CN112055594A - 用于治疗口咽喉食管道的粘膜的液体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及水性液体组合物或含水醇液体，其包含混合物和任选的食品和/或药物级添加剂和/或工艺赋形剂，所述混合物包含芦荟凝胶、透明质酸和蜂蜜的组合或由其组成；所述组合物用于预防性和/或治愈性治疗与胃食管返流(GERD)和/或咽喉返流(RLF)有关的症状和病症以及由此引起的疾病，用作胃食管和/或咽喉返流疾病的对症治疗中的辅助剂，或用于预防性和/或治愈性治疗：(i)口腔的和咽‑喉‑食道的损伤；(ii)粘膜炎；和/或(iii)口疮和/或口疮样损伤。

Description

用于治疗口咽喉食管道的粘膜的液体组合物
本发明涉及用于治疗胃食管、喉咽和/或口腔道的粘膜、优选用于治疗胃食管反流(GERD)的水性液体组合物或含水醇液体。本发明的组合物包含下述混合物以及任选的食品和/或药物级添加剂和/或工艺赋形剂，该混合物包含芦荟(Aloe vera)凝胶、透明质酸和蜂蜜的组合，或者由芦荟凝胶、透明质酸和蜂蜜的组合组成。所述组合物用于预防性和/或治愈性治疗与胃食管返流和/或咽喉返流(LPR)相关的症状和病症以及由此引起的疾病，在胃食管和/或咽喉返流疾病的症状治疗中用作辅助剂，或用于预防性和/或治愈性治疗：(i)口腔和咽喉食管道的病变；(ii)粘膜炎；和/或(iii)口疮和/或口疮样病变。
胃食管返流或GER，是以胃内容物暂时向上流入食管为特征的现象，不一定出现反胃或呕吐。反流主要是由于下食管括约肌(LES)的松弛，这可能是由于LES的压力相对于腹部压力的增加而不足，或闭合压力的逐渐减弱。
胃食管返流疾病，缩写为GERD(或GORD，胃-食管返流疾病)，是一种胃肠病学的慢性疾病，其与胃食管返流(GER)的病理并发症有关，并在于胃酸引起的食管粘膜损伤。
GERD最常见的症状是胃食管区域的灼烧(胸骨后灼烧或心口灼热)、酸性余味、反胃，较少见的是咳嗽、吞咽疼痛(吞咽困难和吞咽痛)、类似心绞痛的胸痛、恶心和唾液分泌(流涎)增加。
除了生活质量的恶化和摄取食物和饮料的困难之外，GERD还可能对食道造成永久性损伤，例如慢性炎症和食管上皮坏死(食管炎)、溃疡、食管狭窄、巴雷特食管(一种以食管典型的鳞状上皮被柱状上皮替代为特征的化生形式)，以及肿瘤。具有GERD持续症状的受试者被认为处于发展为食管远端道腺癌的高风险中。
通常通过内窥镜检查、例如胃镜或pH检查进行食管粘膜损伤的评估。
GERD的治疗目前基于一些基本的卫生和饮食规则(停止使用烟草和摄入酒精饮料)以及(长期或短期)施用属于质子泵抑制剂(PPI)类的药物，其显著地抑制胃中酸的产生并替代抗组胺(抗H2)药物。为了减轻症状，也可以使用抗酸剂和藻酸盐类药物。
然而，这些药物的施用在一些患者中可能无效，并且在长期治疗的情况下可能在肠水平上具有副作用(腹泻，肠胃气胀，腹痛)、皮疹、心悸和骨质疏松症和骨脆性增加。
咽喉返流(LPR)是不太为人所知的难以诊断的病状，并且治疗时其不会引起显著的问题，但是没有足够的治疗时其可以证明是严重的病状，对气道是危险的。
咽喉返流包括胃液的逆行返流，胃液从胃经食道上升并到达咽和喉，即第一上气道。在该水平上，由于胃液的作用，粘膜收到破坏并因此变得发炎。
该病理是由上食管括约肌的功能障碍引起的，上食管括约肌即一组位于食管初始部分的肌肉，其通常具有通过收缩和扩张来闭合和打开食管的功能，并防止食管内容物通过气道上升和防止空气进入胃。
与较为人所知的胃食管反流中发生的情况不同，从胃中上升的胃液和气体迅速通过食管，其量使得患有咽喉反流的人不会抱怨如灼烧或酸性等小病，在这些情况下，患者是“无症状反流”。在大多数情况下，咽喉返流自身表现为不可能与返流相关的症状，使得医生难以诊断。典型的症状是许多常见的口腔疾病：
慢性喉咙痛、声音嘶哑、经常需要清咽、慢性干咳(持续超过三周)、夜间咳嗽、体位所致的反胃和夜间反胃、发音困难、粘稠且丰富的粘液、咽部粘住东西的感觉、所谓的“咽部团块”，以及在一些情况下还有胸骨后灼伤。
这些症状是由于来自胃的胃液和气体对咽和喉的最外层组织造成的直接损害。
这就是除了传统上用于治疗咽喉返流的抗胃酸的药物之外，目前还可以获得基于透明质酸的专用医药或医疗设备(例如口溶片剂的形式)的原因。
然而，这些产品的施用在一些患者中可能是无效的，并且可能引起与对抗胃酸的药物引起的副作用类似的副作用。
最后，市场上存在一些已知的液体组合物，其含有硫酸软骨素钠、透明质酸钠和生物粘附性聚合物，例如在EP 2296670 B1中描述的那些，在此引入该文献作为参考(参见例如实施例1至6)，其例如在有效性方面是有限制的。
迄今为止，尚未解决以下技术问题：提供一种用于治疗或预防与胃食管返流相关的症状、GERD的症状和/或与咽喉返流相关的症状的有效的解决方案，其可克服现有技术的缺点，特别是在副作用方面的缺点。
更一般地，迄今为止，尚未解决以下技术问题：提供一种用于治疗(i)口腔和咽-喉-食管道的损伤、(ii)粘膜炎和/或(iii)口疮和/或口疮样损伤且没有副作用的有效解决方案。
此外，尚未解决的问题还有：提供一种有效解决方案，其既有效又能够发挥抗炎作用，并且有效快速促进组织上皮再形成和愈合过程，以对抗由于酸性和/或碱性蒸汽从胃向消化系统上部的向上流动而对口-喉-咽-食管道粘膜导致的损伤。
为了克服所述技术问题，本发明提供了一种包含天然来源的物质的组合物，该组合物能够有效快速地治疗(预防和/或治愈)与胃食管反流和/或咽喉反流相关的症状，以及由此引起的疾病的症状，特别是能够发挥抗炎作用并促进组织上皮再形成和愈合过程以对抗对口-喉-咽-食管道粘膜造成的损伤。此外，本发明提供了一种组合物，该组合物没有现有技术治疗中存在的副作用，而且容易制备且经济有利。
附图说明
图1显示了在用研究的组合物处理的重建人食管上皮模型中，在pH＝7的条件下随时间变化的咖啡因百分比。
图2显示了在用研究的组合物处理的重建人食管上皮模型中，在酸性条件下(pH＝3.3)随时间变化的咖啡因百分比。
图3涉及用本发明的组合物(B)处理受损区域的重建人食管上皮(HOE2E/S/5)的组织学分析。
图4涉及用比较用组合物(B)处理未受损区域的HOE2E/S/5的组织学分析。
图5涉及用本发明的组合物(A)处理受损区域的HOE2E/S/5的组织学分析。
图6涉及用比较用组合物(A)处理未受损区域的HOE2E/S/5的组织学分析。
图7涉及用芦荟:蜂蜜凝胶混合物(C)处理受损区域的HOE2E/S/5的组织学分析。
图8涉及用芦荟:蜂蜜凝胶混合物(C)处理未受损区域的HOE2E/S/5的组织学分析。
图9显示了在用研究的组合物处理的重建人食管上皮模型中，在pH＝7的条件下随时间变化的咖啡因百分比。
图10显示了在用研究的组合物处理的重建人食管上皮模型中，在酸性条件下随时间变化的咖啡因渗透百分比。
本发明涉及水性液体组合物或含水醇液体(C)，其包含下述混合物和任选的至少一种适于药物或食品用途的赋形剂或添加剂，所述混合物包含以下物质的组合或由以下物质的组合组成：
(a)芦荟凝胶(如本发明上下文中所定义)；和
(b)透明质酸或其盐；和
(c)蜂蜜，其中，所述蜂蜜不是具有非过氧化物抗菌活性的蜂蜜，并且所述蜂蜜不是在100℉至140℉的温度下过滤和加工的三叶草蜂蜜(clover honey)。
具有非过氧化物抗菌活性的蜂蜜是指具有在原位可见的抗菌活性的物质，其抗菌活性不被过氧化氢酶破坏，并且其抗菌活性不依赖于过氧化氢的产生或存在，例如在专利申请US 20110038945 A1中所述，参见例如第[0142]段。具有实质的非过氧化物抗菌活性的蜂蜜的类型和来源的实例是例如在专利申请US 20110038945中描述的那些；例如，参见第[0229]至[0237]段。
在100℉至140℉(华氏度)之间的温度下过滤和加工的三叶草蜂蜜的实例是来自蒙大拿或北达科他的三叶草蜂蜜，例如在专利申请US 2009/0208588 A1中描述的。所述蜂蜜的过滤和巴氏灭菌过程是本领域技术人员已知的方法。
在第一实施方式中，组合物(C)是水性液体溶液。
在第二实施方式中，组合物(C)是含水醇液体溶液。有利地，所述含水醇液体组合物包含至少一种醇，其量为0.01体积％至3体积％，优选为0.05体积％至2.5体积％，更优选为0.1体积％至1.0体积％，其中所述量是相对于组合物(C)的总体积的量。
有利地，所述至少一种醇是乙醇或适于形成含水醇溶液的任何其它醇，所述至少一种醇除了与组分(a)至(c)和任选的(d)相容外，还可以施用于人或动物受试者。
在本发明的上下文中，术语液体组合物(C)或本发明的组合物(C)包括水性液体组合物，或者含水醇液体组合物。
本发明涉及用作药物的本发明的水性液体组合物或含水醇液体(C)，其包含本发明上下文限定的(a)、(b)、(c)和任选的(d)。
本发明涉及用于以下用途的本发明的水性液体组合物或含水醇液体(C)，其包含本发明上下文限定的(a)、(b)、(c)和任选的(d)，所述用途为用于治疗胃食管返流和/或咽喉返流；用作胃食管返流和/或咽喉返流疾病的症状治疗中的辅助剂；或用于对抗以下情况的预防性和/或治愈性治疗：(i)口腔(例如舌和腭)和咽-喉-食道的损伤；(ii)粘膜炎；和/或(iii)口疮和/或口疮样损伤。
本发明涉及一种预防性和/或治愈性治疗以下情况的方法：胃食管反流和/或咽喉反流，和/或：(i)口腔(例如舌和腭)和咽-喉-食道的损伤；(ii)粘膜炎；和/或(iii)口疮和/或口疮样损伤；其中，所述治疗方法设想将本发明的水性液体组合物或含水醇液体(C)施用给有需要的受试者，所述组合物或液体(C)包含(a)、(b)、(c)和任选的(d)。
此外，本发明涉及一种治疗方法，其中将包含(a)、(b)、(c)和任选的(d)的本发明的水性液体组合物或含水醇液体(C)作为上述病状或病症治疗中的辅助剂施用给有需要的受试者以增加其有效性。
已经发现，施用本发明的组合物(C)能够显著降低/减少和/或消除与胃食管返流和咽喉返流相关的症状和病症，从而减轻疾病本身的影响。有利地，本发明的液体组合物(C)沿着食道和咽喉道起作用，并发挥抗炎作用，促进组织上皮再形成的过程和愈合作用，以对抗由于蒸气和酸性物质或具有酸性特征的物质、和/或碱性物质或具有碱性特征的物质和/或替代性的酸碱物质的混合物从胃向食道和咽喉道向上流动导致的粘膜损伤。特别地，本发明的液体组合物(C)能够使包含在混合物中的各个组分/物质更好地与口-咽-喉-食管壁接触，并有利于其保护、润滑和修复。
本发明的组合物(C)(水性或含水醇)可以是澄清溶液(没有沉淀物)或悬浮液(即显示出悬浮在液体或半液体物质中的可见乳白色固体或通过摇动可以悬浮的沉淀物的液相)的形式，并且其可以是稠密且发粘的液体(如焦糖)或流体、可流动物(如水)或其可以是两相液体/液体体系。本发明的组合物(C)优选不是乳液。
在一个优选的实施方式中，本发明的组合物为糖浆的形式，其例如在20℃具有约1.2至1.3kg/dm3的比重和在20℃具有约200至205mPa.s的粘度，包含水和至少一种食品或药物级成分或添加剂和/或工艺赋形剂。
在本发明的上下文中，“治疗”是指包括施用目的是消除、减少/降低或预防病症或疾病及其症状或紊乱的物质或物质的混合物或其组合的干预。
除非另有说明，否则组合物中组分或物质的含量是指该组分或物质相对于组合物总重量的重量百分比。
除非另外说明，组合物“包含”一种或多种组分或物质是指除了具体指明的一种或多种组分或物质之外还可以存在其它组分或物质。
本发明的组合物应理解为人用或兽用组合物，即作为以本领域技术人员已知的用途和方法施用于动物的制剂。
在本发明的上下文中，并且根据其通常的含义，按照2004年5月21日意大利第179号立法令(更换法令2001/110/EC)关于蜂蜜生产和销售的定义，术语“蜂蜜”是指由蜜蜂(例如西洋蜜蜂(Apis mellifera))从一种或多种任何类型的植物品种的花蜜或从源自植物的活体部分的分泌物或由在植物的活体部分上发现的刺吸昆虫分泌的物质产生的甜的天然产物，其通过将其与自身的特定物质、沉积物、脱水物组合而收集、转化、以蜂巢形式储存和防止以长成和成熟。所述蜂蜜可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得(例如包括提取、分离、倾析、过滤、引导结晶和类似操作)。在本发明的上下文中，术语“蜂蜜”还包括可从天然蜂蜜获得的产品，包括用于工业用途的产品，例如通过精炼工艺或热处理如巴氏灭菌获得的产品。
在本发明的上下文中，术语“蜂蜜”是指上述的蜂蜜，其中所述蜂蜜不是具有非过氧化物抗菌活性的蜂蜜(如上所定义)，并且所述蜂蜜不是在100℉至140℉的温度下过滤和加工的三叶草蜂蜜(如上所定义)。
使用过氧化物活性大于5mg过氧化氢/g蜂蜜的蜂蜜与粗食物纤维(例如麦麸)组合来生产用于对抗如胃食管反流等疾病的组合物是已知的。
作为非限制性实例，可用于本发明组合物的蜂蜜的pH可以为3.5至4.5，干燥减重为18％(相对于蜂蜜的总重量，按重量计)，且干品中还原糖的含量为70％(相对于蜂蜜的总重量，按重量计)。
在本发明的上下文中，“芦荟凝胶”是指从库拉索芦荟(Aloe vera(L)Burm.F.)或巴巴多斯芦荟(Aloe barbadensis Mill)的叶的实质组织获得的通常无色的粘液质凝胶。芦荟凝胶不具有作为食品物质或纤维的用途，并且不能与汁(芦荟汁)混淆，所述汁通过切开干燥同一植物获得。在“WHO monographs on selected medicinal plants”(第1卷，World Health Organization，Geneva，1999，第43-49页)关于芦荟凝胶的专论中，指出其主要成分除水外是多糖(果胶、半纤维素、葡甘露聚糖、乙酰吗喃和甘露糖衍生物)，并且没有表明施用芦荟凝胶具有任何显著的治疗效果(第45页)。
此外，本发明上下文中的术语“芦荟凝胶”不能与通用术语“芦荟”混淆，因为芦荟凝胶是从芦荟植物获得的特定部分，即从库拉索芦荟或巴巴多斯芦荟的叶的实质组织获得的粘液质凝胶。
相反，本发明人发现，根据本发明，如果所述蜂蜜不是具有非过氧化物抗菌活性蜂蜜(如上所定义)，并且所述蜂蜜不是在100℉至140℉的温度下过滤和加工的三叶草蜂蜜(如上所定义)，则与蜂蜜和透明质酸组合的芦荟凝胶的口服施用可以有效和快速地显著降低或完全消除与胃食管返流和咽喉返流相关的症状和紊乱，并且能够治疗(i)口腔(如舌和腭)和咽-喉-食管道的损伤；(ii)粘膜炎；和/或(iii)口疮和/或口疮样损伤。
在本发明的组合物(C)中，芦荟凝胶优选是冻干的内叶凝胶，更优选来自巴巴多斯芦荟。
作为非限制性实例，用于本发明的芦荟凝胶的pH可以为3至6，优选为3.5至5.5、或3.7至4.2，并且芦荟素的含量低于1ppm。
本发明的芦荟凝胶通过标准制备方法获得。制备方法的一个实例如下：通过以下步骤获得芦荟凝胶：选择成年芦荟植物的叶；除去外部，其中刺和分泌蒽醌(这些物质特别已知其通便作用)的腺体浓缩；压制芦荟浆，由此获得凝胶，留下纤维状残余物；用特定添加剂稳定凝胶以保护活性成分免于化学氧化；纯化凝胶；包装在暗或不透明的密封容器中，因为如果暴露于氧气和直射光，芦荟凝胶容易降解；储存在阴凉处(4℃至20℃)，因为芦荟凝胶由于温度升高而严重受损。作为另选，可以根据本领域技术人员已知的方法将芦荟凝胶制备成冻干芦荟内叶凝胶。
透明质酸是具有来源于二糖单元的缩合的无支链多糖链的非硫酸化糖胺聚糖，所述二糖单元又由通过交替的糖苷键β1→4和β1→3连接在一起的葡糖醛酸和N-乙酰葡糖胺的残基形成(CAS编号9004-61-9)。
透明质酸也以例如钠盐等盐的形式通过注射广泛用于美容手术和皮肤病学、耳科手术、眼科手术和关节学。此外，透明质酸广泛用于针对口腔的炎症或溃疡损伤的局部应用，并作为面部和身体护理产品中皮肤应用的填充剂。
在本发明的上下文中，透明质酸可以是酸或盐的形式，例如钠盐；透明质酸优选为直链形式。
本发明的组合物(C)中包含的混合物可以包含具有不同来源和不同分子量区间的透明质酸或其盐。
本发明的组合物(C)中包含的混合物中使用的与物质(a)和(c)以及任选的(d)组合物的透明质酸或其盐是直链或支链的；透明质酸优选为直链形式。
包含(a)、(b)、(c)和任选的(d)的本发明的所述组合物(C)中包含的混合物优选包含分子量为400kDa至900kDa、优选为600kDa至800kDa的直链或支链透明质酸或其盐；透明质酸优选为直链形式。
更优选地，本发明的所述组合物(C)中包含的混合物包含分子量为600kDa至800kDa的透明质酸钠(CAS No.9067-32-7)。
在一个优选的实施方式中，包含(a)、(b)、(c)的本发明的所述组合物(C)除了透明质酸之外还包含至少一种其它糖胺聚糖(GAG)或其盐；更优选地，所述GAG是软骨素的盐；甚至更优选地，所述GAG是物质(d)硫酸软骨素。
软骨素或其衍生物如硫酸酯的链是可变长度的无支链多糖，其含有两个交替的单糖：D-葡糖醛酸(GlcA)和N-乙酰基-D-半乳糖胺(GalNAc)，其中GlcA的残基可被差向异构化为L-艾杜糖醛酸(所得二糖称为硫酸皮肤素)。
从Merck Index(第14版)已知硫酸软骨素是表示平均分子量为约50,000Da的聚合物的通用术语。
存在各种形式的硫酸软骨素，例如4-硫酸软骨素A[CAS No.24967-93-9]，其钠盐[CAS No.39455-18-0]或其二钠盐[CAS No.9082-07-9]。还存在6-硫酸软骨素的形式(硫酸软骨素C)，即CAS No.25322-46-7。
在本发明的上下文中，设想将上述形式的硫酸软骨素(d)之一与物质(a)、(b)和(c)组合使用，并且所述软骨素(d)是鸡软骨素。
优选地，本发明应用的组合物中的硫酸软骨素(任选地为钠盐的形式)的平均分子量取决于所使用的软骨素的具体形式。
已经发现，施用本发明的还包含硫酸软骨素的液体组合物(C)具有进一步减轻与胃食管返流和/或咽喉返流相关的症状的效果，实际上没有不良作用。
本发明的组合物(C)中的硫酸软骨素优选来源于鸡、鱼(例如鲨鱼硫酸软骨素，CAS号9082-07-9)、牛或猪，或者是植物来源的；更优选地，用于本发明组合物中的硫酸软骨素或其盐来源于鸡。作为非限制性实例，本发明的组合物中的硫酸软骨素可以是鸡硫酸软骨素钠盐，并且相对于组合物的总重量，包含至少91.5重量％且不超过8.5重量％的硫酸软骨素钠盐；此外，其可以具有不大于6重量％的蛋白质含量并且具有5.5至7.5的pH和/或10°至20°的比旋度(例如用欧洲药典7.0的方法测定)。
在一个优选的实施方式中，本发明的液体组合物(C)包含：
-(a)含量为0.01％至5％、优选为0.1％至0.5％的芦荟凝胶；
-(b)含量为0.01％至5％、优选为0.1％至0.5％的透明质酸；
-(c)含量为5％至50％、优选为10％至40％的蜂蜜；和
-(d)硫酸软骨素的盐，优选为钠盐，如果存在，其含量为0.1％至10％，优选为1％至4％；其中所有的量是相对于(C)的总重量的重量比。
在一个优选的实施方式中，本发明的液体组合物(C)，基于100ml的(C)，包含：
-(a)含量为100mg至500mg、优选为150mg至300mg的芦荟凝胶；
-(b)含量为100mg至500mg、优选为100mg至300mg的透明质酸；
-(c)含量为10g至50g、优选为20g至30g的蜂蜜；和任选的
-(d)含量为1g至5g、优选为2g至3g的硫酸软骨素的盐。
在一个更优选的实施方式中，液体组合物(C)，基于每100ml的(C)，包含：
(a)冻干的芦荟凝胶，0.25g；
(b)透明质酸，0.2g；
(c)蜂蜜，25g。
在另一更优选的实施方式中，液体组合物(C)，基于每100ml的(C)，包含：
(a)冻干的芦荟凝胶，0.25g；
(b)透明质酸，0.2g；
(c)蜂蜜，25g；
(d)软骨素、优选硫酸软骨素的盐，2.5g。
除了组分(a)至(c)和任选的(d)之外，本发明的液体组合物(C)还可包含其它活性成分，例如，作为非限制性实例的抗炎剂、口腔消毒剂、抗酸剂、用于治疗胃食管返流和/或咽喉返流的产品(例如，促动力剂、藻酸盐)及其混合物。
包含(a)、(b)、(c)和任选的(d)的如上定义的组合物(C)可以还包含至少一种赋形剂或添加剂，即不具有治疗活性的适合于药物或食品用途的物质。
在本发明的上下文中，用于药物或食品用途的可接受的成分包括本领域技术人员已知的并且适合于制备用于口服施用的液体形式的所有辅助物质，例如作为非限制性实例的稀释剂、溶剂(包括水、甘油、乙醇)、增溶剂、增稠剂、甜味剂、调味剂、着色剂、润滑剂、表面活性剂、抗微生物剂、抗氧化剂、防腐剂、pH稳定缓冲剂及其混合物。这些物质的非限制性实例是麦芽糖糊精、磷酸盐缓冲剂、碱如氢氧化钠、黄原胶、瓜尔胶、果糖和天然或人工调味剂。
在本发明的上下文中，一种或多种组合物旨在包括药物组合物、用于医疗装置的组合物和用于膳食补充剂的组合物。
在优选的方面，本发明的组合物(C)是药物组合物、用于医疗装置的组合物或用于膳食补充剂的组合物。
在本发明的上下文中，术语“医疗装置”的使用具有根据1997年2月24日的意大利46号法令规定的含义，即，其指示以下一种物质或另一种产品，无论是单独使用还是组合使用，其旨在由制造商以诊断、预防、监测、治疗或缓解疾病的目的用于人类，并且其不能通过药理学、免疫学或代谢方式在人体中或在人体上实现其主要预期作用，但是其可以通过这样的方式辅助其功能。
作为非限制性实例，本发明的组合物(C)，例如以医疗装置或药物或膳食补充剂的形式，可以是糖浆、液体或半固体制剂、凝胶、悬浮液、溶液、两相液体系统和等同形式的药物形式。然而，应当理解，本发明的组合物不是油-水微乳液的形式。
本发明的组合物(C)优选为水基糖浆的形式。
本发明涉及包含下述混合物和任选的药物和/或食品级添加剂和/或赋形剂的组合物，所述混合物包含以下物质或由以下物质组成：
(a)芦荟凝胶；
(b)透明质酸；和
(c)蜂蜜，其中所述蜂蜜不是具有非过氧化物抗菌活性的蜂蜜，并且所述蜂蜜不是在100℉至140℉的温度下过滤和加工的三叶草蜂蜜；和任选的
(d)硫酸软骨素或其盐，优选钠盐；
所述组合物用于治疗和/或预防胃食管返流和/或咽喉返流疾病，在胃食管返流和/或咽喉返流疾病的对症治疗中用作辅助剂；或用于预防性和/或治愈性治疗：(i)口腔(例如舌和腭)和咽-喉-食道的损伤；(ii)粘膜炎；和/或(iii)口疮和/或口疮样损伤。
为了清楚起见，为了实现本发明的目的，(a)、(b)、(c)和任选的(d)也可以分开并以任何顺序施用，但优选地，(a)、(b)、(c)和任选的(d)同时施用给受试者，甚至更优选以单一组合物施用，以便获得更快速的效果和促进给药。
当(a)、(b)、(c)和任选的(d)以单一组合物施用时，所述单一组合物相当于本发明的液体、优选水性形式的组合物(C)。
本发明的所述组合物优选还包含软骨素的盐，优选为硫酸软骨素的盐，如硫酸软骨素的钠盐。软骨素的来源优选是鸡。
提供以下实施例从而说明本发明的一些实施方式，而不是为了限制其范围。
在以下实施例中，组分(c)蜂蜜如本发明所定义，即蜂蜜的条件是所述蜂蜜不是具有非过氧化物抗菌活性的蜂蜜，并且所述蜂蜜不是在如上所述的100℉至140℉的温度下过滤和加工的三叶草蜂蜜。
实施例1
本发明的组合物(C)制备为包含以下成分的糖浆(总体积为100ml)的形式：
Figure BDA0002708209360000111
实施例2
本发明的组合物(C)制备为包含以下成分的糖浆(总体积为100ml)的形式：
Figure BDA0002708209360000112
Figure BDA0002708209360000121
实施例3
本发明的组合物(C)制备为包含以下成分的糖浆(总重量为100g)的形式：
Figure BDA0002708209360000122
将实施例1、2和3的组合物口服施用给通过内窥镜分析诊断的受胃食管返流疾病(GERD)影响的受试者。
所有受试者报告了与GERD相关的症状改善，而没有引起显著的副作用。
在所讨论的制剂(液体组合物(C)，优选为水性)中，上述发明适合用于所有年龄的受试者，从新生儿到老年人。
本发明的液体组合物(C)(其包含混合物，该混合物包含(a)、(b)、(c)和任选的(d)，或者由(a)、(b)、(c)和任选的(d)组成)：优选为硫酸软骨素、透明质酸、芦荟凝胶和蜂蜜的组合(混合物)，并赋予以下性质：
·水合、湿润、润滑，提高粘度、成膜和保护，由通过粘附到食管粘膜上而覆盖食管粘膜(“贴合”作用)的粘性层的形成而具有屏障作用，因此发挥屏障作用，用于防止粘膜本身与外部试剂接触，并有助于减轻刺激状态，因此有利于适当的营养性和恰当的功能性。由于这些作用，上述发明能够发挥营养、抗炎、镇痛(止痛)、修复(愈合)、恢复和上皮再形成(其有利于组织再生)作用；
·优选对上皮和口-咽-喉和食管粘膜的滋润和舒缓作用，用于缓解GERD和/或咽喉返流的最常见症状以及停止咳嗽和其它相关症状。由于这些作用，上述发明能够发挥提神、镇痛、镇静和镇咳作用；
·它保护受损的胃食管和咽喉道的组织并有利于受损粘膜的再生，并可用于预防由刺激作用引起的伤害，所述刺激作用特别是由于与胃食管道中反流的物质接触而引起的。由于这些作用，上述发明能够发挥胃保护作用。
液体组合物(C)包含下述一种混合物，该混合物包含(a)、(b)、(c)和任选的(d)，或者由(a)、(b)、(c)和任选的(d)组成，是溶液或糖浆或可溶性小袋的形式，并且能够使单独的组分/物质与口-咽-喉-食管壁更好地接触，有利于其保护、润滑和修复：
·硫酸软骨素粘附于胃食管粘膜并通过有效地隔离胃液的侵袭而保护胃食管粘膜；
·透明质酸结合硫酸软骨素的粘附特性，保护受损的胃组织并促进其再生；
·蜂蜜由于形成覆盖食管粘膜的膜而具有抚慰、水合和保护作用，具有屏障作用，保护受刺激的粘膜并使其水合，从而减轻疼痛的感觉。此外，蜂蜜通过作用于口咽粘膜的水平，减轻由返流酸度引起的咽喉刺激；
·芦荟凝胶，与蜂蜜的性质一起，对食管粘膜发挥焕发、抚慰和保护作用，提供屏障作用。事实上，芦荟由于其粘多糖含量而具有胃保护性质，因为通过将其自身分布在胃粘膜上，形成一种保护整个胃道使其免受会改变其恰当的功能的酸或刺激物影响的膜。
包含以下混合物的上述液体组合物(C)的优选预期用途是：用作胃食管返流和/或咽喉返流疾病的对症治疗中的辅助剂；或用于预防性和/或治愈性治疗：(i)口腔(例如舌和腭)和咽-喉-食道的损伤；(ii)粘膜炎；和/或(iii)口疮和/或口疮样损伤，所述混合物包含(a)、(b)、(c)和任选的(d)，或者由(a)、(b)、(c)和任选的(d)组成。
本发明的液体组合物(C)的特性由以下给出的实验结果揭示。特别地，与市场上存在的组合物以及芦荟凝胶和蜂蜜混合物相比，本发明的液体组合物(C)表现出更好的成膜/粘膜粘附/保护作用，如在下面描述的体外试验(试验I)中所证明的那样。同时，本发明的液体组合物(C)对屏障物完整性具有中性影响。此外，本发明的液体组合物(C)通过促进损伤区域的再增殖和促进组织上皮再形成的晚期(迁移期后的增殖期)而在长期治疗中有效地发挥上皮再形成/修复作用，如下面描述的体外试验(试验II)所证明的那样。
本发明的实施方式(FRn)描述如下：
FR1.一种水性液体或含水醇液体组合物(C)，其包含以下混合物以及任选的药物或食品级添加剂或赋形剂，所述混合物包含以下物质或由以下物质组成：
(a)芦荟凝胶；
(b)透明质酸或其盐；和
(c)蜂蜜，其中，所述蜂蜜不是具有非过氧化物抗菌活性的蜂蜜，并且所述蜂蜜不是在100℉至140℉的温度下过滤和加工的三叶草蜂蜜。
FR2.根据实施方式FR1所述的组合物(C)，其中，所述含水醇液体溶液包含至少一种醇，其量为0.01体积％至3体积％，优选为0.05体积％至2.5体积％，更优选为0.1体积％至1.0体积％，其中所述量是相对于组合物(C)的总体积的量，并且其中，所述至少一种醇优选为乙醇。
FR3.根据前述实施方式FR中任一项所述的组合物(C)，其中，透明质酸的分子量为400kDa至900kDa，优选为600kDa至800kDa。
FR4.根据前述实施方式FR中任一项所述的组合物(C)，其中，所述混合物还包含：
(d)软骨素的盐，优选为硫酸软骨素的盐，更优选为硫酸软骨素钠盐。
FR5.根据前述实施方式FR中任一项所述的组合物(C)，其中，芦荟凝胶是冻干的内叶凝胶。
FR6.根据实施方式FR5所述的组合物(C)，其中，所述芦荟凝胶来自巴巴多斯芦荟。
FR7.根据前述实施方式FR中任一项所述的组合物(C)，其中，所述组分(a)、(b)、(c)和如果存在的(d)以下述量存在：
(a)的量为0.01％至5％、优选为0.1％至0.5％；
(b)的量为0.01％至5％、优选为0.1％至0.5％；
(c)的量为5％至50％、优选为10％至40％；和
(d)如果存在，其含量为0.1％至10％，优选为1％至4％；
其中所有的量是相对于(C)的总重量的重量比。
FR8.根据前述实施方式FR中任一项所述的组合物(C)，基于100ml的(C)，其包含：
-其量为100mg至500mg、优选为150mg至300mg的(a)；
-其量为100mg至500mg、优选为100mg至300mg的(b)；
-其量为10g至50g、优选为20g至30g的(c)；任选的
-其量为1g至5g、优选为2g至3g的(d)。
FR9.根据前述实施方式FR中任一项所述的组合物(C)，其中，所述组合物：
-用于治疗和/或预防胃食管返流和/或咽喉返流疾病，或
-用作胃食管返流疾病的对症治疗中的辅助剂；或
-用于预防性和/或治愈性治疗：(i)口腔(例如舌和腭)的和咽-喉-食道的损伤；(ii)粘膜炎；和/或(iii)口疮和/或口疮样损伤；其中，所述用途包括以任何顺序或同时向受试者施用(a)、(b)、(c)和/或(d)。
实验过程
体外试验
所用模型是
Figure BDA0002708209360000151
Lyons(F)生产的重建人食管上皮(HOE2E/S/5)。
a.I)成膜/粘膜粘附/保护作用
a.I-i)进行研究的组合物和对照物
·比较用组合物(A)，
·本发明的组合物(B)，
·比较用芦荟-蜂蜜混合物(C)，
·阴性对照物：盐水溶液(NC)，
·阳性对照物：矿脂(V)。
比较用组合物(
Figure BDA0002708209360000152
one)是现有技术的组合物，其包含透明质酸钠、硫酸软骨素钠和生物粘附性聚合物如泊洛沙姆或已知为
Figure BDA0002708209360000153
的环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如Lutrol F127，和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及其它组分(如表1中规定)。特别地，比较用组合物(A)对应于专利EP 2296670 B1的实施例1中所述的组合物。
表1
去离子水 74.015 8882mg
透明质酸钠 1％ 120mg
硫酸软骨素钠 2.5％ 300mg
木糖醇C 18％ 2160mg
LUTROL F127 2％ 240mg
聚乙烯吡咯烷酮Kw 24-32 2％ 240mg
苯甲酸钠 0.067％ 8mg
山梨酸钾 0.2％ 24mg
调味剂+着色剂 0.22％ 26mg
本发明的液体组合物(B)(GERDOFF
Figure BDA0002708209360000161
)是表2中规定的组合物。该组合物的pH值为6.5至7.5，密度值为1.19至1.21g/ml(在25℃于收集容器中用比重计测量)。
表2
Figure BDA0002708209360000162
Figure BDA0002708209360000171
芦荟-蜂蜜混合物(C)是100:1比例的冻干芦荟凝胶(巴巴多斯芦荟)：蜂蜜混合物，基于每100ml体积，其具有以下组成：
·纯化水 78.79％
·蜂蜜 21.00％
·芦荟凝胶 0.21％
组合物(B)中和混合物(C)中存在的蜂蜜均不是具有非过氧化物抗菌活性的蜂蜜，也不是在100℉至140℉的温度下过滤和加工的三叶草蜂蜜。
a.I-ii)研究设计和结果
对上述组合物A、B和C(第a-I-i点)在以下不同pH条件下试验其对作为生物模型的重建人食管上皮(HO2E/S/5)的成膜性质：标准＝pH 7.0，酸性条件＝pH 3.3。
就形态学(多层或上皮)和生物化学和生理学性质而言，体外的重建人上皮模型接近体内的人组织，并且当前代表了用于评价所施用的局部产品的最有希望的动物(离体)替代物(Gordon等，2015，Zuang V.2016)。
特别地，评价了以下项目：
产品A、B和C诱导的咖啡因渗透动力学(成膜效果)，并且它们与阴性对照物(NC)和阳性对照物(V)进行比较。
程序
使用0.5cm2的重建人食管上皮(HOE2E/S/5)。在无菌层流气流舱下从营养琼脂溶液中取出HO2E/S/5。在室温下将插入物转移到预先充满维持培养基(1ml/孔)的6孔板上，并在37℃、5％CO2和饱和湿度下温育过夜。
第二天，更换维持培养基，用15μL盐水溶液预湿HO2E/S/5。在15分钟后，在室温下施加15分钟的30μL的NC、V、A、B或C。施加15分钟后，将100μL的0.5％咖啡因溶液(CAFFEINE1mg/cm2)作为pH＝7的标准溶液或pH＝3.3的酸性溶液在室温下用2小时局部、直接且均匀地施用至上皮。
咖啡因渗透动力学(成膜有效性)：
在施用后15分钟、1小时和2小时，将接收器的液体(盐水溶液1ml)收集在试管中(在2至8℃保存用于分析)，并用HPLC技术分析咖啡因含量。
在三个生物复制品上评价对照物和组合物。
参考产品矿脂(V)所预见的那样完全抑制咖啡因渗透(表1中未示出)。考虑到阴性对照物(NC)中定量的100％剂量，将组合物A、B和C的有效性定量为咖啡因的％；结果总结在表3以及图1和2中(图1和2中的样品D至F不是本发明的样品)。
表3
Figure BDA0002708209360000181
结果
在两种试验条件(pH 7和pH 3.3)下，以本发明的组合物(B)观察到咖啡因通过的减少最大。总之，与阴性对照(NC)相比，观察到60％的减少。在治疗的第一小时观察到最显著的差异。
II)上皮再形成/修复作用
II-i)研究的组合物和对照物
在重建人食管上皮(HO2E/S/5，如第I点所述)上对具有如第I-i)点中所示组成的以下(A)、(B)和(C)的上皮再形成性质进行试验：
-比较用组合物(A)
-本发明的组合物(B)
-比较用芦荟:蜂蜜混合物(C)
期中所述重建人食管上皮中产生了可再现的物理损伤。
该模型使得可以研究与上皮再形成机制相关的过程，并评价产品在以下方面的有效性：
-用盐水溶液处理的未受损组织(阴性对照物-NC)，
-用盐水溶液和矿脂(V)处理的受损组织(阳性对照物-INJ)。
特别地，在治疗结束时(24小时)通过H&E(苏木精&曙红)染色的组织形态学分析评价膜的完整性和炎症反应。
程序
使用0.5cm2的重建人食管上皮(HOE2E/S/5)。在无菌层流气流舱下从营养琼脂溶液中取出HO2E/S/5。在室温下将插入物转移到预先充满维持培养基(1ml/孔)的6孔板上，并在37℃、5％CO2和饱和湿度下温育过夜。
第二天，对于阴性对照物，未受损的HOE2E/S/5用15μL盐水溶液预湿；在15分钟后，施加30μL的盐水溶液24小时；对于阳性对照物和研究的化合物，使HOE2E/S/5受到损害，并用15μL盐水溶液预湿15分钟；然后将30μL的盐水溶液、V、A、B或C局部地、直接和均匀地施用于受损组织，在37℃和R.H.90％的温育箱中于CO2中处理24小时。
处理24小时后(T＝24小时)，收集HO2E/S/5用于组织学分析(H&E)。
以三个生物复制样对对照物和上述组合物进行评价。
组织学分析(H&E染色)
组织学评价可用于获得对研究的组合物(A、B或C)和活组织之间相互作用类型的更彻底的理解。
在治疗结束时(T＝24小时)，用盐水溶液冲洗组织，并在适合的固定剂中固定。将组织切片(5μm)，用苏木精和曙红染色并在显微镜下分析。
对于阳性对照物(用盐水溶液处理的受损组织)，受损区域的H&E结果表明坏死细胞存在于上皮表面上、扁平的移行细胞和恢复的表面鳞状层完整性。在未受损区域，与阴性对照物(用盐溶液处理的未受损组织)相比，没有观察到显著的改变。
对于本发明的组合物(B)，受损区域的H&E结果(图3)显示了用于重新填充损伤区域的非常高的增殖刺激。在未受损区域(图4)中，组织显示出具有与ECM基质的更大产量相关的更大厚度的结构改变。这种机制可能与组织上皮再形成的晚期(迁移期后的增殖期)中的愈合潜力有关，并且表明产品(B)在长期治疗后的潜在有效性。
图3，用(B)处理的受损区域显示：
-坏死细胞：上皮表面上很少。
-扁平移行细胞：除最深层外不存在。
-表面完整性(鳞状)：部分恢复。
-细胞外基质：由于组织的高度增殖和损伤区域周围ECM的产生，不能得到关于ECM改变的任何精确结论。
图4，用(B)处理的未受损区域显示：
-基底细胞：细胞被改变的ECM包围。
-中间层：细胞-细胞相互作用的完整性降低和大量ECM。极少的固缩核。
-表层(鳞状)：未改变。
-细胞外基质：整个组织在所有层中显示出改变的结构，表明基底层中的高增殖率以修复损伤。这种机制可能与组织上皮再形成的晚期(迁移期后的增殖期)的愈合潜力有关。
-厚度97.40μm。
对于比较用组合物(A)和芦荟:蜂蜜混合物(C)，受损区域的H&E结果(分别为图5和图7)证实表面层的完整性丧失。在未受损区域(分别为图6和图8)中，与基底层中的阴性对照物相比，没有观察到显著的改变，但是细胞连接的显著减少是明显的，在中间层中组织结构丧失。
图5，用(A)处理的受损区域显示：
-坏死细胞：上皮表面上有若干残余。
-扁平移行细胞：未观察到。
-表面完整性(鳞状)：丧失。
-细胞外基质：在病变附近存在组织和细胞外基质的丢失。
图6，用(A)处理的未受损区域显示：
-基底细胞：无明显改变。
-中间层：组织的结构部分丧失；细胞间连接的显著减少。
-表层(鳞状)：由于厚度减小而不适用。
-细胞外基质：组织厚度显著减小并且细胞间连接周围的基质减少。
-厚度65.23μm。
实验过程(b)
申请人进行了体外研究，以评价本发明的组合物在人食管上皮模型上的成膜作用(成膜/粘膜粘附/保护作用)，并与根据实验过程(a)的第(a-I-ii)点中所描述的程序的商业产品进行比较。
b-i)研究的组合物和对照物
-阴性对照物：盐水溶液(NC)；
-阳性对照物：白矿脂(V)；
-组合物A：市售产品
Figure BDA0002708209360000211
one(液体)，表1中指定的比较用组合物；
-组合物B：市售产品
Figure BDA0002708209360000212
Protection(液体)，表2中指定的本发明的组合物；
-芦荟:蜂蜜混合物，第(a-I-i)点中指定的产品；
-组合物D：市售产品NEOBIANACIDTM(固体)，如下所述的比较用组合物；
-组合物E：市售产品
Figure BDA0002708209360000213
GEL(液体)，如下所述比较用组合物。
组合物D包含以下成分作为功能物质：
Figure BDA0002708209360000214
多糖(得自芦荟、锦葵(Malva Sylvestris)和药蜀葵(Altheaofficinalis))和矿物质(石灰石和苏打石)的复合物；
-类黄酮级分(获自洋甘菊(Matricaria recutita)和洋甘草(Glycyrrhizaglabra))。
组合物E包含：
Figure BDA0002708209360000215
(透明质酸、水解角蛋白、塔拉胶、黄原胶、纯化水)，藻酸镁，三氯蔗糖，山梨酸钾，苯甲酸钠，∈-聚赖氨酸，调味剂，纯化水。
b-ii)结果
参考产品矿脂(V)如所预见几乎完全抑制咖啡因渗透。组合物A、B、C、D和E的有效性定量表示为咖啡因的％(以阴性对照物(NC)定量的剂量为100％)；结果总结在表4和5以及图9和10中。
在两种试验条件下(pH 7和pH 3.3)，用本发明的液体组合物，即组合物B(
Figure BDA0002708209360000216
Protection)观察到咖啡因通过的减少最大。特别地，在标准pH条件下，与组合物A(
Figure BDA0002708209360000217
one 50.8％)、C(芦荟:蜂蜜混合物，71.0％)、D(NeobianacidTM，83.2％)和E(
Figure BDA0002708209360000218
凝胶，89.4％)相比，组合物B(
Figure BDA0002708209360000219
Protection)在减少咖啡因通过方面表现出总体上最大的有效性(2小时后有效通过率为34.8％)，见表4和图9。此外，在酸性pH条件下，与组合物A(
Figure BDA00027082093600002110
one 47.0％)、C(芦荟:蜂蜜混合物，70.3％)、D(NeobianacidTM，75.3％)和E(
Figure BDA0002708209360000221
凝胶，83.5％)相比，组合物B(
Figure BDA0002708209360000222
Protection)在减少咖啡因的通过方面表现出总体上最大的有效性(2小时后有效通过率为40.5％)，见表5和图10。
表4
Figure BDA0002708209360000223
表5
Figure BDA0002708209360000224
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种水性液体组合物或含水醇液体组合物(C)，其包含：
(I)包含以下物质或由以下物质组成的混合物：
(a)芦荟凝胶；
(b)透明质酸或其盐；和
(c)蜂蜜，其中，所述蜂蜜不是具有非过氧化物抗菌活性的蜂蜜，并且所述蜂蜜不是在100℉至140℉的温度下过滤和加工的三叶草蜂蜜；以及任选的
(II)药物或食品级添加剂或赋形剂，
其中，所述组合物(C)通过施用给有需要的受试者而具有以下应用：
-用于预防性和/或治愈性治疗咽喉返流(RLF)疾病的方法中，或
-用于在咽喉返流(RLF)疾病的对症治疗方法中作为辅助剂。
2.根据权利要求1所述应用的组合物(C)，其中，所述含水醇液体溶液包含至少一种醇，其量为0.01体积％至3体积％，优选为0.05体积％至2.5体积％，更优选为0.1体积％至1.0体积％，其中所述量是相对于所述组合物(C)总体积的量，并且其中，所述至少一种醇优选为乙醇。
3.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物(C)，其中，所述透明质酸的分子量为400kDa至900kDa，优选为600kDa至800kDa。
4.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物(C)，其中，所述混合物还包含：
(d)软骨素的盐，优选为硫酸软骨素的盐，更优选为硫酸软骨素钠盐。
5.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物(C)，其中，所述芦荟凝胶是冻干的芦荟内叶凝胶。
6.根据权利要求5所述应用的组合物(C)，其中，所述芦荟凝胶是获自巴巴多斯芦荟(Aloe barbadensis Miller)的凝胶。
7.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物(C)，其中，组分(a)、(b)、(c)和如果存在的(d)以下述量存在：
(a)的含量为0.01％至5％、优选为0.1％至0.5％；
(b)的含量为0.01％至5％、优选为0.1％至0.5％；
(c)的含量为5％至50％、优选为10％至40％；和
(d)如果存在，其含量为0.1％至10％，优选为1％至4％；
其中，所有的量％是相对于(C)的总重量的重量比。
8.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物(C)，其中，基于100ml的(C)，所述组合物(C)包含：
-重量含量为100mg至500mg、优选为150mg至300mg的(a)；
-重量含量为100mg至500mg、优选为100mg至300mg的(b)；
-重量含量为10g至50g、优选为20g至30g的(c)；任选的
-重量含量为1g至5g、优选为2g至3g的(d)。
9.一种含水醇液体组合物(C)，其包含：
(I)包含以下物质或由以下物质组成的混合物：
(a)芦荟凝胶；
(b)透明质酸或其盐；和
(c)蜂蜜，其中，所述蜂蜜不是具有非过氧化物抗菌活性的蜂蜜，并且所述蜂蜜不是在100℉至140℉的温度下过滤和加工的三叶草蜂蜜；以及任选的
(II)药物或食品级添加剂或赋形剂。
10.根据权利要求9所述的组合物(C)，其中，所述含水醇液体溶液包含至少一种醇，其量为0.01体积％至3体积％，优选为0.05体积％至2.5体积％，更优选为0.1体积％至1.0体积％，其中所述量是相对于所述组合物(C)的总体积的量。
11.根据权利要求10所述的组合物(C)，其中，所述至少一种醇为乙醇。

Claims (10)

1.一种水性液体组合物或含水醇液体(C)，其包含：
(I)包含以下物质或由以下物质组成的混合物：
(a)芦荟凝胶；
(b)透明质酸或其盐；和
(c)蜂蜜，其中，所述蜂蜜不是具有非过氧化物抗菌活性的蜂蜜，并且所述蜂蜜不是在100℉至140℉的温度下过滤和加工的三叶草蜂蜜；以及任选的
(II)药物或食品级添加剂或赋形剂。
2.根据权利要求1所述的组合物(C)，其中，所述含水醇液体溶液包含至少一种醇，其量为0.01体积％至3体积％，优选为0.05体积％至2.5体积％，更优选为0.1体积％至1.0体积％，其中所述量是相对于所述组合物(C)总体积的量，并且其中，所述至少一种醇优选为乙醇。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物(C)，其中，所述透明质酸的分子量为400kDa至900kDa，优选为600kDa至800kDa。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物(C)，其中，所述混合物还包含：
(d)软骨素的盐，优选为硫酸软骨素的盐，更优选为硫酸软骨素钠盐。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物(C)，其中，所述芦荟凝胶是冻干的芦荟内叶凝胶。
6.根据权利要求5所述的组合物(C)，其中，所述芦荟凝胶是获自巴巴多斯芦荟(Aloebarbadensis Miller)的凝胶。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物(C)，其中，组分(a)、(b)、(c)和如果存在的(d)以下述量存在：
(a)的含量为0.01％至5％、优选为0.1％至0.5％；
(b)的含量为0.01％至5％、优选为0.1％至0.5％；
(c)的含量为5％至50％、优选为10％至40％；和
(d)如果存在，其含量为0.1％至10％，优选为1％至4％；
其中，所有的量％是相对于(C)的总重量的重量比。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物(C)，其中，基于100ml的(C)，所述组合物(C)包含：
-重量含量为100mg至500mg、优选为150mg至300mg的(a)；
-重量含量为100mg至500mg、优选为100mg至300mg的(b)；
-重量含量为10g至50g、优选为20g至30g的(c)；任选的
-重量含量为1g至5g、优选为2g至3g的(d)。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物(C)，其中，所述组合物(C)用作药物。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物(C)，其中，所述组合物(C)通过施用给有需要的受试者而具有以下应用：
-用于预防性和/或治愈性治疗胃食管返流(GERD)和/或咽喉返流(RLF)疾病的方法中，或
-在胃食管返流和/或咽喉返流(RLF)疾病的对症治疗方法中用作辅助剂；或
-用于预防性和/或治愈性治疗以下疾病的方法：(i)口腔、优选为舌和/或腭的以及咽-喉-食道的损伤；(ii)粘膜炎；和/或(iii)口疮和/或口疮样损伤。
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