CN118304270A - 一种维生素d滴剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，提供了一种维生素D滴剂及其制备方法，其主要成分包括维生素D、抗氧剂、油相、表面活性剂、助表面活性剂；其中内容物是由维生素D与油相、表面活性剂和助表面活性剂制成的自微乳体系；软胶囊囊壳由明胶、增塑剂和纯化水制成。制备时先将油相、表面活性剂和助表面活性剂在搅拌条件下制成空白自微乳，之后加入维生素D和抗氧剂进行搅拌，即可得到载药自微乳；再将载药自微乳作为内容物灌装于软胶囊即可获得目标产物。上述维生素D滴剂在水中崩解后自发形成粒径不超过100nm，外观澄清均一、稳定性好的微乳溶液，显著提高维生素D在水中溶解度，提高维生素D体外溶出度及体内生物利用度。

Description

一种维生素D滴剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及新型药物制剂领域，具体公开了一种维生素D滴剂及其制备方法。

背景技术

自微乳化给药系统(self-microemusifying drug delivery system，SMEDDS)是一种由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的液体或固体制剂，口服后在胃肠道蠕动作用下可自发形成小于100nm的乳滴。自微乳化体系作为药物制剂领域的新技术，是难溶性药物的优良载体，由于自乳化体系中的药物处于溶解状态，可直接跳过溶解的过程，呈现快速的溶出速率，使药物以微乳液滴的形式分布于胃肠道中，增加了油相中的药物与胃肠道的接触面积，使其更易经淋巴吸收，避免了肝脏首过效应，有利于提高生物利用度。

维生素D(vitamin D，VD)是存在于人体的一种类固醇激素，主要有维生素D₂和维生素D₃两种形式。相关试验表明维生素D₃效果优于维生素D₂，且临床应用也更广泛，目前主要用于预防儿童的佝偻病和成人的软骨症，关节痛等。维生素D₃是人体所必需的微量元素，可使小肠吸收来自于食物中的钙和磷，促进骨骼生长和钙化，佝偻病、骨软化症和骨质疏松症发生的主要原因是缺乏维生素D₃。维生素D₃具有疏水性和亲脂性，对于这类药物而言，溶解度是药物吸收的主要限速步骤。维生素D为脂溶性维生素，其溶出度一般较低，影响了本品临床疗效，且本品主要用于儿童和老年人，其口感也可影响本品用药的顺应性。目前，维生素D的上市制剂包括片剂、颗粒剂、滴剂、乳剂等，相较于这些制剂，SMEDDS可提高药物的溶解度，从而增强药物的吸收。

中国专利CN105311037A公布的一种维生素D胶囊型滴剂及其制备方法，其主要发明为在常规软胶囊囊材中加入聚乙二醇，这样利于软胶囊快速破裂而提高维生素D的溶出度，但是对内容物只是把维生素D溶于大豆油中进行软胶囊灌装，该剂型在体内崩解后内容物无法得到有效分散，活性成分的吸收利用度得不到提高。中国专利CN112641752A公布的一种软胶囊及其制备方法和治疗便秘的用途，该专利是将活性成分直接溶于油性溶液中，之后再灌装软胶囊，该方法不能改善软胶囊的溶解度。中国专利CN105535979A公开了一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用，由10-70％的油相，25-70％的表面活性剂和5-20％的助表面活性剂组成，可用于pH依赖性和非pH依赖性的难溶药物给药，其公开的药物组合中虽然含有维生素D，但是其处方组成并不完整，且未对最终的剂型形式进行明确，同时对于软胶囊剂型而言，由于明胶分子链断裂的不均匀性以及自身的亲水性，单一明胶膜的阻隔能力较差，软胶囊贮存期间出现的囊壳崩解、溶出延缓等稳定性现象是软胶囊产品中常见问题。

综上所述，虽然现有技术可以对维生素D滴剂进行改善，但是并不能从根本上解决维生素D在水中的溶解性，进而提高体内生物利用度。鉴于上述问题，制备一种高稳定高吸收维生素D滴剂能够解决维生素D的溶解性问题，提高生物利用度及用药顺应性。

发明内容

本发明针对现有技术存在的诸多不足之处，提供了一种维生素D滴剂及其制备方法，其主要成分包括维生素D、抗氧剂、油相、表面活性剂、助表面活性剂；其中内容物是由维生素D与油相、表面活性剂和助表面活性剂制成的自微乳体系；软胶囊囊壳由明胶、增塑剂和纯化水制成。制备时先将油相、表面活性剂和助表面活性剂在搅拌条件下制成空白自微乳，之后加入维生素D和抗氧剂进行搅拌，即可得到载药自微乳；再将载药自微乳作为内容物灌装于软胶囊即可获得目标产物。上述维生素D滴剂在水中崩解后自发形成粒径不超过100nm，外观澄清均一、稳定性好的微乳溶液，显著提高维生素D在水中溶解度，提高维生素D体外溶出度及体内生物利用度。

发明人最终确定的技术方案如下：

本发明提供了一种维生素D滴剂软胶囊，包括内容物和软胶囊囊壳，其中软胶囊囊壳占内容物重量的40％-80％；更进一步优选为48％-75％。

其内容物的重量百分比如下：

维生素D 0.006％-0.16％

抗氧剂 0.1％-0.5％

油相 10％-35％

助表面活性剂 15％-30％

表面活性剂余量，

其中油相、表面活性剂和助表面活性剂组成自微乳体系；

其软胶囊囊壳的重量百分比如下：

明胶 38％-55％

增塑剂 2％-30％

纯化水余量；

其中所述增塑剂为甘油、海藻糖、麦芽糖醇、木糖醇以及山梨醇的一种或几种；

其中所述维生素D为维生素D₂和维生素D₃中的至少一种。

对应的，所述滴剂每个剂量单位中含有维生素D 400国际单位或800国际单位或1200国际单位或2000国际单位或5000国际单位或10000国际单位和100000国际单位。

而对于其他组分，所述抗氧剂选自α-生育酚；所述油相选自单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、辛酸癸酸单双甘油酯中的至少一种；所述表面活性剂选自油酰聚氧乙烯甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种；所述助表面活性剂选自二乙二醇单乙醚、丙二醇单辛酸酯中的至少一种；其中进一步优选表面活性剂与助表面活性剂的用量为2：1。

除此之外，发明人分析了软胶囊贮存期间出现的囊壳崩解、溶出延缓等现象的主要原因，发现主要原因是软胶囊囊壳中明胶交联老化所致，为了能够缓解或解决交联老化这一普遍存在的问题，发明人发现可以通过在明胶膜中添加新型增塑剂，使其起到与明胶发生交联成膜的同时进一步降低囊壳吸湿性以及交联老化，确保软胶囊的体外/体内释放，这是本申请区别于现有维生素D滴剂的另一重要特征。

所采用的增塑剂为甘油、海藻糖、麦芽糖醇、木糖醇以及山梨醇的一种或几种。

更进一步优选采用质量比为(2～40):(2～30)的甘油和海藻糖组合物；最优选采用质量比为13:11的甘油和海藻糖组合物。以海藻糖作为增塑剂，不仅可以有效促进明胶交联成膜，还可以降低胶囊囊壳后期稳定性过程中发生的交联老化。海藻糖是由两个葡萄糖分子经α,α-1,1键连接而成的非还原性双糖，其理化性质尤其对热、酸、碱都十分稳定。在与明胶中氨基酸、蛋白质共存时，可以形成强氢键提高明胶的润湿性、延展性和稳定性，即使加热也不会发生美拉德反应，也可以阻止软胶囊内容物或囊壳中水分的丢失；而甘油作为传统的软胶囊胶皮增塑剂，具有成型性好，改善胶液黏度的特点，但是甘油阻碍空气中氧气氧化明胶的效果较差，且随着甘油比例的增加，胶皮的崩解时间也随之延长。二者搭配后即可以利用甘油的增塑作用，确保囊壳的韧性利于成型；又可以利用海藻糖的保湿功能和稳定性功能，预防软胶囊交联老化增加稳定性，取得了意想不到的技术效果。

在上述技术方案的基础上，发明人优选其内容物的重量百分比如下：

其中最优选几个可实施的技术方案如下：

内容物的重量百分比如下：

或内容物的重量百分比如下：

或内容物的重量百分比如下：

或内容物的重量百分比如下：

在上述技术方案的基础上，发明人优选其软胶囊囊壳的可实施的技术方案如下：

软胶囊囊壳的重量百分比如下：

或软胶囊囊壳的重量百分比如下：

或软胶囊囊壳的重量百分比如下：

无论采用哪种组成，上述维生素D滴剂软胶囊的制备方法，具体步骤如下：

a.将油相、表面活性剂和助表面活性剂在水浴35-40℃条件下搅拌混合，获得粒径不超过100nm的空白自微乳体系；

b.将维生素D和抗氧剂添加到步骤a得到的自微乳体系中，搅拌直至其均溶解在上述自微乳体系中，最后用50倍重量的纯化水稀释，制成含药自微乳，即得到白色均一的维生素D滴剂内容物；

c.将b步骤得到的软胶囊内容物灌装于软胶囊中制得维生素D滴剂。

其中步骤c的具体工艺如下：

①备料：按照投料表，对胶囊用明胶、甘油、海藻糖和纯化水进行称量配料。

②化胶：将备好的明胶、甘油、海藻糖和纯化水加入化胶罐内，加热至80℃，搅拌90min后开始抽真空，真空度为-0.06～-0.09Mpa，保持胶液沸腾不溢出，直至胶液无明显气泡停止搅拌、关真空，65℃保温备用。

③压丸：控制制备室温度18-22℃、湿度低于50％；胶盒温度为55℃，喷体温度为39℃；调节控制胶皮厚度保持在0.7-0.8mm，内容物自动填充进行胶丸压制。

④定型：压制成丸后的软胶囊经过传送带进入滚笼干燥机中进行定型，定型时间为2-3h。

⑤干燥：将定型后的软胶囊继续干燥。控制温度保持在22-28℃左右，湿度保持在40％以下，干燥14-16h既得本发明所述的维生素D滴剂软胶囊。

本发明提供的维生素D滴剂软胶囊选择了安全性高、无毒、对胃肠道刺激性小的材料。这些材料按本发明中优选组合，即得本发明各较佳实施方案，本发明中的自微乳粒径为纳米级，可以有效的解决传统乳剂粒径大，热力学不稳定等缺陷；粒径小有利于自微乳的稳定性并延长贮存时间，提高了维生素D在水中的分散性和溶解速率，利于增加药物在体内的吸收程度，提高维生素D的生物利用度，减少药物与胃肠道接触产生的刺激性；采用新型增塑剂与明胶发生交联成膜的同时进一步降低囊壳吸湿性以及交联老化，确保软胶囊的体外/体内释放。本发明的自微乳和软胶囊组合制备方法简单可行，成本低，易于工业化生产。

附图说明

图1为本发明维生素D₃自微乳中维生素D₃含量测定的标准曲线；

图2为本发明空白自微乳有效区域的三元相图；

图3为本发明软胶囊胶皮外观示意图；

图4为本发明自微乳的粒径分布图；

图5为本发明自微乳的外观图；

图6为本发明实施例1和实施例3所制得产品活性成分维生素D₃溶出实验结果示意图；

图7为本发明实施例2和实施例4所制得产品活性成分维生素D₂溶出实验结果示意图；

图8为本发明实验例2中市售品S1在加速条件下软胶囊发生交联现象示意图。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不局限于下面的实施例。

下述实施例中采用的材料可以选择但不限于：

油酸乙酯(批号0001778173)购自Croda Inc.；单油酸甘油酯(批号193840)、单亚油酸甘油酯(批号183103)、丙二醇二辛酸癸酸酯(批号187377)、油酰聚氧乙烯甘油酯(批号189637)、丙二醇单辛酸酯(批号193839)、二乙二醇单乙醚(批号176615)购自嘉法师中国有限公司、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(批号C12880792)购自上海麦克林生化科技股份有限公司；无水乙醇(批号230404142B)购自南京化学试剂股份有限公司、维生素D₃(批号UT21020134)购自DSM公司；正己烷(HPLC，批号FT369121B05)购自湖北弗顿生化科技有限公司；正戊醇(HPLC，批号20200325)购自天津科密欧化学试剂有限公司；胶囊用明胶(批号202304011)购自包头东宝生物技术股份有限公司；甘油(批号202301002)购自南昌白云药业有限公司。

实验采用的设备为：

Agilent 1260型高效液相色谱仪(美国安捷伦科技有限公司)；MS16001LE电子天平(METTLER TOLEDO)；EU50电动搅拌器(上海弗鲁克科技发展有限公司)；TG16高速离心机(上海卢湘仪离心机仪器有限公司)；激光粒度测试仪(德国新帕泰克)；电子显微镜(LEICA)；YWJ100-Ⅱ全自动软胶囊机(鑫航成尚杰(廊坊)科技发展有限公司)；FADT-1202自动溶出仪(上海富科思分析仪器有限公司)。

含量测定方法：

参考《中华人民共和国药典》2020年版四部通则0722第一法进行，采用高效液相色谱法，色谱条件为色谱柱为月旭科技正相硅胶柱(4.6mm×200mm，5μm)；流动相正己烷：正戊醇(997∶3)；检测波长254nm；流速2ml/min；柱温30℃；进样量100μl。经方法学验证，该法理论板数大于10000，维生素D₃浓度(c)在1.5516～6.2064μg/ml范围内与峰面积(y)线性关系良好，标准曲线方程为y＝134x+0.8543(R²＝1.0000)(图1所示)，且该方法精密度、准确度均符合要求，所建立的检测方法准确可靠。

溶解性实验：

将过量的维生素D₃加至不同种类的油相、表面活性剂和助表面活性剂中，置于37℃水浴中转速75rpm搅拌30分钟，离心(10000rpm)8分钟，移取上清液，经0.45μm滤膜过滤后用正己烷稀释至适宜浓度，测定维生素D₃在不同辅料中的溶解度。结果(表1)表明，维生素D₃在油相单油酸甘油酯、表面活性剂油酰聚氧乙烯甘油酯、助表面活性剂无水乙醇中溶解度最大，但是无水乙醇易挥发且对囊壳和制剂稳定性存在一定的影响。因此，最终优选单油酸甘油酯为油相，油酰聚氧乙烯甘油酯为表面活性剂，二乙二醇单乙醚为助表面活性剂，但是对于表面活性和助表面活性剂的选择并不仅限于单一选择，也可以对其进行组合选择；发明人进一步对维生素D₃自微乳处方中各组分的用量进行筛选。

表1维生素D₃在不同辅料中的溶解度(n＝3)

自微乳处方用量筛选：

选择单油酸甘油酯为油相，油酰聚氧乙烯甘油酯为表面活性剂，二乙二醇单乙醚为助表面活性剂。其中表面活性剂与助表面活性剂分别按3:1、2:1、1:1、1:2、1:3的质量比(K_m)混合均匀，再将油相于混合表面活性剂按1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:1的质量比混合均匀。之后置于37℃水浴中转速75rpm搅拌30min，制备空白自微乳，并观察成自微乳状况；之后再向自微乳液中加入50倍重量的纯化水，直至出现白色、均一的乳液，并记录此时加水量。以油相、混合表面活性剂和纯化水分别为相图的3个顶点，用Origin Pro8.0软件绘制伪三元相图，根据形成的微乳区域面积的大小，筛选K_m及油相比例的优选范围，具体结果见图2。

由伪三元相图可见，当Km值大于2：1(表面活性剂：助表面活性剂)时，乳化效果过强，使凝胶区域增大，反而影响自微乳效果使微乳区域面积减少；当Km值为2：1(表面活性剂：助表面活性剂)时，微乳区域面积是最大的，说明乳化效果最佳；当Km值小于2：1(表面活性剂：助表面活性剂)时，形成微乳区域面积逐渐减少，说明随着表面活性剂用量的减少，系统的乳化能力也随着降低。所以，最终选择表面活性剂：助表面活性剂用量为2：1。由于制成的自微乳要作为内容物填充于软胶囊中，所以选择稀释能力较好的处方比例，即选择油相占比为10％-32％的处方。

增塑剂甘油和海藻糖用量比例筛选

在保持胶囊用明胶和纯化水比例不变的情况下，以外观弹性、黏度、水分、崩解时限等指标对增塑剂组合物甘油和海藻糖用量比例进行筛选，见表2；结果见表3、表4。

表2甘油和海藻糖用量筛选

表3甘油和海藻糖用量比例筛选结果(1)

表4甘油和海藻糖用量比例筛选结果(2)

由表3可知，粘度、水分和崩解时限在甘油和海藻糖用量筛选过程中没有明显的差别，只是通过外观弹性略微有点差别，见图3。由表4可知，软胶囊在加速1月后，通过崩解时限可以确定编号2崩解时限最短，编号3崩解时限最长。所以，最终确定甘油和海藻糖用量比例为13：11。

维生素D₃滴剂的制备

表5维生素D₃滴剂处方

该处方规格为每粒含维生素D₃400IU，共制成10000粒，内容物重量3.1kg，维生素D₃投料量计算公式：投料量(g)＝处方用量(IU)/维生素D₃含量(IU/g)。胶皮处方中，胶囊用明胶占囊壳处方用量的40％，甘油占囊壳处方用量的10.4％，海藻糖占囊壳处方用量的8.8％，余量为纯化水用量。软胶囊压制过程中控制囊壳厚度为0.75±0.05mm，每粒软胶囊增重约为内容物的48％-75％(即软胶囊囊壳占内容物重量的48％-75％)。考虑到调试机器和网胶的损失，生产时需适当提高化胶量。

基于上述筛选的自微乳处方用量进行验证。

先称取1488g的油酰聚氧乙烯甘油酯和744g二乙二醇单乙醚混合均匀，之后再加入858g的单油酸甘油酯混合，之后置于37℃水浴中转速75rpm搅拌30分钟，制备空白自微乳；之后另取9.752g的α-生育酚和0.248g的维生素D₃缓慢加入空白自微乳中，再搅拌15分钟，观察自微乳状况，最后用50倍重量的纯化水稀释，直至出现白色、均一的乳液。取少量自微乳液，按照上述含量测定方法进行含量测定，结果为99.45％；通过激光粒度仪对粒径进行测定，测得平均粒径为9.7nm，见图4；另取自微乳液100ml，在常温条件下保持8小时，结果乳液稳定，无结晶析出，见图5。

将制得的维生素D₃自微乳作为内容物，通过软胶囊机制成软胶囊，具体制备工艺如下：

①备料：按照投料表，对胶囊用明胶、甘油、海藻糖和纯化水进行称量配料。

②化胶：将备好的明胶、甘油、海藻糖和纯化水加入化胶罐内，加热至80℃，搅拌90min后开始抽真空，真空度为-0.06～-0.09Mpa，保持胶液沸腾不溢出，直至胶液无明显气泡停止搅拌、关真空，65℃保温备用。

③压丸：控制制备室温度18-22℃、湿度低于50％；胶盒温度为55℃，喷体温度为39℃；调节控制胶皮厚度保持在0.7-0.8mm，内容物自动填充进行胶丸压制。

④定型：压制成丸后的软胶囊经过传送带进入滚笼干燥机中进行定型，定型时间为2-3h。

⑤干燥：将定型后的软胶囊继续干燥。控制温度保持在22-28℃左右，湿度保持在40％以下，干燥14-16h既得本发明所述的维生素D滴剂软胶囊。

实施例1

一种维生素D滴剂，其组成按重量百分比计为：

该处方规格为每粒含维生素D₃400IU。胶皮处方中，胶囊用明胶占囊壳处方用量的40％，甘油占囊壳处方用量的10.4％，海藻糖占囊壳处方用量的8.8％，余量为纯化水用量。软胶囊压制过程中控制囊壳厚度为0.75±0.05mm，每粒软胶囊增重约为内容物的48％-75％。考虑到调试机器和网胶的损失，生产时需适当提高化胶量。

其制备方法如下：

1)制备空白自微乳：将处方量的单油酸甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯和二乙二醇单乙醚采用电力搅拌器在水浴37℃条件下进行混合，获得粒径不超过100nm的制备成空白自微乳。

2)制备内容物：将维生素D和抗氧剂添加到步骤a得到的自微乳体系中，混合均匀，最后用50倍重量的纯化水稀释，制成含药自微乳，即得到白色均一的维生素D滴剂内容物。

3)制备软胶囊：制备工艺同上述“维生素D₃滴剂的制备”。

实施例2

一种维生素D滴剂，其组成按重量百分比计为：

该处方规格为每粒含维生素D₃5000IU。胶皮处方中，胶囊用明胶占囊壳处方用量的45％，甘油占囊壳处方用量的9.1％，海藻糖占囊壳处方用量的7.7％，余量为纯化水用量。软胶囊压制过程中控制囊壳厚度为0.75±0.05mm，每粒软胶囊增重约为内容物的48％-75％。考虑到调试机器和网胶的损失，生产时需适当提高化胶量。

其制备方法如下：

1)制备空白自微乳：将处方量的单油酸甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和油酸聚乙二醇甘油酯采用电力搅拌器在水浴35℃条件下进行混合，获得粒径不超过100nm的制备成空白自微乳。

2)制备内容物：将处方量的维生素D₂和α-生育酚加入空白自微乳中，混合均匀，最后用50倍的纯化水稀释，制成含药自微乳，即得到白色均一的维生素D滴剂内容物。

3)制备软胶囊：制备工艺同“维生素D₃滴剂的制备”。

实施例3

一种维生素D滴剂，其组成按重量百分比计为：

该处方规格为每粒含维生素D₃400IU。胶皮处方中，胶囊用明胶占囊壳处方用量的42％，甘油占囊壳处方用量的11.375％，海藻糖占囊壳处方用量的9.625％，余量为纯化水用量。软胶囊压制过程中控制囊壳厚度为0.75±0.05mm，每粒软胶囊增重约为内容物的48％-75％。考虑到调试机器和网胶的损失，生产时需适当提高化胶量。

其制备方法如下：

1)制备空白自微乳：将处方量的单油酸甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯和二乙二醇单乙醚采用电力搅拌器在水浴38℃条件下进行混合，获得粒径不超过100nm的制备成空白自微乳。

2)制备内容物：将处方量的维生素D₃和α-生育酚加入空白自微乳中，混合均匀，最后用50倍重量的纯化水稀释，制成含药自微乳，即得到白色均一的维生素D滴剂内容物。

3)制备软胶囊：制备工艺同“维生素D₃滴剂的制备”。

实施例4

一种维生素D滴剂，其组成按重量百分比计为：

该处方规格为每粒含维生素D₂10000IU。胶皮处方中，胶囊用明胶占囊壳处方用量的40％，甘油占囊壳处方用量的10.4％，海藻糖占囊壳处方用量的8.8％，余量为纯化水用量。软胶囊压制过程中控制囊壳厚度为0.75±0.05mm，每粒软胶囊增重约为内容物的48％-75％。考虑到调试机器和网胶的损失，生产时需适当提高化胶量。

其制备方法如下：

1)制备空白自微乳：将处方量的单亚油酸甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯和二乙二醇单乙醚采用电力搅拌器在水浴40℃条件下进行混合，获得粒径不超过100nm的制备成空白自微乳。

2)制备内容物：将处方量的维生素D₂和α-生育酚加入空白自微乳中，混合均匀，最后用50倍重量的纯化水稀释，制成含药自微乳，即得到白色均一的维生素D滴剂内容物。

3)制备软胶囊：制备工艺同“维生素D₃滴剂的制备”。

实验例1

本实验例涉及实施例1-4制得的维生素D滴剂中维生素D的溶出性能研究。选择市售维生素D₃软胶囊(下称S1)和维生素D₂软胶囊(S2)作为对照药，其中市售品S1和S2内容物多为含维生素D的大豆油或花生油混合溶液构成，市售品软胶囊的囊壳由明胶、甘油、水组成。与本发明实施例1～4制得的产品，进行模拟体内吸收的溶出曲线对比研究。

实验方法为：采用《中国药典》0931溶出度与释放度测定法中第二法浆法，转速75rpm，以0.1mol·L^-1氢氧化钠-5％曲拉通X-100溶液为溶出介质，考察60分钟内溶出并计算累计溶出度、绘制溶出曲线。

实施例1-4制得的维生素D自微乳粒径采用激光粒度仪对维生素D自微乳粒径进行检测，结果如表6。

维生素D₃的溶出实验选择实施例1、实施例3和市售品S1做对比，结果如表7和图6所示。

维生素D₂的溶出实验选择实施例2、实施例4和市售品S2作对比，结果如表8和图7所示。

表6实施例1-4制得的维生素D自微乳粒径检测结果

从表6可以看出，实施例1-4制得的维生素D自微乳粒径分布基本一致，D50粒径基本在10nm左右。

表7维生素D₃溶出曲线研究结果

从表7可以看出，实施例1和实施例3溶出速度较快，在20分钟时基本溶出在90％以上，而市售品在60分钟达91.72％。说明本发明实施例1和实施例3的活性成分溶出速度相比于市售品1溶出更快。

表8维生素D₂溶出曲线研究结果

从表8可以看出，实施例2和实施例4溶出速度较快，在20分钟时溶出都在85％以上，而市售品在45分钟时达88.77％。说明本发明实施例2和实施例4的活性成分溶出速度相比于市售品2溶出更快。

实验例2

本实验例涉及实施例1、实施例3制得的维生素D滴剂的稳定性研究，主要是加速实验。选择实验例1中市售品S1作为对照药品，在加速条件下考察3个月。稳定性试验参照《中国药典》2020年版四部“9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则”，加速条件为温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％，分别于0、1、2、3月取样，对活性成分和崩解时限进行检测。

维生素D3含量测定方法：见实施例中方法。

溶出度实验方法：采用《中国药典》0931溶出度与释放度测定法中第二法浆法，转速75rpm，以0.1mol·L^-1氢氧化钠-5％曲拉通X-100溶液为溶出介质，考察30分钟的溶出度。

维生素D稳定性实验选择实施例1、实施例3和市售品S1作对比，结果如表9和图8。

表9维生素D稳定性实验考察结果

从表9可以看出，实施例1和实施例3在加速3个月后，含量和溶出度基本无变化；但是市售品S1含量略有下降趋势，且溶出度在加速3月时明显不溶出，通过观察现象(图8)，发现囊壳表面有一层薄膜阻碍药物释放，表明市售品发生了交联。因为市售品的囊壳中增塑剂为甘油，甘油在囊壳中只起增塑作用，不能阻碍氧气对明胶的氧化，所以放置一定时间后软胶囊易发生交联；而本发明的软胶囊增塑剂为甘油和海藻糖，海藻糖具有保湿和稳定性功能，可以预防囊壳发生交联。说明本发明实施例1和实施例3的产品稳定性优于市售品S1。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种维生素D滴剂，包括内容物和软胶囊囊壳，其特征在于，其内容物的重量百分比如下：

维生素D 0.006％-0.16％

抗氧剂 0.1％-0.5％

油相 10％-35％

助表面活性剂 15％-30％

表面活性剂余量，

其中油相、表面活性剂和助表面活性剂组成自微乳体系；

其软胶囊囊壳的重量百分比如下：

明胶 38％-55％

增塑剂 2％-30％

纯化水余量；

其中所述增塑剂为甘油、海藻糖、麦芽糖醇、木糖醇以及山梨醇的一种或几种；

所述滴剂由内容物和软胶囊囊壳组成，其中软胶囊囊壳占内容物重量的40％-80％。

2.根据权利要求1所述的维生素D滴剂，其特征在于，所述维生素D为维生素D2和维生素D3中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的维生素D滴剂，其特征在于，所述抗氧剂选自α-生育酚；所述油相选自单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、辛酸癸酸单双甘油酯、中链甘油三酯中的至少一种；所述表面活性剂选自油酰聚氧乙烯甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种；所述助表面活性剂选自二乙二醇单乙醚、丙二醇单辛酸酯中的至少一种。

4.根据权利要求1或3所述的维生素D滴剂，其特征在于，表面活性剂与助表面活性剂的用量为2：1。

5.根据权利要求1所述的维生素D滴剂，其特征在于，所述软胶囊囊壳中的增塑剂为重量比为(2～40):(2～30)的甘油和海藻糖组合物。

6.根据权利要求5所述的维生素D滴剂，其特征在于，所述软胶囊囊壳中的增塑剂为重量比为13:11的甘油和海藻糖组合物。

7.根据权利要求1或4所述的维生素D滴剂，其特征在于，其内容物的重量百分比如下：

维生素D 0.006％-0.16％

抗氧剂 0.2％-0.5％

油相 10％-32％

表面活性剂 30％-56％

助表面活性剂15％-28％。

8.根据权利要求1所述的维生素D滴剂，其特征在于，所述滴剂每个剂量单位中含有维生素D 400国际单位或800国际单位或1200国际单位或2000国际单位或5000国际单位或10000国际单位和100000国际单位。

9.根据权利要求1所述的维生素D滴剂，其特征在于，其中软胶囊囊壳占内容物重量的48％-75％。

10.权利要求1所述维生素D滴剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

a.将油相、表面活性剂和助表面活性剂在水浴35-40℃条件下搅拌混合，获得粒径不超过100nm的空白自微乳体系；

b.将维生素D和抗氧剂添加到步骤a得到的自微乳体系中，搅拌直至其均溶解在上述自微乳体系中，最后用50倍重量的纯化水稀释，制成含药自微乳，即得到白色均一的维生素D滴剂内容物；

c.将b步骤得到的软胶囊内容物灌装于软胶囊中制得维生素D滴剂。