CN1729175A - 四氢喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有通式(I)的四氢喹啉衍生物或其可药用盐，其中R1和R2是H或Me；R3是H、羟基、(1－4C)烷氧基、(二)(1－4C)烷基氨基(2－4C)烷氧基或(2－6)杂环烷基(2－4C)烷氧基；R4是H、OH、(1－4C)烷氧基或R7；R5是H、OH、(1－4C)烷氧基或R7，条件是：如果R4是H，那么R5不是H、OH或(1－4C)烷氧基，以及如果R5是H，那么R4不是H、OH或(1－4C)烷氧基；R6是(2－5C)杂芳基、(6C)芳基、(3－8C)环烷基、(2－6C)杂环烷基或(1－6C)烷基；R7是氨基、(二)(1－4C)烷氨基、(6C)芳基羰基氨基、(6C)芳基羰氧基、(2－5C)杂芳基羰基氨基、(2－5C)杂芳基羰氧基、R8－(2－4C)烷基氨基、R8－(2－4C)烷氧基、R9－甲基氨基或R9－甲氧基；R8是羟基、氨基、(1－4C)烷氧基、(二)(1－4C)烷基氨基、(2－6C)杂环烷基、(2－6C)杂环烷基羰基氨基、(二)(1－4C)烷基氨基羰基氨基、(1－4C)烷氧羰基氨基；以及R9是氨基羰基、(二)(1－4C)烷基氨基羰基、(2－5C)杂芳基或(6C)芳基。本发明还涉及含有所述衍生物的药物组合物以及这类衍生物用于调节生育力的应用。
Description
本发明涉及一种具有FSH受体调节活性的化合物，具体地是一种四氢喹啉衍生物，还涉及含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在医学治疗中的应用。
促性腺激素在机体的包括新陈代谢、温度调节和生殖过程的各种功能中具有重要作用。促性腺激素作用于特定类型的生殖腺细胞，启动卵巢和睾丸的分化和类固醇形成。例如，垂体的促性腺激素FSH(促卵泡激素)在刺激卵泡的发育和成熟中具有关键作用，而LH(黄体生成素)可以诱导排卵(Sharp，R.M.Clin Endocrinol.33：787-807，1990；Dorrington和Armstrong，Recent Prog.Horm.Res.35：301-342，1979)。目前，FSH在临床上与LH或hCG结合应用于卵巢刺激，也就是高度刺激卵巢以体外受精(IVF)和诱导不育性不排卵妇女排卵(Insler，V.，Int.J.Fertility，33：85-97，1988，Navot andRosenwaks，J.Vitro Fert.Embryo Transfer 5：3-13，1988)，以及还可应用于男性性腺机能减退和男性不育症。
促性腺激素FSH是在促性腺激素释放激素的影响下从腺垂体中释放的，并且是在妊娠期间由胎盘释放出来的。在女性中，FSH作用于促进卵泡发育的卵巢，因而是调节雌激素分泌的主要激素。在男性中，FSH决定生精小管的完整性，同时作用于支持细胞以支撑配子形成。纯化FSH在临床上被用于治疗女性的不育症和男性的某些类型的精子发生的衰竭。用于治疗目的的促性腺激素可以由人尿源分离得到，但纯度较低(Morse等人，Amer.J.Reproduct.Immunol.andMicrobiology 17：143，1988)。或者，也可以将它们制备为重组促性腺激素。重组人类FSH可商购得到，并且可用于促进生殖(Olijve等人.Mol.Hum.Reprod.2：371，1996；Devroey等人.Lancet 339：1170，1992)。FSH激素的作用是通过属于G蛋白偶联受体大家族中的一员的特异性质膜受体介导的。这些受体由单一的多肽与七个跨膜结构域构成，能够与Gs蛋白相互作用，例如导致腺苷酸环化酶的活化。
FSH受体是卵泡生长过程中具有高度特异性的靶，唯一表达在卵巢中。通常是在由FSH介导的受体活化之后开始诱导阻断这种受体或者抑制该信号的发出，这样将干扰卵泡的发育进而干扰排卵和生育。因而低分子量的FSH拮抗剂可能构成了新型避孕药的基础。这类FSH拮抗剂可以引起卵泡形成减少(不排卵)，同时还可以生成足够的雌激素以避免对例如骨质产生副作用。另一方面，刺激FSH受体的化合物还可以模拟天然配体的促性腺激素效果。
本发明描述了选择性地对FSH受体活性具有调节活性的低分子量激素类似物的制备。本发明的化合物可用作FSH受体的(部分)激动剂或(部分)拮抗剂。
因此，现已发现，下面一类的式I四氢喹啉化合物或其可药用盐具有FSH调节活性：
其中
R1和R2是H或Me；
R3是H、羟基、(1-4C)烷氧基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷氧基或(2-6)杂环烷基(2-4C)烷氧基；
R4是H、OH、(1-4C)烷氧基或R7；
R5是H、OH、(1-4C)烷氧基或R7；
其条件是：如果R4是H，那么R5不是H、OH或(1-4C)烷氧基，以及如果R5是H，那么R4不是H、OH或(1-4C)烷氧基；
R6是(2-5C)杂芳基、(6C)芳基、(3-8C)环烷基、(2-6C)杂环烷基或(1-6C)烷基；
R7是氨基、(二)(1-4C)烷氨基、(6C)芳基羰基氨基、(6C)芳基羰氧基、(2-5C)杂芳基羰基氨基、(2-5C)杂芳基羰氧基、R8-(2-4C)烷基氨基、R8-(2-4C)烷氧基、R9-甲基氨基或R9-甲氧基；
R8是羟基、氨基、(1-4C)烷氧基、(二)(1-4C)烷基氨基、(2-6C)杂环烷基、(2-6C)杂环烷基羰基氨基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基氨基、(1-4C)烷氧羰基氨基；以及
R9是氨基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基、(2-5C)杂芳基或(6C)芳基。
R4和R5独立地选自上述各基团，不一定是相同的。
本发明化合物可以调节FSH受体的功能，因而如果它们表现得类似于激动剂的话，可用于与天然FSH相同的临床目的，其优势在于，它们显示出改变的稳定性并且可以通过不同途径给药。如果它们阻断FSH受体，它们可用作例如避孕药。
因此，本发明的FSH受体调节剂可用于治疗不育症、用于避孕以及用于治疗激素依赖性疾病，例如乳腺癌、前列腺癌、和子宫内膜异位症。
本说明书和权利要求书中所使用的下述术语表示具有下面所指出的特定含义。
本文中所使用的术语(1-4C)烷基是指具有1-4个碳原子的支链或无支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。
本文中所使用的术语(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的支链或无支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和己基。优选(1-5C)烷基，最优选(1-4C)烷基。
本发明所使用的术语(3-8C)环烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基，有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选(3-6C)环烷基。
术语(2-6C)杂环烷基是指具有2-6个碳原子(优选3-5个碳原子)、同时包括至少一个选自N、O和/或S的杂原子的杂环烷基，它们可以通过杂原子相连(如果可行的话)或者通过碳原子相连。优选的杂原子是N或O。最优选的是哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。
术语(1-4C)烷氧基是指具有1-4个碳原子的烷氧基，其中烷基部分具有与上文定义相同的含义。优选(1-2C)烷氧基。
术语(2-4C)烷氧基是指具有2-4个碳原子的烷氧基，其中烷基部分具有与上文定义相同的含义。
本文中所使用的术语(二)(1-4C)烷基氨基是指被烷基单取代或二取代的氨基，其中所述各烷基含有1-4个碳原子，并且具有与上文定义相同的含义。
本文中所使用的术语(6C)芳基是指苯基，它可以任选被一个或多个选自下面的取代基取代：羟基、氨基、碘、溴、氯、氟、硝基、三氟甲基、氰基、苯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)(二)烷基氨基、烷基、烷氧基和(二)烷基氨基，它们具有与上文定义相同的含义，例如苯基、3，5-二溴苯基、4-联苯基、3，5-二氯苯基、3-溴-6-甲基氨基-苯基、3-氯-2，6-二甲氧基苯基和3，5-二甲基苯基。
术语(2-5C)杂芳基是指被取代或未被取代的具有2-5个碳原子、至少包括一个选自N、O和/或S的杂原子的芳族基团，例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基。杂芳基上的取代基可以选自对于(6C)芳基中所列举的取代基。杂芳基可以通过碳原子或者杂原子(如果可行的话)相连。优选的杂芳基是噻吩基、呋喃基和吡啶基。
本文中所使用的术语二(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷氧基是指通过氨基与具有2-4个碳原子的烷氧基中的烷基部分相连的(二)烷基氨基，其中烷基部分或多个烷基部分各自含有1-4个碳原子，所述(二)烷基氨基和烷氧基具有与上文定义相同的含义。
本文中所使用的术语(2-6C)杂环烷基(2-4C)烷氧基是指与具有2-4个碳原子的烷氧基中的烷基部分相连的具有2-6个碳原子的杂环烷基，所述烷氧基和杂环烷基具有与上文定义相同的含义。
本文中所使用的术语(6C)芳基羰基氨基是指与羰基氨基中的羰基部分相连的苯基，其中苯基任选被一个或多个选自对于(6C)芳基中列举的取代基中的取代基取代，所述(6C)芳基具有与上文定义相同的含义。
本文中所使用的术语(6C)芳基羰氧基是指与羰氧基中的羰基部分相连的苯基，其中苯基任选被一个或多个选自对于(6C)芳基中列举的取代基中的取代基取代，所述(6C)芳基具有与上文定义相同的含义。
本文中所使用的术语(2-5C)杂芳基羰基氨基是指与羰基氨基中的羰基部分相连的含有2-5个碳原子的杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个选自对于(6C)芳基中列举的取代基中的取代基取代。所述杂芳基羰基氨基中的杂芳基部分具有与上文定义相同的含义。
本文中所使用的术语(2-5C)杂芳基羰氧基是指与羰氧基中的羰基部分相连的含有2-5个碳原子的杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个选自对于(6C)芳基中列举的取代基中的取代基取代。所述杂芳基羰氧基中的杂芳基部分具有与上文定义相同的含义。
本文中所使用的术语(2-6C)杂环烷基羰基氨基是指与羰基氨基中的羰基部分相连的具有2-6个碳原子的杂环烷基，所述杂环烷基具有与上文定义相同的含义。
本文中所使用的术语(二)(1-4C)烷基氨基羰基是指通过氨基与羰基相连的(二)烷基氨基，其中烷基具有1-4个碳原子，所述(二)烷基氨基具有与上文定义相同的含义。
本文中所使用的术语(二)(1-4C)烷基氨基羰基氨基是指通过氨基与羰基氨基中的羰基部分相连的(二)烷基氨基(这样可以提供脲官能团)，其中烷基具有1-4个碳原子，所述(二)烷基氨基具有与上文定义相同的含义。
本文中所使用的术语(1-4C)烷氧基羰基氨基是指与羰基氨基中的羰基部分相连的具有1-4个碳原子的烷氧基(这样可以提供氨基甲酸酯官能团)，所述烷氧基具有与上文定义相同的含义。
本文中所使用的术语R8-(2-4C)烷基氨基是指与(2-4C)烷基氨基中的烷基部分相连的R8基团，所述(2-4C)烷基氨基具有与上文定义相同的含义。
本文中所使用的术语R8-(2-4C)烷氧基是指与(2-4C)烷氧基中的烷基部分相连的R8基团，所述(2-4C)烷氧基具有与上文定义相同的含义。
本文中所使用的术语R9-甲基氨基是指与甲基氨基中的甲基部分相连的R9基团。
本文中所使用的术语R9-甲氧基是指与甲氧基中甲基部分相连的R9基团。
术语可药用盐是指那些落入医生判断范围之内适合通过接触方式用于人体或低级动物组织而无异常毒性、刺激性、变态反应等的盐，并且它们与合理的益处/风险比例相适应。可药用盐是本领域众所周知的。它们可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中获得，或者如果存在游离碱官能团的话，通过将该游离碱官能团与盐酸、磷酸、或硫酸、或者与有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、羟基乙酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等反应而获得。如果存在的话，还可以将酸官能团与有机或无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应。
因此，本发明涉及定义如上的式I化合物。
在本发明另一实施方案中，涉及根据式I的化合物，其中R3是H、羟基或(1-4C)烷氧基。
本发明还涉及式I化合物，其中R4是H、OH或(1-4C)烷氧基。
在本发明另一实施方案中，提供了式I化合物，其中R5是OH、(1-4C)烷氧基或R7的。
在本发明另一实施方案中，提供了式I化合物，其中R6是(2-5C)杂芳基、(6C)芳基、(3-8C)环烷基或(1-6C)烷基。
在本发明另一实施方案中，涉及根据式I的化合物，其中R6是(2-5C)杂芳基或(6C)芳基。
在又一方面，所述R6中的杂芳基由4或5个碳原子组成。
本发明还涉及根据式I的化合物，其中R7是(二)(1-4C)烷基氨基、(2-5C)杂芳基羰基氨基、(2-5C)杂芳基羰氧基、R8-(2-4C)烷氧基、R9-甲基氨基或R9-甲氧基。
本发明另一方面是根据式I的化合物，其中R7是(二)(1-4C)烷基氨基、(2-5C)杂芳基羰氧基、R8-(2-4C)烷氧基、R9-甲基氨基或R9-甲氧基。
本发明又一方面涉及根据式I的化合物，其中R7是(二)(1-4C)烷基氨基、R8-(2-4C)烷氧基、R9-甲基氨基或R9-甲氧基。
本发明另一方面涉及根据I的化合物，其中R7中的R8-(2-4C)烷氧基是R8-乙氧基。
本发明又一方面涉及根据式I的化合物，其中R7中的R8-(2-4C)烷基氨基是R8-乙氨基。
在本发明另一实施方案中，提供了式I化合物，其中R8是氨基、(二)(1-4C)烷基氨基、(2-6C)杂环烷基、(2-6C)杂环烷基羰基氨基或(1-4C)烷氧羰基氨基。
在本发明另一实施方案中，提供了式I化合物，其中R8是氨基、(二)(1-4C)烷基氨基、(2-6C)杂环烷基或(1-4C)烷氧羰基氨基。
在本发明再一实施方案中，提供了式I化合物，其中R8是氨基、(二)(1-4C)烷基氨基、(2-6C)杂环烷基或(2-6C)杂环烷基羰基氨基。
本发明还涉及根据式I的化合物，其中R8是氨基、(二)(1-4C)烷基氨基或(2-6C)杂环烷基。
在本发明再一方面中，式I化合物中的R8是(二)(1-4C)烷基氨基或(2-6C)杂环烷基。
本发明另一方面涉及根据式I的化合物，其中R8中的杂环烷基由4或5个碳原子组成。
根据本发明另一实施方案，根据式I的R9是氨基羰基、(2-5C)杂芳基或(6C)芳基。
根据本发明再一实施方案，根据式I的R9中的杂芳基是由3、4或5个碳原子组成。
本发明再一方面涉及这样的化合物，其中将如上定义的基团R1-R9的所有具体定义组合在式I化合物中。
制备本发明化合物的适宜方法概述如下。
其中R4和R5是(1-4C)烷氧基、R1和R2是甲基、R6如上文定义的本发明化合物可以由通式II的被适当取代的苯胺出发，通过已有文献详细记载的Skraup反应制备得到，所述反应得到通式III-a的2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉衍生物。
相关的Skraup环缩合方法参见下述文献：A.Knoevenagel，Chem.Ber.54：1726，1921；R.L.Atkins和D.E.Bliss，J.Org.Chem.43：1975，1978；J.V.Johnson，B.S.Rauckman，D.P.Baccanari和B.Roth，J.Med.Chem.32：1942，1989；W.C.Lin，S.-T.Huang和S.-T.Lin，J.Chin.Chem.Soc.43：497，1996；J.P.Edwards，S.J.West，K.B.Marschke，D.E.Mais，M.M.Gottardis和T.K.Jones，J.Med.Chem.41：303，1998。
上述反应通常是在碘或质子酸例如盐酸、对甲苯磺酸或碘化氢水溶液的存在下，在提高的温度下于丙酮或基氧化物中进行。或者，式III-a的1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉也可以通过将式II的对应苯胺与丙酮在MgSO4、4-叔丁基邻苯二酚和碘的存在下反应制备得到(L.G.Hamann，R.I.Higuchi，L.Zhi，J.P.Edwards和X.-N.Wang，J.Med.Chem，41：623，1998)。在再一方法中，该反应还可以在丙酮中使用镧系元素三氟甲磺酸盐(例如三氟甲磺酸钪盐)作为催化剂进行。在这种情形中，所述反应可以在室温下或使用常规加热或微波照射在提高的温度下操作(M.E.Theoclitou和L.A.Robinson，Tetrahedron Lett.43：3907，2002)。
起始原料可以直接通过商购得到，也可以由本领域技术人员方便地制备得到。
式III-b化合物可以由通式II的苯胺通过与甲基乙烯基酮反应制备得到。相关的环化方法描述在美国专利2,686,182(BadischeAnilin- & Soda-Fabrik Aktiengesellschaft)中。
接下来，其中R1和R2如上文定义的式III-a-b化合物的1-N-乙酰化反应可以采用标准条件进行。在一般实验中，将式III化合物在乙酸酐中加热回流或者在例如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或吡啶的溶剂中与乙酰氯在碱例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或氢化钠的存在下反应，得到式IV-a-b的N-乙酰化的4-甲基-1，2-二氢喹啉衍生物。
二氢喹啉骨架的相关N-酰化方法参见下述文献：G.Reddelien和A.Thurm，Chem.Ber.65：1511，1932；Zh.V.Shmyreva，Kh.S.Shikhaliev和E.B.Shpanig，Izv.Vyssh.Uchebn.Zaved.，Khim.Khim.Tekhnol.31：45，1988；Zh.V.Shmyreva，Kh.S.Shikhaliev，L.P.Zalukaev，Y.A.Ivanov，Y.S.Ryabokobylko和I.E.Pokrovskaya，Zh.Obshch.Khim.59：1391，1989。
在所述二氢喹啉骨架的4位上引入必需的(被取代)苯基可以通过将苯或被适当取代的苯与通式结构IV-a-b发生Friedel-Crafts烷基化反应而完成。该反应通常是在提高的温度下，在纯净的苯或被适当取代的苯或者在适宜的惰性溶剂(例如庚烷或己烷)中，与作为试剂的苯或被适当取代的苯在路易斯酸(例如AlCl3、AlBr3、FeCl3或SnCl4)催化下进行。下述文献中描述了与2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉的Friedel-Crafts烷基化反应：B.A.Lugovik，L.G.Yudin和A.N.Kost，Dokl.Akad.Nauk SSSR，170：340，1966；B.A.Lugovik，L.G.Yudin，S.M.Vinogradova和A.N.Kost，Khim.Geterosikl.Soedin，7：795，1971。
或者，也可以将通式结构II的苯胺与被适当取代的1-甲基苯乙烯衍生物和甲醛在乙腈中于室温或高温下反应得到通式结构V-b化合物。相关的环化反应描述在下述文献中：J.M.Mellor和G.D.Merriman，Tetrahedron，51：6115，1995。
然后可以将通式结构V-a-b化合物在四氢喹啉骨架的6位上进行区域选择性硝化得到通式结构VI-a-b化合物。所述反应通常是在-10℃至室温的温度范围下、于二氯甲烷中使用硝酸和乙酸酐的混合物作为硝化试剂进行的。或者，也可以将硝酸加入至通式结构V-a-b化合物在冰醋酸的溶液中或者乙酸和二氯甲烷的混合物中。相关的四氢喹啉区域选择性硝化反应描述在下述文献中：B.Golankiewicz，Pol.J.Chem.，54：355，1980；Zh.V.Shmyreva，Kh.S.Shikhaliev，L.P.Zalukaev，Y.A.Ivanov，Y.S.Ryabokobylko和I.E.Pokrovskaya，Zh.Obshch.Khim.59：1391，1989。
通式结构VI-a-b化合物中硝基的还原可以通过本领域熟知的各种用于还原芳族硝基化合物的方法完成，例如过渡金属催化的氢化反应、用硫化物处理、用铁或其它金属和(温和)酸处理、用二氯化合物在酸性条件下处理等。更具体地说，通式VI-a-b化合物中硝基的还原可以通过用锌粉和乙酸在THF或1，4-二噁烷中于0℃至100℃的温度范围下完成。
接下来，可以将式VII-a-b化合物利用本领域众所周知的常规条件进行6-N-酰化反应得到通式结构I-a-b化合物。例如，将式VII化合物在例如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或吡啶的溶剂中与酰卤(R6-C(O)-C1)或酸酐(R6-C(O)-O-C(O)-R6)在例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶或氢化钠的碱的存在下反应，得到式I-a-b的6-N-乙酰化-1，2，3，4-四氢喹啉衍生物。或者，由通式VII-a-b化合物酰化得到通式I-a-b化合物也可以通过与适宜的羧酸(R6-CO2H)在偶联剂例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或者溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)和叔碱例如N，N-二异丙基乙胺的存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中于室温或高温下进行反应而完成。
其中R3＝H、OH或(1-4C)烷氧基，R4＝OH，R5＝OH或(1-4C)烷氧基，同时R1、R2和R6如上文定义的本发明化合物可以通过使通式I-c-d化合物发生脱甲基反应而制备得到。芳族甲基醚的脱甲基反应是本领域技术人员所熟知的。在代表性实验中，通过在低于环境温度的温度下，将式1-c-d化合物与BBr3在惰性溶剂例如二氯甲烷中进行反应得到通式I-e-i的脱甲基化化合物，从而实现去甲基化。或者，脱甲基化也可以这样实现，即在环境温度下，通过式1-c-d化合物与BF3·Me2S络合物发生反应。通过小心控制反应温度和脱甲基化试剂的用量，可以将脱甲基化程度控制在一定程度。通常得到的是通式I-e-i的单、二和三羟基(如果相关)化合物的混合物，这些化合物可以通过色谱法分离。脱甲基反应的进行通常具有中等程度的选择性，并且优选在四氢喹啉骨架的5位上进行脱甲基化。通式I-c-d化合物脱甲基化(脱烷基化)的反应速率为5-OMe＞4-(对-OAlk-苯基)＞7-OMe。
其中R3是H或(官能化的)烷氧基且R4和/或R5是(官能化的)烷氧基或酰氧基的本发明化合物可以通过将通式I-e-i化合物的羟基在标准条件下分别与(官能化的)烷基卤化物(例如氯乙基吡咯烷)或酰氯(例如2-糠酰氯或氯甲酸甲酯)进行再烷基化或者环化反应而制备得到。
其中R4＝H并且R5通过氮原子与四氢喹啉骨架相连并且R1、R2和R6如上文定义的本发明化合物可以由N-Boc-1，4-苯二胺(VIII)制备得到。按照前面描述的方法，使苯或被取代的苯依次进行下述反应：(a)Skraup反应、(b)乙酰化反应，然后(c)进行Friedel-Crafts烷基化反应得到通式X-a化合物。应该注意的是，Boc保护基团是在Friedel-Crafts反应的反应条件下脱去的。
或者，也可以将N-Boc-1，4-苯二胺用甲基乙烯基酮处理，然后乙酰化并按照前面描述的方法进行Friedel-Crafts反应，得到通式X-b化合物。
在再一方法中，通式X-b化合物可以这样得到：首先将4-甲基喹啉(XI)用BH3·THF络合物和双(2-甲氧基-乙氧基)铝二氢化钠部分还原得到4-甲基-1，2-二氢喹啉，然后按照前面描述的方法乙酰化得到化合物XII。由相关喹啉到1，2-二氢喹啉的还原反应描述在有关文献中：参见例如D.Roberts和J.A.Joule，J.Org.Chem.62：568，1997；R.F.Heier，L.A.Dolak，J.N.Duncan，D.K.Hyslop，M.F.Lipton，I.J.Martin，M.A.Mauragis，M.F.Piercey，N.F.Nichols，P.J.K.D.Schreur，M.W.Smith和M.W.Moon，J.Med.Chem.40：639，1997。XII与苯或被适当取代的苯进行Friedel-Crafts反应得到通式XIII化合物，后者通过区域选择性的6-硝化反应，然后利用前面描述的条件还原成相应的6-氨基衍生物，这样可以转化为通式X-b化合物。在类似骨架上发生的区域选择性硝化反应已经报道在有关文献中，参见例如Zh.V.Shmyreva等人，J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl.)59：1234，1989。
然后可以将通式X-a-b化合物用本领域已知的9-芴基甲氧基羰基(Fmoc基团)保护，参见例如：T.W.Greene和P.M.Wuts，Protectivegroups in organic synthesis(第3版，John Wiley & Sons，Inc.，1999，特别是参见第506页)。上述保护反应通常是利用FmocCl的THF溶液、以吡啶作为碱进行的。
在通式XIV-a-b化合物的四氢喹啉骨架的7位上进行区域选择性硝化反应，然后将硝基还原(见上)，得到通式XV-a-b的7-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉衍生物。具有相似取代情况的相关骨架上的区域选择性硝化反应可以参见有关文献，参见例如S.H.Reich，M.A.M.Fuhry，D.Nguyen，M.J.Pino等人，J.Med.Chem.35：847，1992；A.Ivobe，M.Uchida，K.Kamata，Y.Hotei，H.Kusama，H.Harada，Chem.Pharm.Bull.49：822，2001。硝化反应的条件与前面所描述的条件相似。
将通式XV-a-b的四氢喹啉衍生物7位上的氨基使用被适当取代的醛类和适宜的还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)在例如甲醇或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中进行还原烷基化反应，形成通式XVIa-b化合物。通常，甲醛导致7-二甲氨基四氢喹啉衍生物(D＝E＝Me)占优势地形成，而其它的醛主要形成单烷基化的通式XVIa-b化合物(D＝H，E ＝(官能化的)烷基)。芳香胺的还原烷基化反应是本领域技术人员众所周知的。
二氯甲烷溶液中使用哌啶的Fmoc保护基团的标准裂解得到通式XVII-a-b的6-氨基四氢喹啉衍生物，按照前面描述的方法将其在6位上选择性酰化得到通式I-j-k的本发明化合物。
在另一方法中，可以将通式XV-a-b的四氢喹啉衍生物7位上的氨基用(杂)芳基羧酸(G-CO2H)或酰氯(G-C(O)-C1)按照前面描述的方法进行酰化。在接下来的步骤中，按照前面描述的方法进行相同的脱酰基化步骤(6-N-Fmoc脱保护然后将所得到的6-NH2酰化)，然后得到通式I-1-m的本发明化合物。
其中R4＝H并且R5通过氧原子与四氢喹啉骨架相连并且R1、R2和R6如上文定义的本发明化合物可以由2-甲氧基-4-硝基苯胺(XVII)制备得到。依次进行下述反应：(a)Fmoc保护得到XIX，(b)将硝基还原得到XX，然后(c)进行区域选择性Skraup反应，(d)乙酰化反应，然后(e)按照前面描述的方法进行Fmoc脱保护反应，这样形成通式XXI-a化合物。
通式XXI-b化合物可以这样形成，将XX化合物用甲基乙烯基酮利用前面所描述的使式II向III-b化合物转化的条件进行处理，然后按照前面描述的方法进行1-N乙酰化和Fmoc脱保护反应。
接下来，通式XXI向XXIII化合物的转化可以这样实现，使用适宜的酰化试剂例如酰氯R6-C(O)-C1将6-氨基酰化，然后与苯或被适当取代的苯衍生物利用前面所描述的条件进行Friedel-Crafts反应。在Friedel-Crafts反应中的路易斯酸性条件下，同时伴随着出现通式XXII化合物中7-OMe官能团的脱甲基化。这样在通式XXIII化合物中得到的游离7-OH基团可以分别用(官能化的)烷基卤化物(如氯乙基吡咯烷)或酰氯(例如2-糠酰基氯化物或氯甲酸甲酯)在标准条件下再烷基化或酰化得到通式I-n-o化合物(E＝官能化的烷基、酰基或氨基甲酸酯)。
其中R4和R5通过氮原子与四氢喹啉骨架相连的本发明化合物可以由通式通式XXIV化合物通过前面描述的反应制备得到(其中PG是氮保护基团例如Boc、乙酰基、甲基氨基甲酸酯或Fmoc)，例如与甲基乙烯基酮进行Skraup反应或缩环反应、1-N-乙酰化反应、保护基团的裂解反应、N-烷基化反应、Friedel-Crafts反应、硝化反应、硝基还原反应以及酰化反应(同上)。
在通式XXV化合物上用丙酮或基氧化物进行Skraup反应，可以分别形成通式XXVI-a和XXVII-a的两种不同区域异构产物。在前述条件下使用甲基乙烯基酮使通式XXV化合物转化，可以分别得到具有通式XXVI-b或XXVII-b的区域异构产物。一般来说，这些区域异构的二氢喹啉可以利用色谱法技术(硅胶、HPLC)或者结晶法分离，并且通过前面所描述的方法转化为本发明的化合物。
其中R5＝H的本发明化合物可以通过将通式XXVIII或XXXI化合物(L和/或M是适宜的(被取代的)烷基、酰基烷氧羰基或烷基氨基羰基)经选择性7-O-三氟甲磺酸酯化反应进行还原性7位脱氧，然后还原7-OTf(Tf＝三氟甲基磺酰基)基团。必需的通式XXXI化合物可以由通式XXVII衍生物利用前面所描述的条件得到。该(区域有择性)三氟甲磺酸酯化反应可以在一定条件下使用Tf2N-苯基和N，N-二异丙基乙胺的DMF溶液于室温下进行。一般来说，优选在7-OH基团上进行三氟甲磺酸酯化反应。接下来的还原反应可以使用三苯基膦、三乙胺、甲酸和乙酸钯(II)的混合物按照有关文献中描述的方法完成。参见例如K.A.Parker，Q.Ding，Tetrahedron 56：10249，2000。将所得到的化合物用通式XXX或XXXII利用前面所描述的条件进行转化，然后得到通式I-p-q化合物，其中R5＝H。
本发明的某些化合物可以是游离碱的形式，这些化合物可以以可药用盐的形式从反应混合物中分离出来。可药用盐也可以通过将式I的游离碱用有机或无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸处理而获得。
本发明化合物具有至少一个手性碳原子，因而可以以纯对映体、或对映异构体的混合物、或者非对映异构体的混合物形式获得。获得纯对映体的方法是本领域众所周知的，例如将由光学活性酸和外消旋混合物获得盐进行结晶，或者利用手性柱的色谱法。对于非对映异构体，可以利用正相或反相柱。
本发明化合物可以形成水合物或溶剂化物。本领域技术人员已知，当进料化合物与水冷冻干燥时，其形成水合物质，或者当其在含有适宜有机溶剂的溶液中浓缩时形成溶剂化物。本发明化合物包括上面所列举的化合物的水合物或溶剂化物。
对于活性化合物的选择而言，在10-5M下测试必须获得比使用FSH作为参比时所获得的最大活性高20％的活性。另一种标准可以是EC50值，它必须＜10-5M，优选＜10-7M。
本领域技术人员应该理解，理想的EC50值取决于被测试的化合物。例如，通常认为EC50值小于10-5M的化合物是供药物选择的候选化合物。优选该值小于10-7M。然而，具有更高EC50的化合物如果对于特定受体具有选择性，可能甚至是更好的候选化合物。
测定受体结合的方法、以及测定促性腺激素的生物活性的体外和体内测定方法都是众所周知的。通常，将被表达的受体与待测化合物接触，然后测定对功能应答的结合或刺激或抑制情况。
为了测定功能应答，将离体的编码FSH受体基因的DNA(优选为人受体)在适宜的寄主细胞中表达。这种细胞可以是中国仓鼠卵巢细胞，不过其它细胞也是适宜的。优选该细胞是哺乳动物源的细胞(Jia等人，Mol.Endocrin.，5：759-776，1991)。
构建重组FSH表达细胞系的方法是本领域众所周知的(sambrook等人，Molecular Cloning：a Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版本)。受体的表达是通过表达编码所需蛋白质的DNA的表达实现的。定点诱变、附加序列的连接、PCR以及合适的表达系统的构建技术都是迄今本领域众所周知的。可利用标准固相技术合成构建编码所需蛋白质的部分或全部DNA，优选包括用于容易连接的限制位点。可对DNA编码序列提供用于所述包含的编码序列的转录和翻译的适当控制元件(element)。正如众所周知的是，现在可以获得与各种宿主相容的表达系统，所述宿主包括：原核宿主例如细菌和真核宿主例如酵母、植物细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞、鸟类细胞等。
然后，将表达受体的细胞与测试化合物接触以观察功能应答的结合或刺激或抑制情况。
或者，也可以利用包含所表达受体的离体细胞膜来测定化合物的结合情况。
至于结合情况的测定，可利用放射性标记的或荧光标记的化合物。另外还可以进行竞争性结合测定。
另一种测定法涉及通过测定受体介导的cAMP积累的刺激情况而筛选FSH受体激动剂化合物。于是，这种方法包括，在宿主细胞表面上表达受体并将细胞暴露于测试化合物下。然后测量cAMP的含量。cAMP的水平可以减小或增大，这取决于测试化合物与受体结合时的抑制或刺激作用。
对FSH受体拮抗剂的筛选涉及，在固定、次最大有效量(Submaximally effective)的FSH浓度(即在没有测试化合物的情况下，诱导大约cAMP积累的最大刺激的80％的FSH浓度)下，将FSH受体表达细胞与浓度范围内的测试化合物温育。根据浓度-效果曲线，可以测定得到每一测试化合物抑制FSH诱导的cAMP积累的IC50值和百分数。
除了直接测定在暴露细胞中的例如cAMP水平之外，还可以利用这样的细胞系，这些细胞系除了用编码受体的DNA转染之外，还用编码报道基因的第二种DNA转染，这些报道基因的表达对cAMP的水平有应答。这样的报道基因可能是cAMP可诱导的，或者可以以这种方式构建以致它们能够与新cAMP应答元件相连接。通常，报道基因的表达可以通过对改变cAMP水平起反应的任何应答元件控制。合适的报道基因例如是编码β-半乳糖苷酶、碱性磷酸酶、萤火虫荧光素酶和绿荧光蛋白的基因。这类反式激活测定法的原理是本领域众所周知的，描述在例如Stratowa，Ch.，Himmler，A.和Czernilofsky，A.P.，(1995)Curr.Opin.Biotechnol.6：574中。可以利用人重组FSH作为参照化合物。在替代方法中，还可以进行竞争性结合测定。
本发明还涉及一种药物组合物，它含有与可药用辅剂和任选的其它治疗剂混合的具有通式I的四氢喹啉衍生物或其可药用盐。所述辅剂在与组合物中的其它组分相容的意义上而言，必须是“可接受的”并且对其接受者无害。
组合物包括例如那些以单元剂量的形式适合口服、舌下、皮下、静脉内、肌内、局部、或者直肠给药等的组合物。
对于口服给药而言，活性组分可以以独立的单元提供，例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂等。
对于非肠道给药而言，本发明的药物组合物可以以单剂量或多剂量容器的形式提供，例如预定量的注射液，如装在密闭小瓶或安瓿中，还可以在冻干(冷冻干燥)的条件下贮存，使用前只需要加入无菌液体载体例如水。
按照例如描述在标准文献Gennaro，A.R.等人，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(第20版，Lippincott Williams& Wilkins，2000，尤其参见第5部分：PharmaceuticalManufacturing)中的方法，与这类可药用辅剂混合之后，活性剂可以被压制成固体单元剂量形式，例如丸、片，或者加工成胶囊剂或栓剂。通过借助于可药用液体，活性剂可以以液体组合物的形式使用，例如为溶液剂、混悬剂、乳剂形式的注射制剂，或者喷雾剂例如鼻腔喷雾剂。
为了制备固体剂量单元，预期可利用常规的添加剂，例如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可以利用不对所述活性化合物的功能产生干扰的任何一种可药用添加剂。可与本发明的活性剂一起作为固体组合物施用的适当载体包括以适当含量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物。对于非肠道给药而言，可利用含水混悬剂、等渗盐溶液剂和无菌注射溶液剂，它们含有可药用分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
本发明进一步包括前述的药物组合物，它与适合于所述组合物的包装材料相结合，所述包装材料包括使用该组合物用于前述用途的说明。
本发明的四氢喹啉衍生物衍生物还可以以可植入的药物装置形式施用，它由被释出速率调节膜包覆的活性物质芯组成。这种植入物在皮下或局部使用，而且可以在相当长的时间内(例如数周到数年)以大致恒定的速率释出活性成分。制备这种可植入药物装置的方法是本领域已知的，例如描述在欧洲专利0,303,306(AKZO Nobel N.V.)中。
使用活性组分或其药物组合物的精确剂量和给药方案取决于所希望达到的治疗效果(治疗不育症；避孕)，而且还可以随特定化合物、给药途径、以及服用该药物的个体患者年龄和病况不同而不同。
一般来说，非肠道给药要求比更依赖于吸收的其它给药方法更低的剂量。然而，人体剂量优选含有0.0001-25mg/kg体重。所需剂量可以是单剂量形式或者作为多个子剂量形式在一天内以适当间隔给药，或者就女性受治疗者而言，所需剂量还可以是在月经周期中以适当的日间隔给药的多个子剂量形式。剂量和给药方案可以随女性和男性受治疗者不同而不同。
因此，根据本发明的化合物可用于治疗。
本发明进一方面还涉及具有通式I的四氢喹啉衍生物化合物用于制备治疗对FSH受体介导的途径有应答的疾病的药物的用途。因此，有上述需要的患者可以服用适当用量的本发明化合物。
在本发明另一方面中，还涉及具有通式I的四氢喹啉衍生物化合物用于制备控制生育力的药物的用途。
在本发明又一方面中，还涉及具有通式I的四氢喹啉衍生物化合物用于制备治疗不育症的药物的用途。
在本发明再一方面中，还涉及具有通式I的四氢喹啉衍生物化合物用于制备预防生育的药物的用途。
本发明的化合物还可用于治疗激素依赖性疾病，例如乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜异位症。
通过下面的实施例对本发明进行描述。
实施例
通用注释：
在实施例中使用了下面的缩略语：DMA＝N，N-二甲基苯胺，DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺，TFA＝三氟乙酸，DtBAD＝偶氮二羧酸二叔丁酯，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，Fmoc＝9-芴甲氧基羰基，Fmoc-Cl＝9-芴甲氧基羰基氯化物，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMAP＝4-二甲氨基吡啶，THF＝四氢呋喃。
除非另有说明，下述实施例中的所有终产物均由水/1，4-二噁烷混合物或者水/乙腈混合物冷冻干燥。如果化合物以HCl或TFA盐的形式制备得到，可以在冷冻干燥前向溶剂混合物中加入适宜量的相应酸。
实施例中描述的终产物名称采用Beilstein Autonom程序(版本：2.02.119)生成。
为了测定保留时间，采用下面的分析HPLC方法：
方法1：柱：5μm Luna C-18(2)150X4.6mm；流速：1ml/分钟；检测点：210nm；柱温：40℃；溶剂A：CH3CN/H2O＝1/9(v/v)；溶剂B：CH3CN；溶剂C：0.1M三氟乙酸水溶液；梯度：溶剂A/B/C＝65/30/5至10/85/5(v/v/v)持续30.00分钟，然后A/B/C＝10/85/5(v/v/v)恒定另外的10.00分钟。
方法2：除了所用梯度之外其它同方法1，梯度：A/B/C＝75/20/5至15/80/5(v/v/v)持续30.00分钟，然后A/B/C＝15/80/5(v/v/v)恒定另外的10.00分钟。
方法3：除了所用梯度之外其它同方法1，梯度：A/B/C＝35/60/5至10/85/5(v/v/v)持续30.00分钟，然后A/B/C＝15/80/5(v/v/v)恒定另外的10.00分钟。
方法4：柱：3μm Luna C-18(2)100×2mm；流速：0.25ml/分钟；检测点：210nm；柱温：40℃；溶剂A：H2O；溶剂B：CH3CN；梯度：溶剂A/B＝75/25至0/100(v/v)持续20.00分钟，然后A/B＝0/100(v/v)恒定另外的10.00分钟。
方法5：柱：3μm Luna C-18(2)100×2mm；流速：0.25ml/分钟；检测点：210nm；柱温：40℃；溶剂A：H2O；溶剂B：CH3CN；溶剂C：50mM磷酸盐缓冲溶液，pH 2.1；梯度：溶剂A/B/C＝70/20/10至10/80/10(v/v/v)持续20.00分钟，然后A/B/C＝10/80/10(v/v/v)恒定另外的10.00分钟。
方法6：除了所用梯度之外其它同方法5，梯度：溶剂A/B/C＝65/30/5至10/85/5(v/v/v)持续20.00分钟，然后A/B/C＝10/85/5(v/v/v)恒定另外的10.00分钟。
使用下面的方法进行制备性HPLC纯化：
方法A：柱＝Luna C-18。梯度：0.1％三氟乙酸的H2O/CH3CN(9/1，v/v)/CH3CN＝80/20至0/100(v/v)，持续30-45分钟，取决于分离的困难程度。检测点：210nm。
方法B：柱＝Luna C-18。梯度：H2O/CH3CN(9/1，v/v)/CH3CN＝80/20至0/100(v/v)，持续30-45分钟，取决于分离的困难程度。检测点：210nm。
实施例1
N-[1-乙酰基-5，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-2，2，4-三甲基
-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3-氯-2，6-二甲氧基-苯甲酰胺
(a).
5.7-二甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉
在室温下，将3，5-二甲氧基苯胺(50g)的丙酮(800ml)溶液逐滴加入至MgSO4(100g)和Sc(OTf)3(8.0g)在1升丙酮中的混合物中。5小时后，加入另一部分的Sc(0Tf)3(3.2g)，搅拌反应混合物直到没有起始原料剩余。过虑后，真空蒸发除去部分丙酮，使得标题化合物结晶，通过过滤收集，真空干燥后得到22g。残留的母液真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化残余物，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂，又得到19.4g标题化合物。
收率：42g。
(b).
1-乙酰基-5，7-二甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉
将实施例1a中描述的化合物(42g)与乙酸酐(100ml)的混合物在100℃下搅拌20小时。反应混合物倾入500ml冰水中，同时搅拌。通过过滤收集沉淀析出的固体，然后在40℃下真空干燥2天。残留的棕色固体可以使用粗品供进一步合成转化。
收率：45g。
(c).
1-乙酰基-5，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基 -1，2，3，4-四氢-喹啉
将实施例1b中描述的化合物(30g)和AlCl3(44g)在苯甲醚(500ml)中的混合物在50℃下搅拌18小时。使反应混合物冷却(0℃)，同时用水猝灭，加入乙酸乙酯。混合物搅拌过夜。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物经过硅胶色谱处理，使用庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)作为洗脱剂。
收率：15g。
(d).
1-乙酰基-5，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2，2，4-三甲基 -6-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉
在0℃下，将乙酸酐(450μl)的发烟硝酸(22.5ml)溶液逐滴加入至实施例1c中描述的化合物(15g)的CH2Cl2(500ml)溶液中。加料完成后，反应混合物在室温下搅拌3小时。加入水，分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物由乙醇结晶得到为结晶固体的标题化合物。
收率：10g。
(e).
1-乙酰基-6-氨基-5，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2，2，4- 三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉
将实施例1d中描述的化合物(11.75g)和乙酸(15.5ml)的THF(600m1)溶液冷却至0℃。分批加入锌粉(36g)，同时除去冰浴。温度迅速升至30℃，然后将反应冷却至室温。通过过滤除去过量的锌粉，向滤液中加入CH2Cl2和饱和Na2CO3水溶液。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。该产物在下一步中直接使用其粗品。
收率：10.9g。
(f).
N-[1-乙酰基-5，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-2，2，4-三 甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3-氯-2，6-二甲氧基-苯甲酰胺
通用步骤A：在室温下，向实施例1e中描述的化合物(100mg)、3-氯-2，6-二甲氧基苯甲酸(60mg)和DIPEA(132μl)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入HATU(143mg)。如果反应在18小时后尚未完全，加入更多的HATU和DIPEA。反应完成后，加入NaHCO3饱和水溶液，分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过制备性HPLC纯化标题化合物(方法A)。
收率：87mg。
MS-ESI：[M+H]+＝597.4
HPLC：Rt＝17.98分钟(方法1)。
实施例2
4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸[1-乙酰基-5，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基
-苯基)-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
通用步骤B：在室温下，向实施例1e中描述的化合物(800mg)、4，5-二甲基呋喃-2-羧酸(308mg)和DMA(768μl)的DMF(10ml)溶液中加入HATU(1.1g)。如果反应在18小时后尚未完全，将反应混合物加热至50℃。反应完成后，加入水和乙酸乙酯，分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：444mg。
MS-ESI：[M+H]+＝521.4
HPLC：Rt＝16.96分钟(方法1)。
实施例3
5-溴-噻吩-2-羧酸[1-乙酰基-57-二甲氧基-4-(4-甲氧基-苯
基)-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
根据通用步骤B，将实施例1e中描述的化合物(800mg)用5-溴代噻吩-2-羧酸(456mg)、DMA(768μl)和HATU(1.1g)在CH2CL2(10ml)中酰化。通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：1.0g。
MS-ESI：[M+H]+＝589.2；HPLC：Rt＝18.90分钟(方法2).
实施例4
联苯基-4-羧酸[1-乙酰基-5，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基-苯
基)-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
通用步骤C：在室温下，向实施例1e中描述的化合物(800mg)和4-联苯基羰基氯化物(475mg)在CH2Cl2(10ml)的溶液中加入DMA(7681)。搅拌反应混合物直到无起始原料剩余，此时加入水。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：678mg。
MS-ESI：[M+H]+＝579.4；HPLC：Rt＝26.19分钟(方法2)。
实施例5
呋喃-2-羧酸[1-乙酰基-5-羟基-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯
基)-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
(a).
呋喃-2-羧酸[1-乙酰基-5，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯 基)-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]酰胺
根据通用步骤C，将实施例1e中描述的化合物(800mg)用2-糠酰基氯化物(217μl)和DMA(768μl)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：896mg。
(b).
呋喃-2-羧酸[1-乙酰基-5-羟基-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯 基)-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
通用步骤D：将实施例5a中描述的化合物(50mg)在CH2Cl2(4ml)中于氮气氛下冷却至-78℃。逐滴加入三溴化硼(28μl)，加料完成后，反应混合物慢慢温热至室温。将反应用水猝灭，加入CH2Cl2。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过制备性HPLC纯化标题化合物(方法A)。在上述条件下，通常形成具有可变脱甲基化程度的化合物的混合物，将其通过制备性HPLC方法纯化。
收率：9.1mg；MS-ESI：[M+H]+＝479.4；HPLC：Rt＝23.40分钟(方法2)。
实施例6
N-[1-乙酰基-5-羟基-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-2，2，4-三甲
基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3，5-二氯-苯甲酰胺
(a).
N-[1-乙酰基-5，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2，2，4-三 甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]-3，5-二氯苯甲酰胺
根据通用步骤C，将实施例1e中描述的化合物(800mg)用3，5-二氯苯甲酰氯(460mg)和DMA(768μl)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：1.03g。
(b).
N-[1-乙酰基-5-羟基-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯 基)-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3，5-二氯-苯甲酰胺
根据通用步骤D，将实施例6a中描述的化合物(50mg)用三溴化硼(24μl)在CH2Cl2(4ml)中处理。通过制备性HPLC方法纯化标题化合物(方法A)。
收率：9.6mg；MS-ESI：[M+H]+＝557.2；HPLC：Rt＝23.40分钟(方法2)。
实施例7
5-氯-噻吩-2-羧酸[1-乙酰基-5-羟基-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯
基)-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
(a).
5-氯噻吩-2-羧酸[1-乙酰基-5，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基- 苯基)-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]-酰胺
根据通用步骤B，将实施例1e中描述的化合物(800mg)用5-氯代噻吩-2-羧酸(456mg)、DMA(768μl)和HATU(1.1g)在CH2Cl2(10ml)中处理。通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：1.0g。
(b).
5-氯-噻吩-2-羧酸[1-乙酰基-5-羟基-7-甲氧基-4-(4-甲氧 基-苯基)-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
根据通用步骤D，将实施例7a中描述的化合物(200mg)用三溴化硼(350μl)在CH2Cl2(25ml)中处理，但在本实施例中温度不超过-30℃。标题化合物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂，然后再通过制备性HPLC处理(方法A)。
收率：35mg；MS-ESI：[M+H]+＝529.2；HPLC：Rt＝28.24分钟(方法2)。
实施例8
联苯基-4-羧酸[1-乙酰基-5-羟基-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯
基)-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
根据通用步骤D，将实施例4中描述的化合物(50mg)用三溴化硼(100μl)在CH2Cl2(4ml)中处理，但在本实施例中温度不超过0℃。反应混合物还含有实施例10中描述的产物。通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：43mg；MS-ESI：[M+H]+＝565.4；HPLC：Rt＝32.53分钟(方法2)。
实施例9
联苯基-4-羧酸[1-乙酰基-5，7-二羟基-4-(4-羟基-苯基)-2，2，4-
三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
根据通用步骤D，将实施例4中描述的化合物(50mg)用三溴化硼(100μl)在CH2Cl2(4ml)中处理，但在本实施例中温度不超过15℃。通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：33mg；MS-ESI：[M+H]+＝537.4；HPLC：Rt＝24.16分钟(方法2)。
实施例10
联苯基-4-羧酸[1-乙酰基-5-羟基-4-(4-羟基-苯基-7-甲氧基
-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
根据通用步骤D，将实施例4中描述的化合物(400mg)用三溴化硼(800μl)在CH2Cl2(25ml)中处理，但在本实施例中温度不超过0℃。通过硅胶色谱法纯化标题化合物(＝实施例8中描述的副产物)，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：50mg；MS-ESI：[M+H]+＝551.4；HPLC：Rt＝27.58分钟(方法2)。
实施例11
4，5-二甲基-呋喃-2-羧酸[1-乙酰基-5-羟基-7-甲氧基-4-(4-甲
氧基-苯基)-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
根据通用步骤D，将实施例2中描述的化合物(200mg)用三溴化硼(336μl)在CH2CL2(25ml)中处理，但在本实施例中温度保持在-78℃。通过制备性HPLC纯化标题化合物(方法A)。
收率：51mg；MS-ESI：[M+H]+＝507.4；HPLC：Rt＝24.32分钟(方法1)。
实施例12
N-[1-乙酰苯-5-羟基-4-(4-羟基-苯基)-7-甲氧基-2，2，4-三甲基
-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3，5-二氯-苯甲酰胺
根据通用步骤D，将实施例6a中描述的化合物(75mg)用三溴化硼(38μl)在CH2Cl2(5ml)中处理。通过制备性HPLC纯化标题化合物(方法A)。
收率：11mg；MS-ESI：[M+H]+＝543.4；HPLC：Rt＝25.66分钟(方法2)。
实施例13
N-[1-乙酰基-5-羟基-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-2，2，4-三甲
基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3，5-二甲基-苯甲酰胺
(a).
N-[1-乙酰基-5，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2，2，4-三 甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]-3，5-二甲基-苯甲酰胺
根据通用步骤B，将实施例1e中描述的化合物(800mg)用3，5-二甲基苯甲酸(330mg)、DMA(768μl)和HATU(1.1g)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：1.18g。
(b).
N-[1-乙酰基-5-羟基-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯 基)-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3，5-二甲基-苯甲酰 胺
根据通用步骤D，将实施例13a中描述的化合物(300mg)用三溴化硼(513μl)在CH2Cl2(25ml)中处理，但在本实施例中温度不超过-40℃。通过制备性HPLC纯化标题化合物(方法A)。
收率：41mg；MS-ESI：[M+H]+＝517.4；HPLC：Rt＝13.89分钟(方法3)。
实施例14
N-[1-乙酰基-5-羟基-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-2，2，4-三甲
基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3，5-二溴-苯甲酰胺
(a).
N-[1-乙酰基-5，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2，2，4-三 甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]-3，5-二溴苯甲酰胺
根据通用步骤B，将实施例1e中描述的化合物(800mg)用3，5-二溴苯甲酸(616mg)、DMA(768μl)和HATU(1.1g)在DMF(10ml)中酰化。通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：900mg。
(b).
N-[1-乙酰基-5-羟基-7-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯 基)-2，2，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3，5-二溴-苯甲酰胺
根据通用步骤D，将实施例14a中描述的化合物(300mg)用三溴化硼(639μl)在CH2Cl2(25ml)中处理，但在本实施例中温度不超过-60℃。通过制备性HPLC纯化标题化合物(方法B)。
收率：28mg；MS-ESI：[M+H]+＝647.2；HPLC：Rt＝16.29分钟(方法3)。
实施例15
联苯基-4-羧酸[1-乙酰基-2，2，4-三甲基-7-(2-吗啉-4-基-乙氧
基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
(a).
1-Fmoc-2-甲氧基-4-硝基苯胺
将2-甲氧基-4-硝基苯胺(3.0g)和吡啶(1.6ml)的THF(30ml)溶液冷却至0℃。分批加入FmocCl(5.07g)，加料完成后，除去冰浴，混合物搅拌5小时。真空除去THF，将残余物溶解于CH2Cl2(175ml)中。加入甲醇(大约100ml)，真空除去部分CH2Cl2直到形成沉淀。混合物静置1小时，然后通过过滤收集沉淀，真空干燥得到标题化合物。
收率：6.32g；MS-ESI：[M+H]+＝391.2
(b).
9-芴基甲基N-(2-甲氧基-4-氨基苯基)氨基甲酸酯
通用步骤E：将实施例15a中描述的化合物(6.07g)、乙酸(8.9ml)和THF(150ml)的混合物冷却至0℃。分批加入锌粉(20.4g)，除去冰浴。在温度慢慢达到10℃后，迅速升至45℃。将反应混合物降温至室温后，通过过滤除去过量的锌，加入大量的CH2Cl2(大约500ml)。混合物用饱和的NaHCO3水溶液(3×200ml)和盐水(1×200ml)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩直到形成沉淀物。混合物在0℃下放置过夜，此时通过过滤收集结晶，真空干燥得到标题化合物。
收率：4.45g。
(c).
(7-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉-6-基)-氨基甲酸 9H-芴-9-基甲基酯
将实施例15b中描述的化合物(4.45g)、I2(157mg)、MgSO4(7.4g)、4-叔丁基邻苯二酚(61mg)和丙酮(大约350ml)的混合物加热回流5小时。通过过滤除去MgSO4，滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法使用庚烷/乙酸乙酯＝9/1＝＞7/3(v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物。
收率：4.24g。
(d).
(1-乙酰基-7-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉-6-基)- 氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
向实施例15c中描述的化合物(4.24g)的吡啶(25ml)和CH2Cl2(25ml)溶液中加入少量DMAP(大约20mg)。慢慢加入乙酰氯(2.0ml)的CH2Cl2(20ml)溶液。加料完成后，混合物用CH2Cl2(大约100ml)稀释，用水(3×100ml)、0.1M HCl水溶液(3×100ml)、0.5M HCl水溶液(1×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤。有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱法使用庚烷/乙酸乙酯＝9/1＝＞7/3(v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物。
收率：3.91g。
(e).
1-乙酰基-6-氨基-7-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉
将哌啶(8.0ml)加入至实施例15d中描述的化合物(3.91g)的CH2Cl2(80ml)溶液中。1.5小时后，反应混合物真空浓缩，通过硅胶色谱法使用庚烷/乙酸乙酯＝9/1＝＞7/3(v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物。
收率：2.2g。
(f).
联苯基-4-羧酸(1-乙酰基-7-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二 氢喹啉-6-基)-酰胺
通用步骤F：向实施例15e中描述的化合物(2.2g)、甲苯(45ml)和吡啶(5ml)的混合物中加入4-联苯基羰基氯化物(2.21g)。如果反应在3小时后于室温下尚未完全，再加入一部分4-联苯基羰基氯化物(2.0g)。搅拌持续30分钟，然后反应混合物真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(大约100ml)中，用饱和NaHCO3水溶液(100ml)、1M HCl水溶液(3×100ml)和盐水(100ml)洗涤。有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。向残余物中加入CH2Cl2(大约50ml)，通过过滤除去固体并弃去。滤液真空浓缩，通过硅胶色谱法使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞1/1(v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物。
收率：3.1g。
(g).
联苯基-4-羧酸(1-乙酰基-7-羟基-2，2，4-三甲基-4-苯基 -1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-酰胺
通用步骤G：向实施例15f中描述的化合物(3.1g)的苯(100ml)溶液中加入三氯化铝(5.6g)，反应混合物在室温下搅拌20小时。反应用H2O猝灭(大约100ml)，使用2M NaOH水溶液调节混合物pH至pH 8，同时剧烈搅拌。加入乙酸乙酯(大约300ml)，有机层用H2O(2×150ml)和盐水(1×150ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到产物，其直接使用不再纯化。
收率：3.5g。
(h).
联苯基-4-羧酸[1-乙酰基-2，2，4-三甲基-7-(2-吗啉-4-基- 乙氧基)-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
通用步骤H：将实施例15g中描述的化合物(70mg)、N-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐(31mg)、Cs2CO3和DMF(3ml)的混合物在50℃下搅拌，直到不再有起始原料残留。反应混合物用乙酸乙酯(15ml)稀释，加入水(大约15ml)。有机层用水洗涤(3×15ml)，分离，干燥(Mgso4)，过滤并真空浓缩。通过由1，4-二噁烷和含有HCl的H2O的混合物冷冻干燥得到标题化合物相应的盐酸盐形式。
收率：63mg(HCl盐)；MS-ESI：[M+H]+＝618.6；HPLC：Rt＝19.49分钟(方法4)。
实施例16
联苯基-4-羧酸(1-乙酰基-7-二甲基氨基甲酰基甲氧基-2，2，4-
三甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
根据通用步骤H，将实施例15g中描述的化合物(79mg)用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(23mg)和Cs2CO3(255mg)在DMF(2ml)中烷基化。通过由CH3CN结晶得到标题化合物。
收率：15mg；MS-ESI：[M+H]+＝590.6；HPLC：Rt＝23.58分钟(方法5)。
实施例17
联苯基-4-羧酸[1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-(3-哌啶-1-
基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
根据通用步骤H，将实施例15g中描述的化合物(79mg)用N-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐(37.4mg)和Cs2CO3(255mg)在DMF(2ml)中烷基化。通过由CH3CN结晶得到标题化合物。
收率：83mg(HCl盐)；MS-ESI：[M+H]+＝630.8；HPLC：Rt＝15.49分钟(方法5)。
实施例18
联苯基-4-羧酸[1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-(吡啶-2-基
甲氧基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
根据通用步骤H，将实施例15g中描述的化合物(79mg)用2-甲基吡啶氯化物盐酸盐(31mg)和Cs2CO3(255mg)在DMF(2ml)中烷基化。通过由CH3CN结晶得到标题化合物。
收率：32mg(HCl盐)；MS-ESI：[M+H]+＝596.6；HPLC：Rt＝22.41分钟(方法6)。
实施例19
联苯基-4-羧酸[1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-(吡啶-3-基
甲氧基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
根据通用步骤H，将实施例15g中描述的化合物(79mg)用甲基吡啶氯化物盐酸盐(31mg)和Cs2CO3(255mg)在DMF(2ml)中烷基化。通过由CH3CN结晶得到标题化合物。
收率：36mg(HCl盐)；MS-ESI：[M+H]+＝596.6；HPLC：Rt＝19.70分钟(方法6)。
实施例20
联苯基-4-羧酸[1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-(吡啶-4-基
甲氧基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
根据通用步骤H，将实施例15g中描述的化合物(79mg)用4-甲基吡啶氯化物盐酸盐(31mg)和Cs2CO3(255mg)在DMF(2ml)中烷基化。通过由CH3CN结晶得到标题化合物。
收率：31mg(HCl盐)；MS-ESI：[M+H]+＝596.4；HPLC：Rt＝17.09分钟(方法6)。
实施例21
联苯基-4-羧酸[1-乙酰基-7-(2-二甲氨基-乙氧基)-2，2，4-三甲
基]-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-酰胺
根据通用步骤H，将实施例15g中描述的化合物(79mg)用2-二甲氨基乙基氯化物盐酸盐(27mg)和Cs2CO3(255mg)在DMF(2ml)中烷基化。通过由CH3CN结晶得到标题化合物。
收率：55mg(HCl盐)；MS-ESI：[M+H]+＝576.6；HPLC：Rt＝14.94分钟(方法5)。
实施例22
联苯基-4-羧酸(1-乙酰基-7-氨基甲酰基甲氧基-2，2，4-三甲基
-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
根据通用步骤H，将实施例15g中描述的化合物(79mg)用2-氯乙酰胺(18mg)和Cs2CO3(255mg)在DMF(2ml)中烷基化。通过制备性HPLC纯化标题化合物(方法A)。
收率：60.2mg；MS-ESI：[M+H]+＝562.4；HPLC：Rt＝20.47分钟(方法5)。
实施例23
吗啉-4-羧酸(3-{1-乙酰基-6-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-2，2，4-
三甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基氧基}-丙基)-酰胺
根据通用步骤H，将实施例15g中描述的化合物(79mg)用吗啉-4-羧酸(3-氯丙基)酰胺(40mg)和Cs2CO3(255mg)在DMF(2ml)中烷基化。通过制备性HPLC纯化标题化合物(方法A)。
收率：52.4mg；MS-ESI：[M+H]+＝675.6；HPLC：Rt＝22.31分钟(方法5)。
实施例24
呋喃-2-羧酸1-乙酰基-6-(3，5-二溴-苯甲酰氨基)-2，2，4-三甲基
-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基酯
(a).
1-乙酰基-7-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉-6- 基)-3，5-二溴-苯甲酰胺
根据通用步骤F，将实施例15e中描述的化合物(1.0g)用3，5-二溴苯甲酰氯(1.72g)在甲苯(9ml)和吡啶(1ml)中处理。通过硅胶色谱法使用庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物。
收率：1.3g。
(b).
N-(1-乙酰基-7-羟基-2，2，4-三甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢 喹啉-6-基)-3，5-二溴-苯甲酰胺
根据通用步骤G，将实施例24a中描述的化合物(1.3g)用AlCl3(1.0g)在苯(50ml)中搅拌。所得到产物直接使用不再纯化。
收率：1.39g。
(c).
呋喃-2-羧酸1-乙酰基-6-(3，5-二溴-苯甲酰氨基)-2，2，4- 三甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基酯
将实施例24b中描述的化合物(100mg)、糠酰氯(16μl)的混合物在DIPEA(60μl)和CH2Cl2(5ml)中于室温下搅拌，直到不再有起始原料残留。加入水，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过制备性HPLC纯化标题化合物(方法A)。
收率：47mg；MS-ESI：[M+H]+＝681.2；HPLC：Rt＝31.6分钟(方法2)。
实施例25
N-[1-乙酰基-7-(2-氨基-乙氧基)-2，2，4-三甲基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3，5-二溴-苯甲酰胺
通用步骤I：将含有实施例24b中描述的化合物(100mg)、N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(29mg)、DtBAD(79mg)、DIPEA(60μl)以及过量聚合物束缚(bound)的三苯基膦的混合物在CH2Cl2(5ml)中于室温下搅拌，直到不再有起始原料残留。反应混合物过滤，用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗品溶解于CH3CN(大约1ml)中，加入数滴TFA促进氨基甲酸叔丁酯的裂解。通过制备性HPLC纯化标题化合物(方法A)。
收率：17mg(TFA盐)；MS-ESI：[M+H]+＝630.2；HPLC：Rt＝15.6分钟(方法2)。
实施例26
{2-[1-乙酰基-6-(3，5-二甲基-苯甲酰氨基)-2，2，4-三甲基-4-苯
基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
(a).
N-(1-乙酰基-7-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉-6- 基)-3，5-二甲基-苯甲酰胺
根据通用步骤F，将实施例15e中描述的化合物(1.0g)用3，5-二甲基苯甲酰氯(0.97g)在甲苯(9ml)和吡啶(1ml)中酰化。通过硅胶色谱法使用庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物。
收率：1.1g。
(b).
N-(1-乙酰基-7-羟基-2，2，4-三甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢 喹啉-6-基)-3，5-二甲基苯甲酰胺
根据通用步骤G，将实施例26a中描述的化合物(1.1g)用AlCl3(1.0g)在苯(50ml)中搅拌。所得到产物直接使用不再纯化。
收率：1.3g。
(c).
{2-[1-乙酰基-6-(3，5-二甲基-苯甲酰氨基)-2，2，4-三甲基 -4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
根据通用步骤I，将实施例26b中描述的化合物(100mg)用N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(37mg)、DtBAD(101mg)、DIPEA(77μl)以及过量的聚合物束缚的三苯基膦在CH2Cl2(5ml)中烷基化。在本实施例中不将氨基甲酸叔丁酯裂解，经过制备性HPLC(方法A)并冷冻干燥后得到标题化合物。
收率：38mg；MS-ESI：[M+H]+＝600.4；HPLC：Rt＝33.1分钟(方法2)。
实施例27
N-[1-乙酰基-7-(呋喃-2-基甲氧基)-2，2，4-三甲基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3，5-二甲基-苯甲酰胺
根据通用步骤I，将实施例26b中描述的化合物(100mg)用2-(羟乙基)呋喃(21μl)、DtBAD(101mg)、DIPEA(77μl)以及聚合物束缚的三苯基膦在CH2Cl2(5ml)中烷基化。通过制备性HPLC纯化标题产物(方法A)，然后冷冻干燥。
收率：16mg；MS-ESI：[M+H]+＝537.4；HPLC：Rt＝32.8分钟(方法2)。
实施例28
N-[1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-(吡啶-4-基甲氧
基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3，5-二氯-苯甲酰胺
(a).
N-(1-乙酰基-7-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉-6- 基)-3，5-二氯-苯甲酰胺
根据通用步骤F，将实施例15e中描述的化合物(1.0g)用3，5-二氯苯甲酰氯(1.2g)在甲苯(9ml)和吡啶(1ml)中酰化。通过硅胶色谱法使用庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物。
收率：1.47g。
(b).
N-(1-乙酰基-7-羟基-2，2，4-三甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢 喹啉-6-基)-3，5-二氯苯甲酰胺
根据通用步骤G，将实施例28a中描述的化合物(1.47g)用AlCl3(1.5g)在甲苯(75ml)中搅拌。所得到产物直接使用不再纯化。
收率：1.51g。
(c).
N-[1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-(吡啶-4-基甲氧 基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3，5-二氯-苯甲酰胺
根据通用步骤H，将实施例28b中描述的化合物(100mg)用4-甲基吡啶氯化物盐酸盐(36mg)和Cs2CO3(255mg)在DMF(1ml)和CH2Cl2(4ml)的混合物中烷基化。经过制备HPLC(方法A)处理，然后冷冻干燥得到标题化合物相应的TFA盐。
收率：35mg(TFA盐)；MS-ESI：[M+H]+＝588.4；HPLC：Rt＝18.0分钟(方法2)。
实施例29
N-[1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧
基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3，5-二甲基-苯甲酰胺
通用步骤J：将实施例26b中描述的化合物(100mg)、2-氯乙基吡咯烷盐酸盐(41mg)和DIPEA(77μl)的混合物在CH2Cl2(5ml)中于室温下搅拌，直到不再有起始原料残留。加入水，分离有机层，用盐水洗涤。干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过制备性HPLC纯化，然后冷冻干燥得到标题化合物相应的TFA盐。
收率：104mg(TFA盐)；MS-ESI：[M+H]+＝554.4；HPLC：Rt＝15.2分钟(方法2)。
实施例30
N-[1-乙酰基-2，2，4-三甲基-7-(5-甲基-异噁唑基-3-基甲氧
基)-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3，5-二甲基-苯甲酰胺
根据通用步骤J，将实施例26b中描述的化合物(100mg)用(氯甲基)-5-甲基异噁唑(32mg)和DIPEA(77μl)在CH2Cl2(5ml)中烷基化。通过制备性HPLC纯化(方法A)，然后冷冻干燥得到标题化合物。
收率：41mg；MS-ESI：[M+H]+＝552.4；HPLC：Rt＝31.3分钟(方法2)。
实施例31
N-[1-乙酰基-7-(2-二乙氨基-乙氧基)-2，2，4-三甲基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-3，5-二甲基-苯甲酰胺；带有三氟乙酸的
化合物
根据通用步骤J，将实施例26b中描述的化合物(100mg)用N，N-二乙氨基乙基氯化物盐酸盐(42mg)和DIPEA(77μl)在CH2Cl2(5ml)中烷基化。通过制备性HPLC纯化(方法A)，然后冷冻干燥得到标题化合物相应的TFA盐。
收率：43mg(TFA盐)；MS-ESI：[M+H]+＝556.4；HPLC：Rt＝15.2分钟(方法2)。
实施例32
N-[1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-(吡啶-4-基甲氧基)
-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-5-溴-2-甲氨基-苯甲酰胺
(a).
N-(1-乙酰基-7-甲氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉-6- 基)-5-溴-2-甲氨基-苯甲酰胺
根据通用步骤F，将实施例15e中描述的化合物(1.0g)用5-溴-2-甲氨基-苯甲酰氯(1.43g)在甲苯(9ml)和吡啶(1ml)中酰化。通过硅胶色谱法使用庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物。
收率：595mg。
(b).
N-(1-乙酰基-7-羟基-2，2，4-三甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢 喹啉-6-基)-5-溴-2-甲氨基-苯甲酰胺
根据通用步骤G，将实施例32a中描述的化合物(595mg)用AlCl3(0.75g)在苯(50ml)中搅拌。所得到产物直接使用不再纯化。
收率：437mg。
(c).
N-[1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-(吡啶-4-基甲氧 基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-5-溴-2-甲氨基-苯甲酰胺
根据通用步骤H，将实施例32b中描述的化合物(44mg)用4-甲基吡啶氯化物盐酸盐(15mg)和Cs2CO3(大约100mg)在DMF(1ml)和CH2Cl2(4ml)的混合物中烷基化。经过制备性HPLC(方法B)处理后，得到标题化合物相应的TFA盐。
收率：18mg(TFA盐)；MS-ESI：[M+H]+＝629.4；HPLC：Rt＝18.1分钟(方法2)。
实施例33
呋喃-2-羧酸(1-乙酰基-7-二甲基氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
(a).
(2，2.4-三甲基-1，2-二氢喹啉-6-基)-氨基甲酸叔丁酯
将N-Boc-1，4-苯二胺(75g)、MgSO4(216g)、4-叔丁基邻苯二酚(1.8g)和碘(4.7g)的混合物在无水丙酮(600ml)中回流20小时。通过过滤除去MgSO4，滤液真空浓缩。残余物在短的硅胶塞上层析，使用庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)作为洗脱剂，得到为棕色油状物的产物。
收率：41g。
(b).
(1-乙酰基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢喹啉-6-基)-氨基甲酸 叔丁酯
将实施例33a中描述的化合物(41g)在吡啶(200ml)和CH2Cl2(200ml)中的溶液冷却至0℃。逐滴加入乙酰氯(21ml)的CH2Cl2(50ml)溶液。加料完成后，混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(2升)和H2O(2升)，分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过由乙酸乙酯结晶得到标题化合物。
收率：23g。
(c).
1-乙酰基-6-氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹 啉
根据通用步骤G，将实施例33b中描述的化合物(33.3g)用AlCl3(40.4g)在苯(700ml)中搅拌。产物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯＝8/2(v/v)作为洗脱剂。
收率：22.4g。
d).
(1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-6- 基)-氨基甲酸9-芴基甲基酯
将吡啶(6.4ml)加入至实施例33c中描述的化合物(22.4g)的THF(300ml)溶液中，混合物冷却至0℃。逐滴加入FmocCl(20.7g)的THF(100ml)溶液，加料完成后，混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物真空浓缩，加入乙酸乙酯(800ml)和0.3M HCl水溶液(500ml)。分离有机层，用0.3M HCl(2×500ml)、H2O(500ml)和盐水(500ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。产物在下一步中直接使用不再纯化。
收率：43g。
(e).
(1-乙酰基-2，2，4-三甲基-7-硝基-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹 啉-6-基)-氨基甲酸9-芴基甲基酯
将发烟硝酸(3.07ml)在10分钟内加入至实施例33d中描述的化合物(43g)和乙酸(230ml)在CH2Cl2(230ml)的混合物中。反应混合物搅拌直到起始原料完全转化，然后加入水(150ml)。分离水层，用CH2Cl2(150ml)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(3×200m1)和盐水(200ml)洗涤，然后用MgSO4干燥并过滤。加入甲醇(大约200ml)，小心真空除去CH2Cl2，然后将混合物在室温下静置过夜。通过过滤收集亮黄色结晶，并真空干燥(MgSO4)。
收率：29.3g。
(f).
(1-乙酰基-7-氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹 啉-6-基)-氨基甲酸9-芴基甲基酯
根据通用步骤E，将实施例33e中描述的化合物(20g)用锌粉(45g)和乙酸(20ml)在THF(大约600ml)中还原，得到产物，其在下一步中直接使用。
(g).
(1-乙酰基-7-二甲基氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基-1，2，3，4-b 四氢喹啉-6-基)-氨基甲酸9-芴基甲基酯
将甲醛的水溶液(37％，3.8ml)加入至实施例33f中描述的化合物(12g)、乙酸(15.7ml)和氰基硼氢化钠(2.9g)的甲醇(200ml)溶液中，发生放热反应，形成白色沉淀。为了促进搅拌再加入一定量甲醇。搅拌15分钟后，通过过滤收集沉淀，用甲醇/水＝1/1(v/v)洗涤。滤液部分浓缩得到更多的固体物质，收集。合并的固体用CH2Cl2/MeOH重结晶得到二甲基化的化合物。
收率：9.7g。
(h).
1-乙酰基-6-氨基-7-二甲基氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基 -1，2，3，4-四氢喹啉
将哌啶(7.7ml)加入至实施例33g中描述的化合物(4.5g)的CH2Cl2(70ml)溶液中。24小时后，反应混合物用CH2Cl2(100ml)稀释，用0.5M HCl水溶液(2×150ml)、水(100ml)和盐水(1ml)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，然后稀释至总体积为200ml。在进一步的反应中使用该标题化合物的储备溶液(大约13.8mg/ml)。
(i).
呋喃-2-羧酸(1-乙酰基-7-二甲氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基 -1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
将三乙胺(38μl)和2-糠酰氯(27μl)加入至实施例33h中描述的化合物(96.6mg)的CH2Cl2(10ml)溶液中，所得到的混合物搅拌直到起始原料完全转化，通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：5.5mg。MS-ESI：[M+H]+＝446.2；HPLC：Rt＝19.02分钟(方法2)。
实施例34
5-甲基-噻吩-2-羧酸(1-乙酰基-7-二甲氨基-2，2，4-三甲基-4-苯
基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
根据通用步骤A，将实施例33h中描述的化合物(96.6mg)用5-甲基噻吩-2-羧酸(39.1mg)、HATU(157mg)和DIPEA(239μl)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过制备性HPLC纯化标题化合物(方法B)。
收率：35.5mg；MS-ESI：[M+H]+＝476.2；HPLC：Rt＝21.26分钟(方法2)。
实施例35
联苯基-4-羧酸(1-乙酰基-7-二甲氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
根据通用步骤A，将实施例33h中描述的化合物(96.6mg)用4-联苯基羧酸(54.4mg)、HATU(157mg)和DIPEA(239μl)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过制备性HPLC纯化标题化合物(方法B)。
收率：31.5mg；MS-ESI：[M+H]+＝532.4；HPLC：Rt＝24.92分钟(方法2)。
实施例36
N-(1-乙酰基-7-二甲氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-
喹啉-6-基)-3，5-二溴-苯甲酰胺
根据通用步骤A，将实施例33h中描述的化合物(96.6mg)用3，5-二溴苯甲酸(77mg)、HATU(157mg)和DIPEA(239μl)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过由CH2Cl2/CH3CN结晶纯化标题化合物。
收率：24.3mg；MS-ESI：[M+H]+＝614.2；HPLC：Rt＝27.71分钟(方法2)。
实施例37
环戊烷羧酸(1-乙酰基-7-二甲氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基
-1，2.3.4-四氢-喹啉-6-基-酰胺
根据通用步骤A，将实施例33h中描述的化合物(137mg)用环戊烷羧酸(128μl)、HATU(224mg)和DIPEA(400μl)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：148mg；MS-ESI：[M+H]+＝448.4；HPLC：Rt＝12.93分钟(方法1)。
实施例38
N-(1-乙酰基-7-二甲氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-
喹啉-6-基)-异丁酰胺
根据通用步骤A，将实施例33h中描述的化合物(137mg)用异丁酸(110μl)、HATU(224mg)和DIPEA(400μl)在CH2Cl2(10ml)中酰化。标题化合物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：43mg；MS-ESI：[M+H]+＝422.4；HPLC：Rt＝9.99分钟(方法1)。
实施例39
呋喃-2-羧酸(1-乙酰基-7-呋喃-2-基羰基氨基-2，2，4-三甲基-4-
苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-酰胺
向实施例33f中描述的化合物(150mg)和三乙胺(43μl)的CH2Cl2(1ml)溶液中加入2-糠酰氯(30μl)。起始原料完全消耗完后，加入1M HCl水溶液，分离有机层，然后加入哌啶(1ml)，所得到的混合物搅拌过夜。反应混合物用1M HCl水溶液洗涤，分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯＝1/0＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂，然后通过制备性HPLC(方法A)处理。
收率：18mg；MS-ESI：[M+H]+＝512.4；HPLC：Rt＝19.92分钟(方法2)。
实施例40
5-甲基-噻吩-2-羧酸(1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-丙氨基
-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
(a).
1-乙酰基-6-氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-丙氨基 -1，2，3，4-四氢喹啉
通用步骤K：向实施例33f中描述的化合物(750mg)、乙酸(953μl)、氰基硼氢化钠(135mg)和MeOH(10ml)的混合物中加入丙醛(94.2μl)。混合物搅拌18小时，加入水，通过过滤收集沉淀。将沉淀溶解于CH2Cl2(10ml)中，加入哌啶(1ml)，所得到的混合物搅拌18小时。反应混合物用1M HCl水溶液洗涤，分离有机层，并稀释至总体积为50ml。该溶液在下面的反应中直接使用。
(b).
5-甲基-噻吩-2-羧酸(1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7- 丙氨基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
根据通用步骤A，将40a中描述的化合物(100mg)用5-甲基噻吩-2-羧酸(39.1mg)、HATU(157mg)和DIPEA(239ul)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过制备性HPLC纯化标题化合物并冷冻干燥。
收率：18.3mg；MS-ESI：[M+H]+＝490.4；HPLC：Rt＝23.96分钟(方法2)。
实施例41
联苯基-4-羧酸(1-乙酰基-7-乙氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
(a).
1-乙酰基-6-氨基-7-乙氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基 -1，2，3，4-四氢喹啉
根据通用步骤K，将实施例33f中描述的化合物(750mg)用乙醛(73.3μl)酰化，用哌啶(1ml)脱保护，处理并稀释后得到标题化合物的CH2Cl2溶液。
(b).
联苯基-4-羧酸(1-乙酰基-7-乙氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基 -1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
根据通用步骤A，将41a中描述的化合物(100mg)用4-联苯基羧酸(54.4mg)、HATU(157mg)和DIPEA(239μl)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过制备性HPLC纯化标题化合物并冷冻干燥。
收率：9.8mg；MS-ESI：[M+H]+＝532.4；HPLC：Rt＝25.55分钟(方法2)。
实施例42
5-甲基-噻吩-2-羧酸{1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-[(吡啶
-4-基甲基)-氨基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基}-酰胺
(a).
1-乙酰基-6-氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-[(吡啶-4-基甲 基)-氨基]-1，2，3，4-四氢喹啉
根据通用步骤K，将实施例33f中描述的化合物(750mg)用4-吡啶甲醛(125μl)酰化，用哌啶(1ml)脱保护，处理并稀释后得到标题化合物的CH2Cl2溶液。
(b).
5-甲基-噻吩-2-羧酸{1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基 -7-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基}-酰胺
根据通用步骤A，将42a中描述的化合物(114mg)用5-甲基噻吩-2-羧酸(39.1mg)、HATU(157mg)和DIPEA(239μl)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过制备性HPLC纯化标题化合物并冷冻干燥。
收率：51mg；MS-ESI：[M+H]+＝539.4；HPLC：Rt＝13.19分钟(方法2)。
实施例43
5-甲基-噻吩-2-羧酸{1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-[(吡啶
-3-基甲基)-氨基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基}-酰胺
(a).
1-乙酰基-6-氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-[(吡啶-3-基甲 基)-氨基]-1，2，3，4-四氧喹啉
根据通用步骤K，将实施例33f中描述的化合物(750mg)用3-吡啶甲醛(125μl)酰化，用哌啶(1ml)脱保护，处理并稀释后得到标题化合物的CH2Cl2溶液。
(b).
5-甲基-噻吩-2-羧酸{1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基 -7-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基}-酰胺
根据通用步骤A，将实施例43a中描述的化合物(114mg)用5-甲基噻吩-2-羧酸(39.1mg)、HATU(157mg)和DIPEA(239μl)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过制备性HPLC纯化标题化合物并冷冻干燥。
收率：44mg；MS-ESI：[M+H]+＝539.4；HPLC：Rt＝13.45分钟(方法2)。
实施例44
N-(1-乙酰基-7-异丁氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-
喹啉-6-基)-3，5-二溴-苯甲酰胺
(a).
1-乙酰基-6-氨基-7-异丁氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基 -1，2，3，4-四氧喹啉
根据通用步骤K，将实施例33f中描述的化合物(750mg)用异丁醛(119μl)酰化，用哌啶(1ml)脱保护，处理并稀释后得到标题化合物的CH2Cl2溶液。
(b).
N-(1-乙酰基-7-异丁氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基-1，2，3，4- 四氢-喹啉-6-基)-3，5-二溴-苯甲酰胺
根据通用步骤A，将实施例44a中描述的化合物(114mg)用3，5-二溴苯甲酸(77mg)、HATU(157mg)和DIPEA(239μl)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过制备性HPLC纯化标题化合物并冷冻干燥。
收率：54mg；MS-ESI：[M+H]+＝642.4；HPLC：Rt＝29.47分钟(方法2)。
实施例45
联苯基-4-羧酸(1-乙酰基-7-苄氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
(a).
1-乙酰基-6-氨基-7-苄氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基 -1，2，3，4-四氢喹啉
根据通用步骤K，将实施例33f中描述的化合物(750mg)用苯甲醛(133μl)，用哌啶(1ml)脱保护，处理并稀释后得到标题化合物的CH2Cl2溶液。
(b).
联苯基-4-羧酸(1-乙酰基-7-苄氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基 -1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
根据通用步骤A，将实施例45a中描述的化合物(113mg)用4-联苯基羧酸(54.4mg)、HATU(157mg)和DIPEA(239μl)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过制备性HPLC纯化标题化合物并冷冻干燥。
收率：114mg；MS-ESI：[M+H]+＝594.4；HPLC：Rt＝26.46分钟(方法2)。
实施例46
5-甲基-噻吩-2-羧酸(1-乙酰基-7-苄氨基-2，2，4-三甲基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
根据通用步骤A，将实施例45a中描述的化合物(113mg)用5-甲基噻吩-2-羧酸(39.1mg)、HATU(157mg)和DIPEA(239μl)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过制备性HPLC纯化标题化合物并冷冻干燥。
收率：107mg；MS-ESI：[M+H]+＝538.4；HPLC：Rt＝18.59分钟(方法2)。
实施例47
N-(1-乙酰基-2，2，4-三甲基-4-苯基-7-[(吡啶-3-基甲基)-氨
基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基}-3，5-二溴-苯甲酰胺
根据通用步骤A，将实施例43a中描述的化合物(114mg)用3，5-二溴苯甲酸(77mg)、HATU(157mg)和DIPEA(239μl)在CH2Cl2(10ml)中酰化。通过制备性HPLC纯化标题化合物并冷冻干燥。
收率：41mg；MS-ESI：[M+H]+＝677.2；HPLC：Rt＝14.88分钟(方法2)。
实施例48
N-(1-乙酰基-7-二甲氨基-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉
-6-基)-3，5-二溴-苯甲酰胺
(a).
4-甲基-1，2-二氢喹啉
将4-甲基喹啉(10.0g)的THF溶液冷却至-78℃，然后加入BH3·THF的THF(1M，70ml)溶液。2小时后，加入双(2-甲氧基-乙氧基)二氢化铝钠的甲苯(3.5M，40ml)溶液，反应混合物继续搅拌2小时。加入水，混合物用乙酸乙酯稀释，分离有机层，干燥(MgSO4)并部分真空浓缩，使得标题化合物结晶析出。通过过滤收集结晶，真空干燥后得到3.5g。残余的母液真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯＝0/1＝＞1/0(v/v)作为洗脱剂，又得到4.4g标题化合物。
收率：7.9g。
(b).
1-乙酰基-4-甲基-1，2-二氢喹啉
根据通用步骤C，将实施例48a中描述的化合物(7.9g)用乙酰氯(11.8ml)和DMA(34ml)在CH2Cl2(50ml)中于0℃下酰化。标题化合物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯＝6/4作为洗脱剂。收率：8.8g。
(c).
1-乙酰基-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉
根据通用步骤G，将实施例48b中描述的化合物(8.8g)用AlCl3(18.8g)在苯(250ml)中搅拌。所得到的产物直接使用不再纯化。
收率：12.0g。
(d).
1-乙酰基-4-甲基-6-硝基-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉
向实施例48c中描述的化合物(5.0g)和乙酸酐(189μl)的CH2CL3(50ml)溶液中逐滴加入发烟HNO3(9.4ml)。反应完全后，加入水，有机层用盐水洗涤，分离并真空浓缩。标题化合物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯＝6/4(v/v)作为洗脱剂。
收率：3.86g。
(e).
1-乙酰基-6-氨基-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉
根据通用步骤E，将实施例48d中描述的化合物(3.86g)用锌粉(16g)和乙酸(7ml)在THF(大约250ml)中还原得到产物，在下一步中使用其粗品。
收率：2.2g。
(f).
(1-乙酰基-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-氨基 甲酸9-芴基甲酯
将吡啶(314μl)加入至实施例48e中描述的化合物(1.0g)的THF(10ml)溶液中，反应混合物冷却至0℃。加入FmocCl(1.01g)，混合物在室温下搅拌18小时，然后将反应混合物真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯＝6/4(v/v)作为洗脱剂。
收率：950mg。
(g).
(1-乙酰基-4-甲基-7-硝基-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-6- 基)-氨基甲酸9-芴基甲酯
向实施例48f中描述的化合物(850mg)和乙酸酐(17μl)的CH2Cl2(5ml)溶液中逐滴加入发烟HNO3(842μl)。反应完全后，加入水，有机层用盐水洗涤，分离并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化标题化合物，使用庚烷/乙酸乙酯＝9/1＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：714mg。
(h).
(1-乙酰基-7-氨基-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-6- 基)-氨基甲酸9-芴基甲基酯
根据通用步骤E，将实施例48g中描述的化合物(2.37g)使用锌粉(5.6g)和乙酸(2.4ml)在THF(大约50ml)中还原得到产物，在下一步中直接使用其粗品。
收率：2.66g。
(i).
(1-乙酰基-7-二甲氨基-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉 -6-基)-氨基甲酸9-芴基甲酯
将甲醛的水溶液(37％，650μl)加入至实施例48h中描述的化合物(2.66g)、乙酸(3.1ml)和氰基硼氢化钠(232mg)的甲醇(50ml)溶液中，所得到的混合物搅拌18小时。反应混合物真空浓缩，残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。标题化合物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯＝9/1＝＞0/1(v/v)作为洗脱剂。
收率：1.0g。
(j).
1-乙酰基-6-氧基-7-二甲氨基-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四 氢喹啉
将哌啶(1.8ml)加入至实施例48i中描述的化合物(1g)的CH2Cl2(20ml)溶液中，搅拌混合物直到不再有起始原料残留。反应混合物真空浓缩，标题化合物通过硅胶色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯＝9/1＝＞0/l(v/v)作为洗脱剂。
收率：370mg。
(k).
N-(1-乙酰基-7-二甲氨基-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢- 喹啉-6-基)-3，5-二溴-苯甲酰胺
根据通用步骤A，将实施例48j中描述的化合物(74mg)用3，5-二溴苯甲酸(70mg)、HATU(131mg)和DIPEA(120μl)在CH2Cl2(3ml)中酰化。通过制备性HPLC纯化标题化合物并冷冻干燥。
收率：82mg；MS-ESI：[M+H]+＝586.2；HPLC：Rt＝22.40分钟(方法2)。
实施例49
5-溴-噻吩-2-羧酸(1-乙酰基-7-二甲氨基-4-甲基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
根据通用步骤A，将实施例48j中描述的化合物(74mg)用5-溴噻吩-2-羧酸(52mg)、HATU(131mg)和DIPEA(120μl)在CH2Cl2(3ml)中酰化。通过制备性HPLC纯化标题化合物并冷冻干燥。
收率：69mg；MS-ESI：[M+H]+＝514.2；HPLC：Rt＝17.01分钟(方法2)。
实施例50
5-氯-噻吩-2-羧酸(1-乙酰基-7-二甲氨基-4-甲基-4-苯基
-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-酰胺
根据通用步骤A将实施例48j中描述的化合物(74mg)用5-氯噻吩-2-羧酸(52mg)、HATU(131mg)和DIPEA(120μl)在CH2Cl2(3ml)中酰化。通过制备性HPLC纯化标题化合物并冷冻干燥。
收率：81mg；MS-ESI：[M+H]+＝468.2；HPLC：Rt＝17.49分钟(方法2)。
实施例51
CHO-FSH体外生物活性
在用人类FSH受体稳定转染并用cAMP应答部分(CRE)/启动子(指导萤火虫荧光素酶报道基因的表达)共转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中测试了化合物的FSH活性。配体与Gs-偶联的FSH受体结合导致cAMP增加，它反过来引起荧光素酶报道基因构建物的反式激活增大。为了测试拮抗特性，加入了重组FSH(rec-hFSH，10mU/ml)，其浓度为在没有测试化合物的情况下诱导大约cAMP积累最大刺激的80％的浓度。利用发光计数器量化荧光素酶信号。计算了测试化合物的EC50值(引起一半(50％)最大刺激或降低时的测试化合物浓度)。为此使用了软件程序GraphPad PRISM，3.0版(GraphPad software Inc.，San Diego)。
所有实施例化合物在单独的激动或拮抗测定或者两种测定中均具有小于10-5M的EC50(IC50)值。实施例5-8、10-14、16、18-20、33-35、37、38、41以及45-50化合物在至少一种上述测定中显示出小于10-7M的EC50值。
Claims (15)
1.根据式I的四氢喹啉衍生物或其可药用盐，
其中
R1和R2是H或Me；
R3是H、羟基、(1-4C)烷氧基、(二)(1-4C)烷基氨基(2-4C)烷氧基或(2-6)杂环烷基(2-4C)烷氧基；
R4是H、OH、(1-4C)烷氧基或R7；
R5是H、OH、(1-4C)烷氧基或R7；
条件是：如果R4是H，那么R5不是H、OH或(1-4C)烷氧基，以及如果R5是H，那么R4不是H、OH或(1-4C)烷氧基；
R6是(2-5C)杂芳基、(6C)芳基、(3-8C)环烷基、(2-6C)杂环烷基或(1-6C)烷基；
R7是氨基、(二)(1-4C)烷氨基、(6C)芳基羰基氨基、(6C)芳基羰氧基、(2-5C)杂芳基羰基氨基、(2-5C)杂芳基羰氧基、R8-(2-4C)烷基氨基、R8-(2-4C)烷氧基、R9-甲基氨基或R9-甲氧基；
R8是羟基、氨基、(1-4C)烷氧基、(二)(1-4C)烷基氨基、(2-6C)杂环烷基、(2-6C)杂环烷基羰基氨基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基氨基、(1-4C)烷氧羰基氨基；以及
R9是氨基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基、(2-5C)杂芳基或(6C)芳基。
2.权利要求1的四氢喹啉衍生物，其中R6是(2-5C)杂芳基、(6C)芳基、(3-8C)环烷基或(1-6C)烷基。
3.权利要求1或2的四氢喹啉衍生物，其中R7是(二)(1-4C)烷基氨基、(2-5C)杂芳基羰氧基、R8-(2-4C)烷氧基、R9-甲基氨基或R9-甲氧基。
4.权利要求1-3的四氢喹啉衍生物，其中R8是氨基、(二)(1-4C)烷基氨基、(2-6C)杂环烷基或(2-6C)杂环烷基羰基氨基。
5.权利要求1-4的四氢喹啉衍生物，其中R7是(二)(1-4C)烷基氨基、R8-(2-4C)烷氧基、R9-甲基氨基或R9-甲氧基。
6.权利要求1-5的四氢喹啉衍生物，其中R8是氨基、(二)(1-4C)烷基氨基或(2-6C)杂环烷基。
7.权利要求1-6的四氢喹啉衍生物，其中R8是(二)(1-4C)烷基氨基或(2-6C)杂环烷基。
8.权利要求1-7的四氢喹啉衍生物，其中R7是(二)(1-4C)烷基氨基、R8-(2-4C)烷氧基、R9-甲基氨基或R9-甲氧基。
9.权利要求1-8的四氢喹啉衍生物，其中R6是(2-5C)杂芳基或(6C)芳基。
10.权利要求1-9的四氢喹啉衍生物，其中R6是(4-5C)杂芳基或(6C)芳基，R9是氨基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基、(3-5C)杂芳基或(6C)芳基。
11.权利要求1-10的四氢喹啉衍生物，其中R7是(二)(1-4C)烷基氨基、R8-乙氧基、R9-甲基氨基或R9-甲氧基，R9是氨基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基、(3-5C)杂芳基或(6C)芳基。
12.权利要求1-11的四氢喹啉衍生物，其中R8是(二)(1-4C)烷基氨基、(4-5C)杂环烷基，R9是氨基羰基、(二)(1-4C)烷基氨基羰基、(3-5C)杂芳基或(6C)芳基。
13.一种药物组合物，它含有权利要求1-12中任意一项的四氢喹啉衍生物以及药学上适宜的辅剂。
14.权利要求1-12的四氢喹啉衍生物用于治疗。
15.权利要求1-12中任意一项的四氢喹啉衍生物或其可药用盐或溶剂化物用于制备调节生育力的药物的用途。
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