DE2241575A1 - Neue aza-benzimidazole und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue aza-benzimidazole und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
DEUTSCHE GOLD- UND SILDEn-SCHKIDEAKSTALT VORMALS ROESSLER
Frankfurt (Main), V.'ei ssfrauenstrasse9
Neue Aza-bcnzimidazole und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft 4-Aza-benzimidazole der allgemeinen
Formel
.2
1 2
worin R Fluor, Chlor oder Brom, R Wasserstoff oder eine Alkyl-
ο ■
gruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, R^ Wasserstoff, eine gegebenenfalls
durch einen· Phenylrest substituierte Alky!gruppe mit 1' Kohlenstoffatomen
oder" die Gruppe CTJ -COX bedeuten, wobei X eine
Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1-6 KohlenstoTfatomen
eine Hydroxy- oder Alkoxygrupp© mit 1-6 Kohlenstoffatomen
ist und Y ein Halogenatom, eine ß-Oxy-ätl\ylaminogruppe,eine Hydroxy-.
gruppe, eine Mercaptogruppe, eine Aminogruppe, eine AIkoxygruppe
mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Phertylalkylaininogruppe,
wobei der Alkylrest aus 1-6 Kohlenstoffatomen
besteht, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
eine Alkylaminogruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylaminogruppe, einn Pyridylaminogruppo, eine Alkylgruppe mit
1-6 Koh] enstoffatoinen, eine Hydroxyalkyl gruppe mit i-6
Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, eine PhenylaJkylgi-uppc,
wobei die Alkylhrückc aus 1-6 KohlenstoffaLonier.
bestehen kann, oder die Gruppe-SCH0COX, wobei X die oben
angegebene Bedeutung haben kann, beileuteL und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharinako-]ogische
Eigenschaften. Sie zeichnen ' sich insbesondere durch eine gute antiphlogibtJsohe sot/ie tcllvciso auch antiiaohämiaciiG
u'iri:untT aus.
— 2 —
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Besonders günstige Wirkungen zeigen beispielsweise Verbindungon,
bei denen R1 Chlor oder Brom und R„ Wasserstoff ist und R„
entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, insbesondere
1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe CH9-COX
(Bedeutung von X v/ie angegeben) ist, während Y eine Hydroxylgruppe
oder eine Mercaptogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis h Kohlenstoffatomen oder die
Trifluormethylgruppe ist. Ganz allgemein gilt, daß Alkylgruppen
als solche oder als Bestandteil anderer Gruppen vorzugsweise aus 1 bis 4 C-Atomen bestehen. Als Phona.'Lkyl^ruppc
(R„ oder Y) aJLs solche oder als Ee&landteil anderer Grup-pen
kommt vorzugsweise die Bensylgruppe in Betracht.
Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen: 2-Methyl-'4--azä-5-ch.loivbenzimidazol,
2-Buty l-'-l-
benziiuidasol, 2-Trif luorniethy 1-4-a:ia- 3-CIiIor~ben:i:I hii'Iazol,
2-Mercapto-4-aza-5-ohlor-benzi.mida'r,olf 2-Kyf.3.r:»:;.y ~'i~aKf-i-5""
chlor-benzimidazol, 2-]lydrcv7cy-4-aza~5~^rom--benziiiiidazol,
2-Hydroxy-4-aza-5-chlor-bonzimidai:ol3rl - ("I ) -pssigiräuro v 2-Methyl-4-a.za-5~chloi"-benzimidazolyl
·· ( Ί ) -essigsäure , 1 «riethyl
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2-hydroxy~4»aza~5~chlor-. benzimidazole, 2~Methylmercapto-4-aza~5-chlor-benzimidazoi
·, 4-Aza~5-chldr~benzijnidazolyl- ■ '
(2)-mercaptoessigsäure, 2-Benzylamino-^-aza-^-chlor-benzi- ;
midazol. , 2-:Anilino-4-aza-5"Chlorobenzimidazol , 2-Hydroxy- .
äthylamino--4-aza-5-chlor-ben.zimidazol, ,, l-Senzyl-2-hydroxy-4~aza-5-chlor-benzimidazol
., 4-Aza-5rfluor-benzimidazol , 2-i8opropyl-4-aza-5-chlor—7-sec.-butyl-benzimidazol'
, 4-Aza-5'-brom~7-hexyl-benzimidazo!l
, 4-Aza-5-fluor—7-athyl-bensimidazol
3 l-Hexyl-4-aza-5-chlor-benzimidazol , 4-Aza-5-chlor-i-benζimidazolyl-(l)-acetamid
, 2-Hydroxy-4-aza-5-chlor-benziinid-~
azolyl-(l)~methylacetam.id , 4-Az,a-5«fluor-benzimidazolyl-(l}-hexylacetamid
, 2~iiydroxy-4-aza-S-chlor-benzimidaZoIyI-(I)-methyl
acetal-, 4-A?.a-5-chlor~benzimidazolyl~(l)-hexylacetati 2-€hlor*-~4-aza~5~chlor--benzimidazol,',
2-Pluor—'4-aza-5-ChIOr-
4-aza-5-brom -Uenzimidazol' , 2-Methox.y-4-aza-5"Chlor'~-7«propyl-.
benzimidazol. , 2-Äthoxy-4-aza-5~chlor.-benzimidazol , 2-Hexoxy-4-a:ia"5-chlor~>l3erizimidazol
., 2-pVieneth5rlamino-4-aza-5-chlor—
benzimidazol· , 2-nexylmercapto-4~aza-5-chlor-benzimidazolii",
2.-iAinino-4-aza-5~brom-benziraidazol·. s •2-Methylamino-4-aza-5-chlor-benzimidazol
, 2--t-Butylamino-4-aza-5-chlor-benzirnidazol· }
2-ΐΐ,exylamino-4-aza-5-chlor-—7-methylbenzimidasol . 2-Äthyl-4-aza-5-chlorf-benzirnidazol
, ^-Oxypropyl-'Haza-^-riuor-Y-ajcliylbenzimidazol
, 2~Hexyl-4-aza-5-chlor.-benzimidazol1;, 2-Β5^ίά5>Ί-amino-4-aza-5-chlor-benzimidazol
, 2-Hy3roxymethy-X~4-a:?!;a.-5-
chlor-bcn-ziiaidazol. / 2-Hydroxy Hthyl-4-aza-5-chlori-benzi?rdda2ol ,
3 0*9 8 Γθ / T 1 6 8 ·
brom-benjeiwidazol» k^
acetamid,
acetamid» ft-Aza-5-chlor-l>©n»iraidazolyl-(2)'-methyIinorcaptoacetat,
^
acetat, l
Herstellung der erfinßungsgeiaiißen Verbindungen kann dadurch
erfolgen, daß man in an sieb bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I1 worin R eine
Hydroxygruppe, eine veriitherte Hydroxygruppe oder eine
AfflinOgruppe bedeutet, mit einem Halogenierungsmittnl umsetzt,
oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin V eine Aminogruppen eine Hydroxygruppe, eine veräthorte
Hydro-vygruppe oder ein. llalogenatoiu bedeutet mit einer Verb in»·
ß Y-CN oder einer Verbindung Y Y^C=Z, wobei Y die oben
hcne Bedeutung bat, Z Sauerstoff, Schwofel odor WH
1 ?
ist und Γ sowie Y" Gleich oder verschieden sind und die
für Y ai>fre£cbf:m; Bedeutung haben können oder «ucammcn Schvcfei
bedeuten, zum linidaziolring kondensiert
lind pcGcbeuenfalJ..?; fixe erhaltenen Verbindungen in ihre SüIzq über
g |
führt. · . ' ■■' ■. ' V j
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Beispiele für Verbindungen der Formel· Y—CJT sind Chlorcyan,
Brofflcyan, I-ICif, Cyanamid, Cyansäure, lliiocyanöMitrej ■ Beispiele
für Verbindungen der Formel TJC?? sind GS0, COS, Harnstoff,
Thioharnstoff, Guanidin, Methylchlorformiat, -Atiiylclilorfprmi-at,
Hexylchlo.rform.iat, Phenylchlorformiat, HetliyIbi-ömförmiat f Di-äthylcarbonat,,
ß,ß'-d-niydro^rj'äthylliarnstoff, S3'm»Dibeni';yl«
harnstcff',-- 'Bimetiiyldi tliiocarbonat-s Üilit.^'-itx'ithi.ocarbonat
Bei dem Verfalu'en a) lcan.11. eine. Aus gang s&nh stanz d&r- Formel 'X ':-
eingesetzt vojrdexjt, -VvOrIn' R eiris- veriitlierte.^-Hydro^tgtvLppf*.. ist»
Als solche verätherte -Hydroxy^nippe-ii-- lr.amme.n ϊοϊ1- ailßiri-'-vVlitoxy»
griTppen, bGii?p:!,-olsweis.e mit 1 bis 6. Ifoirlenstoffatoine»i,: odez1
die Ph&noxygrwppe dB Frage- , Da«.. Ver-falirem a'X'; wird
bei erhöht er --Temperaiiui'^'^ bis 200° G mit,
g'eriieranpffl,1Ii teIn ι-^ίο ]?lxpöphoroxychl^rid:, PhosphoT-riiertiaclilo-eixl ?
Thionylchlorid "und jso weiter gegeben.©p:falls unter. iJusiit« inerter -Lööun^sinittel dtirchg-eführt, Als iiieX^te Lösamgsmittel kommen
belspielinveise inv, Frage; Benzol, Φόϊΰοΐ iincl so tfei;tere
IK'm.fi£f ..Ist- es .ßthis-t-i-g^-: das Jialögßnierim^iijnittel -im' Obersch
üu yerwendea« -. . - : · . : -■ ■ ': ■■ . .■' -" -. '
309810/
Falls Il eine Aniinogrupne bedeutet, erfolgt die Einwirkung des ,
siiii ttcls vorzugsweise in Verbindung mil einer
Dinzoticrung (Sandmeyerreaktion bzw. modi J.'i ζ j cries 'Sandnieyorverlaliren)
in Goigcinviirt der entspreohenden llalogeninncn und/oder
entsprechender KUpIOr(I)-SaI^e oder auch Fluorborationen. Es
ist ebenfally mögl ich} die Zwischenprodulrte der Sundineyerreaktion
zu isolieren und thermisch /ai zersetzen.
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I)as:.Verfahrοϊϊ Ϊϊ) kann mit ■"
lftiirt ,-liertie-n ~±m ipuem. J
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usw. Ebi&ßfalis
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bei «leim lerlaBrföii b.) nöefö■ Baelseiie VerfeißduiigeH/rwie- 2:,JB\. ' ·
elBe Ee£ifct-i-on:sl£öiap€Fiiisär|;© r
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*T*rßt"iE^.'f* P^fK ■ ■ fi'^v t\ (^ ~i in £^ " "
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des JPyrl ölttriiiges efoireli "eii© Grw|x|ve ; ■
"^V -X — ti ►Jt't.^lJ'ö· C/ i.' W ttvfe ViJi t* Jt. O ν j - X DaX^JtL-JU' V?-* U
föiitdttng \ΐίΐ"ίΙ öann; tint er Al
Wasser$ AIfeöhais AtnmoBiäl; octer
löelspJeistieisa" feierlioi niit Q>&m ___
t feiffperatyren. zt?isehen 50 itätl'. 30Ö C gearteltet:«; i%lls- tlxi
jititiei verwendet irercien, teoMßien ,öie o4a, ϊϊΐ Ί
aiiefi UWi
1Q1 ypliοsph©r-Bäure s zageaetζt ι
r. exiie \rGt*ätli;e3?te: I^drQxy&rwpip-e· .so Ixaridelt es Siplx g?*ü
oyclisiert» Es
Xu Vcrbindttiagen "der- allgemeineji formed -if Tioriti-,Υ die
lialögeuatonij Ji^rdroxy-v Mercapto-·, Ainiiio-,- Äl
oxy~ oder Aliiyiaminogrrtppe hat;» lcömiGK diese
"ßi-iiander oder, .gegen eine andere. wie; oben, ängegeberie .Gruppe
Ti\>.sgetattsciit. v?erdeii. Dies*© Reaktion kann mit odfer pliixe Lösu
tüittfel dux'ultgcT-ülxr-t werden in einem Teinpeiraturbereicli von bei-;
zwischen 5P- 25Ο0 CV Als Löstingsiuittel Ifcoimnen
e polare Mittel" in Belirexclit wie ¥assex-r Alkohole,
aiT'i'-if OirnotkylstiXfOxid usy* Häufig Is.t-es 2\«cl^'
sä\irebx3ic!ondc ifitteJ. wie''z.» E.
30 8 8.1 0/ 11SS η
Falls Υ eine Hydroxygruppc, cine Mereaptοgruppe oder eine Aminogxuppe
ist, kann diese Reaktion beispielsweise durch Alkylierung unter Verwendung von üblichen Alkylierungsmitteln wie niedrigmolekularen,
gegebenenfalls einen Phenylrest enthaltenden Alkylhalogeniden,
(z. B. Benzy!halogeniden), Halogencssigsäui'e, HaIogenessigsäurcalkylestern,
Haiogenessigsäureamid, Halogenessigsäurealkylamiden
oder mittels entsprechender Sulfonsäureester wie Dialkyloulfaten, aliphatischen Arylsulfonsäurealkylestern,
einem Arylsiilfonsäurcphenyl- oder Bcnzylester erfolgen» Einzelbeispiele
hierfür sind: Methyleh^orid, Äthylqhlorid, Hexylchlorid,
Isopropylchlorid, Butylchlorid, Methylbroraid, Phenylalkylhalogonidevie
Bemsylchlorid und Benzylbromid, Halogeuessigeäuren
wie Chlore s eigjsäure, Bromesoigsäure, Alkyl ha Io ge na ce tats wie
Methj'lchloracetat, Hethylbroraacetat, Äthylchloracetat, HaIogenacetamidewie
ChIo rac et amid, Bromacetaiuid, Dialkyl oulf ate wi e
Diir.etliylsulfat, Biiithy!sulfat, aliphatisch^ Ar>'lsulfonsäurcallc3*"lester
T..'ie Methyl-p-toluolsulfonat, Athyl-p-toluolsulfcii^.i· t
Aryj.sulfonsilurophonyl" und -benzylester wie Phonyl-p-toluoleulfonat,
Benzyl-p-toluolsulfonat, PhfMyl-bensolßuifonat.
(Sieh ο zinn Beispiel L. F. und Vr-n-y Fieser "Reagents for Organic
Syntliisif-.", John Uilcy and Konc, Inc. New York, 196?» VoI* 1»
Soli» 1303 und 130^ so\o.o in Vol. 2, Seite kjl)*
Falls Y ein Ilalogenatora oder eine Alkoxy- oder eine Ajky!mercapto
gruppe oder- aucii eine Ajmino- bzw. eine AlkylaniinogZHXppe
bedeutet, kann diese Reaktion dadurch erfolgen, daß mit einem die entiiprccheiide Gruppe Y liefernden Amin, Alkohol» Mo reap toderivat
oder einer Base, wie z. B. Alkalisulfiden, Alkalihydroxiden,
niederen AIkylmercaptanen, niederen aliphatisch«^
Alkoholen, Ammoniak, niederen, gegebenenfalls einen Phenyl- oner
Hydroxyrest enthaltenden Alkylaminen (z.B# Benzylatain),. Anilin,
einem Pyridylamin, Mercaptoescigsriux-e, Moroaptooeöieeäui-oalkyl
estern, llercaptoossigsiiureamid, Morcaptoesaigßiiurealkylair.iden
oder üblichen Ilalogenierungiiinitteln um/jeöetat
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Einzelbeispiele liierfür sind: Propylamin, Äthanol, Natriumoder
ICaliumsulfid, Alkalibydroxidewie NaOHoder KOH, niedere Alky!mercaptane wie Methylmercaptan, Äthylmercaptan,
t-Butylmercaptan,, Ilexylmercaptan, niedere aliphatisch^ Alkohole
vie Methylalkohol t p-ropylalkohol, Butylalkohol, Isopx-opylalkohol,
Ilexylalkolio.1, NH3, niedere Alkylamine die einen
Phenyl« oder Hydroxyl-Rest enthalten wie. Benzylamin. Phenäthylamin,
Äthanolainirt, Propanolamin, Anilin, ein Pyridylamin
wie 2-Aininopyridih, Mercaptoessigsäure, Alky !mercapto ac et ate
wie Methylmercaptoacetat, Äthylinercaptoacetat, Isohexylmercaptoacotat,
Meroaptoacetamid, Meroaptoalkylacetamide wie
Mercaptomethylacetamidο
1/oiterhiii können Verbindungen der Formen I, bei denen R
Wasserstc=fr bedeutet, zu Verb.indixngen; bei denen R eine
gegebeneuXallo durch einen Phenylrest substituierte Alkylgruppo
oder die Gruppe CII^GOX bed.etitet, uragesetzt wei-den, indem man
mit niodrigmolekularen Alkylhaloceniden, die pegebenenfalls
durch einen Plienylrest substituiert sein können, beispielsweise
Pjenzylhalogeniden, niedrigmolekularen aliphatischen
IlalOßenessigsauroo&tern, Halogenessigsäureamideii, einer HaIogenesüigsaure
oder mit Dialkylsulfaten oder gegebenenfalls
in der Estergruppe durch einen Pheriylrest substittiierten Arylsulforj.saureal.ky
le stern umsetzt. Diese Reaktion wird zweckmäßig in inerten Lößungsmitteln wie Diinethylsulfoxyd, Toluol, Diοxan
Msv. mit oder ohne Zusatz säurebimlenöex· Reagenzien" wie Alkalictix-bonato,
Alkaliamideii, Alkalihydriden-usw» bei Temperaturen,
die beispielsv.-eise zwischen 20 urjd 150° C liegent durchgefiilirt.
10
3098 10/1168
Einzelbeispiele für die eine Reaktionskomponente sind:
Methylchlorid, Methylhromid, Äthylchlorid, Propylchlorid,
Bonzylhalogenide wie Benzylchlorid, Benzylbromid, niedere
Alley lhalogenaoe täte wie Methylchloracetat, Äthylchloracotat,
PropylbiOmacetat, Halogenacetamide wie Chloracetaraid, Droniacetamid,
Ilalofienepsi/jsäuren \τ±ο Chlorossigaäure, Bromessi£j«·
, Dialkylsulfate vie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat·
11
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LI""
Bei "Verbindungen mit der Gruppe-COX kann diese Gruppe, falls
X eine Aintnogruppe. eine Alkylaminogruppe oder eine Alkoxy gru
bedeutet, zur Hydroxygruppe verseift werden, oder falls X
eine Tlydroxygruppe oder Alkox37gruppe bedeutet, mit einem
entsprechenden aliphatischen Alkohol mit 1—6 Kohlenstoffatomen zu einer anderen Alkoxygruppe umgeestert MeTUeXi1 oder'
durch Reaktion mit Ammoniak oder einem aliphatischen Ami» mit
i-6 Kohlenstoff atomen amidiert werden...
Wird eine Verbindung der Formel I, bei Agv Hr Wasserstoff ist,
wie oben angegeben umgesetzt, können isomere Gemische enisteheii,
bei denen der Rest llJ auch an dem 3--ständigen Stickstoffatom des
Benzimidazoli-ings steht. Das gewünschte Isomere entsprechend <öer
allgemeinen Formel I wird in d j es em Fall durch fraktionierte
Kristallisation oder ein anderes übliches Verfahren, wie st3,
ein chroniatograpljisches Verfahren (Säiileiichromatographie); oder
Extrahierung, abgetrennt.
]3asische Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wie ζ Β,
C-Bcjizylainj'jio-''i-<-i?.a-5-c]iloi·—bv.ii/Jjniutizol, können nac3i bekannt en
Methoden "in die Salze übergeführt herden. Als Anioiien für diese
Salze kommen die bekannten und therapeutisch- verwendbaren.
Säurereste in Frage*
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 von saurem Chairakter,
.wie z,B, 2—llydroxy—'l-aza-5—chl-orbejizioa dazolyl—{^
können in üblicher Weise in ihre. Alkali—, Ammonium— "bzw-,
{5t*bsti"tuierten-ATiiaioniiinicolze übei-flüix-t i.Tci-den,. Als
' .Ammoniumsalze kommen jiislje-sondere in Betsraeliti Salze vem
Alkylaiulnori5 niiideren Aminoallio^olcji so'i-ric bis- und "fcaris—
aminen (A13cylreste jci?cjils mit 1 - 6 -C-Atomen} i-rxe
iin, Aiuinoiitliajiol und IH /liydi'nxy»J >li3rl)?>:'}i3l».
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel T4 die
seLe Jvohleiistoiicitome enthalten und in der Regel als llazemate
anfallen, können in an sieh bekannter Veise beispielsweise
mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiveji
Jsoiacrp gespalten -verdeu. Es ist aber auch möglich, von vernherciii
eine oplitch aktive bzw, diastereomerc. AusgaragFSübsiaiiz
eiiiÄusetzcn, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende'aptlisah
ftiitivc Förta l)i.v. cliasi-ereoniere Konfiguration erhalten wird,
3 09810/1
Falls das Symbol R„ Wasserstoff ist, sind die Verbindungen
der Formel I mit Verbindungen tautomcr, bei denen der Wasserstoff
nicht am Stickstoffatom 1 des Benzimidazolrings,
sondern an dem Stickstoffatom 3 des Berizimidazolrings steht.
Die Verbindungen der Formel I können in diesem Fall ganz oder
teilweise in einer dor beiden möglichen tautoineren Form liegen»
Im allgemeinen liegt unter den normalen Arbeits~ und Aufbewahi'uniVübedingTin&eri ein Gleichgewicht vor.
13
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Herstellung der Ausgangsstoffe für das Verfahren a):
2-Amino-3-n.itro~6-chlorpyridiii wird in einem polaren Lösungsmittel
wie niederen aliphatischen Alkoholen mit Ammoniak,
Alkaliallcoholateii oder Alkali, gegebenenfalls mit einem Überschuß der basischen Komponente oder gegebenenfalls in
Anwesenheit eines tertiären Amins als Salzsäureakzeptor bei .?
Temperaturen zwischen 0 bis 200 C umgesetzt. In: der erhaltenen
Verbindung: wird die Wi ürogrüppe durch Ilyrdrierung
in Gegenwart voll Raney-Nickel oder sonstigen Edolinetallhydrierttngskataiysatoren
wie Palleidium odei" Platin zweck»
mäßig bei Tempora.türen zwischen 20 und 1^0 C in einem Lösungsmittel wie Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran zur Aniinogruppe
redtiKiex-'t und die so erhaltene Verbindung nach dem Verfahren b)
zu dem entsprechenden Imidazolderivat umgesetzt. Das folgende
Beispiel veran»οhaulicht dieses Verfahren:
Zu einer Lösung van 10 g Natrium in. 400 ml Äthanol fügt man
bei Zirmaertompr*ratur 'jO g 2-Amino-3-nitro~6-chlox"pyridin in
PotftioncH, Nach TOnde der Zugabe wird noch 30 min unter Paihrcri
am Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktion.·?·
produkt au«. Es wird abgesaugt und mit viel Wasser und Alkohol
gewaschen* Ausbeute* 35ß·
3)io erhaltene Menge des 2~Amino-3~nitro~6~<VH;hüxypyriciin wird
nun in 500 ml Dioxan, unter Zusatz von 10 g Ranoy-Niokel und
20 g MßSO;|t bei 1JO atü und ^O « 50° C hydriert. Die lioaktri onslösung
wird übcx" eine Piltex'schicht abß-.osavigt, und das Filtrat
unter führen'mit 2'j ml Chlorameisonsäureäthylester veMotir/t.
Nach kurzer Zeit kristallisiert das 2«Amino-3-cax-bäthoxyamirxo-
<S*-Uthoxyjjyx%idivi aus, das nach dem Absaugen und Waschen · unmittelbar
veiter umgesctzit wird. Die CarbUthoxyverblndung· wird
3 0 9 810/1168
in einem Rundkolben unter gelegentlichem Umrühren 2 Stunden
auf 220 - ZhO° C erhitzt, wobei sie zu sintern beginnt und
Äthanol abgespalten wird. Der Rückstand wird nach dem Abkühlen
aus DJIF umkristallisiert. Man erhält 15 g 2-Hydroxy~
4~aza-5-äthoxy-benziinidazol. F.
>300 C.
Zu einer Lösttng von 62 g 2,3,6-Triamino~pyridin in Trioxan
werden unter Rühren 60 g ■Chlorai"»eißenRiiurcö.thylo.ster gogeben,
Das ausfallende 2,6-D;L£anino~3"carbätIxoxyciiiiino-pyridin-hyfiriochlorid
wird abgesaugt und getrocknet. Diese Verbindung wird
2 Stunden auf 200 bio 2?.0° 0 erhitzt. Das so erhaltene 2-IIydroicy~'l-aaa-5-aia:ino-benz:i.'nida.::,öl-hydro
chlor iil wird aus Methallyl kristallisiert. Ausbeutf! 3h gf P. 2cj8 bis 2te° C „
Die freie Bay; kann aus der warr-u;?.! wässrigen Lüßuug de.·-; Ilytlrochlorids
durch Zusatz von verdünnt or NAOJC ausgefu3.lt 'vcrclert*
Sie Bchmilzt oberhalb ^00° C.
Herstellung der Ausgangsstoffe für das Verfahren b):
Ein 2,6-.DiJia.lofjen-3-nitiO'-pyridij->. oder ein 2-Ainin.o~6~ha.7 oy.c-n-'
3-nitro-pyr:Ldin vird in Ge^onwart von Raney-Nickel oder c>n\an JO
motallh>drierungskataJysator wie· Palladium oder Platin in
einem polaren Lösung omit toi wie Alkohol, Dioitan, Totraliy»
drofurau usw. bei Tomperaturen zwiüchen 20 und 1^0° C ßegebenenfalic
unter DrucJc t;unj 3~^minopyr.i.dindcrivat i-eduz i ort.
Zur lleratol.lini," soJdicr Verbindungen, bei denen V dar Fori:i.?l
eine iJydiOxygruppo oder ei no voräthertc Ilydroxy^iiniijpe ist,
iv'ir-d beiijpicloA.-oiGo 2,6-Dicli.lor~3-niti'o-pyx'idiii mit einem
Äquivalent AJkohoiat oder AlkaJ.iphonolat oder einen
Äquivalent Alkali gegfbcnenfallö in Gegonvai'l e.iju-ß tertiären.
Amins in olnoin polaren Lö£.:ungörai(.tol bei. TeiijpeiO türen av i.ijujjon
-50 bis +100 C, vorzugsweise zvi^nhon ~5>0 und |J()° C uuigcsc L:-i;
und .in der urha l tonen λ'οα-Ίη ndurig die N i. i;rn,'_;vi!|>p<
durch livcirici
:;.»!. '>';;oi!V.irv von kam:y- h.·. ~kel otic" ;;οΐ!:.;! :;;οι J''.du I li'c 1:1.1. ' :..i i ;■ i ytjuLojiiii.
w.i «s ]■;> i ι fid i uj;i ' oclt'j· I'.lafc.ivi, tuvi ,sj>
i. t> I γλ.ό L.se; lu:i Γ'Μι:;μ---raltirciii
zw Liiclitr.i J.'O mi:! i 'jO C :\n t:Ji)--in J -13;.; ι τ j .· / ■.:: i:j i i. ic. ! w ' (>
A.lkoJiüloji, ]Jio;:,iTi, Tc: Lj ,'.hy.: ro Γιπ\ί»ι , zur Au!.mk>,i,vui>ik: io»Ui'.'..· «: .it .
3 09810/1 168
AusgangsVerbindungen, worin R = F oder Br ist, JcÖnnen wie
folgt erlio.lten werden:
Zum Beispiel., wird eine Verbindung der Formel llt worin R
Chlor und V eine liiodere Alkoxygruppe oder eine rhenox3*:gruppe
ist, R die angegebene, Bedeutung hat und anstelle der Gruppe
-KlIIi" eine Nitrogruppe steht, mit einer gesättigten,, wässrige
alkoholischen Ammoniaklösung im Autoklav bei 100 bis 120 C
einige Stunden (2 bis 4) erhitzt und das dabei gebildete 6~ Aininopyridiii-deriyat dann in bekannter Weise dia.zotiert und
nach den Bedingungen der Saiidmeyerreaktioü beziehungsweise
mod.iiisierton Sandmeyerroaktioii in Gegenwart von Fltiorid- oder
Bründdionon und/oder entsprechenden Kupfer(l)rSalzen (CuBr,
CuCl) oder auch Fluorboratlonen unter Erwärmen umgesetzt« Als
Lösungsmittel eignen η ich liier für· Tiasser-Alkohol-Geraischc;» oder
ücun.'iche viiu Wasser, Dimetjiyif orHamid xrjid liiinfttirylnulfoxyde Zrrr
ll'rj^ti'llttng der "FlVLor«JÜ.erivG."te kann τλ&Τι auch die- trockeiieiv L'io.~
zonJumfl'rorbbratc' i-j-ierniiscli aerscti?eh,
Die Heratellung von Ausgangsverbindungen, worin 3R-F iüf,
kenn in inodifizierter i/eisc auch dadurch erfolgen, daß man zu
eIi)or LöruTijg des oben angegebenen 6-/iini«.0"pyridiriderivo.ts in
irnnKcn. fcriert er "./assrigor Fluorwacs er ,stoff säure, bsi Tomijeratux-sn
üwiiiohej! 0 und 'JO C allmählich 3NaI\0 fügt, odor einen langsamen
Strom vo!i nitro son Gas on einleitet.
In den so ex\h'·./tener· Verbindungen wird cUüschla.eßönd die Nitro-(cruppo(wie' oben angegeben.) ztir AmJHOgrnnpe redyz.i oi*t.
In den so ex\h'·./tener· Verbindungen wird cUüschla.eßönd die Nitro-(cruppo(wie' oben angegeben.) ztir AmJHOgrnnpe redyz.i oi*t.
X?i den so orJui.l.fceireii \rerbinduhgen kann dox' liest R" wie folgt
Das F^TidindoriA^at wird mit ciinc-m Srl-urciiülogcnitJ
t-i sehen OaVb ons ü'ur.e mit 1 bis 6 KoIiX er. ε.· to !Tat omen, die
bi-nenf al Xs diti'cli eirum Phenyli'cst subc tltulert ist,
vobr?i die drei ständige Aminogrupije acA-j.icrt wird und anschliessend
mit L·itAliU!naluIniniurJ^h.ydx>id die CO-Gx'uppe sur Ci
BAD
reduziert beziehungsweise mit einer Verbindung der Formel
HaI-CH-COX (Hai = Chlor, Brom; zum Beispiel: Forraylchlorid,
Acetylchlorid, Propionylchloird, Butyrylchlorid, Valeroylchlorid,
Caproylchlorid, Acetylbromid, Phenylacetylchlorid)
umgesetzt.
Oder das Pyridinderivat wird mit einem aliphatischen Aldehyd mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen
PJienylrost substituiert iot (Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd,
Butyjraldehyd, Valeraldehyd, Capronaldehyd, Phenylat.etaldehyd)
oder einem Aldehyd der Formel OHC-COX in einem polaren
Ixiaunfjenittel (z. B. Alkoholen) bei beispielsweise 0 bis 50 C
und die erhaltene Schiffsche Base katalytisch in von Raney-Nickol oder Edelmetallkatalyoatoren odor
ii'it Natriumborhydx-id reduziert. Das Verfahren vird durcli folßendes
Beispiel veranschaulicht':
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50 g 2~Amino-3"Hitro«6«efrlorpyridin in 500 mi Dioxan
nach Zusatz von 20 g >Jf;SO;, und 10 g Räney-Niclcol bei 30 40
atü und 30 ~ JfO ° C hydriert* Die Hydrier!οsung Wird TiI-'
triertr -unter Rühren ülit lÖÖ ml 6~n isopropanoliseher HCl
versetzt, worauf das Jlydx^ochlorid des 2t 3-Diamino ~ό·-chi or-·
pyridin*2iydrochlorids ausfallt« ES kaliti aus ivthanol unilcri.^
verdöii. Diö Verbindung ist sehr lu.fteini>fiildlich.
Ausiseute ho @i F4^ 300° C* '
Zu dei- wie öbeii gewoiüienen Lb'stmg von 2f3~Diömino~6-ch.lö3>>
pyridin in Biöxan tropft fnasi tiliter FäÜiren 30 ml Chloraiiieisen-*
s aux'cäthy I ο ü t e r * Du H 2 "Amino ·· 3'" c arbäthoxy itiiiino ·- 6 « chi ο rpy r i di η <
hydrochlöi'id kristallisiert alsbald aus« Die Verbindung kcaui »
aus Äthanol umkristaiiisie,rt werden* Ausbeute 55 ff>
^* 190 * 2-* C,
50 β 2-Aiiiino«3'anitro-o'"Chlorpyridiii ±n'h$Ö ml Xthanol werden,
nach. Zusatz; von 20 £j Raney·* N icle el bei 20 <- hO 0 und 50 atü ·
Ii3rdrierf:} die Loötüijj filtriert Und 32 nil Tßanza'Jüehfä zugefügt*
Die auskriotallisierte Schiff'sehe Mase Wird atoßesaugt- und
aus Aceton Unü;:ristaliiai6rt«'Ausbeute 42 gj F» 180 « 82° C*
g"8 ß- der Scliiff* Bühon Büse werden in einem Gemifich von 500 ml
JJsöxmi uud 500 ml Methanol iiiit 20 g Natriuiiiborhydrld in Portic-nei;.
. Diu ^ömpera hw dor ßerührteii MiöcJmng wird bei
0 9 8 10/1168
30 - 35° C gehalten. Nach 3 Stunden fügt man 150 ml 6-n .,
ißopropanolisohe HCl hinzu und dampft zur Trockene. Der
Rückstand wird in Methanol gelöst,mit wässriger1 NaOII alkalieiert
und das anskrictaJlisierte 2-Amino-3~bcii55ylaraino--6~
chlorj>yridin abgesctugt, Ausbeute 28 g; F. l*fO - lh2 C;
2-Me thoxy-3~n.it ro-6~ chi orpyx-idin:
Zu einer Lösung von 19,3 δ (°»1 Mol) 2t 6-Dich.lor~3~iiitropyridin
in 200 ml Methanol gibt man unter Ruh3 en in Vorbxonrn
13»8 S (0,1 Mol) gepulverte Pottasche. Em erfolgt eine zxothermo
Reaktion; die Temperatur vird durch Kühlen axif 10 bis
15 C gehalten, Rs vird 2 Stunden gerührt. Die gelöste fyubsfcrn
kann dii"ekt an der Nitrogruppe reduziert werden.
2«IIydio...y3"nitx>o~6-clilorijyi'idin kann zum Beispiel· auch
durch Behandlung von 2-Amino~3-nitro~6-.chloi\pyr.Ldin mJ.t
Salpetriger Simre hergestellt werden.
3 0 9 8 1 0 / 1 1 Π 8
3)ie erfindungsgemäßen Verbindungen sind ssur lie rs teilung
pharmazeutischer Zusammensetzungen undZubereitungen .·
geeignet ν Die pharmazeutischen Ziisaniiaensetzaajjge^ bzw»
'Arziicijaittel entiialteii als Wirkstoff ei in en, oder jaebrere
Öer erfiiadnngsgeinäßeii Verbindungen, gegebenenfalls., in
Mischung jHiit anderen 'pharmaliologiscih Ibsw. pliarjuaseutiscja^
wirksamen Stoffen» Die Herstellung der Arzneimittel kann
unter ifeTweudung der, bekannten und üjblaclien pharjnazeu-Ti'ägerjBittel
und' Ilil-fsötoiXe erfolgen. . ' [ -.
Derartige Träger- und Hilfsstoffe sind z* M* in Ullmanns
Encyklopädie der teennisehen Chemie, Band 4. (1953)? Seite 1 Me 39j Journal of Hiariiaceutical Sciences, Band 52*
{1963}« Seite 918 *uff., 3ί. ν. Caetsch-mndenv/ald, Hilfßßtoffe
for Pharmazie und angTerszende Gebiete sowie in
, Heft 2, 1961» Seite 72 u.ff, angegeben.
Beispiele hierfür cind Gelatine) Rohrzucker, Pektin,
Stärke, fyloae, tPalkuin, Iiycopodium, Kieselsäure, Mileh-Eueker,
Celiulosoderivate, Stearate, Elnulgatoren, pflanzliche Öle, Wasser, pharinazeutisch verträgliche ein- oder
mehrwertige Alkohole und Polyglykole v/ie Polyäthylenßlykole
sov/io Derivate hiervon, Dirnethylsulfoxyd, Ester
von aliphatischen gesättigten .oder ungesättigten Fettsäuren ia.it ein- oder nehrv/ertigen Alkoholen\_\rie Glykolen,
Glycerin, Biäthylen^lykol, Pentaerythrit, Sorbit, Nannit
ußv;., die gegebenenfalls auch veräthert sein können,
Jienzy!benzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Glycolfurole,
Diiaeihylacetamid, Lactaniide, Iac täte, Äthyl carbonate
a 10./1 lpe
feirüberhinaus ist der Ztisatz von
PtiffersTibütanzen, GesehHacksicorrigeNsieJn» .fcii
traci K€>mplexbI2dnern(atrra; Beispiel
} und dergleiebe-n möglich«
Als Antioxyöantien kommen beispieliiwelse
ßnlfit und Ascorbinsäure, als Konserriermigssittel bei
epielGweise Sorbincäure, p-Hyiiroyybonzoesattreesier wßä
ähnliche in Betracht.
Die Arzneimittel können enteral. parenteral. oral,
perlingual oder in· Form von Sprajs angewendet werden»
Die ArsäJieiHiittel Jcöjanea in der Hinaaiuaediasijnt» «Jer
¥eteriiiärüiGdizin un«l !
■rerweiiciet verdea.
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erfindungsgeifläßen. Verbindungen sind iur Herstellung phärma-
««utiseher Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die
pharmazeutischen Zusanunens'etasungett bzw« Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgeffläßen
Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmafcologisch
bzw« pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Ilei'stel*
lung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und
Üblichen pharmazeutischen Hilfsstdffe sowie sonstiger üblicher
fräser- und Verdünnungsmittel erfolgen.
Als derartige Träger- und Ililfsstoffe kommen z« B, solche Stoffe
in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe
für Pharmazier Kosraätik und angrenzende Gebiete empfohlen
b«w. angegeben sindι Üllmanns ftncyklopädio der technischen
Chemie, Band 4 {Ϊ953)f Seite 1 bis 39j Journal of Pharmaceutical
Sciences, Band $2 (196*3), Seite pl8 u.ff,, !!«v.Czetsch-1/irtdtfnwald,
Hilfsstoffe für ^harmazie Uftd angrenzende Gebiete?
PhAiffi. ind.f Höft Zf X96lf Seite 72 u.ff.} Dr. H. P, Fiedler,
lexikon der Kiifsstoffe tür Pharmazie, Kosmotlk und angrenzentie
Gebiete Cantor KG* Aulendorf i. Württ.
Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin, Stärke,
"Tyloee, Talkumf Lycopodium, Kieselsäure, Milchzucker, Cellü'-loeederivatef
Stear-ate, Emulgatoren, pflanzliche Öle, Wasser,
pharmazeutisch verträgliehe din- oder mehrwertige Alkohole
und Pölyglykol© wie Polyäfchyienglykole sowie Derivate hiervon,
Dimethylsulfoxydf Ester von aliphatischen gesättigten
oder ungesättigten fettsäuren mit ein- oder mehrwertigen
Alkoholen wie Glykolenr Glycerin, Diäthyiettglykol, Pentaerythrit,
Sorbit, Mannit; usw., die gegebenenfalls auch veräthert
sein konnoH, Benzylbönzoat, Dioxolane, GiyzerinforöÄle,
GlycöifüTöie, Dimothylacetiimid, Lactamide, Lactato,
ÄtJ&yloarbonato usw.
Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln,
Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Goschmackskorrigenzien,
-Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylen-?
diaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich.. .Gcgebenenfall»
ist zur Stabilisierung dos Wirkstoffmolekül"
mit physiologisch verträglichen Satiren oder Puffern
auf einen pH-Bereich von ca. 6-8 einzustellen.
Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriumr.ie tabi-,
eulfit und Ascorbinsäure, als Konservierungsmittel beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydjroxybenzoesäureester und
ähnliche in Betracht*
Die pharmakologische um! galenische Handhabung der erfindungsgomäßen
Verblndungon erfolgt nach den üblichen
Standardinethoden.
Die Arzneimittel können entcral, parenteral, oral, ptrlinguaT
oder auch in Form von Sprays angewendet werden.
Znsbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittel-Wirkstoffe,
vor allem von anaigetisch und antiphlogistisch
wirksamen Substanzen möglich beziehungsweise etig.
1 -
41 · 2241515
grate" äoafä—
aticii
20 "iag/lig -oral
5 mg./kg iaafe
Ils allgemeija&r JDasSöterelöi lfirr
¥ii'iiKri;g ΪΤ-ΙΙί-;arvertvtieli tfi |
— 20 mg/lzg iäa;
h In txtnt c et
309810/ nee
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemein
en zwischen λ1>1» 5QJ^VJ-??*JigETl'^HÜJi der crrin
on aktiven Komponente(n).
Pie Verabreichung kann in Form von Tabletten, Käpnöliij l'iiioii, PragSes,
Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Piider, .LiquitUl, StäubepuJ ·■
vor oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida koinuiori 55; 13. in Frapo;
Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen,
in;jizierbare wässrige oder ölige Lösungen öder Suspensionen.
Bevorzugte Anwendungsforrcen sind !Tabletten,
die zwischen . ??. . und. .???. mg oder Lösungent die zwisehen
...»?. - .... .fo an aktiver Substanz enthalten.
In der Einlioj ti'do.'.rL,'.; beträgt dj.e Menge der e
maßen aktiven Korrnononte beispJ eJ.rjv.'oiße bei oraler Verabrei
chung ■. .2PP. ,bi.:j jntravenöüer Yerabrc;.i ohu.ng . . 19. , JeWGiIs
borooJinct auf die freie Baoe. ]).ioBe !Donin kann ein- Msmehrirjal»
täglich verabreicht v/erden.
Bei.spie J α v/ei Oo können j5 mal täglich J. bis ..i.. .Tabletten
ira.it einen Gebalt von . ???. rng v/irkr.amer ßubatanr: oder zum
Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bir. ..?,. ma], tag],j oh
2 10
eine Ampulle von ..... ml Inhalt mit mg Substanz
empfohlen v/erden.
Die akute Toxizität der erfindungcgcir.äßen Verbindungen an
der Mauü (auGgedrücJct durch die LD 50 wg/kgjMetbodo nach
UiJ ler imd TaiDlcr: Proc.Soc. Expcr. P.iol. a. Mod» (
2Cil) lief;! beispiclrswoico bei oralor Applikatiuri
oberhalb .°4 . . . mc/lcg1.
Die Ai'zneiinittel können in c3er IIuiria:')!v<id:i /,in, dor Veterinärinodizin
sowie in der Landwirtschaft .allein oder im Gemisch mit
anderen pharirmkoloeisch aktiAron Stoffen verwendet vcrclc.u,
309810/1 168
Do j π p.i ol T
2-Mc tb yl - ;i-a zn- 5-chl ο r-benz i mi da zo 1
H.
ι
ι
65 g 2-Amino-3~acetylamino-6-chlorpyridin wei'-den ;i5 Min. auf
180-200°C erhi tut. 'Diο Verbindung wird während der Reuki/joi?
fest. Sie wird aus Me lhanol "uinkristallisiert. Ausbeute: 35 f1;;
F. 25'i-256°C.
BClHi)JIeI^
2-Bonzyl-'i--aza--5-chlor-benzimida:-iol .
^jO g 2,3-DiaHiijio-6-c})J orpyridin und hS g Phenylessigsäure worden
in 250 ml Alkohol gelöst und I5 Min. auf dem Wasserbad erwärmt.
26
3 0 9 8 10/1168
Dann wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand 1 Std.
auf 190--2JO0G erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert die
Schmelze. Zur Reinigung der Verbindung wird 3mal aus Alkohol unter Verwendung von Kohle umkristallisiert. Ausbeute: J6g;
ρ ρ 1 α 01 7()c<
Be ι s])i ο 1 τ_
,2-Tri f luormothy.1 ~;i~aza--5-chI or~bcnzi midazol
II
50 g 2, 3-11JaHi) Do-6-cIil orpyridin und ^iö g Tri.n uoressi irj-.iiuir.
werden in llrj0 ml Allcohol gelöst und Vj Y\x\\. au Γ den1. Wasserbad
orv/iiriüt. JJaiin wird der Alkohol abdc;·; ti .1 Ii ort und der Kueksi-.nui
1 Std. auf 190-.'MO0C erhitzt. Heim AbkühJon kristal Ii ij.i er t d.i?
ScI)MC.!/β. Zur Ho 1 )t i ;_';ung dei· Verbindung wird ϊν<ι\ί aus Methanol
unter Verwendung von Kohle uinkristal J i .*:· i crt. Ausbeute: 13g;
F. 828-23O0C.
Ho;i ff pj_o 1_ h
2-Merca]) to-'i-aza-^-ohlor-benzimidazol
50 g 2,3--lJiainino-6--chlorpyri din werden in fiOO ml Alkohol gelöst.
Pie Losung vird mit 50 ml Schwefelkohlenstoff und 15 ml NaOIJ-LUsung
'iO^ig versetzt und h Stdn. am Hiiokfiull gekocht. Man
säuert die Lösung mit Salzsäure an und destilliert den Alkohol ab. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt. Die Kristalle werder
abgesaugt und mit Wasser naehgewasohcn. Man löst die Kristalle
in warmer Natriumcarbonat Lösung, klärt mit Kohle und filtriert.
Da: J Kiltrftt wild mi L Salzsäure angesäuert, wobei die Verbindung
wieder au skr is tal 1 i si crt. Ausbeute: 35/',; 1(1. >· 3<K)lV.,
3098 10/1168 _ ;·?
Bei f:p'j Ql 5
2-JIydro>:y--''i-aza-5-ohlor-bcnzlm."i dazol
2-JIydro>:y--''i-aza-5-ohlor-bcnzlm."i dazol
Cl-
II
-N-
8;i g 2-Amino-3-~earbäthoxyämino--/i-ehlorpyr j din werden i StcL
au! i8D-200°C erhitzt. Zur Reinigung wird die Substanz aus
Dimethyl formamid unilcristallä sä crt. Ausbeute: ;i0g; F. )>3ÖÖ C,
spi öl
i dazol
ClL
II
Br-K. ^-
C-OIi
15 g -2-Ληι:ΐ. no-3--earbäthoxyam:ino-i'i-methyl-6-brompyridin werdcji
20 Min, auf 200 C erhitzt. Zur Reinigung wird die Substanz aus
Dimethylformamid umkriytallisiert. Ausbeute: 7g; F. \ 3000C.
2-II.ydroxy~;i-aza~i.)~chlorbenzimidazoly.l
Cl-1
CiI0-COOJl
r-N>
"N.
3;i g . 2-Ilydroxy-/i~aza-5--elilor--borizj hu dazol werden in Ί00 ml
Dimethylformamid gelöst. Dann gibt man bei 20-25 C 9»6 g Nail
(55 /'iß) i« Portionen zu. Man rührt 30 Min. bei 20°C. Dann
tj'opfl. man 26 ml Cl)lorc«s:i gsaureiil^iy'r-f?'<ii-'r :2Vt>
wobei die ej atur auf 35 C ansteigt. Man ruljJi, noch '■>
Stan. be.i
3 0 9 8 10/1168
2241175
6O-7O°C. Dann wird die Lösung auf 3 1 Wasser gegossen, wobei
die Substanz kristallisiert. Es wird abgesaugt und mit Wasser
nachgewaschen. Der so erhaltene Ester wird mit einer Lösung vpn 21 g Kaliumhydroxid.in 200 ml H2O und 600 ml Alkohol 1 Std,
unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung angesäuert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter
Sodalösung gelöst. Ungelöstes Ausgangsmaterial wird abfiltriert, Das Filtrat wird angesäuert, wobei die Säure kristallisiert, J?s
wird aus Wasser umkristallisiert, Ausbeute; 7g| F.,213-215 C,
Beispiel8
2-Methyl-/i-aza-5--chlor-benzimidazolyl--(l)-essigsäure
2-Methyl-/i-aza-5--chlor-benzimidazolyl--(l)-essigsäure
CII2-COOII
65 g 2-Methyl-/i-aza-5-chlor-ncnzj.inidazol werden in 800 ml
Dimethylformamid gelöst. Dann gibt man bei 20-25 C 19,6 g NaII 55 ^cig in Portionen zu. Man rührt noch. 30 Min. nach.
Dann tropft man 53 ml Chloressigsäureäthylester ζμ, wobei die
Temperatur auf 35 C ansteigt. Man rührt noch 3 Std, bei 35'*'«
Die Lösung wird abgekühlt und mit 50 ml Wasser und 25 ml F.iisir:-
säure versetzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, wobei die Vorbindung kristallisiert. Bei dieser Reaktion entstellen 2
Isomeren. Die gewünschte Verbindung wird durch 2inaligcs Umkristallisieren
aus Alkohol rein erhalten. Der so erhaltene Ester wird mit f.:inor Tösung von 15 g Kaliumhydroxid in 50 ml
Wasser und 350 ml Alkohol 1 Std, am Rückfluß erhitzt. Dana wird die Lösung mit Salzsäure angesäuert und zur Trockene
eingedampft. Der.Rückstand wird mit Wasser verrührt. Die
Kristalle werden abgesaugt und mit We.sscr nachgewaschen. Dann
wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 7g; F. 2'iO-243°C.
309810/1168
Beispiel 2. -
l~Methyl~2-hydroxy~4-aza-5-chlοr~benzimidazo!
CII,
Cl ~VN^-N^C-°n
50 g 2-IIydroxy~/i-aza-5-chlor-benzimidazol werden in ,7.00 ml
Dimethylformamid gelöst. Dann gibt man bei 20-25 C IAg NaII
55 %ig in Portionen zu. Man rührt 30 Min. bei 20 . Dann werden
hG g Methyljodid zugetropft,' wobei die Temperatur auf 40 G
ansteigt. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht' (l6 Std.) bei Zimmertemperatur stehen. Dann worden 50.ml Wasser und .
25 ml Eisessig zugefügt. Das Lösungsmittel· wird im Vakuum
abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt.,wobei
er kristalliüiert. Die Kristalle werden abgesaugt, und mit
Wasser gewaschen. Dann wird in Chloroform" gelöst. Ungelöstes:
Ausgnngijffiaterial wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene
eingedampft. Man erhält so 37 g eines Psomorengeiiiisehes. Die
gewünschte Verbindung v;ird von ihrem Isomeren durch Trocken-säulcnehroüiatographie
(Säulenfüllung.: Kieselgel; Laufffiittel:
9h Vol. «?, Circi, und 6. Vol. % C9H1-OIt) getrennt .Es werden
erlialtcn, welche aus Alkohol umkristallisier-t .werden..
Ausbeute: 10 g; P. 18Q~182°C.
2-Met})yl)iiercaijio-;i~az;a-5-chlor-benzimidazol
,^C-S-CII, ^
-N"- '*' - 3 .'■■■■;■.■.■-;.■■ - -
23 g 2-Mercapto--/i-aza-5-chlor-benzimidazOl werden in 200 ml Natronlauge
2,5 cjuxg gelöst. Dann tropft man bei 3O-35ÖC J3 ml
Dimethylsulfat zu. Das Ueaktionsprodukt ki'isLaIIlsiert. während
der Rc-aktioii aus. Es ivird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und
iius Alkohol umkristallisiort. Ausbeute: lh g,; l·1. 233-2350U.
. 309810/1168" 3° ~
pJL-LL
5-chlor-benζimidazolyl-(2)-mereaptoessigsaure
30 g 2-Mercapto-''i-aza~5-cli] or«benzimidazol werden mit lh g
"Chloressigsäure und 12 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser' 3 Stdn. auf 70 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch bleibt über
Nacht bei Zimmertemperatur·stehen. Die Lösung wird filtriert
und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Hierbei kristallisiert
die Substanz aus. Sie wird in verdünnter Natriumhyd-rogcmcarbonat-·
lösung gelöst. Die Lösung wird mit KoJi]e geklärt und filtriert.
Das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert, wobei die Substanz
wieder auskristalIisiert. Sie wird abgesaugt und mit Wasser
. Ausbeute: 7 g; F. 218-2200C.
Ik;i_sjiic_]_ ___
2-Benzy] ami no-;i-aza-5-e)) lor-benzimidazo I
21 g 2-Mc>thy]mercapto-'i-nza-5-chlor-benziinidazol A^erden mit IiO g
Benzylahiin h Stdn. auf 170-1800C erhitzt. Beim Abkühlen kti-stalli
s.i ei i, diu gowlinwch ie Veruindung. Das kalte Heal·( j oiisg':!1: ί seh
wird mii Methanol verrührt, die Kristalle werden abgesaugt U"u
mil McCluuiol nachgewaschen. Es wird aus Dimethylformamid uüi- ■
krislalliaicrt. Ausbeute: 16 g; F. 28O-2815°C.
ί:\
3098 10/1168
Bo1 s pi e3 13
2-Anil ino—'j-aza-·5-chlor-benζimidazo!
H ·=
30 g 2-Methylmercapto-iJ».aza-5-chlor-benzimidazQl Zierden mit
lGO ml _Ana lin 5 Stdn. auf 170-180 C erhitzt. Die gewiinsßlite
kristallisiert zum Teil "wahrend der Reaktion aus,
Das kalte ileaktionsgemisch wird mit Alkohol verrührt, die
Kristalle, werden abgesaugt' und mit Alkohol nachgewaschen. Es
wird, aus Dimethyl formamid umlcrlstallisiert. Ausböute.:. 20 g;
F. >300°Gf
2-1Iy(Ir oxy ä thy lainino-'i-aza-S-chlor-benzi mi dazol
30 g 2-Methylmercapto-^-aza~5-chlo3>-bcnüimidazol werden mit
160 g Äthanolainin 7 St(In'. auf 170-18O0C erhitzt. Dann wird
das übcrscJiüssige Äthaiiolaiuin im Vakuum abdestilliert, Der
Rückstand wird, mit Alkohol verrührt, wobei er kristallisiert.
Die Kriotalle u-erden abgesaugt und mit Alkohol naehgewaschen.
Ec wird aus n-Prcpanol uMkristallisiert. Ausbeute: 13 g;
F. 236-2380G.
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2Z41575
Poispiel 15
-2~hydroxy~4~aza~5~chlor*-bßnzimida55ol
Cl
28 c 2-Amino-3"t>onzylamino~(>-chlor>pyridin in 200 ml
werden mit 10 ml Pyridin. und unter Kühren mit 12 15 ffll Chlor*·
ameiocnbäiireätliy.lester verseti·:!;, DJ.o auelvriijiiillis «.erop''.o
Substanz ttfird abgesaugt» Ausbeute ^O g; P# 200 Cf
PaR bo erhaltene 2<"Amino-3'(^*'ben^yJ.) -oarbathOiyaniina- 6-chlorpyridin
rrlrd oino Stunde auf 270 - 280° C erhitzt,
Die Schmelze wird in Äthanol #@-1-α·Ή und zur KvlRta.lXlsu.bion
gebracht, Ausbeute 8 {j? P, 188 . 1^0° C.
309810/1 188
Beispiel· l6
Zu einer Lösung von 10 g 2~lly(}To^cy"h—a.za.-^-amxTio-hejxz±m±d.a.zoi
in 30 ml 40 5°iger wässriger Fluorwasserstoffsäure wird in
Portionen' 2w%sclren 0 Ibis' 5"' G unter Rühren eine Lösung von
10 g Katriuranitrit in 2θΊη1 lasser gegeben," Das Reaktionsprodukt
lcri&tallisiert aus der Realctioatsmisellung innerlialb
einer Stunde aus -and ist'analytisch rein, .·· ■ , ·. ·.
Ausbeute 7 g; Fi 300° C:. -..■.-..■.■
309810/ 1 168
Claims (1)
- PatentansprücheIl Verfaliren zur Herstellung von fy-Aza-benzimidazolen der allgemeinen Formel1 2worin R Fluor, ChIο3? oder Brom, Γι Wasserstoff odor eine Alkyl ·-3 gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff» eine gelobe· ~ ncnfalls durch einen Phervylrest substituierte Alkyl^ruppo nit J ~ "Kohlenstoffatomen oder die Gruppe CIIp-COX bedeuten, wobei X eine Aminogi-uppc, eine Alkylaminogruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen eine Hydroxy- odor Alkoxygruppc mit 1 - 6'Kohlenstoffatomen ist und Y ein ]Ialogenatojn,eine ß-O^y-ätnylaniinogruppe, eine Hydroxygruppe, cino Merc'iptogruppe, eine Aminogrvippe, eine Alk- ' *oxygruppe i»i,t 1 \- 6- Kohlenstoffatomen^ eine P))eny3,all;.yl-~ ['aminogruppe, v.'ol)ei der Alkylrcst aus 1-6 KohlcnatöfCatomen Ijestclii., eine AlJcylniereaptogrüppe mit 1-6 Ko'hlenstoffato'iiien, eine Alkylaiiiinogruppe mit 1-6' Kohleiistoffatomen, eine Phony].-' aminogruppe, eino Pyridylaminogrupjie, eine Al'kylgrujipe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Ilyriroxynlkylgruppe >iiit 1-6 Kohlenstoffatonioi, die Triiluorniethylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, wobei die Alkylbrückc aus 1-6 KoJilcnstofi'ntoüion bccielicr, kann, oJor vie Gruppe-SClIoCUX, wobei X die obon angegebene Bedeutung haben kann, bedeuten und deren Salze, dadurch eekonnzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise'3.1) -309810/1168 0%<J/ei no Verbindung der allgemeinen" FormelM, Worin It"1 eiiiü ." Hydroxygrujjpe, eine yeräthort© Hydraxygrupne oder eine Anunogruppe »eeloutet, mit einem liaiqgenierungsjnittel vinw ßßtsst, oder .eino Verbindung·'4er allgemeinen Formel " ;Ilv'orin V ßilic /uni.no gruppe^ eine Hydro xygmtppe» eine verUthorte odca* ein Ilalogenatom h&deriieb nji't einer Yerbi3-i~ \q y«CN oc](sr eine?.-· Yerbinxhmg Y Y "Gr-Z, y.'pbei Y die oben eß-obcpe 33^di?utiing· liöt,. 2 Sauerstoff f SoUvcfßi oder Ifjl4 p-. ist und Y βΟΛ-,Ίβ Y* glßicli oder vei'scliieden sind und die für Ϊ anipeijobene 33 ad emitting haben können odor aus «.minen. Scliwo-fei bedeuten, . wuin 3jnidazolri.iig kondensiert, lind pcA-cboncnfa-lIäs die erhalt-ejion. yerbindim.gcn in ihre ßalzo- iiutl), dadw-ps?» ,gDlconnKoielmet, daßdl·o. orlsaXtcQi". Vc.rbindunjg diireh AlleyIioi"4«.g wit gegebö frxilfS 41'X-1IiIj- einen I'ljonylros
jail" 1, ρί.β, &. ρ**Atomen {κ* J3» J
isUpϊ.·©ρ j JI^l.afff*neör»iß%^liuraaI]iy3.Pi5tcrn, iiaiQ^c^vvs'fjiijßUiJi.'pQlJi-yXsöiiden. oder mittels SuIf©ußäuiviöetor ede? dm*£h Beaktioö mitodur liydj?i>xyrest ßubptitwiei'tpjjL Alkyiaifliimn .mit 1 C-At©j»«?}* _{y5» B«. · Bß).viiyla5i>.iji), Aniiiii, iäinaw J'yöidylam-m,Mer»einem JiaJiO^enioriinß&mittel in andere der iTorjjiel 31 plie3ide Verbindungen winwandelt» -3098 1P/ 13« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen mit niedrigmolekularen Älky!halogeniden, die gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert seih können, niedrigmolekularen aliphatischen Halogenessigsäuree'stern, Halogenessigsäureainiden, einer Halogenessigsäure, einem aliphatischen Aaiin, Ammoniak, einem Alkalihydroxyd, einem aliphatischen Alkohol oder mit Dialkylsulfaten, oder gegebenenfalls in der Estergruppe durch einen Phenylrest substituierten Arylsulfoneäurealkylestern zu Verbindungen der Formel I, bei denen3
R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat in inerten Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz säurebindender Reagentien bei Temperaturen zwischen 20 und 1^0 C umsetzt.h, Ί-Aza-bonziraidazole der allgemeinen Formel .1 2v-orxn R Fluor, Chlor oder Brom, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R" Wasserstoff, e-.ihe ß-ogebonenfalls durch einen Phenylrest substituierte Alkylgruppe mit 1 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe CII^-COX bedeuten, wobei X eine Aminoct*uppRt ei.ne Alkylcininogruppc mit 1 - 6 Kolilexistoffatomen eine llydrox)'-- oder Alkoxygruppe mit 1-6 Kohleristoffatonien ist und Y ein Halogßiiatom, . eine Hydroxy-gruppe, eine Mercaptogruppe, eine Aminogriipps, eino AIkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylnininogruppe, wobei der Alkylrest aus' 1-6 Kohlenstoff atomen■37 3098 10/1168besteht, eine Alkylniercaptogruppe mit i-6 Kohlenstoffatomen, eine · Alkylaminogruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylamindgruppe, eine ß-Oxy-äthylaminogruppe,eine Pyrdidylaminogruppe,eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen,eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, wobei- die Alkylbrücke aus 1-6 Kohlenstoffatomen bestehen kann, oder die Gruppe-SCH2COX, wobei X die oben angegebene Bedeutung haben kann, bedeutet und deren Salze.5. Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff oine Verbindung nach einem oder mehreren der oben genannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharraakologisclum Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen phax-mazeutischen. Trägerstoffen bzw/ Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen.t Zubereitungen verarbeitet ■wird.8. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder rnelirorsn der oben genannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.PL-Dr. Stni/he
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