IT202000024973A1 - Emulsione gelificata favorente il controllo dell’acidità gastrica per l’uso nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo e laringo-faringeo - Google Patents
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Description
Descrizione dell?invenzione avente per titolo:
?EMULSIONE GELIFICATA FAVORENTE IL CONTROLLO DELL?ACIDIT? GASTRICA PER L?USO NEL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO E LARINGO-FARINGEO?
Descrizione
Campo della tecnica
La presente invenzione si riferisce al settore medico e a quello della nutraceutica. Pi? in dettaglio la presente invenzione concerne una nuova composizione comprendente ingredienti che peculiarmente associati tra loro conferiscono alla stessa una consistente efficacia nel controllo dell?acidit? gastrica e specificatamente nell?uso della malattia da reflusso gastroesofageo e laringo-faringeo.
Arte nota
Per molti anni la malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) e stata considerata una patologia strettamente correlata alla presenza di un reflusso acido gastrico e la terapia e stata principalmente basata sulla somministrazione di farmaci antisecretori, nonostante la secrezione acida gastrica fosse, nella maggior parte dei casi, nei limiti della norma [1]. In questi ultimi anni, tuttavia, molti lavori e rassegne sistematiche hanno sottolineato come ? nel 20-40% dei casi ? i pazienti con MRGE non rispondano (completamente o parzialmente) alla terapia con inibitori di pompa protonica (IPP), suggerendo che l?acido non rappresenta l?unico fattore patogenetico [2].
L?approccio terapeutico a questi pazienti ?difficili? prevede ? oltre agli IPP ? farmaci in grado di agire su meccanismi fisiopatologici diversi, inclusi quelli che sottendono alla difesa della mucosa esofagea [3], un bersaglio terapeutico fino ad oggi quasi dimenticato.
La prevalenza della MRGE nel mondo occidentale e molto alta, con picchi che raggiungono il 26% in Europa ed il 28% in Nord America [4]. I sintomi tipici della malattia rappresentano uno dei motivi pi? comuni per i quali i pazienti si rivolgono al medico. Anche in centri di riferimento, i sintomi dispeptici, da soli o in concomitanza con altre patologie digestive, rappresentano pi? del 50% del carico di lavoro dei gastroenterologi [5]. I costi di una malattia cos? diffusa sono ovviamente alti sia per l?individuo che per la societ? [6]. Si tratta di costi diretti (esami diagnostici, non sempre effettuati con indicazioni corrette, e terapie farmacologiche, non sempre appropriate) ed indiretti (come la perdita di produttivit?) [7, 8], senza entrare nel dettaglio dei costi intangibili (come le conseguenze della sofferenza fisica e/o psicologica), difficili da quantificare. Gli IPP rappresentano i farmaci di prima scelta per il trattamento della MRGE [9]. Una recente indagine farmaco-economica [10] ha mostrato che la terapia con IPP ? l?approccio (considerato pi? efficace e meno costoso) preferito dai medici. Tuttavia, il numero di pazienti con MRGE (soprattutto quelli con malattia non erosiva), che non risponde o risponde solo parzialmente alla terapia antisecretoria, ? in continuo aumento [2, 11, 12] e la costante segnalazione di effetti indesiderati (reali o supposti), dovuti a questa classe di farmaci [13, 14] deve necessariamente portare ad una pausa di riflessione [15]. ? necessaria una rivisitazione della MRGE, con un aggiornamento delle nostre conoscenze di fisiopatologia ed un allargamento dei nostri orizzonti terapeutici, che possono (e devono) andare oltre l?inibizione della secrezione acida gastrica.
Gli antisecretori rappresentano la soluzione terapeutica pi? efficace per il trattamento della MRGE [16, 17]. Questa classe di farmaci comprende gli antagonisti competitivi dei recettori H2 e gli IPP. Entrambi agiscono sulla cellula parietale, seppur con meccanismo diverso, ed entrambi inibiscono la secrezione acida gastrica e riducono l?esposizione dell?esofago distale all?acido [18].
Tuttavia, gli IPP sono nettamente pi? efficaci da un punto di vista clinico, grazie alla loro lunga durata d?azione e all?assenza di tolerance [18]. Infatti, fra le classi di farmaci utilizzati nella terapia della MRGE (antiacidi, alginati, procinetici, antisecretori), gli IPP rappresentano i farmaci di scelta, grazie alla loro superiorit? nel controllo dei sintomi, nell?indurre la cicatrizzazione delle lesioni esofagee e nel prevenire le complicanze [19]. Assunti in maniera continuativa o on-demand, questi farmaci sono estremamente efficaci anche nel mantenere il paziente in remissione (sintomatica e/o endoscopica) per lungo tempo [19]. L?introduzione degli IPP in terapia ha letteralmente rivoluzionato il trattamento delle malattie acido-correlate. L?inibizione della secrezione acida si ? dimostrata cos? efficace nella cicatrizzazione e/o guarigione dell?ulcera peptica da determinare quasi totalmente la scomparsa del trattamento chirurgico. Nonostante gli IPP rappresentino una terapia palliativa della MRGE, la chirurgia antireflusso trova oggi indicazione solo in casi selezionati [9]. La MRGE ? una malattia cronica e recidivante. Infatti, dopo 6 mesi dalla sospensione della terapia antisecretoria, il 90% dei pazienti con malattia erosiva ed il 75% di quelli con malattia non erosiva (la cosiddetta NERD, Non Erosive Reflux Disease) ha una recidiva sintomatica [20]. Uno studio recente [21] ha dimostrato che ? nonostante la remissione sintomatica ed endoscopica ? sono necessari almeno 5 anni di trattamento continuo con IPP per ottenere, in pazienti con MRGE, la completa normalizzazione della morfologia (iperplasia delle cellule basali e allungamento delle papille) e della proliferazione dell?epitelio squamoso esofageo. Al contrario, dopo solo 1 settimana di sospensione della terapia antisecretoria, la mucosa esofagea di pazienti con pregressa malattia erosiva presentava gi? un aumento del numero di linfociti intraepiteliali, un?iperplasia delle cellule basali e delle papille ed una dilatazione degli spazi intercellulari (oggi considerata come l?alterazione morfologica caratteristica della MRGE) [22]. Questi dati indicano chiaramente che un trattamento a lungo termine (continuo, intermittente o al bisogno, in base alle caratteristiche cliniche del paziente) si rende spesso necessario per controllare adeguatamente la MRGE [23]. Anche a dosi ridotte, gli IPP sono in grado di mantenere la cicatrizzazione dell?esofagite erosiva e la remissione sintomatologica nella malattia non erosiva [19], sebbene l?efficacia della dose standard sia ovviamente superiore [24]. Dopo oltre 25 anni dall?introduzione di questa classe di farmaci nella pratica clinica, si pu? affermare che la predizione, fatta da Jean Paul Galmiche in un autorevole editoriale del 1995 [25], si ? avverata: l?efficacia degli IPP si ? trasformata in una forma di dipendenza.
La rapida scomparsa dei sintomi, spesso necessita di restrizioni dietetiche e/o cambiamenti dello stile di vita, che rendono difficile (e qualche volta impossibile) la sospensione della terapia, nonostante, negli ultimissimi anni le terapie prolungate con gli inibitori di pompa protonica (PPI) hanno messo in evidenza potenziali eventi avversi come un aumentato rischio di infezioni respiratorie ed enteriche, infezioni da Clostridium difficile, cancro del colon, atrofia gastrica, e pi? recentemente diabete, ipertensione e malattie cardiovascolari.
La patogenesi della MRGE ? multifattoriale e implica principalmente un disordine della motilit? esofagea (con un malfunzionamento dello Sfintere Esofageo Inferiore - SEI) e gastrica, cui si accompagna una ridotta secrezione salivare ed un?alterazione dei meccanismi di difesa della mucosa esofagea. La secrezione acida gastrica e, nella maggior parte dei casi, nei limiti della norma [1].
Inoltre alla base della MRGE ci sono i rilassamenti transitori dello sfintere esofageo che sono responsabili del reflusso del contenuto gastrico nell?esofago, sono mediati dall?innervazione vagale e modulati dal sistema endocannabinoide: il recettore CB1 ? stato localizzato a livello del complesso vagale dorsale, sia la somministrazione di D9-THC che la somministrazione dell?agonista CB1 WIN 55,212-2 causa nei roditori (Partosiedarso ER et al., 2003) e nei cani (Lehmann 3t al., 2002) una diminuzione dei TLESR indotti dalla distensione gastrica ed una diminuzione del reflusso, tale effetto viene bloccato dalla somministrazione dell?antagonista CB1 SR141716A.
Nonostante ci?, i farmaci antisecretori sono largamente utilizzati nella terapia medica della MRGE e rappresentano spesso la prima scelta terapeutica con lo scopo di ridurre la capacita lesiva del contenuto gastrico acido, che refluisce in esofago. Per lungo tempo, la sola disponibilit? della pH-metria intraluminale come metodica di diagnosi obiettiva di reflusso gastroesofageo patologico e l?efficacia senza precedenti degli IPP hanno contribuito alla reiterazione del sillogismo ?reflusso gastroesofageo = reflusso acido?. Tuttavia, il materiale che refluisce attraverso uno sfintere (momentaneamente o perennemente) incompetente non ? costituito solamente da acido, bens? da tutto il contenuto gastrico, inclusi il cibo (soprattutto nel periodo postprandiale), la bile (reflusso duodeno-gastro- esofageo) ed eventuali farmaci presenti. La diluizione della secrezione acida e/o la sua parziale neutralizzazione possono dare luogo a reflusso di materiale debolmente acido o, addirittura non acido [26]. La disponibilit? di nuove tecniche di diagnostica funzionale (pH-impedenzometria [27, 28] e bilimetria [29, 30]) e il crescente riscontro di pazienti con MRGE resistente agli IPP [2], hanno fornito delle nuove premesse che portano al superamento del sillogismo iniziale, allargando i confini della fisiopatologia [31] e, di conseguenza, le prospettive terapeutiche. ? importante sottolineare che gli IPP riducono l?esposizione della mucosa esofagea all?acido, modificando la composizione del refluito, ma non riducono il numero totale dei reflussi gastroesofagei. Gli studi con pH-impedenzometria hanno infatti evidenziato che i pazienti in terapia con IPP presentano una significativa riduzione dei reflussi acidi ma un contemporaneo aumento dei reflussi non acidi [32]. Inoltre, l?efficacia sul rigurgito ? nettamente inferiore a quella sulla pirosi, con un guadagno terapeutico inferiore di oltre il 50% [33]. Diverse rassegne sistematiche [34, 35] e meta-analisi [36, 37] hanno documentato che l?efficacia clinica degli IPP e ? mediamente ? inferiore del 50% nei pazienti con NERD. La ragione di questa minore efficacia risiede nel fatto che la NERD comprende almeno quattro sottogruppi di pazienti con endoscopia negativa e sintomi da reflusso [31]. Gli studi di pH-impedenzometria hanno permesso di identificare adeguatamente queste quattro popolazioni:
? Pazienti con NERD
? Pazienti con esofago ipersensibile all?acido
? Pazienti con esofago ipersensibile al non acido
? Pazienti con pirosi funzionale
Ovviamente, i primi due gruppi di pazienti (in cui l?acido ha un ruolo patogenetico preponderante) rispondono adeguatamente agli IPP, mentre l?efficacia clinica di questa classe di farmaci negli altri due gruppi e praticamente assente [2]. Ad ulteriore conferma dell?importanza di una corretta selezione dei pazienti, una recente meta-analisi [38] ha dimostrato che ? quando la diagnosi di NERD e posta con endoscopia negativa e pH-metria positiva ? i pazienti rispondono agli IPP esattamente come quelli con malattia erosiva.
Il reflusso gastroesofageo ? presente in ogni individuo, soprattutto dopo un pasto abbondante e ricco di grassi. Si tratta di un fenomeno fisiologico, generalmente asintomatico, che ? grazie ad una clearance efficiente ed a meccanismi di difesa della mucosa esofagea ? non causa alcun danno mucosale. L?integrit? della mucosa esofagea dipende da un delicato equilibrio tra fattori aggressivi (acido, pepsina, secrezioni biliari e pancreatiche) e difensivi (come la secrezione salivare, la secrezione di muco e bicarbonati e l?impermeabilit? della mucosa stessa). La resistenza della mucosa esofagea non dipende da un singolo fattore, ma da un insieme di strutture e funzioni della mucosa stessa, che interagiscono in maniera sinergica per creare un sistema integrato di difesa. I meccanismi di difesa vengono generalmente raggruppati in tre categorie distinte: pre-epiteliali (secrezione salivare, secrezione di muco e bicarbonati), epiteliali (le cellule stratificate dell?epitelio squamoso, che limitano la retrodiffusione degli ioni H+ e favoriscono la loro neutralizzazione) e post-epiteliali (principalmente il flusso sanguigno mucosale, che fornisce ulteriori bicarbonati per la neutralizzazione nonch? ossigeno e nutrienti, favorendo cos? i meccanismi di riparazione cellulare) [3]. Alcuni studi hanno dimostrato che ? nei pazienti affetti da MRGE ? i meccanismi di difesa pre-epiteliali sono deficitari: sia la secrezione salivare [39] che la frequenza di deglutizione [40] sono significativamente ridotte e si traducono verosimilmente in una riduzione della clearance esofagea, specialmente durante la notte, che rappresenta il periodo cruciale da un punto di vista terapeutico, in quanto tutti i meccanismi di difesa della mucosa esofagea (quali la gravita, la salivazione, il numero di deglutizioni e la clearance del contenuto gastrico, refluito in esofago) vengono meno in posizione supina [41]. Studi pi? recenti [42] hanno dimostrato che non solo la secrezione salivare ma anche quella di bicarbonati e di Epidermal Growth Factor (EGF) sono significativamente ridotte in pazienti con esofago di Barrett. Queste alterazioni funzionali possono contribuire allo sviluppo delle lesioni esofagee, la cui cicatrizzazione avviene con una riepitelizzazione metaplastica [43].
La dilatazione degli spazi intercellulari [44-46], che ben si correla alla resistenza transepiteliale [47], e la ridotta impedenza basale della mucosa esofagea nei pazienti con malattia da reflusso (erosiva e non) [47] rispecchiano una riduzione dei meccanismi epiteliali di difesa. Malgrado l?evidenza di una ridotta integrit? mucosale, la stimolazione dei meccanismi di difesa e/o la protezione della mucosa esofagea ? stata raramente considerata un bersaglio terapeutico da perseguire nel trattamento della MRGE. Il miglioramento della clearance esofagea, facilmente ottenibile attraverso la stimolazione della secrezione salivare con l?uso di una chewing-gum [48], e accompagnato da un duraturo aumento del pH salivare [49] e da una riduzione dell?esposizione acida dell?esofago distale nel periodo postprandiale [50-52]. Uno studio recente, in doppio cieco contro placebo [53], ha dimostrato che l?uso di una chewing-gum (contenente calcio carbonato) per 30 min dopo un pasto ?reflussogeno? ? stato in grado di ridurre significativamente la pirosi ed il rigurgito acido.
Essendo la MRGE essenzialmente un disordine della motilit? gastro-esofagea, i farmaci procinetici rappresentano ? almeno da un punto di vista teorico ? un razionale approccio terapeutico [54, 55], sia da soli che in associazione alla terapia antisecretoria, allo scopo di migliorare la motilit? (e quindi la clearance esofagea), aumentare la pressione dello sfintere esofageo inferiore e accelerare lo svuotamento gastrico, effetti che contribuiscono alla riduzione dell?esposizione acida dell?esofago distale con conseguente risoluzione dei sintomi e cicatrizzazione delle lesioni [56].
L?effetto della cisapride sulla clearance [57] non ? dovuto solamente all?aumento della peristalsi esofagea ma anche ad una stimolazione della secrezione salivare e del suo contenuto in bicarbonati ed EGF [58, 59], un effetto condiviso anche dal tegaserod, agonista parziale dei recettori 5-HT4 [60]. Sia la cisapride che il tegaserod sono stati entrambi ritirati dal commercio a causa della loro cardiotossicita [61, 62] e non sono disponibili attualmente altri procinetici con documentata efficacia nella MRGE. La metoclopramide e il domperidone vengono ancora utilizzati, specialmente dal medico di medicina generale, ma ? oltre ad avere un?efficacia limitata ? presentano importanti (e, a dosi elevate, frequenti) effetti indesiderati, rispettivamente neurologici e cardiovascolari [63, 64]. Sia la Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti, che l?European Medicines Agency (EMA) hanno imposto un black box nel foglietto illustrativo della metoclopramide ed il rapporto rischio/beneficio del domperidone e attualmente in corso di revisione da parte dell?EMA.
Uno studio recente ha dimostrato che la prucalopride, un agonista selettivo dei recettori 5-HT4 [65] ma privo di cardiotossicit? [66], approvato per il trattamento della stipsi cronica resistente ai lassativi nella donna, ? in grado di accelerare lo svuotamento gastrico e ridurre l?esposizione dell?esofago distale all?acido [67]. Alcuni casi report ne suggeriscono un?efficacia nel controllo dei sintomi della MRGE [68].
Continuando l?excursus sui potenziali farmaci in grado di stimolare le difese della mucosa esofagea, il sucralfato ? stato il primo farmaco ad essere specificatamente studiato come ?esofagoprotettore?. Negli anni 90?, ricerche innovative del gruppo di Roy Orlando negli Stati Uniti [69] hanno dimostrato che il pretrattamento con octasolfato di saccarosio (OS), componente solubile del sucralfato, ? in grado di prevenire la riduzione della resistenza elettrica transepiteliale (TEER, Transepithelial Electrical Resistance) della mucosa esofagea, indotta in vitro dalla perfusione con soluzioni acide. Poich? l?OS ? privo di attivit? antiacida o tamponante, l?effetto ? da attribuire a una stimolazione diretta della resistenza tissutale ai fattori di aggressione intraluminale. Studi con sucralfato, marcato con 99mTc, hanno evidenziato la sua capacita di aderire selettivamente alle lesioni della mucosa esofagea [70]. Sulla base di queste caratteristiche, il farmaco ? prima dell?avvento degli IPP ? e stato utilizzato nel trattamento delle esofagiti da reflusso. Alcuni studi [71] hanno addirittura dimostrato un progressivo miglioramento della clearance esofagea, che dopo 3 mesi si sovrappone a quella dei controlli In pazienti con esofagite severa, resistente alla terapia con dosi piene di H2-antagonisti, il trattamento a lungo termine (4-6 mesi) con sucralfato (4 g/die) ha determinato un miglioramento dei sintomi e delle lesioni endoscopiche [72]. La mancanza di una formulazione adeguata (il sucralfato e disponibile in compresse e sospensione, il cui tempo di permanenza in esofago e estremamente ridotto) ne ha condizionato l?uso nella patologia gastrica (ulcera peptica, patologia da reflusso duodeno-gastrico e lesioni gastriche da farmaci antiinfiammatori non-steroidei), rispetto quella esofagea. La formulazione in gel, sviluppata successivamente, si ? dimostrata efficace nel trattamento della malattia non erosiva [73]. Sebbene la sua permanenza nello stomaco sia superiore a quella della formulazione standard (sospensione) di sucralfato [74], la sua adesivit? alla mucosa esofagea non e mai stata adeguatamente studiata. In ogni caso, l?efficacia senza precedenti (su sintomi e lesioni) degli IPP ha relegato in una posizione di secondo piano tutti gli altri approcci terapeutici alla MRGE. Anche i farmaci antisecretori possono ? indirettamente ? ristabilire l?integrit? della mucosa esofagea. Utilizzando la misura della differenza di potenziale (PD, Potential Difference degli AA Anglosassoni) come indice di integrit? della mucosa esofagea Scarpignato et al. hanno dimostrato che il valore di questo parametro e correlato in maniera lineare con la gravita delle lesioni esofagee. Il trattamento di pazienti con esofagite erosiva con alte dosi (40 mg b.i.d.) di famotidina per 12 settimane e in grado di normalizzare la PD e migliorare il grado dell?esofagite [76]. In pazienti con NERD, la perfusione del lume esofageo con soluzione acida determina una caduta della PD, significativamente superiore a quella osservata nei controlli sani, una differenza non pi? evidente dopo terapia con omeprazolo (20 mg/die) per 4 settimane [77]. Calabrese et al. [78] hanno evidenziato che sia il trattamento con H2-antagonisti che con IPP determina una riduzione degli spazi intercellulari. Studi successivi dello stesso Autore [79] hanno dimostrato la normalizzazione di questo parametro nell?89% dei pazienti con malattia erosiva e nel 93% di quelli con NERD dopo 3 mesi di terapia con pantoprazolo (40 mg/die). La terapia antisecretoria ha determinato un aumento della proliferazione cellulare della mucosa esofagea, che ha raggiunto la significativa statistica dopo 3 mesi nella NERD e dopo 6 mesi nella malattia erosiva. ? importante sottolineare che ? oltre all?inibizione della secrezione acida gastrica ? sia gli H2-antagonisti che gli IPP esercitano effetti farmacologici (indipendenti dall?azione antisecretoria), in grado di influenzare le difese della mucosa esofagea. Ad esempio, la nizatidina ? grazie alla sua attivit? cholinergic- like [80] ? ? in grado di stimolare la secrezione salivare ed il suo contenuto in bicarbonati [81].
In pazienti con esofagite da reflusso, il trattamento con rabeprazolo (20 mg/die per 8 settimane) aumenta la secrezione esofagea di mucina [82], la cui produzione ? significativamente ridotta nella MRGE [83]. La rilevanza clinica di questi effetti farmacologici e il loro contributo all?effetto terapeutico non sono stati ancora sufficientemente chiariti. Qualunque sia il meccanismo d?azione dei farmaci in grado di proteggere la mucosa, il loro effetto e legato alla permanenza dei principi attivi nel lume esofageo ed una adeguata bioadesivit? della formulazione farmaceutica, in grado di garantire un tempo di contatto prolungato con la mucosa stessa. Infatti, il tempo di transito di una formulazione liquida attraverso l?esofago e molto breve (meno di 16 sec), anche in posizione supina [84]. Al contrario, una formulazione viscosa, capace di aderire e ricoprire la mucosa esofagea pu? formare una barriera protettiva nei riguardi del reflusso gastroesofageo in tutti i suoi componenti. La formazione di complessi biomolecolari con i principi attivi e in grado assicurare la loro liberazione ed azione locale in maniera elettiva e prolungata [85]. Formulazioni di questo tipo sono state solo recentemente introdotte nella pratica clinica.
Un?importante limitazione, che ha sicuramente rallentato lo sviluppo di farmaci con azione protettiva sulla mucosa esofagea, ? stata la mancanza di una metodologia in grado di valutare in vivo nell?uomo l?integrit? della mucosa stessa. Le ricerche originali di Orlando [3], riprese dal gruppo di Daniel Sifrim [86, 87] a Londra, prevedevano l?esecuzione di biopsie e lo studio dell?epitelio esofageo in camere di Ussing per misurare scambi ionici, differenza di potenziale e resistenza transepiteliale. Si tratta ovviamente di tecniche invasive e di sofisticate metodologie di elettrofisiologia [88], disponibili solo in pochi centri di ricerca. La constatazione che la misura dell?impedenza basale in vivo si correla significativamente con la resistenza transepiteliale in vitro (parametro a sua volta inversamente correlato alla dilatazione degli spazi intercellulari) ha suggerito l?utilizzazione di questo parametro come indice dell?integrit? della mucosa che appare diminuita sia nella NERD che nella malattia erosiva [47]. Poich? i valori di impedenza basale si correlano con l?esposizione acida dell?esofago distale, questo parametro pu? essere considerato un marker sensibile per documentare gli effetti del reflusso fisiologico o patologico sulla mucosa esofagea [89]. Infatti, sia la terapia medica che la terapia chirurgica sono in grado di aumentare i livelli di impedenza basale, avvicinandoli a quelli dei soggetti sani di controllo [90]. La misura dell?impedenza basale rappresenta anche un utile strumento predittivo del successo della terapia, specialmente nei pazienti con NERD o pirosi funzionale. Fra questi ultimi, i pazienti con bassi valori di impedenza (simili a quelli dei pazienti con esofago ipersensibile all?acido) rispondevano alla terapia con IPP mentre quelli i cui valori erano sovrapponibili ai soggetti sani di controllo non traevano alcun beneficio dalla terapia antisecretoria [91]. ? stato anche sviluppato un sottile catetere (che pu? essere agevolmente introdotto attraverso il canale operativo di un endoscopio) in grado di misurare l?impedenza basale della mucosa esofagea sotto diretto controllo visivo [92]. I risultati preliminari ottenuti sono molto promettenti, in quanto questo dispositivo medico ha dimostrato ? nell?identificare pazienti con malattia erosiva ? una specificit? (95%) e un valore predittivo positivo (96%) molto elevati e superiori alla pH-metria intraluminale. La disponibilit? di questa metodica (attualmente il catetere suddetto e un prototipo, in fase di continuo sviluppo) rappresenter? un utile strumento diagnostico ed un semplice metodo per la valutazione dell?integrit? della mucosa esofagea.
Le conclusioni che si possono trarre dagli innumerevoli studi in letteratura sono le seguenti:
- Nonostante i siti e i meccanismi di difesa della mucosa esofagea siano stati identificati e studiati in dettaglio, essi hanno raramente rappresentato un bersaglio terapeutico perseguito nella pratica clinica
- Sebbene non numerosi, i farmaci in grado di ripristinare l?integrit? della mucosa esistono, ma non sono mai stati studiati in maniera adeguata - Tranne rare eccezioni, le formulazioni disponibili non permettono un?adeguata aderenza alla mucosa esofagea, tale da garantire ai farmaci in esse contenuti una persistenza sufficiente per esplicare tutte le loro azioni farmacologiche
- La misura dell?impedenza basale dovrebbe essere utilizzata per valutare a breve e lungo termine gli effetti dei farmaci protettivi sulla mucosa esofagea, permettendo di percorrere una via nuova e promettente nella terapia della MRGE.
Nella MRGE la secrezione acida gastrica e, nella maggior parte dei casi, nei limiti della norma [1]. Tuttavia, a causa delle alterazioni della motilit? gastro-esofagea, il contenuto gastrico refluisce in esofago e l?acido si trova nel posto sbagliato: il lume dell?esofago, la cui mucosa non ? (strutturalmente e funzionalmente) adeguata a convivere con la secrezione cloridro-peptica. Poich?, fino alla fine degli anni 90?, la MRGE ? stata spesso considerata sinonimo di esofagite da reflusso, la cicatrizzazione delle lesioni della mucosa e la risoluzione dei sintomi hanno rappresentato gli end-point di tutti gli studi clinici. In quel periodo, la meta-analisi, ripetutamente citata nella letteratura internazionale, del gruppo di Richard Hunt [93] in Canada, aveva gi? stabilito che ? tra le varie classi di farmaci utilizzati nella terapia della MRGE ? gli IPP erano i pi? efficaci sia da un punto di vista clinico che endoscopico. All?inizio del terzo millennio si ? avuta la piena consapevolezza del fatto che ? fra i pazienti con MRGE ? quelli con lesioni macroscopiche della mucosa esofagea rappresentavano meno della met? della popolazione studiata, sia negli Stati Uniti [94] che in Europa [95]. I pazienti con endoscopia negativa (la cui prevalenza pu? raggiungere il 70%) sono stati raggruppati sotto l?acronimo di NERD (Non Erosive Reflux Disease), una definizione che oggi ? in assenza di studi di fisiopatologia ? dovrebbe pi? correttamente essere quella di Endoscopynegative Reflux Disease [96]. ? importante sottolineare che questi pazienti presentano una sintomatologia la cui frequenza e gravit? ? sovrapponibile a quella dei pazienti con esofagite da reflusso [97].
Infatti, anche in assenza di lesioni macroscopiche, la mucosa esofagea dei pazienti con NERD presenta le stesse alterazioni ultrastrutturali, riscontrate nella malattia erosiva: la dilatazione degli spazi intercellulari [44], espressione di un?aumentata permeabilit? mucosale, che consente agli idrogenioni di raggiungere le terminazioni nervose ed i nocicettori, la cui stimolazione genera sintomi [98]. La disponibilit? della pH-impedenzometria esofagea ha permesso di caratterizzare sia la natura (liquida o gassosa) che la composizione chimica (acidi, debolmente acidi e non acidi) dei reflussi [26, 27] e di capire che anche i reflussi non acidi sono in grado di scatenare gli stessi sintomi (come pirosi o rigurgito), finora attribuiti al solo reflusso acido [32]. Grazie a questa tecnica ? stato possibile categorizzare i pazienti con NERD in 4 sottogruppi. La recente classificazione di Roma IV ha incluso ? in maniera molto discutibile ? l?esofago ipersensibile all?acido tra le malattie funzionali dell?esofago, al pari della cosiddetta pirosi funzionale [99]. ? stato gi? sottolineato come la misura dell?impedenza basale della mucosa esofagea rappresenti un indice sensibile dell?integrit? della mucosa stessa [47]. Questa tecnica ci ha permesso di differenziare i pazienti con malattia, erosiva e non, da quelli con pirosi funzionale, i cui valori di impedenza basale non si discostano dai valori dei controlli [100]. Come e stato sottolineato da una recente Consensus della Societ? Rumena di Gastroenterologia [101], esistono alcuni farmaci (come il sucralfato) in grado di proteggere la mucosa esofagea e di ottenere un miglioramento dei sintomi, ma l?evidenza attualmente disponibile ? bassa. Per anni considerati solo farmaci di barriera, le formulazioni contenenti alginati sono state recentemente rivalutate alla luce delle attuali conoscenze di fisiopatologia della MRGE [102]. Infatti, gli studi dell?ultimo decennio hanno messo in evidenza la loro capacita di localizzarsi a livello della cosiddetta tasca acida, neutralizzarne il contenuto ed ?allontanarla? dalla giunzione gastro-esofagea [103] nonch? la loro propriet? di agire su altri componenti del refluito (acidi biliari e pepsina), che vengono adsorbiti e inattivati [104]. Uno studio, effettuato su biopsie di mucosa esofagea provenienti da pazienti con MRGE sintomatica (pirosi), ha dimostrato che l?esposizione della mucosa a soluzione acida o debolmente acida determina una riduzione della resistenza elettrica transepiteliale (RET) [86]. Il pretrattamento ?topico? delle biopsie con alginato di sodio ? stato in grado di prevenire gli effetti dell?acido, dimostrando cos? un?azione protettiva. Successivi esperimenti su colture cellulari hanno confermato questi dati e dimostrato che le soluzioni di alginato aderiscono alla mucosa esofagea, dove permangono per almeno 1h e dove esercitano un?attivit? citoprotettiva [87]. Questi effetti farmacologici degli alginati sono complementari all?attivit? antisecretoria degli IPP. Di conseguenza, il trattamento di pazienti affetti da NERD con l?associazione di IPP e alginati e risultato significativamente pi? efficace rispetto agli IPP, somministrati da soli [105]. Ulteriori studi hanno confermato che le formulazioni contenenti acido ialuronico e condroitina solfato sono in grado, dopo l?ingestione orale, di assicurare una elevata adesivit? alla mucosa e una duratura persistenza dell?effetto barriera [106] e di ridurre rispetto al placebo in maniera significativa i sintomi acido-correlati (pirosi, eruttazioni, dolore epigastrico e dispepsia) [107].
Nonostante i siti e i meccanismi di difesa della mucosa esofagea siano stati identificati e studiati in dettaglio, essi hanno raramente rappresentato un bersaglio terapeutico perseguito nella pratica clinica.
A tal proposito, scopo della presente invenzione ? quello di fornire una nuova composizione a base di alginati particolarmente efficacie nel trattamento della malattia da reflusso gastro esofageo; da reflusso laringo-faringeo nonch? per favorire il controllo dell?acidit? gastrica.
Descrizione dell?invenzione
La presente descrizione si riferisce ad una peculiare composizione per l?uso nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo, nel trattamento della malattia da reflusso laringo-faringeo e, in generale, per favorire il controllo dell?acidit? gastrica tipicamente, ma non limitatamente, in soggetti affetti dalle dette patologie. Pi? in dettaglio la detta composizione comprende ingredienti di per s? noti ma che, peculiarmente combinati e coesistendo nella medesima composizione, rendono quest?ultima particolarmente efficacie nel trattamento delle dette patologie.
Ancor pi? dettagliatamente la composizione in oggetto comprende sodio alginato, sodio ialuronato, condroitina solfato, emblica officinale, citrato di calcio, palmitoiletanolamide (PEA), e trigliceridi a media catena (MCT).
Prima di entrare nel merito della seguente descrizione dettagliata dell?invenzione la Richiedente intende sottolineare le caratteristiche di ciascuno dei detti componenti riportando che:
- Il sodio alginato, sale sodico dell?acido alginico, viene notoriamente utilizzato nel trattamento sintomatico del reflusso gastroesofageo episodico e cronico (malattia da reflusso gastroesofageo, MRGE).
L?acido alginico ? il polimero estratto dalle pareti di alcuni tipi di alghe marine brune come laminaria (Laminaria spp.) e fucus (Fucus vesiculosus e Fucus serratus). Strutturalmente ? formato da acido D-mannuronico e acido L-glucuronico in percentuale variabile a seconda della fonte di estrazione. L?acido alginico ha una struttura simile alla pectina e gelifica a contatto con l?acqua: ? in grado di assorbire una quantit? di acqua pari a 200 volte il suo peso. L?acido alginico sotto forma di sale ? utilizzato sia come farmaco antireflusso sia come addensante nell?industria alimentare. Gli alginati comprendono il sodio alginato (E401), il potassio alginato (E402), l?ammonio alginato (E403), il calcio alginato (E404) e il propilenglicole alginato (E405). Come farmaci antireflusso si utilizzano il sale di sodio e di potassio dell?acido alginico. Nel trattamento del bruciore di stomaco causato dal reflusso del contenuto gastrico nell?esofago, la somministrazione di sodio alginato ha un effetto di sollievo molto rapida, entro pochi minuti (Strugala et al., 2010).
Nello stomaco, il sodio alginato reagisce con l?acido gastrico liberando l?acido alginico che in presenza di acqua gelifica. Il gel tende ad ostacolare il reflusso del contenuto dello stomaco nell?esofago. L?effetto del sodio alginato ha una durata di circa 4 ore.
La modalit? di somministrazione dell?alginato ? fondamentale per ottenere l?effetto barriera. Perch? l?alginato sia effettivamente efficace deve essere somministrato dopo i pasti. Se viene somministrato a stomaco vuoto, l?alginato si concentra alla base della grande curvatura dello stomaco, verso la parte bassa dello stomaco, e in circa 20 minuti viene espulsa la met? di alginato somministrata. Se il sodio alginato viene somministrato mezz?ora prima dei pasti, il cibo, introdotto successivamente sposta l?alginato dal fundus dello stomaco (la parte alta) all?antro, zona a bassa produzione di acido cloridrico. La bassa concentrazione di acido non consente la formazione di una quantit? sufficiente di anidride carbonica per trasportare verso la parte alta dello stomaco il gel di alginato. L?alginato si mescola quindi con il succo gastrico e il cibo e viene eliminato con quest?ultimo nel passaggio stomaco-intestino senza riuscire a svolgere efficacemente la sua funzione di barriera antireflusso (Scarpignato, Savarino, 2011).
L?associazione del sodio alginato a farmaci antiacidi insolubili nella stessa formulazione possiede un effetto neutralizzante maggiore del solo alginato, ma riduce l?efficacia della barriera di gel al reflusso gastroesofageo. La cosomministrazione di alginato con antiacidi non solubili (idrossido di alluminio o magnesio) riduce infatti la compattezza della barriera di gel che subisce pi? facilmente il rimescolamento all?interno dello stomaco. Inoltre il gel ingloba le molecole di antiacido impedendone l?azione neutralizzante. (Scarpignato, Savarino, 2011). Il sodio alginato ? risultato pi? efficace quando somministrato (formulazione liquida) in posizione eretta rispetto alla posizione supina (coricati sulla schiena) (Dudicourt et al., 1988; Castell et al., 1992). Questo spiega la maggior efficacia dell?alginato nel trattamento del reflusso gastroesofageo nelle ore diurne (Castell et al., 1992). L?analisi dei dati di pH-impedenziometria ha evidenziato nei pazienti trattati con alginato una riduzione del numero degli episodi di reflusso acido, dopo un pasto che stimolava il reflusso gastroesofageo, e del tempo di contatto dell?esofago con un contenuto gastrico a pH minore di 4 (Zentilin et al., 2005). Il sodio alginato ? risultato efficace anche nel trattamento del reflusso gastroesofageo nelle donne in gravidanza. In gravidanza il reflusso dallo stomaco all?esofago ? favorito dall?aumento della pressione intraddominale per l?ingrossamento dell?utero, dall?aumento della concentrazione di progesterone (effetto inibitorio sul tono della muscolatura liscia inclusa quella dell?apparato gastrointestinale), dal rallentamento della peristalsi dell?esofago e dalla minor pressione a livello dello sfintere esofageo inferiore. Episodi di reflusso gastroesofageo possono interessare fino al 48-79% delle donne in attesa di un figlio (Jacoby, Brodie, 1997). La maggior incidenza di reflusso si verifica nell?ultimo trimestre di gravidanza quando le dimensioni del feto aumentano notevolmente.
- Il sodio ialuronato fu scoperto nel corpo vitreo nel 1934 e poi sintetizzato nel 1964. il Sodio ialuronato o Acido Ialuronico (HA) consiste di una unit? di base di due zuccheri, Acido glucuronico e N-acetilglucosamina, polimerizzato in macromolecole di grandi dimensioni di oltre 30,000 unit? ripetute. Ha una massa molecolare altamente lineare, composta da polisaccaridi naturali alternando (1 ? 4)-? legato ai residui di D-glucuronico e (1 ? 3)- ? legato ai residui di N-acetil-D-glucosamina. L?HA appartiene ad un gruppo di sostanze conosciuto come glicosaminoglicani (GAGs), tra cui ? la pi? semplice da un punto di vista strutturale in quanto ? l?unica non covalentemente associata ad una proteina del centro, non sintetizzata nel Golgi, e l?unica non solfata. La massa molare pu? raggiungere un peso massimo di 10<7 >Da. ? quindi uno dei pi? grandi componenti della Matrice Extra-Cellulare (ECM), la cui struttura appare identica in tutti i piani di organizzazione e in specie diverse. La molecola, altamente idrosolubile, in soluzione acquosa produce un gel che si comporta sia come lubrificante che come assorbente d? acqua, presentando propriet? igroscopiche e omeostatiche. La viscosit? del gel prodotto sembra pi? dipendere da una serie di propriet? tra cui la lunghezza delle catene (e per estensione il grado di entanglement), cross-linking, pH e modificatori chimici, e molto meno dalla sua concentrazione assoluta, com?? interessante notare. L?acido ialuronico ? presente principalmente nelle ECM e nella matrice pericellulare, anche se recentemente ? stata dimostrata la sua presenza anche all?interno delle cellule.
Oltre a fungere da matrice, in cui sono inserite le cellule, l?HA esercita un ruolo importante nei processi, che coinvolgono la matrice extracellulare (riparazione delle lesioni, rigenerazione, morfogenesi), favorendo quindi la guarigione delle lesioni (anche microscopiche) della mucosa.
- La condroitina ? un polisaccaride ad alto peso molecolare, vale a dire una lunga catena composta da molecole di zucchero. In particolare, ? costituito da sequenze alternate di molecole di D-glucuronato e residui di N-acetil-D-galattosamina-4/6-solfato (due zuccheri diversi).
All?interno dei tessuti del corpo la condroitina solfato ? legata al calcio, elemento verso cui ha grande affinit?, oppure ? combinata con proteine in complessi detti mucoidi.
Il solfato di condroitina ? un importante componente strutturale della cartilagine, dandogli la quasi totalit? della resistenza alla compressione [1]. Associato alla glucosamina, il solfato di condroitina ? divenuto un integratore alimentare usato per l?osteoartrite.
La Condroitina solfato esercita anche un effetto protettivo sulla mucosa esofagea, riducendo il danno indotto dall?acido e dalla pepsina, presenti nel contenuto gastrico che refluisce in esofago.
- L?Emblica, Emblica officinalis sinonimo di Phyllanthus emblica, chiamata anche Amla, Amalaki, Uva spina indiana, o Ribes indiano, ? un albero di medie dimensioni appartenente alla famiglia delle Euphorbiaceae, originario dell?India, che cresce nelle zone tropicali e subtropicali del Sud Est asiatico. Il tronco presenta una corteccia liscia di colore verde grigiastro, foglie composte pennate colore verde chiaro, frutti polposi e succosi, dal gusto aspro e acidulo, amaro e astringente, la cui superficie verdegiallognola, traslucida similmente all?Uva spina, appare leggermente solcata da venature che tratteggiano sei spicchi, contenenti ciascuno un seme verde coriaceo. Presente in molti culti e leggende della religione Ind? (Hindu), l?Emblica ? esaltata come simbolo di longevit?, concessa al genere umano dagli dei.
L?Emblica ? una delle piante medicinali appartenenti alla medicina ayurvedica, considerata fra le pi? importanti per molti preparati ayurvedici, come ad esempio il Triphala, una miscela fitoterapica definita anche ?rasayana?, cio? ringiovanente, in quanto considerata idonea per conferire benessere e longevit? all?individuo. La droga, ossia la parte di pianta dotata di propriet? medicinali, ? rappresentata dal frutto, un alimento nutraceutico ricchissimo di vitamina C, consumato nei luoghi di origine allo stato fresco come frutta, o come alimento essiccato, da solo o miscelato variamente nei preparati ayurvedici in associazione ad altre piante o minerali, per equilibrare tutti e tre i dosha, cio? i tre tipi di ?costituzione? in cui l?antica medicina indiana ayurvedica suddivide gli individui. Oltre alla vitamina C, tanto abbondante da giustificare il suo sapore acidulo, l?Emblica contiene particolari tannini (emblicanina A e B, punigluconina), numerosi flavonoidi e altri polifenoli, acido gallico e ellagico, derivati della curcumina, oltre a vitamine del gruppo B, minerali quali calcio, ferro, manganese, sostanze che nel complesso conferiscono all?Emblica le sue propriet? salutistiche, fra cui notevoli in particolare quelle antiossidanti. Secondo la medicina ayurvedica, le principali propriet? salutari dell?Emblica si esplicano su diversi organi e apparati, per le sue propriet? adattogene e antinvecchiamento, dagli effetti positivi sulla vitalit? e sui livelli di attenzione, antinfiammatorie, lassative, digestive, detossificanti ed epatoprotettrici, antiossidanti, utili anche per mantenere adeguati livelli glicemici, di colesterolo e di trigliceridi.
L?Emblica ? indicata per varie problematiche a carico dell?apparato respiratorio, come tosse con catarro, bronchite, asma, malattie da raffreddamento e influenzali, per difficolt? gastrointestinali quali dispepsia, acidit? e bruciore di stomaco, gastrite e ulcera, inappetenza, infiammazioni intestinali, stipsi, emorroidi. Alcuni studi sembrano indicare che l?Emblica abbia attivit? antitumorali, che dovranno essere tuttavia confermate da ulteriori ricerche. L?Emblica ? utilizzata anche in ambito cosmetico come rinforzante e tonico dei capelli, sotto forma di polvere impastata con acqua fino a ottenere un impacco che, applicato sui capelli e sulla cute, li nutre e li rinforza stimolandone la crescita. In campo dermatologico si attribuiscono all?Emblica propriet? antinvecchiamento cutaneo e schiarenti delle macchie cutanee.
Secondo alcuni usi popolari tradizionali le foglie, sotto forma di infuso, si utilizzavano contro la diarrea, mentre l?essudato prodotto dalle incisioni del frutto era utilizzato come collirio per le infiammazioni oculari.
In uno studio recente l?Emblica ha dimostrato di ridurre le frequenze di bruciore di stomaco e rigurgito e migliorare il bruciore di stomaco e la gravit? del rigurgito in pazienti con NERD (Shahnaz Karkon Varnosfaderani et al., 2018).
- Il calcio citrato ? il sale di calcio dell?acido citrico. In ambito alimentare ? utilizzato come additivo antiossidante ed ? indicato dalla sigla E333. Inoltre ? un ingrediente di alcuni integratori alimentari. Il citrato di calcio ? spesso formulato anche con sodio alginato perch? gli ioni calcio aumentano la viscosit? del gel quindi la sua efficacia antireflusso.
- La Palmitoiletanolamide (PEA) ? un composto endogeno, appartenente alla classe delle ammidi degli acidi grassi ed ? chimicamente nota come N-(2-idrossietil) esadecanammide.
Inizialmente considerata in grado di svolgere un ruolo prevalentemente antiflogistico (Schmid et al., 1990), attraverso la down-modulazione del rilascio di mediatori infiammatori (Berdyshev, 2000) da parte di mastociti (Aloe et al., 1993; Facci et al., 1995; Mazzari et al., 1996; Scarampella et al., 2001), monociti (Berdyshev et al., 1997) e macrofagi (Ross et al., 2000), la Palmitoiletanolamide (PEA) ? oggi considerata un elemento chiave nella regolazione di vie ben pi? complesse, che toccano non solo l?infiammazione (Di Marzo et al., 2000), ma anche i processi alla base del prurito e del dolore, sia neurogenico che neuropatico.
Nel complesso, dunque, la PEA risulta implicata in quelli che vengono universalmente riconosciuti come i meccanismi endogeni di protezione, messi in atto dall?organismo in risposta ai pi? svariati tipi di danno quali l?attivazione della reattivit? infiammatoria tissutale e l?attivazione delle vie nocicettive. Il significato dell?acronimo ALIA, con cui un gruppo di ricercatori italiani, guidati dal Premio Nobel per la Medicina Rita Levi Montalcini, denominava il meccanismo d?azione di questa molecola, ? in breve tempo passato da Autacoid Local Inflammation Antagonism (Aloe et al., 1993) ad Autacoid Local Injury Antagonism (Levi Montalcini et al., 1996), a significare il suo coinvolgimento pi? in generale nei sistemi di protezione, non limitatamente di natura infiammatoria. Venendo agli studi sull?effetto antalgico della Palmitoiletanolamide (PEA), gli studi fino ad oggi raccolti consentono di affermare, innanzitutto, che la sostanza ? attiva sul dolore acuto ed in particolare sul dolore infiammatorio somatico persistente (Hohmann, 2002). Il pretrattamento (1 ora prima dello stimolo) con Palmitoiletanolamide (PEA) inibisce infatti, in modo dose-dipendente, l?iperalgesia meccanica (Mazzari et al., 1996) e termica (Conti et al., 2002) conseguente ad iniezione subplantare di carragenina. L?effetto antinocicettivo ? inoltre confermato dal fatto che la PEA riduce il comportamento algico indotto da iniezione sottocutanea di formalina (Calignano et al., 1998; Jaggar et al., 1998; Calignano et al., 2001) e da somministrazione intraperitoneale di acido acetico, caolino e solfato di magnesio (Calignano et al., 2001). Riscontri recenti hanno dimostrato che la Palmitoiletanolamide (PEA), somministrata per via intraperitoneale immediatamente dopo iniezione intraplantare di NGF, inibisce l?iperalgesia termica (Farquhar-Smith e Rice, 2003) indotta da questa importante neurotrofina (Rice, 2000). Gli effetti anti-iperalgici della PEA sono altres? confermati anche nel dolore viscerale. L?iper- riflessia vescicale (modello di iperalgesia viscerale) indotta da applicazioni di NGF o di turpentina risulta sensibilmente attenuata dal trattamento sistemico con PEA, rispettivamente alle dosi di 2,5 mg/Kg (Farquhar-Smith et al., 2002) e 10-30 mg/Kg (Jaggar et al., 1998).
In merito al meccanismo d?azione della PEA, esistono tre ipotesi, tra loro apparentemente diverse, ma in realt? complementari e sinergiche.
Una prima ipotesi risale a quando venne coniato l?acronimo ALIA (Aloe et al., 1993), a significare che alcune N-acil-etanolamine endogene, PEA in primis, erano in grado di esercitare un?azione antagonista di natura locale nei confronti dell?infiammazione (Autacoid Local Inflammation Antagonism). Tale azione, in particolare, veniva attribuita al controllo della reattivit? mastocitaria (per una review si veda Jack, 1996). ? stato infatti dimostrato che gli effetti antinfiammatori esercitati in vivo dalla PEA, come ad esempio l?inibizione dell?extravasazione plasmatica e dell?edema della zampa, si manifestavano come conseguenza della down-modulazione della degranulazione mastocitaria (Mazzari et al., 1996). La seconda ipotesi prevede che gli effetti farmacologici della PEA derivino dall?attivazione diretta o indiretta dei recettori CB2, o meglio, di recettori CB2-like espressi dalle cellule immunitarie (Sokal et al., 2003; Malan et al., 2002) e/o dai neuroni sensoriali primari delle corna dorsali del midollo spinale (Hohmann, 2002; Nackley et al., 2003).
Altro meccanismo d?azione della PEA ? l?effetto entourage. A dispetto della ?pochezza? che a prima vista pu? evocare il termine ?entourage? (letteralmente ?di contorno?), in realt? secondo questa ipotesi alla PEA vengono attribuite propriet? di raffinatissima modulazione biologica.
In sostanza si prospetta che la PEA funzioni da amplificatore dell?attivit? antiinfiammatoria ed anti-nocicettiva di altri composti endogeni, attraverso l?aumento della loro affinit? per il target o l?inibizione dei loro pathway degradativi (Mechoulam et al., 1998; Ben-Shabat et al, 1998; Calignano et al., 1998; Lambert e Di Marzo, 1999, Hohmann, 2002; Smart et al., 2002; Walker et al., 2002).
L?ipotesi ? estremamente interessante in funzione del fatto che tra questi composti endogeni, la cui attivit? verrebbe amplificata dalla PEA, se ne annovera uno in particolare, l?anandamide (AEA), dalle spiccate propriet? antinocicettive ed antinfiammatorie.
Si tratta di un endocannabinoide che rappresenta il ligando endogeno del recettore CB1 (Devane et al., 1992). Se utilizzata a dosaggi molto bassi (0.01 ng) e per trattamenti locali (non sistemici), inibisce l?edema da carragenina (Richardson et al., 1998c).
L?AEA inibisce anche il comportamento algico indotto da formalina e l?iperalgesia termica da carragenina, attraverso un meccanismo che secondo alcuni Autori prevede l?attivazione del recettore CB1 (Calignano et al., 1998; Richardson et al., 1998; Richardson et al., 1998c) e secondo altri viene mediato dal recettore CB2 dei neuroni spinali (Sokal et al., 2003). L?AEA risulta attiva anche nei medesimi modelli di dolore viscerale dove si ? dimostrato l?effetto antinocicettivo della PEA,ma solo a dosaggi dalle 3 alle 10 volte pi? elevati rispetto a quelli della PEA(Jaggar et al., 1998; Farquhar-Smith et al., 2002); il suo effetto sarebbe mediato anche in questo caso dal recettore CB1 (Farquhar-Smith et al., 2002).
Alla natura endocannabinoide l?AEA accorpa in s? caratteristiche di tipo endovanilloide. Il composto, infatti, si ? di recente dimostrato attivo anche sul recettore per la capsaicina, o recettore per i vanilloidi di tipo 1, VR1 (Ross, 2003; per una review si veda anche van der Stelt e Di Marzo, 2004). Il dualismo di effetti che deriva da questa duplice ?appartenenza? (famiglia degli endocannabinoidi e famiglia degli endovanilloidi) certo non facilita il suo inquadramento farmacologico. Ad alti dosaggi, ad esempio, l?AEA si ? dimostrata attivare il recettore VR1, provocando il rilascio antidromico di neuropeptidi strettamente connessi all?infiammazione neurogenica, come la SP ed il CGRP, ed esercitando, conseguentemente, effetto proinfiammatorio (Ahluwalia et al., 2003b; Di Marzo et al., 2002; Maccarrone et al., 2002; Morisset et al., 2001; Ralevic, 2003).
D?altro canto ? anche noto che l?attivazione del recettore VR1 riduce la sensazione di prurito, sia nell?uomo (Lysy et al., 2003; Weisshaar et al., 2003) sia nel cane (Marsella et al., 2002). In questo caso, la capacit? della PEA di potenziare l?effetto via VR1 dell?AEA, attraverso l?aumento dell?affinit? di questo composto per il recettore (De Petrocellis et al., 2001) assumerebbe una valenza molto importante nel trattamento del prurito. In conclusione, l?ipotesi dell?effetto entourage comporta che gli effetti antinfiammatori ed antinocicettivi della PEA transitino attraverso il potenziamento degli effetti endocannabinoidi e/o endovanilloidi dell?AEA o di composti analoghi.
Nella Malattia da Reflusso Gastroesofageo (MRGE) l?attivazione dei recettori CB1 in modelli animali si ? rivelata efficace nel diminuire i rilassamenti dello sfintere esofageo inferiore alla base degli episodi di reflusso gastroesofageo. La distribuzione dei recettori CB1 ? stata ampiamente studiata a livello della mucosa gastro-intestinale e a livello esofageo. I rilassamenti transitori dello sfintere esofageo sono responsabili del reflusso del contenuto gastrico nell?esofago, sono mediati dall?innervazione vagale e modulati dal sistema endocannabinoide: il recettore CB1 ? stato localizzato a livello del complesso vagale dorsale, sia la somministrazione di D9-THC che la somministrazione dell?agonista CB1 WIN 55,212-2 causa nei roditori (Partosiedarso ER et al., 2003) e nei cani (Lehmann 3t al., 2002) una diminuzione dei tLESR indotti dalla distensione gastrica ed una diminuzione del reflusso, tale effetto viene bloccato dalla somministrazione dell?antagonista CB1 SR141716A. Il recettore CB1 ed il sistema endocannabinoide sono sovraregolati durante l?infiammazione intestinale (Izzo et al., 2006), oltre ad avere un effetto antinfiammatorio, l?attivazione del CB1 pu? promuovere la riparazione tissutale (Wright et al., 2005).
Pertanto, la PEA, mediante il meccanismo entourage, potenzia l?effetto dell?AEA sui recettori CB1 della mucosa esofagea riducendo in questo modo i rilassamenti dello sfintere esofageo inferiore, impedendo in tal modo la risalita di succhi gastrici e pepsina lungo le pareti dell?esofago danneggiandolo.
- I trigliceridi a catena media, ovvero gli acidi grassi a media catena (MCFA - medium chain fatty acids) sono dal punto di vista chimico degli acidi grassi saturi con una catena alifatica composta da un numero di atomi di carbonio compreso tra 6 e 12. Sono pi? comunemente conosciuti con il termine di trigliceridi a media catena (MCT - medium chain triglycerides) a causa della loro esterificazione con una molecola di glicerolo nel formare i trigliceridi. A questa classe appartengono l?acido caproico (C6), l?acido caprilico (C8), l?acido caprico (C10) e l?acido laurico (C12). Gli MCT subiscono dei processi digestivi differenti dai trigliceridi formati da acidi grassi a lunga catena (LCFA), cio? gli LCT. La digestione di questi ultimi richiede, infatti, l?azione di enzimi come la lipasi pancreatica e i sali biliari per ottenere monogliceridi e acidi grassi liberi (FFA o NEFA) che vengono assorbiti dagli enterociti nell?intestino tenue e ri-esterificati a trigliceridi. Al contrario, gli MCT non richiedono l?azione emulsionante dei sali biliari, presentano maggiore solubilit? in acqua e attraversano pi? facilmente lo strato acquoso che bagna il villo intestinale. In questo modo possono essere assorbiti e idrolizzati direttamente dalla mucosa intestinale, senza subire idrolisi enzimatica. Gli acidi grassi a media catena che ne derivano non sono ri-esterificati a trigliceridi e inglobati nei chilomicroni, ma vengono direttamente immessi nel circolo portale e trasportati mediante l?albumina ai vari tessuti dell?organismo. Inoltre, a differenza degli acidi grassi a lunga catena, gli MCT non necessitano della presenza di carnitina come shuttle mitocondriale per essere trasportati all?interno delle cellule. In natura gli MCT si ritrovano principalmente nelle frazioni grasse del latte (burro) e del cocco (olio di cocco). Dal punto di vista produttivo, gli MCT possono essere ottenuti sostanzialmente in due modi: mediante ricombinazione chimica con glicerolo degli acidi grassi raffinati provenienti da oli vegetali, quali olio di cocco o di palma; mediante distillazione dell?olio di cocco vergine. Nel secondo caso, il processo avviene per semplice separazione fisica, senza l?utilizzo di solventi o sostanze chimiche. L?olio di cocco vergine che ne risulta ? un liquido incolore, con un caratteristico sapore di cocco e trova diverse applicazioni nel settore alimentare, farmaceutico e in campo cosmetico. Degli acidi grassi presenti nell?olio di cocco, gli acidi Caprilico e Caprico (C8 e C10) rappresentano i principali componenti, seguiti dal Laurico e Miristico (C12 e C14) in quantit? minore. I Trigliceridi a Media Catena Naturali da Cocco sono ottenuti mediante processi di distillazione fisica del solo olio di cocco, in modo da preservare al meglio la sua naturale e caratteristica composizione in acidi grassi.
In tutte le sue forme di realizzazione, la composizione oggetto della presente invenzione comprende dunque: sodio alginato, sodio ialuronato, condroitina solfato, Emblica officinale, citrato di calcio, Palmitoietanolamide (PEA), trigliceridi a media catena (MCT). La detta composizione pu? inoltre ulteriormente comprendere altri ingredienti quali: acqua, stevia, potassio sorbato, acido citrico, glicerolo.
Come verr? qui di seguito dettagliatamente descritto, la composizione secondo la presente invenzione ? preferibilmente formulata in gel. A tale scopo ulteriori componenti in essa presenti e atti a favorire la gelificazione sono: l?Agar-agar, la Carragenina, la Gelatina, il Gellano, Gomma Xantana e Gomma di Tara Descrizione dettagliata dell?invenzione
Nella sua forma di realizzazione preferita la composizione secondo la presente invenzione ? tale da comprendere per 15 ml della detta composizione sodio alginato in quantit? tra 300 e 700 mg, preferibilmente 500 mg; sodio ialuronato in quantit? da 150 a 350 mg, preferibilmente 250 mg; condroitina solfato in quantit? da 50 mg a 250 mg, preferibilmente 150 mg; emblica officinale in quantit? da 50 mg a 200 mg, preferibilmente 100 mg; citrato di calcio in quantit? da 50 mg a 200 mg, preferibilmente 100 mg; palmitoietanolamide in quantit? da 20 mg a 80 mg, preferibilmente 50 mg; trigliceridi a media catena da 0, 5 ml a 3 ml, preferibilmente 1 ml.
La detta composizione pu? ulteriormente comprendere: Acqua, stevia, potassio sorbato, acido citrico, glicerolo.
Come gi? accennato, la detta composizione ? preferibilmente formulata in gel. A tal proposito per favorire il processo di gelificazione la detta composizione pu? ulteriormente comprendere: Agar-agar, la Carragenina, la Gelatina, il Gellano, Gomma Xantana e Gomma di Tara.
In tutte le sue forme di realizzazione la detta composizione ? tale da essere somministrabile giornalmente con un dosaggio secondo il quale i quantitativi possono variare da 500 mg a 1500 mg per il sodio alginato, da 250 mg a 750 mg per il sodio ialuronato; da 100 mg a 300 mg per il citrato di calcio; da 50 mg a 150 mg per la palmitoietanolamide; da 1 ml a 3 ml per i trigliceridi a media catena. Al fine di ottenere una formulazione della composizione come emulsione gelificata bevibile ? stato messo appunto un procedimento che consta sostanzialmente di tre step e che prevede:
- un primo step in cui: I Trigliceridi a Media Catena (MCT) vengono miscelati, mediante il turbomiscelatore, con il sodio ialuronato, la condroitina solfato e la palmitoiletanolamide (PEA) generando una prima miscela. Quest?ultima ? una miscela oleosa che conferir? agli attivi appena elencati di ?conservarsi? nel prodotto finale come sostanze secce, quest?ultime hanno una maggiore capacit? di attirare acqua quando vengono a contatto con la mucosa esofagea, ne segue, una maggiore bioadesivit?.
- Un secondo step in cui: il sodio alginato, l?emblica officinale, il citrato di calcio e l?acqua vengono miscelati, mediante il miscelatore, generando una seconda miscela.
- Un terzo step in cui la prima miscela e la seconda miscela vengono unite, mediante turboemulsore, generando in tal modo una emulsione finale in forma gelificata, in cui la prima miscela ? finemente dispersa nella seconda miscela.
Al fine di rendere pi? apprezzabile l?aspetto inventivo della presente invenzione ? di interesse sottolineare che: la formulazione di emulsione gelificata con MCT ? tale da conferire alla composizione finale un?importante e maggiore bioadesivit? nonch? un cosiddetto ?effetto zattera? rispetto ai prodotti ad oggi disponibili sul mercato.
La maggiore bioadesivit? ? data dalla presenza/conservazione nel prodotto, grazie al veicolo MCT, del Sodio ialuronato, della Condroitina Solfato e della Palmitoiletanolamide in forma di polvere secca, l?importantissimo vantaggio che ne consegue, ? che a contatto con le mucose dette sostanze hanno una maggiore capacit? di attirare acqua, rispetto agli stessi attivi gi? parzialmente idratati dei prodotti concorrenti, e quindi restano per pi? tempo adesi alle pareti dell?esofago. Il Sodio ialuronato e la Condroitina Solfato stimolano la riepitilizzazione della mucosa, favorendo in questo modo la guarigione di eventuali erosioni esofagee tipiche della malattia da reflusso gastroesofageo; la Palmitoiletanolamide (PEA) potenzia l?effetto dell? Anandamide (AEA) sui recettori CB1 della mucosa esofagea riducendo in questo modo i rilassamenti transitori dello sfintere esofageo inferiore (TLSER), ci? che ne segue ? una minore risalita dei succhi gastrici e pepsina che contribuiscono al danneggiamento della mucosa esofagea. Restando per pi? tempo questi attivi (Sodio ialuronato, Condroitina solfato e PEA) adesi all?esofago, migliora consistentemente la guarigione di eventuali erosioni esofagee molto pi? velocemente e si riducono altrettanto consistentemente i sintomi della malattia da reflusso gastroesofageo e faringo-laringeo.
? altres? di interesse puntualizzare che il prolungato ?effetto zattera? ? dato dalla presenza del Calcio, rilasciato in ambiente acido dal Citrato di Calcio, che conferisce una viscosit? all?Alginato di sodio ancora maggiore, questo garantisce all?Alginato di restare pi? tempo sospeso sopra il contenuto gastrico facendo da ?tappo? ed impedendo cos? ai succhi gastrici e pepsina di risalire lungo l?esofago. I succhi gastrici e pepsina sono i principali responsabili del danneggiamento della mucosa esofagea generando nel tempo erosioni esofagee (esofagite), esofago di Barrett fino al carcinoma esofageo.
La composizione secondo la presente invenzione ? somministrabile e presentabile all?utenza in varie forme farmaceutiche. In una forma di realizzazione la detta composizione ? in forma di stick bevibili. Altre forme di realizzazione prevedono formulazioni farmaceutiche quali: compresse orosolubili, granulati orosolubili, bustine bevibili, sospensioni orali, sciroppi.
Alla composizione principale, di cui sopra, possono essere aggiunte altre componenti: Magnesio alginato, Calcio alginato, Aloe vera (L.) Burm. F. (Aloe vera), Vitamina B6, Potassio bicarbonato, Sodio bicarbonato, Calcio carbonato, Cheratina idrolizzata, Sodio citrato, Potassio citrato, Alluminio idrossido, Magnesio idrossido, Tamarindus indica L. (Tamarindo), Zingiber officinale Rosc. (Zenzero), Simeticone, Melatonina, Opuntia ficus-indica (L.) Mill. (Fico d?India), Musa paradisiaca L. (Banano), Carum Carvi L. (Cumino), Glycyrrhiza Glabra L. (Liquirizia).
Claims (11)
1. Composizione comprendente sodio alginato, sodio ialuronato, condroitina solfato, Emblica officinale, citrato di calcio, Palmitoietanolamide, trigliceridi a media catena, detta composizione essendo caratterizzata dal fatto di essere in forma di emulsione gelificata in cui almeno il sodio ialuronato, la condroitina Solfato e la Palmitoiletanolamide sono in forma di polvere secca finemente dispersa nella detta emulsione gelificata.
2. Composizione secondo la precedente rivendicazione in cui per 15 ml della detta composizione, quest?ultima ? tale da comprendere sodio alginato in quantit? tra 300 e 700 mg,; sodio ialuronato in quantit? da 150 a 350 mg,; condroitina solfato in quantit? da 50 mg a 250 mg; emblica officinale in quantit? da 50 mg a 200 mg; citrato di calcio in quantit? da 50 mg a 200 mg,; palmitoietanolamide in quantit? da 20 mg a 80 mg; trigliceridi a media catena da 0, 5 ml a 3 ml.
3. Composizione secondo la precedente rivendicazione in cui per 15 ml della detta composizione, quest?ultima ? tale da comprendere sodio alginato in quantit? di 500 mg; sodio ialuronato in quantit? di 250 mg; condroitina solfato in quantit? di 150 mg; emblica officinale in quantit? di 100 mg; citrato di calcio in quantit? di 100 mg; palmitoietanolamide in quantit? di 50 mg; trigliceridi a media catena 1 ml.
4. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni comprendente ulteriormente acqua, stevia, potassio sorbato, acido citrico, glicerolo.
5. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni comprendente ulteriormente Agar-agar, la Carragenina, la Gelatina, il Gellano, Gomma Xantana e Gomma di Tara, detti componenti favorendo la gelificazione.
6. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni comprendente ulteriormente Magnesio alginato, Calcio alginato, Aloe vera, Vitamina B6, Potassio bicarbonato, Sodio bicarbonato, Calcio carbonato, Cheratina idrolizzata, Sodio citrato, Potassio citrato, Alluminio idrossido, Magnesio idrossido, Tamarindus indica L., Zingiber officinale Rosc., Simeticone, Melatonina, Opuntia ficus-indica (L.) Mill., Musa paradisiaca L., Carum Carvi L., Glycyrrhiza Glabra L.
7. Composizione secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni per l?uso in un metodo di trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo.
8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 per l?uso in un metodo di trattamento della malattia da reflusso laringo-faringeo.
9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 per l?uso in un metodo di trattamento dell?acidit? gastrica.
10. Composizione per l?uso in un metodo di trattamento terapeutico secondo la rivendicazione 7-9 in cui la composizione, come definita secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, ? da somministrarsi con un dosaggio giornaliero in cui in quantitativi di ingredienti variano da 500 mg a 1500 mg per il sodio alginato, da 250 mg a 750 mg per il sodio ialuronato; da 100 mg a 300 mg per il citrato di calcio; da 50 mg a 150 mg per la palmitoietanolamide; da 1 ml a 3 ml per i trigliceridi a media catena.
11. Procedimento per l?ottenimento di una composizione comprendente almeno sodio alginato, sodio ialuronato, condroitina solfato, Emblica officinale, citrato di calcio, Palmitoietanolamide, trigliceridi a media catena, detto procedimento prevedendo:
- un primo step in cui ingredienti quali Trigliceridi a Media Catena vengono miscelati, mediante il turbomiscelatore, con il sodio ialuronato, la condroitina solfato e la palmitoiletanolamide generando una prima miscela, quest?ultima essendo una miscela oleosa atta a permettere che sodio ialuronato, la condroitina solfato e la palmitoiletanolamide si conservino nel prodotto finale come sostanze secche, quest?ultime avendo una maggiore capacit? di attirare acqua quando vengono a contatto con la mucosa esofagea, comportando maggiore bioadesivit?;
- un secondo step in cui il sodio alginato, l?emblica officinale, il citrato di calcio e l?acqua vengono miscelati, mediante il miscelatore, generando una seconda miscela;
- un terzo step in cui la prima miscela e la seconda miscela vengono unite, mediante turboemulsore, generando in tal modo una emulsione finale in forma gelificata, in cui la prima miscela ? finemente dispersa nella seconda miscela.
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