CN110128285A - D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/d-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents
D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/d-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种D‑苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D‑二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法,包括以下步骤:(a)将D‑苯甘氨酸或D‑二氢苯基甘氨酸与甲醇按1g∶3~5mL的比例加入到反应罐中,搅拌均匀后,缓慢流加氯化亚砜;(b)氯化亚砜加料完毕后进行回流反应;(c)真空蒸馏,然后降温结晶,经离心、干燥后得到白色产品;(d)回收反应母液,母液经真空浓缩,降温结晶,离心后得到黄色回收品;(e)用有机试剂洗涤黄色回收品,经真空干燥得到白色回收品;(f)将白色回收品套用至反应罐中,然后按照步骤(a)~(c)的操作进行后批次产品的制备。本发明提出了母液套用的新方式,使产品质量更加稳定,纯度高,色级和浊度优。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域,具体涉及一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐、D-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐为白色粉末或结晶,D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐为酶法氨苄西林、头孢氨苄、头孢克洛的侧链,D-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐为酶法头孢拉定的侧链。
郑贵贤(浙江昂立制药有限公司)2014年发表的《头孢克洛活性侧链苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成》中提到的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法是采用二氯化亚砜法,其为在35℃以下把二氯亚砜缓缓加入到甲醇溶液中,生成氯化亚硫酸甲酯,此过程放热严重,需冷却控温;待二氯亚砜滴完后,向反应体系中加入D-苯甘氨酸,加热升温至55~60℃回流一定时间,生成D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐,然后降温搅拌使产物以晶体的形式析出,回收反应母液待套用。
上述方法存在的主要问题为:在母液套用过程中,杂质会在母液中累积,使母液变黄,从而影响产品的纯度、色级、浊度、透光等质量指标,第二次套用后的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的纯度可降到98.5%以下,色级及浊度均达到2#以上,透光降到97%以下,严重影响酶法抗生素的制备。
发明内容
本发明的目的就是提供一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法,以解决现有方法母液套用时产品质量低,影响后续生产的问题。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法,包括以下步骤:
(a)将D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸与甲醇按1g∶3~5mL的比例加入到反应罐中,搅拌均匀后,缓慢流加氯化亚砜,控制反应罐内温度≤50℃,所述氯化亚砜与D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸的质量比为1~1 .3∶1;
(b)氯化亚砜加料完毕后,维持反应罐内温度在58~62℃,回流反应3.5~4.5h;
(c)回流反应结束后进行真空蒸馏,然后降温结晶,经离心、干燥后得到白色产品;
(d)回收反应母液,将母液真空浓缩至原体积的1/3~1/5,然后降温结晶,经离心后得到黄色回收品;
(e)用有机试剂洗涤黄色回收品,然后经真空干燥得到白色回收品;
(f)将白色回收品套用至反应罐中,然后按照步骤(a)~(c)的操作进行后批次产品的制备。
步骤(a)中,D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸与甲醇的比例为1g∶4mL,氯化亚砜与D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸的质量比为1~1.15∶1。
步骤(b)中,反应罐内温度维持在59~60℃,回流反应时间为4.0h。
步骤(c)中,真空蒸馏时,反应罐内真空度维持在0 .02~0 .08MPa,待反应罐内溶液中甲醇的质量含量低于20%后,停止真空蒸馏。优选真空蒸馏后甲醇的质量含量低于15~16%。
步骤(c)中,降温结晶时,温度降至-5~5℃,持续搅拌30~60min,经离心后在50~60℃条件下进行真空干燥。优选结晶温度为0℃。
步骤(d)中,结晶温度为-5~5℃。优选结晶温度为0℃。
步骤(e)中,所述有机试剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯中的至少一种。优选乙酸甲酯。
步骤(e)中,洗涤所用有机试剂量为黄色回收品重量的10%~20%,真空干燥的温度为50~60℃。优选洗涤所用有机试剂量为黄色回收品重量的10%~20%。
步骤(f)中,测定白色回收品中D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸的含量,甲醇和氯化亚砜根据白色回收品中D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸的含量按投料比例增加投料。
本发明取得的技术进步和有益效果是:
本发明提供的一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐、D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法改变了现有的合成、结晶及回收工艺。提出了母液的套用的新方式,使总收率大大提高,产品纯度可达到99.5%以上,由于革新了母液的套用方式,使产品质量稳定,纯度高,色级和浊度优,可达1#,透光为97%以上。此外,生产工艺简便易操作,生产成本低,所用的第二种有机溶剂用量少,有利于工业生产。
在重量收率方面,D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐可提高2.6%,D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐可提高3.4%,按年产D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐1000吨、D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐1000吨计,可增加利润650万元,经济效益显著。
具体实施方式
对比例1
在2M3反应罐中,加入甲醇1200L,搅拌下加入D-苯甘氨酸400Kg,搅拌均匀后,流加二氯亚砜460Kg,控温50℃以下,滴加完毕后,维持反应器内温度为59℃,回流4h,反应结束。然后进行真空蒸馏,反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15%后,停止真空蒸馏,降温结晶,降至0℃,搅拌30~60min,然后离心,50℃下真空干燥8h,得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐480Kg。
母液体积为250L,再真空浓缩至62.5L,降温至0℃,然后离心,得黄色回收品;回收品套用至反应罐中,可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备,甲醇和二氯亚砜根据回收品中苯甘氨酸的含量同比例增加,最终得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐成品495Kg,对母液套用情况下产品质量进行检测,结果见表1。
实施例1
在2M3反应罐中,加入甲醇1200L,搅拌下加入D-苯甘氨酸400Kg,搅拌均匀后,流加二氯亚砜460Kg,控温50℃以下,滴加完毕后,维持反应器内温度为59℃,回流4h,反应结束。然后进行真空蒸馏,反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15%后,停止真空蒸馏,降温结晶,降至0℃,搅拌30~60min,然后离心,50℃下真空干燥8h,得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐480Kg。
母液体积为250L,再真空浓缩至62.5L,降温至0℃,然后离心,得黄色回收品;回收品用乙酸甲酯4Kg淋洗,在50~60℃下真空干燥得白色回收品26.0Kg(D-苯甘氨酸含量31.0%);回收品套用至反应罐中,可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备,甲醇和二氯亚砜根据回收品中苯甘氨酸的含量同比例增加。
实施例2
在2M3反应罐中,加入甲醇1223.4L,搅拌下加入D-苯甘氨酸400Kg和回收品26Kg(含苯甘氨酸31.0%),搅拌均匀后,流加二氯亚砜469Kg,控温50℃以下,滴加完毕后,维持反应器内温度为59℃,回流4h,反应结束。然后进行真空蒸馏,反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15%后,停止真空蒸馏,降温结晶,降至0℃,搅拌30~60min,然后离心,50℃下真空干燥8h,得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐508Kg(mol收率:95.49%),纯度99.6%,色级和浊度均为1#,透光98.4%,具体见表1。
母液体积为250L,再真空浓缩至62.5L,降温至0℃,然后离心,得黄色回收品;回收品,用乙酸甲酯4Kg淋洗,在50~60℃下真空干燥得白色回收品26.0Kg(D-苯甘氨酸含量31.4%);回收品套用至反应罐中,可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备,甲醇和二氯亚砜根据回收品中苯甘氨酸的含量同比例增加。
实施例3
在2M3反应罐中,加入甲醇1223.4L,搅拌下加入D-苯甘氨酸400Kg和回收品26Kg(含苯甘氨酸31.4%),搅拌均匀后,流加二氯亚砜469Kg,控温50℃以下,滴加完毕后,维持反应器内温度为60℃,回流4h,反应结束。然后进行真空蒸馏,反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到16%后,停止真空蒸馏,降温结晶,降至0℃,搅拌30~60min,然后离心,50℃下真空干燥8h,得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐509Kg(mol收率:95.68%),纯度99.7%,色级和浊度均为1#,透光98.5%,具体见表1。
母液体积为250L,再真空浓缩至62.4L,降温至0℃,然后离心,得黄色回收品;回收品用乙酸甲酯5Kg淋洗,在50~60℃下真空干燥得白色回收品26.1Kg(D-苯甘氨酸含量31.5%);回收品套用至反应罐中,可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备,甲醇和二氯亚砜根据回收品中苯甘氨酸的含量同比例增加。
表1:
对比例2
在2M3反应罐中,加入甲醇1200L,氮气保护,搅拌下加入D-二氢苯甘氨酸400Kg,搅拌均匀后,流加二氯亚砜460Kg,控温50℃以下,滴加完毕后,维持反应器内温度为59℃,回流4h,反应结束。然后进行真空蒸馏,反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15%后,停止真空蒸馏,降温结晶,降至0℃,搅拌30~60min,然后离心,50℃下真空干燥8h,得到D-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐479Kg。
母液体积为250L,再真空浓缩至62.5L,降温至0℃,然后离心,得黄色回收品;回收品套用至反应罐中,可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备,甲醇和二氯亚砜根据回收品中二氢苯甘氨酸的含量同比例增加,最终得D-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐成品492Kg,对母液套用情况下产品质量进行检测,结果见表2。
实施例4
在2M3反应罐中,加入甲醇1200L,氮气保护,搅拌下加入D-二氢苯甘氨酸400Kg,搅拌均匀后,流加二氯亚砜460Kg,控温50℃以下,滴加完毕后,维持反应器内温度为59℃,回流4h,反应结束。然后进行真空蒸馏,反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15%后,停止真空蒸馏,降温结晶,降至0℃,搅拌30~60min,然后离心,50℃下真空干燥8h,得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐481Kg。
母液体积为250L,再真空浓缩至62.5L,降温至0℃,然后离心,得黄色回收品;回收品用乙酸甲酯4Kg淋洗,在50~60℃下真空干燥得白色回收品26.0Kg(D-二氢苯甘氨酸含量31.5%);回收品套用至反应罐中,可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备,甲醇和二氯亚砜根据回收品中二氢苯甘氨酸的含量同比例增加。
实施例5
在2M3反应罐中,加入甲醇1223.4L,氮气保护,搅拌下加入D-二氢苯甘氨酸400Kg和回收品26Kg(含二氢苯甘氨酸31.5%),搅拌均匀后,流加二氯亚砜469Kg,控温50℃以下,滴加完毕后,维持反应器内温度为59℃,回流4h,反应结束。然后进行真空蒸馏,反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15%后,停止真空蒸馏,降温结晶,降至0℃,搅拌30~60min,然后离心,50℃下真空干燥8h,得到D-二氢苯甘氨酸甲酯盐酸盐509Kg(mol收率:95.68%),纯度99.6%,色级和浊度均为1#,透光98.2%,具体见表2。
母液体积为250L,再真空浓缩至62.5L,降温至0℃,然后离心,得黄色回收品;回收品用乙酸甲酯4Kg淋洗,在50~60℃下真空干燥得白色回收品26.0Kg(D-二氢苯甘氨酸含量29. 6%);回收品套用至反应罐中,可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备,甲醇和二氯亚砜根据回收品中二氢苯甘氨酸的含量同比例增加。
实施例6
在2M3反应罐中,加入甲醇1223.4L,氮气保护,搅拌下加入D-二氢苯甘氨酸400Kg和回收品26Kg(含二氢苯甘氨酸29.6%),搅拌均匀后,流加二氯亚砜469Kg,控温50℃以下,滴加完毕后,维持反应器内温度为60℃,回流4h,反应结束。然后进行真空蒸馏,反应器内真空度维持在0 .03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到16%后,停止真空蒸馏,降温结晶,降至0℃,搅拌30~60min,然后离心,50℃下真空干燥8h,得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐510Kg(mol收率:95.87%),纯度99.7%,色级和浊度均为1#,透光98.4%,具体见表2。
母液体积为250L,再真空浓缩至62.2L,降温至0℃,然后离心,得黄色回收品;回收品用乙酸甲酯5Kg淋洗,在50~60℃下真空干燥得白色回收品26.3Kg(D-二氢苯甘氨酸含量30.1%);回收品套用至反应罐中,可按上述的反应操作进行母液套用情况下产品的制备,甲醇和二氯亚砜根据回收品中二氢苯甘氨酸的含量同比例增加。
表2:
Claims (7)
1.一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(a)将D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸与甲醇按1g∶3~5mL的比例加入到反应罐中,搅拌均匀后,缓慢流加氯化亚砜,控制反应罐内温度≤50℃,所述氯化亚砜与D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸的质量比为1~1 .3∶1;
(b)氯化亚砜加料完毕后,维持反应罐内温度在58~62℃,回流反应3.5~4.5h;
(c)回流反应结束后进行真空蒸馏,然后降温结晶,经离心、干燥后得到白色产品;
(d)回收反应母液,将母液真空浓缩至原体积的1/3~1/5,然后降温结晶,经离心后得到黄色回收品;
(e)用有机试剂洗涤黄色回收品,然后经真空干燥得到白色回收品;
(f)将白色回收品套用至反应罐中,然后按照步骤(a)~(c)的操作进行后批次产品的制备。
2.根据权利要求1所述的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法,其特征在于,步骤(c)中,真空蒸馏时,反应罐内真空度维持在0 .02~0 .08MPa,待反应罐内溶液中甲醇的质量含量低于20%后,停止真空蒸馏。
3.根据权利要求1所述的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法,其特征在于,步骤(c)中,降温结晶时,温度降至-5~5℃,持续搅拌30~60min,经离心后在50~60℃条件下进行真空干燥。
4.根据权利要求1所述的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法,其特征在于,步骤(d)中,结晶温度为-5~5℃。
5.根据权利要求1所述的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法,其特征在于,步骤(e)中,所述有机试剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法,其特征在于,步骤(e)中,洗涤所用有机试剂量为黄色回收品重量的10%~20%,真空干燥的温度为50~60℃。
7.根据权利要求1所述的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/D-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法,其特征在于,步骤(f)中,测定白色回收品中D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸的含量,甲醇和氯化亚砜根据白色回收品中D-苯甘氨酸或D-二氢苯基甘氨酸的含量按投料比例增加投料。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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