适口。实施例13提供含有吡喹酮的制剂，其已被调味以掩盖该活性成分的苦味。该组合物的配方总结在表8中，并且制造方法描述于表9中。
表8
表9
使用USP装置2(桨)，转速100rpm，温度37℃在900mL醋酸盐缓冲液(pH4.5)加上0.2％月桂基硫酸钠中对实施例12的组合物进行溶出试验。通过UV检测确定释放的药物的量。将该系统从棒状包装中提取出来并滴入溶出容器中进行测试。该系统至少在测试期间漂浮在溶出流体的表面。在图9中示出了实施例12的组合物的溶出曲线。在图10中示出了棒装包装提取后蒸馏水中的浮力。
实施例14：用于油凝胶制剂的阿夫唑嗪微丸
本公开的组合物中的活性剂可以以粉末的形式包含，如上述实施例。然而，其它制剂是可能的，包括持续或延迟释放制剂。阿夫唑嗪的微丸制剂如下制备：
阿夫唑嗪微丸百分配方
％
核
装配的共混物
Metho8el K100M-HPMC 20.77
PVP plasdone K29-32 2.79
Comparitol 888ATO-山嵛酸甘油酯 20.77
包衣
1-Opadry YS-HPMC 3cps 6.35
2-Surelease-EC 21.08
3-Opadry YS-HPMC 3cps 9.09
100.00
将组分加入流化床旋转制粒机的碗中，然后通过喷雾水获得初始芯形成，同时通过扭转板形成聚集物。
然后将用于装配的成分添加到芯中，并且通过喷雾水再次获得聚集，同时聚集物通过扭转板成形。将3个连续的涂层施加到由此获得的微丸上，第一层基于HPMC 3cps(重量增加10％)，第二层基于乙基纤维素聚合物(重量增加为30％)，最后一个层基于HPMC层(重量增加10％)。
然后将完成的微丸准备加入根据本公开的油凝胶基质制剂中。

Claims (30)

1.一种胃滞留凝胶组合物，其包含：
(a)用有机凝胶因子凝胶化的疏水性或两亲性液体；
(b)活性剂；和
(c)硬蜡或蜡状添加剂。
2.根据权利要求1所述的凝胶组合物，其中组分(a)包含有机凝胶、脂质体凝胶或油凝胶，并且组分(b)和(c)分散、溶解或悬浮在凝胶中。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的凝胶组合物，其具有小于胃液密度(约1.004-1.1g/ml)的密度。
4.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述硬蜡或蜡状添加剂选自甘油三酸酯、单-和二-甘油酯、天然或合成蜡、脂肪或蜡醇、脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸的酯、脂肪酸酰胺、或硬化脂肪或油。
5.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述硬蜡或蜡状添加剂选自(包含饱和C8-18脂肪酸三甘油酯的半合成甘油酯基质)如或来自H、W或S范围的(甘油三酯、甘油二酯和单甘油酯的混合物)；(甘油酯和聚乙二醇的酯的混合物)，优选具有低亲水亲油平衡(HLB)的例如低于4的HLB，如GeleolTM(单-和二-甘油酯，甘油单硬脂酸酯)；(氢化蓖麻油)；(硬脂酸甘油酯)；Softisan 54(氢化棕榈油)；(山萮酸甘油三酯)；Comparitol 888 ATO5(山嵛酸甘油酯)或(山嵛酰聚氧基-8甘油酯)；(二硬脂酸甘油酯)；(硬脂酸甘油酯)如和或(114-三肉豆蔻酸酯；116-三棕榈酸酯；118-三硬脂酸酯)，或其等同物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中以组分(a)的约5-200重量％之间的量提供组分(c)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述有机凝胶因子包含乙基纤维素聚合物，优选具有约50cP以下的粘度等级的乙基纤维素聚合物；或者其中所述有机凝胶因子包含聚乙烯、聚氧化乙烯如PolyoxTMWSRN-80、环氧丙烷、树胶如黄原胶、瓜尔胶或刺槐豆胶、聚丙烯酸或聚丙烯酸-甲基丙烯酸如(甲基丙烯酸铵共聚物)、虫胶树脂、聚乙烯酸、羧基乙烯基聚合物如卡波姆、或嵌段共聚物环氧乙烷-共-环氧丙烷包括泊洛沙姆，如
8.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述疏水性或两亲性液体包含油或改性油。
9.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述疏水性或两亲性液体包含甘油酯如单-、二-或三-甘油酯，或者其中所述疏水性或两亲性液体选自CapryolTM如CapryolTM90(丙二醇单癸酸酯)，LabrafacTM如LabrafacTMPG(丙二醇二辛酰癸酸酯)，如(油酰基聚乙二醇6甘油酯)，LauroglycolTM如LauroglycolTM90(丙二醇单月桂酸酯)，MaisineTM如MaisineTM35-1(单亚油酸甘油酯)，PeceolTM(单油酸甘油酯)，(聚甘油3二油酸酯)，中链甘油三酯(MCT)如或812，或其等同物。
10.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中组分(a)中的有机凝胶因子与疏水性或两亲性液体的w/w比例达到约15:85(15％有机凝胶因子)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中组分(a)中的有机凝胶因子与疏水性或两亲性液体的w/w比例为约1:99-5:95之间(1-5％有机凝胶因子)，优选为约3:97-5:95之间(3-5％有机凝胶因子)；或为约4:96(4％有机凝胶因子)或更低。
12.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中组分(a)包含用具有约50cP的粘度等级的乙基纤维素聚合物凝胶化的疏水性或两亲性液体，并且乙基纤维素聚合物与疏水性或两亲性液体的w/w比例为约4:96(4％乙基纤维素聚合物)。
13.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述活性剂包含药物、营养补充剂、标记物如诊断标记物、或显像剂，或者其中所述活性剂选自活性药物、活性药物的前药、活性生物制剂、驱肠虫剂、抗生素、抗真菌剂、抗毒素、抗原、治疗剂、预防性治疗剂、镇痛剂、营养补充剂、显像剂、流体稳定剂、调味剂、或其任何组合。
14.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述活性剂适合于施用至胃肠道的上部或通过胃肠道的上部，特别是施用至胃或通过胃。
15.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述活性剂为止痛剂如扑热息痛；或抗生素如阿莫西林；或受体激动剂或拮抗剂如阿夫唑嗪盐酸盐、阿替洛尔或氯沙坦；或抗病毒药物如阿昔洛韦；或驱虫剂如吡喹酮；或β阻断剂如普萘洛尔。
16.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述活性剂达到凝胶组合物的约50重量％。
17.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述活性剂占凝胶组合物的至少约25重量％。
18.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中所述活性剂被配制为粉末、微丸包括包衣的微丸、微粒、纳米微粒或颗粒、或者液体或凝胶；或者其中所述活性剂被配制用于控制、持续或修饰释放如胶囊、微丸、核芯、微气球、微球或珠粒。
19.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其中组分(a)包含以约4:96(4％w/w有机凝胶因子)的w/w比例的用LabrafacTM、PeceolTM或MaisineTM胶凝化的乙基纤维素50cPs，并且组分(c)包含GeleolTM、AM和/或
20.根据权利要求19所述的凝胶组合物，其中所述组分(b)包含扑热息痛、阿莫西林、吡喹酮或阿夫唑嗪。
21.根据前述权利要求中任一项所述的凝胶组合物，其包含：
15-90％w/w，或优选30-80％w/w的疏水性或两亲性液体；
0.2-15％w/w，或优选1-4％w/w的有机凝胶因子；
0.1-50％w/w，或优选10-50％w/w的活性剂；和
2-70％w/w，优选10-60％w/w的硬蜡或蜡状添加剂；
其中这些百分比的和为100％。
22.一种凝胶组合物，其基本上如本文所述，参考附图和实施例。
23.一种剂型，其是小袋、瓶子、管、给药注射器、或具有计量泵的瓶子，其包含如前述权利要求中任一项所述的组合物。
24.根据权利要求23所述的剂型，其为包含预定量的根据权利要求1-22中任一项所述的组合物的单剂量小袋；或瓶子、管或注射器，其被配置以分散预定量的根据权利要求1-22中任一项所述的组合物，其中所述预定量代表活性剂的剂量。
25.一种用于施用活性剂至或通过人或动物患者的上胃肠道特别是胃的方法，其包括向患者口服施用包含所述活性剂的根据权利要求1-22中任一项所述的凝胶组合物。
26.根据权利要求1-22中任一项所述的凝胶组合物，其用于向人或动物患者胃递送所述活性剂的用途。
27.根据权利要求1-22中任一项所述的凝胶组合物，其用于将所述活性剂施用至或通过人或动物患者的上胃肠道，特别是胃的用途。
28.根据权利要求1-22中任一项所述的凝胶组合物，其用于向人或动物患者口服施用的用途。
29.根据权利要求25所述的方法，或根据权利要求26-28中任一项所述的组合物，其中所述患者处于非空腹状态。
30.根据权利要求1-22中任一项所述的组合物在制备用于胃递送所述活性剂的药物中的用途。
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