IT201800004332A1 - Composizione liquida per uso nel trattamento della mucosa del tratto oro-faringo-laringo-esofageo - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell ́invenzione avente per titolo: “Composizione liquida per uso nel trattamento della mucosa del tratto oro-faringo-laringo-esofageo“
La presente invenzione si riferisce ad una composizione liquida acquosa o liquida idroalcolica per uso nel trattamento della mucosa del tratto gastroesofageo, laringo-faringeo e/o orale, preferibilmente nel trattamento del reflusso gastroesofageo (GERD). La composizione della presente invenzione comprende una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di una combinazione di gel di Aloe vera, acido ialuronico e miele e, opzionalmente, additivi di grado alimentare e/o farmaceutico e/o eccipienti tecnologici. Detta composizione essendo per uso nel trattamento preventivo e/o curativo dei sintomi e disturbi associati al reflusso gastroesofageo e/o laringo-faringeo (RLF) e alla malattia da essi causata, per uso come coadiuvante per il trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo e/o laringo-faringeo, o per uso in un trattamento preventivo e/o curativo nei confronti di: (i) lesioni a carico della cavità orale e del tratto faringo-laringeo-esofageo; (ii) mucositi; e/o (iii) afte e/o lesioni aftoidi.
Il reflusso gastroesofageo, o RGE, è un fenomeno caratterizzato dalla temporanea risalita del contenuto dello stomaco nell'esofago, senza che necessariamente vi siano rigurgito o vomito. Principalmente, il reflusso è dovuto a rilasciamenti dello sfintere esofageo inferiore (SEI), che possono essere dovuti ad insufficiente pressione del SEI rispetto ad un aumento della pressione addominale, o ad un progressivo indebolimento della pressione di chiusura.
La malattia da reflusso gastroesofageo, sigla MRGE (in inglese GERD, Gastro-Esophageal Reflux Disease o GORD, Gastro-Oesophageal Reflux disease) è una malattia cronica di interesse gastroenterologico, che è collegata a complicanze patologiche del reflusso gastroesofageo (RGE) e consiste nel danno delle mucose dell’esofago causato dall’acido gastrico.
I sintomi più comuni della GERD sono bruciore della zona gastro-esofagea (pirosi o bruciore retrosternale), retrogusto acido, rigurgito e, più raramente, tosse, dolore alla deglutizione (disfagia e odinofagia), dolore toracico simil-anginoso, nausea ed aumento della salivazione (scialorrea).
Oltre ad un peggioramento della qualità della vita ed a difficoltà ad assumere cibo e bevande, la GERD può comportare danni permanenti all’esofago come infiammazione cronica e necrosi dell’epitelio esofageo (esofagite), ulcere, stenosi esofagea, esofago di Barrett, che è una forma di metaplasia caratterizzata da sostituzione dell'epitelio squamoso tipico dell'esofago con un epitelio cilindrico, e tumori. I soggetti con persistenti sintomi di MRGE sono ritenuti ad alto rischio di sviluppo dell'adenocarcinoma del tratto distale dell'esofago.
La valutazione del danno alla mucosa esofagea è generalmente effettuata tramite esami endoscopici, come gastroscopia e pH-metria.
La terapia della GERD è attualmente basata su alcune norme igienico-dietetiche di base (cessazione dell’uso di tabacco e di assunzione di bevande alcoliche) e sull'assunzione (per periodi più o meno prolungati) di farmaci appartenenti alle classi degli inibitori di pompa protonica (IPP o PPI) che inibiscono notevolmente la produzione acida nello stomaco ed hanno sostituito i farmaci antistaminici (anti-H2). Per ottenere sollievo dai sintomi possono essere anche usati farmaci antiacidi ed alginati.
Tuttavia, la somministrazione di questi farmaci può essere inefficace in alcuni soggetti e può avere effetti collaterali a livello intestinale (diarree, flatulenze, dolori addominali), eruzioni cutanee, palpitazioni cardiache e aumento di osteoporosi e fragilità ossea nei casi di trattamenti prolungati.
Il reflusso laringo-faringeo (RLF) è una patologia poco conosciuta e difficile da diagnosticare, che se curata non causa problemi di rilievo ma senza il trattamento adeguato può rivelarsi una patologia seria, pericolosa per le vie aeree.
Il reflusso laringo-faringeo consiste in un reflusso retrogrado dei succhi gastrici che dallo stomaco risalgono attraverso l’esofago e arrivano alla faringe e alla laringe, le prime vie aeree superiori. A questo livello per effetto dei succhi gastrici le mucose vengono danneggiate e quindi si infiammano.
Questa patologia è causata da una disfunzione dello sfintere esofageo superiore ossia un gruppo di muscoli situati nella parte iniziale dell’esofago che normalmente ha la funzione, contraendosi e dilatandosi, di chiudere e aprire l’esofago e impedire al contenuto esofageo di risalire nelle vie aeree e all’aria di andare nello stomaco.
A differenza di ciò che avviene nel più noto reflusso gastroesofageo, i succhi gastrici e i gas che risalgono dallo stomaco attraversano velocemente l’esofago, tanto che chi soffre di reflusso laringo-faringeo può non lamentare disturbi come bruciore o acidità e in questi casi si parla di “reflusso silente”. Nella maggior parte dei casi il reflusso laringo-faringeo, si manifesta con una sintomatologia che difficilmente viene associata al reflusso e che mette in difficoltà il medico nella diagnosi. I sintomi tipici sono quelli di molte comuni affezioni del cavo orale:
mal di gola cronico, raucedine, frequente necessità di schiarirsi la gola, tosse secca cronica (con durata maggiore di tre settimane), muco spesso ed abbondante, sensazione di qualcosa bloccato nella gola il cosiddetto “bolo faringeo”, in alcuni casi anche bruciore retro sternale.
I sintomi sono dovuti al danno diretto che i succhi gastrici e i gas proventi dallo stomaco causano ai tessuti più esterni della faringe e della laringe.
Ecco perché oltre ai farmaci contro l’acidità gastrica, tradizionalmente utilizzati per la cura del reflusso laringo-faringeo, sono oggi disponibili delle specialità medicinali a base di acido ialuronico, sotto forma di pastiglie da sciogliere in bocca.
Tuttavia, la somministrazione di questi farmaci può essere inefficace in alcuni soggetti e può causare effetti collaterali analoghi a quelli causati dai farmaci contro l’acidità gastrica.
Infine, sono note alcune composizioni liquide presenti sul mercato contenenti sodio condroitina solfato, sodio ialuronato e polimeri bioadesivi, come ad esempio quelle descritte in EP 2296670 B1 -qui incorporato per pronto riferimento (si vedano ad esempio gli esempi 1-6), le quali non sono scevre da limiti, ad esempio in termini di efficacia.
Il problema tecnico di fornire una valida soluzione per il trattamento o la prevenzione dei sintomi associati al reflusso gastroesofageo, e della GERD, e/o al reflusso laringo-faringeo che superi gli inconvenienti della tecnica nota, in particolare per quanto riguarda gli effetti collaterali, non è attualmente risolto.
Più in generale, il problema tecnico di fornire una valida soluzione per il trattamento nei confronti di (i) lesioni a carico della cavità orale e del tratto faringo-laringeo-esofageo, (ii) mucositi, e/o (iii) afte e/o lesioni aftoidi, esente da effetti collaterali, non è attualmente risolto.
Inoltre, resta irrisolto il problema di fornire una valida soluzione che sia efficace e in grado di svolgere un’azione anti-infiammatoria e promuova il processo di riepitelizzazione tessutale e di cicatrizzazione nei confronti delle lesioni provocate alle mucose del tratto oro-laringo-faringo-esofageo a seguito della risalita di vapori acidi e/o basici dallo stomaco verso le parti superiori dell’apparato digerente in maniera efficace e rapida.
Per superare detti problemi tecnici, la presente invenzione fornisce una composizione, comprendente sostanze di origine naturale, che è in grado di trattare (prevenire e/o curare) in maniera efficace e rapida i sintomi associati al reflusso gastroesofageo e/o al reflusso laringo-faringeo, e della malattia da esso causata, in particolare che è in grado svolgere un’azione anti-infiammatoria e promuovere il processo di riepitelizzazione tessutale e di cicatrizzazione nei confronti delle lesioni provocate alle mucose del tratto oro-laringo-faringo-esofageo. Inoltre, la presente invenzione fornisce una composizione priva degli effetti collaterali presenti nei trattamenti della tecnica nota, ma di facile preparazione ed economicamente vantaggiosa.
Descrizione delle figure:
Figura 1: riporta la percentuale di caffeina considerando la caffeina quantificata dopo 2 ore nel controllo negativo al 100% in condizioni pH=7.
Figura 2: riporta la percentuale di caffeina considerando la caffeina quantificata dopo 2 ore nel controllo negativo al 100% in condizioni acide (pH=3,3). Figura 3: si riferisce all’analisi istologica su epitelio esofageo umano ricostruito (reconstituted Human Oesophage Epitelium, HOE2E/S/5), area lesionata trattata con composizione secondo l’invenzione (B).
Figura 4: si riferisce all’analisi istologica su HOE2E/S/5, area non lesionata trattata con composizione di confronto (B).
Figura 5: si riferisce all’analisi istologica su HOE2E/S/5, area lesionata trattata con composizione secondo l’invenzione (A).
Figura 6: si riferisce all’aanalisi istologica su HOE2E/S/5, area non lesionata trattata con composizione di confronto (A).
Figura 7: si riferisce all’analisi istologica su HOE2E/S/5, area lesionata trattata con miscela gel di Aloe vera: miele (C).
Figura 8: si riferisce all’analisi istologica su HOE2E/S/5, area non lesionata trattata con miscela gel di Aloe vera: miele (C).
Forma oggetto della presente invenzione una composizione liquida acquosa o liquida idroalcolica (C) comprendente una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di una combinazione delle seguenti sostanze:
(a) un gel di Aloe vera; e
(b) un acido ialuronico o un suo sale; e
(c) un miele, a condizione che detto miele non sia miele con attività antibatterica non-perossidica e a condizione che detto miele non sia miele di trifoglio filtrato e processato ad una temperatura tra 100 e 140<0 >F; e, opzionalmente, almeno un eccipiente, o additivo, adatto per uso farmaceutico o alimentare.
Per miele con attività antibatterica non-perossidica si intende una sostanza che ha un'attività antibatterica dimostrabile in situ che non viene distrutta dall'enzima catalasi e la cui attività antibatterica non dipende dalla produzione o dalla presenza di perossido di idrogeno, come ad esempio descritto nella domanda di brevetto US20110038945 A1, si veda a titolo esemplificativo il paragrafo [0142]. Esempi di tipi e fonti di miele con sostanziale attività antibatterica non-perossidica sono quelli ad esempio riportati nella domanda di brevetto US20110038945, si veda a titolo esemplificativo ai paragrafi [0229]-[0237].
Un esempio di miele di trifoglio filtrato e processato ad una temperatura tra 100 e 140<0 >F (gradi Fahrenheit) è miele di trifoglio del Montana o Nord Dakota descritto ad esempio nella domanda di brevetto US2009/0208588 A1. Il processo di filtrazione e pastorizzazione di detto miele sono quelli noti all’esperto del ramo.
In una prima forma di realizzazione, la composizione (C) è una soluzione liquida acquosa.
In una seconda forma di realizzazione, la composizione (C) è una soluzione liquida idroalcolica. Vantaggiosamente detta composizione liquida idroalcolica comprende almeno un alcol in una quantità in volume compresa da 0,01 a 3%, preferibilmente compresa da 0,05 a 2,5%, più preferibilmente da 0,1 a 1,0% in cui dette quantità sono rispetto al volume totale della composizione (C).
Vantaggiosamente, detto almeno un alcol è alcol etilico o qualunque altro alcol adatto a formare una soluzione idroalcolica somministrabile a soggetti umani o animali oltre che ad essere compatibili con le componenti (a)-(c) e, opzionalmente, (d).
Nel contesto della presente invenzione il termine composizione liquida (C) o composizione (C) secondo la presente invenzione ricomprende la composizione liquida acquosa o, alternativamente, la composizione liquida idroalcolica.
Forma oggetto della presente invenzione la composizione liquida acquosa o liquida idroalcolica (C) della presente invenzione per uso nel trattamento del reflusso gastroesofageo e/o del reflusso laringo-faringeo; per uso come coadiuvante per il trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo e/o del reflusso laringo-faringeo; o per uso in un trattamento preventivo e/o curativo nei confronti di: (i) lesioni a carico della cavità orale (esempio lingua e palato) e del tratto faringo-laringeo-esofageo; (ii) mucositi; e/o (iii) afte e/o lesioni aftoidi.
È stato trovato che la somministrazione della composizione (C) secondo la presente invenzione è in grado di diminuire/ridurre notevolmente e/o di eliminare i sintomi e i disturbi associati al reflusso gastroesofageo e al reflusso laringo-faringeo, alleviando gli effetti della malattia stessa. Vantaggiosamente, la composizione liquida (C) della presente invenzione agisce lungo l’esofago ed il tratto laringo-faringeo ed esplica un’azione antiinfiammatoria, promuove il processo di riepitelizzazione tessutale e un’azione cicatrizzante nei confronti delle lesioni provocate alla mucosa a seguito della risalita dallo stomaco verso l’esofago ed il tratto laringofaringeo di vapori e sostanze acide o sostanze a carattere acido e/o di sostanze basiche o sostanze a carattere basico e/o alternativamente un mix di sostanze acide e basiche. In particolare, la composizione liquida (C) della presente invenzione permette un miglior contatto dei singoli componenti/sostanze contenute nella miscela con la parete oro-faringo-laringo-esofagea e ne favorisce la protezione e la lubrificazione e la riparazione.
La composizione (C) secondo la presente invenzione può essere in forma di una soluzione limpida (cioè senza corpo di fondo) o di sospensione (cioè una fase liquida che presenta una visibile opalescenza, un solido sospeso in una massa liquida o semi-liquida o un corpo di fondo che può essere sospeso sotto agitazione) e può essere un liquido denso e viscoso (come caramello) o fluido e scorrevole (come acqua) o può essere un sistema bifasico liquido/liquido.
In una forma di realizzazione preferita, la composizione della presente invenzione è in forma di sciroppo, ad esempio avente un peso specifico di circa 1,2-1,3 kg/dm<3 >a 20°C una viscosità di circa 200-205 mPa.s a 20°C, comprendente acqua e almeno un ingrediente o additivo di grado alimentare o farmaceutico e/o eccipienti tecnologici.
Per “trattamento” nell’ambito della presente invenzione si intende un intervento, comprendente la somministrazione di una sostanza, o miscela di sostanze o combinazione delle stesse, avente come finalità l’eliminazione, la riduzione/diminuzione o la prevenzione di una patologia o malattia e dei suoi sintomi o disturbi.
Se non diversamente specificato, il contenuto di un componente o sostanza in una composizione si riferisce alla percentuale in peso di quel componente o sostanza rispetto al peso totale della composizione.
Se non diversamente specificato, l’indicazione che una composizione “comprende” uno o più componenti o sostanze significa che altri componenti o sostanze possono essere presenti oltre a quello, o quelli, specificamente indicati.
La composizione della presente invenzione è da intendersi indifferentemente per uso umano o veterinario, cioè come preparazione da applicare ad animali con gli usi e le modalità note all’esperto del ramo.
Nell’ambito della presente invenzione, ed in accordo con il suo significato comune, con il termine “miele” si intende il prodotto dolce naturale elaborato dalle api (es. Apis mellifera), a partire dal nettare di una o più varietà vegetali di qualsiasi tipo o dalle secrezioni provenienti da parti vive di piante o dalle sostanze secrete da insetti succhiatori che si trovano su parti vive di piante che esse bottinano, trasformano, combinandole con sostanze specifiche proprie, depositano, disidratano, immagazzinano e lasciano maturare nei favi dell'alveare, secondo la definizione del Decreto legislativo italiano 21 maggio 2004, n. 179 ad attuazione della direttiva 2001/110/CE concernente la produzione e la commercializzazione del miele. Detto miele può essere ottenuto tramite le lavorazioni standard nota al tecnico del ramo (ad esempio comprendente estrazione, smielatura, decantazione, filtrazione, cristallizzazione guidata e simili operazioni). Nell’ambito della presente invenzione, il termine “miele” comprende anche i prodotti che possono essere ottenuti dal miele naturale, inclusi quelli per uso industriale, ad esempio tramite procedimenti di raffinazione o trattamenti termici, come la pastorizzazione.
Nell’ambito della presente invenzione, con il termine “miele” si intende quanto suddetto a condizione che detto miele non sia miele con attività antibatterica non-perossidica (come sopra definito) e a condizione che detto miele non sia miele di trifoglio filtrato e processato ad una temperatura tra 100 e 140<0 >F (come sopra definito).
E’ noto l’utilizzo di miele avente un’attività perossidica superiore a 5 microgrammi di idrogeno perossido per grammo di miele, in combinazione con fibre alimentari grezze (come crusca di grano), per la produzione di una composizione per contrastare disturbi come il reflusso gastroesofageo.
Come esempio non limitativo, il miele utilizzabile nella composizione della presente invenzione può avere un pH tra 3,5 e 4,5, una perdita di peso all’essiccamento del 18% (in peso rispetto al peso totale del miele) ed un contenuto di zuccheri riduttori sul secco del 70% (in peso rispetto al peso totale del miele).
Nell’ambito della presente invenzione, con “gel di Aloe vera” si intende il gel mucillaginoso e generalmente incolore ottenuto dal tessuto parenchimatico delle foglie di Aloe vera (L) Burm. f. o Aloe barbadensis Mill. Il gel di Aloe vera non ha un uso come sostanza o fibra alimentare e non deve essere confuso con il succo, che è ottenuto dalla stessa pianta per incisione ed essiccamento. Nella monografia di gel di Aloe vera in “WHO monographs on selected medicinal plants” (Vol. 1 World Health Organization, Geneva, 1999 pagg. 43-49) è riportato che i suoi maggiori componenti, oltre ad acqua, sono polisaccaridi (pectine, emi-cellulose, glucomannani, acemannani e derivativi del mannosio) e che la somministrazione di gel di Aloe vera non avrebbe dimostrato nessun effetto terapeutico rilevante (pag.
45).
I presenti inventori hanno, invece, trovato che la somministrazione per via orale di gel di Aloe vera, in combinazione con miele, a condizione che detto miele non sia miele con attività antibatterica non-perossidica (come sopra definito) e a condizione che detto miele non sia miele di trifoglio filtrato e processato ad una temperatura tra 100 e 140<0 >F (come sopra definito), ed acido ialuronico, in accordo con la presente invenzione, permette di diminuire notevolmente o di eliminare completamente in maniera efficace e rapida i sintomi e i disturbi associati al reflusso gastroesofageo e al reflusso laringo-faringeo e permette di trattare (i) lesioni a carico della cavità orale (esempio lingua e palato) e del tratto faringo-laringeo-esofageo; (ii) mucositi; e/o (iii) afte e/o lesioni aftoidi.
Preferibilmente, nella composizione (C) della presente invenzione il gel di Aloe vera è gel da interno di foglie liofilizzato, più preferibilmente da Aloe barbadensis Miller.
A titolo esemplificativo e non limitativo, il gel di Aloe vera utilizzato nella presente invenzione può avere pH tra 3 e 6, preferibilmente tra 3,5 e 5,5 o 3,7 e 4,2, ed avere un contenuto di aloina inferiore a 1 ppm.
L’acido ialuronico è un glicosaminoglicano non solforato avente una catena polisaccaridica non ramificata derivante dalla condensazione di unità disaccaridiche formate, a loro volta, da residui di acido glucuronico e N-acetilglucosamina, legati tra di loro, alternativamente, da legami glicosidici β1→4 e β1→3 (numero CAS 9004-61-9).
L’acido ialuronico è largamente utilizzato, anche in forma di sale, ad esempio come sale sodico, tramite iniezioni, nella chirurgia e dermatologia estetica, nella chirurgia otologica, in chirurgia oftalmica ed in artrologia. L’acido ialuronico è, inoltre, largamente utilizzato per applicazione topica contro le infiammazioni o le lesioni ulcerose della bocca e come filler per applicazioni cutanee in prodotti per la cura del viso e del corpo.
Nell’ambito della presente invenzione, l’acido ialuronico può essere in forma acida o salificata, ad esempio come sale sodico, preferibilmente l’acido ialuronico è in forma lineare.
La miscela contenuta nella composizione (C) secondo la presente invenzione può comprendere acido ialuronico, o suoi sali, avente diversa origine e svariati intervalli di pesi molecolari.
L’acido ialuronico, o suoi sali, utilizzato nella miscela contenuto nella composizione (C) della presente invenzione, in combinazione con le sostanze (a) e (c) e/o (d), è lineare o ramificato, preferibilmente l’acido ialuronico è in forma lineare.
Preferibilmente, la miscela contenuta in detta composizione (C) secondo la presente invenzione comprende acido ialuronico lineare o ramificato, o suoi sali, avente un peso molecolare compreso da 400 e 900 kDa, preferibilmente da 600 e 800 kDa, preferibilmente l’acido ialuronico è in forma lineare.
Più preferibilmente, la miscela contenuta in detta composizione (C) secondo la presente invenzione comprende sodio ialuronato avente peso molecolare compreso da 600 e 800 kDalton (CAS N. 9067-32-7).
In una forma di realizzazione preferita, la composizione (C) della presente invenzione comprende inoltre almeno un altro glicosamminoglicano (GAG), o un suo sale, oltre all’acido ialuronico, più preferibilmente detto GAG è un sale di condroitina, ancora più preferibilmente detto GAG è la sostanza (d) condroitina solfato.
Le catene di condroitina, o dei suoi derivati come il solfato, sono polisaccaridi senza diramazione, di lunghezza variabile e contenenti due monosaccaridi alternati: acido D-glucuronico (GlcA) e N-acetil-D-galattosamina (GalNAc), in cui i residui di GlcA possono essere epimerizzati nell'acido L-iduronico (il disaccaride risultante viene chiamato Dermatan solfato).
È noto dal Merck Index (14-esima edizione) che condroitina solfato è un termine generico che indica un polimero avente un peso molecolare medio di circa 50.000 Da.
Esistono varie forme di condroitina solfato quale ad esempio la condroitina 4-solfato A [CAS N.° 24967-93-9], il suo sale sodico [CAS N.° 9082-07-9] o il suo sale disodico [CAS N.° 39455-18-0]. Inoltre esiste anche la forma condroitina 6-solfato (condroitina solfato C) –CAS N.° 25322-46-7.
Nel contesto della presente invenzione è previsto l’impiego di una delle forme di condroitina solfato (d), sopra riportate, in combinazione con le sostanze (a), (b) e (c) e detta condroitina (d) è condroitina di pollo.
Preferibilmente, la condroitina solfato (opzionalmente nella forma di sale sodico) nella composizione per uso secondo la presente invenzione ha un peso molecolare medio che dipende dalla specifica forma di condroitina utilizzata.
Si è trovato che la somministrazione della composizione liquida (C) secondo l’invenzione, comprendente anche condroitina solfato, ha l’effetto di ridurre ulteriormente i sintomi associati a reflusso gastroesofageo e/o laringo-faringeo, praticamente in assenza di effetti indesiderati.
Preferibilmente, la condroitina solfato nella composizione (C) dell’invenzione deriva da pollo, pesce (e.g. quella da squalo con CAS number 9082-07-9), bovino, suino o è di origine vegetale, più preferibilmente, la condroitina solfato, o i suoi sali, utilizzati nella composizione della presente invenzione deriva da pollo. Come esempio non limitativo, la condroitina solfato nella composizione secondo la presente invenzione può essere condroitina solfato da pollo sale sodico e contenere, rispetto al peso totale di condroitina solfato sale sodico, almeno il 91,5% in peso di controitina solfato e non più di 8,5% in peso di sodio, può avere un contenuto di proteine non superiore al 6% in peso ed avere un pH compreso da 5,5 e 7,5 e/o una rotazione specifica compresa da 10° e 20° (ad esempio determinati tramite i metodi della Farmacopea Europea 7.0).
In una forma di realizzazione preferita, la composizione liquida (C) secondo la presente invenzione comprende:
- (a) un gel di Aloe vera in quantità compresa da 0,01 a 5%, preferibilmente compresa da 0,1 a 0,5%;
- (b) un acido ialuronico in quantità compresa da 0,01 a 5%, preferibilmente compresa da 0,1 a 0,5%;
- (c) un miele in quantità compresa da 5 a 50%, preferibilmente compresa da 10 a 40%; e
- (d) un sale di condroitina solfato, preferibilmente sale sodico, se presente, in quantità compresa da 0,1 a 10%, preferibilmente compresa da 1 a 4%; dove tutte le quantità sono in peso rispetto al peso totale di (C).
In una forma di realizzazione preferita, la composizione liquida (C) della presente invenzione comprende, per 100 ml di (C):
- (a) un gel di Aloe vera in quantità compresa da 100 e 500 mg, preferibilmente compresa da 150 e 300 mg;
- (b) un acido ialuronico in quantità compresa da 100 e 500 mg, preferibilmente compresa da 100 e 300 mg;
- c) un miele in quantità compresa da 10 e 50 g, preferibilmente compresa da 20 a 30 g; e, opzionalmente, - d) un sale di condroitina solfato in quantità compresa da 1 e 5 g, preferibilmente compresa da 2 a 3 g.
In una forma di realizzazione più preferita, la composizione liquida (C) comprende, per 100 ml di (C): - (a) Aloe vera gel liofilizzato 0,25 g;
- (b) acido ialuronico 0,2 g;
- (c) miele 25 g.
In un’altra forma di realizzazione più preferita, la composizione liquida (C) comprende, per 100 ml di (C):
- (a) Aloe vera gel liofilizzato: 0,25 g;
- (b) acido ialuronico: 0,2 g;
- (c) miele: 25 g;
- (d) un sale di condroitina, preferibilmente condroitina solfato: 2,5 g.
La composizione liquida (C) secondo la presente invenzione, oltre ai componenti (a)-(c) e, opzionalmente, (d), può inoltre comprendere altri principi attivi come, per esempio non limitativo, antinfiammatori, disinfettanti del cavo orale, antiacidi, prodotti per il trattamento del reflusso gastroesofageo e/o del reflusso laringo-faringeo (es. procinetici, alginati) e loro miscele.
La composizione (C) come sopra definita può inoltre comprendere almeno un eccipiente, o additivo, cioè una sostanza priva di attività terapeutica, adatto per uso farmaceutico o alimentare.
Nel contesto della presente invenzione gli ingredienti accettabili per uso farmaceutico o alimentare comprendono tutte le sostanze ausiliarie note all’esperto del ramo ed adatte per la preparazione di forme liquide per la somministrazione orale come, ad esempio non limitativo, diluenti, solventi (tra cui acqua, glicerina, alcol etilico), solubilizzanti, addensanti, edulcoranti, aromatizzanti, coloranti, lubrificanti, tensioattivi, antimicrobici, antiossidanti, conservanti, tamponi per stabilizzare il pH e loro miscele. Esempi non limitativi di tali sostanza sono maltodestrine, tamponi fosfato, basi come sodio idrossido, gomma xantano, gomma guar, fruttosio, aromi naturali o artificiali.
Nel contesto della presente invenzione per composizione/i si intende ricomprendere le composizioni farmaceutiche, le composizioni per dispositivi medici e le composizioni per integratori alimentari.
In un aspetto preferito, la composizione (C) della presente invenzione è una composizione farmaceutica, una composizione per dispositivo medico o una composizione per integratore alimentare.
Il termine “dispositivo medico” nel contesto della presente invenzione è usato nel significato secondo il Decreto Legislativo italiano 24 febbraio 1997, n. 46, cioè indica una sostanza o un altro prodotto, utilizzato da solo o in combinazione, destinato dal fabbricante ad essere impiegato nell'uomo a scopo di diagnosi, prevenzione, controllo, terapia o attenuazione di una malattia, il quale prodotto non eserciti l'azione principale, nel o sul corpo umano, cui è destinato, con mezzi farmacologici o immunologici né mediante processo metabolico ma la cui funzione possa essere coadiuvata da tali mezzi.
Come esempio non limitativo, la composizione (C) della presente invenzione, ad esempio sotto forma di dispositivo medico o farmaco o integratore alimentare, può essere in una forma farmaceutica di sciroppo, preparato liquido o semisolido, gel, sospensione, soluzione, sistema liquido bifasico e forme equivalenti. Resta comunque inteso che la composizione della presente invenzione non è sotto forma di una micro-emulsione olio-acqua.
Preferibilmente, la composizione (C) della presente invenzione è in forma di sciroppo a base di acqua.
Forma oggetto della presente invenzione una composizione comprendente una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di:
(a) un gel di Aloe vera;
(b) un acido ialuronico; e
(c) un miele, a condizione che detto miele non sia miele con attività antibatterica non-perossidica e a condizione che detto miele non sia miele di trifoglio filtrato e processato ad una temperatura tra 100 e 140<0 >F; e, opzionalmente,
(d) condroitina solfato o un suo sale, preferibilmente sale sodico; e, opzionalmente,
additivi e/o eccipienti di grado farmaceutico e/o alimentare; detta composizione essendo per uso nel trattamento e/o nella prevenzione della malattia da reflusso gastroesofageo e/o da reflusso laringofaringeo, per uso come coadiuvante per il trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo e/o da reflusso laringo-faringeo; o per uso in un trattamento preventivo e/o curativo nei confronti di: (i) lesioni a carico della cavità orale (esempio lingua e palato) e del tratto faringo-laringeo-esofageo; (ii) mucositi; e/o (iii) afte e/o lesioni aftoidi.
Per chiarezza, per raggiungere lo scopo della presente invenzione, (a), (b), (c) e/o (d) possono essere anche somministrati separatamente ed in qualunque ordine ma, preferibilmente, (a), (b), (c) e/o (d) sono somministrati ad un soggetto contemporaneamente, ancora più preferibilmente in una unica composizione per ottenere un effetto più rapido e per facilità di somministrazione.
Quando (a), (b), (c) e/o (d) sono somministrati in una unica composizione, detta unica composizione corrisponde alla composizione (C) in forma liquida, preferibilmente acquosa, della presente invenzione.
Preferibilmente, detta composizione secondo la presente invenzione comprende inoltre un sale di condroitina, preferibilmente di condroitina solfato, come il sale sodico di condroitina solfato. L’origine della condroitina è preferibilmente da pollo.
I seguenti esempi sono forniti per illustrare alcune forme di realizzazione dell’invenzione, senza intenzione di limitarne l’ambito.
Nei seguenti esempi il componente(c) miele è come definito nella presente invenzione, cioè miele a condizione che detto miele non sia miele con attività antibatterica non-perossidica e a condizione che detto miele non sia miele di trifoglio filtrato e processato ad una temperatura tra 100 e 140<0 >F come sopra definiti.
ESEMPIO 1
È stata preparata una composizione (C) secondo l’invenzione in forma di sciroppo (volume totale di 100 ml) comprendente i seguenti ingredienti:
- Gel di Aloe vera liofilizzato (a): 0,25 g - Sodio ialuronato (b): 0,23 g - Miele (c): 25 g - Fruttosio: 23,8 g - Idrossipropilmetilcellulosa: 3 g
- Benzoati (conservanti): 0,15 g - Aromi: 0,3 g - Addensante: 0,1 g - Acqua depurata: quanto basta(q.b.) a 100ml
ESEMPIO 2
È stata preparata una composizione (C) secondo l’invenzione in forma di sciroppo (volume totale di 100 ml) comprendente i seguenti ingredienti:
- Gel di Aloe vera liofilizzato (a): 0,25 g - Sodio ialuronato (b): 0,23 g - Miele (c): 25 g - Condroitina solfato sodio(d): 2,8 g - Fruttosio: 23,8 g - Idrossipropilmetilcellulosa: 3 g
- Benzoati (conservanti): 0,15 g - Aromi: 0,3 g - Addensante: 0,1 g - Acqua: q. b. a 100 ml
ESEMPIO 3
È stata preparata una composizione (C) secondo l’invenzione in forma di sciroppo (peso totale 100 g) comprendente i seguenti ingredienti:
- Gel di Aloe vera liofilizzato (a): 0,21 g - Sodio ialuronato (b): 0,24 g - Miele (c): 21 g - Condroitina solfato sodio(d): 2,3 g - Fruttosio: 6,2 g - Tampone fosfato potassio/dipotassio 2,1 g - Sodio idrossido 0,15 g - Benzoati (conservanti): 0,15 g - Gomma xantano 0,25 g - Aromi: 0,3 g - Maltodestrine 11,6 g - Addensante (farina di guar) 0,2 g - Acqua: 55 g - Altri eccipienti: q.b. a 100 g
Le composizioni degli esempi 1, 2 e 3 sono state somministrate per via orale a soggetti affetti da malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), diagnosticata tramite analisi endoscopica.
Tutti i soggetti hanno indicato un miglioramento dei sintomi associati a GERD, senza causare effetti collaterali di rilievo.
La suddetta invenzione nella formulazione in oggetto (composizione liquida (C), preferibilmente acquosa) si presta ad essere impiegata in tutte le fasce di età, dal neonato all’anziano.
La composizione liquida (C) oggetto della presente invenzione (che comprende una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di (a), (b), (c) e/o (d)): è preferenzialmente un’associazione (miscela) di Condroitina Solfato, Acido Ialuronico, gel di Aloe vera e Miele, dotata delle seguenti proprietà:
• Idratante, umettante, lubrificante, viscosizzante, filmogena, protettiva, con effetto barriera, dovuto alla formazione di uno strato vischioso, che ricopre la mucosa esofagea facendo presa su di essa (azione “aggrappante”) ed esercitando in tal modo un’azione barriera, utile per prevenire il contatto della mucosa stessa con agenti esterni, e per contribuire ad alleviarne gli stati irritativi e a favorirne, dunque, un giusto trofismo ed una corretta funzionalità. In virtù di tali effetti, la suddetta invenzione è in grado di esercitare un’azione trofica, antinfiammatoria, antalgica (antidolorifica), riparativa (cicatrizzante), ristorativa, riepitelizzante (favorisce la rigenerazione tissutale).
• Emolliente e lenitivo preferenzialmente sull’epitelio e sulla mucosa oro-faringo-laringea ed esofagea, utile a dar sollievo nei confronti dei più comuni sintomi della GERD e/o del reflusso laringofaringeo e a calmare la tosse e altri sintomi collegati. In virtù di tali effetti, la suddetta invenzione è in grado di esercitare un’azione rinfrescante, balsamica, calmante, sedativa della tosse.
• Protettiva del tessuto del tratto gastroesofageo e laringo-faringeo danneggiato e favorente la rigenerazione della mucosa danneggiata stessa, utile a prevenire i danni indotti dall’azione irritante in particolare dovuti al contatto con le sostanze contenute nei rigurgiti gastroesofagei. In virtù di tali effetti, la suddetta invenzione è in grado di esercitare un’azione gastroprotettiva.
La composizione liquida (C) comprendente una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di (a), (b), (c) e/o (d) è in forma di soluzione o sciroppo o bustine solubili e permette un miglior contatto dei singoli componenti/sostanze con la parete oro-faringo-laringoesofagea, favorendone la protezione, la lubrificazione e la riparazione:
• Il Condroitin-Solfato, aderendo alla mucosa gastro-esofagea, la protegge isolandola efficacemente dall’attacco dei succhi gastrici;
• L’Acido Ialuronico, in combinazione con le proprietà adesive del Condroitina Solfato, protegge il tessuto gastrico danneggiato e ne favorisce la reintegrazione;
• Il Miele esercita un’azione lenitiva, idratante e protettiva dovuta alla formazione di un film che ricopre la mucosa esofagea, ad azione barriera, proteggendo la mucosa irritata ed idratandola, alleviando così la sensazione di dolore. Inoltre, il miele, agendo anche a livello della mucosa orofaringea, allevia le irritazioni alla gola provocate dall'acidità del reflusso;
• Il gel di Aloe vera, insieme alle proprietà del miele, esercita un’azione rinfrescante, lenitiva e protettiva della mucosa esofagea, esercitando un effetto barriera. Infatti, l’aloe, grazie al suo contenuto in mucopolisaccaridi, possiede proprietà gastroprotettrici, perché, distribuendosi sulla mucosa dello stomaco, essi formano una sorta di pellicola che protegge tutto il tratto gastrico dagli acidi o dagli agenti irritanti che andrebbero ad alterarne il corretto funzionamento.
Destinazioni d’uso preferenziali della suddetta composizione liquida (C), comprendente una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di (a), (b), (c) e/o (d), sono: per uso come coadiuvante per il trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo e/o da reflusso laringo-faringeo; o per uso in un’azione preventiva e/o curativa nei confronti di: (i) lesioni a carico della cavità orale (esempio lingua e palato) e del tratto faringo-laringeo-esofageo; (ii) mucositi; (iii) afte e/o lesioni aftoidi.
Le caratteristiche della composizione liquida (C) secondo l’invenzione sono evidenziate dai risultati sperimentali sotto riportati. In particolare, la composizione liquida (C) secondo l’invenzione presenta una migliore azione filmogena/mucoadesiva/protettiva rispetto a composizioni presenti sul mercato e a una miscela gel di Aloe vera e miele, come dimostrato nel test in vitro sotto riportato (test I). Contemporaneamente, la composizione liquida (C) secondo l’invenzione presenta un impatto neutro sull'integrità della barriera. Inoltre, la composizione liquida (C) secondo l’invenzione esercita efficacemente una azione riepitelizzante/riparativa promuovendo la ripopolazione l'area ferita e favorendo la fase tardiva della riepitelizzazione dei tessuti (fase proliferativa successiva alla fase migratoria) nel lungo periodo di trattamento come dimostrato nel test in vitro sotto riportato (test II).
Prove sperimentali
Test in vitro
Il modello impiegato è un epitelio esofageo umano ricostruito (reconstituted Human OEsophage Epitelium, HOE2E/S/5), prodotto da Episkin ®, Lione (F).
I) Azione filmogena/mucoadesiva/protettiva
I-i) Composizioni in studio e Controlli
• COMPOSIZIONE di confronto (A),
• COMPOSIZIONE secondo l’invenzione (B),
• MISCELA di confronto ALOE:MIELE (C),
• controllo negativo: soluzione salina (NC),
• controllo positivo: vasellina (V).
La COMPOSIZIONE di confronto (A) è una composizione dell’arte nota comprendente sodio ialuronato, sodio condroitina solfato e polimeri bioadesivi quali Polossameri (Poloxamers) o copolimeri di ossido di etilene e propilene noti come Lutrol®, ad esempio Lutrol F127, e/o polivinilpirrolidone, ed altri componenti secondo quanto riportato in Tabella 1. In particolare, la composizione di confronto (A) corrisponde a quella descritta nell’Esempio 1 del brevetto EP 2296670 B1.
Tabella 1
La COMPOSIZIONE secondo l’invenzione (B)(GERDOFF PROTECTION®) è una composizione secondo quanto riportato in Tabella 2. La composizione presenta un valore di pH compreso da 6,5 a 7,5 e un valore di densità compreso da 1,19 a 1,21 g/ml (misurata a 25°C con picometro nel contenitore di raccolta).
Tabella 2
La MISCELA ALOE:MIELE (C) è una miscela Aloe vera gel liofilizzato (Aloe barbadensis miller):miele in rapporto 100:1 che presenta la seguente composizione, su un volume di 100 ml:
• acqua depurata 78,79%
• miele 21,00%
• Aloe vera gel 0,21%
Il miele presente sia nella Composizione (B) che nella Miscela (C) non è un miele con attività antibatterica non-perossidica né, tantomeno, è un miele di trifoglio filtrato e processato ad una temperatura tra 100 e 140<0 >F.
I-ii) Disegno dello studio e Risultati
Sono state testate le suddette composizioni A, B e C (punto I-i) per le loro proprietà di formazione del film su un epitelio esofageo umano ricostruito (HO2E/S/5) come modello biologico in diverse condizioni di pH: standard = pH 7.0 e condizioni acide = pH 3.3.
I modelli epiteliali umani ricostruiti in vitro sono vicini in termini di morfologia (multistrato o epitelio), proprietà biochimiche e fisiologiche ai tessuti umani in vivo e rappresentano oggi l'alternativa più promettente agli animali (ex vivo) per la valutazione dei prodotti topici applicati (Gordon et al., 2015, Zuang V. 2016).
In particolare sono state valutate:
le cinetiche di penetrazione della caffeina (Efficacia di Formazione di un Film) indotte dai prodotti A, B e C e sono stata confrontate con il controllo negativo (NC) e il controllo positivo (V).
PROTOCOLLO:
Sono stati utilizzati 0,5 cm<2 >di reconstituted Human OEsophage Epitelium (HOE2E/S/5). HO2E / S / 5 è stato rimosso dalla soluzione di nutrienti di agarosio sotto una cabina di flusso d'aria sterile. Gli inserti sono stati trasferiti su una piastra da 6 pozzetti precedentemente riempita con terreno di manutenzione (1 ml / pozzetto) a temperatura ambiente e incubata a 37 ° C, 5% di CO2, umidità saturata per la notte.
Il giorno seguente il terreno di manutenzione è stato cambiato e HO2E/S/5 è stato pre-bagnato con 15μL di soluzione salina. Dopo 15 minuti sono stati applicati 30 μl di NC, V, A, B oppure C per 15 minuti a temperatura ambiente. Dopo 15 minuti di applicazione, 100 μl di soluzione di caffeina 0,5% (CAFFEINA 1 mg / cm<2>) come soluzione standard a pH=7 oppure soluzione acida a pH=3,3 sono stati applicati direttamente e in modo uniforme per via topica sull'epitelio per 2 ore a temperatura ambiente.
Cinetica di penetrazione della caffeina (Efficacia di Formazione di un Film):
dopo 15 minuti, 1 ora e 2 ore dall'applicazione, il fluido del recettore (soluzione salina 1 ml) è stato raccolto in provette (conservati a 2-8 °C per l'analisi) e analizzati per il contenuto in caffeina con tecnica HPLC.
I controlli e le composizioni sono stati valutati su tre repliche biologiche.
Il prodotto di riferimento vaselina (V) come previsto inibisce totalmente la penetrazione della caffeina (non mostrato in Tabella 1). L'efficacia delle composizioni A, B e C è stata quantificata come % di caffeina considerando il 100% della dose quantificata nel controllo negativo (NC); i risultati sono riassunti in Tabella 3 e in Figura 1 e 2.
Tabella 3
RISULTATI
In entrambe le condizioni testate (pH 7 e pH 3,3) è stata osservata la massima riduzione del passaggio di caffeina con la composizione secondo la presente invenzione (B). Globalmente, è stata osservata una riduzione del 60% rispetto al controllo negativo (NC).
La differenza più rilevante è stata osservata nella prima ora di trattamento.
II) Azione riepitelizzante/riparativa
II-i) Composizioni in studio e Controlli
Le proprietà di riepitelizzazione di:
- COMPOSIZIONE di confronto (A)
- COMPOSIZIONE secondo l’invenzione (B)
- MISCELA di confronto ALOE: MIELE (C)
aventi composizione come illustrato al punto I-i), sono state testate su un epitelio esofageo umano ricostruito (HO2E/S/5, descritto al punto I) in cui è stata eseguita una lesione fisica riproducibile.
Il modello consente di indagare i processi associati al meccanismo di riepitelizzazione e valutare l'efficacia dei prodotti rispetto a:
- tessuti non lesi (controllo negativo - NC) trattati con soluzione salina,
-tessuti lesi (controllo positivo - INJ) trattati con soluzione salina e vaselina (V).
In particolare, l'integrità della membrana e la risposta infiammatoria sono state valutate alla fine del trattamento (24 ore) mediante analisi istomorfologica con colorazione H&E.
PROTOCOLLO:
Sono stati utilizzati 0,5 cm<2 >di reconstituted Human OEsophage Epitelium (HOE2E/S/5). HO2E/S/5 è stato rimosso dalla soluzione di nutrienti di agarosio sotto una cabina di flusso d'aria sterile. Gli inserti sono stati trasferiti su una piastra da 6 pozzetti precedentemente riempita con terreno di manutenzione (1 ml / pozzetto) a temperatura ambiente e incubata a 37 ° C, 5% di CO2, umidità saturata per la notte.
Il giorno seguente, per il controllo negativo HO2E/S/5 non leso è stato pre-bagnato con 15μL di soluzione salina; dopo 15 minuti sono stati applicati 30 μl di soluzione salina per 24 ore; per il controllo positivo e composti in studio HO2E/S/5 è stato leso ed è stato prebagnato con 15μL di soluzione salina per 15 minuti; quindi 30 μL di soluzione salina, V, A, B o C e controlli sono stati applicati direttamente e uniformemente localmente sui tessuti lesi per un trattamento di 24 ore in CO2 dell'incubatrice a 37 ° C e R.H. 90%.
Dopo 24 ore dal trattamento (T = 24 ore) HO2E/S/5 sono stati raccolti per analisi istologiche (H&E).
I controlli e le composizioni sono stati valutati su tre repliche biologiche.
ANALISI ISTOLOGICA (Colorazione H&E)
La valutazione istologica è utile per una più profonda comprensione del tipo di interazione tra la composizione in studio (A, B o C) e il tessuto vivente.
Alla fine del trattamento (T=24 ore) i tessuti vengono risciacquati con soluzione salina e fissati in fissativo adattato. I tessuti sono sezionati (5 μm), colorati con ematossilina e eosina e analizzati al microscopio.
Per il controllo positivo (tessuto leso trattato con soluzione salina), i risultati H&E nell'area lesionata hanno evidenziato la presenza di cellule necrotiche sulla superficie dell'epitelio, cellule migratorie appiattite e l'integrità recuperata dello strato squamoso superficiale. Nell'area non lesa non sono state osservate modifiche significative dal controllo negativo (tessuto non leso trattato con soluzione salina).
Per la composizione secondo l’invenzione (B), i risultati di H&E nell’area lesionata (figura 3) hanno mostrato uno stimolo proliferativo molto alto per ripopolare l'area ferita. Nella zona non lesa (figura 4) il tessuto mostrava un'architettura modificata con uno spessore maggiore correlato ad una maggiore produzione di matrice ECM. Questo meccanismo potrebbe essere associato a un potenziale di guarigione nella fase tardiva della riepitelizzazione dei tessuti (fase proliferativa successiva alla fase migratoria) ed indicare una potenziale efficacia del prodotto (B) dopo un lungo periodo di trattamento.
Figura 3, area lesionata trattata con (B), evidenzia: - Cellule necrotiche: poche sulla superficie dell'epitelio.
- Cellule migratorie appiattite: assenti tranne che nello strato più profondo.
- Integrità superficiale (squamosa): parzialmente recuperata.
- Matrice extracellulare: non è possibile concludere con precisione sulle modifiche dell'ECM a causa dell'elevata proliferazione dei tessuti e della produzione di ECM intorno all'area ferita.
Figura 4, area non lesionata trattata con (B), evidenzia:
- Cellule basali: le cellule sono circondate da un ECM modificato.
- Livello intermedio: ridotta integrità delle interazioni cellula-cellula e abbondante ECM. Pochi nuclei picnotici.
- Strato superficiale (squamoso): non modificato.
- Matrice extracellulare: globalmente il tessuto mostra un'architettura modificata in tutti gli strati, suggerendo un alto tasso di proliferazione nello strato basale per recuperare la lesione. Questo meccanismo potrebbe essere associato a un buon potenziale di guarigione nella fase tardiva della riepitelizzazione dei tessuti (passo proliferativo successivo alla fase migratoria).
- Spessore 97,40 μm
Per composizione di confronto (A) e MISCELA ALOE:MIELE (C), i risultati H&E nell'area lesionata (rispettivamente figura 5 e figura 7) hanno confermato che l'integrità dello strato superficiale è stata persa. Nell'area non lesionata (rispettivamente figura 6 e figura 8) non sono state osservate modifiche significative dal controllo negativo negli strati basali, ma era evidente una significativa riduzione delle connessioni cellulari con perdita della struttura tissutale nello strato intermedio.
Figura 5, area lesionata trattata con (A), evidenzia: - Cellule necrotiche: diverse come residue sulla superficie dell'epitelio.
- Cellule migratorie appiattite: non osservate
- Integrità superficiale (squamosa): persa.
- Matrice extracellulare: vicino alla lesione si perde il tessuto e la matrice extracellulare.
Figura 6, area non lesionata trattata con (A), evidenzia:
- Cellule basali: modifiche non significative.
- Strato intermedio: la struttura del tessuto è parzialmente persa; significativa riduzione delle connessioni delle cellule alle cellule.
- Strato superficiale (squamoso): non applicabile a causa della riduzione dello spessore.
- Matrice extracellulare: riduzione significativa dello spessore del tessuto e matrice ridotta attorno alle connessioni cellule-cellule.
- Spessore 65,23 μm.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Una composizione liquida acquosa o liquida idroalcolica (C) comprendente una miscela che comprende o, alternativamente, consiste di: (a) un gel di Aloe vera; (b) un acido ialuronico, o un suo sale; e (c) un miele, a condizione che detto miele non sia miele con attività antibatterica non-perossidica e a condizione che detto miele non sia miele di trifoglio 0 filtrato e processato ad una temperatura tra 100 e 140 F; e, opzionalmente, additivi e/o eccipienti di grado farmaceutico o alimentare.
- 2. La composizione (C) secondo la rivendicazione 1 in cui detta soluzione liquida idroalcolica comprende almeno un alcol in una quantità in volume compresa da 0,01 a 3%, preferibilmente compresa da 0,05 a 2,5%, più preferibilmente da 0,1 a 1,0% in cui dette quantità sono rispetto al volume totale della composizione (C), e in cui detto almeno un alcol è preferibilmente alcol etilico.
- 3. La composizione (C) secondo la rivendicazione una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui l’acido ialuronico ha peso molecolare compreso da 400 e 900 kDa, preferibilmente da 600 e 800 kDa.
- 4. La composizione (C) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta miscela comprende inoltre: (d) un sale di condroitina, preferibilmente di condroitina solfato, più preferibilmente sale sodico di condroitina solfato.
- 5. La composizione (C) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui il gel di Aloe vera è gel da interno di foglie liofilizzato.
- 6. La composizione (C) secondo la rivendicazione 4, in cui il gel di Aloe vera è da Aloe barbadensis Miller.
- 7. La composizione (C) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui i componenti (a), (b), (c) e, se presente, (d)sono presenti nelle quantità: (a) è in quantità compresa da 0,01 a 5%, preferibilmente compresa da 0,1 a 0,5% (b) è in quantità compresa da 0,01 a 5%, preferibilmente compresa da 0,1 a 0,5% (c) è in quantità compresa da 5 a 50%, preferibilmente compresa da 10 a 40%; e (d), se presente, è in quantità compresa da 0,1 a 10%, preferibilmente compresa da 1 a 4%, in cui tutte le quantità sono in peso rispetto al peso totale di (C).
- 8. La composizione (C) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, comprendente, per 100 ml di (C): - (a) in quantità in peso compresa da 100 a 500 mg, preferibilmente compresa da 150 a 300 mg; - (b) in quantità in peso compresa da 100 a 500 mg, preferibilmente compresa da 100 a 300 mg; - (c) in quantità in peso compresa da 10 e 50 g, preferibilmente compresa da 20 a 30 g; opzionalmente - (d) in quantità in peso compresa da 1 e 5 g, preferibilmente compresa da 2 a 3 g.
- 9. La composizione (C)secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta composizione essendo - per uso nel trattamento e/o nella prevenzione della malattia da reflusso gastroesofageo e/o da reflusso larigo-farigeo, o - per uso come coadiuvante per il trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo; o - per uso in un trattamento preventivo e/o curativo nei confronti di: (i) lesioni a carico della cavità orale (esempio lingua e palato) e del tratto faringo-laringeoesofageo; (ii) mucositi; e/o (iii) afte e/o lesioni aftoidi; in cui detti usi comprendono la somministrazione ad un soggetto di (a), (b), (c) e/o (d) in qualsiasi sequenza o contemporaneamente.
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