CN113941003A - 多聚段组合物、药物制剂及其组合物和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种多聚段组合物、药物制剂及其组合物和制备方法。该多聚段组合物包括第一组分和第二组分，其中，所述第一组分包括具有R1‑PEG‑R2的结构的一种或多种化合物，其中，PEG为具有‑(OCH2CH2)n‑O‑结构的聚乙二醇单元，n为5‑250的正整数；R1选自H、C1‑C80的烷基、C5‑C80的酰基和维生素类化合物，R2选自C2‑C80的酯基；所述第二组分包括具有式(I)所示结构的一种或多种化合物，其中，R3和R4各自独立地选自H、C1‑C10的烷基。本发明的组合物所得的药物促溶剂能够显著提高药物的溶解度进而提高生物利用度。

Description

多聚段组合物、药物制剂及其组合物和制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种多聚段组合物、含有该多聚段组合物的药物制剂组合物、该药物制剂组合物制备得到的药物制剂以及制备方法。
背景技术
生物利用度是用来评价制剂吸收程度的指标，也是评价药品质量的重要标准。然而，BCSII类药物溶解性低，这类药物经递送后吸收明显降低并限制了其临床应用。
因此，关于如何提高难溶性药物的溶解度和生物利用度，成为本领域急需攻克的技术难题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术所存在的上述问题，提供一种多聚段组合物、含有该多聚段组合物的药物制剂组合物、该药物制剂组合物制备得到的药物制剂以及制备方法。本发明的组合物所得的药物制剂能够显著提高药物的溶解度进而提高生物利用度。
本发明第一方面提供了一种多聚段组合物，该多聚段组合物包括第一组分和第二组分，其中，
所述第一组分包括具有R1-PEG-R2的结构的一种或多种化合物，其中，PEG为具有-(OCH2CH2)n-O-结构的聚乙二醇单元，n为5-250的正整数；R1选自H、C1-C80的烷基、C5-C80的酰基和维生素类化合物，R2选自C2-C80的酯基；
所述第二组分包括具有式(I)所示结构的一种或多种化合物，
Figure BDA0003320024620000021
其中，R3和R4各自独立地选自H、C1-C10的烷基。
本发明的发明人发现，上述特定结构的第一组分和第二组分能够产生很好的协同效果，从而有效促进药物的溶解性，进而促进被人体吸收利用。
在所述第一组分中可以包括一种化合物也可以包括多种化合物，只要它们均具有R1-PEG-R2的结构即可。
所述PEG为本领域通用的英文缩写术语，表示聚乙二醇结构单元，即-O-(CH2CH2O)n-结构。
n优选为80-200，进一步优选为100-150。
PEG两端所连的基团中的至少一个具有酯基基团。鉴于R1和R2为对称基团，规定R2为酯基基团。
优选地，R2基团为C3-C30的酯基。
更优选地，R2基团为C3-C10的酯基。
R2基团优选的实例包括但不限于：羟基硬脂酸酯、甘油酯和琥珀酸酯，以及它们的衍生物。
优选地，所述R1基团选自H、C1-C30的烷基、C5-C30的酰基和维生素类化合物。
优选地，所述R1基团选自H、C1-C10的烷基、C6-C18的酰基和维生素类化合物。
R1基团优选的实例包括但不限于：H、甲基、乙基、辛酰基、葵酰基、己酰基、硬脂酰基、维生素E以及它们的衍生物。
在所述第二组分中可以包括一种化合物也可以包括多种化合物，只要它们均具有式(I)所示的结构即可。
优选地，R3和R4各自独立地选自H、C1-C5的烷基。
所述第一组分和第二组分的重量比可以在较大范围内选择，例如为1：(1-25)。为了进一步提高协同效果，优选为1：(2.5-18)，进一步优选为1：(10-15)。
本发明第二方面提供了一种药物制剂组合物，该药物制剂组合物包括药物和本发明第一方面所述的多聚段组合物；相对于1重量份的所述药物，所述多聚段组合物的用量为0.5-20重量份。
优选地，相对于1重量份的所述药物，所述多聚段组合物的用量为2-15重量份，更优选为5-12重量份。
本发明的多聚段组合物对各种药物均能够实现很好的促进吸收利用的效果，本发明的发明人发现，该药物促溶剂对哌嗪类药物这种难溶性药物具有很好的促溶效果。
因此根据一种优选的具体实施方式，所述药物为哌嗪类药物，例如选自(4-苯基-1-哌嗪基)-丙二醇、±2-〔2-〔4-〔(4-氯苯基)苯甲基〕-1-哌嗪基〕乙氧基〕乙酸二盐酸盐、(±)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺、4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基]丙基]-1-哌嗪乙醇癸酸酯和3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉中的一种或多种。
在一实例中，所述哌嗪类药物为(±)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，即雷诺嗪。
本发明的发明人还发现，通过向组合物中再加入少量的两性氧化物能够进一步提高所得制剂的稳定性。
因此根据一种优选的实施方式，所述组合物还包括两性氧化物，所述两性氧化物为具有既能够与酸反应也能够与碱反应的性质的金属氧化物或无机氧化物二氧化硅。
优选地，相对于1重量份的所述药物，所述两性氧化物的含量为0.01-2重量份，更优选为0.1-0.8重量份，进一步优选为0.2-0.5重量份。
优选地，所述两性氧化物为二氧化硅和/或三氧化二铝。
根据一种优选的实施方式，所述两性氧化物为二氧化硅。
任选地，所述药物制剂组合物还可以包括本领域常规的表面活性剂。相对于1重量份的所述药物，所述表面活性剂的含量为0.1-1重量份，更优选为0.2-0.5重量份。
根据一种具体实施方式，所述表面活性剂为泊洛沙姆。
所述药物制剂组合物还可以包括本领域中常规的其它辅料。
本发明第三方面提供了一种药物制剂，该药物制剂包括本发明第二方面所述的组合物和/或由所述组合物制备得到。
优选地，所述药物制剂呈现无定型固体分散体的形态。
优选地，所述无定型固体分散体的粒径D90为8μm-35μm，优选为9μm-15μm。
当所述药物制剂中含有所述组合物的配方时即在本发明的保护范围内，例如可以通过将组合物中的各成分进行简单混合后得到。
所述药物制剂还可以通过将所述组合物通过制备工艺制备得到，所述制备工艺可能会使得组合物中的各成分形成了螯合、氢键、化学键等分子间作用以及高分子化合物的空间形态改变等变化，从而会促进协同作用，进而进一步提高效果。
优选地，所述药物制剂通过将第二方面所述的组合物通过溶剂法制备得到。
本发明第四方面提供了一种制备第三方面所述药物制剂的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在醇水溶剂中，将第二方面所述的药物制剂组合物中的各组分进行混合接触；
(2)将步骤(1)所得物料进行烘干直至所述有机溶剂蒸发；
(3)将步骤(2)所得固体进行粉碎。
在步骤(1)中，所述醇水溶剂为5-15g有机醇与100mL水混合所得的溶液，其中所述有机醇为甲醇和/或乙醇。
所述粉碎使所得物料呈无定形分散体态。优选D90符合本发明第三方面中的限定。
通过上述技术方案，本发明与现有技术相比至少具有以下优势：
(1)通过减少血药浓度波动来增加人体对药物的吸收；
(2)提高生物利用度，较市面药物提高了10-20倍；
(3)减少每日服用次数。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。本发明所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
准备例
准备以下具有R1-(OCH2CH2)n-O-R2的结构和编号的第一组分化合物，如表1所示。
表1
Figure BDA0003320024620000061
准备以下具有式(1)结构和编号的第二组分化合物，如表2所示。
表2
R<sub>3</sub> R<sub>4</sub>
B1 H H
B2 甲基 丙基
以下实施例中的药物使用雷诺嗪仅作为示例，其它哌嗪类药物也能够实现相当的效果。1重量份表示1g。
实施例1
(1)准备配方
药物：雷诺嗪，1重量份；
第一组分化合物，A1，1重量份；
第二组分化合物，B1，10重量份；
二氧化硅，0.35重量份。
(2)制备药物制剂
将步骤(1)准备的各成分投入甲醇水溶液中(每100mL水配10g甲醇)，室温下连续搅拌混合，然后将所得物料置于烘箱中，烘干至确保甲醇完全蒸发。将干燥的固体粉碎至无定型分散体，粒径D90为12μm。
得到药物制剂。
实施例2
(1)准备配方
药物：雷诺嗪，1重量份；
第一组分化合物，A1，0.5重量份；
第二组分化合物，B1，5重量份；
二氧化硅，0.2重量份。
(2)制备药物制剂
按照实施例1的方法采用溶剂法进行制备，得到药物制剂。
实施例3
(1)准备配方
药物：雷诺嗪，1重量份；
第一组分化合物，A1，0.5重量份；
第二组分化合物，B1，7.5重量份；
二氧化硅，0.5重量份。
(2)制备药物制剂
按照实施例1的方法采用溶剂法进行制备，得到药物制剂。
实施例4
本实施例用于说明二氧化硅带来的影响。
参照实施例1进行，所不同的是，准备配料时不准备二氧化硅，其它成分的选择和用量与实施例1相同，并按照实施例1的方法制备得到药物制剂。
实施例5组
本组实施例用于说明第一组分的选择的影响。
本组实施例参照实施例1进行，所不同的是，分别将第一组分化合物A1替换为相同重量份的其它表1所示的第一组分化合物，具体地：
实施例5a使用化合物A2；
实施例5b使用化合物A3；
实施例5c使用化合物A4；
实施例5d使用化合物A5；
实施例5e将一半的A1替换为A2，即使用重量比为1:1的A1和A2的混合物；
最终分别得到药物制剂。
实施例6
参照实施例1进行，所不同的是，将第二组分化合物B1替换为相同重量份的表2所示的化合物B2。
最终得到药物制剂。
实施例7
在实施例1的配方的基础上格外添加0.5重量份的泊洛沙姆，按照实施例1的方法制备得到药物制剂。
对比例1
参照实施例1进行，所不同的是，使用单一成分的药物促溶剂，具体地将第一组分A1替换为相同重量的第二组分B1，即药物促进剂只包括B1。
最终得到药物制剂。
对比例2
参照实施例1进行，所不同的是，使用单一成分的药物促溶剂，具体地将第二组分B1替换为相同重量的第一组分A1，即药物促进剂只包括A1。
最终得到药物制剂。
对比例3
参照实施例1进行，所不同的是，不含有A1和B1，具体地将A1和B1替换为与它们总重量相同的泊洛沙姆。
最终得到药物制剂。
测试例
将实施例和对比例所得的药物制剂分别进行如下测试：
(1)溶出度(％)
测试方法包括：使用900mL 0.1mol/L盐酸作为溶出介质，温度37℃±0.5℃，转速100r/min，30分钟后取样10ml测定药物浓度并计算药物溶出百分比；溶出百分比越高，表示溶解度越好。
(2)有关物质含量(重量％)
测试方法包括：将实施例和对比例所得药物制剂分别在40℃，相对湿度75％±％条件下6个月进行加速试验考察；测定加速实验后制剂中杂质的含量，用“有关物质含量(重量％)”表示；有关物质含量越低表示杂质含量越少。
将所得结果记于表3中。
表3
Figure BDA0003320024620000091
Figure BDA0003320024620000101
从表3可以看出，含有本发明的组合物所得的药物促溶剂的药物制剂具有很高的溶解度，足以保证药物在生物体内充分地被利用；并且本发明的药物制剂具有很高的稳定性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种多聚段组合物，其特征在于，该多聚段组合物包括第一组分和第二组分，其中，
所述第一组分包括具有R1-PEG-R2的结构的一种或多种化合物，其中，PEG为具有-(OCH2CH2)n-O-结构的聚乙二醇单元，n为5-250的正整数；R1选自H、C1-C80的烷基、C5-C80的酰基和维生素类化合物，R2选自C2-C80的酯基；
所述第二组分包括具有式(I)所示结构的一种或多种化合物，
Figure FDA0003320024610000011
其中，R3和R4各自独立地选自H、C1-C10的烷基。
2.根据权利要求1所述的多聚段组合物，其中，在第一组分中，R2基团为C3-C30的酯基；优选地，R2基团选自羟基硬脂酸酯、甘油酯和琥珀酸酯以及它们的衍生物；
优选地，R1基团选自H、C1-C10的烷基、C6-C18的酰基、维生素类化合物；更优选地，R1基团选自H、甲基、乙基、辛酰基、葵酰基、己酰基、硬脂酰基、维生素E以及它们的衍生物；
优选地，n为100-150。
3.根据权利要求1或2所述的多聚段组合物，其中，R3和R4各自独立地选自H、C1-C5的烷基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的多聚段组合物，其中，所述第一组分和第二组分的重量比为1：(1-25)，优选为1：(10-15)。
5.一种药物制剂组合物，其特征在于，该药物制剂组合物包括药物和权利要求1-4中任意一项所述的多聚段组合物；相对于1重量份的所述药物，所述多聚段组合物的用量为0.5-20重量份。
6.根据权利要求5所述的药物制剂组合物，其中，相对于1重量份的所述药物，所述多聚段组合物的用量为5-12重量份；
优选地，所述药物为哌嗪类药物；更优选地，药物选自(4-苯基-1-哌嗪基)-丙二醇、±2-〔2-〔4-〔(4-氯苯基)苯甲基〕-1-哌嗪基〕乙氧基〕乙酸二盐酸盐、(±)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺、4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基]丙基]-1-哌嗪乙醇癸酸酯和3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的药物制剂组合物，其中，所述药物制剂组合物还包括两性氧化物，所述两性氧化物为具有既能够与酸反应也能够与碱反应的性质的金属氧化物或无机氧化物二氧化硅；
优选地，相对于1重量份的所述药物，所述两性氧化物的含量为0.01-2重量份；
优选地，所述药物制剂组合物还包括表面活性剂，相对于1重量份的所述药物，所述表面活性剂的含量为0.1-1重量份。
8.一种药物制剂，其特征在于，该药物制剂包括权利要求5-7中任意一项所述的组合物和/或由所述组合物制备得到；
优选地，所述药物制剂呈现无定型固体分散体的形态，所述无定型固体分散体的粒径D90为8μm-35μm。
9.一种制备权利要求8所述的药物制剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)在醇水溶剂中，将第二方面所述的药物制剂组合物中的各组分进行混合接触；
(2)将步骤(1)所得物料进行烘干直至所述有机溶剂蒸发；
(3)将步骤(2)所得固体进行粉碎。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述醇水溶剂为5-15g有机醇与100mL水混合所得的溶液，其中所述有机醇为甲醇和/或乙醇。
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