CN118304279A - 一种骨化三醇自微乳口溶膜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体公开了一种骨化三醇自微乳口溶膜及其制备方法，所述口溶膜包括：骨化三醇、自微乳体系、成膜剂、增塑剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂，其中自微乳体系包括油相、表面活性剂和助表面活性剂，骨化三醇和抗氧剂分散在自微乳化系统中。采用这种体系的口溶膜可以在口腔中迅速溶解和吸收，避免了肝脏的首过效应，服用安全；该药物膜剂不需额外温水送服，也没有常规口服制剂堵塞口腔或窒息风险，提高患者用药安全性。

Description

一种骨化三醇自微乳口溶膜及其制备方法

技术领域

本发明涉及新型药物制剂领域，具体公开了一种骨化三醇自微乳口溶膜及其制备方法。

背景技术

骨化三醇(Calcitriol)，化学名称为9,10-开环胆甾-5Z,7E,10(19)-三烯-1α,3β,25-三醇。骨化三醇是人体内维生素D₃最重要的代谢活性产物之一，无需在肝脏和肾脏中进行羟基化，本身就可以促进肠道中的钙吸收，并通过促进肾脏中的钙重吸收来增加血清钙水平。它还激活破骨细胞和成骨细胞，增加骨转换，促进骨形成。骨化三醇最早由瑞士罗氏公司生产，1978年上市，商品名为“Rocaltrol”，用于治疗绝经后骨质疏松、慢性肾功能低下、术后甲状腺功能低下、特发性甲状旁腺功能低下、假性甲状腺功能低下、维生素D依赖性佝偻病、低血磷性维生素D抵抗型佝偻病等。骨化三醇在日本、新西兰、澳大利亚、意大利、英国临床用于骨质疏松已达数十年。由于骨化三醇是内源性物质，疗效确切、安全稳定，因此是骨质疏松症的首选药物。

目前，国内已上市的骨化三醇剂型主要有软胶囊和口服溶液，剂型相对较单调，且软胶囊剂和口服溶液稳定性差。软胶囊剂在存放过程中胶皮易氧化发生交联老化，造成骨化三醇在体内释放缓慢或无法释放，进而影响生物利用度，此外，对于老人或吞咽不方便患者服用软胶囊制剂用药顺应性较差；口服溶液剂虽然具有体内吸收快速高效、患者顺应性好、给药剂量灵活等优点，尤其适用于吞咽困难的老人、儿童等患者；但也存在易降解、微生物污染风险高、储存和携带不便等问题。由于骨化三醇对热、光不稳定，易氧化，在水中溶解度较低，生产过程中需严格控制产品质量，防止含量不均匀导致用药达不到治疗水平或产生毒副作用。中国专利CN103202821、CN109260209公开了一种骨化三醇软胶囊及其制备方法，尽管该技术中的内容物是一种均相分散的体系、可以减少药物分布不均的问题、生产过程中也不必经过高温过程，但是这种剂型也存在它固有的局限性，如生产周期较长、生产工艺复杂、制剂的物理稳定性较差及胶皮易交联等。这些问题可能导致胶囊内容物泄漏、药物含量降低，而达不到治疗要求。中国专利CN103142496A公开了骨化三醇控释颗粒及其制备方法，该技术未进行产业化推广甚至在现有技术中未见报道，主要原因是稳定性差，且生物利用度不高。专利CN115297851A公开了一种口溶膜及其生产和使用方法，该发明中对于活性成分用量定义为不低于10.0％，但是对于高活性物质骨化三醇，在体内直接被小肠吸收，此用量远超日服用剂量，容易引起高钙血症等不良反应，因此该口溶膜体系无法应用于骨化三醇。

因此研发一种更加适合服用的骨化三醇制剂成为本领域技术人员亟待解决的问题之一。

发明内容

本发明针对现有技术存在的诸多不足之处，提供了一种骨化三醇自微乳口溶膜及其制备方法，所述口溶膜包括：骨化三醇、自微乳体系、成膜剂、增塑剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂，其中自微乳体系包括油相、表面活性剂和助表面活性剂，骨化三醇和抗氧剂分散在自微乳化系统中。采用这种体系的口溶膜可以在口腔中迅速溶解和吸收，避免了肝脏的首过效应，服用安全；该药物膜剂不需额外温水送服，也没有常规口服制剂堵塞口腔或窒息风险，本申请对于活性成分骨化三醇用量为0.0001％-0.5％，与固体制剂软胶囊每粒0.25μg，每天服用2粒的剂量相当，用药安全性更高。

本发明的主要思路在于：基于骨化三醇本身的药物理化性质，结合自微乳体系对提高药物溶解度的优势以及口溶膜顺应性改善的优势，开发了骨化三醇自微乳口溶膜及其制备方法，改善了药物的溶解度，具有起效快，吸收迅速，生物利用度高和患者顺应性好、稳定性好的优点，而且口溶膜剂型能极大改善骨质疏松症患者的用药依从性问题。

发明人最终确定的骨化三醇自微乳口溶膜的技术方案如下：

一种骨化三醇自微乳口溶膜，其组成按重量百分比计，骨化三醇0.0001％-0.5％、油相5％-40％、表面活性剂5％-35％、助表面活性剂1％-20％、增塑剂5％-40％、抗氧剂0.05％-5.0％、矫味剂0.1％-5％、着色剂1％-5％，余量为成膜剂；其中油相、表面活性剂和助表面活性剂组成自微乳体系。

优选的，所述骨化三醇占口溶膜剂总重的0.005％-0.02％，且骨化三醇和抗氧剂分散在所述自微乳体系中，自微乳粒径不超过200nm。

所述油相选自单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、辛酸癸酸单双甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酸酯中的至少一种；所述油相优选单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、丙二醇二辛酸癸酸酯中的至少一种，占口溶膜剂总重的5％-20％；

所述表面活性剂选自油酰聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇-7硬脂酸酯、大豆油混合脂肪酸甘油酯、亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯、聚甘油油酸酯或脂肪酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种；所述的表面活性剂优选油酰聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇-7硬脂酸酯中的至少一种，占口溶膜剂总重的10％-25％；

所述助表面活性剂选自二乙二醇单乙醚、乙醇、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甘油中的至少一种；所述的助表面活性剂优选二乙二醇单乙醚乙醇、聚乙二醇中的至少一种，占口溶膜剂总重的优选2％-10％。

更进一步优选丙二醇二辛酸癸酸酯为油相，油酰聚氧乙烯甘油酯为表面活性剂，二乙二醇单乙醚为助表面活性剂，且丙二醇二辛酸癸酸酯：油酰聚氧乙烯甘油酯：二乙二醇单乙醚的重量比为3：6：1。

所述成膜剂选自羟乙基纤维素、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、聚维酮K30、聚维酮K90、共聚维酮、聚氧乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的至少一种；所述成膜剂优选羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮K30中的一种；所述成膜剂优选占口溶膜剂总重的40％-60％。

所述增塑剂选自山梨醇、山梨醇溶液、山梨醇山梨坦溶液、乙醇、乙二醇、丁二醇、聚山梨酯、麦芽糖醇中的至少一种；所述增塑剂优选山梨醇溶液、山梨醇山梨坦溶液、乙醇、聚山梨酯中的一种占口溶膜剂总重的10％-25％。

所述抗氧剂选自丁基羟基苯甲醚和二丁基羟基甲苯且二者重量比为1:1；所述抗氧剂优选占口溶膜剂总重的0.5％-1％。

所述矫味剂选自薄荷香精、柠檬酸、三氯蔗糖、果糖、乳糖、阿斯巴甜、安赛蜜或甜菊糖苷中的一种或任意组合；所述的矫味剂优选薄荷香精、柠檬酸、三氯蔗糖中的至少一种，优选占口溶膜剂总重的0.1％-1％。

所述着色剂选自二氧化钛、红氧化铁、黄氧化铁、日落黄、棕氧化铁、赤藓红中的一种或任意组合；所述着色剂优选二氧化钛、红氧化铁、黄氧化铁中的至少一种，优选占口溶膜剂总重的0.5％-1％。

发明人进一步研究后发现，本申请所述的骨化三醇自微乳口溶膜的最佳处方组合如下：骨化三醇、丙二醇二辛酸癸酸酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、二乙二醇单乙醚、羟乙基纤维素、山梨醇溶液、三氯蔗糖、二氧化钛；其中自微乳体系最佳处方组合为：骨化三醇、丙二醇二辛酸癸酸酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、二乙二醇单乙醚。

除此之外发明人还提供了所述的骨化三醇自微乳口溶膜的制备方法，具体步骤如下：

1)制备自微乳体系，将油相、表面活性剂和助表面活性剂在水浴35-40℃条件下进行搅拌混合，获得粒径不超过200nm的空白自微乳体系，之后再将骨化三醇和抗氧剂加入上述自微乳化体系中，继续搅拌30分钟后得到自微乳体系溶液1；

2)将成膜剂、增塑剂、着色剂、矫味剂溶解在占处方量40wt％的纯化水中，充分搅拌分散均匀，得到成膜溶剂溶液2；

3)将溶液1加入溶液2，继续充分搅拌分散均匀，得到混合物静置3小时脱气泡后，将物料均匀平铺在底膜上厚度为0.3mm，置于暗处30℃干燥1-2小时，干燥后切割成尺寸大小均一的骨化三醇口溶膜剂。

本发明提供的骨化三醇自微乳口溶膜制剂，结合自微乳体系和膜剂的双重优势，将自微乳体系稳定并均匀分散于成膜聚合物中，可实现起效迅速、生物利用度提高以及顺应性改善的目的。相比已上市的软胶囊，本发明的自微乳口溶膜在口腔唾液作用下可自发形成粒径不超过200nm的微乳且微乳中骨化三醇是处于溶解状态；包埋于乳滴中的骨化三醇也避免受光照和氧的影响而产生降解反应；口溶膜不需要大量的溶剂来溶解骨化三醇，因此还可以节约大量的成本。骨化三醇自微乳口溶膜在口腔内迅速释放，通过口腔粘膜直接吸收，省去了服药后需经过胃部崩解在肠道吸收的过程，使骨化三醇在体内代谢迅速，更容易发挥药效和提高生物利用度。作为一种可以较好改善患者顺应性的剂型，无需饮水即可服用，可以避免藏药及吐药的现象，能极大的提高患者用药依从性的问题。同时该自微乳口溶膜还可根据临床治疗的需求来制备不同载药量的产品。

附图说明

图1为本发明骨化三醇含量测定标准曲线；

图2为本发明骨化三醇自微乳体系的粒径分布；

图3为本发明3个配方的骨化三醇自微乳口溶膜溶出度曲线；

图4为本发明骨化三醇自微乳口溶膜外观示意图；

图5为本发明骨化三醇自微乳口溶膜厚度位置测试示意图。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不局限于下面的实施例。

下述实施例中采用的材料可以选择但不限于：

丙二醇二辛酸癸酸酯(批号187377)、单亚油酸甘油酯(批号183103)、油酰聚氧乙烯甘油酯(批号189637)、二乙二醇单乙醚(批号176615)购自嘉法师中国有限公司；芝麻油(批号0001964282)购自Croda.Inc；异丙醇(批号DW355B21F06)购自湖北弗顿生化科技有限公司；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(批号C12880792)购自上海麦克林生化科技股份有限公司；甘油(批号20221222)购自南昌白云药业有限公司；无水乙醇(批号230404142B)购自南京化学试剂股份有限公司；骨化三醇(批号040166)购自CARBOCEN AMCIS公司；正己烷(HPLC，批号FT369121B05)购自湖北弗顿生化科技有限公司；乙酸乙酯(HPLC，批号WXBD8204V)购自Sigma；正丙醇(HPLC，批号20231031)购自国药集团化学试剂有限公司。

实验采用的设备为：

Agilent 1260型高效液相色谱仪(美国安捷伦科技有限公司)；MS16001LE电子天平(METTLER TOLEDO)；EU50电动搅拌器(上海弗鲁克科技发展有限公司)；TG16高速离心机(上海卢湘仪离心机仪器有限公司)、激光粒度测试仪(德国新帕泰克)、DZF-6126型真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)、ZB-1D智能崩解仪(天津大学精密仪器厂)；FADT-1202自动溶出仪(上海富科思分析仪器有限公司)。

含量测定方法：

采用高效液相色谱法，色谱条件为硅胶柱Inertsil SIL-100A(250mm×4.6mm，3.0μm)；流动相：乙酸乙酯-正己烷-正丙醇(25:75:5)；流速：1.5mL/min；柱温40℃；检测波长：265nm；进样量：100μL。经方法学验证，该法理论板数大于10000，骨化三醇浓度(c)在0.4776～1.4328μg/ml范围内与峰面积(y)线性关系良好，标准曲线方程为y＝150.49x+4.437(R²＝0.9998)，如图1所示。

实施例1骨化三醇自微乳体系制备

1.溶解性实验

将过量的骨化三醇加至不同种类的油相、表面活性剂和助表面活性剂中，置于37℃水浴中转速75rpm搅拌30分钟使其溶解，并在37℃水浴中振荡平衡1小时，离心(10000rpm)8分钟，移取上清液，经0.45μm滤膜过滤后用流动相乙酸乙酯-正己烷-正丙醇(25:75:5)稀释至适宜浓度，使用高效液相色谱测定骨化三醇在不同辅料中的溶解度。结果(表1)表明：骨化三醇在油相丙二醇二辛酸癸酸酯和单亚油酸甘油酯中溶解度优于芝麻油；在表面活性剂油酰聚氧乙烯甘油酯和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中溶解度优于司盘85；在助表面活性剂中二乙二醇单乙醚中骨化三醇溶解度明显优于甘油和异丙醇。因此，本试验选择丙二醇二辛酸癸酸酯为油相，油酰聚氧乙烯甘油酯为表面活性剂，二乙二醇单乙醚为助表面活性剂，并进一步对骨化三醇自微乳处方中各组分的用量进行筛选。

表1骨化三醇溶解度测定结果(n＝3)

2.油相、表面活性剂和助表面活性剂的筛选

根据溶解度数据，选择对骨化三醇较好的油相即丙二醇二辛酸癸酸酯、表面活性剂油酰聚氧乙烯甘油酯、助表面活性剂二乙二醇单乙醚。通过调整各成分之间的比例以及用量，以外观、稳定性以及粒径作为指标筛选出最优处方：

称取一定量的丙二醇二辛酸癸酸酯、油酰聚氧乙烯甘油酯和二乙二醇单乙醚于100ml烧杯中，转速75rpm搅拌40分钟至分散均匀，制得空白自微乳化体系；之后再将骨化三醇和抗氧剂加入空白自微乳化体系中，继续搅拌30分钟后得到含药自微乳体系溶液1。之后取20ml含药自微乳体系溶液1，继续搅拌并在搅拌过程中加入20倍量的纯化水，观察自微乳的形成情况，制得含药自微乳。

根据下述表2进行一系列的处方筛选，以外观、稳定性以及粒径作为指标筛选出A3处方作为骨化三醇自微乳的最佳处方，即丙二醇二辛酸癸酸酯：油酰聚氧乙烯甘油酯：二乙二醇单乙醚为3：6：1，结果见表3。

表2自微乳体系筛选(mg)

组分	A1	A2	A3	A4	A5
						骨化三醇	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
丁基羟基苯甲醚	160	160	160	160	160
						二丁基羟基甲苯	160	160	160	160	160
丙二醇二辛酸癸酸酯	1800	3600	5400	7200	9000
						油酰聚氧乙烯甘油酯	14400	12600	10800	9000	7200
二乙二醇单乙醚	1800	1800	1800	1800	1800

表3外观、稳定性及粒径测定结果

配方	外观	稳定性	粒径/nm
				A1	乳白色油状溶液	分层，有沉淀	131±0.45
A2	乳白色油状溶液	静置1h后，分层	51±0.42
				A3	乳白色油状溶液	静置24h后，不分层	15±0.38
A4	乳白色油状溶液	静置12h后，分层	32±0.47
				A5	乳白色油状溶液	静置1h后，分层	68±0.35

实施例2骨化三醇自微乳口溶膜的制备与评价

1.骨化三醇自微乳口溶膜的制备

首先将成膜剂、增塑剂、矫味剂、着色剂溶于总处方量40wt％的纯化水中，充分搅拌分散50分钟，制得成膜体系；之后再将实施例1制成的自微乳(不含水)加入到成膜剂中，充分搅拌分散，静置3小时脱气泡后，均匀地涂布于涂布机上厚度0.3mm，25-35℃干燥1-2小时后，切割成1×1cm尺寸样品，用聚酯/铝/聚乙烯的包装袋进行包装。

具体处方见下表所列：

表4配方1

*处方使用但在工艺过程中去除。

表5配方2

原/辅料	用量(mg)
		骨化三醇	2.5
丁基羟基苯甲醚	160
		二丁基羟基甲苯	160
丙二醇二辛酸癸酸酯	5400
		油酰聚氧乙烯甘油酯	10800
二乙二醇单乙醚	1800
		聚乙烯醇聚乙二醇共聚物	23000
山梨醇溶液	8500
		三氯蔗糖	250
二氧化钛	300
		纯化水*	20000

*处方使用但在工艺过程中去除。

表6配方3

原/辅料	用量(mg)
		骨化三醇	2.5
丁基羟基苯甲醚	160
		二丁基羟基甲苯	160
丙二醇二辛酸癸酸酯	5400
		油酰聚氧乙烯甘油酯	10800
二乙二醇单乙醚	1800
		羟乙基纤维素	25000
山梨醇溶液	6500
		三氯蔗糖	250
二氧化钛	300
		纯化水*	20000

*处方使用但在工艺过程中去除。

2.骨化三醇自微乳口溶膜的评价

2.1骨化三醇自微乳的粒径测定

采用配方1，按照实施例1制备方法制得骨化三醇自微乳，之后取20ml骨化三醇自微乳溶液，继续搅拌并在搅拌过程中加入20倍量的纯化水，观察乳化情况并通过激光粒度仪进行粒径检测，结果如图2所示。

自微乳粒径的大小是影响自微乳化体系稳定性的重要因素，而且粒径大小也对溶出速率有影响。如图2所示，骨化三醇自微乳的粒径(D90)为15±0.38nm，说明骨化三醇自微乳粒径小且均一。粒径越小，所形成的微乳油水界面面积越大，乳滴粒子的表面自由能越大，这时就有降低界面自由能的趋势，驱使小乳滴聚集形成大乳滴，通过降低比表面积来减少总油水界面面积。同时，根据Stokes方程，粒径越小，沉降速度越小，越有利于自纳米乳乳化后体系的稳定。同时，粒径小也有利于骨化三醇从自微乳口溶膜渗透通过肠道黏膜组织，增强吸收。

2.2骨化三醇自微乳口溶膜厚度测定

将制得的骨化三醇自微乳口溶膜(外观如图4所示)采用测厚仪进行测定，测定位置如图5所示，依次记录口溶膜5个位置的厚度并计算平均值。结果符合要求。

表7骨化三醇自微乳口溶膜厚度(n＝3，)

配方	厚度/μm
		P1	302.11±2.06
P2	304.68±3.85
		P3	305.46±2.13

2.3骨化三醇自微乳口溶膜崩解时限和体外溶出度考察

将制得的骨化三醇自微乳口溶膜采用崩解时限和溶出度进行质量评价。崩解时限：取6张口溶膜并用回形针夹住，照中国药典2020年版四部通则0921片剂项下方法检查，观察并记录膜全部崩解并通过筛网的时间；溶出度：取样品置于沉降篮中，照中国药典2020年版四部通则0931第二法测定，溶出介质为水，体积500ml，温度37±0.5℃，转速50rpm，自样品接触溶出介质开始计时，5分钟时取样，经0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，照“含量测定方法”进行溶出度检测。结果如表8。

表8崩解时限及溶出度测定结果

配方	崩解时限/s	溶出度/％
			P1	31±2	99.7
P2	35±1	98.5
			P3	32±1	99.4

如图3所示，骨化三醇自微乳口溶膜崩解速度和溶出度较快，在35s内就可以崩解完全且在5min时基本完全溶出。这是由于骨化三醇自微乳与口溶膜相结合，口溶膜在介质的水化过程中，可迅速乳化形成微尺寸的水包油(o/w)微乳，由于自微乳体系中的骨化三醇已经处于溶解状态，直接跳过溶解的过程，因此有着更快的溶出速率。

2.4骨化三醇自微乳口溶膜制剂稳定性考察

将制得的骨化三醇自微乳口溶膜放置40±2℃，RH75±5％的环境下放置30天，结果见表9。

表9加速30天崩解时限及溶出度测定结果

如表9所示，骨化三醇自微乳口溶膜在加速条件下放置30天，其崩解时限和溶出度均无显著性变化，说明该制剂可以保持稳定性。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种骨化三醇自微乳口溶膜，其特征在于，组成按重量百分比计，骨化三醇0.0001％-0.5％、油相5％-40％、表面活性剂5％-35％、助表面活性剂1％-20％、增塑剂5％-40％、抗氧剂0.05％-5.0％、矫味剂0.1％-5％、着色剂1％-5％，余量为成膜剂；其中油相、表面活性剂和助表面活性剂组成自微乳体系。

2.根据权利要求1所述骨化三醇自微乳口溶膜，其特征在于：所述骨化三醇占口溶膜剂总重的0.005％-0.02％。

3.根据权利要求2所述的骨化三醇自微乳口溶膜，其特征在于：所述成膜剂选自羟乙基纤维素、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、聚维酮K30、聚维酮K90、共聚维酮、聚氧乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的至少一种；所述成膜剂占口溶膜剂总重的40％-60％。

4.根据权利要求1所述的骨化三醇自微乳口溶膜，其特征在于：所述增塑剂选自山梨醇、山梨醇溶液、山梨醇山梨坦溶液、乙醇、乙二醇、丁二醇、聚山梨酯、麦芽糖醇中的至少一种；所述增塑剂占口溶膜剂总重的10％-25％。

5.根据权利要求1所述的骨化三醇自微乳口溶膜，其特征在于：所述抗氧剂选自丁基羟基苯甲醚和二丁基羟基甲苯重量比为1:1的混合物；所述抗氧剂占口溶膜剂总重的0.5％-1％。

6.根据权利要求1所述的骨化三醇自微乳口溶膜，其特征在于：所述油相选自单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、辛酸癸酸单双甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酸酯中的至少一种；所述油相占口溶膜剂总重的5％-20％；

所述表面活性剂选自油酰聚氧乙烯甘油酯、聚乙二醇-7硬脂酸酯、大豆油混合脂肪酸甘油酯、亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯、聚甘油油酸酯或脂肪酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种；所述的表面活性剂占口溶膜剂总重的10％-25％；

所述助表面活性剂选自二乙二醇单乙醚、乙醇、聚乙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甘油中的至少一种；所述的助表面活性剂占口溶膜剂总重的优选2％-10％。

7.根据权利要求6所述的骨化三醇自微乳口溶膜，其特征在于：选择丙二醇二辛酸癸酸酯为油相，油酰聚氧乙烯甘油酯为表面活性剂，二乙二醇单乙醚为助表面活性剂，且丙二醇二辛酸癸酸酯：油酰聚氧乙烯甘油酯：二乙二醇单乙醚的重量比为3：6：1。

8.根据权利要求1所述的骨化三醇自微乳口溶膜，其特征在于：所述矫味剂选自薄荷香精、柠檬酸、三氯蔗糖、果糖、乳糖、阿斯巴甜、安赛蜜或甜菊糖苷中的一种或任意组合；所述的矫味剂占口溶膜剂总重的0.1％-1％。

9.根据权利要求1所述的骨化三醇自微乳口溶膜，其特征在于：所述着色剂选自二氧化钛、红氧化铁、黄氧化铁、日落黄、棕氧化铁、赤藓红中的一种或任意组合；所述着色剂占口溶膜剂总重的0.5％-1％。

10.权利要求1-9任意一项所述的骨化三醇自微乳口溶膜的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

1)制备自微乳体系，将油相、表面活性剂和助表面活性剂在水浴35-40℃条件下进行搅拌混合，获得粒径不超过200nm的空白自微乳体系，之后再将骨化三醇和抗氧剂加入上述自微乳化体系中，继续搅拌30分钟后得到自微乳体系溶液1；

2)将成膜剂、增塑剂、着色剂、矫味剂溶解在占处方量40wt％的纯化水中，充分搅拌分散均匀，得到成膜溶剂溶液2；

3)将溶液1加入溶液2，继续充分搅拌分散均匀，得到混合物静置3小时脱气泡后，将物料均匀平铺在底膜上厚度为0.3mm，置于暗处30℃干燥1-2小时，干燥后切割成尺寸大小均一的骨化三醇口溶膜剂。