RU2058977C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β -КЕТОЭФИРОВ, ПРИГОДНЫХ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ХИНОЛОНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ, И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β -КЕТОЭФИРОВ, ПРИГОДНЫХ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ХИНОЛОНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ, И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
RU2058977C1
RU2058977C1 SU914894913A SU4894913A RU2058977C1 RU 2058977 C1 RU2058977 C1 RU 2058977C1 SU 914894913 A SU914894913 A SU 914894913A SU 4894913 A SU4894913 A SU 4894913A RU 2058977 C1 RU2058977 C1 RU 2058977C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
chloride
fluorine
Prior art date
Application number
SU914894913A
Other languages
English (en)
Inventor
Т. О'Нилл Брайан
Р. Буш Фрэнк
С. Лехнер Ричард
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2058977C1 publication Critical patent/RU2058977C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Использование: приготовление антибиотиков, используемых в медицине. Сущность изобретения: продукт
b - кетоэфир формулы (I), где Q-CH или N; X, Y-независимо выбраны из хлора или фтора; R1 - C1-C4- алкил. Реагент1: бензоильное соединение формулы (II), значения радикалов указаны выше; Z - фтор, хлор, бром или 1-имидазолил. Реагент 2: производное малоновой кислоты формулы (III), где M - щелочноземельный металл, Cu, Mn; n=2; Vp - - где p равно 1 или 2, является дианионом формулы (IV), где R1 - C1-C4-алкил, или анионом формулы (V), где R1 - C1- C4- алкил при условии, что Z-1 - имидазолил; M - магний или медь, или марганец при условии, что Z - фтор, или хлор, или бром; Vр - - дианион формулы IV. Структура формул (I)=(V):
Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Description

Изобретение относится к получению бета-кетоэфиров, полезных в приготовлении хинолоновых антибиотиков.
Известны хинолоновые антибиотики, включающие 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(-)1S: 4S-5-метил-2,5-диазабицикло-[2.2.1]гепт-2-ил-4-оксо-3-хинолин-карбоновую кислоту (данофлоксацин), хинолон, разработанный для лечения животных, и 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(1S:4S)-8-метил-3,8-диазабицикло- [3.2.1]окт-3-ил-4-оксо-3-хинолин-карбоновая кислота [1]
Известно соединение формулы
Figure 00000011
Figure 00000012
в которой R C1-C4-aлкил и Х-фтор хлоро или бромо как промежуточные вещества для получения хинолоновых антибиотиков. Соединения готовятся реакцией 2-гало-4,5-дифтор-ацетофенона, где гало хлор, фтор или бром с сильным основанием, и затем реакцией полученного аниона с С1-С4-алкиловым цианоформатом. Как вариант 2-гало-4,5-дифторбензоил хлорид, где гало-фтор, хлор или бром реагирует с дилитиевой солью моно (С1-С4) алкил малоната.
Известна реакция моноэтил малоната с изопропиловым бромидом магния с последующим добавлением кислотного хлорида формулы
R
Figure 00000013
Cl для получения бета-кетоэфира. Используют кислотные хлориды, в которых R1- водород или метил; R2 водород, метил или -СООС2Н5; и R3 водород или метил [2]
Известна реакция соединения формулы
Figure 00000014
где R имидазолил с солью магния моно пара-нитробензилового эфира малоновой кислоты в тетрагидрофуране при комнатной температуре для получения бета-кетоэфира [3]
Известна реакция для использования в получении 6-фторохинолин антибактериальных агентов
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
где Ar фенил; 3,4-дихлорфенил; 2,4,5-трифторо-3-хлорфенил; пентафторофенил; 2.3.4.5-тетрафторо-6-нитрофенил или п-метоксифенил.
Известен способ С-ацилирования синтетических интермедиатов, чувствительных как к кислотам, так и к основаниям [4] Способ включает последовательное добавление двух реагентов к карбоновой кислоте (1) в тетрагидрофуране. Карбонилимидазол превращает кислоту (1) в соответствующий имидазол (2), который без выделения обрабатывают нейтральной солью магния полутиолового сложного эфира малоновой или метилалоновой кислоты типа (3) или (4). Получают β-кетотиоловые сложные эфиры (7) и (8). Реакцию можно также вести с нейтральными магниевыми солями сложных эфиров (5) и (6). Эту реакцию можно изобразить следующим образом:
Figure 00000021

Известно использование диэтилмалоната (диалкил), а не алкилмалоната калия и это требует дополнительной стадии гидролиза для получения продукта изобретения заявителя [5]
Известен способ ацилирования диэтилмалоната и этилацетацетата и этилацетата хлорангидридом с использованием основания третичного амина и хлорида магния [6] Способ относится к одностадийному способу С-ацилирования и включает добавление ацетилхлорида к раствору диэтилмалоната в ацетонитриле, содержащему либо пиридин, либо триэтиламин и MgCl2. Реакцию можно изобразить следующим образом:
CH2(CO2Et)2+MgCl2+2R3N+CH3COCl
Figure 00000022
Figure 00000023

Способ [6] получения хинолиновых соединений приводит к получению малонатов формулы
Figure 00000024
Figure 00000025
что потом потребует дополнительных стадий гидролиза и декарбоксилирования для получения соединения формулы
Figure 00000026
Figure 00000027
где R1 является С1-С6 алкилом, бензилом или пара-нитробензилом. Дополнительные стадии гидролиза и декарбоксилирования должны вызвать потерю в выходе дорогостоящего продукта за счет гидролиза сложного эфира. Такую потерю в выходе удается избежать в способе настоящего изобретения.
Сравнение Rathke [6] с примером 1 рассматриваемой заявки указывает на повышение выхода, достигаемого способом настоящего изобретения по сравнению с Rathke [6] В примере А патента [7] диэтилмалонат конденсируют с 2,3,4,5-тетра-фторбензоилхлоридом до получения диэтил-2,3,4,5-тетрафторбензоилмалоната. Продукт из этой начальной реакции не является бета-кетоэфиром, а скорее малонатом, который следует превратить в процессе гидролиза в целевой продукт. После гидролиза конечный продукт получают с выходом 71,6% т.е. 284,8 г исходного материала (336,24 г/моль, 0,847 моль) дает 160,2 г продукта (264,18 г/моль, 0,606 моль) для 71,6% выхода. Таким образом, двухстадийный выход в патенте [7] составляет 71,4% (99,7% для стадии 1х71,6% для стадии 2). Напротив, пример 1 настоящего изобретения демонстрирует выход 92,8%
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы
Figure 00000028
Figure 00000029
(I) в которой Q означает СН или N; R1-C1-C4-алкил; X и Y независимо выбранны из фтора или хлора, включает реакцию соединения формулы
Figure 00000030
Z (II) где Q CH- или N; X и Y независимо выбранные из фтора и хлора; Z фтор, хлор, бром или 1-имидазолил, с соединением формулы
[M n+ p ] [V p- n ] (III) в которой М щелочно-земельный металл, Cu или Mn; n равно 2, Vp-, где р 1 или 2, представляет анион формулы
Figure 00000031
Figure 00000032
IV или дианион формулы
Figure 00000033
(V) где R1-C1-C4-алкил или n-нитробензил; при условии, что Z-1-амидазолил; М магний, медь или марганец, и при условии, что Z фтор или хлор; Vp-- дианион формулы (V).
Изобретение также относится к соединениям формулы (II), где Q-C-H; Z-I-имидазолил; Х фтор или хлор; Y фтор или хлор.
Следующие схемы реакции иллюстрируют способы изобретения, получение соединений настоящего изобретения и использование соединений, полученных таким образом, для получения хинолоновых антибиотиков.
Figure 00000034

Figure 00000035
Figure 00000036

Обычно, кислота (VI) преобразуется в ацил имидазол II Z-имидазолил) прямой реакцией с реагентом, таким как карбонил диимидазол в инертном растворителе, таком как метилен хлорид, хлорофор, тетрагидрофуран, эфир, бензол или толуол при температуре 0-40оС, обычно около 25оС, в течение 0,25-2 ч, предпочтительно 1 ч. Как вариант, ацил имидазол II (Z-имидазолил) можно получить из хлорангидрида II (Z-хлор) использованием имидазола и подходящего основания, такого как триэтиламин, или более удобно с избыточным имидазолом в инертном растворителе, таком как описан выше, при температуре между 2-10оС и 25оС, а предпочтительно 5-10оС, в течение 1-3 ч, предпочтительно 1,5 ч.
Обычно кислота (VI) преобразуется в кислотный хлорид (II) с реагентом, способным преобразовать кислоту в хлорангидрид (например, тионил хлорид) в толуоле или другом инертном растворителе, таком как бензол, гексаны или метилен хлорид при температуре между 50 и 100оС, предпочтительно при 80оС, в течение 0,5-8 ч, предпочтительно около 2 ч.
Могут также использоваться другие реагенты, полезные в образовании кислотного хлорида, такие как оксалил хлорид, фосфористый оксихлорид или фосфористый пентахлорид, и катализатор, такой как пиридин или диметилформамид в количестве около 0,5 мол.
Ацил имидазол II можно преобразовать в бета-кетоэфир формулы (I) реакцией с магниевой, медной или марганцевой карбоксилатной солью подходящего моноэфира малоновой кислоты в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметоксиэтан или другие при температуре 25-100оС, предпочтительно около 67оС, в течение 3-24 ч, предпочтительно около 8 ч.
Соль магния можно получить и изолировать из реакции между подходящим моноэфиром малоновой кислоты и реагентами, такими как алкоголят магния (например этилат магния, метилат магния и прочие) в инертном растворителе, таком как эфир или тетрагидрофуран, известными способами [4] и [3] Один такой реагент, дигидрат n-нитробензилмалонат соли магния и ее этиловый эфир, можно получить от Chemical Dynamics Corporation.
Как вариант, карбоксилат магния можно получить in situ включением подходящей соли магния, такой как хлорид магния, бромид или йодид и прочие, с более доступной солью карбоксилата моноэфира малоновой кислоты, такой как соль калия (которую можно получить известным способом [8] или солями натрия и лития, а также и другими. Соли натрия и лития можно получить аналогично соли калия или реакцией НО2ССН2СО2СН3соответственно с гидридом натрия в тетрагидрофуране или бутиллитием в тетрагидрофуране. Соли карбоксилата калия моноэфиров малоновой кислоты можно также получить из соответствующих диэфиров реакцией последних с гидроокисью калия в растворителе, включающем воду и спирт (например, метанол, если R1-метил, или этанол, если R1-этил).
Соли карбоксилата меди и марганца можно получить in situ из соли калия аналогично получению in situ соли карбоксилата магния, описанному выше, включением солей, таких как хлорид меди и хлорид марганца соответственно.
Изоляция бета-кетоэфира (I) облегчается преобразованием его в таутомерный энол формулы (Ia)
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
(Ia)
Это можно сделать простой обработкой раствора бета-кетоэфира (I) в таком растворителе, как этил ацета или, как вариант, метилен хлорид, хлороформ, зфир, бензол, толуол или прочие, с водной кислотой, такой как разбавленная соляная кислота или разбавленная серная кислота. Процент энол таутомера можно анализировать ЯМР спектроскопией. Энол таутомер легко кристаллизуется и делает более простым изоляцию продукта. Энол таутомер полезен также в получении соединений формулы (VII) из соединения формулы (I) и в получении соединения формулы (IX) из соединения формулы (VIII).
Как вариант, хлорангидрид (II) реагирует с соединением формулы
[Mn+]p[Vp-]n
как указывалось выше Vp- может быть дианионом формулы (IV в). Дианион формулы (IV в) можно получить реакцией моноаниона формулы (IV a) с реагентом Grignard формулы R2MgW, в которой R2-C1-C4 алкил или фенил; W хлор, бром или йод. При желании получение дианиона можно проводить in situ.
Как показано на схеме вышеупомянутой реакции хлорангидрид (II) может реагировать с соединением малоната формулы (IV в) для получения соединения формулы (I). Для получения высокого выхода предпочтительно использовать 2 эквивалента соединения формулы (IV в). Обычно соединение формулы (I) готовится первоначальным образованием комплекса малоната магния из соответствующего алкила калия (например метила или этила) или паранитробензил малоната и алкил магний галида (например хлорида) в тетрагидрофуране. Комплекс малоната магния можно получить из соответствующего эфира малоната калия, эфира малоната натрия или эфира малоната лития. Предпочтителен эфир малоната калия. Молярность алкил магний хлорида может составлять 4,0-0,5, предпочтительна от 2 до 3. Комплекс малоната магния затем конденсируется с хлорангидридом (II) при температуре от 25оС до температуры нагревания с обратным холодильником раствора (т.е. около 67оС). Предпочтителен температурный диапазон 10-40оС. Смесь реакции охлаждается в водной кислоте и экстрагируется для получения желаемого соединения формулы (I) в большом количестве. Экстракция делается метилен хлоридом, этил ацетатом, толуолом или любым подходящим растворителем. Предпочитается толуол, поскольку при концентрации продукта остаточная вода удаляется азеотропически.
Соединение формулы (I), где R1-метил или этил; Y-хлор и Х-фтор, можно преобразовать в сложный эфир 2-(2-хлор-4,5-дифторбензоил)3-этокси акриловой кислоты (т.е. метиловый эфир или этиловый эфир) (VII), который далее преобразуется в соответствующее соединение формулы (VIII) процедурой Grohe и др. [5]
Как другой вариант, соединения формулы (VIII) можно получить из соответствующего соединения формулы (VII) растворением последнего в С5-С7 циклоалкане, предпочтительно циклогексане, с последующим добавлением циклопропиламина в С5-С7 циклоалкане, предпочтительно циклогексане. Обычно температура реакции контролируется в пределах 20-35оС и перемешивание продолжается от 1 до 2 ч. Продукт формулы (VIII) изолируется фильтрацией реакционной смеси. Затем он растворяется в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметиоксиэтан или диметилформамид, и обрабатывается сильным основанием (например третбутоксидом калия или гидридом натрия) при температуре от -10 до 15оС. После полного добавления реакционная смесь может нагреваться до 50-150оС для получения соответствующего соединения формулы (IX), которое может быть 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хино- лин-3-эфиром карбоновой кислоты (например, метиловым эфиром или этиловым эфиром). Удаление эфирозащитной группы из соединений формулы (VIII) проводится кислотным гидролизом предпочтительно в уксусной кислоте в присутствии 1N-4N, HCl.
Суспензия нагревается при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5-3 ч для получения кислоты, в которой R2- водород.
Полученное таким образом соединение (IX) может использоваться для приготовления антибактериального соединения 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидрокси-4-оксо-7-(5-метил)1S, 4S (-2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил)-хинолин-3-карбоновой кислоты, которое раскрывается в заявке [1] сочетанием соединения формулы (IX) (где R C1-C4 алкил) с требуемой боковой цепью с последующим гидролизом или первой гидролизацией соединения формулы (Х), где R C1-C4 алкил с соединением, где R водород, и затем сочетанием с требуемой боковой цепью.
Вышеупомянутое антибактериальное соединение и подобные антибактериальные соединения, которые могут быть получены с использованием соединения формулы (IX), полезны в лечении широкого спектра бактериальных инфекций, в частности лечении инфекций, вызванных грам-положительными штаммами бактерий.
Антибактериальные соединения могут назначаться отдельно, но обычно назначаются в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным соответственно предназначенному виду назначения и стандартной фармацевтической практике. Например, их можно назначить перорально или в форме таблеток, содержащих такие носители, как крахмал или лактоза, или в капсулах, либо отдельно, либо в смеси с носителями, или в виде эликсиров или суспензий, содержащих ароматизирующие или красящие агенты. При назначении животным их вводят в пищу или питьевую воду в концентрации 25-5000 ч./мл, предпочтительно 25-500 ч./мл. Их можно вводить парентерально, например внутримышечно, внутривенно или подкожно. При парентеральном назначении их лучше использовать в виде водного стерильного раствора, который может содержать другие растворенные вещества, например достаточное количество соли глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим. При назначении животным антибактериальные соединения можно вводить внутримышечно или подкожно при дозировке около 0,1-50 мг/кг/день, лучше 0,2-10 мг/кг/день, единой дневной дозой или поделенной на 3 приема. Антибактериальные соединения можно назначать людям для лечения бактериальных заболеваний перорально или парентерально, при пероральном назначении около 0,1-500 мг/кг/день, лучше 0,5-50 мг/кг/день, также на одноразовый прием или поделенные на 3 приема. При внутримышечном или внутривенном назначении дозировка составляет 0,1-200 мг/кг/день, предпочтительно 0,5-50 мг/кг/день. Внутримышечно доза может быть разовой или поделенной на 3 приема, внутривенно можно назначать в виде капельницы. Допускаются вариации в зависимости от веса, условий лечения и вида назначения.
Антибактериальная активность соединений демонстрируется испытанием в соответствии с техникой репликатора Streers, который является стандартным ин витро способом испытания бактериальной активности [9]
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения. Все температуры плавления, упомянутые в примерах, даются без поправок.
П р и м е р 1. Этил-3-(2-хлоро-4,5-ди-фторфенил)-3-оксопропионат.
В реактор, футерованный стеклом емкостью в 400 л, загружали 129 л сухого тетрагидрофурана и 21,7 кг (2.1 эквивалента) калий этил малоната. При небольшом охлаждении при поддержании температуры 20-50оС добавляли 42,2 л 3М метил магний хлорида. После 30 мин перемешивания раствор охлаждали до 0-(-5)оС и 12,8 кг 2-хлоро-4,5-дифторбензоил хлорида добавляли со скоростью, чтобы поддержать температуру между 0 и 5оС. Раствор затем охлаждали в 106 л 2 NHCl. После добавления 72 л толуола водный слой удаляли. Слой продукта промывали 53 л насыщенного раствора бикарбоната и соли. После удаления водного слоя продукт концентрировали до масла и добавляли 28 л изопропилового спирта. Раствор охлаждали до (-10)-(-15)оС, гранулировали, твердое вещество фильтровали и высушивали в вакууме для выхода 14,17 кг (первый выход) и 588 г (второй выход) искомого соединения, с выходом 92,8%
ЯМР продукта типичен ЯМР смеси кето (5%) и энола (95%) искомого соединения 300 МГц 1Н (СDCl3) δ: 12,5 (S, 0,95 Н); 7,5 (d.d.J=11 Гц. J'8 Гц, 1Н); 7,3 (d.d. J= 11 Гц, J=8 Гц, 1Н); 5,6 (s. 0,95 Н); 4,3 (q, J=6Н, 1,9 Н); 4,2 (q. J=6 Гц, 0,1 Н); 4,0 (s. 0,1 Н); 1,4 (t.J=6 Гц, 2,85 Н); 1,2 (t, J=6 Гц, 0,15 Н).
П р и м е р 2. Метил-3-(2-хлоро-4,5-дифторфенил)-3-оксопропионат.
В реактор, футерованный стеклом емкостью 400 л, загружали 257 л тетрагидрофурана и 32,05 кг (205, 2М, 2,1), калий метил малоната. Смесь охлаждали для поддержания температуры ниже 40оС и в течение 1,5 ч добавляли 82,5 л 2,4 М (198, М, 2,02) метил магний хлорида. В результате добавления получилась вязкая суспензия комплекса малоната магния. Суспензию перемешивали 0,5 ч при 32оС. Далее с охлаждением добавляли 2-хлор-4,5-дифторбензоил хлорид (20,7 кг, 98,1 М) с поддержанием температуры между 32 и 23оС. После полного добавления мутный раствор перемешивали 0,5 ч и охлаждали выливанием в 154 л 2NHCl. Продукт экстрагировали 114 л толуола. Органический слой промывали 91 л насыщенного раствора бикарбонат натрия/хлорид натрия. Продукт органический слой содержал 2,5% воды (титрованием по Karl Fischer), что выше, чем обычно (т. е. 0,5-1,5% ), таким образом его промывали 76 л насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой концентрировали вакуумной дистилляцией и затем добавляли 26-28 л изопропилового спирта. Продукт кристаллизовали охлаждением до (-10)-(-12)оС. Продукт собирали фильтрацией и высушивали в вакууме для выхода 22,3 кг (89,7М, 91,4% выхода) искомого соединения.
ЯМР высокого поля продукта типичен ЯМР смеси кето (60%) и энола (40%) соединения, 300 МГц 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 12,4 (s. 0,4Н); 7,5 (m. 1Н); 7,3 (m, 1H); 5,6 (s. 0,4 Н); 4,0 (s. 1,2Н) и метиловые эфиры 3,7 (s. 1,3Н); 3,6 (s. 1,7Н).
П р и м е р 3. Этил-3-(2,6-дихлоро-5-фтор)-оксо-3-пиридинпропионат.
2,6-Дихлоро-5-фторопиридин-3-карбоно- вую кислоту (5,22 г, 25 мМ) обрабатывали тионил хлоридом (10 мл) и нагревали с обратным холодильником 18 ч. Затем тионил хлорид удаляли in vacuo и остаток суспендировали в ацетонитриле, который также удаляли при пониженном давлении. Полученное масло коричневого цвета растворяли в тетрагидрофуране (10 мл).
Хлорид метилмагния (3N раствор в тетрагидрофуране, 17,5 мл, 52,5 мМ) добавляли по каплям к раствору калий моноэтил малоната (9,0 г 53 мМ) в тетрагидрофуране (50 мл) так, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 40оС. После завершения добавления смесь нагревали при 50оС 0,5 ч. После охлаждения до 0оС раствор малоната обрабатывали по каплям раствором тетрагидрофураном кислотного хлорида, полученного выше, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Добавляли соляную кислоту (1N, 100 мл) и этиловый эфир (100 мл) и слои разделяли: органический слой промывали водным бикарбонатом натрия и насыщали водным раствором хлорида натрия, высушивали в сульфате натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме до получения желто-коричневого масла. Очистка колонной хроматографией (растворитель для элюирования: 20% этил ацетат в гексане) давала искомый продукт в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 71-72оС (4,26 г, 15,2 мМ, 61% выхода).
1Н ЯМР (СDCl3, смесь кето и энола) δ: 12,55 (s. 1Н, форма энола); 7,81 (d. J= Гц, 1Н); 5,81 (s. 1Н, форма энола); 4,27 и 4,17 (q. J=7 Гц, 2Н); 4,07 (s. 2Н, форма кето); 1,32 и 1,24 (t. J=7Гц, 3Н).
П р и м е р 4. 2-Хлоро-4,5-дифторбензоилимидазол.
В трехгорловую колбу с магнитной мешалкой, термометром, дополнительной воронкой и продувкой азотом загружали 272 г 40 мМ) имидазола и 70 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивали и охлаждали до -2оС и затем по каплям добавляли в течение получаса с охлаждением 5,28 г 80% пробирного хлорида хлородифторо-бензойной кислоты (содержащего 4,22 г или 20 мМ желаемого исходного материала, другие 20% остаточный толуол), растворенного приблизительно в 5 мл тетрагидрофурана. Во время добавления температура медленно падала до -10оС. После завершения добавления реакционная смесь выстаивалась при комнатной температуре. Полученную суспензию перемешивали 3 ч при комнатной температуре и затем фильтровали для удаления белого осадка. Осадок промывали небольшим количеством тетрагидрофурана и затем отделяли. Растворы тетрагидрофурана объединяли, затем концентрировали при пониженном давлении для получения 5,0 г масла, которое при выстаивании образовывало длинноигольчатые кристаллы. Суспензию 4 г кристаллов в 12-15 мл CCl4 и 5 мл СН2Сl2 охлаждали до 0оС, затем фильтровали для отделения твердых веществ, которые высушивали в вакуумной печи при 40оС для выхода 1,91 г искомого соединения, т.пл. 80-81оС.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,86 (s. 1Н); 7,40 (m. 3Н); 7,15 (d. 0,6 Гц, 1Н):
13С ЯМР (CDCl3) δ: 161,7; 135,5; 131,9; 120,2 (C-F, J=21 Гц); 118,6 (C-F. J=20 Гц).
П р и м е р 5. Метил-3-(2-хлоро-4,5-дифторфенил)-3-оксопропионат.
В сухую трехгорловую колбу с круглым дном, снабженную механической мешалкой и входным отверстием для азота, загружали 67,7 г (0,995 М) имидазола и 1,5 л тетрагидрофурана. Раствор охлаждали до температуры между 0 и 10оС и обрабатывали 100 г (0,474 М) 2-хлор-4,5-дифторбензолил хлорида при умеренно быстром капельном добавлении. Реакционную смесь согревали до комнатной температуры с перемешиванием в течение 1,5 ч. Полученный белый осадок гидрохлорида имидазола удаляли фильтрацией, причем во время операции поддерживали азотную атмосферу. Фильтрат непосредственно вводили во вторую реакционную колбу емкостью в 2 л, снабженную механической мешалкой, конденсатором и входом для азота и содержащую 88,9 г (0,569 М) соли калия монометилмалоната и 27 г (0,284 М) сухого хлорида мания. Полученную смесь нагревали до обратного стекания в течение 8 ч и затем остужали до комнатной температуры. Добавляли 0,6 л воды и рН раствора доводили до 1,0. Смесь экстрагировали этил ацетатом (0,5 л) и органическую фазу промывали равным объемом насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическая фаза выстраивалась в разбавленной водной НСl с рН 1,0 в течение 1 ч. Затем ее высушивали в сульфате натрия. Растворитель выпаривали и твердый остаток погружали в 2-пропанол (60 мл) и перемешивали 15 мин при комнатной температуре с последующим охлаждением до 0оС. Полученное твердое вещество собирали и высушивали. После сбора второго выхода получали 112 (95%) искомого соединения. Материал плавился при 53оС и имел следующий спектр ЯМР, указывающий на энольную форму этой молекулы.
1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ: 7,48 (1Н, d.d. J=8,9 и 8,1 Гц); 7,3 (1Н, d. d.J=8,9 и 8,1 Гц); 5,62 (1Н, s.), 3,81 (3Н. s.).
ИК-спектр показывал пиковые значения при 3300; 3200-2400; 1640; 1600; 1560; 1500; 1340 см -1.
Спектр массы: m/e 248 px.
П р и м е р 6.
В круглодонную колбу емкостью 1000 мл, высушенную пламенем, снабженную магнитной мешалкой, азотной атмосферой и мембраной, загружали 100,0 г хлорангидрида (42,1 г 18523-41-3 и 58,8 г 18523-41-2) к раствору 67,7 г имидазол (500 мл ТГФ при 0оС). Содержимому дали нагреться до комнатной температуры, после чего его перемешивали в течение ≈ 1 -0,5 ч, ТСХ через 1-0,5 ч не показал наличия исходного материала (70% Нех/30% EtOAc). При последующем перемешивании полученный белый осадок (имидазол НСl) удаляли посредством фильтрования в вакууме в азот, осадок промывали дополнительно в 300 мл ТГФ.
В этом месте технологического процесса фильтрат переливали в колбу емкостью 2000 мл пламенной сушки, снабженную механической мешалкой, азотной атмосферой и конденсатором, после чего добавляли 88,9 г КО2ССН2СООМе/27,0 г MgCl2.
Содержимое колбы нагревали с обратным холодильником при перемешивании, ТСХ после 4 ч перемешивания еще давала следы исходного материала. Через 6 ч кипения с обратным холодильником раствору давали остыть до комнатной температуры и далее его перемешивали всю ночь (16 ч).
После ночного перемешивания ТСХ реакционной смеси еще давала следы исходного материала, ацилимидазола (см. ТСХ выше).
В этом месте технологического процесса смесь подвергали перемешиванию в оттоке в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и быстро охлаждали ≈ 600 мл Н2О, сохраняя рН 1 или ниже.
Затем смесь подвергали экстрагированию с помощью ≈ 500 мл EtOAc. Органический слой отделяли и промывали с помощью ≈ 600 мл соли NaHCO3. Этот органический слой снова отделяли и окончательно промывали ≈ 600 мл Н2О, сохраняя величину рН 1 или меньше (5мин). Этот органический слой отделяли, осушали над сульфатом натрия и высушивали в высоком вакууме. В результате получено 120 г слегка обесцвеченного белого твердого вещества. Этот материал немедленно погружали в ≈ 80 мл 1РО (изопропанол) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем раствор охлаждали до -5оС, осадок белого цвета собирали посредством фильтрования в вакууме. Фильтрат оставляли при комнатной температуре на 2 ч, в течение которых основная часть белого твердого вещества рекристаллизовалась из раствора. Ее смешивали с первым IPO рекристаллизованным белым твердым веществом, собранным после фильтрования в вакууме. Этому материалу был присвоен код 18523-58, после сушки в высоком вакууме его вес составлял 112,09 г, N 18523-58 оказался чистым образцом желаемого Ме β-кетоэфира. Температура плавления N 18523-58 составляла 53оС. Анализ Карла Фишера материал N 18523-57 показал только 0,125 Н2О.
Рассчитано, C 48,31; Н= 2,84; N=0.
Действительно, С 48,24; Н=2,84; N=0,08.
П р и м е р 7.
Процедура точно такая же, как и в примере 6, за исключением масштаба 1/100 масштаба примера 6 и Cu(II) Cl2 вместо MgCl2. Получили 0,5 г маслянистого коричневого твердого вещества, которому присвоили код 18523-184. Данные ЯМР показали, что N 18523-184 является требуемым Ме β-кетоэфиром, имеющим некоторые неизвестные примеси.
П р и м е р 8.
Процедура точно такая же, как и в примере 6, за исключением масштаба 1/100 масштаба примера 6 и Mn(II) Cl2 вместо MgCl2.
Получили 1,02 г твердого вещества белого цвета, которому присвоен код 18523-185. Данные ЯМР показали, что N 18523-185 является чистым образцом требуемого Ме β-кетоэфира.

Claims (6)

1. Способ получения b -кетоэфиров, пригодных для приготовления хинолоновых антибиотиков общей формулы
Figure 00000041

где Q CH или N;
X, Y фтор или хлор;
R1 C1 C4 -алкил,
путем взаимодействия бензоильного производного с производным малоновой кислоты и соединением щелочноземельного металла, отличающийся тем, что в качестве бензоильного производного используют соединение общей формулы II
Figure 00000042

где Q CH или N;
X, Y фтор или хлор;
Z фтор, хлор, бром или 1-имидазолил,
а в качестве производного малоновой кислоты используют соединение, содержащее щелочноземельный металл, или медь, или марганец, формулы III
/Mn +/p /Vp -/n,
где M щелочноземельный металл, Cu, Mn;
n=2;
Vp -, где p 1 или 2, является дианионом общей формулы IV
Figure 00000043

где R1 C1 C4-алкил,
или анионом общей формулы V
Figure 00000044

где R1 C1 C4-алкил при условии, что если Z-1-имидазолил, М магний, или медь, или марганец, и при условии, что если Z фтор или хлор или бром, Vp - дианион формулы IV.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что Mn + означает Mg, а Vp - дианион формулы VI
Figure 00000045

где R1 C1-C4-алкил.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют Vp - - дианион формулы IV, где R1 C1-C4-алкил, полученный из аниона формулы V, где R1 C1-C4-алкил, и реагента Гриньяра общей формулы
R2MgW,
где R2 C1 C4-алкил;
W-хлор.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы III является соединением
Figure 00000046

где R1 C1 C4-алкил.
5. Соединение формулы II
Figure 00000047

где Q CH;
Z 1-имидазолил;
X и Y фтор или хлор.
6. Соединение формулы
Figure 00000048

где Z 1-имидазолил.
SU914894913A 1990-03-27 1991-03-26 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β -КЕТОЭФИРОВ, ПРИГОДНЫХ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ХИНОЛОНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ, И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ RU2058977C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50015590A 1990-03-27 1990-03-27
US500155 2000-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2058977C1 true RU2058977C1 (ru) 1996-04-27

Family

ID=23988274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914894913A RU2058977C1 (ru) 1990-03-27 1991-03-26 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β -КЕТОЭФИРОВ, ПРИГОДНЫХ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ХИНОЛОНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ, И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5380860A (ru)
EP (1) EP0449445A3 (ru)
JP (1) JPH0648990A (ru)
KR (1) KR930005059B1 (ru)
CN (1) CN1041083C (ru)
AU (1) AU617066B1 (ru)
BR (1) BR9101188A (ru)
CA (1) CA2039306C (ru)
EG (1) EG19607A (ru)
FI (1) FI911465A (ru)
HU (1) HUT56826A (ru)
IE (1) IE910991A1 (ru)
IL (1) IL97617A (ru)
MY (1) MY108069A (ru)
NO (1) NO911229L (ru)
NZ (1) NZ237555A (ru)
PH (1) PH30994A (ru)
PL (1) PL289582A1 (ru)
PT (1) PT97130B (ru)
RU (1) RU2058977C1 (ru)
YU (1) YU53991A (ru)
ZA (1) ZA912263B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2558932C1 (ru) * 2014-05-22 2015-08-10 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Фармацевтическая композиция моксифлоксацина и способ ее приготовления

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6043092A (en) * 1996-03-18 2000-03-28 University Of Pittsburgh Cell culture media for mammalian cells
KR100372563B1 (ko) * 1996-12-16 2003-11-20 주식회사 엘지생명과학 퀴놀론계항생제중간체인베타-케토에스테르유도체의제조방법
KR100484386B1 (ko) * 2000-10-04 2005-04-22 경동제약 주식회사 알킬2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(ｓ)-(1-히드록시프로피-2-닐아미노)아크릴레이트의 제조방법
PT1436263E (pt) * 2001-10-15 2007-12-17 Lg Life Sciences Ltd Um processo para se preparar um composto beta-cetoéster
WO2007064077A1 (en) * 2005-09-16 2007-06-07 Lg Life Sciences Ltd. A process for preparing beta-ketoester compounds
KR100843125B1 (ko) * 2005-09-16 2008-07-02 주식회사 엘지생명과학 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4014919A (en) * 1974-03-01 1977-03-29 The Dow Chemical Company Process for preparing methyl jasmonate and related compounds
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
DE3426482A1 (de) * 1984-07-18 1986-01-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von halogenierten aroylessigestern
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
JPH0629246B2 (ja) * 1985-02-18 1994-04-20 富山化学工業株式会社 ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
IL82401A0 (en) * 1986-05-06 1987-11-30 Merrell Dow Pharma Dopamine beta hydroxy-lase inhibiting imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI88506C (fi) * 1986-07-04 1993-05-25 Chemie Linz Gmbh Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester
DE3641343A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-16 Hoechst Ag Carbamoylimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
EP0303291B1 (en) * 1987-08-14 1995-04-26 Asahi Glass Company Ltd. Fluorinated benzoyl compounds
US4833270A (en) * 1987-12-21 1989-05-23 American Cyanamid Company Process for preparing 2-chloro-4,5-difluorobenzoic acid
JPH0228178A (ja) * 1988-04-23 1990-01-30 Toyama Chem Co Ltd 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法
EP0342849A3 (en) * 1988-05-19 1990-03-14 Pfizer Inc. Intermediates for preparing 1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid esters
EP0345998A1 (en) * 1988-06-06 1989-12-13 Eli Lilly And Company Process and intermediates for beta-lactam antibiotics
US4883270A (en) * 1989-02-09 1989-11-28 Maag Henry H Four-bar variable-resistance frontal calf developing machine
HU219403B (hu) * 1989-08-16 2001-04-28 Pfizer Inc. Azabiciklo-csoporttal helyettesített kinolon- és naftiridon-karbonsavak és eljárás ezek előállítására

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. EP n 0215650, кл. C 07D215/56, опублик.1982. 2. Pollet P. etc., Synthesis, 1978, 142-143. 3. Salzmann T.N., etc. JACS. 1980, v.102, 6161-6163. 4. Brooks T. etc. Angew. Chem. Jnt.Ed. 1979, v.18, p.72-74. 5. EP N 078362, кл. C 07D215/56, опубл. 1978. 6. Rathke, etc. j.Org. Chem, 1985, 50, 2622-24. 7. US 4599334, кл. A 61K 31/495, опубл.1986. 8. Org. Synth. 1963, v 4, 417-419. 9. Antibiotics and Chemoth. 1959, v 9, 307. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2558932C1 (ru) * 2014-05-22 2015-08-10 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Фармацевтическая композиция моксифлоксацина и способ ее приготовления

Also Published As

Publication number Publication date
KR920018007A (ko) 1992-10-21
EP0449445A3 (en) 1993-08-25
BR9101188A (pt) 1991-11-05
YU53991A (sh) 1993-11-16
PL289582A1 (en) 1992-06-01
KR930005059B1 (ko) 1993-06-15
ZA912263B (en) 1992-11-25
NO911229D0 (no) 1991-03-26
IL97617A0 (en) 1992-06-21
NO911229L (no) 1991-09-30
MY108069A (en) 1996-08-15
JPH0648990A (ja) 1994-02-22
IE910991A1 (en) 1991-10-09
CN1041083C (zh) 1998-12-09
EG19607A (en) 1995-07-27
CN1055177A (zh) 1991-10-09
EP0449445A2 (en) 1991-10-02
US5380860A (en) 1995-01-10
CA2039306A1 (en) 1991-09-28
PT97130A (pt) 1991-11-29
FI911465A (fi) 1991-09-28
FI911465A0 (fi) 1991-03-26
CA2039306C (en) 1999-01-26
AU617066B1 (en) 1991-11-14
HUT56826A (en) 1991-10-28
PT97130B (pt) 1999-02-26
IL97617A (en) 1998-08-16
PH30994A (en) 1997-12-23
NZ237555A (en) 1993-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0785205A1 (en) 2-silyloxytetrahydrothienopyridine, salt thereof, and process for producing the same
RU2058977C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β -КЕТОЭФИРОВ, ПРИГОДНЫХ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ХИНОЛОНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ, И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
JPH0631255B2 (ja) ペネム類の製造方法
JPH04264054A (ja) ３−オキソカルボン酸エステルの製造方法
JP2000212166A (ja) １，３―ジアルキルピラゾ―ル―４―カルボン酸エステルの製造法
EP0342849A2 (en) Intermediates for preparing 1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid esters
KR930006078B1 (ko) 베타-케토에스테르의 중간체
US7449583B2 (en) Process for the preparation of 4-(8-chloro-5 6-dihydro-11h-benzo-(5 6)-cyclohepta-(1 2b)-pyridin-11-ylidene-1-piperidiniecarboxylic acid ethyl ester (loratadine)
EP1116710B1 (en) Process for producing pivaloyl-acetic acid ester
JP3810858B2 (ja) ４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法
KR100372563B1 (ko) 퀴놀론계항생제중간체인베타-케토에스테르유도체의제조방법
JP6256469B2 (ja) スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオンの調製プロセス
KR20140107364A (ko) 2,6-다이플루오로아세토페논의 제조 방법
HU195496B (en) Process for preparing quinoline-3-carboxylic acid derivatives with antibacterial effect
KITAGAWA et al. A convenient one-pot synthesis of carboxylic acid anhydrides using 1, 1'-oxalyldiimidazole
JP4004640B2 (ja) α−（アルコキシオキサリル）脂肪酸エステルおよびα−アルキルまたはアルケニルアクリル酸エステル類、およびそれを用いたフエニドン類の合成法
US5734061A (en) Process for preparing spirocyclic lactams
KR100589429B1 (ko) Ｎ-1 위치에 아미노피리딜기가 치환된 퀴놀론 유도체의 제조방법
KR890002639B1 (ko) 퀴놀린 유도체의 제조 방법
JP4616770B2 (ja) 選択的なアミノ置換基導入法
JPH0525159A (ja) ２−オキソ−５−ヒドロキシクロマンの製造方法
JP3200203B2 (ja) キノリンカルボン酸誘導体およびその製法
KR900007627B1 (ko) 4-옥소퀴놀린 카복실산 유도체의 제조방법
WO2019230864A1 (ja) ジアリールメタン化合物の製造方法
CA2026972A1 (en) 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolone derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents