CN102993094A - 一种四氢喹啉衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及四氢喹啉衍生物的合成方法，具体地说是使用Lewis酸SnCl2与氧化剂经氧化还原反应后，生成的氧化产物SnCl4原位促进苯胺、醛和烯烃发生aza-Diels-Alder环加成反应，得到1，2，3，4-四氢喹啉衍生物。该方法能成功使用脂肪醛参与反应，扩展了Povarov反应中醛类底物的范围。促进剂为SnCl2与氧化剂的组合，与直接使用SnCl4或其它Lewis酸促进剂相比，可以使1，2，3，4-四氢喹啉衍生物的合成价格便宜、操作简单、反应条件温和、腐蚀性小，而且制备出的1，2，3，4-四氢喹啉衍生物产率高。

Description

一种四氢喹啉衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及四氢喹啉衍生物的合成方法，具体地说是使用Lewis酸SnCl2与氧化剂经氧化还原反应后，生成的氧化产物SnCl4原位促进苯胺、醛和烯烃发生aza-Diels-Alder环加成反应，得到1，2，3，4-四氢喹啉衍生物。
技术背景
四氢喹啉衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物中，其中，1，2，3，4-四氢喹啉类化合物由于具有独特的生物活性而备受人们的关注，它可以作为镇痛剂[Liu，Y.F.；Wu，L.Y.；Liu，X.J.；Wang，Y.L.；Song，H.R.Chinese Journal ofMedicinal Chemistry.2007，17，144-147]、抗癌剂[Konishi，M.；Ohkuma，H.；Tsuno，T.；Oki，T.J.Am.Chem.Soc.1990，112，3715-3716]、抗寄生物药剂[Pagliero，R.J.；Lusvarghi，S.；Pierini，A.B.；Brun，R.；Mazzieri，M.R.Bioorganic&Medicinal Chemistry.2010，18，142-150]、抗HIV药剂[Miller，J.F.；Turner，E.M.；Gudmundsson，K.S.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.2010，20，2125-2128]等。另外，四氢喹啉还具有优良的抗氧化性[(a)Nishiyama，T.；Suzuki，T，；Hashiguchi，Y，；Shiotsu，S，；Fujioka，M.Degradation Stability.2002，75，549-554.(b)Dorey，G，；Lockhart，B，；Lestage，P，；Casara，P.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.2000，10，935-939.(c)Blaszczyk，A，；Skolimowski，J，；Materac，A.Chemico-Biological Interactions.2006，162，268-273]。
由于上述原因，至今已有许多制备四氢喹啉衍生物的方法在文献中被报道，如金属或B酸催化的喹啉加氢反应[(a)Wang，W.B.；Lu，S.M.；Yang，P.Y.；Han，X. W.；Zhou，Y.G.J. Am.Chem.Soc，2003，125，10536-10537.(b)Wang，D.W.；Wang，X.B.；Wang，D.S.；Lu，S.M.；Zhou，Y.G.J.Org.Chem，2009，74，2780-2787.(c)Han，Z.Y.；Xiao，H.；Chen，X.H.；Gong，L Z.J.Am.Chem.Soc，2009，131，9182-9183]，Lewis酸或质子酸催化N-芳基亚胺与各种富电子烯烃进行的aza-Diels-Alder环加成反应，即Povarov反应[(a)Kobayashi，S.；Araki，M.；Ishitani，H.；Nagayama，S.；Hachiya，I.Synlett，1995，3，233-234.(b)Leardini，R，；Nanni，D，；Tundo，A，；Zanardi，G，；Ruggieri，F.J.Org.Chem，1999，57，1842-1848.(c)Sundararajan，G，；Prabagaran，N，；Varghese，B.Org.lette.，2001，3，1973-1976.(d)Linkert，F，；Laschat，S，；Kotila，S.tetrahedron，1995，52，955-970]，环扩张反应[Ueda，M，；Kawai，S，；Hayashi，M，；Naito，T，；Miyata，O.J.Org.Chem.，2010，75，914-921]，不对称Reissert反应[Takamura，M.；Funabashi，K.；Kanai，M.；Shibasaki，M.J.Am.Chem.Soc.2000，122，6327-6328]，Heck环化反应[Gallou-Dagommer，I.；Gastaud，P.；RajanBabu，T.V.Org.Lett.2001，3，2053-2056]，邻氨基苯甲醛和α，β-不饱和醛的连续aza-Michael-Mannich反应[Li，H.；Xie，H.；Zu，L.；Jiang，W.；Duesler，E.N.；Wang，W.Org.Lett.2007，9，965-968]，分子内氧化还原反应[Murarka，S.；Deb，I.；Zhang，C.；Seidel，D.J.Am.Chem.Soc.2009，131，13226]，等等。其中，应用最广泛和最有效的方法是Lewis酸催化N-芳基亚胺与各种富电子烯烃进行aza-Diels-Alder环加成反应，无数化学家对该领域的深入研究已经持续40余年[Kouznetsov，V.V.Tetrahedron，2009，65，2721-2750]。由于大多数亚胺容易吸水、在高温下不稳定、难以通过蒸馏或柱层析法来分离净化，人们后来发现以苯胺、芳醛和烯烃三组分通过一锅反应来合成四氢喹啉可避免上述不足。
在已有三组分合成法的报导中，大多数的醛类为芳香醛，即醛大部分是不含α氢原子的，因为脂肪亚胺在酸性条件下不稳定，容易水解或聚合，只有寥寥几篇文献报道了成功使用脂肪醛类为原料制备四氢喹啉衍生物。Narasaka等人用1.0eqBF3·OEt2促进苯胺、脂肪醛和乙烯基硫化物反应成功合成目标产物，产率为70％至80％[Narasaka，K，；Shibata，T.Heterocycles.1993，35，1039-1053.]。然而BF3.OEt2在空气中遇湿气可立即水解，产生剧毒的氟化物烟雾，另外它还具有强腐蚀性对生产设备不利。Beaton等以1.2eq Sc(OTf)3为促进剂、以脂肪醛等为原料制备四氢喹啉衍生物，促进剂消耗量大[Cheng，D，；Zhou，J.；Saiah，E.；Beaton，G.Org.Lett.2002，4，4411-4414.]；David等人也以催化量的Dy(OTf)3催化对溴苯胺、脂肪醛、环戊二烯反应，以较好收率得到目标产物[David，A.Tetrahedron Lett.2003，44，7569-7573.]，然而这类三氟甲基磺酸盐也具有较强腐蚀性，价格昂贵，生产成本很高，不利于工业上大量生产应用。因此，发展简单而又高效的方法将脂肪醛用于Povarov反应中制备四氢喹啉衍生物任重而道远，它将不断丰富四氢喹啉衍生物的种类与应用。
发明内容
本发明提供一种简单的三组分“一锅”合成法制备1，2，3，4-四氢喹啉衍生物，该方法能成功使用脂肪醛参与反应，扩展了Povarov反应中醛类底物的范围。促进剂为SnCl2与氧化剂的组合，与直接使用SnCl4或其它Lewis酸促进剂相比，使用SnCl2与氧化剂的组合作为反应促进剂，可以使1，2，3，4-四氢喹啉衍生物的合成价格便宜、操作简单、反应条件温和、腐蚀性小，而且制备出的1，2，3，4-四氢喹啉衍生物产率高。
因此，本发明提供一种四氢喹啉衍生物的合成方法，该方法包括：在SnCl2和氧化剂的组合作为促进剂的条件下，在有机溶剂中，使式A表示的苯胺化合物、式B表示的醛化合物和式C表示的烯烃化合物反应，生成式D表示的四氢喹啉衍生物：
式A
Figure BDA0000089991240000031
式B
和
式C
Figure BDA0000089991240000033
式D
Figure BDA0000089991240000034
其中，在所述式A、式B、式C和式D中，
R1可以在胺基的对位、邻位或间位，R1表示氢、卤素、-NO2、-CF3、CH3SO2-等吸电子基，或C1至C10直链或支链烷基、C1至C10烷氧基、-OH、-NH2或C1至C10烷氧氨基等供电子基。优选R1表示C1至C4直链或支链烷基以及C1至C6烷氧基；
R2表示苯基或具有取代基的苯基、或C1至C10直链或支链烷基，所述的苯基上的取代基为氢、C1至C10直链或支链烷基；
R3和R3′相同或不同，表示苯基或具有取代基的苯基、C1至C10直链或支链烷基、C1至C10烷氧基或氢，所述的苯基上的取代基可以是氢、C1至C10直链或支链烷基或烷氧基；
R4和R4′相同或不同，表示苯基或具有取代基的苯基、C1至C10直链或支链烷基、C1至C10烷氧基或氢，所述的苯基上的取代基可以是氢、C1至C10直链或支链烷基或烷氧基。
优选R1表示C1至C4直链或支链烷基，或C1至C6烷氧基；R2表示C1至C10直链或支链烷基，R3和R3′表示氢，R4和R4′表示C1至C10直链或支链烷基。
本发明的优点：
1、本发明提供的合成四氢喹啉的方法，能成功使脂肪醛参与反应，无脂肪亚胺水解或聚合现象产生，同时，传统的Povarov反应中使用的芳香醛在该发明中也能适用，因此扩展了Povarov反应中底物的范围。产物1，2，3，4-四氢喹啉衍生物由于带有烷基链，因此增加了其在润滑油中的油溶性，为1，2，3，4-四氢喹啉衍生物在润滑油中做抗氧剂提供了有利条件，进一步扩展了四氢喹啉衍生物的应用范围。
2、本发明提供的合成1，2，3，4-四氢喹啉衍生物的促进剂是一种新颖的组合体系，具有原料性质稳定，价格低廉，反应条件温和，操作简便的特点。该体系预氧化还原反应时间短，反应充分，获得的目标产物收率高。本发明首次将该体系运用于制备四氢喹啉衍生物的方法中，具有较强的理论意义和实际应用价值。
附图说明
图1为4-甲基-2-丙基-4-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D1+trans-D1)的氢谱；
图2为4-甲基-2-丙基-4-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D1+trans-D1)的碳谱；
图3为4-甲基-2-丙基-4-新戊基-6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D2+trans-D2)的氢谱；
图4为4-甲基-2-丙基-4-新戊基-6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D2+trans-D2)的碳谱；
图5为4-甲基-2-丙基-4-新戊基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D3+trans-D3)的氢谱；
图6为4-甲基-2-丙基-4-新戊基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D3+trans-D3)的碳谱；
图7为4-甲基-2-庚基-4-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D4+trans-D4)的氢谱；
图8为4-甲基-2-庚基-4-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D4+trans-D4)的碳谱；
图9为4，8-二甲基-2-丙基-4-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D5+trans-D5)的氢谱；
图10为4，8-二甲基-2-丙基-4-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-Ds+trans-D5)的碳谱；
图11为4-甲基-2-丙基-4-新戊基-6-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D7+trans-D7)的氢谱；
图12为4-甲基-2-丙基-4-新戊基-6-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D7+trans-D7)的碳谱；
图13为4-甲基-4-新戊基-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D8+trans-D8)的氢谱；
图14为4-甲基-4-新戊基-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D8+trans-D8)的碳谱；
图15为2，4-二苯基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D9+trans-D9)的氢谱；
图16为2，4-二苯基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D9+trans-D9)的碳谱；
图17为2-丙基-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D10+trans-D10)的氢谱；
图18为2-丙基-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D10+trans-D10)的碳谱；
图19为4-甲基-2-丙基-4-新戊基-6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D11+trans-D11)的氢谱；
图20为4-甲基-2-丙基-4-新戊基-6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D11+trans-D11)的碳谱。
具体实施方式：
本发明涉及的是一种醛、苯胺和烯烃的氮杂Diels-Alder反应合成四氢喹啉衍生物的方法，所使用的促进剂是一种新颖的组合体系，即Lewis酸SnCl2与氧化剂组合经氧化还原反应后，生成的氧化产物SnCl4原位促进反应底物制备四氢喹啉衍生物。大多数脂肪醛在该反应中都能适用，苯胺上的取代基不管是吸电子基团还是供电子基团，取代基的位置不管是在氨基对位、间位或邻位，反应都能顺利进行，并且四氢喹啉衍生物收率可高达到99％。
本发明提供了一种非常简便的方法合成1，2，3，4-四氢喹啉衍生物。
本发明中，Lewis酸SnCl2和氧化剂在有机溶剂中进行氧化还原反应，以生成的氧化产物为促进剂，原位促进底物反应生成四氢喹啉衍生物，该氧化还原反应时间短，反应充分，生成的四氢喹啉衍生物收率为中等至优异。
在本发明的方法中，作为促进剂的SnCl2与氧化剂的组合中，所述氧化剂为能够将SnCl2氧化为SnCl4且对后续反应没有实质影响的氧化剂，优选AgNO3、CuCl2、KMnO4、K2Cr2O7、FeCl3、H2O2、(CH3)3C2O2、(C11H23CO)2O2和过氧化甲乙酮中的至少一种氧化剂。因此，本发明方法中的促进剂的优选组合可以为AgNO3-SnCl2体系、CuCl2-SnCl2体系、KMnO4-SnCl2体系、K2Cr2O7-SnCl2体系、FeCl3-SnCl2体系、H2O2-SnCl2体系、(C11H23CO)2O2-SnCl2体系和过氧化甲乙酮-SnCl2体系，优选FeCl3-SnCl2体系。其中SnCl2与氧化剂组合的比例以氧化剂将SnCl2全部氧化为SnCl4即可，过多的氧化剂不会影响后续1，2，3，4-四氢喹啉衍生物的合成，但从成本上考虑，以摩尔比例计，SnCl2与氧化剂组合的比例为1∶0.2至5。式A表示的苯胺化合物与SnCl2的用量可以是本领域的常规用量，例如摩尔比例为1∶0.1至2，优选1∶1至2。
在本发明的方法中，以摩尔比例计，式A表示的苯胺化合物、式B表示的醛化合物与式C表示的烯烃化合物的用量比例为1∶0.5至5∶0.5至5，例如，1∶1至2∶1至2，或可等摩尔比加入。
在本发明的方法中，所述的有机溶剂为选自甲苯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷和无水乙醇中的至少一种溶剂。优选的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或三氯甲烷。
在本发明的合成方法中，制备过程的条件为：在有机溶剂中，在-20℃至低于有机溶剂沸点的温度，例如110℃的温度，使SnCl2和氧化剂反应1至24小时；然后，向该反应液中加入式A表示的苯胺化合物、式B表示的醛化合物和式C表示的烯烃化合物，用气相色谱监测反应，得到式D表示的四氢喹啉类衍生物。
具体来说，本发明的合成1，2，3，4-四氢喹啉衍生物的方法如下：在-20℃至100℃下，优选0℃至50℃，在有机溶剂中，优选在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或三氯甲烷的有机溶剂中，以Lewis酸SnCl2和氧化剂组合体系为促进剂搅拌1至50小时，SnCl2∶氧化剂＝1∶0.2至5，促进剂的用量为0.1eq至2eq(以苯胺的摩尔量为标准，苯胺∶SnCl2＝1∶0.1至2)。然后加入原料摩尔配比胺∶醛∶烯烃＝1∶0.5至5∶0.5至5，反应1至100小时，得到1，2，3，4-四氢喹啉类衍生物。反应式如下：
Figure BDA0000089991240000061
上述反应式中：
R1可以在胺基的对位、邻位或间位，R1表示氢、卤素、-NO2、-CF3、CH3SO2-等吸电子基，或C1至C10直链或支链烷基、C1至C10烷氧基、-OH、-NH2或C1至C10烷氧氨基等供电子基。优选R1表示C1至C4直链或支链烷基以及C1至C6烷氧基；
R2表示苯基或具有取代基的苯基、或C1至C10直链或支链烷基，所述的苯基上的取代基为氢、C1至C10直链或支链烷基；
R3和R3′相同或不同，表示苯基或具有取代基的苯基、C1至C10直链或支链烷基、C1至C10烷氧基或氢，所述的苯基上的取代基可以是氢、C1至C10直链或支链烷基或烷氧基；
R4和R4′相同或不同，表示苯基或具有取代基的苯基、C1至C10直链或支链烷基、C1至C10烷氧基或氢，所述的苯基上的取代基可以是氢、C1至C10直链或支链烷基或烷氧基。
优选R1表示C1至C4直链或支链烷基，或C1至C6烷氧基；R2表示C1至C10直链或支链烷基，R3和R3′表示氢，R4和R4′表示C1至C10直链或支链烷基。
下面以实施例的方式说明本发明，但本发明并不仅限于实施例。
实施例1：制备4-甲基-2-丙基-4-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D1+trans-D1)
将SnCl20.3792g(2mmol)和FeCl30.6488g(4mmol)溶入13mL的二氯甲烷中，在40℃中搅拌4小时(h)，加入正丁醛0.150mL(1.667mmol)、苯胺0.152mL(1.667mmol)、二异丁烯(即：2，4，4-三甲基戊烯)0.260mL(1.667mmol)和内标十二烷0.095mL(0.4168mmol)，以气相色谱监测反应进程，反应时间为5h。反应结束后，用3mol/L的氨水淬灭反应，用乙醚萃取，得到的有机层经过浓缩，用层析硅胶柱(300～400目粗孔硅胶)进行分离，洗脱剂为乙醚∶石油醚＝1∶50，最后得到淡黄色液体，色谱总收率为71％，非对映异构体比例cis-D1∶trans-D1＝1.2∶1(色谱积分比例)
产物表征数据：
异构体比例约为1∶1的混合物：1H NMR(CDCl3，Me4Si)：δ0.94-1.09(m，46H)，1.35-1.85(m，1H)，2.00-2.22(m，1H)，3.60(s，2H)，6.51-6.60(m，2H)，6.68-6.76(m，2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.21-7.29(m，2H).13C NMR(CDCl3，Me4Si)：δ14.1，14.2，18.69，18.74，28.4，31.9，32.2，32.3，32.9，35.0，36.9，37.1，39.2，39.8，41.8，42.0，47.7，48.1，53.9，54.1，113.9，114.9，116.7，117.4，126.2，126.7，126.8，127.4，131.1，131.9，143.3，144.6.
C18H29N的元素分析计算值(M+1)：C 83.33％，H 11.27％，N 5.40％；测量值：C83.49％，H 11.15％，N 5.50％。C18H29N的高分辨质谱分析计算值：260.23335；测量值：260.23668。
实施例2：4-甲基-2-丙基-4-新戊基-6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D2+trans-D2)
将SnCl20.3204g(1.6899mmol)和KMnO40.1068g(0.676mmol)溶入13mL的三氯甲烷中，滴加少量盐酸，在室温下搅拌5h，加入正丁醛0.152mL(1.6899mmol)、对氯苯胺0.1078g(0.8450mmol)、二异丁烯0.263mL(1.6899mmol)和内标十二烷0.096mL(0.4225mmol)，以气相色谱监测反应进程，反应时间为36h。反应结束后，用3mol/L的氨水淬灭反应，用乙醚萃取，得到的有机层经过浓缩，使用层析硅胶柱进行分离，洗脱剂为乙醚∶石油醚＝1∶20，最后得到淡黄色液体，目标产物色谱总收率为45％，非对映异构体比例cis-D2∶trans-D2＝1∶1。
产物表征数据：
(trans-D2)1H NMR(CDCl3，Me4Si)：δ0.92-0.99(m，12H)，1.29(t，J＝12.4Hz，1H)，1.38-1.45(m，7H)，1.48(d，J＝15.1Hz，1H)，1.70(d，J＝14.5Hz，1H)，2.10(dd，J＝13.4Hz，3.4Hz，1H)，3.48-3.50(m，1H)，3.91(s，1H)，6.36(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6Hz，2.8Hz，1H)，7.07(d，J＝2.8Hz，1H).13C NMR(CDCl3，Me4Si)：δ14.4，18.9，28.5，32.1，33.1，37.5，39.7，41.6，47.8，53.9，115.0，121.0，126.5，126.7，133.4，142.0.
(cis-D2)可辨别的峰：1H NMR(CDCl3，Me4Si)：δ0.88-0.92(m，12H)，3.18-3.23(m，1H)，3.75(s，1H)，6.39(d，J＝8.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6Hz，2.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.8Hz，1H).13C NMR(CDCl3，Me4Si)：δ14.4，18.9，32.5，35.0，37.3，39.3，41.3，48.2，54.1，115.9，121.7，126.1，127.2，132.6，143.2.
C18H28C1N的高分辨质谱分析计算值(M+1)：294.19830；测量值：294.19854。
实施例3：制备4-甲基-2-丙基-4-新戊基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D3+trans-D3)
将SnCl20.4394g(2.3175mmol)和FeCl30.7518g(4.635mmol)溶入15mL的1，2-二氯乙烷中，在0℃中搅拌1h，将温度升至室温(30℃)，加入正丁醛0.209mL(2.3175mmol)、对甲氧基苯胺0.4335g(3.476mmol)、二异丁烯0.361mL(2.3175mmol)和内标十二烷0.132mL(0.5794mmol)，以气相色谱监测反应进程，反应时间为8h。反应结束后，用3mol/L的氨水淬灭反应，用乙醚萃取，得到的有机层经过浓缩，用层析硅胶柱进行分离，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20，得到淡黄色粘稠液体，色谱总收率为85％，分离总收率为73％，非对映异构体比例cis-D3∶trans-D3＝1.1∶1。
产物表征数据：
(trans-D3)1H NMR(CDCl3，Me4Si)：δ0.96-1.02(m，12H)，1.35(t，J＝12.7Hz，1H)，1.41-1.54(m，7H)，1.55(d，J＝15.1Hz，1H)，1.79(d，J＝15.1Hz，1H)，2.15(dd，J＝13.7Hz，2.8Hz，1H)，3.46-3.48(m，1H)，3.76(s，4H)，6.45(d，J＝8.9Hz，1H)，6.59(dd，J＝11.7Hz，2.1Hz，1H)，6.77(d，J＝2.8Hz，1H).13C NMR(CDCl3)：δ14.5，19.0，29.0，32.2，33.1，37.6，39.4，42.0，48.0，54.2，56.0，112.2，113.4，114.9，133.8，137.6，151.7.
(cis-D3)可辨别的峰：1H NMR(CDCl3，Me4Si)：δ0.88-0.94(m，12H)，3.19-3.21(m，1H)，3.76(s，4H)，6.51(d，J＝8.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝11.7Hz，2.1Hz，1H)，6.81(d，J＝2.7Hz，1H).13C NMR(CDCl3)：δ14.4，19.0，32.5，35.4，37.5，39.9，42.1，48.6，54.5，55.9，111.9，113.9，115.7，132.7，139.0，152.0.
C19H31NO的高分辨质谱分析计算值(M+1)：290.24784；测量值：290.24807。
实施例4：制备4-甲基-2-庚基-4-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D4+trans-D4)
将SnCl20.3792g(2mmol)和FeCl30.6488g(4mmol)溶入15mL的无水乙醇中，管内立即有白烟生成并大量放热，溶液颜色呈淡黄绿色，在室温(26℃)下搅拌15h，加入正辛醛0.312mL(2mmol)、苯胺0.182mL(2mmol)、二异丁烯0.624mL(4mmol)和内标十二烷0.1138mL(0.5mmol)，以气相色谱监测反应进程，反应时间为30h。反应结束后，用3mol/L的氨水淬灭反应，用乙醚萃取，得到的有机层经过浓缩，用层析硅胶柱进行分离，洗脱剂为乙醚∶石油醚＝1∶50，得到有香味的淡黄色液体，色谱总收率为50％，分离总收率为23％，非对映异构体比例cis-D3∶trans-D3＝1.3∶1。
产物表征数据：
异构体比例约为1∶1的混合物：1H NMR(CDCl3，Me4Si)：δ0.86-0.96(m，24H)，1.24-1.52(m，32H)，1.63-1.74(m，4H)，1.91-1.96(m，3H)，2.09(dd，J＝13.7Hz，2.8Hz，1H)，3.19-3.24(m，1H)，3.46-3.52(m，1H)，3.77(s，2H)，6.42(dd，J＝7.6Hz，1.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(t，J＝7.8Hz，1H)，6.64(t，J＝7.9Hz，1H)，6.93(t，J＝7.6Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.2Hz，1.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.2Hz，1.4Hz，1H).13C NMR(CDCl3，Me4Si)：δ14.20，14.24，22.8，25.7，28.6，29.4，29.86，29.91，31.9，32.1，32.5，33.1，35.2，37.1，37.2，37.7，42.0，42.1，48.0，48.5，54.0，54.2，113.9，114.9，116.7，117.3，126.2，126.7，126.8，127.5，131.1，131.9，143.4，144.7.
C22H37N的高分辨质谱分析计算值(M+1)：316.29988；测量值：316.29968。
实施例5：4，8-二甲基-2-丙基-4-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D5+trans-D5)
将SnCl20.3094g(1.6319mmol)和CuCl20.4388g(3.2638mmol)溶入12mL的二氯甲烷中，在40℃中搅拌17h，加入正丁醛0.735mL(8.1595mmol)、邻甲苯胺0.875mL(8.1595mmol)、二异丁烯2.54mL(16.319mmol)和内标十二烷0.3706mL(1.6319mmol)，以气相色谱监测反应进程，反应时间为36h。反应结束后，用3mol/L的氨水淬灭反应，用乙醚萃取，得到的有机层经过浓缩，用层析硅胶柱进行分离，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，得到淡黄色液体，色谱总收率为38％，非对映异构体比例cis-D5∶trans-D5＝1.1∶1。
产物表征数据：
(trans-D5)1H NMR(CDCl3，Me4Si)：δ0.93-1.02(m，12H)，1.34(t，J＝12.0Hz，1H)，1.42-1.51(m，7H)，1.77(d，J＝15.2Hz，1H)，2.1(s，3H)，2.13(dd，J＝13.0Hz，3.4Hz，2H)，3.54-3.56(m，1H)，3.65(s，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.86(t，J＝11.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H).13C NMR(CDCl3，Me4Si)：δ14.5，17.7，19.2，29.0，32.3，33.2，37.4，39.6，42.0，48.3，54.7，116.6，121.3，125.5，127.6，130.5，141.4.
(cis-D5)可辨别的峰：1H NMR(CDCl3，Me4Si)：δ0.84-0.92(m，12H)，2.08(s，3H)，3.65(s，1H)，6.55-6.60(m，1H)，6.86(t，J＝11.3Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H).13C NMR(CDCl3，Me4Si)：δ14.6，17.8，19.2，32.2，32.7，35.3，37.5，40.3，41.9，47.9，54.2，116.1，120.4，124.8，128.0，131.6，142.8.
C19H31N的高分辨质谱分析计算值(M+1)：274.25293；测量值：274.25289。
实施例6：制备4-甲基-2-丙基-4-新戊基-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D6+trans-D6)
将SnCl20.4104g(2.1646mmol)和FeCl30.7022g(4.3294mmol)溶入16mL的四氢呋喃中，在0℃中搅拌2h，将温度升至室温(30℃)，加入正丁醛0.195mL(2.1646mmol)、间氯苯胺0.226mL(2.1646mmol)、二异丁烯0.337mL(2.1646mmol)和内标十二烷0.123mL(0.5412mmol)，以气相色谱监测反应进程，反应时间为24h。反应结束后，用3mol/L的氨水淬灭反应，用乙醚萃取，得到的有机层经过浓缩，用层析硅胶柱进行分离，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶25，得到淡黄色液体，经色谱检测发现，四个同分异构体比例为2∶7∶1∶4，分离总收率为63％。由于四个异构体无法分离，不能得到纯净核磁谱图，这一结果与文献结果一致(Ma Y，Qian C，Xie M，etal.J.Org.Chem，1999，64(17)：6462-6467；Stevenson P J，Graham I.ARKIVOC，2003(vii)：139-144).
实施例7：4-甲基-2-丙基-4-新戊基-6-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D7+trans-D7)
将SnCl20.448g(2.3629mmol)和FeCl30.7665g(4.7258mmol)溶入15mL的1，2-二氯乙烷中，在0℃中搅拌1h，将温度升至室温(26℃)，加入正丁醛0.213mL(2.3629mmol)、对硝基苯胺0.3264g(2.3269mmol)、二异丁烯0.368mL(2.3629mmol)和内标十二烷0.134mL(0.5817mmol)，以气相色谱监测反应进程，反应时间为9h。反应结束后，用3mol/L的氨水淬灭反应，用乙醚萃取，得到的有机层经过浓缩，用层析硅胶柱进行分离，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10，得到黄色晶体，色谱总收率为85％，非对映异构体比例cis-D8∶trans-D8＝1.2∶1。
产物表征数据：
异构体比例为1.2∶1的混合物：1H NMR(CDCl3，Me4Si)：δ0.82-0.94(m，24H)，1.21-2.12(m，18H)，3.35-3.43(m，2H)，3.59-3.63(m，4H)，4.66(s，2H)，6.33-6.40(m，2H)，7.83-7.89(m，3H)，8.06-8.14(m，1H).13C NMR(CDCl3，Me4Si)：δ13.9，14.0，18.5，18.6，27.5，30.1，31.8，32.3，32.8，33.7，36.7，37.0，38.7，39.1，39.4，41.0，47.8，48.1，52.8，53.0，112.4，113.1，123.6，123.70，123.72，124.1，129.1，130.1，137.2，137.4，149.3，150.1.C18H28N2O2的高分辨质谱分析计算值(M+1)：305.22235；测量值：305.22242
实施例8：制备4-甲基-4-新戊基-2-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D8+trans-D8)
将0.2533g(1.336mmol)SnCl2和0.4334g(2.672mmol)FeCl3溶入20mL的二氯甲烷中，在0℃中搅拌2h，将温度升温至室温(30℃)，加入0.136mL(1.336mmol)苯甲醛，和0.122mL(1.336mmol)苯胺，反应2h，再加入0.208mL(1.336mmol)二异丁烯和内标十二烷0.152mL(0.668mmol)，，以气相色谱监测反应进程，反应时间为26h。反应结束后，用3mol/L的氨水淬灭反应，用乙醚萃取，得到的有机层经过浓缩，用层析硅胶柱进行分离，洗脱剂为乙醚∶石油醚＝1∶50，最后得到淡黄色液体，色谱总收率为70％，非对映异构体比例cis-D1∶trans-D1＝1.37∶1(色谱积分比例)。
产物表征数据：
异构体比例为1∶1的混合物：
1H NMR(CDCl3，Me4Si)：δ0.79-0.92(m，18H)，1.19-2.11(m，10H)，2.76-2.83(m，4H)，3.14-3.2(m，2H)，4.19(s，2H)，6.43-6.62(m，4H)，6.87-7.19(m，14H).13C NMR(CDCl3，Me4Si)：δ28.1，31.9，32.0，32.2，32.3，33.0，34.9，37.5，37.6，44.8，45.0，53.3，53.7，54.0，114.0，115.0，117.0，117.6，120.9，126.4，126.7，126.8，126.9，127.5，127.6，127.7，128.7，128.8，128.9，129.0，129.2，129.8，130.5，134.5，143.2，144.7，145.2，160.5.
C21H28N  的高分辨质谱分析计算值[M+H]+：294.22163.测量值：294.22189.
实施例9：制备2，4-二苯基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D9+trans-D9)
将0.3547g(1.8708mmol)和FeCl30.6069g(3.6416mmol)溶入12.2mL的二氯甲烷中，在0℃中搅拌1h，将温度升温至室温(30℃)，加入苯甲醛0.191mL(1.8708mmol)，苯胺0.171mL(1.8708mmol)反应5h后，加入苯乙烯0.214mL(1.8708mmol)和内标十二烷0.212mL(0.9354mmol)，以气相色谱监测反应进程，反应时间为20h。反应结束后，用3mol/L的氨水淬灭反应，用乙醚萃取，得到的有机层经过浓缩，用层析硅胶柱进行分离，洗脱剂为乙醚∶石油醚＝1∶50，最后得到淡黄色液体，色谱总收率为90％。
产物表征数据：
异构体比例为1∶1的混合物：1H NMR(CDCl3，Me4Si)：δ0.78-1.19(m，1H)，2.07-2.20(m，1H)，3.96(s，1H)，4.19-4.25(m，1H)，4.49-4.54(m，1H)，6.45-6.57(m，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.14-7.37(m，10H).13C NMR(CDCl3，Me4Si)：δ42.0，44.9，57.2，114.3，117.6，124.8，126.50，126.53，126.57，126.6，127.3，127.7，127.78，127.82，128.6，128.71，128.75，129.7，144.0，145.39，145.43.
C21H19N的高分辨质谱分析计算值(M+1)：286.15903；测量值：286.15918。
实施例10：制备2-丙基-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D10+trans-D10)
将SnCl20.384g(2.0253mmol)和FeCl30.6570g(4.0506mmol)溶入20mL的二氯甲烷中，在0℃中搅拌2h，将温度升温至室温(30℃)，加入正丁醛0.183mL(2.0253mmol)，苯胺0.185mL(2.0253mmol)，加入苯乙烯0.232mL(2.0253mmol)和内标十二烷0.115mL(0.334mmol)，以气相色谱监测反应进程，反应时间为6h。反应结束后，用3mol/L的氨水淬灭反应，用乙醚萃取，得到的有机层经过浓缩，用层析硅胶柱进行分离，洗脱剂为乙醚∶石油醚＝1∶50，最后得到淡黄色液体，色谱总收率为95％，非对映异构体比例cis-D10∶trans-D10＝1.2∶1(色谱积分比例)。
产物表征数据：
异构体比例为1.2∶1的混合物：1H NMR(CDCl3，Me4Si)：δ0.79(t，J＝6.8Hz，3H)，1.26-1.32(m，4H)，1.58-1.71(m，2H)，1.96-2.03(m，1H)，3.28-3.32(m，1H)，3.93-3.98(m，1H)，6.31-6.42(m，2H)，6.78-6.92(m，2H)，7.04-7.18(m，5H).13C NMR(CDCl3，Me4Si)：δ14.1，18.6，38.9，39.2，44.4，51.8，114.1，117.3，125.2，126.4，127.1，128.2，128.55，128.6，128.8，129.7，145.3，146.0.
C18H22N的高分辨质谱分析计算值[M+H]+：252.17468.测量值：252.17462.
实施例11：制备4-甲基-2-丙基-4-新戊基-6-溴-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D11+trans-D11)
将SnCl20.4156g(2.192mmol)和三氯化铁0.7111g(4.384mmol)溶入15mL的二氯乙烷中，在0℃中搅拌2h，将温度升温至室温(30℃)，加入正丁醛0.198mL(2.192mmol)，对溴苯胺0.3771g(2.192mmol)和二异丁烯0.342mL(2.192mmol)和内标十二烷0.124mL(0.548mmol)，以气相色谱监测反应进程，反应时间为1h。反应结束后，用3mol/L的氨水淬灭反应，用乙醚萃取，得到的有机层经过浓缩，用层析硅胶柱进行分离，洗脱剂为乙醚∶石油醚＝1∶30，色谱总收率为99％，分离收率为79％。
产物表征数据：
异构体比例为1.03∶1的混合物：(trans-D11)1H NMR(CDCl3，Me4Si)：δ0.92-0.99(m，12H)，1.27(t，J＝12.4Hz，1H)，1.38-1.45(m，7H)，1.47(d，J＝15.1Hz，1H)，1.69(d，J＝14.5Hz，1H)，2.09(dd，J＝12.7Hz，3.4Hz，1H)，3.47-3.49(m，1H)，3.79(s，1H)，6.30(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.9Hz，2.1Hz，1H)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H).13C NMR(CDCl3，Me4Si)：δ14.4，18.9，28.4，32.1，33.1，37.5，39.8，41.6，47.8，53.8，108.2，115.4，129.3，129.5，134.0，142.3.
(cis-D11)可辨别的峰1H NMR(CDCl3，Me4Si)：δ0.85-0.92(m，12H)，3.17-3.22(m，1H)，3.76(s，1H)，6.33(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.9Hz，2.1Hz，1H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H).13C NMR(CDCl3，Me4Si)：δ14.4，18.9，32.6，35.0，37.3，39.3，41.3，48.1，54.1，108.8，116.4，129.0，130.1，133.1，143.7.
C18H28BrN的高分辨质谱分析计算值[M+H]+：338.14779.测量值：338.14808.
实施例12：制备4-甲基-2-丙基-4-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D1+trans-D1)
将SnCl20.3072g(1.6203mmol)和AgNO30.5505g(3.2406mmol)溶入10mL的正己烷中，在30℃下搅拌5h，加入正丁醛0.146mL(1.6203mmol)，苯胺0.148mL(1.6203mmol)，二异丁烯0.253mL(1.6203mmol)和内标十二烷0.092mL(0.4051mmol)以气相色谱监测反应进程，反应结束后，用3mol/L的氨水淬灭反应，用乙醚萃取，得到的有机层经过浓缩，用层析硅胶柱进行分离，洗脱剂为乙醚∶石油醚＝1∶50，最后得到淡黄色液体，色谱总收率为31％，非对映异构体比例cis-D1∶trans-D1＝1.2∶1(色谱积分比例)。产物表征数据与实施例1相同。
实施例13：制备4-甲基-2-丙基-4-新戊基-1，2，3，4-四氢喹啉(cis-D1+trans-D1)
将SnCl20.1896g(1mmol)和二叔丁基过氧化物0.366mL(2mmol)溶入15mL的甲苯中，在-10℃中搅拌2h，将温度升温至室温(31℃)，加入正丁醛0.09mL，苯胺0.0913mL和二异丁烯0.1558mL，以气相色谱监测反应进程，反应时间为36h。反应结束后，用3mol/L的氨水淬灭反应，用乙醚萃取，得到的有机层经过浓缩，用层析硅胶柱进行分离，洗脱剂为乙醚∶石油醚＝1∶50，最后得到淡黄色液体，色谱总收率为15％，非对映异构体比例cis-D1∶trans-D1＝1.2∶1(色谱积分比例)。产物表征数据与实施例1相同。

Claims (7)

1.一种四氢喹啉衍生物的合成方法，该方法包括：在SnCl2和氧化剂的组合作为促进剂的条件下，在有机溶剂中，使式A表示的苯胺化合物、式B表示的醛化合物和式C表示的烯烃化合物反应，生成式D表示的四氢喹啉衍生物：
式A
Figure FDA0000089991230000011
式B
Figure FDA0000089991230000012
和
式C
Figure FDA0000089991230000013
式D
Figure FDA0000089991230000014
其中，在所述式A、式B、式C和式D中，
R1表示氢原子、卤素、-NO2、-CF3、CH3SO2-、C1至C10直链或支链烷基、C1至C10烷氧基、-NH2、或C1至C10烷氧氨基，
R2表示苯基或具有取代基的苯基、或C1至C10直链或支链烷基，所述的苯基上的取代基为氢、C1至C10直链或支链烷基；
R3和R3′相同或不同，表示苯基或具有取代基的苯基、C1至C10直链或支链烷基、C1至C10烷氧基或氢原子，所述的苯基上的取代基为氢、C1至C10直链或支链烷基、或C1至C10烷氧基；
R4和R4′相同或不同，表示苯基或具有取代基的苯基、C1至C10直链或支链烷基、C1至C10烷氧基或氢原子，所述的苯基上的取代基为氢、C1至C10直链或支链烷基、或C1至C10烷氧基。
2.如权利要求1所述的四氢喹啉衍生物的合成方法，其中，所述氧化剂为选自AgNO3、CuCl2、KMnO4、K2Cr2O7、FeCl3、H2O2、[(CH3)3C]2O2、(C11H23CO)2O2和过氧化甲乙酮中的至少一种氧化剂。
3.如权利要求1或2所述的四氢喹啉衍生物的合成方法，其中，以摩尔比例计，式A表示的苯胺化合物、式B表示的醛化合物与式C表示的烯烃化合物的用量比例为1∶0.5至5∶0.5至5。
4.如权利要求3所述的四氢喹啉衍生物的合成方法，其中，以摩尔比例计，式A表示的苯胺化合物与SnCl2的用量比例为1∶0.1至2。
5.如权利要求4所述的四氢喹啉衍生物的合成方法，其中，所述的有机溶剂为选自甲苯、正己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷和无水乙醇中的至少一种溶剂。
6.如权利要求5所述的四氢喹啉衍生物的合成方法，其中，在有机溶剂中，在-20℃至低于有机溶剂沸点的温度下，使SnCl2和氧化剂反应；然后，向该反应液中加入式A表示的苯胺化合物、式B表示的醛化合物和式C表示的烯烃化合物，检测反应，至反应完成，得到式D表示的四氢喹啉类衍生物。
7.如权利要求1所述的四氢喹啉衍生物的合成方法，其中，在所述式A、式B、式C和式D中，R1表示C1至C4直链或支链烷基，或C1至C6烷氧基；R2表示C1至C10直链或支链烷基，R3和R3′表示氢，和R4和R4′表示C1至C10直链或支链烷基。
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