DE2241575A1 - Neue aza-benzimidazole und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue aza-benzimidazole und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE2241575A1
DE2241575A1 DE2241575A DE2241575A DE2241575A1 DE 2241575 A1 DE2241575 A1 DE 2241575A1 DE 2241575 A DE2241575 A DE 2241575A DE 2241575 A DE2241575 A DE 2241575A DE 2241575 A1 DE2241575 A1 DE 2241575A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
aza
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2241575A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Bebenburg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Degussa GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa GmbH filed Critical Degussa GmbH
Publication of DE2241575A1 publication Critical patent/DE2241575A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63One oxygen atom
    • C07D213/64One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/73Unsubstituted amino or imino radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/74Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/75Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILDEn-SCHKIDEAKSTALT VORMALS ROESSLER Frankfurt (Main), V.'ei ssfrauenstrasse9
Neue Aza-bcnzimidazole und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft 4-Aza-benzimidazole der allgemeinen Formel
.2
1 2
worin R Fluor, Chlor oder Brom, R Wasserstoff oder eine Alkyl-
ο ■
gruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, R^ Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch einen· Phenylrest substituierte Alky!gruppe mit 1' Kohlenstoffatomen oder" die Gruppe CTJ -COX bedeuten, wobei X eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1-6 KohlenstoTfatomen eine Hydroxy- oder Alkoxygrupp© mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und Y ein Halogenatom, eine ß-Oxy-ätl\ylaminogruppe,eine Hydroxy-. gruppe, eine Mercaptogruppe, eine Aminogruppe, eine AIkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Phertylalkylaininogruppe, wobei der Alkylrest aus 1-6 Kohlenstoffatomen besteht, eine Alkylmercaptogruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylaminogruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylaminogruppe, einn Pyridylaminogruppo, eine Alkylgruppe mit 1-6 Koh] enstoffatoinen, eine Hydroxyalkyl gruppe mit i-6 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, eine PhenylaJkylgi-uppc, wobei die Alkylhrückc aus 1-6 KohlenstoffaLonier. bestehen kann, oder die Gruppe-SCH0COX, wobei X die oben angegebene Bedeutung haben kann, beileuteL und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharinako-]ogische Eigenschaften. Sie zeichnen ' sich insbesondere durch eine gute antiphlogibtJsohe sot/ie tcllvciso auch antiiaohämiaciiG u'iri:untT aus.
— 2 —
309810/1168
Besonders günstige Wirkungen zeigen beispielsweise Verbindungon, bei denen R1 Chlor oder Brom und R„ Wasserstoff ist und R„ entweder Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe CH9-COX (Bedeutung von X v/ie angegeben) ist, während Y eine Hydroxylgruppe oder eine Mercaptogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis h Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe ist. Ganz allgemein gilt, daß Alkylgruppen als solche oder als Bestandteil anderer Gruppen vorzugsweise aus 1 bis 4 C-Atomen bestehen. Als Phona.'Lkyl^ruppc (R„ oder Y) aJLs solche oder als Ee&landteil anderer Grup-pen kommt vorzugsweise die Bensylgruppe in Betracht.
Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen: 2-Methyl-'4--azä-5-ch.loivbenzimidazol, 2-Buty l-'-l-
benziiuidasol, 2-Trif luorniethy 1-4-a:ia- 3-CIiIor~ben:i:I hii'Iazol, 2-Mercapto-4-aza-5-ohlor-benzi.mida'r,olf 2-Kyf.3.r:»:;.y ~'i~aKf-i-5"" chlor-benzimidazol, 2-]lydrcv7cy-4-aza~5~^rom--benziiiiidazol, 2-Hydroxy-4-aza-5-chlor-bonzimidai:ol3rl - ("I ) -pssigiräuro v 2-Methyl-4-a.za-5~chloi"-benzimidazolyl ·· ( Ί ) -essigsäure , 1 «riethyl
30981 0/1168
2-hydroxy~4»aza~5~chlor-. benzimidazole, 2~Methylmercapto-4-aza~5-chlor-benzimidazoi ·, 4-Aza~5-chldr~benzijnidazolyl- ■ ' (2)-mercaptoessigsäure, 2-Benzylamino-^-aza-^-chlor-benzi- ; midazol. , 2-:Anilino-4-aza-5"Chlorobenzimidazol , 2-Hydroxy- . äthylamino--4-aza-5-chlor-ben.zimidazol, ,, l-Senzyl-2-hydroxy-4~aza-5-chlor-benzimidazol ., 4-Aza-5rfluor-benzimidazol , 2-i8opropyl-4-aza-5-chlor—7-sec.-butyl-benzimidazol' , 4-Aza-5'-brom~7-hexyl-benzimidazo!l , 4-Aza-5-fluor—7-athyl-bensimidazol 3 l-Hexyl-4-aza-5-chlor-benzimidazol , 4-Aza-5-chlor-i-benζimidazolyl-(l)-acetamid , 2-Hydroxy-4-aza-5-chlor-benziinid-~ azolyl-(l)~methylacetam.id , 4-Az,a-5«fluor-benzimidazolyl-(l}-hexylacetamid , 2~iiydroxy-4-aza-S-chlor-benzimidaZoIyI-(I)-methyl acetal-, 4-A?.a-5-chlor~benzimidazolyl~(l)-hexylacetati 2-€hlor*-~4-aza~5~chlor--benzimidazol,', 2-Pluor—'4-aza-5-ChIOr-
4-aza-5-brom -Uenzimidazol' , 2-Methox.y-4-aza-5"Chlor'~-7«propyl-. benzimidazol. , 2-Äthoxy-4-aza-5~chlor.-benzimidazol , 2-Hexoxy-4-a:ia"5-chlor~>l3erizimidazol ., 2-pVieneth5rlamino-4-aza-5-chlor— benzimidazol· , 2-nexylmercapto-4~aza-5-chlor-benzimidazolii", 2.-iAinino-4-aza-5~brom-benziraidazol·. s •2-Methylamino-4-aza-5-chlor-benzimidazol , 2--t-Butylamino-4-aza-5-chlor-benzirnidazol· } 2-ΐΐ,exylamino-4-aza-5-chlor-—7-methylbenzimidasol . 2-Äthyl-4-aza-5-chlorf-benzirnidazol , ^-Oxypropyl-'Haza-^-riuor-Y-ajcliylbenzimidazol , 2~Hexyl-4-aza-5-chlor.-benzimidazol1;, 2-Β5^ίά5>Ί-amino-4-aza-5-chlor-benzimidazol , 2-Hy3roxymethy-X~4-a:?!;a.-5-
chlor-bcn-ziiaidazol. / 2-Hydroxy Hthyl-4-aza-5-chlori-benzi?rdda2ol ,
3 0*9 8 Γθ / T 1 6 8 ·
brom-benjeiwidazol» k^
acetamid,
acetamid» ft-Aza-5-chlor-l>©n»iraidazolyl-(2)'-methyIinorcaptoacetat, ^
acetat, l
Herstellung der erfinßungsgeiaiißen Verbindungen kann dadurch erfolgen, daß man in an sieb bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I1 worin R eine Hydroxygruppe, eine veriitherte Hydroxygruppe oder eine AfflinOgruppe bedeutet, mit einem Halogenierungsmittnl umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin V eine Aminogruppen eine Hydroxygruppe, eine veräthorte Hydro-vygruppe oder ein. llalogenatoiu bedeutet mit einer Verb in»· ß Y-CN oder einer Verbindung Y Y^C=Z, wobei Y die oben hcne Bedeutung bat, Z Sauerstoff, Schwofel odor WH
1 ?
ist und Γ sowie Y" Gleich oder verschieden sind und die
für Y ai>fre£cbf:m; Bedeutung haben können oder «ucammcn Schvcfei bedeuten, zum linidaziolring kondensiert lind pcGcbeuenfalJ..?; fixe erhaltenen Verbindungen in ihre SüIzq über
g |
führt. · . ' ■■' ■. ' V j
309810/1168
Beispiele für Verbindungen der Formel· Y—CJT sind Chlorcyan, Brofflcyan, I-ICif, Cyanamid, Cyansäure, lliiocyanöMitrej ■ Beispiele für Verbindungen der Formel TJC?? sind GS0, COS, Harnstoff, Thioharnstoff, Guanidin, Methylchlorformiat, -Atiiylclilorfprmi-at, Hexylchlo.rform.iat, Phenylchlorformiat, HetliyIbi-ömförmiat f Di-äthylcarbonat,, ß,ß'-d-niydro^rj'äthylliarnstoff, S3'm»Dibeni';yl« harnstcff',-- 'Bimetiiyldi tliiocarbonat-s Üilit.^'-itx'ithi.ocarbonat
Bei dem Verfalu'en a) lcan.11. eine. Aus gang s&nh stanz d&r- Formel 'X ':- eingesetzt vojrdexjt, -VvOrIn' R eiris- veriitlierte.^-Hydro^tgtvLppf*.. ist» Als solche verätherte -Hydroxy^nippe-ii-- lr.amme.n ϊοϊ1- ailßiri-'-vVlitoxy» griTppen, bGii?p:!,-olsweis.e mit 1 bis 6. Ifoirlenstoffatoine»i,: odez1 die Ph&noxygrwppe dB Frage- , Da«.. Ver-falirem a'X'; wird
bei erhöht er --Temperaiiui'^'^ bis 200° G mit,
g'eriieranpffl,1Ii teIn ι-^ίο ]?lxpöphoroxychl^rid:, PhosphoT-riiertiaclilo-eixl ? Thionylchlorid "und jso weiter gegeben.©p:falls unter. iJusiit« inerter -Lööun^sinittel dtirchg-eführt, Als iiieX^te Lösamgsmittel kommen belspielinveise inv, Frage; Benzol, Φόϊΰοΐ iincl so tfei;tere IK'm.fi£f ..Ist- es .ßthis-t-i-g^-: das Jialögßnierim^iijnittel -im' Obersch üu yerwendea« -. . - : · . : -■ ■ ': ■■ . .■' -" -. '
309810/
Falls Il eine Aniinogrupne bedeutet, erfolgt die Einwirkung des ,
siiii ttcls vorzugsweise in Verbindung mil einer Dinzoticrung (Sandmeyerreaktion bzw. modi J.'i ζ j cries 'Sandnieyorverlaliren) in Goigcinviirt der entspreohenden llalogeninncn und/oder entsprechender KUpIOr(I)-SaI^e oder auch Fluorborationen. Es ist ebenfally mögl ich} die Zwischenprodulrte der Sundineyerreaktion zu isolieren und thermisch /ai zersetzen.
3098 10/1168
I)as:.Verfahrοϊϊ Ϊϊ) kann mit ■" lftiirt ,-liertie-n ~±m ipuem. J '°e* Als
W-:SV
usw. Ebi&ßfalis
«■ f)
bei «leim lerlaBrföii b.) nöefö■ Baelseiie VerfeißduiigeH/rwie- 2:,JB\. ' ·
elBe Ee£ifct-i-on:sl£öiap€Fiiisär|;© r
Als
"bsi
Bas Verfaiire»
&a
Meroaptögrwpiie' i. &%...
*T*rßt"iE^.'f* P^fK ■ ■ fi'^v t\ (^ ~i in £^ " "
öi e S-*ständige :©öejr des JPyrl ölttriiiges efoireli "eii© Grw|x|ve ; ■
"^V -X — ti ►Jt't.^lJ'ö· C/ i.' W ttvfe ViJi t* Jt. O ν j - X DaX^JtL-JU' V?-* U föiitdttng \ΐίΐ"ίΙ öann; tint er Al Wasser$ AIfeöhais AtnmoBiäl; octer löelspJeistieisa" feierlioi niit Q>&m ___
t feiffperatyren. zt?isehen 50 itätl'. 30Ö C gearteltet:«; i%lls- tlxi jititiei verwendet irercien, teoMßien ,öie o4a, ϊϊΐ Ί
aiiefi UWi
1Q1 ypliοsph©r-Bäure s zageaetζt ι r. exiie \rGt*ätli;e3?te: I^drQxy&rwpip-e· .so Ixaridelt es Siplx g?*ü
oyclisiert» Es
Xu Vcrbindttiagen "der- allgemeineji formed -if Tioriti-,Υ die lialögeuatonij Ji^rdroxy-v Mercapto-·, Ainiiio-,- Äl oxy~ oder Aliiyiaminogrrtppe hat;» lcömiGK diese "ßi-iiander oder, .gegen eine andere. wie; oben, ängegeberie .Gruppe Ti\>.sgetattsciit. v?erdeii. Dies*© Reaktion kann mit odfer pliixe Lösu tüittfel dux'ultgcT-ülxr-t werden in einem Teinpeiraturbereicli von bei-;
zwischen 5P- 25Ο0 CV Als Löstingsiuittel Ifcoimnen e polare Mittel" in Belirexclit wie ¥assex-r Alkohole,
aiT'i'-if OirnotkylstiXfOxid usy* Häufig Is.t-es 2\«cl^' sä\irebx3ic!ondc ifitteJ. wie''z.» E.
30 8 8.1 0/ 11SS η
Falls Υ eine Hydroxygruppc, cine Mereaptοgruppe oder eine Aminogxuppe ist, kann diese Reaktion beispielsweise durch Alkylierung unter Verwendung von üblichen Alkylierungsmitteln wie niedrigmolekularen, gegebenenfalls einen Phenylrest enthaltenden Alkylhalogeniden, (z. B. Benzy!halogeniden), Halogencssigsäui'e, HaIogenessigsäurcalkylestern, Haiogenessigsäureamid, Halogenessigsäurealkylamiden oder mittels entsprechender Sulfonsäureester wie Dialkyloulfaten, aliphatischen Arylsulfonsäurealkylestern, einem Arylsiilfonsäurcphenyl- oder Bcnzylester erfolgen» Einzelbeispiele hierfür sind: Methyleh^orid, Äthylqhlorid, Hexylchlorid, Isopropylchlorid, Butylchlorid, Methylbroraid, Phenylalkylhalogonidevie Bemsylchlorid und Benzylbromid, Halogeuessigeäuren wie Chlore s eigjsäure, Bromesoigsäure, Alkyl ha Io ge na ce tats wie Methj'lchloracetat, Hethylbroraacetat, Äthylchloracetat, HaIogenacetamidewie ChIo rac et amid, Bromacetaiuid, Dialkyl oulf ate wi e Diir.etliylsulfat, Biiithy!sulfat, aliphatisch^ Ar>'lsulfonsäurcallc3*"lester T..'ie Methyl-p-toluolsulfonat, Athyl-p-toluolsulfcii^.i· t Aryj.sulfonsilurophonyl" und -benzylester wie Phonyl-p-toluoleulfonat, Benzyl-p-toluolsulfonat, PhfMyl-bensolßuifonat. (Sieh ο zinn Beispiel L. F. und Vr-n-y Fieser "Reagents for Organic Syntliisif-.", John Uilcy and Konc, Inc. New York, 196?» VoI* 1» Soli» 1303 und 130^ so\o.o in Vol. 2, Seite kjl)*
Falls Y ein Ilalogenatora oder eine Alkoxy- oder eine Ajky!mercapto gruppe oder- aucii eine Ajmino- bzw. eine AlkylaniinogZHXppe bedeutet, kann diese Reaktion dadurch erfolgen, daß mit einem die entiiprccheiide Gruppe Y liefernden Amin, Alkohol» Mo reap toderivat oder einer Base, wie z. B. Alkalisulfiden, Alkalihydroxiden, niederen AIkylmercaptanen, niederen aliphatisch«^ Alkoholen, Ammoniak, niederen, gegebenenfalls einen Phenyl- oner Hydroxyrest enthaltenden Alkylaminen (z.B# Benzylatain),. Anilin, einem Pyridylamin, Mercaptoescigsriux-e, Moroaptooeöieeäui-oalkyl estern, llercaptoossigsiiureamid, Morcaptoesaigßiiurealkylair.iden oder üblichen Ilalogenierungiiinitteln um/jeöetat
309810/1168
Einzelbeispiele liierfür sind: Propylamin, Äthanol, Natriumoder ICaliumsulfid, Alkalibydroxidewie NaOHoder KOH, niedere Alky!mercaptane wie Methylmercaptan, Äthylmercaptan, t-Butylmercaptan,, Ilexylmercaptan, niedere aliphatisch^ Alkohole vie Methylalkohol t p-ropylalkohol, Butylalkohol, Isopx-opylalkohol, Ilexylalkolio.1, NH3, niedere Alkylamine die einen Phenyl« oder Hydroxyl-Rest enthalten wie. Benzylamin. Phenäthylamin, Äthanolainirt, Propanolamin, Anilin, ein Pyridylamin wie 2-Aininopyridih, Mercaptoessigsäure, Alky !mercapto ac et ate wie Methylmercaptoacetat, Äthylinercaptoacetat, Isohexylmercaptoacotat, Meroaptoacetamid, Meroaptoalkylacetamide wie Mercaptomethylacetamidο
1/oiterhiii können Verbindungen der Formen I, bei denen R Wasserstc=fr bedeutet, zu Verb.indixngen; bei denen R eine gegebeneuXallo durch einen Phenylrest substituierte Alkylgruppo oder die Gruppe CII^GOX bed.etitet, uragesetzt wei-den, indem man mit niodrigmolekularen Alkylhaloceniden, die pegebenenfalls durch einen Plienylrest substituiert sein können, beispielsweise Pjenzylhalogeniden, niedrigmolekularen aliphatischen IlalOßenessigsauroo&tern, Halogenessigsäureamideii, einer HaIogenesüigsaure oder mit Dialkylsulfaten oder gegebenenfalls in der Estergruppe durch einen Pheriylrest substittiierten Arylsulforj.saureal.ky le stern umsetzt. Diese Reaktion wird zweckmäßig in inerten Lößungsmitteln wie Diinethylsulfoxyd, Toluol, Diοxan Msv. mit oder ohne Zusatz säurebimlenöex· Reagenzien" wie Alkalictix-bonato, Alkaliamideii, Alkalihydriden-usw» bei Temperaturen, die beispielsv.-eise zwischen 20 urjd 150° C liegent durchgefiilirt.
10
3098 10/1168
Einzelbeispiele für die eine Reaktionskomponente sind: Methylchlorid, Methylhromid, Äthylchlorid, Propylchlorid, Bonzylhalogenide wie Benzylchlorid, Benzylbromid, niedere Alley lhalogenaoe täte wie Methylchloracetat, Äthylchloracotat, PropylbiOmacetat, Halogenacetamide wie Chloracetaraid, Droniacetamid, Ilalofienepsi/jsäuren \τ±ο Chlorossigaäure, Bromessi£j«· , Dialkylsulfate vie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat·
11
309810/1168
LI""
Bei "Verbindungen mit der Gruppe-COX kann diese Gruppe, falls X eine Aintnogruppe. eine Alkylaminogruppe oder eine Alkoxy gru bedeutet, zur Hydroxygruppe verseift werden, oder falls X eine Tlydroxygruppe oder Alkox37gruppe bedeutet, mit einem entsprechenden aliphatischen Alkohol mit 1—6 Kohlenstoffatomen zu einer anderen Alkoxygruppe umgeestert MeTUeXi1 oder' durch Reaktion mit Ammoniak oder einem aliphatischen Ami» mit i-6 Kohlenstoff atomen amidiert werden...
Wird eine Verbindung der Formel I, bei Agv Hr Wasserstoff ist, wie oben angegeben umgesetzt, können isomere Gemische enisteheii, bei denen der Rest llJ auch an dem 3--ständigen Stickstoffatom des Benzimidazoli-ings steht. Das gewünschte Isomere entsprechend <öer allgemeinen Formel I wird in d j es em Fall durch fraktionierte Kristallisation oder ein anderes übliches Verfahren, wie st3, ein chroniatograpljisches Verfahren (Säiileiichromatographie); oder Extrahierung, abgetrennt.
]3asische Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wie ζ Β, C-Bcjizylainj'jio-''i-<-i?.a-5-c]iloi·—bv.ii/Jjniutizol, können nac3i bekannt en Methoden "in die Salze übergeführt herden. Als Anioiien für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch- verwendbaren. Säurereste in Frage*
Verbindungen der allgemeinen Formel 1 von saurem Chairakter, .wie z,B, 2—llydroxy—'l-aza-5—chl-orbejizioa dazolyl—{^ können in üblicher Weise in ihre. Alkali—, Ammonium— "bzw-,
{5t*bsti"tuierten-ATiiaioniiinicolze übei-flüix-t i.Tci-den,. Als ' .Ammoniumsalze kommen jiislje-sondere in Betsraeliti Salze vem
Alkylaiulnori5 niiideren Aminoallio^olcji so'i-ric bis- und "fcaris— aminen (A13cylreste jci?cjils mit 1 - 6 -C-Atomen} i-rxe iin, Aiuinoiitliajiol und IH /liydi'nxy»J >li3rl)?>:'}i3l». Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel T4 die seLe Jvohleiistoiicitome enthalten und in der Regel als llazemate anfallen, können in an sieh bekannter Veise beispielsweise mittels einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiveji Jsoiacrp gespalten -verdeu. Es ist aber auch möglich, von vernherciii eine oplitch aktive bzw, diastereomerc. AusgaragFSübsiaiiz eiiiÄusetzcn, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende'aptlisah ftiitivc Förta l)i.v. cliasi-ereoniere Konfiguration erhalten wird,
3 09810/1
Falls das Symbol R„ Wasserstoff ist, sind die Verbindungen der Formel I mit Verbindungen tautomcr, bei denen der Wasserstoff nicht am Stickstoffatom 1 des Benzimidazolrings, sondern an dem Stickstoffatom 3 des Berizimidazolrings steht. Die Verbindungen der Formel I können in diesem Fall ganz oder teilweise in einer dor beiden möglichen tautoineren Form liegen» Im allgemeinen liegt unter den normalen Arbeits~ und Aufbewahi'uniVübedingTin&eri ein Gleichgewicht vor.
13
309810/1 168
Herstellung der Ausgangsstoffe für das Verfahren a): 2-Amino-3-n.itro~6-chlorpyridiii wird in einem polaren Lösungsmittel wie niederen aliphatischen Alkoholen mit Ammoniak, Alkaliallcoholateii oder Alkali, gegebenenfalls mit einem Überschuß der basischen Komponente oder gegebenenfalls in Anwesenheit eines tertiären Amins als Salzsäureakzeptor bei .? Temperaturen zwischen 0 bis 200 C umgesetzt. In: der erhaltenen Verbindung: wird die Wi ürogrüppe durch Ilyrdrierung in Gegenwart voll Raney-Nickel oder sonstigen Edolinetallhydrierttngskataiysatoren wie Palleidium odei" Platin zweck» mäßig bei Tempora.türen zwischen 20 und 1^0 C in einem Lösungsmittel wie Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran zur Aniinogruppe redtiKiex-'t und die so erhaltene Verbindung nach dem Verfahren b) zu dem entsprechenden Imidazolderivat umgesetzt. Das folgende Beispiel veran»οhaulicht dieses Verfahren:
Zu einer Lösung van 10 g Natrium in. 400 ml Äthanol fügt man bei Zirmaertompr*ratur 'jO g 2-Amino-3-nitro~6-chlox"pyridin in PotftioncH, Nach TOnde der Zugabe wird noch 30 min unter Paihrcri am Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktion.·?· produkt au«. Es wird abgesaugt und mit viel Wasser und Alkohol gewaschen* Ausbeute* 35ß·
3)io erhaltene Menge des 2~Amino-3~nitro~6~<VH;hüxypyriciin wird nun in 500 ml Dioxan, unter Zusatz von 10 g Ranoy-Niokel und 20 g MßSO;|t bei 1JO atü und ^O « 50° C hydriert. Die lioaktri onslösung wird übcx" eine Piltex'schicht abß-.osavigt, und das Filtrat unter führen'mit 2'j ml Chlorameisonsäureäthylester veMotir/t. Nach kurzer Zeit kristallisiert das 2«Amino-3-cax-bäthoxyamirxo- <S*-Uthoxyjjyx%idivi aus, das nach dem Absaugen und Waschen · unmittelbar veiter umgesctzit wird. Die CarbUthoxyverblndung· wird
3 0 9 810/1168
in einem Rundkolben unter gelegentlichem Umrühren 2 Stunden auf 220 - ZhO° C erhitzt, wobei sie zu sintern beginnt und Äthanol abgespalten wird. Der Rückstand wird nach dem Abkühlen aus DJIF umkristallisiert. Man erhält 15 g 2-Hydroxy~ 4~aza-5-äthoxy-benziinidazol. F. >300 C.
Zu einer Lösttng von 62 g 2,3,6-Triamino~pyridin in Trioxan werden unter Rühren 60 g ■Chlorai"»eißenRiiurcö.thylo.ster gogeben, Das ausfallende 2,6-D;L£anino~3"carbätIxoxyciiiiino-pyridin-hyfiriochlorid wird abgesaugt und getrocknet. Diese Verbindung wird 2 Stunden auf 200 bio 2?.0° 0 erhitzt. Das so erhaltene 2-IIydroicy~'l-aaa-5-aia:ino-benz:i.'nida.::,öl-hydro chlor iil wird aus Methallyl kristallisiert. Ausbeutf! 3h gf P. 2cj8 bis 2te° C „
Die freie Bay; kann aus der warr-u;?.! wässrigen Lüßuug de.·-; Ilytlrochlorids durch Zusatz von verdünnt or NAOJC ausgefu3.lt 'vcrclert* Sie Bchmilzt oberhalb ^00° C.
Herstellung der Ausgangsstoffe für das Verfahren b): Ein 2,6-.DiJia.lofjen-3-nitiO'-pyridij->. oder ein 2-Ainin.o~6~ha.7 oy.c-n-' 3-nitro-pyr:Ldin vird in Ge^onwart von Raney-Nickel oder c>n\an JO motallh>drierungskataJysator wie· Palladium oder Platin in einem polaren Lösung omit toi wie Alkohol, Dioitan, Totraliy» drofurau usw. bei Tomperaturen zwiüchen 20 und 1^0° C ßegebenenfalic unter DrucJc t;unj 3~^minopyr.i.dindcrivat i-eduz i ort. Zur lleratol.lini," soJdicr Verbindungen, bei denen V dar Fori:i.?l eine iJydiOxygruppo oder ei no voräthertc Ilydroxy^iiniijpe ist, iv'ir-d beiijpicloA.-oiGo 2,6-Dicli.lor~3-niti'o-pyx'idiii mit einem Äquivalent AJkohoiat oder AlkaJ.iphonolat oder einen
Äquivalent Alkali gegfbcnenfallö in Gegonvai'l e.iju-ß tertiären. Amins in olnoin polaren Lö£.:ungörai(.tol bei. TeiijpeiO türen av i.ijujjon -50 bis +100 C, vorzugsweise zvi^nhon ~5>0 und |J()° C uuigcsc L:-i;
und .in der urha l tonen λ'οα-Ίη ndurig die N i. i;rn,'_;vi!|>p< durch livcirici :;.»!. '>';;oi!V.irv von kam:y- h.·. ~kel otic" ;;οΐ!:.;! :;;οι J''.du I li'c 1:1.1. ' :..i i ;■ i ytjuLojiiii. w.i «s ]■;> i ι fid i uj;i ' oclt'j· I'.lafc.ivi, tuvi ,sj> i. t> I γλ.ό L.se; lu:i Γ'Μι:;μ---raltirciii zw Liiclitr.i J.'O mi:! i 'jO C :\n t:Ji)--in J -13;.; ι τ j .· / ■.:: i:j i i. ic. ! w ' (> A.lkoJiüloji, ]Jio;:,iTi, Tc: Lj ,'.hy.: ro Γιπ\ί»ι , zur Au!.mk>,i,vui>ik: io»Ui'.'..· «: .it .
3 09810/1 168
BAD ORIGINAL
AusgangsVerbindungen, worin R = F oder Br ist, JcÖnnen wie folgt erlio.lten werden:
Zum Beispiel., wird eine Verbindung der Formel llt worin R Chlor und V eine liiodere Alkoxygruppe oder eine rhenox3*:gruppe
ist, R die angegebene, Bedeutung hat und anstelle der Gruppe -KlIIi" eine Nitrogruppe steht, mit einer gesättigten,, wässrige alkoholischen Ammoniaklösung im Autoklav bei 100 bis 120 C einige Stunden (2 bis 4) erhitzt und das dabei gebildete 6~ Aininopyridiii-deriyat dann in bekannter Weise dia.zotiert und nach den Bedingungen der Saiidmeyerreaktioü beziehungsweise mod.iiisierton Sandmeyerroaktioii in Gegenwart von Fltiorid- oder Bründdionon und/oder entsprechenden Kupfer(l)rSalzen (CuBr, CuCl) oder auch Fluorboratlonen unter Erwärmen umgesetzt« Als Lösungsmittel eignen η ich liier für· Tiasser-Alkohol-Geraischc;» oder ücun.'iche viiu Wasser, Dimetjiyif orHamid xrjid liiinfttirylnulfoxyde Zrrr ll'rj^ti'llttng der "FlVLor«JÜ.erivG."te kann τλ&Τι auch die- trockeiieiv L'io.~ zonJumfl'rorbbratc' i-j-ierniiscli aerscti?eh, Die Heratellung von Ausgangsverbindungen, worin 3R-F iüf, kenn in inodifizierter i/eisc auch dadurch erfolgen, daß man zu eIi)or LöruTijg des oben angegebenen 6-/iini«.0"pyridiriderivo.ts in irnnKcn. fcriert er "./assrigor Fluorwacs er ,stoff säure, bsi Tomijeratux-sn üwiiiohej! 0 und 'JO C allmählich 3NaI\0 fügt, odor einen langsamen Strom vo!i nitro son Gas on einleitet.
In den so ex\h'·./tener· Verbindungen wird cUüschla.eßönd die Nitro-(cruppo(wie' oben angegeben.) ztir AmJHOgrnnpe redyz.i oi*t.
X?i den so orJui.l.fceireii \rerbinduhgen kann dox' liest R" wie folgt
Das F^TidindoriA^at wird mit ciinc-m Srl-urciiülogcnitJ t-i sehen OaVb ons ü'ur.e mit 1 bis 6 KoIiX er. ε.· to !Tat omen, die bi-nenf al Xs diti'cli eirum Phenyli'cst subc tltulert ist, vobr?i die drei ständige Aminogrupije acA-j.icrt wird und anschliessend mit L·itAliU!naluIniniurJ^h.ydx>id die CO-Gx'uppe sur Ci
BAD
reduziert beziehungsweise mit einer Verbindung der Formel HaI-CH-COX (Hai = Chlor, Brom; zum Beispiel: Forraylchlorid, Acetylchlorid, Propionylchloird, Butyrylchlorid, Valeroylchlorid, Caproylchlorid, Acetylbromid, Phenylacetylchlorid) umgesetzt.
Oder das Pyridinderivat wird mit einem aliphatischen Aldehyd mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen PJienylrost substituiert iot (Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyjraldehyd, Valeraldehyd, Capronaldehyd, Phenylat.etaldehyd) oder einem Aldehyd der Formel OHC-COX in einem polaren Ixiaunfjenittel (z. B. Alkoholen) bei beispielsweise 0 bis 50 C und die erhaltene Schiffsche Base katalytisch in von Raney-Nickol oder Edelmetallkatalyoatoren odor ii'it Natriumborhydx-id reduziert. Das Verfahren vird durcli folßendes Beispiel veranschaulicht':
17
309810/1168
50 g 2~Amino-3"Hitro«6«efrlorpyridin in 500 mi Dioxan nach Zusatz von 20 g >Jf;SO;, und 10 g Räney-Niclcol bei 30 40 atü und 30 ~ JfO ° C hydriert* Die Hydrier!οsung Wird TiI-' triertr -unter Rühren ülit lÖÖ ml 6~n isopropanoliseher HCl versetzt, worauf das Jlydx^ochlorid des 2t 3-Diamino ~ό·-chi or-· pyridin*2iydrochlorids ausfallt« ES kaliti aus ivthanol unilcri.^ verdöii. Diö Verbindung ist sehr lu.fteini>fiildlich.
Ausiseute ho @i F4^ 300° C* '
Zu dei- wie öbeii gewoiüienen Lb'stmg von 2f3~Diömino~6-ch.lö3>> pyridin in Biöxan tropft fnasi tiliter FäÜiren 30 ml Chloraiiieisen-* s aux'cäthy I ο ü t e r * Du H 2 "Amino ·· 3'" c arbäthoxy itiiiino ·- 6 « chi ο rpy r i di η < hydrochlöi'id kristallisiert alsbald aus« Die Verbindung kcaui » aus Äthanol umkristaiiisie,rt werden* Ausbeute 55 ff> ^* 190 * 2-* C,
50 β 2-Aiiiino«3'anitro-o'"Chlorpyridiii ±n'h$Ö ml Xthanol werden, nach. Zusatz; von 20 £j Raney·* N icle el bei 20 <- hO 0 und 50 atü · Ii3rdrierf:} die Loötüijj filtriert Und 32 nil Tßanza'Jüehfä zugefügt* Die auskriotallisierte Schiff'sehe Mase Wird atoßesaugt- und aus Aceton Unü;:ristaliiai6rt«'Ausbeute 42 gj F» 180 « 82° C*
g"8 ß- der Scliiff* Bühon Büse werden in einem Gemifich von 500 ml JJsöxmi uud 500 ml Methanol iiiit 20 g Natriuiiiborhydrld in Portic-nei;. . Diu ^ömpera hw dor ßerührteii MiöcJmng wird bei
0 9 8 10/1168
30 - 35° C gehalten. Nach 3 Stunden fügt man 150 ml 6-n ., ißopropanolisohe HCl hinzu und dampft zur Trockene. Der Rückstand wird in Methanol gelöst,mit wässriger1 NaOII alkalieiert und das anskrictaJlisierte 2-Amino-3~bcii55ylaraino--6~ chlorj>yridin abgesctugt, Ausbeute 28 g; F. l*fO - lh2 C;
2-Me thoxy-3~n.it ro-6~ chi orpyx-idin:
Zu einer Lösung von 19,3 δ (°»1 Mol) 2t 6-Dich.lor~3~iiitropyridin in 200 ml Methanol gibt man unter Ruh3 en in Vorbxonrn 13»8 S (0,1 Mol) gepulverte Pottasche. Em erfolgt eine zxothermo Reaktion; die Temperatur vird durch Kühlen axif 10 bis 15 C gehalten, Rs vird 2 Stunden gerührt. Die gelöste fyubsfcrn kann dii"ekt an der Nitrogruppe reduziert werden.
2«IIydio...y3"nitx>o~6-clilorijyi'idin kann zum Beispiel· auch durch Behandlung von 2-Amino~3-nitro~6-.chloi\pyr.Ldin mJ.t Salpetriger Simre hergestellt werden.
3 0 9 8 1 0 / 1 1 Π 8
3)ie erfindungsgemäßen Verbindungen sind ssur lie rs teilung pharmazeutischer Zusammensetzungen undZubereitungen .· geeignet ν Die pharmazeutischen Ziisaniiaensetzaajjge^ bzw» 'Arziicijaittel entiialteii als Wirkstoff ei in en, oder jaebrere Öer erfiiadnngsgeinäßeii Verbindungen, gegebenenfalls., in Mischung jHiit anderen 'pharmaliologiscih Ibsw. pliarjuaseutiscja^ wirksamen Stoffen» Die Herstellung der Arzneimittel kann unter ifeTweudung der, bekannten und üjblaclien pharjnazeu-Ti'ägerjBittel und' Ilil-fsötoiXe erfolgen. . ' [ -.
Derartige Träger- und Hilfsstoffe sind z* M* in Ullmanns Encyklopädie der teennisehen Chemie, Band 4. (1953)? Seite 1 Me 39j Journal of Hiariiaceutical Sciences, Band 52* {1963}« Seite 918 *uff., 3ί. ν. Caetsch-mndenv/ald, Hilfßßtoffe for Pharmazie und angTerszende Gebiete sowie in , Heft 2, 1961» Seite 72 u.ff, angegeben.
Beispiele hierfür cind Gelatine) Rohrzucker, Pektin, Stärke, fyloae, tPalkuin, Iiycopodium, Kieselsäure, Mileh-Eueker, Celiulosoderivate, Stearate, Elnulgatoren, pflanzliche Öle, Wasser, pharinazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole v/ie Polyäthylenßlykole sov/io Derivate hiervon, Dirnethylsulfoxyd, Ester von aliphatischen gesättigten .oder ungesättigten Fettsäuren ia.it ein- oder nehrv/ertigen Alkoholen\_\rie Glykolen, Glycerin, Biäthylen^lykol, Pentaerythrit, Sorbit, Nannit ußv;., die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Jienzy!benzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Glycolfurole, Diiaeihylacetamid, Lactaniide, Iac täte, Äthyl carbonate
a 10./1 lpe
feirüberhinaus ist der Ztisatz von
PtiffersTibütanzen, GesehHacksicorrigeNsieJn» .fcii traci K€>mplexbI2dnern(atrra; Beispiel
} und dergleiebe-n möglich«
Als Antioxyöantien kommen beispieliiwelse ßnlfit und Ascorbinsäure, als Konserriermigssittel bei epielGweise Sorbincäure, p-Hyiiroyybonzoesattreesier wßä ähnliche in Betracht.
Die Arzneimittel können enteral. parenteral. oral, perlingual oder in· Form von Sprajs angewendet werden»
Die ArsäJieiHiittel Jcöjanea in der Hinaaiuaediasijnt» «Jer ¥eteriiiärüiGdizin un«l !
■rerweiiciet verdea.
309810/1168
erfindungsgeifläßen. Verbindungen sind iur Herstellung phärma- ««utiseher Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusanunens'etasungett bzw« Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgeffläßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmafcologisch bzw« pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Ilei'stel* lung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und Üblichen pharmazeutischen Hilfsstdffe sowie sonstiger üblicher fräser- und Verdünnungsmittel erfolgen. Als derartige Träger- und Ililfsstoffe kommen z« B, solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazier Kosraätik und angrenzende Gebiete empfohlen b«w. angegeben sindι Üllmanns ftncyklopädio der technischen Chemie, Band 4 {Ϊ953)f Seite 1 bis 39j Journal of Pharmaceutical Sciences, Band $2 (196*3), Seite pl8 u.ff,, !!«v.Czetsch-1/irtdtfnwald, Hilfsstoffe für ^harmazie Uftd angrenzende Gebiete? PhAiffi. ind.f Höft Zf X96lf Seite 72 u.ff.} Dr. H. P, Fiedler, lexikon der Kiifsstoffe tür Pharmazie, Kosmotlk und angrenzentie Gebiete Cantor KG* Aulendorf i. Württ.
Beispiele hierfür sind Gelatine, Rohrzucker, Pektin, Stärke, "Tyloee, Talkumf Lycopodium, Kieselsäure, Milchzucker, Cellü'-loeederivatef Stear-ate, Emulgatoren, pflanzliche Öle, Wasser, pharmazeutisch verträgliehe din- oder mehrwertige Alkohole und Pölyglykol© wie Polyäfchyienglykole sowie Derivate hiervon, Dimethylsulfoxydf Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten fettsäuren mit ein- oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolenr Glycerin, Diäthyiettglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit; usw., die gegebenenfalls auch veräthert sein konnoH, Benzylbönzoat, Dioxolane, GiyzerinforöÄle, GlycöifüTöie, Dimothylacetiimid, Lactamide, Lactato, ÄtJ&yloarbonato usw.
Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Goschmackskorrigenzien, -Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylen-? diaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich.. .Gcgebenenfall» ist zur Stabilisierung dos Wirkstoffmolekül" mit physiologisch verträglichen Satiren oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 6-8 einzustellen.
Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriumr.ie tabi-, eulfit und Ascorbinsäure, als Konservierungsmittel beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydjroxybenzoesäureester und ähnliche in Betracht*
Die pharmakologische um! galenische Handhabung der erfindungsgomäßen Verblndungon erfolgt nach den üblichen Standardinethoden.
Die Arzneimittel können entcral, parenteral, oral, ptrlinguaT oder auch in Form von Sprays angewendet werden.
Znsbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittel-Wirkstoffe, vor allem von anaigetisch und antiphlogistisch wirksamen Substanzen möglich beziehungsweise etig.
1 -
41 · 2241515
grate" äoafä—
aticii
20 "iag/lig -oral 5 mg./kg iaafe
Ils allgemeija&r JDasSöterelöi lfirr ¥ii'iiKri;g ΪΤ-ΙΙί-;arvertvtieli tfi |
— 20 mg/lzg iäa;
h In txtnt c et
309810/ nee
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemein en zwischen λ1>1» 5QJ^VJ-??*JigETl'^HÜJi der crrin on aktiven Komponente(n).
Pie Verabreichung kann in Form von Tabletten, Käpnöliij l'iiioii, PragSes, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Piider, .LiquitUl, StäubepuJ ·■ vor oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida koinuiori 55; 13. in Frapo; Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, in;jizierbare wässrige oder ölige Lösungen öder Suspensionen. Bevorzugte Anwendungsforrcen sind !Tabletten, die zwischen . ??. . und. .???. mg oder Lösungent die zwisehen ...»?. - .... .fo an aktiver Substanz enthalten.
In der Einlioj ti'do.'.rL,'.; beträgt dj.e Menge der e maßen aktiven Korrnononte beispJ eJ.rjv.'oiße bei oraler Verabrei chung ■. .2PP. ,bi.:j jntravenöüer Yerabrc;.i ohu.ng . . 19. , JeWGiIs borooJinct auf die freie Baoe. ]).ioBe !Donin kann ein- Msmehrirjal» täglich verabreicht v/erden.
Bei.spie J α v/ei Oo können j5 mal täglich J. bis ..i.. .Tabletten ira.it einen Gebalt von . ???. rng v/irkr.amer ßubatanr: oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bir. ..?,. ma], tag],j oh
2 10
eine Ampulle von ..... ml Inhalt mit mg Substanz
empfohlen v/erden.
Die akute Toxizität der erfindungcgcir.äßen Verbindungen an der Mauü (auGgedrücJct durch die LD 50 wg/kgjMetbodo nach UiJ ler imd TaiDlcr: Proc.Soc. Expcr. P.iol. a. Mod» (
2Cil) lief;! beispiclrswoico bei oralor Applikatiuri
oberhalb .°4 . . . mc/lcg1.
Die Ai'zneiinittel können in c3er IIuiria:')!v<id:i /,in, dor Veterinärinodizin sowie in der Landwirtschaft .allein oder im Gemisch mit anderen pharirmkoloeisch aktiAron Stoffen verwendet vcrclc.u,
309810/1 168
Do j π p.i ol T
2-Mc tb yl - ;i-a zn- 5-chl ο r-benz i mi da zo 1
H.
ι
65 g 2-Amino-3~acetylamino-6-chlorpyridin wei'-den ;i5 Min. auf 180-200°C erhi tut. 'Diο Verbindung wird während der Reuki/joi? fest. Sie wird aus Me lhanol "uinkristallisiert. Ausbeute: 35 f1;; F. 25'i-256°C.
BClHi)JIeI^
2-Bonzyl-'i--aza--5-chlor-benzimida:-iol .
^jO g 2,3-DiaHiijio-6-c})J orpyridin und hS g Phenylessigsäure worden in 250 ml Alkohol gelöst und I5 Min. auf dem Wasserbad erwärmt.
26
3 0 9 8 10/1168
Dann wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand 1 Std. auf 190--2JO0G erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert die Schmelze. Zur Reinigung der Verbindung wird 3mal aus Alkohol unter Verwendung von Kohle umkristallisiert. Ausbeute: J6g; ρ ρ 1 α 01 7()c<
Be ι s])i ο 1 τ_
,2-Tri f luormothy.1 ~;i~aza--5-chI or~bcnzi midazol
II
50 g 2, 3-11JaHi) Do-6-cIil orpyridin und ^iö g Tri.n uoressi irj-.iiuir. werden in llrj0 ml Allcohol gelöst und Vj Y\x\\. au Γ den1. Wasserbad orv/iiriüt. JJaiin wird der Alkohol abdc;·; ti .1 Ii ort und der Kueksi-.nui 1 Std. auf 190-.'MO0C erhitzt. Heim AbkühJon kristal Ii ij.i er t d.i? ScI)MC.!/β. Zur Ho 1 )t i ;_';ung dei· Verbindung wird ϊν<ι\ί aus Methanol unter Verwendung von Kohle uinkristal J i .*:· i crt. Ausbeute: 13g; F. 828-23O0C.
Ho;i ff pj_o 1_ h
2-Merca]) to-'i-aza-^-ohlor-benzimidazol
50 g 2,3--lJiainino-6--chlorpyri din werden in fiOO ml Alkohol gelöst. Pie Losung vird mit 50 ml Schwefelkohlenstoff und 15 ml NaOIJ-LUsung 'iO^ig versetzt und h Stdn. am Hiiokfiull gekocht. Man säuert die Lösung mit Salzsäure an und destilliert den Alkohol ab. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt. Die Kristalle werder abgesaugt und mit Wasser naehgewasohcn. Man löst die Kristalle in warmer Natriumcarbonat Lösung, klärt mit Kohle und filtriert. Da: J Kiltrftt wild mi L Salzsäure angesäuert, wobei die Verbindung wieder au skr is tal 1 i si crt. Ausbeute: 35/',; 1(1. >· 3<K)lV.,
3098 10/1168 _ ;·?
Bei f:p'j Ql 5
2-JIydro>:y--''i-aza-5-ohlor-bcnzlm."i dazol
Cl-
II
-N-
8;i g 2-Amino-3-~earbäthoxyämino--/i-ehlorpyr j din werden i StcL au! i8D-200°C erhitzt. Zur Reinigung wird die Substanz aus Dimethyl formamid unilcristallä sä crt. Ausbeute: ;i0g; F. )>3ÖÖ C,
spi öl
i dazol
ClL
II
Br-K. ^-
C-OIi
15 g -2-Ληι:ΐ. no-3--earbäthoxyam:ino-i'i-methyl-6-brompyridin werdcji 20 Min, auf 200 C erhitzt. Zur Reinigung wird die Substanz aus Dimethylformamid umkriytallisiert. Ausbeute: 7g; F. \ 3000C.
2-II.ydroxy~;i-aza~i.)~chlorbenzimidazoly.l
Cl-1
CiI0-COOJl
r-N>
"N.
3;i g . 2-Ilydroxy-/i~aza-5--elilor--borizj hu dazol werden in Ί00 ml Dimethylformamid gelöst. Dann gibt man bei 20-25 C 9»6 g Nail (55 /'iß) i« Portionen zu. Man rührt 30 Min. bei 20°C. Dann tj'opfl. man 26 ml Cl)lorc«s:i gsaureiil^iy'r-f?'<ii-'r :2Vt> wobei die ej atur auf 35 C ansteigt. Man ruljJi, noch '■> Stan. be.i
3 0 9 8 10/1168
2241175
6O-7O°C. Dann wird die Lösung auf 3 1 Wasser gegossen, wobei die Substanz kristallisiert. Es wird abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der so erhaltene Ester wird mit einer Lösung vpn 21 g Kaliumhydroxid.in 200 ml H2O und 600 ml Alkohol 1 Std, unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung angesäuert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Sodalösung gelöst. Ungelöstes Ausgangsmaterial wird abfiltriert, Das Filtrat wird angesäuert, wobei die Säure kristallisiert, J?s wird aus Wasser umkristallisiert, Ausbeute; 7g| F.,213-215 C,
Beispiel8
2-Methyl-/i-aza-5--chlor-benzimidazolyl--(l)-essigsäure
CII2-COOII
65 g 2-Methyl-/i-aza-5-chlor-ncnzj.inidazol werden in 800 ml Dimethylformamid gelöst. Dann gibt man bei 20-25 C 19,6 g NaII 55 ^cig in Portionen zu. Man rührt noch. 30 Min. nach. Dann tropft man 53 ml Chloressigsäureäthylester ζμ, wobei die Temperatur auf 35 C ansteigt. Man rührt noch 3 Std, bei 35'*'« Die Lösung wird abgekühlt und mit 50 ml Wasser und 25 ml F.iisir:- säure versetzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, wobei die Vorbindung kristallisiert. Bei dieser Reaktion entstellen 2 Isomeren. Die gewünschte Verbindung wird durch 2inaligcs Umkristallisieren aus Alkohol rein erhalten. Der so erhaltene Ester wird mit f.:inor Tösung von 15 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser und 350 ml Alkohol 1 Std, am Rückfluß erhitzt. Dana wird die Lösung mit Salzsäure angesäuert und zur Trockene eingedampft. Der.Rückstand wird mit Wasser verrührt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit We.sscr nachgewaschen. Dann wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 7g; F. 2'iO-243°C.
309810/1168
Beispiel 2. -
l~Methyl~2-hydroxy~4-aza-5-chlοr~benzimidazo!
CII,
Cl ~VN^-N^Cn
50 g 2-IIydroxy~/i-aza-5-chlor-benzimidazol werden in ,7.00 ml Dimethylformamid gelöst. Dann gibt man bei 20-25 C IAg NaII 55 %ig in Portionen zu. Man rührt 30 Min. bei 20 . Dann werden hG g Methyljodid zugetropft,' wobei die Temperatur auf 40 G ansteigt. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht' (l6 Std.) bei Zimmertemperatur stehen. Dann worden 50.ml Wasser und . 25 ml Eisessig zugefügt. Das Lösungsmittel· wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt.,wobei er kristalliüiert. Die Kristalle werden abgesaugt, und mit Wasser gewaschen. Dann wird in Chloroform" gelöst. Ungelöstes: Ausgnngijffiaterial wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhält so 37 g eines Psomorengeiiiisehes. Die gewünschte Verbindung v;ird von ihrem Isomeren durch Trocken-säulcnehroüiatographie (Säulenfüllung.: Kieselgel; Laufffiittel: 9h Vol. «?, Circi, und 6. Vol. % C9H1-OIt) getrennt .Es werden erlialtcn, welche aus Alkohol umkristallisier-t .werden.. Ausbeute: 10 g; P. 18Q~182°C.
2-Met})yl)iiercaijio-;i~az;a-5-chlor-benzimidazol
,^C-S-CII, ^
-N"- '*' - 3 .'■■■■;■.■.■-;.■■ - -
23 g 2-Mercapto--/i-aza-5-chlor-benzimidazOl werden in 200 ml Natronlauge 2,5 cjuxg gelöst. Dann tropft man bei 3O-35ÖC J3 ml Dimethylsulfat zu. Das Ueaktionsprodukt ki'isLaIIlsiert. während der Rc-aktioii aus. Es ivird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und iius Alkohol umkristallisiort. Ausbeute: lh g,; l·1. 233-2350U.
. 309810/1168" 3° ~
pJL-LL
5-chlor-benζimidazolyl-(2)-mereaptoessigsaure
30 g 2-Mercapto-''i-aza~5-cli] or«benzimidazol werden mit lh g "Chloressigsäure und 12 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser' 3 Stdn. auf 70 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht bei Zimmertemperatur·stehen. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Hierbei kristallisiert die Substanz aus. Sie wird in verdünnter Natriumhyd-rogcmcarbonat-· lösung gelöst. Die Lösung wird mit KoJi]e geklärt und filtriert. Das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert, wobei die Substanz wieder auskristalIisiert. Sie wird abgesaugt und mit Wasser . Ausbeute: 7 g; F. 218-2200C.
Ik;i_sjiic_]_ ___
2-Benzy] ami no-;i-aza-5-e)) lor-benzimidazo I
21 g 2-Mc>thy]mercapto-'i-nza-5-chlor-benziinidazol A^erden mit IiO g Benzylahiin h Stdn. auf 170-1800C erhitzt. Beim Abkühlen kti-stalli s.i ei i, diu gowlinwch ie Veruindung. Das kalte Heal·( j oiisg':!1: ί seh wird mii Methanol verrührt, die Kristalle werden abgesaugt U"u mil McCluuiol nachgewaschen. Es wird aus Dimethylformamid uüi- ■ krislalliaicrt. Ausbeute: 16 g; F. 28O-2815°C.
ί:\
3098 10/1168
Bo1 s pi e3 13
2-Anil ino—'j-aza-·5-chlor-benζimidazo!
H ·=
30 g 2-Methylmercapto-iJ».aza-5-chlor-benzimidazQl Zierden mit lGO ml _Ana lin 5 Stdn. auf 170-180 C erhitzt. Die gewiinsßlite
kristallisiert zum Teil "wahrend der Reaktion aus, Das kalte ileaktionsgemisch wird mit Alkohol verrührt, die Kristalle, werden abgesaugt' und mit Alkohol nachgewaschen. Es wird, aus Dimethyl formamid umlcrlstallisiert. Ausböute.:. 20 g; F. >300°Gf
2-1Iy(Ir oxy ä thy lainino-'i-aza-S-chlor-benzi mi dazol
30 g 2-Methylmercapto-^-aza~5-chlo3>-bcnüimidazol werden mit 160 g Äthanolainin 7 St(In'. auf 170-18O0C erhitzt. Dann wird das übcrscJiüssige Äthaiiolaiuin im Vakuum abdestilliert, Der Rückstand wird, mit Alkohol verrührt, wobei er kristallisiert. Die Kriotalle u-erden abgesaugt und mit Alkohol naehgewaschen. Ec wird aus n-Prcpanol uMkristallisiert. Ausbeute: 13 g; F. 236-2380G.
309810/1168
2Z41575
Poispiel 15
-2~hydroxy~4~aza~5~chlor*-bßnzimida55ol
Cl
28 c 2-Amino-3"t>onzylamino~(>-chlor>pyridin in 200 ml werden mit 10 ml Pyridin. und unter Kühren mit 12 15 ffll Chlor*· ameiocnbäiireätliy.lester verseti·:!;, DJ.o auelvriijiiillis «.erop''.o Substanz ttfird abgesaugt» Ausbeute ^O g; P# 200 Cf PaR bo erhaltene 2<"Amino-3'(^*'ben^yJ.) -oarbathOiyaniina- 6-chlorpyridin rrlrd oino Stunde auf 270 - 280° C erhitzt, Die Schmelze wird in Äthanol #@-1-α·Ή und zur KvlRta.lXlsu.bion gebracht, Ausbeute 8 {j? P, 188 . 1^0° C.
309810/1 188
Beispiel· l6
Zu einer Lösung von 10 g 2~lly(}To^cy"h—a.za.-^-amxTio-hejxz±m±d.a.zoi in 30 ml 40 5°iger wässriger Fluorwasserstoffsäure wird in Portionen' 2w%sclren 0 Ibis' 5"' G unter Rühren eine Lösung von 10 g Katriuranitrit in 2θΊη1 lasser gegeben," Das Reaktionsprodukt lcri&tallisiert aus der Realctioatsmisellung innerlialb einer Stunde aus -and ist'analytisch rein, .·· ■ , ·. ·. Ausbeute 7 g; Fi 300° C:. -..■.-..■.■
309810/ 1 168

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Il Verfaliren zur Herstellung von fy-Aza-benzimidazolen der allgemeinen Formel
    1 2
    worin R Fluor, ChIο3? oder Brom, Γι Wasserstoff odor eine Alkyl ·-
    3 gruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff» eine gelobe· ~ ncnfalls durch einen Phervylrest substituierte Alkyl^ruppo nit J ~ "Kohlenstoffatomen oder die Gruppe CIIp-COX bedeuten, wobei X eine Aminogi-uppc, eine Alkylaminogruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen eine Hydroxy- odor Alkoxygruppc mit 1 - 6'Kohlenstoffatomen ist und Y ein ]Ialogenatojn,eine ß-O^y-ätnylaniinogruppe, eine Hydroxygruppe, cino Merc'iptogruppe, eine Aminogrvippe, eine Alk- ' *
    oxygruppe i»i,t 1 \- 6- Kohlenstoffatomen^ eine P))eny3,all;.yl-~ ['
    aminogruppe, v.'ol)ei der Alkylrcst aus 1-6 KohlcnatöfCatomen Ijestclii., eine AlJcylniereaptogrüppe mit 1-6 Ko'hlenstoffato'iiien, eine Alkylaiiiinogruppe mit 1-6' Kohleiistoffatomen, eine Phony].-' aminogruppe, eino Pyridylaminogrupjie, eine Al'kylgrujipe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Ilyriroxynlkylgruppe >iiit 1-6 Kohlenstoffatonioi, die Triiluorniethylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, wobei die Alkylbrückc aus 1-6 KoJilcnstofi'ntoüion bccielicr, kann, oJor vie Gruppe-SClIoCUX, wobei X die obon angegebene Bedeutung haben kann, bedeuten und deren Salze, dadurch eekonnzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    '3.1) -
    309810/1168 0%<J/
    ei no Verbindung der allgemeinen" FormelM, Worin It"1 eiiiü ." Hydroxygrujjpe, eine yeräthort© Hydraxygrupne oder eine Anunogruppe »eeloutet, mit einem liaiqgenierungsjnittel vinw ßßtsst, oder .
    eino Verbindung·'4er allgemeinen Formel " ;
    Il
    v'orin V ßilic /uni.no gruppe^ eine Hydro xygmtppe» eine verUthorte odca* ein Ilalogenatom h&deriieb nji't einer Yerbi3-i~ \q y«CN oc](sr eine?.-· Yerbinxhmg Y Y "Gr-Z, y.'pbei Y die oben eß-obcpe 33^di?utiing· liöt,. 2 Sauerstoff f SoUvcfßi oder Ifjl
    4 p-
    . ist und Y βΟΛ-,Ίβ Y* glßicli oder vei'scliieden sind und die für Ϊ anipeijobene 33 ad emitting haben können odor aus «.minen. Scliwo-
    fei bedeuten, . wuin 3jnidazolri.iig kondensiert, lind pcA-cboncnfa-lIäs die erhalt-ejion. yerbindim.gcn in ihre ßalzo- iiut
    l), dadw-ps?» ,gDlconnKoielmet, daß
    dl·o. orlsaXtcQi". Vc.rbindunjg diireh AlleyIioi"4«.g wit gegebö frxilfS 41'X-1IiIj- einen I'ljonylros
    jail" 1, ρί.β, &. ρ**Atomen {κ* J3» J
    isUpϊ.·©ρ j JI^l.afff*neör»iß%^liuraaI]iy3.Pi5tcrn, iiaiQ^c^vvs'fjiijßUiJi.'pQlJi-yXsöiiden. oder mittels SuIf©ußäuiviöetor ede? dm*£h Beaktioö mit
    odur liydj?i>xyrest ßubptitwiei'tpjjL Alkyiaifliimn .mit 1 C-At©j»«?}* _{y5» B«. · Bß).viiyla5i>.iji), Aniiiii, iäinaw J'yöidylam-m,
    Mer»
    einem JiaJiO^enioriinß&mittel in andere der iTorjjiel 31 plie3ide Verbindungen winwandelt» -
    3098 1P/ 1
    3« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen mit niedrigmolekularen Älky!halogeniden, die gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert seih können, niedrigmolekularen aliphatischen Halogenessigsäuree'stern, Halogenessigsäureainiden, einer Halogenessigsäure, einem aliphatischen Aaiin, Ammoniak, einem Alkalihydroxyd, einem aliphatischen Alkohol oder mit Dialkylsulfaten, oder gegebenenfalls in der Estergruppe durch einen Phenylrest substituierten Arylsulfoneäurealkylestern zu Verbindungen der Formel I, bei denen
    3
    R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat in inerten Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz säurebindender Reagentien bei Temperaturen zwischen 20 und 1^0 C umsetzt.
    h, Ί-Aza-bonziraidazole der allgemeinen Formel .
    1 2
    v-orxn R Fluor, Chlor oder Brom, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R" Wasserstoff, e-.ihe ß-ogebonenfalls durch einen Phenylrest substituierte Alkylgruppe mit 1 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe CII^-COX bedeuten, wobei X eine Aminoct*uppRt ei.ne Alkylcininogruppc mit 1 - 6 Kolilexistoffatomen eine llydrox)'-- oder Alkoxygruppe mit 1-6 Kohleristoffatonien ist und Y ein Halogßiiatom, . eine Hydroxy-
    gruppe, eine Mercaptogruppe, eine Aminogriipps, eino AIkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylnininogruppe, wobei der Alkylrest aus' 1-6 Kohlenstoff atomen
    ■37 3098 10/1168
    besteht, eine Alkylniercaptogruppe mit i-6 Kohlenstoffatomen, eine · Alkylaminogruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylamindgruppe, eine ß-Oxy-äthylaminogruppe,eine Pyrdidylaminogruppe,eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen,eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, wobei- die Alkylbrücke aus 1-6 Kohlenstoffatomen bestehen kann, oder die Gruppe-SCH2COX, wobei X die oben angegebene Bedeutung haben kann, bedeutet und deren Salze.
    5. Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.
    6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff oine Verbindung nach einem oder mehreren der oben genannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharraakologisclum Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.
    7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen phax-mazeutischen. Trägerstoffen bzw/ Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen.t Zubereitungen verarbeitet ■wird.
    8. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder rnelirorsn der oben genannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.
    PL-Dr. Stni/he
    18.8.1971
    30 9 8 1.0/1168 ORIGINAL INSPECTED
DE2241575A 1971-08-26 1972-08-24 Neue aza-benzimidazole und verfahren zu deren herstellung Pending DE2241575A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT748871A AT315831B (de) 1971-08-26 1971-08-26 Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Aza-benzimidazolderivaten und ihren Salzen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2241575A1 true DE2241575A1 (de) 1973-03-08

Family

ID=3596529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2241575A Pending DE2241575A1 (de) 1971-08-26 1972-08-24 Neue aza-benzimidazole und verfahren zu deren herstellung

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS4832898A (de)
AR (1) AR199879A1 (de)
AT (1) AT315831B (de)
AU (1) AU461671B2 (de)
BE (1) BE788065A (de)
BR (1) BR7205845A (de)
CA (1) CA979907A (de)
CH (1) CH592660A5 (de)
DD (1) DD99580A5 (de)
DE (1) DE2241575A1 (de)
ES (1) ES405982A1 (de)
FR (1) FR2150820B1 (de)
GB (1) GB1397645A (de)
HU (1) HU166382B (de)
IL (1) IL40080A (de)
NL (1) NL7211407A (de)
SU (1) SU557758A3 (de)
YU (1) YU34897B (de)
ZA (1) ZA725868B (de)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0255217A1 (de) * 1986-06-09 1988-02-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Kondensierte imidazoheterocyclische Verbindungen
US5079255A (en) * 1989-06-29 1992-01-07 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Thiazolo [4,5-6] pyridine derivatives and anti-ulcerative composition containing same
US5200407A (en) * 1989-06-29 1993-04-06 Meiji Seika Kaburhiki Kaisha Azole derivatives and anti-ulcerative composition containing same
US6855723B2 (en) 1997-09-26 2005-02-15 Zentaris Gmbh Methods of modulating serine/threonine protein kinase function with azabenzimidazole-based compounds
US7851484B2 (en) * 2007-03-30 2010-12-14 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US7956056B2 (en) 2006-08-02 2011-06-07 Cytokinetics, Inc. Certain 1H-imidazo[4,5-B]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-B]pyrazin-2-ols, compositions thereof, and methods for their use
US8227603B2 (en) 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
WO2012152741A1 (de) 2011-05-10 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Bicyclische (thio)carbonylamidine
US10272082B2 (en) 2011-07-13 2019-04-30 Cytokinetics, Inc. Combination ALS therapy
EP3495366A1 (de) * 2011-07-15 2019-06-12 Shionogi & Co., Ltd Azabenzimidazolderivat mit ampk-aktivierender wirkung

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140119A (en) * 1978-04-03 1983-01-25 Joseph Torremans N-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0255217A1 (de) * 1986-06-09 1988-02-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Kondensierte imidazoheterocyclische Verbindungen
US4772600A (en) * 1986-06-09 1988-09-20 A. H. Robins Company, Inc. Fused imidazoheterocyclic compounds and pharmaceutical compositions
US5079255A (en) * 1989-06-29 1992-01-07 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Thiazolo [4,5-6] pyridine derivatives and anti-ulcerative composition containing same
US5141946A (en) * 1989-06-29 1992-08-25 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Azole derivatives and anti-ulcerative composition containing same
US5200407A (en) * 1989-06-29 1993-04-06 Meiji Seika Kaburhiki Kaisha Azole derivatives and anti-ulcerative composition containing same
US6855723B2 (en) 1997-09-26 2005-02-15 Zentaris Gmbh Methods of modulating serine/threonine protein kinase function with azabenzimidazole-based compounds
US8227603B2 (en) 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
US7956056B2 (en) 2006-08-02 2011-06-07 Cytokinetics, Inc. Certain 1H-imidazo[4,5-B]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-B]pyrazin-2-ols, compositions thereof, and methods for their use
US8293761B2 (en) 2006-08-02 2012-10-23 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions and methods
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
US8716291B2 (en) 2006-08-02 2014-05-06 Cytokinetics, Inc. Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
US10766899B2 (en) 2006-08-02 2020-09-08 Cytokinetics, Incorporated Methods for preparing substituted imidazo[4,5-b]pyrazines
US7851484B2 (en) * 2007-03-30 2010-12-14 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2012152741A1 (de) 2011-05-10 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Bicyclische (thio)carbonylamidine
US10272082B2 (en) 2011-07-13 2019-04-30 Cytokinetics, Inc. Combination ALS therapy
EP3495366A1 (de) * 2011-07-15 2019-06-12 Shionogi & Co., Ltd Azabenzimidazolderivat mit ampk-aktivierender wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
FR2150820B1 (de) 1975-10-17
HU166382B (de) 1975-03-28
NL7211407A (de) 1973-02-28
ES405982A1 (es) 1975-09-16
DD99580A5 (de) 1973-08-12
SU557758A3 (ru) 1977-05-05
BR7205845A (pt) 1976-05-04
AU461671B2 (en) 1975-06-05
ZA725868B (en) 1973-05-30
FR2150820A1 (de) 1973-04-13
GB1397645A (en) 1975-06-11
CH592660A5 (de) 1977-10-31
IL40080A (en) 1975-12-31
BE788065A (fr) 1973-02-26
AU4598172A (en) 1974-02-28
YU204172A (en) 1979-10-31
YU34897B (en) 1980-04-30
BR7205845D0 (pt) 1973-07-03
IL40080A0 (en) 1972-10-29
AR199879A1 (es) 1974-10-08
CA979907A (en) 1975-12-16
AT315831B (de) 1974-06-10
JPS4832898A (de) 1973-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2241575A1 (de) Neue aza-benzimidazole und verfahren zu deren herstellung
DE2363351A1 (de) Neue 2-carboalkoxyaminobenzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung
DE1185180B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
CH635823A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-amidin-3-substituierten-phenylharnstoffen.
DE2027645A1 (de) Piperazinylalkyl chinazolon (4) den vate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2164690A1 (de) Anthelmintisch wirksame 2-carbalkoxyamino-benzimidazol-5(6)-phenylaether und verfahren zu ihrer herstellung
CH620682A5 (en) Process for the preparation of novel 2,6-disubstituted 2-phenyliminoimidazolidines and their acid addition salts
DE1695656C3 (de)
DE1153759B (de) Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkenden Urazolen
DE2253554C3 (de) 2-Amino-2-oxazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung zur Erhöhung des Blutdrucks
DE1181208B (de) Verfahren zur Herstellung von N-Benzolsulfonyl-N&#39;-cyclohexyl-harnstoffen
EP0056970B1 (de) Basisch substituierte Anthranilsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE2021828C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und deren pharmakologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende blutzuckersenkende Mittel
DE2836385A1 (de) Monocarboxylate von phenylguanidinsulfonsaeureestern, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CH624954A5 (de)
DE971002C (de) Verfahren zur Herstellung von Thioxanthonen
CH624397A5 (de)
DE2132028A1 (de) Biologisch aktive substituierte Amidine
DE1695849A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidinderivate
DE1445505C3 (de) Im Phenylkern substituierte 2-Phenylamino-13-diazacyclopentene-(2)
DE3121137A1 (de) Neue pyridazino(4,5-b)indole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und deren herstellung&#34;
DE2245412A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
DE1445147C3 (de) 3-Methyl-7-chlor-lÄ4-benzothiadiazin-l,l-dioxyde
DE1237094B (de) Verfahren zur Herstellung von oral anwendbaren, antidiabetisch wirksamen Sulfonylharnstoffen
AT235289B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen

Legal Events

Date Code Title Description
OHN Withdrawal