CN110066244A - 一种利用饱和醛合成手性四氢喹啉的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利用饱和醛合成手性四氢喹啉的方法，所述方法包括：以式I所示化合物，在二芳基脯氨醇硅醚和催化剂存在下，在氧气气氛下反应得到手性四氢喹啉；本发明提供的方法，通过以二芳基脯氨醇硅醚和催化剂的配合，能够很好的控制环化过程的立体选择性，能够使得手性四氢喹啉产物具有极高的ee值，可达到99％以上，并且收率较高，收率可达到75％以上，最高可达到80％以上，对于手性四氢喹啉的下游产物合成具有重要的应用价值。

Description

一种利用饱和醛合成手性四氢喹啉的方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及一种利用饱和醛合成手性四氢喹啉的方法。
背景技术
四氢喹啉是一种重要的医药中间体，可以用来合成许多相关的药物。而有关四氢喹啉合成以及相关手性结构的衍生物对于下游产物的应用是关键的步骤。
CN102993094A公开了一种四氢喹啉衍生物的合成方法，使用Lewis酸SnCl2与氧化剂经氧化还原反应后，生成的氧化产物SnCl4原位促进苯胺、醛和烯烃发生aza-Diels-Alder环加成反应，得到1,2,3,4-四氢喹啉衍生物。该方法能成功使用脂肪醛参与反应，扩展了Povarov反应中醛类底物的范围。促进剂为SnCl2与氧化剂的组合，与直接使用SnCl4或其它Lewis酸促进剂相比，可以使1,2,3,4-四氢喹啉衍生物的合成价格便宜、操作简单、反应条件温和、腐蚀性小，而且制备出的1,2,3,4-四氢喹啉衍生物产率高。但是此方法不涉及合成手性的四氢喹啉衍生物，无法应用到手性药物的开发。
CN101429160A公开了一种1-R-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉的合成方法，包括以下步骤：a、以4-羟基喹啉为原料，在溶剂中与烷基卤代物或苄基卤代物反应生成烯酮；b、将烯酮溶入溶剂中，加入还原剂得到相应的醇；c、将溶于溶剂无水四氢呋喃的相应醇加入二苯氧基磷酰叠氮转变为相应的叠氮；d、将获得的叠氮溶于溶剂中，通过氢化反应或添加三苯基磷还原方法得到1-R-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉。此方法的合成步骤较长，并且涉及到使用叠氮试剂，存在一定的安全隐患。
CN101423494A公开了四氢喹啉类衍生物及合成方法，以乙醛酸乙酯的亚胺与亚甲基环丙烷的杂Diels-Alder反应来合成4-(单或多)芳基取代-3,1'-环丙基取代的2位官能团化的四氢喹啉类衍生物的方法。在这个反应中对于各种官能团取代，即不管乙醛酸乙酯的亚胺和亚甲基环丙烷是给电子基团还是吸电子基团这个反应都可以顺利的进行，以中等到优异的收率得到相应的四氢喹啉类衍生物。在该反应过程中，生成了带有三元环取代和2位乙酯基团取代的高张力型四氢喹啉类衍生物，这类化合物有优良的修饰特性，可以将四氢喹啉模块在2位和其他功能分子连接，有潜在的高生物活性。但是此类方法的合成收率较低，不适宜放大生产。
CN1817863公开了一种3-取代的1,2,3,4-四氢喹啉衍生物及其合成方法和用途，采用取代的邻硝基苯甲醛或邻氨基苯甲醛与芳基乙腈衍生物缩合，经双键还原反应后，在催化氢化条件下关环直接生成3-取代的1,2,3,4-四氢喹啉衍生物。本发明的3-取代的1,2,3,4-四氢喹啉衍生物具有治疗大脑局部缺血、抑制血管舒张、抗心律失常和抗肿瘤等活性，还具有免疫抑制剂的功效。此方法提供的制备方法避免了条件苛刻的喹啉类化合物催化加氢还原反应，该法简单可行，反应的中间体产率很高，几乎不用纯化，成环反应条件温和，后处理简单，产率中等。但是关环的收率不高，还需要进一步改善。
CN106432072A公开了一种取代1,2,3,4-四氢喹啉的制备方法，以喹啉及其衍生物为原料、纳米多孔钯催化剂为催化剂、氢气为氢源，选择性加氢制备1,2,3,4-四氢喹啉，其中氢气的压力为0.1～20.0MPa；喹啉及其衍生物在溶剂中的摩尔浓度为0.01～2mmol/mL。所采用的催化剂孔骨架大小为1nm～50nm之间，喹啉及其衍生物与所用催化剂摩尔比为1:0.01～1:0.5。此方法仅仅是通过加氢反应制备四氢喹啉，对于手性的四氢喹啉并没有介绍。
因此，基于现有的方法，如何开发一种合成具有手性结构的四氢喹啉化合物，并且达到产率高，光学纯度高的效果对于四氢喹啉应用具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种利用饱和醛合成手性四氢喹啉的方法，以达到提升反应产率，提高产物的ee值的效果。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种利用饱和醛合成手性四氢喹啉的方法，所述方法包括：以式I所示化合物，在二芳基脯氨醇硅醚和催化剂存在下，在氧气气氛下反应得到手性四氢喹啉，反应式如下：
其中R1、R3独立地选自氢、卤原子、C1～C20的烷基、C1～C20的烷氧基、芳基或杂芳基中的任意一种或至少两种的组合；R2选自氢、卤原子或C1～C20的烷基中的任意一种。
所述卤原子可以是氯原子、溴原子或氟原子；C1～C20的烷基可以是直链的烷基也可以是带有支链的烷基，也可以是环状的烷基等等，例如可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基、正十二烷基、正十八烷基、正二十烷基、环丙基、环己基等等。
C1～C20的烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二十烷氧基等等，也可以是环状的环氧基，例如可以是环氧乙烷基、二氧六环基等等。
所述芳基可以是苯基、萘基等等，所述杂芳基可以是带有氮原子、氧原子的杂环芳基。
本发明提供的方法，通过以二芳基脯氨醇硅醚和催化剂的配合，能够很好的控制环化过程的立体选择性，能够使得手性四氢喹啉产物具有极高的ee值，可达到99％以上，并且收率较高，收率可达到75％以上，最高可达到80％以上，对于手性四氢喹啉的下游产物合成具有重要的应用价值。
优选地，所述催化剂为醋酸钯、四羰基镍、三苯基膦氯化铑或八羰基二钴中的任意一种或至少两种的组合；优选为三苯基膦氯化铑。
在本发明中，反应过程中生成的烯胺中间体能够在铑的催化下实现更高的收率，虽然其他催化剂也可以实现反应的进行，但是反应的收率较低。因此，优选使用三苯基膦氯化铑。
优选地，所述反应在三正丁胺存在下进行。
本发明所述二芳基脯氨醇硅醚的CAS号为943757-71-9。
优选地，所述式I所示化合物、二芳基脯氨醇硅醚、催化剂和三正丁胺的摩尔比为1:(0.1～0.5):(0.02～0.3):(0.04～0.2)，例如可以是1:0.1:0.02:0.04、1:0.2:0.04:0.06、1:0.2:0.1:0.2、1:0.4:0.3:0.2或1:0.5:0.3:0.1等等。
优选地，所述反应的溶剂为二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吗啉、1,2-二氯乙烷、甲苯、苯甲醚、丙酮、甲乙酮中任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或N-甲基吗啉中的任意一种与二甲基亚砜的组合。
在本发明中，选用含有二甲基亚砜的混合溶剂作为反应的溶剂时，对于反应的收率有所提升。
优选地，所述反应的溶剂为二甲基亚砜和1,2-二氯乙烷的组合。
本发明意外地发现，选用二甲基亚砜和1,2-二氯乙烷的混合溶剂能够使得收率达到最高。
优选地，所述二甲基亚砜和1,2-二氯乙烷的体积比为1:0.8～1.5，例如可以是1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5等，优选为1:1.2。
二甲基亚砜和1,2-二氯乙烷不同体积比下反应，反应的收率有所差别，当二者体积比为1:1.2时，反应的收率最高。
优选地，所述反应的温度为20～50℃，例如可以是20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃等。
优选地，所述反应的时间为50～100h，例如可以是50h、60h、70h、80h、90h或100h等。
优选地，所述R1选自C3～C10的烷基。
优选地，所述R2为C3～C6的环烷基，其中，当R2为环丙基或环丁基时，反应的收率相对于其他环烷基的收率更高。
优选地，所述R3为氢、卤原子、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或苯基中的任意一种。
优选地，所述方法包括：
以摩尔比为1:(0.1～0.5):(0.02～0.3):(0.04～0.2)的式I所示化合物、二芳基脯氨醇硅醚、催化剂、三正丁胺，在20～50℃下，于溶剂中，氧气气氛下反应50～100h得到手性四氢喹啉，反应式如下：
其中R1、R3独立地选自氢、卤原子、C1～C20的烷基、C1～C20的烷氧基、芳基或杂芳基中的任意一种或至少两种的组合；R2选自氢、卤原子或C1～C20的烷基中的任意一种。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的方法，通过以二芳基脯氨醇硅醚和催化剂的配合，能够很好的控制环化过程的立体选择性，能够使得手性四氢喹啉产物具有极高的ee值，可达到99％以上，并且收率较高，收率可达到75％以上，最高可达到80％以上，对于手性四氢喹啉的下游产物合成具有重要的应用价值。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种合成手性四氢喹啉的方法
将质量为1.00g的化合物a-1、0.37g二芳基脯氨醇硅醚、0.25g三苯基膦氯化铑、0.21g三正丁胺，在30℃下，于30mL体积比为1:1.2二甲基亚砜和1,2-二氯乙烷的混合溶剂中，氧气气氛下反应80h，反应结束后过滤，使用水洗、饱和碳酸氢钠洗、再水洗，使用二氯甲烷萃取，硅胶柱层析后得到0.81g化合物a-2，产率83.25％，ee值99％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(d,1H),7.14–6.39(m,4H),5.86(s,1H),3.31(p,1H),2.97(ddd,1H),2.81(ddd,1H),2.65–2.34(m,1H),1.00(d,3H)。
实施例2
本实施例提供一种合成手性四氢喹啉的方法
将质量为1.00g的化合物b-1、0.33g二芳基脯氨醇硅醚、0.22g三苯基膦氯化铑、0.18g三正丁胺，在20℃下，于40mL二甲基亚砜中，氧气气氛下反应90h，反应结束后过滤，使用水洗、饱和碳酸氢钠洗、再水洗，使用二氯甲烷萃取，硅胶柱层析后得到0.78g化合物b-2，产率79.35％，ee值98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21–9.85(m,1H),7.19–6.22(m,3H),3.20–2.82(m,3H),2.81–2.52(m,4H),2.22(d,3H),1.09(d,3H)。
实施例3
本实施例提供一种合成手性四氢喹啉的方法
将质量为1.00g的化合物c-1、0.24g二芳基脯氨醇硅醚、0.35g醋酸钯、0.25g三正丁胺，在50℃下，于30mL二氯甲烷中，氧气气氛下反应100h，反应结束后过滤，使用水洗、饱和碳酸氢钠洗、再水洗，使用二氯甲烷萃取，硅胶柱层析后得到0.76g化合物c-2，产率76.35％，ee值98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(d,1H),6.86–6.36(m,2H),3.02(ddd,1H),2.88–2.45(m,6H),2.25(dd,6H),1.88(ddt,1H),1.41(ddt,1H),0.79(t,3H)。
实施例4
本实施例提供一种合成手性四氢喹啉的方法
将质量为1.00g的化合物d-1、0.16g二芳基脯氨醇硅醚、0.42g四羰基镍、0.03g三正丁胺，在50℃下，于30mL 1,2-二氯乙烷中，氧气气氛下反应50h，反应结束后过滤，使用水洗、饱和碳酸氢钠洗、再水洗，使用二氯甲烷萃取，硅胶柱层析后得到0.78g化合物d-2，产率78.56％，ee值98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(d,1H),6.90–5.88(m,4H),3.77(s,3H),3.43–2.23(m,4H),1.11(d,3H)。
实施例5
本实施例提供一种合成手性四氢喹啉的方法
将质量为1.00g的化合物e-1、0.70g二芳基脯氨醇硅醚、0.45g四羰基镍、0.16g三正丁胺，在50℃下，于30mL三氯甲烷中，氧气气氛下反应50h，反应结束后过滤，使用水洗、饱和碳酸氢钠洗、再水洗，使用二氯甲烷萃取，硅胶柱层析后得到0.75g化合物e-2，产率75.65％，ee值97％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(d,1H),6.95–5.53(m,3H),3.61–2.27(m,8H),2.08–1.74(m,2H),1.72–1.47(m,2H),1.00(d,3H)。
实施例6
本实施例提供一种合成手性四氢喹啉的方法
将质量为1.00g的化合物f-1、0.22g二芳基脯氨醇硅醚、0.14g醋酸钯、0.11g三正丁胺，在35℃下，于35mL二甲基亚砜中，氧气气氛下反应70h，反应结束后过滤，使用水洗、饱和碳酸氢钠洗、再水洗，使用二氯甲烷萃取，硅胶柱层析后得到0.51g化合物f-2，产率72.87％，ee值97％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(d,1H),8.69(s,1H),7.83–7.07(m,9H),6.70(dd,2H),4.37(dd,1H),3.68–3.29(m,2H),3.07(dd,1H)。
实施例7
本实施例提供一种合成手性四氢喹啉的方法
将质量为1.00g的化合物g-1、0.18g二芳基脯氨醇硅醚、0.15g醋酸钯、0.14g三正丁胺，在40℃下，于40mL二甲基亚砜中，氧气气氛下反应80h，反应结束后过滤，使用水洗、饱和碳酸氢钠洗、再水洗，使用二氯甲烷萃取，硅胶柱层析后得到0.70g化合物g-2，产率70.55％，ee值95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(d,1H),8.81–6.43(m,5H),3.53–3.18(m,2H),3.02(dd,1H),2.68–2.39(m,1H),1.25(d,3H)。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中使用体积比为1:1.2的二甲基亚砜和二氯甲烷的混合溶剂，其余均与实施例1相同。产率79.15％，ee值99％。
实施例9
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中体积比为1:0.8二甲基亚砜和1,2-二氯乙烷的混合溶剂，其余均与实施例1相同。产率81.55％，ee值99％。
实施例10
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中仅使用二甲基亚砜作为溶剂，其余均与实施例1相同。产率78.91％，ee值99％。
实施例11
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中仅使用1,2-二氯乙烷作为溶剂，其余均与实施例1相同。产率77.95％，ee值99％。
实施例12
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中使用体积比为1:1.2的二甲基亚砜和三氯甲烷的混合溶剂，其余均与实施例1相同。产率80.15％，ee值99％。
实施例13
本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中使用体积比为1:1.2的二氯甲烷和1,2-二氯乙烷的混合溶剂，其余均与实施例1相同。产率78.15％，ee值99％。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于，本对比例中不使用二芳基脯氨醇硅醚进行反应。结果为产物的收率45.6％，ee值仅有53％。
通过以上结果表明，反应的溶剂对于反应的收率会产生一定的影响，一般使用含有二甲基亚砜的混合溶剂时，反应的收率较高，一般可达到80％以上；当使用二甲基亚砜与1,2-二氯乙烷组成的混合溶剂时，反应收率最高，可达到83％左右。
而如果使用其他溶剂或者其他的混合溶剂，反应收率会有一定的下降。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的利用饱和醛合成手性四氢喹啉的方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种利用饱和醛合成手性四氢喹啉的方法，其特征在于，所述方法包括：以式I所示化合物，在二芳基脯氨醇硅醚和催化剂存在下，在氧气气氛下反应得到手性四氢喹啉，反应式如下：
其中R1、R3独立地选自氢、卤原子、C1～C20的烷基、C1～C20的烷氧基、芳基或杂芳基中的任意一种或至少两种的组合；R2选自氢、卤原子或C1～C20的烷基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为醋酸钯、四羰基镍、三苯基膦氯化铑或八羰基二钴中的任意一种或至少两种的组合；优选为三苯基膦氯化铑。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述反应在三正丁胺存在下进行。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物、二芳基脯氨醇硅醚、催化剂和三正丁胺的摩尔比为1:(0.1～0.5):(0.02～0.3):(0.04～0.2)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂为二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吗啉、1,2-二氯乙烷、甲苯、苯甲醚、丙酮、甲乙酮中任意一种或至少两种的组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或N-甲基吗啉中的任意一种与二甲基亚砜的组合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂为二甲基亚砜和1,2-二氯乙烷的组合；
优选地，所述二甲基亚砜和1,2-二氯乙烷的体积比为1:0.8～1.5；优选为1:1.2。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为20～50℃；
优选地，所述反应的时间为50～100h。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述R1选自C3～C10的烷基；
优选地，所述R2为C3～C6的环烷基；
优选地，所述R3为氢、卤原子、C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或苯基中的任意一种。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括：以摩尔比为1:(0.1～0.5):(0.02～0.3):(0.04～0.2)的式I所示化合物、二芳基脯氨醇硅醚、催化剂、三正丁胺，在20～50℃下，于溶剂中在空气气氛下反应50～100h得到手性四氢喹啉，反应式如下：
其中R1、R3独立地选自氢、卤原子、C1～C20的烷基、C1～C20的烷氧基、芳基或杂芳基中的任意一种或至少两种的组合；R2选自氢、卤原子或C1～C20的烷基中的任意一种。
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