DE102006041164A1 - Verfahren zur Herstellung der Kristallform IV des Emodepsids - Google Patents

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Michael Dr. Träubel
Julia Baronsky
Anne Prof. Dr. Urbanetz
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Bayer Animal Health GmbH
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Bayer Healthcare AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung der Kristallform IV des Emodepsids durch Behandeln der Kristallform I des Emodepsids mit Methanoldampf.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Herstellung der Kristallform IV des Emodepsids durch Behandeln der Kristallform I mit Methanoldampf.
  • Emodepsid, ein cyclisches Depsipeptid, ist bereits bekannt aus EP-A-0 634 408 ( WO 93/19053 ). Es wird als anthelmintischer Wirkstoff in Arzneimitteln zur Bekämpfung von Ektoparasiten eingesetzt. Emodepsid hat die folgende Strukturformel:
    Figure 00010001
  • Ebenfalls bereits bekannt sind verschiedene Kristallformen dieses Wirkstoffs: Vier Kristallformen sind in EP-A-1 031 565 ( WO 99/24412 ) beschrieben. Die dort als Kristall (V) beschriebene Form wurde zusammen mit einem neuen Herstellverfahren bereits in EP-A-0 872 481 ( WO 97/02256 ) offenbart.
  • In der vorliegenden Anmeldung sollen für die an sich bekannten Kristallformen die folgenden Bezeichnungen verwendet werden:
    Kristallform I wird in EP-A-1 031 565 als "Crystal (III)" bezeichnet und hat einen Schmelzpunkt von 191,9°C.
  • Kristallform II wird in EP-A-1 031 565 als "Crystal (II)" bezeichnet und hat einen Schmelzpunkt von 182,4°C.
  • Kristallform III wird in EP-A-1 031 565 als "Crystal (I)" bezeichnet und hat einen Schmelzpunkt von 157,8°C.
  • Kristallform IV wird in EP-A-1 031 565 als "Prior Art Crystal (V)" beschrieben und hat einen Schmelzpunkt von 145,0°C; diese Kristallform war gemäß den Angaben aus EP-A-1 031 565 bereits aus EP-A-0 872 481 bekannt.
  • In EP 872 481 A1 wird die Kristallisation von Emodepsid aus Methanol mit Zusatz von Wasser beschrieben; bei der so erhaltenen Kristallform handelt es sich gemäß EP-A 1 031 565 um die Kristallform IV.
  • Es wurde nun gefunden, dass sich die Kristallform I durch Einwirkung von Methanoldampf in die Kristallform IV umwandeln lässt.
  • Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Emodepsid in der Kristallform IV durch Behandeln von Emodepsid der Kristallform I mit gasförmigem Methanol.
  • Für die Umwandlungsreaktion ist es vorteilhaft, wenn das Emodepsid der Kristallform I in feinteiliger Form vorliegt.
  • Die Umwandlung kann üblicherweise in einem Temperaturbereich von 0°C bis 145°C, bevorzugt 10°C bis 100°C, besonders bevorzugt bei 15 bis 35°C durchgeführt werden.
  • Für die Umwandlungsreaktion sollte der relative Methanol-Dampfdruck bevorzugt mindestens 78%, vorzugsweise mindestens 80%, besonders bevorzugt mindestens 95% betragen. Der Methanoldampf kann mit Gasen, die ihrerseits nicht mit dem Emodepsid reagieren (z.B. Stickstoff) oder auch mit Luft gemischt sein. Vorteilhaft ist es, das methanolhaltige Gas in einem Strom über das Emodepsid zu führen.
  • Die Reaktionsdauer hängt unter anderem von der eingesetzten Menge an Kristallform I und von der Korngröße ab.
  • Die Kristallformen I und IV lassen sich anhand der Angaben in EP EP-A-1 031 565 und EP-A-0 872 481 charakterisieren.
  • Der Umsetzungsgrad der Kristallform I in IV kann beispielsweise über thermoanalytische Methoden verfolgt werden. Nachweis der Reaktion erfolgt zum Beispiel über die Reaktionswärme, die über isotherme Kalorimetrie gemessen werden kann. Der Nachweis der individuellen Kristallformen erfolgt über DSC, IR- oder Ramanspektroskopie.
  • Emodepsid kann zur Bekämpfung von Parasiten, insbesondere von pathogenen Endoparasiten eingesetzt werden, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen.
  • Das Wirkungsspektrum des Emodepsids ist im Prinzip bekannt, siehe z.B. EP-A 634 408 , EP-A 662 326 , EP-A 1 089 625 , WO 01/045511 , WO 06/053641 sowie:
    • Parasitol. Res. (2005), Vol. 97, Suppl. 1, p. 1–10, Harder, A. et al
    • Parasitol. Res. (2005), Vol. 97, Suppl. 1, p. 11–16, Jeschke, P. et al
    • Parasitol. Res. (2005), Vol. 97, Suppl. 1, p. 33–40, Charles, S. D. et al
    • Parasitol. Res. (2005), Vol. 97, Suppl. 1, p. 51–57, Altreuther, G. et al
  • Die Anwendung des Emodepsids kann direkt oder in Form geeigneter Zubereitungen enteral (z.B. oral); parenteral z.B. in Form einer Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate; dermal z.B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen) oder Aufgießens (pour-on and spot-on); nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z.B. Streifen, Platten, Bänder, Halsbänder, Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrichtungen erfolgen.
  • Anwendungsformen, geeignete Zubereitungen und Dosierungen sind aus dem Stand der Technik bekannt, siehe z.B. EP-A 0 634 408 , EP-A 662 326 , EP-A 1 089625 , WO 01/045511 und WO 06/053641 .
  • Beispiel
  • Die Umwandlung von Kristallform I von Emodepsid in Kristallform IV wird in einem Mikrokalorimeter (Thermal Activity Monitor, Thermometric AB) unter isothermen Bedingungen durchgeführt.
  • 10 mg Emodepsid werden in ein Probengefäß gegeben, welches in das Wasserbad des Mikrokalorimeters platziert wird. Die Temperatur des Wasserbades und somit des Probengefäßes beträgt 25°C.
  • Als Probengefäß wird eine RH perfusion ampoule (Thermometric AB) verwendet. Sie besitzt zwei Gaszuführungen und eine Gasableitung. Eine Gaszuführung liefert trockenen Stickstoff, die andere führt Stickstoff zu, der zu 100% mit Methanoldampf gesättigt ist. Durch kontrolliertes Öffnen und Schließen der Zuführungen kann der relative Methanol-Dampfdruck im Probengefäß variiert werden. Die Gasflussrate wird auf 50 ml/h eingestellt.
  • Die Probe wird zunächst mit reinem Stickstoff überströmt (5 h). Nachfolgend wird ein relativer Methanol-Dampfdruck von 60% im Probengefäß erzeugt (2 h), der stufenweise erst auf 70% (2 h), dann auf 95% erhöht wird (15 h). Bei 95% relativem Methanol-Dampfdruck findet die Umwandlung zur Kristallform IV statt, die über ihren Wärmefluss verfolgt werden kann. Nach Ablauf der 15 Stunden wird das Probengefäß mit reinem Stickstoff durchströmt (12 h), bevor das Reaktionsprodukt entnommen wird. Das Reaktionsprodukt wird über DSC, IR- oder Ramanspektroskopie charakterisiert.

Claims (2)

  1. Verfahren zur Herstellung von Emodepsid in der Kristallform IV durch Behandeln von Emodepsid der Kristallform I mit gasförmigem Methanol
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem der relative Methanol-Dampfdruck mindestens 78% beträgt.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114195732A (zh) * 2022-01-04 2022-03-18 丽珠集团福州福兴医药有限公司 一种艾默德斯的单晶型iii及其制备方法
CN114262303A (zh) * 2022-01-04 2022-04-01 丽珠集团福州福兴医药有限公司 一种艾默德斯的单晶型ii及其制备方法
CN114989110A (zh) * 2022-07-13 2022-09-02 丽珠集团福州福兴医药有限公司 单晶型ⅳ的艾默德斯及其制备方法
CN115010680A (zh) * 2022-07-13 2022-09-06 丽珠集团福州福兴医药有限公司 单晶型i的艾默德斯及其制备方法

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