JP2000502700A - セフディニルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はセファロスポリン系抗生物質であるセフディニルの製造において有用に用いられる下記式（II）の新規な結晶性セフディニル中間体及びその製造方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 セフディニルの製造方法 技術分野 本発明はセファロスポリン系抗生物質としての、下記の式（Ｉ）で示されるセ フディニル(cefdinir)の製造方法に関するものである； 背景技術 上記の式（Ｉ）のセフディニル７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ ル）−２−（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セ フェム−４−カルボン酸という化学名を有している。セフディニルは、第３世代 経口用セファロスポリン系抗生物質であり、他の経口用抗生物質に比べてグラム 陽性菌及びグラム陰性菌全般にかけて広範囲な抗菌スペクトルを持っている。特 に、セフディニルはスタフィロコクシ(Staphylococci)及びストレプトコクシ(St reptococci)菌株に対して卓越した抗菌活性を有することが報告されている。 アメリカ合衆国特許第4,559,334号明細書には、下記の反応図式１に示すよう にセフディニルを製造する方法が開示されている。 反応図式１ 上記の反応図式においては、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カ ルボン酸エステル（Ａ）を反応性カルボン酸誘導体と反応させて７−アミド化合 物（Ｂ）を製造し、この化合物をニトロソ化剤(nitrosating agent)で処理して Ｎ−オキシム化合物（Ｃ）を製造する。続いて、化合物（Ｃ）をチオ尿素と環化 させ、アミノチアゾール化合物（Ｄ）を製造し、最後にカルボキシル保護基を除 去して式（Ｉ）のセフディニルを製造する。 しかしながら、反応図式１に従ってセフディニルを製造する場合に、７−アミ ド化合物（Ｂ）の製法は−２０℃以下の温度及び無水状態で行わなければならな いこと、また、Ｎ−オキシム化合物（Ｃ）は溶媒を減圧下で蒸留した後にシロッ プ相またはフォーム(foam)相を有する固体として得られるので、化合物（Ｃ）の 単離は工業化の過程において多くの困難を引き起こすことなどの多くの問題が生 じ得る。また、アミノチアゾール化合物（Ｄ）は収率及び純度が低く、また茶色 がかった色合いの悪い状態で得られ、このことは結局、所望のセフディニルの純 度及び色合いに有害な影響を及ぼす。さらに、上記の反応図式１では、高価な７ −アミノ−３−ビニル-３−セフェム−４−カルボン酸誘導体を出発物質として 用いて、４段階で構成された多段階反応を経てセフディニルを合成することとな るので、全反応の収率が低下することに応じてセフディニルの生産原価が高くな る。 発明の開示 それゆえに、本発明者らはセフディニルを良好な収率及び高純度で好都合に製 造することのできる新しい方法を開発するために広範囲に研究を遂行した。その 結果、下記の式（II）で示される新規なセフディニル中間体を出発物質として用 いることによって、上記目的が達成できることを確認し、本発明を完成するに至 った。 式中、 Ｐｈはフェニルを表し、 ｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し、 ＤＭＡＣはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを表す。 従って、本発明の目的は、式（II）の中間体を出発物質として用いてセフディ ニルを製造する新規な方法を提供することである。 本発明の他の目的は、上記式（II）の新規な中間体及びその製造方法を提供す ることである。 図面の簡単な説明 本発明の目的と特徴の十分な理解のため、添付の図面に関して次のように詳し く説明する。 第１図は式（II）の化合物のＸ線粉末回折スペクトルを表し、 第２図は式（II）の化合物のＩＲスペクトルを表し、 第３図は式（II）の化合物のＮＭＲスペクトルを表す。 発明を実施する最善の形態 一実施形態において、本発明は式（II）のセフディニル中間体のトリチル保護 基を酸の存在下で除去することを特徴とする式（Ｉ）のセフディニルの製造方法 に関するものである。この方法を次の反応図式２に示す。 反応図式２ 本発明によるセフディニルの製造方法で最も重要な特徴は、収率及び純度にお いて非常に卓越した上記の式（II）の新規なセフディニル中間体を出発物質とし て用いることにある。 本発明によるセフディニルの製造方法において用いられる酸としては、無機酸 、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、ルイス酸など：有機酸、例え ば酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ −トルエンスルホン酸など：または酸性水素イオン交換樹脂が挙げられる。ルイ ス酸としては、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エチルエテレート、塩化アルミ ニウム、五塩化アンチモン、塩化第一鉄、塩化第一スズ、四塩化チ タン、塩化亜鉛などが挙げられる。トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホ ン酸のような有機酸、あるいはルイス酸を用いる場合には陽イオン捕捉剤である アニソールの存在下で反応を行うことが望ましい。酸は出発物質（II）に対して 好ましくは１〜２０当量の量で用いる。 反応は−３０〜５℃の低温で行うことが望ましい。しかし、式（II）のセフデ ィニル中間体に対して１〜２当量の量で酸を用いる場合には４０〜７０℃の温度 でも反応を行うことができる。 また反応溶媒としては、水、エタノール、メタノール、プロパノール、ｔ−ブ タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、塩化メチレン及びクロロホルムからなる群から 選ばれた１種またはそれ以上を用いることができ、また、場合によっては有機酸 または無機酸自体を反応溶媒として用いることもできる。 上記で説明した方法に従って製造される式（Ｉ）のセフディニルは、以前の方 法に従って製造されるものよりも、色合い、収率及び純度において卓越した結果 を示し、このような結果は式（II）のセフディニル中間体を出発物質として用い ることに基づくものである。即ち、この中間体は、淡黄色の結晶性化合物で９８ ％を越す高純度を維持する。この品質は次の段階にまで影響を及ぼすため、結果 的に卓越した品質のセフディニルを製造することができる。 通常、反応性誘導体を用いてセフディニルを製造する従来の方法は、反応中生 成される１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは２−メルカプトベンゾチアゾ ールを反応混合物から除去し難いため、反応生成物の純度が落ち、精製が難しく なるなどの問題点があった。この点を考慮するとき、このような問題点のな い本発明は非常に驚くべきものであることが解る。 更に、従来の技術では高価である化合物（Ａ）から４段階の過程を経てセフデ ィニルを製造することができたが、本発明による中間体化合物を用いると、２段 階過程だけで最終生成物であるセフディニル化合物を得ることができる。従って 、本発明をセフディニルの製造方法に適用させることで多段階反応による収率低 下を防ぐことができ、又、高価な原料物質を用いる必要がなくなるため、安価で 製品を生産して供給することができる。更に、製造段階を半分に減らすことによ り、製品生産時間を省くことができるなどの様々な有益な効果が生じる。 また、他の実施形態においては、本発明は上記の式（II）の化合物及びこれの 製造方法に関するものである。 反応図式２において出発物質として用いられた式（II）のセフディニル中間体 は、塩及び溶媒との複合体である結晶性の化合物であり、下記の式（III）の反 応性エステルを溶媒中で塩基の存在または不存在下で式（IV）の３−セフェム誘 導体と反応させた後、ｐ−トルエンスルホン酸を加えることによって容易に製造 することができる。この反応を次の反応図式３に示す。 反応図式３ 式中、Ｚは、 を表す。 ここでＲ′はＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフェニルを表すか、又は、それらに付着 している酸素及び燐の原子とともに５〜６員複素環を形成することができる。 反応図式３において、出発物質として用いられた式（III）の反応性エステル 化合物は公知の化合物として文献（参照：ヨーロッパ特許公開第555,769 号、日 本国特開昭57-175,196 号）に開示された方法で製造することができる。式（IV ）の３−セフェム誘導体も同様にアメリカ特許第4,423,213 号明細書に記載され た公知の方法によって容易に製造することができる。 式（III）の反応性エステル化合物は式（IV）の３−セフェム誘導体に対して ０．８〜２．０当量、好ましくは１．０〜１．２当量の量で用いる。反応図式３ の反応で用いられる溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが単独に用いら れ、又は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル 、エチルアセテート及びアセトンの中から選ばれた一つ以上の溶媒とＮ，Ｎ−ジ メチルアセトアミドとの混合物が用いられる。この際、溶媒は式（IV）の３−セ フェム誘導体１ｇ当たり、１０〜６０ｍl、好ましくは１０〜３０ｍｌの量で用 いる。 通常、反応は−１５〜４０℃、好ましくは０〜３０℃の温度で行う。反応は反 応開始後１〜２４時間内に完結されるが、反応時間が長くなるにつれ反応溶液の 色合いが悪くなり、副生成物の量も増加するので、１〜５時間内に反応を完結さ せることが望ましい。 本発明による化合物（II）の製造方法は塩基の存在下で実施することができる 。塩基を用いる場合には、塩基としては第３級アミン、例えばトリエチルアミン 、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミ ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど、好ましくはトリエチルアミ ンまたはトリ−ｎ−ブチルアミンが用いられる。塩基は式（IV）の３−セフェム 誘導体に対して０．５〜５当量、好ましくは１〜２当量の量で用いられる。一方 、反応は塩基の代わりにＮ−トリメチルシリルアセトアミドまたはＮ，Ｏ−ビス トリメチルシリルアセトアミドを式（IV）の３−セフェム誘導体に対して１〜３ 当量の量で用いて行うこともできる。 上述の条件下で反応を行った後、後処理過程においてはジエチルエーテル、ジ イソプロピルエーテルまたはエチルアセテートを反応混合液に加えて生成物を結 晶化させる。この際、これらを反応溶媒に対し２〜６容積倍加えるが、反応収率 及び純度を考慮するならば、３〜５容積倍加えることが望ましい。 一方、ｐ−トルエンスルホン酸は式（IV）の３−セフェム誘導体に対して１〜 ４当量、好ましくは２〜３当量の量で用いる。 本発明によっては製造された式（II）のセフディニル中間体は、塩及び溶媒の 結晶性複合体で、１分子のｐ−トルエンスルホン酸と２分子のＮ，Ｎ−ジメチル アセトアミドが母核と結合した構造を有する。従って、この中間体（II）は非結 晶状態の通常のセファロスポリン系化合物より容易に、かつ、高純度で反応混合 液から分離することができる。 上記の化合物（II）は、Ｘ線粉末回折分析を通じて非結晶性の化合物とは相違 した結晶体を有することが認められた。特に、第１図のＸ線粉末回折スペクトル には、化合物（II）の特徴的なピークが良く示されている。下記の表１に式（II I）の結晶性化合物の固有のデバイ−シェーラー(Debye-Scherrer)Ｘ線粉末回折 パターンを示した。 表１において“θ”は回折角を、“ｄ”は格子面間の距離を表し、 “Ｉ／Ｉｏ”は相対強度を表す。 表１．式（II）化合物のDebye-ScherrerＸ線粉末回折パターン さらに、中間体（II）の構造はＩＲとＮＭＲ分光学によって定性的に立証され た（第１〜３図参照）。 以下、本発明を実施例によってさらに具体的に説明するが、実施例は、本発明 に対する理解を助長するためのものであるだけで、本発明の範囲がこれらの実施 例に限られるものではない。実施例１：７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（ トリチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カル ボン酸・ｐ−トルエンスルホン酸・２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの合成 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸８．０ｇ（３５．４ ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ キシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾリル−チオエステル２１．５ｇ（３７．１ｍｍ ｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８０ｍｌ中に浮遊させ、トリ−ｎ−ブチ ルアミン１６．８ｍｌ（７０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、更に、反応混合物を１ ５〜２０℃の温度で維持しながら１時間攪拌し、またジエチルエ−テル２４０ｍ ｌを加えて３０分攪拌してからセルライトで濾過した。メタノール４０ｍｌに溶 解させたｐ−トルエンスルホン酸・１水和物２０．２ｇ（０．１１ｍｏｌ）を濾 液に加え、２時間室温で攪拌した。ジエチルエ−テル１６０ｍｌを更に加えて室 温で１時間攪拌し、０〜５℃に冷却させて１時間攪拌してから濾過した。このよ うな過程を経て得られた結晶を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−ジエチルエ− テル（１：５，Ｖ／Ｖ）５０ｍｌ及びジエチルエ−テル５０ｍｌを用いて順に洗 浄してから乾燥させ、淡黄色の結晶性の表題化合物３２．３ｇ（収 率：９３％）を収得した。 ・ＨＰＬＣ 純度：９９．２％ ・融点（℃）：１６４−１６５ ・ＩＲ（ＫＢｒ．ｃｍ^-1）：３０６１，１７８０，１６２２，１１９２ ・¹Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ₄）δ：２．０（ｓ，６Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ） 、２．９（ｓ，６Ｈ）、３．０（ｓ，６Ｈ）、３．７（ｓ，２Ｈ）、５．０−６ ．０（ｍ，４Ｈ）、６．９−７．５（ｍ，１７Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ） 実施例２ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２００ｍｌ中に７−アミノ−３−ビニル−３− セフェム−４−カルボン酸１０．０ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−（２− アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸２−ベンゾチア ゾリル−チオエステル２７．０ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）を混合してからＮ，Ｏ− ビストリメチルシリルアセトアミド２２．０ｍｌ（８９．０ｍｍｏｌ）を加え、 １０〜２０℃の温度で一晩攪拌した。その反応化合物にジエチルエ−テル６００ ｍｌとメタノール１０ｍｌを加えて３０分攪拌した後、セルライトで濾過した。 また濾液に、メタノール４０ｍｌに溶解させたｐ−トルエンスルホン酸・１水和 物１２．６ｇ（６６．２ｍｍｏｌ）を加えてから３時間攪拌し、さらにジエチル エ−テル４００ｍｌ加えて２時間攪拌し、濾過した。このような過程を経て得ら れた結晶を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−ジエチルエ−テル（１：５，Ｖ／ Ｖ）６０ｍｌ及びジエチルエ−テル１００ｍｌを用いて順に洗浄してから乾燥さ せ、淡黄色の結晶である７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２ （Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム −４−カルボン酸・ｐ−トルエンスルホン酸・２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド を３８．３ｇ（収率：８８％）収得した。なお、ＨＰＬＣ分析により求められた 生成物の純度は９９．４％であり、融点、ＩＲ及び¹Ｈ−ＮＭＲデータは実施例 １と同様であった。 実施例３ ジエチルチオホスホリル（Ｚ）−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２− トリチルオキシイミノアセテート１８．９ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジ メチルアセトアミド１０５ｍｌに溶解した後、７−アミノ−３−ビニル−３−セ フェム−４−カルボン酸７．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン８．６ ｍｌ（６２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌し、ジエチルエ−テル２１０ｍ ｌを混合物に加えて３０分攪拌してからセルライトで濾過した。また濾液に、エ タノール２５ｍｌに溶解させたｐ−トルエンスルホン酸・１水和物１７．７ｇ（ ９３ｍｍｏｌ）加えてから１時間３０分攪拌した。さらにジエチルエ−テル２１ ０ｍｌを加えた後、溶液を濾過して結晶を得た。こうして得られた結晶を、Ｎ， Ｎ−ジメチルアセトアミド−ジエチルエ−テル（１：５，Ｖ／Ｖ）５０ｍｌ及び ジエチルエ−テル５０ｍｌを用いて順に洗浄してから乾燥させ、淡黄色の結晶で ある７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（トリチル オキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸・ ｐ−トルエンスルホン酸−２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ ドを２６．２ｇ（収率：８６％）収得した。なお、ＨＰＬＣ分析により求められ た生成物の純度は９８．５％であり、融点、ＩＲ及び¹Ｈ−ＮＭＲデータは実施 例１と同様であった。 実施例４ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５０ｍｌに７−アミノ−３−ビニル−３−セ フェム−４−カルボン酸１０．０ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−（２−ア ミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾ リルチオエステル２７．０ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）を浮遊させ、これにトリ−ｎ −ブチルアミン２１．０ｍｌ（８８．０ｍｍｏｌ）を加えた後、１５〜２５℃の 温度で１時間３０分間攪拌させた。その反応混合液にｐ−トルエンスルホン酸・ １水和物２５．２ｇ（１３３ｍｍｏｌ）を加えて完全に溶解した後、ジイソプロ ピルエ−テル４５０ｍｌを加えて２時間攪拌した。さらに、混合物にジイソプロ ピルエ−テル３００ｍｌ加えて２時間攪拌し、約５℃に冷却させて１時間攪拌し てから濾過した。このような過程を経て得られた結晶を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ トアミド−ジエチルエ−テル（１：５，Ｖ／Ｖ）５０ｍｌ及びジエチルエ−テル ５０ｍｌを用いて順に洗浄してから乾燥させ、淡黄色の結晶である７β−〔２− （２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）ア セトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−トルエンスル ホン酸・２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを４１．８ｇ（収率：９６％）収得し た。なお、ＨＰＬＣ分析により求められた生成物の純度は９８．２％であり、融 点及びＩＲ、¹Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１と同様であった。実施例５ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２００ｍｌに７−アミノ−３−ビニル−３−セ フェム−４−カルボン酸１０．０ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−（２−ア ミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾ リル−チオエステル３０．８ｇ（５３ｍｍｏｌ）を混合した後、これにトリ−ｎ −ブチルアミン２１．１ｍｌ（８８ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。そ の反応化合物にジエチルエ−テル４００ｍｌと活性炭２ｇを加えて１時間攪拌し た後、セルライトで濾過した。また濾液に、メタノール３０ｍｌに溶解させたｐ −トルエンスルホン酸・１水和物１６．８ｇ（８８ｍｍｏｌ）を加えてから２時 間攪拌した。さらにジエチルエ−テル４００ｍｌを加えて２時間攪拌して濾過し た。得られた結晶を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド−ジエチルエ−テル（１： ５，Ｖ／Ｖ）５０ｍｌ及びジエチルエ−テル５０ｍｌを用いて順に洗浄してから 乾燥させ、淡黄色の結晶である７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル ）−２（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セ フェム−４−カルボン酸・ｐ−トルエンスルホン酸・２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト アミドを３７．０ｇ（収率：８５％）収得した。なお、ＨＰＬＣ分析により求め られた生成物の純度は９８．５％であり、融点、ＩＲ及び¹Ｈ−ＮＭＲデータは 実施例１と同様であった。 実施例６：７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（ ヒドロキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カル ボン酸の合成 ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（トリチルオ キシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ −トルエンスルホン酸・２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１５．０ｇ（１５．２ ｍｍｏｌ）をメタノール９０ｍｌに溶解させ、９９％のギ酸０．５１ｍ１（１５ ．２ｍｍｏｌ）を加えた後、還流しながら５時間攪拌した。その後、メタノール を減圧下で除去し、残留物に水５０ｍｌ、テトラヒドロフラン３０ｍｌ及びエチ ルアセテート６０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えながら溶液の ｐＨを６．５〜７．５に調節した。水層を分離してテトラヒドロフラン３０ｍｌ 及びエチルアセテート６０ｍｌの混合溶媒で洗浄した後、２Ｎ−ＨＣＩでｐＨを ２．４〜２．８に調節した。沈澱した結晶を氷槽(ice-bath)下で１時間攪拌し、 濾過して水３０ｍｌで洗浄した後、乾燥させて淡黄色固体の表題化合物を５．５ ｇ（収率：９２％）収得した。 ・ＨＰＬＣ 純度:９９．２％ ・ＩＲ（ＫＢｒ．ｃｍ^-1）：３３００，１７８０，１６６５，１１８０，１１３ ０ ・¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．５，３．８０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝ １８Ｈｚ）、５．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、 ５．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０ＨＺ）、５．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、５． ８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ）、６．７（１Ｈ，ｓ）、６．９（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１０Ｈｚ）、７．１（２Ｈ，ｂｒｓ）、９．４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．３（１Ｈ，ｂｒｓ）実施例７ ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（トリチルオ キシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフィム−４−カルボン酸・ｐ −トルエンスルホン酸・２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０．０ｇ（１０．２ ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解させ、さらにトリフルオロ酢酸２０ｍｌ （０．２６ｍｏｌ）とアニソール１０ｍｌ（９２ｍｍｏｌ）を添加した。４０〜 ４５℃の温度で５時間攪拌した後、メタノールを減圧下で除去した。残留物をエ チルアセテート２００ｍｌに分散させ、３０分攪拌し、濾過した。こうして得ら れた淡黄色の固体を乾燥させ、水６０ｍｌ、テトラヒドロフラン３０ｍｌ及びエ チルアセテート６０ｍｌに溶かした。また、炭酸水素ナトリウムを少しずつ加え ながら溶液のｐＨを５．５〜６．５に調節した。水層を分離してテトラヒドロフ ラン３０ｍｌ及びエチルアセテート６０ｍｌの混合溶媒で洗浄した後、２Ｎ−Ｈ ＣｌでｐＨを２．４〜２．８に調節した。沈澱した結晶を氷槽(ice-bath)下で１ 時間攪拌し、濾過して水３０ｍｌで洗浄した後、乾燥させて、淡黄色の固体７β −〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフィム−４−カルボン酸を３．６ｇ（収 率：９０％）収得した。なお、ＨＰＬＣ分析により求められた生成物の純度は９ ９．４％であり、ＩＲ及び¹Ｈ−ＮＭＲデータは実施例６と同様であった。実施例８ ７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（Ｚ）−（トリチルオ キシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ −トルエンスルホン酸・２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５．０ｇ（５．１ｍｍ ｏｌ）を８５％のギ酸１５ｍｌに加えて室温で２時間攪拌した。沈澱したトリチ ルカルビノールを濾過法で除去し、減圧下で濾液を濃縮した。その残留物に水３ ０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びエチルアセテート２０ｍｌを加えた。 炭酸水素ナトリウムを少しずつ加えながら溶液のｐＨを６．５に調節した。水層 を分離して、テトラヒドロフラン１０ｍｌ及びエチルアセテート２０ｍｌの混合 溶媒で洗浄した後、２Ｎ−ＨＣｌでｐＨを２．４〜２．８に調節した。沈澱した 結晶を氷槽(ice-bath)下で１時間攪拌し、濾過して水１０ｍｌで洗浄した後、乾 燥させて、淡黄色固体７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２（ Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフィム−４− カルボン酸を１．９ｇ（収率：９３％）収得した。なお、ＨＰＬＣ分析により求 められた生成物の純度は９９．１％であり、ＩＲ及び¹Ｈ−ＮＭＲデータは実施 例６と同様であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 チョン ジョン ピル 大韓民国 301−070 デジョン ジュン− グモク−ドン 96−28 (72)発明者 コウ ジュン ヒョン 大韓民国 427−010 キョンギ−ド カチ ョン−シチュンアン−ドン ジュコンアパ ート ＃1004−401

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の式（II） （式中、Ｐｈはフェニルを、ｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、またＤ ＭＡＣはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを表す。） のセフディニル中間体のトリチル保護基を酸の存在下で除去することを特徴とす る、下記の式（Ｉ） のセフディニルの製造方法。 ２．酸が無機酸、有機酸、または酸性水素イオン交換樹脂である請求項１記載の 製造方法。 ３．無機酸が塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びルイス酸よりなる群か ら選ばれる請求項２記載の製造方法。 ４．ルイス酸が三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エチルエテレート、塩化アルミ ニウム、五塩化アンチモン、塩化第一鉄、塩化スズ、四塩化チタン及び塩化亜鉛 よりなる群から選ばれる請求項３記載の製造方法。 ５．有機酸が酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル ホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸よりなる群から選ばれる請求項２記載の製造 方法。 ６．ルイス酸または有機酸を用いる場合において、陽イオン捕捉剤の存在下で反 応を行う請求項２記載の製造方法。 ７．陽イオン捕捉剤がアニソールである請求項６記載の製造方法。 ８．酸を式（II）の化合物に対して１〜２０当量の量で用いる請求項１記載の製 造方法。 ９．下記の式（II）を有する結晶性セフディニル中間体。 式中、 Ｐｈはフェニルを、 ｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、 ＤＭＡＣはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを表す。 10．下記の表１のＸ線粉末回折パターンを示す請求項９記載の式（II）の中間体 。 表１．上記の表１で“θ”は回折角を、“ｄ”は格子面間の距離を表し、 “Ｉ／Ｉｏ”は相対強度を表す。 11．下記の式（III）（式中、Ｚは、 を表し、ここでＲ′はＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはフェニルを表し，又は、それらに 付着している酸素及び燐の原子とともに５〜６員複素環を形成することができる 。） の反応性エステルを、溶媒中で塩基の存在下または不存在下で下記の式（IV） の３−セフェム誘導体と反応させた後、ｐ−トルエンスルホン酸を添加すること を特徴とする、下記の式（II） （式中、Ｐｈはフェニルを、ｐ−ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を、ＤＭＡ ＣはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを表す。） の化合物の製造方法。 12．式（IV）の３−セフェム誘導体に対して式（III）の反応性エステルを０． ８〜２．０当量の量で用いる請求項１１記載の製造方法。 13．溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド単独であり、又は、エタノール、メタ ノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ ン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、エチルアセテート及びアセ トンよりなる群から選ばれた１種以上の化合物とＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド の混合物である請求項１１記載の製造方法。 14．反応が−１５〜４０℃の温度範囲で行われる請求項１１記載の製造方法。 15．第３級アミンを塩基として用いる請求項１１記載の製造方法。 16．第３級アミンがトリエチルアミンまたはトリ−ｎ−ブチルアミンである請求 項１５記載の製造方法。 17．Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドまたはＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルア セトアミドを塩基の不存在下で用いる請求項１１記載の製造方法。 18．ｐ−トルエンスルホン酸を式（IV）の３−セフェム誘導体に対して１〜３当 量の量で用いる請求項１１記載の製造方法。 19．反応後、後処理過程でジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びエチ ルアセテートよりなる群から選ばれる１の化合物を反応溶媒に対して２〜６容積 倍用いる請求項１１記載の製造方法。