CN113171372A - 一种胃滞留剂、其制备方法及用途 - Google Patents

一种胃滞留剂、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本申请提供了一种用于预防和/或治疗胃食管反流病的胃滞留剂及其制备方法和用途。本申请用于预防和/或治疗胃食管反流病的胃滞留剂，包含白及多糖、赋形剂和溶剂；其中，赋形剂选自高级脂肪酸酯类、脂肪醇类、脂肪酸、类蜡、类蜡添加剂中的至少一种；溶剂选自纯水或弱碱水；白及多糖浓度为5‑60mg/mL；赋形剂为固体赋形剂，赋形剂浓度为50‑400mg/mL；或，赋形剂为液体赋形剂，赋形剂体积分数为5‑40％。本申请的胃滞留剂可用于制备预防和/或治疗胃食管反流病和/或胃溃疡的药物，还可用于制备用于预防和/或治疗胃食管反流病并同时预防和/或治疗其它胃肠道疾病的药物。

Description

一种胃滞留剂、其制备方法及用途
技术领域
本申请涉及医药技术领域，特别是涉及一种胃滞留剂、其制备方法及用途。
背景技术
胃食管腔因过度接触(或暴露于)胃液而引起的临床胃食管反流症和食管黏膜损伤的疾病称为胃食管反流。引起胃食管反流发生的原因受病理因素(包括下食管括约肌压力降低、食管廓清能力下降、食管黏膜屏障受损、食管内脏高敏感等)、环境因素、遗传因素和生活方式等多种因素影响。临床主要表现为1.胃灼热和反酸。胃灼热是指胸骨后和剑突下烧灼感，多在餐后一小时出现，平卧、弯腰或腹压增高时易发生，如果反流入口腔的胃内容物呈酸性则称为反酸，反酸常伴胃灼热，是本病最常见的症状。2.吞咽疼痛和吞咽困难。有严重食管炎或食管溃疡时可出现吞咽疼痛，是由酸性反流物刺激食管上皮下的感觉神经末梢所引起。反流物也可刺激机械感受器引起食管痉挛性疼痛，严重时可为剧烈刺痛，向背、腰、肩、颈部放射，酷似心绞痛。由于食管痉挛或功能紊乱，部分患者又可吞咽困难，且发生食管狭窄时，吞咽困难持续加重。3.其它。反流物刺激咽部黏膜可引起咽喉炎，出现声嘶、咽部不适或异物感。吸入呼吸道可发生咳嗽、哮喘，这种哮喘无季节性，常在夜间发生阵发性咳嗽和气喘。个别患者反复发生吸入性肺炎，甚至进一步出现肺间质纤维化症状等。
目前，用于治疗胃食管反流病的药物包括抗酸剂、酸阻滞剂、胃动力剂、基于海藻酸钠的浮筏制剂等。由组胺2型(H2)拮抗剂和质子泵抑制剂(PPIs)组成的酸阻滞剂是胃食管反流病最常用的治疗方法。其中PPIs如奥美拉唑和埃索美拉唑，是H+-K+-ATP酶抑制剂，通过抑制胃壁细胞内质子泵驱动的H+分泌，抑制胃酸的产生，是目前临床应用最广且疗效较好的药物。然而，这些药物在初期治疗出现明显的治疗效果后，仍有一定比例的患者会复发，粘膜愈合不完全，症状持续和产生并发症。此前的研究显示，长期使用PPIs会产生副作用，如低镁血症、肠道症状和小肠细菌过度生长等。由于目前长期使用PPIs存在的安全问题，因此有必要寻找有效和安全的替代品以治疗胃食管反流病。
发明内容
本申请的目的在于提供一种用于预防和/或治疗胃食管反流病的胃滞留剂。本申请还提供了所述胃滞留剂的制备方法，和在制备预防和/或治疗胃食管反流病或胃溃疡的药物中的用途，以及一种包含所述胃滞留剂的药物组合物，及所述药物组合物在制备用于预防和/或治疗胃食管反流病并同时预防和/或治疗其它胃肠道疾病的药物中的用途。
本申请的第一方面提供一种用于预防和/或治疗胃食管反流病的胃滞留剂，包含白及多糖、赋形剂和溶剂；其中，赋形剂选自高级脂肪酸酯类、脂肪醇类、脂肪酸、类蜡、类蜡添加剂中的至少一种；溶剂选自纯水或弱碱水；白及多糖浓度为5-60mg/mL；
赋形剂为固体赋形剂，赋形剂浓度为50-400mg/mL；或，赋形剂为液体赋形剂，赋形剂体积分数为5-40％。
本申请的第二方面提供一种本申请的胃滞留剂的制备方法，包括将白及多糖溶于溶剂中，再加入固体赋形剂或液体赋形剂的步骤。
本申请的第三方面提供本申请的胃滞留剂在制备用于预防和/或治疗胃食管反流病和/或胃溃疡的药物中的用途。
本申请的第四方面提供一种药物组合物，包含本申请第一方面的胃滞留剂，和中药、中药的提取物或化学药物中的至少一种，所述中药、中药的提取物或化学药物的浓度为5-60mg/mL，所述中药、中药的提取物或化学药物的浓度与所述白及多糖的浓度比为(0.8-2.2):1。
本申请的第五方面提供本申请的药物组合物在制备用于预防和/或治疗胃食管反流病并同时预防和/或治疗其它胃肠道疾病的药物中的用途。
本申请的胃滞留剂能够大面积铺展于胃液上，并以完整形态长时间停留在胃部，可防止胃液反流灼伤食道，缓解胃酸倒流引起的胃灼热、吞咽疼痛等症状，形成有效的抗反流屏障，具有抗胃反流的物理防护作用，而基于胃滞留剂中白及多糖的抗炎、抗氧化等作用，胃滞留剂除了以完整形态的物理防护外，在胃蠕动排空作用下破碎白及多糖胶体从胃中排出，经肠道吸收，发挥物理防护和全身起效的作用，从而用于预防和/或治疗胃食管反流病，进而用于制备预防和/或治疗胃食管反流病的药物。
本申请的药物组合物，以本申请的胃滞留剂作为载体，搭载用于胃肠道疾病的药物，基于胃滞留剂良好的漂浮性能和包裹黏附作用，能够延长药物在胃内的滞留时间、增加药物在胃肠道的吸收、实现药物长时间发挥效用、减少给药次数、增加患者的耐受性、提高临床疗效，达到局部防护(物理抗反流)且全身起效的作用，从而在预防和/或治疗胃食管反流病的同时能够有效预防和/或治疗其它胃肠道疾病，进而用于制备能够预防和/或治疗胃食管反流病并同时预防和/或治疗其它胃肠道疾病的药物。
本申请的胃滞留剂具有起效快、治疗效果好、持续时间长、制备方法简单、易于重复、应用范围广等特点，是一种理想的预防和/或治疗胃食管反流病的药物。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的实施例。
图1为制备例8制得的胃滞留剂、对比例1制得的空白凝胶剂和白及多糖粉末的核磁共振氢谱图。
图2为胃溃疡药效实验中，各组大鼠GSH、MDA、NO的含量结果和SOD、CAT的活性结果。
图3为胃溃疡药效实验中，各组大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α和PGE2的含量结果。
图4为制备例1制得的胃滞留剂的小角X射线散射图。
图5为制备例1制得的胃滞留剂的SEM图。
图6为制备例15制得的药物组合物的SEM图。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员基于本申请所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请的第一方面提供一种用于预防和/或治疗胃食管反流病的胃滞留剂，包含白及多糖、赋形剂和溶剂；其中，赋形剂选自高级脂肪酸酯类、脂肪醇类、脂肪酸、类蜡、类蜡添加剂中的至少一种；溶剂选自纯水或弱碱水；白及多糖浓度为5-60mg/mL；
赋形剂为固体赋形剂，赋形剂浓度为50-400mg/mL；或，赋形剂为液体赋形剂，赋形剂体积分数为5-40％。
本申请中，白及多糖是从中药白及中提取出的一种多糖，分子量约为2.35×105Da，由甘露糖、葡萄糖和半乳糖组成(摩尔比为9.4:2.6:1.0)，是含有大量活性羟基的天然聚合物，具有抗炎、抗氧化等作用。本申请对白及多糖的纯度不做限定，只要能实现本申请的目的即可，优选的，白及多糖纯度为50-98％。本申请中所述“弱碱水”，是指可饮用值在7.4到9.5的水。
在本申请第一方面的一些实施方式中，所述白及多糖浓度为10-40mg/mL；
赋形剂为固体赋形剂，赋形剂浓度为100-300mg/mL；或，赋形剂为液体赋形剂，赋形剂体积分数为10-30％。
在本申请第一方面的一些实施方式中，所述赋形剂选自单油酸甘油酯、山梨醇酐单月桂酸酯、亚油酸、单硬脂酸甘油酯、脂肪醇聚氧乙烯醚、蜂蜡、棕榈蜡中的至少一种。
在本申请第一方面的一些实施方式中，胃滞留剂还包含矫味剂；矫味剂为固体矫味剂，矫味剂浓度为0.1-10mg/mL；或，矫味剂为液体矫味剂，矫味剂体积分数为0.01-1％。
本申请对矫味剂的种类不做限定，只要能够实现本申请的目的即可，例如可以是营养性甜味剂，可产生热量，如山梨醇、甘露醇、木糖醇等；或非营养性甜味剂，无热量，如甜菊糖苷、糖精钠、阿司帕坦等；或芳香剂，如柠檬、樱桃、茴香、薄荷挥发油、薄荷水、桂皮水、枸橼酊、复方橙皮醑、麝香、灵猫香、海狸香、龙涎香、奶油香精、桔子香精、香蕉香精、木瓜香精、百香果香精等；或胶浆剂；或泡腾剂。
在本申请第一方面的一些实施方式中，胃滞留剂在胃部滞留时间为5-26h。
在本申请第一方面的一些实施方式中，胃滞留剂在胃部滞留时间为14-24h。
本申请的第二方面提供一种本申请的胃滞留剂的制备方法，包括将白及多糖溶于溶剂中，再加入固体赋形剂或液体赋形剂的步骤。
本申请的第三方面提供本申请的胃滞留剂在制备用于预防和/或治疗胃食管反流病和/或胃溃疡的药物中的用途。
本申请的第四方面提供一种药物组合物，包含本申请第一方面的胃滞留剂，和中药、中药的提取物或化学药物中的至少一种，所述中药、中药的提取物或化学药物的浓度为5-60mg/mL，所述中药、中药的提取物或化学药物的浓度与所述白及多糖的浓度比为(0.8-2.2):1。本申请的药物组合物中，胃滞留剂作为载体，搭载中药、中药的提取物或化学药物中的至少一种，其中，所述中药、中药的提取物或化学药物，具有能够治疗胃肠道疾病的作用，功效多为消炎、抗酸、活血止血、抑制胃液反流、保护胃黏膜等。
在本申请第四方面的一些实施方式中，所述中药选自三七、茜草、炙黄芪、枳实、延胡索、白芍、海螵蛸、大黄中的至少一种；所述中药的提取物选自三七素、姜黄素、茜草素、橙皮苷、蒲公英甾醇、蒲公英素、大黄素中的至少一种；所述化学药物选自抗生素类、抗真菌类、止痛剂类中的至少一种。其中，抗生素类可为阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾、甲硝唑、埃索拉唑或胶体果胶铋等；抗真菌类可为奥美拉唑、吗丁啉、丽珠得乐或克拉霉素等；止痛剂类可为消炎镇痛药、弱阿片类的止痛药或阿片类的止痛药等。
本申请的第五方面提供本申请的药物组合物在制备用于预防和/或治疗胃食管反流病并同时预防和/或治疗其它胃肠道疾病的药物中的用途。本申请中所述其它胃肠道疾病，包括急性胃炎、慢性胃炎、溃疡性结肠炎、消化性溃疡或胃癌等。
本文所用的术语，如未明确说明或定义，则它们具有本领域技术人员公知的一般含义。
材料：嘉胃斯康(Gaviscon)：Reckitt Benckiser Healthcare(UK)Limited,Hull,UK、017576；人工胃液(ChP)：上海源叶生物科技有限公司、L17J11G118880；奥美拉唑：纯度：≥98.0％，上海源叶生物科技有限公司、Y13O6C4251；GSH、MDA、NO、SOD、CAT试剂盒：南京建成生物工程研究所、A006-2-1、A003-1、A013-2-2、A001-3、A007-1-1；IL-1β、IL-6、TNF-α、PGE2 ELISA试剂盒：上海茁彩生物科技有限公司、ZC-36391、ZC-36404、ZC-37624、ZC-37100。pH计：梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司、Mettler Toledo pH仪；核磁共振仪：瑞士Bruker公司，Bruker Avance-600 MHz核磁共振仪；小角X射线散射仪：奥地利Anton Paar公司、SAXSess小角X衍射仪。实验动物：Sprague-Dawely(SD)大鼠36只，Specific PathogenFree(SPF)级，雄性，体重200±20g，来源：斯贝福(北京)生物技术有限公司。
下述实施例中所用实验材料和方法，如无特别说明，均为常规材料和方法。
胃滞留剂的制备例
制备例1
将纯度为98％的1.5g白及多糖，溶解于80mL纯水中，再加入20mL单油酸甘油酯(GMO)，边加边搅拌(电动搅拌1000r/min)至完全分散，制得胃滞留剂；其中，白及多糖浓度为15mg/mL，GMO体积分数为20％。
制备例2-14
取表1中制备例2-14的白及多糖、溶剂和赋形剂，按照制备例1的制备方法，分别制得各胃滞留剂。
表1制备胃滞留剂的原料及制得的胃滞留剂成分
Figure BDA0002990029320000061
Figure BDA0002990029320000071
对比例1
将纯度为98％的1.0g白及多糖溶解于100mL去离子水中，搅拌均匀，制得空白凝胶剂；其中，白及多糖浓度为10mg/mL。
对比例2
将纯度为98％的1.5g白及多糖溶解于100mL去离子水中，搅拌均匀，制得空白凝胶剂；其中，白及多糖浓度为15mg/mL。
药物组合物的制备例
制备例15
将1.5g三七药材极细粉(200目)溶于80mL纯水中，加入纯度为98％的1.5g白及多糖，再加入20mL单油酸甘油酯(GMO)，边加边搅拌(电动搅拌1000r/min)至完全分散，制得药物组合物；其中，白及多糖浓度为15mg/mL，GMO体积分数为20％，三七浓度为15mg/mL。
制备例16
将4g白芍药材极细粉(200目)溶于80mL纯水中，加入纯度为98％的2g白及多糖，再加入20mL单油酸甘油酯(GMO)，边加边搅拌(电动搅拌1000r/min)至完全分散，制得药物组合物；其中，白及多糖浓度为20mg/mL，GMO体积分数为20％，白芍浓度为40mg/mL。
胃滞留剂的漂浮性能
实施例1
分别取制备例1-3制得的胃滞留剂各20mL，置于25mL烧杯中，恒温至(25±1)℃，再使用美国博勒飞(BROOKFIELD)DV-III ULTRA流变仪(64号转子，转速50.0rpm/min)测定各制剂的粘度，并取制备例1-3制得的胃滞留剂各20mL，分别置于放有30mL盐酸水溶液(pH＝1.2)的100mL烧杯中，烧杯底部放一小转子(50rpm/min)，观察并计量各制剂的漂浮情况，计量制剂在胃液表面出现所需的时间得漂浮滞后时间，计量制剂保持浮力的总持续时间得漂浮稳定时间，游标卡尺测量制剂漂浮的厚度得漂浮厚度，游标卡尺测得漂浮直径计算得漂浮面积，结果如表1所示，其中pH＝1.2盐酸水溶液是模拟胃液的酸性溶液，漂浮稳定时间是指胃滞留剂以完整形态漂浮的时间。
表2制备例1-3制得的胃滞留剂的漂浮结果
Figure BDA0002990029320000081
根据表2结果，制备例1-3的胃滞留剂均能够立即起漂，并完全铺展于所用烧杯的表面，漂浮面积为所用烧杯的横截面面积。对比制备例1-2的胃滞留剂漂浮结果可知，随着白及多糖纯度的增加，胃滞留剂的粘度增加，胃滞留剂漂浮稳定时间增长；对比制备例1、3的胃滞留剂漂浮结果可知，随着白及多糖浓度的增加，胃滞留剂的粘度增加，胃滞留剂漂浮稳定时间增长；其中，制备例3制得的胃滞留剂的漂浮稳定时间为24h。由此得知，本申请的胃滞留剂漂浮稳定时间与白及多糖纯度、浓度均呈正相关关系。
实施例2
取制备例4-14制得的胃滞留剂、对比例1-2制得的空白凝胶剂和对照药嘉胃斯康各20mL，观察各制剂的均匀度(有无颗粒感等)，pH计测定各制剂的pH值，置于EP管中，按实施例1中方法测定各制剂的粘度，并取各制剂各1mL，分别置于放有3mL盐酸水溶液(pH＝1.2)的EP管中，EP管底部放一小转子(50rpm/min)，按实施例1中方法，观察并计量各制剂的漂浮情况，结果如表3所示。
表3各制剂的漂浮结果
Figure BDA0002990029320000091
观察可知，本申请的胃滞留剂，拥有柔软的质地和半固态的稠度，较细腻，易于服用。根据观察及表3结果可知，本申请由白及多糖和特定赋形剂制成的胃滞留剂均能立即起漂并大面积铺展；其中能够完全铺展的各胃滞留剂，漂浮面积均为所用EP管的横截面面积。当赋形剂为固体赋形剂时，制得的胃滞留剂的漂浮稳定时间和赋形剂的浓度呈正相关，且都大于12h，均较长。当赋形剂为液体赋形剂时，浓度为10-20％的赋形剂对胃滞留剂的漂浮稳定时间影响较大，且胃滞留剂的漂浮稳定时间与赋形剂的浓度呈正相关；浓度大于20％的赋形剂对胃滞留剂的漂浮稳定时间影响较小，胃滞留剂的漂浮稳定时间均较长。而对比例1-2制得的空白凝胶剂并不能漂浮，不加特定赋形剂的空白凝胶剂入液即沉，因此不存在漂浮面积。由此得知，本申请由白及多糖和特定赋形剂制成的胃滞留剂均能够立即起漂并大面积铺展，且漂浮厚度较小，漂浮稳定时间较长，表明本申请的胃滞留剂漂浮性能良好。
实施例3
以人工胃液(pH＝1.05)替换实施例2中的盐酸水溶液(pH＝1.2)，其它与实施例2均相同，测定制备例4-14制得的胃滞留剂的漂浮情况，结果与实施例2中制备例4-14制得的胃滞留剂的漂浮结果无差异。
由上述结果可知，本申请的胃滞留剂能够大面积铺展于胃液上，并以完整形态长时间停留在胃部，可防止胃液反流灼伤食道，形成有效的抗反流屏障，具有抗胃反流的物理防护作用，再基于胃滞留剂中白及多糖的抗炎、抗氧化等作用，胃滞留剂除了以完整形态的物理防护外，在胃蠕动排空作用下破碎白及多糖胶体从胃中排出，经肠道吸收，发挥物理防护和全身起效的作用，从而用于预防和/或治疗胃食管反流病。
胃滞留剂的降解性能
实施例4
按照2015版中国药典2部附录XC溶出度测定第二法：桨法，进行降解实验，转速为50r·min-1，温度(37±0.5)℃，介质为人工胃液900mL。分别向介质中加入制备例1制得的胃滞留剂和对照药嘉胃斯康各10mL，进行降解实验。在人工胃液降解实验中，依次在规定的时间点0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12h分别观察二者的降解情况，结果显示本申请的胃滞留剂2h内降解完全，嘉胃斯康12h保持刚性结构未降解破坏，表明本申请的胃滞留剂降解性能良好，说明本申请的胃滞留剂不会在体内形成积累。
胃滞留剂的包裹作用
实施例5
基于胃滞留剂的粘度随白及多糖浓度的增加而增大，为避免因粘度较大而可能引起的氢谱检测结果不清晰，本申请采用白及多糖浓度为10mg/mL的制备例8的胃滞留剂进行氢谱检测。精密称取制备例8制得的胃滞留剂的冻干品、对比例1制得的空白凝胶剂的冻干品各5mg，精密称取纯度为98％的白及多糖粉末5mg，分别溶于0.5mL D2O中，充分溶解，测定核磁共振氢谱。结果如图1所示，本申请的胃滞留剂多了一些类似脂肪酸的物质，查阅文献(Gil M,Samino S,Barrilero R,Correig X.Lipid Profiling Using 1H NMRSpectroscopy.Methods Mol Biol.2019；2037:35-47.；张琰.基于核磁共振技术的食用植物油成分检测与品质鉴别研究[D].厦门大学,2017.)可知图中胃滞留剂5.33ppm处为甘油酯中的烯氢和次甲基的特征峰；4.11ppm处为甘油酯中的亚甲基；2.31ppm处为甘油酯中与羰基相连的亚甲基；1.60ppm处为酯链中羰基β位的亚甲基；酯链中其余亚甲基在1.32ppm；0.89ppm处有一个油酸甘油酯中的端甲基的特征峰。3.5～4.0ppm处白及多糖部分峰消失，文献(Wang Y,Liu D,Chen S,et al.A new glucomannan from Bletilla striata:structural and anti-fibrosis effects[J].Fitoterapia.2014,92:72-78.)表明，在1H-NMR频谱中，4.70、4.06、3.72、3.75、3.50、3.89/3.69ppm左右的信号分别与1,4糖苷键连接β-甘露糖的H-1至H-6有关。证明本申请的胃滞留剂具有包裹作用，使其在搭载药物时，能起到有效抑制所载药物释放的效果，延长药物在胃内的滞留时间，增加药物在胃肠道的吸收，实现药物长时间发挥效用。
胃滞留剂的药效实验
实施例6胃滞留剂对乙醇致急性胃溃疡的作用
将36只SD大鼠随机分为6组，根据给药的不同分别命名为空白组、模型组、奥美拉唑组、嘉胃斯康组、低剂量组、高剂量组，每组6只。分笼饲养于室温20～25℃环境中，光暗循环比为12h：12h，禁食24小时，实验前2小时允许自由取水。
各实验组大鼠预处理：空白组和模型组，按照体重给予5mL/kg的生理盐水；奥美拉唑组，按照体重给予2mL/kg的10mg/mL的奥美拉唑水溶液；嘉胃斯康组，按照体重给予0.5mL/kg的嘉胃斯康；低剂量组，按照体重给予0.5mL/kg的制备例1制得的胃滞留剂；高剂量组，按照体重给予5mL/kg的制备例1制得的胃滞留剂。预处理60min后，除空白组外，其余5组均按照体重给予5mL/kg的无水乙醇以诱导胃黏膜溃疡。诱导60min后，所有大鼠给予注射10％水合氯醛4mL/kg麻醉，立即切除整个胃部并沿胃大弯剪开，浸泡在4％多聚甲醛溶液中进行胃病变分析，最后对大鼠进行颈椎斩首安乐死。用试剂盒测定谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)、NO含量和超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)活性，采用Graphpad 7.0软件对计量数据进行统计分析，结果如图2所示。用ELISA试剂盒测定白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和前列腺素E2(PGE2)的含量，采用Graphpad 7.0软件对计量数据进行统计分析，结果如图3所示。
根据图2结果可以看出，与空白组相比，模型组大鼠的GSH含量、SOD活性显著降低，NO含量、MDA含量、CAT活性显著增加(n＝6,#P<0.05,##P<0.01,####P<0.0001,与空白组比)。低剂量组大鼠的GSH含量、SOD活性较模型组有显著的增加，NO含量、MDA含量较模型组有降低的趋势(n＝6,*P<0.05,**P<0.01,与模型组比)。高剂量组大鼠的GSH含量较模型组有显著的增加，SOD活性较模型组有增加的趋势，NO含量、MDA含量较模型组有降低的趋势，CAT活性较模型组有显著的降低(n＝6,**P<0.01,****P<0.0001,与模型组比)。结果表明，本申请的胃滞留剂能够提高GSH含量和SOD活性，降低NO含量、MDA含量和CAT活性。
根据图3结果可以看出，与空白组相比，模型组大鼠的IL-1β含量、IL-6含量、TNF-α含量显著增加，PGE2含量显著降低(n＝6,#P<0.05,###P<0.001,####P<0.0001,与空白组比)。低剂量组和高剂量组大鼠的IL-6含量、TNF-α含量较模型组均有显著的降低，IL-1β含量较模型组均有降低的趋势，PGE2含量较模型组均有显著的增加(n＝6,***P<0.001,****P<0.0001,与模型组比)。结果表明，本申请的胃滞留剂能够降低IL-1β含量、IL-6含量和TNF-α含量，增加PGE2含量。
由上述结果可知，本申请的胃滞留剂一方面通过提高GSH含量和SOD活性，促进NO含量、MDA含量和CAT活性的降低，以提高机体抗氧化能力保护胃黏膜；另一方面通过降低炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α在胃组织中的含量，促进胃黏膜PGE2的分泌，以降低胃黏膜损伤；从而用于预防和/或治疗急性胃溃疡，进而用于制备预防和/或治疗急性胃溃疡的药物。
胃滞留剂的结构分析
1、小角X射线散射分析
取制备例1制得的胃滞留剂放置于直径1mm的石英毛细管中，用环氧树脂密封，进行小角X射线散射(SAXS)，X射线源为Cu-Kα辐射(0.1542mn)，管压和管流分别为50KV和40MA，样品的照射时间为16min，背景散射对样品的影响已扣除。根据公式S＝2sinθ/λ＝q/2π，其中S为散射矢量，q为散射因子，θ为散射角，将散射强度对散射因子作图即得小角X射线散射图，如图4所示，本申请的胃滞留剂散射因子q1峰(0.40123nm-1)，q2峰(0.50452nm-1)；散射因子的比值为
Figure BDA0002990029320000131
参照文献(陈熙,付桂英,胡巧,等.氟康唑立方液晶凝胶的评价[J].军事医学,2015,39(12):948-951.；刘元芬,高缘,朱家壁,等.单油酸甘油酯/人工胃液体系形成液晶的性质研究[J].中国药学杂志,2011,46(23):1823-1827.)属于典型的立方液晶SAXS峰特征，其内部结构对应为双菱形晶格Pn3m结构。
2、电镜分析
图5为制备例1制得的胃滞留剂的扫描电子显微镜图像(SEM图，视野10μm)，从图5中可以看出，本申请的白及多糖胃滞留剂为凝胶网状结构。本申请的胃滞留剂中的白及多糖和黏膜糖蛋白相互作用发生物理性缠结，之后胃滞留剂中的活性羟基与黏膜糖蛋白寡糖链上的糖残基形成氢键，形成较强的黏液凝胶网状结构，使胃滞留剂在黏膜上有较长的黏附时间，表现出较强的生物粘附性，是一种理想的胃肠道疾病的药物载体。
图6为制备例15制得的药物组合物的扫描电子显微镜图像(SEM图，视野依次为200μm、100μm、30μm)，从图6中可以看出，本申请的药物组合物呈层状结构，刚性、致密性增加，提高了制剂的稳定性。
以上所述仅为本申请的较佳实施例，并非用于限定本申请的保护范围。凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本申请的保护范围内。

Claims (11)

1.一种用于预防和/或治疗胃食管反流病的胃滞留剂，其特征在于，包含白及多糖、赋形剂和溶剂；其中，赋形剂选自高级脂肪酸酯类、脂肪醇类、脂肪酸、类蜡、类蜡添加剂中的至少一种；溶剂选自纯水或弱碱水；白及多糖浓度为5-60mg/mL；
赋形剂为固体赋形剂，赋形剂浓度为50-400mg/mL；或，赋形剂为液体赋形剂，赋形剂体积分数为5-40％。
2.根据权利要求1所述的胃滞留剂，其特征在于，所述白及多糖浓度为10-40mg/mL；
赋形剂为固体赋形剂，赋形剂浓度为100-300mg/mL；或，赋形剂为液体赋形剂，赋形剂体积分数为10-30％。
3.根据权利要求1所述的胃滞留剂，其特征在于，赋形剂选自单油酸甘油酯、山梨醇酐单月桂酸酯、亚油酸、单硬脂酸甘油酯、脂肪醇聚氧乙烯醚、蜂蜡、棕榈蜡中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的胃滞留剂，其特征在于，还包含矫味剂；矫味剂为固体矫味剂，矫味剂浓度为0.1-10mg/mL；或，矫味剂为液体矫味剂，矫味剂体积分数为0.01-1％。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的胃滞留剂，其特征在于，所述胃滞留剂在胃部滞留时间为5-26h。
6.根据权利要求5所述的胃滞留剂，其特征在于，所述胃滞留剂在胃部滞留时间为14-24h。
7.一种根据权利要求1-6中任一项所述的胃滞留剂的制备方法，其特征在于，包括将白及多糖溶于溶剂中，再加入固体赋形剂或液体赋形剂的步骤。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的胃滞留剂在制备用于预防和/或治疗胃食管反流病和/或胃溃疡的药物中的用途。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含根据权利要求1-6中任一项所述的胃滞留剂，和中药、中药的提取物或化学药物中的至少一种，所述中药、中药的提取物或化学药物的浓度为5-60mg/mL，所述中药、中药的提取物或化学药物的浓度与所述白及多糖的浓度比为(0.8-2.2):1。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述中药选自三七、茜草、炙黄芪、枳实、延胡索、白芍、海螵蛸、大黄中的至少一种；所述化学药物选自抗生素类、抗真菌类、止痛剂类中的至少一种。
11.根据权利要求9-10中任一项所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗胃食管反流病并同时预防和/或治疗其它胃肠道疾病的药物中的用途。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105521492A (zh) * 2015-12-14 2016-04-27 成都中医药大学 一种多孔性白及胶及其制备方法和用途
CN107106484A (zh) * 2014-10-29 2017-08-29 雅戈泰克股份公司 胃滞留凝胶制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107106484A (zh) * 2014-10-29 2017-08-29 雅戈泰克股份公司 胃滞留凝胶制剂
CN105521492A (zh) * 2015-12-14 2016-04-27 成都中医药大学 一种多孔性白及胶及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
杨朱洁: "自拟白及散治疗消化性溃疡35例", 《实用中医内科杂志》 *
祖宝宏: "白及三七散联合雷贝拉唑治疗反流性食管炎疗效观察", 《中国继续医学教育》 *

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