HUT56826A - Process for the production of betha-ketoesthers - Google Patents
Process for the production of betha-ketoesthers Download PDFInfo
- Publication number
- HUT56826A HUT56826A HU91999A HU99991A HUT56826A HU T56826 A HUT56826 A HU T56826A HU 91999 A HU91999 A HU 91999A HU 99991 A HU99991 A HU 99991A HU T56826 A HUT56826 A HU T56826A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- imidazolyl
- dianion
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás béta-ketoészterek előállítására .
A találmány tárgya eljárás kinolon antibiotikumok előállítására alkalmas béta-ketoészterek előállítására. A közzétett 0215650 számú európai szabadalmi bejelentésben kinolon antibiotikumokról írnak, beleértve az l-ciklopropil-6fluor-1,4-dihidro-7-(IS:4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat (danofloxacint), amely kinolont az állatgyógyászatban alkalmaznak, továbbá az 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(IS:4S)-8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-i1-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat.
A PCT/US89/03489 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben 7-azabiciklo-szubsztituált kinolon-karbonsavakról írnak, melyek antibakteriális hatással rendelkeznek.
A 89304697.9 számú európai szabadalmi bejelentésben A általános képletü vegyületeket írnak le, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, ezek a vegyületek kinolon antibiotikumok intermedierjeiként szolgálnak. A vegyületek előállítása úgy történik, hogy 2-halogén-4,5-difluor-acetofenont, ahol halogén jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, erős bázissal reagáltatnak, majd a kapott aniont ciano-hangyasav 1-4 szénatomos alkilészterrel reagáltatják. Egy másik módszer szerint 2-halogén-4,5-difluorbenzoil-kloridot, ahol halogén fluor-, klór- vagy brómatom lehet, malonsav 1-4 szénatomos mono-alkil-észterének dilitiumsójával reagáltatnak.
P. Pollet és S. Gélén, Synthesys, 142-143 (1978) a • · · · · · « • .»»99 • · · * ·· · ··
- 3 malonsav monoetil-észter és izopropil-magnézium-bromid reakcióját írják le, majd egy (B) általános képletű savklorid hozzáadásával kapják a béta-keto-észert. Pollet és Gélén olyan savkloridokat alkalmaztak, ahol R1 hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 hidrogénatom, metil- vagy -COOC2H5 és R3 hidrogénatom vagy metilcsoport.
D. W. Brooks és mtsai [Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 18, 72-74 (1979)] az 1. reakcióvázlat szerinti reakciót írják le, ahol RÍ jelentése fenil-, fenil-etil-csoport vagy telített vagy telítetlen egyenes szénláncú szénhidrogéncsoportok és R2 hidrogénatom vagy metilcsoport.
T.N. Salzmann és mtsai. [J. Am. Chem. Soc. 102. 6161-6163 (1980)] a (C) általános képletű vegyület - ahol R jelentése imidazolil-csoport és malonsav mono para-nitrobenzil-észter magnézium-sójának reakcióját írják le tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, melynek során béta-keto-észter keletkezik.
M. W. Rathke és P. J. Cowa [J. Org. Chem. 50, 2622-21624 (1985)] malonsav-dietil-észter savkloridokkal történő Cacilezését írják le magnézium-klorid, piridin vagy trietil-amin jelenlétében.
J. Wemple, 1989 International Chemical Congress of
Pacific Basic Societies a 2. reakcióvázlattal jellemzett reakciót írnak le 6-fluor-kinolin-antibakteriális szerek előállítására, ahol Ar jelentése fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 2,4,5-trifluor-3-klór-fenil-, pentafluor-fenil-, 2,3,4,5tetrafluor-6-nitfo-fenil- vagy para-metoxi-fenil-csoport.
A jelen találmány (I) általános képletű vegyületek elő4 állítására vonatkozik, ahol Q jelentése C-H vagy N, R1 jelentése 1 - 4 szénatomos alkil-, benzil- vagy para-nitro-benzilcsoport, X és Y egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, oly módon, hogy egy (III) általános képletü vegyületet - ahol Q C-H vagy Ν, X és Y egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, Z jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, 1-imidazolil- vagy szubsztituált l-imidazolil-csoport, ahol az 1-imidazolil-csoport egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoporttal lehet szubsztituálva Mn+ vP-
P n általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol M jelentése alkáliföldfém, réz vagy mangán, n értéke 2, VP, ahol p jelentése 1 vagy 2, egy (Va) képletü anion vagy (Vb) képletü dianion és R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy para-nitro-benzilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Z 1-imidazolil- vagy szubsztituált l-imidazolil-csoport, M jelentése magnézium, réz vagy mangán, és azzal a megkötéssel, hogyha Z jelentése fluorvagy klóratom, VP- jelentése (Vb) képletü dianion.
A találmány olyan (III) képletü vegyületekre is vonatkozik, ahol Q jelentése C-H, Z jelentése 1-imidazolilvagy szubsztituált l-imidazolil-csoport, ahol az 1-imidazolil-csoport egy vagy két egymástól független 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, X jelentése fluor- vagy klóratom és Y jelentése fluor- vagy klóratom.
A 3. és 4. reakcióvázlattal az (I) általános képletü vegyületek előállítását mutatjuk be. Ezek szerint egy (II) képletü savat (III) acil-imidazollá alakítunk, ahol Z jelentése imidazolil-csoport, úgy, hgoy közvetlenül reagáltatjuk egy reagenssel, például karbonil-diimidazollal, inért oldószerben, például metilén-klroidban, kloroformban, tetrahidrofuránban, éterben, benzolban vagy toluolban 0-40 °C, általában 25 °C hőmérsékleten, 0,25 - 2 óra hosszat, előnyösen 1 óra hosszat.
Egy másik változat szerint egy (III) képletü acil-imidazolt, ahol Z jelentése imidazolil-csoport, egy (III) képletü savkloridból, ahol Z jelentése klóratom, állíthatunk elő imidazol és megfelelő bázis alkalmazásával, például trietil-amin vagy még előnyösebben imidazol felesleg alkalmazásával inért oldószerben, melyek felsorolását lásd fent, -10 és 25 °C hőmérsékleten, előnyösen 5-10 °C-on 1-3 óra hosszat, előnyösen 1,5 óra hosszat.
Egy (II) általános képletü savat előnyösen (III) általános képletü savkloriddá alakíthatunk egy olyan reagens segítségével, amely a savat savkloriddá alakítja, például tionil-kloriddal toluolban, vagy egy másik inért oldószerben, például benzolban, hexánokban vagy metilén-kloridban, 50 - 100, előnyösen 80 °C hőmérsékleten, 0,5-8 óra hosszat, előnyösen 2 óra hosszat. Más savklorid-képző reagenseket is használhatunk, például oxalil-kloridot, foszforoxi-kloridot vagy foszfor-pentakloridot, továbbá katalizátort, például piperidint vagy dimetil-formamidot 0,5 mól% mennyiségben.
A (III) általános képletü acil-imidazolt (I) általános képletü béta-keto-észterré úgy alakíthatjuk, hogy malonsav megfelelő monoészterének magnézium, réz vagy mangán-karboxilátsójával reagáltatjuk oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, 25 - 100 °C, előnyösen 67 °C hőmérsékleten,
3-24, előnyösen 8 óra hosszat.
A magnéziumsót a reakcióelegyből izolálhatjuk malonsav megfelelő monoészterének (lásd a 89304697.9 számú európai szabadalmi bejelentést) és reagensek, például magnézium-alkoxid, például magnézium-etoxid, magnézium-metoxid reakciójából inért oldószerben, például éterben vagy tetrahidrofuránban ismert módszerrel [Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 18., 72-74 (1979) és J. Am. chem. Soc., 102, 6161-6163 (1980)]. Egy ilyen reagens például a para-nitro-benzil-malonát magnéziumsó-dihidrát és ennek etil-észtere kereskedelmi forgalomban hozzáférhető a Chemical Dynamics Corporation termékeként.
Egy másik változat szerint a magnézium-karboxilátót in situ állíthatjuk elő, ha egy megfelelő magnéziumsót iktatunk be, például magnézium-kloridot, -bromidot vagy -jodidot, és egy még könnyebben hozzáférhető malonsav-monoéter-karboxilát sójával reagáltatjuk, például káluimsóval, melyet az Organic Synthesis, IV. kötet, 417-419 (1963) cikk szerint állíthatunk elő, vagy alkalmazhatjuk a nátrium- és lítiumsókat is, valamint más sókat.
A nátrium és lítiumsót a káliumsóhoz hasonlóan állíthatjuk elő HO2CCH2CO2CH3 és nátrium-hidrid reagáltatásával tetrahidrofuránban vagy butil-lítiumban tetrahidrofuránban oldva. A malonsav monoészter kálium-karboxilát-sóit előállíthatjuk a megfelelő diészterekből is, ha utúbbit kálium-hidroxiddal reagáltatjuk oldószerben, mégpedig vízben, vagy alkoholban, például metanolban, ha R1 jelentése metilcsoport, vagy etanolban, ha R1 jelentése etilcsoport.
A réz és mangán-karboxilát sókat in situ állíthatjuk elő a káliumsóból hasonló módon, mint a magnézium-karboxilát só in situ előállítása, úgy hogy a sókat, például réz-kloridot és mangán-kloridot alkalmazzuk. AZ (I) általános képletű bétaketo-észterek izolálását úgy végezhetjük előnyösen, ha átalakítjuk (la) képletű tautomer enol formává az 5. reakcióvázlat szerint.
Ezt elvégezhetjük egyszerűen úgy, hogy egy (I) általános képletű béta-keto-észter oldószeres oldatát, például etilacetátos oldatát vagy metilén-kloridos, kloroformos, éteres, benzolos vagy toluolos oldatát vizes savval, például híg sósavval vagy híg kénsavval reagáltatjuk. NMR spektroszkópiásan analizálhatjuk az enol tautomer százalékos jelenlétét. Az enol tautomer könnyen kristályosodik és egyszerűvé teszi a temrék izolálását. Az enol tautomer a (VI) általános képletű vegyület előállításánál is hasznos (I) általános képletű vegyületből, továbbá amikor a (VIII) általános képletű vegyületet állítjuk elő a (VII) általános képletű vegyületből.
EGy másik módszer szerint a (III) általános képletű savkloridot
Mn+ vpP n általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk. Mint említettük fent, a VP” (Vb) képletű dianion lehet. Az (Vb) képletű dianiont előállíthatjuk úgy, hogy a (Va) képletű monoaniont reagáltatjuk Grignard-reagenssel, melynek képlete R2MgW, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoprot és W lehet klór-, bróm- vagy jódatom. Kívánt esetben in situ is előállíthatjuk a dianiont.
A fent leírt reakcióvázlatok szerint a (III) általános képletű savkloridot (Vb) képletű malonáttal reagáltathatjuk (I) általános képletű vegyületté. Előnyös, ha 2 ekvivalens (Vb) képletű vegyületet alkalmazunk, és ilyenkor nagy termeléssel sikerül a terméket előállítani.
Az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hgoy először magnézium-malonát-komplexet képezünk a megfelelő kálium-alkil, előnyösen metil- vagy etil- vagy para-nitrobenzil-malonátból és alkil-magnézium-halogenidből, például kloridból tetrahidrofuránban. A magnézium-maloát komplexet a megfelelő kálium-malonát-észterből, nátrium-mlaonát-észterból vagy lítium-malonát-észterből képezhetjük. A kálium-malonát-észter az előnyös. AZ alkil-magnézium-klorid 4 - 0,5 moláris, előnyösen 2-3 moláros lehet. A magnézium-malonát-komplexet eztuán (III) általános képletű savkloriddal kondenzáljuk -5 °C-tól az oldat reflux hőmérsékletéig, azaz 67 °C-ig. A hőmérséklet tartomány előnyösen 10 - 40 °C között van. A reakcióelegyet ezután vizes savval befagyasztjuk, és a kívánt (I) általános képletű vegyületté extraháljuk jó termeléssel. AZ extrakciót metilén-kloriddal, etil-acetátal, toluollal vagy bármelyik megfelelő oldószerrel elvégezhetjük. Előnyös a toluol, mivel a maradék vizet azeotrópikusan távolítjuk el, mivel a termék koncentrált.
Az (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, Y jelentése klóratom, X jelentése klóratom, átalakíthatjuk (VI) általános képletű 2-(2-klór-4,5difluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-észterré (metil- vagy etilészterré) , melyet utána a megfelelő (VII) általános képletű vegyületté alakíthatunk Grohe és társai módszere szerint [0078362 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés). Egy másik módszer szerint a (VII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VI) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő úgy, hogy utóbbit 5-7 szénatomos cikloalkánban, előnyösen ciklohexánban feloldjuk, és utána 5-7 szénatomos ciklopropilalkánban, előnyösen ciklohexánban oldott ciklopropil-amint adunk hozzá. A reakció hőmérséklete rendszerint 20 - 35 °C között változik, és 1 - 2 óra hosszat az elegyet keverjük. A (VII) általános képletű terméket a reakcióelegy leszűrésével izoláljuk. Ezután inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dimetil-formamidban feloldjuk és erős bázissal, például kálium-terc-butoxiddal vagy nátrium-hidriddel kezeljük -10 °C - 15 °C közötti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 50 - 150 °C között melegítjük, és így (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, ami lehet l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-észter, például metil- vagy etil-észter. A (VIII) általános képletű vegyületekből az észter védőcsoportot savas
hidrolízissel, előnyösen ecetsavban távolítjuk el 1 n - 4 n sósav jelenlétében. A szuszpenziót visszafolyatásig melegítjük 1,5-3 óra hosszat, és így az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó savat kapjuk.
Az így kapott (VIII) általános képletű vegyületet arra használjuk, hogy antibakteriális hatású l-ciklopropil-6-fluor1,4-dihidroxi-4-oxo-7-(5-metil-(IS,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-kinolin-3-karbonsavat állítsunk elő, melynek leírása megtalálható a 0215650 számú európai szabadalmi leírásban oly módon, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, összekapcsoljuk a kívánt oldallánccal, majd hidrolizáljuk vagy először hidrolizáljuk a (X) képletű vegyületet, ahol R 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot jelent és így R helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet kapunk, melyet a kívánt oldallánccal összekapcsolunk.
A fent említett antibakteriális hatású vegyületet és hasonló antibakteriális vegyületeket a (VIII) általános képletű vegyület alkalmazásával állíthatunk elő, és a kapott vegyületekkel bakteriális fertőzések széles spektrumát kezelhetjük, különösen a gram-pozitív bakteriális törzsek okozta fertőzéseket. Az antibakteriális vegyületeket önmagukban adagolhatjuk, de általában más gyógyászati hordozókkal keverjük össze, tekintetbe véve az adagolás módját és a gyógyászati gyakorlatot. így például a vegyületek adagolhatok orálisan vagy tabletta formájában, melyek segédanyagként tartalmazhatnak például keményítőt vagy laktózt, vagy kapszula formájában önmagában vagy más segédanyagokkal összekeverve, vagy elixírek vagy szuszpenziók ι j :
formájában, melyek ízesítő vagy szinezőszereket tartalmaznak. Állatok esetében az állatgyógyászati szerek hozzákeverhetek az állati takarmányhoz vagy az ivóvízhez 5 - 5000, előnyösen 25 500 ppm koncentrációban. Beadhatók parenterálisan, például intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkután. Parenterális adagoláshoz legelőnyösebb a steril vizes oldat alkalmazása, amely más komponenseket is tartalmazhat, például sót vagy glükózt, az oldat izotóniássá tételére. Állatok esetében az antibakteriális vegyületek adagolhatok intramuszkulárisan vagy szubkután, 0,1 - 50 mg/kg/nap, előnyösen 0,2 - 10 mg/kg/nap egyszeri napi dózisban vagy maximum három osztott dózisban. Az antibakteriális vegyületeket adagolhatjuk humán pacienseknek bakteriális betegségek kezelésére orálisan vagy parenterálisan, és az orális adagolásnál 0,1 - 500 mg/kg/nap, előnyösen 0,5 50 mg/kg/nap dózisban, egyszeri dózisú formában vagy maximum három osztott dózisban. Intramuszkuláris vagy intravénás adagolásnál a dózisszintek 0,1 - 200 mg/kg/nap, előnyösen 0,5 50 mg/kg/nap között változnak. Intramuszkuláris adagolásnál lehet egyszeri dózis vagy maximum három osztott dózis, intravénás adagolás folyamatos csepegtetést jelenthet. Változást idézhet elő szükségszerűen a kezelendő alany testsúlya vagy állapota, valamint a választott adagolási mód. Mindez a szakember számára nyilvánvaló. A vegyületek antibakteriális hatását Steer-féle replikátor technikával mutattuk ki. Ez egy standard in vitro bakteriális teszt módszer, melynek leírása megtalálható: E. Steers és tsai: Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
I
- 12 A kövtkező példákkal kívánjuk a találmány további részleteit szemléltetni.
1. Példa
3-(2-klór-4,5-difluor-fenil)-3-oxo-propion-karbonsav-etil-észter
Egy 400 literes üveggel bélelt reaktort 129 liter vízmentes tetrahidrofuránnal és 21,7 kg (2,1 ekvivalens) malonsavetil-észter káliumsóval töltünk meg. Enyhe hűtés közben 42,4 1 3 m metil-magnézium-kloridot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet 20 - 50 °C között tartsuk. 30 perc keverés után az oldatot 0-5 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 12,8 g 2-klór-4,5-difluor-benzoil-kloridot olyan sebességgel, hogy a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartsuk. Az oldatot ezután 106 liter 2 n sósav hozzáadásával befagyasztjuk. 72 liter toluol hozzáadása után a vizes fázist eltávolítjuk. A termék réteget 53 liter telített hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mossuk. A vizes fázis eltávolítása után a termék réteget bepároljuk olajjá, és hozzáadunk 28 liter izopropil-alkoholt. Az oldatot lehűtjük -10 - -15 °C-ra, granuláljuk, és a szilárd anyagot leszűrjük, vákuumban szárítjuk, 14,17 kg első termelést és 588 g második termelést kapunk 92,8 %-os össz-termeléssel. AZ NMR elemzés szerint az elegy 5 % keto és 95 % enol formát tartalmaz .
NMR (300 MHz ^-H (CDC13) ó: 12,5 (s, 0,95H), 7,5 (d d-je, J = 11 Hz, J' = 8 Hz, 1H), 7,3 (d d-je, J = 11 Hz, J' = 8 Hz, 1H), 5,6 (s, 0,95 H), 4,3 (q, J = 6 H, 1,9 H), 4,2 (q, J = 6 Hz, 0,lH), 4,0 (s, 0,lH), 1,4 (t, J = 6 Hz, 2,85H), 1,2 (t, J = 6 Hz, —ι : .··.
- 13 Ο,15Η).
2. Példa
3-(2-klór-4,5-difluor-fenil)-3-oxo-propion-karbonsav-metil-észter
Egy 400 literes üveggel bélelt reaktorba 200 ml tetrahidrofuránt és 32,05 kg (205,2 mól, 2,1 ekvivalens) káliummetil-malonátot adagolunk. A reakcióelegyet hűtjük és közben a hőmérsékletet 40 °C alatt tartjuk. 82,5 liter 2,4 mólos (198 mól, 2,02 ekvivalens) metil-magnézium-kloridot adunk 1,5 óra hosszat hozzá. Az adagolás hatására sűrű malonát-magnéziumkomplex szuszpenzió keletkezik.A szuszpenziót fél óra hosszat 32 °C-on keverjük. Ezután hűtés közben 32 és 23 °C-on tartva a hőmérsékletet 2-klór-4,5-difluor-benzoil-kloridot adunk hozzá
20,7 kg, 98,1 mól mennyiségben. Az adagolás befejezése után a zavaros oldatot fél óra hosszat keverjük és 154 1 2 n sósavba öntjük. A terméket 114 liter toluollal extraháljuk. A szerves fázist 91 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát és nátrium-klorid oldattal mossuk, a termékből a szerves fázis 2,5 liter vizet tartalmaz Kari Fischer féle titrálással, és ez magasabb, mint a szokásos 0,5 - 1,5 %. Ily módon 76 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk a szerves fázist, vákuum desztillációval bepároljuk 26 literre és hozzáadunk 28 liter izopropil-alkoholt. A terméket -10 - 12 °C-ra hűtjük és így kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, vákuumban szárítjuk és 22,3 kg (89,7 mól, 91,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk. AZ NMR 60 % keto és 40 % enol forma elegyét mutatja.
NMR (300 MHz ^-H (CDC13) δ: 12,4 (s, 0,4H), 7,5 (m, 1H) , 7,3 .: ? ? : ·.’*·
- 14 (m, ΙΗ), 5,6 (s, 0,4H), 4,0 (s, 1,2 H) és a metil-észterek 3,7 (s, 1,3H), 3,6 (s, 1,7H).
3. Példa
3-(2,6-diklór-5-fluor)-oxo-3-piridin-propionkarbonsav etil-észter
5,22 g, 25 mmól 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonsavat 10 ml tionil-kloridal kezelünk és visszafolyatásig melegítjük 18 óra hosszat. A tionil-kloridot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot acetonitrilben szuszpendáljuk, melyet csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott barna olajat 10 ml tetrahidrofuránban feloldjuk.
17,5 ml, 52,5 mmól 3 n tetrahidrofurános metil-magnézium-klorid oldatot csepegtetünk 9 g (53 mmól) kálium-monoetilmalonát 50 ml tetrahidrofurános oldatához úgy, hogy a hőmérséklet 40 °C fölé ne emelkedjen. AZ adagolás befejezése után az elegyet 50 °C hőmérsékleten fél óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük 0 °C-ra, a malonát oldathoz a fent elkészített savklorid tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük és a kapott elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 100 ml 1 n sósavat, 100 ml etil-étert adunk hozzá, a rétegeket elkülönítjük, a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk és sárgásbarna olajat kapunk. Oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexánban oldott 20 % etil-acetátot használunk. A cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk. Op.: 71 - 72 °C. 4,26 g, 15,2 mmól 61 % cím szerinti vegyületet • · · · · · · • · · ·····« · ··· · ·· · · · kapunk, amely a keto és enol formák elegye.
iH-NMR (CDC13): 8 = 12,55 (s, 1H, enol forma), 7,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H, enol forma), 4,27 és 4,17 (q, j = 7 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H, keto forma), 1,32 és 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H).
4. Példa
2-Klór-4,5-difluor-benzoil-imidazol
EGy háromnyakú mágneses keverővei, hőmérővel, adagolótölcsérrel és nitrogén öblítővel felszerelt lombikba 272 g (40 mmól) imidazolt és 70 ml tetrahidrofuránt töltünk. A kapott oldatot -2 °C-ra lehűtjük, keverjük és 4,22 g vagy 20 mmól kívánt kiindulási anyagot tartalmazó klór-difluor-benzoesavkloridot adunk hozzá. A maradék 20 % visszamaradó toluol. Ezt feloldjuk 5 ml tetrahidrofuránban és hozzácsepegtetjük fél óra alatt hűtés közben. Az adagolás közben a hőmérséklet lassan 10 °C-ra csökken. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni.
A kapott szuszpenziót 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük, és a fehér csapadékot eltávolítjuk. A csapadékot kis mennyiségű tetrahidrofuránnal mossuk, majd eltávolítjuk. A tetrahidrofurános oldatokat összeöntjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és 5 g olajat kapunk, mely állás hatására hosszú tűk formájában kristályosodik. 4 g fenti tűk 12 - 15 mm szén-tetrakloriddal és 5 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját lehűtjük 0 °C-ra, majd leszűrve a szilárd anyagot elkülönítjük, majd vákuum kemencében szárítjuk 40 °C-on és 1,91 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 80 81 °C hőmérsékleten olvad.
• ·
- 16 fH-NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 7,86 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,15 (d, 0,6 Hz, 1H).
13C-NMR (CDCI3): δ = 161,7, 137,5, 131,9, 120,2 (C-F, J = 21 Hz), 118,6 (C-F, J = 20 Hz).
5. Példa
3-(2-klór-4,5-difluor-fenil-3-oxo-propion-karbonsav-metil-észter
EGy száraz 1-literes háromnyakú gömblombikba, amley mechanikus keverovel és nitrogén bevezetővel van ellátva, 67,7 g, 0,995 mól imidazolt és 1,5 ml tetrahidrofuránt adagolunk. Az oldatot 0 - 10 °C közé hűtjük, és 100 g, 0,474 mól 2-klór-4,5difluor-benzoil-kloriddal kezeljük, először mérsékelten gyors csepegtetéssel. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 1,5 óra hosszat keverjük. A kapott fehér imidazol hidroklorid csapdékot szűréssel eltávolítjuk, és közben vigyázunk arra, hogy a nitrogén atmoszférát az egész művelet alatt megtartsuk. A szűrletet közvetlenül bevezetjük egy második 2 liter kapacitású lombikba, mely mechanikus keverővei, kondenzálóval és nitrogén bevezetővel van ellátva, és amely
88,9 g (0,569 mól) monometil-malonát-kálium-sót és 27 g, 0,284 mól vízmentes magnézium-kloridőt tartalmaz. A kapott elegyet 8 óráig visszafolyatásig melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. 0,6 liter vizet adunk hozzá, és az oldatot pH -
1-re állítjuk be. Az elegyet 0,5 liter etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist a telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat egyenlő térfogatával mossuk. Végül a szerves fázist állni hagyjuk híg vizes sósav felett, és a pH-t 1 óra « ··fi *··· · ·4
4 · · 4 · · • 4 · · 4 · 4 • · · ······ · • · · · ·· * · · alatt 1-re állítjuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a szilárd maradékot 60 ml 2-propanolban felvesszük és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °Cra hűtjük. A kapott szilárd anyagot elkülönítjük, szárítjuk. A második termelést elkülönítjük, és így 112 g, 95 % cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyag 53 °C-on olvad, és az NMR spektrum szerint a molekula enol formájú.
ifi-NMR (CDC13, 300 MHz): <5 = 7,48 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 8,1 Hz), 7,3 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 8,1 Hz), 5,62 (1H, s), 3,81 (3H, s).
Infravörös spektrum csúcsok találhatók: 3300, 3200-2400, 1640, 1600, 1560, 1500, 1340 cm-1.
Tömegspektrum: m/e 248 p+.
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás (I) általános képletű vegyület - aholQ jelentése C-H vagy N, R1 jelentése1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy para-nitro-benzilcsoport, X és Y egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet ahol Q C-H vagy Ν, X és Y egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, Z jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, 1-imidazolil- vagy szubsztituált 1-imidazolil-csoport, ahol az 1-imidazolil-csoport egy vagy két egymástól függetlenül alkilcsoporttal szubsztituált - egyMn+ vpP n általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol M jelentése alkáliföldfém, réz vagy mangán, n értéke 2, VP~, ahol p jelentése 1 vagy 2, egy (Va) képletű anion vagy (Vb) képletű dianion és R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy para-nitro-benzilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Z 1-imidazolil- vagy szubsztituált 1-imidazolil-csoport, M jelentése magnézium, réz vagy mangán, és azzal a megkötéssel, hogyha Z jelentése fluorvagy klóratom, VP~ jelentése (Vb) képletű dianion.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan < ···· ··*· · ·* • · · · · · * • # · · 4·« • 4 * 4 *·♦· ·«4··· ·· ··· Μη+ νρΡη általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol Mn+ jelentése Mg++ és VP- jelentése (Vb) képletü dianion, ahol R1 jelentése a fenti.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Mn+ vpP n általános képletü vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, ahol VP~ (Vb) képletü dianion, ahol R1 jelentése a fenti, és ahol a dianiont egy (Va) képletü anionból, ahol R1 jelentése a fenti, és egy R2MgW általános képletü Grignard-reagensből kapjuk, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és W jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
- 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dianiont in situ állítjuk elő.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletü vegyületet használunk, ahol Z jelentése fluor-, klór- vagy brómatom és VP (Vb) képletü dianion, ahol R1 jelentése a fenti, és ahol a dianiont úgy kapjuk, hogy egy (Va) képletü aniont, ahol R1 jelentése a fenti, R2MgW általános képletü Grignard-reagenssel reagáltatjuk, ahol R2 1 - 4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és W je.: ···: ···: :• · · ♦ · · · • 4 * · ··· · ··· · · · · · ·- 20 lentése klór-, bróm- vagy jódatom.
- 6. A 7. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a Grignard-reagensben W jelentése klór- vagy brómatom.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületként Z helyén 1-imidazol vagy szubsztituált 1-imidazol-csoportot tartalmazó vegyületet és Mn+Pn általános képletű vegyületként olyan vegyületet használunk, ahol Mn+ jelentése Mg++ és a vegyületet in situ kapjuk úgy, hogy egy Mn+Pn általános képletű vegyületet - ahol Mn+ jelentése Mg++-tól eltérő, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X és Y jelentése a fenti és Z1 imidazolil- vagy szubsztituált 1-imidazolil-csoport, és a kapott vegyületet magnézium-sóval reagáltatjuk.
- 8. AZ 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy • ···· <
- 9 9 9 v ve • * · ··«« · « n- 21 Mn+ ypáltalános képletű vegyületként egy (D) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R1 jelentése a fenti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50015590A | 1990-03-27 | 1990-03-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT56826A true HUT56826A (en) | 1991-10-28 |
Family
ID=23988274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91999A HUT56826A (en) | 1990-03-27 | 1991-03-26 | Process for the production of betha-ketoesthers |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5380860A (hu) |
| EP (1) | EP0449445A3 (hu) |
| JP (1) | JPH0648990A (hu) |
| KR (1) | KR930005059B1 (hu) |
| CN (1) | CN1041083C (hu) |
| AU (1) | AU617066B1 (hu) |
| BR (1) | BR9101188A (hu) |
| CA (1) | CA2039306C (hu) |
| EG (1) | EG19607A (hu) |
| FI (1) | FI911465A (hu) |
| HU (1) | HUT56826A (hu) |
| IE (1) | IE910991A1 (hu) |
| IL (1) | IL97617A (hu) |
| MY (1) | MY108069A (hu) |
| NO (1) | NO911229L (hu) |
| NZ (1) | NZ237555A (hu) |
| PH (1) | PH30994A (hu) |
| PL (1) | PL289582A1 (hu) |
| PT (1) | PT97130B (hu) |
| RU (1) | RU2058977C1 (hu) |
| YU (1) | YU53991A (hu) |
| ZA (1) | ZA912263B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6043092A (en) * | 1996-03-18 | 2000-03-28 | University Of Pittsburgh | Cell culture media for mammalian cells |
| KR100372563B1 (ko) * | 1996-12-16 | 2003-11-20 | 주식회사 엘지생명과학 | 퀴놀론계항생제중간체인베타-케토에스테르유도체의제조방법 |
| KR100484386B1 (ko) * | 2000-10-04 | 2005-04-22 | 경동제약 주식회사 | 알킬2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(ｓ)-(1-히드록시프로피-2-닐아미노)아크릴레이트의 제조방법 |
| PT1436263E (pt) * | 2001-10-15 | 2007-12-17 | Lg Life Sciences Ltd | Um processo para se preparar um composto beta-cetoéster |
| WO2007064077A1 (en) * | 2005-09-16 | 2007-06-07 | Lg Life Sciences Ltd. | A process for preparing beta-ketoester compounds |
| KR100843125B1 (ko) * | 2005-09-16 | 2008-07-02 | 주식회사 엘지생명과학 | 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법 |
| US20080139574A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-12 | Cadila Healthcare Limited | Novel quinoline derivatives |
| RU2558932C1 (ru) * | 2014-05-22 | 2015-08-10 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Фармацевтическая композиция моксифлоксацина и способ ее приготовления |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4014919A (en) * | 1974-03-01 | 1977-03-29 | The Dow Chemical Company | Process for preparing methyl jasmonate and related compounds |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3420798A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
| DE3426482A1 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von halogenierten aroylessigestern |
| DE3508816A1 (de) * | 1985-01-10 | 1986-07-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren |
| JPH0629246B2 (ja) * | 1985-02-18 | 1994-04-20 | 富山化学工業株式会社 | ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩 |
| AT392789B (de) * | 1985-01-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten |
| IL82401A0 (en) * | 1986-05-06 | 1987-11-30 | Merrell Dow Pharma | Dopamine beta hydroxy-lase inhibiting imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FI88506C (fi) * | 1986-07-04 | 1993-05-25 | Chemie Linz Gmbh | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester |
| DE3641343A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Carbamoylimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| EP0303291B1 (en) * | 1987-08-14 | 1995-04-26 | Asahi Glass Company Ltd. | Fluorinated benzoyl compounds |
| US4833270A (en) * | 1987-12-21 | 1989-05-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing 2-chloro-4,5-difluorobenzoic acid |
| JPH0228178A (ja) * | 1988-04-23 | 1990-01-30 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法 |
| EP0342849A3 (en) * | 1988-05-19 | 1990-03-14 | Pfizer Inc. | Intermediates for preparing 1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid esters |
| EP0345998A1 (en) * | 1988-06-06 | 1989-12-13 | Eli Lilly And Company | Process and intermediates for beta-lactam antibiotics |
| US4883270A (en) * | 1989-02-09 | 1989-11-28 | Maag Henry H | Four-bar variable-resistance frontal calf developing machine |
| HU219403B (hu) * | 1989-08-16 | 2001-04-28 | Pfizer Inc. | Azabiciklo-csoporttal helyettesített kinolon- és naftiridon-karbonsavak és eljárás ezek előállítására |
-
1991
- 1991-03-08 EP EP19910301964 patent/EP0449445A3/en not_active Withdrawn
- 1991-03-20 IL IL9761791A patent/IL97617A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 NZ NZ237555A patent/NZ237555A/en unknown
- 1991-03-25 CA CA002039306A patent/CA2039306C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-25 PL PL28958291A patent/PL289582A1/xx unknown
- 1991-03-25 EG EG16491A patent/EG19607A/xx active
- 1991-03-25 PT PT97130A patent/PT97130B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 KR KR1019910004705A patent/KR930005059B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 IE IE099191A patent/IE910991A1/en unknown
- 1991-03-26 PH PH42209A patent/PH30994A/en unknown
- 1991-03-26 ZA ZA912263A patent/ZA912263B/xx unknown
- 1991-03-26 FI FI911465A patent/FI911465A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-03-26 JP JP3061864A patent/JPH0648990A/ja active Pending
- 1991-03-26 AU AU73857/91A patent/AU617066B1/en not_active Ceased
- 1991-03-26 RU SU914894913A patent/RU2058977C1/ru active
- 1991-03-26 YU YU53991A patent/YU53991A/sh unknown
- 1991-03-26 HU HU91999A patent/HUT56826A/hu unknown
- 1991-03-26 BR BR919101188A patent/BR9101188A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-26 CN CN91101867A patent/CN1041083C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-26 MY MYPI91000501A patent/MY108069A/en unknown
- 1991-03-26 NO NO91911229A patent/NO911229L/no unknown
-
1992
- 1992-01-24 US US07/826,285 patent/US5380860A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR920018007A (ko) | 1992-10-21 |
| EP0449445A3 (en) | 1993-08-25 |
| BR9101188A (pt) | 1991-11-05 |
| YU53991A (sh) | 1993-11-16 |
| PL289582A1 (en) | 1992-06-01 |
| KR930005059B1 (ko) | 1993-06-15 |
| ZA912263B (en) | 1992-11-25 |
| NO911229D0 (no) | 1991-03-26 |
| IL97617A0 (en) | 1992-06-21 |
| NO911229L (no) | 1991-09-30 |
| MY108069A (en) | 1996-08-15 |
| JPH0648990A (ja) | 1994-02-22 |
| IE910991A1 (en) | 1991-10-09 |
| CN1041083C (zh) | 1998-12-09 |
| EG19607A (en) | 1995-07-27 |
| CN1055177A (zh) | 1991-10-09 |
| EP0449445A2 (en) | 1991-10-02 |
| US5380860A (en) | 1995-01-10 |
| CA2039306A1 (en) | 1991-09-28 |
| PT97130A (pt) | 1991-11-29 |
| FI911465A (fi) | 1991-09-28 |
| FI911465A0 (fi) | 1991-03-26 |
| CA2039306C (en) | 1999-01-26 |
| AU617066B1 (en) | 1991-11-14 |
| PT97130B (pt) | 1999-02-26 |
| IL97617A (en) | 1998-08-16 |
| PH30994A (en) | 1997-12-23 |
| RU2058977C1 (ru) | 1996-04-27 |
| NZ237555A (en) | 1993-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4855292A (en) | 1-cyclopropyl-6-fluoro-8-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| JP4018182B2 (ja) | ジハロアゾロピリミジン類の製造方法 | |
| KR870000784B1 (ko) | 알킬-1-시클로프로필-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산의 제조 방법 | |
| JPH089597B2 (ja) | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 | |
| US4559342A (en) | Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds | |
| EP1026167B1 (en) | Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same and antiallergic agents | |
| HUT56826A (en) | Process for the production of betha-ketoesthers | |
| US7585998B2 (en) | Method for producing difluoro-acetyl-acetic acid alkylesters | |
| US4563448A (en) | Bactericidal agents | |
| JPH0312064B2 (hu) | ||
| EP0342849A2 (en) | Intermediates for preparing 1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid esters | |
| AU598394B2 (en) | 4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids useful as antibacterial agents and preparation thereof | |
| JPH09501690A (ja) | 抗菌活性を有するキノリニル−（１ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アルカノール誘導体 | |
| JP2022184396A (ja) | １－アルキル－５－ヒドロキシピラゾールの製造方法 | |
| US6211387B1 (en) | Diol compounds as intermediates for preparing antimycotic compounds | |
| JPH0516429B2 (hu) | ||
| JP4176201B2 (ja) | ５−ハロゲノ−２−置換ピリジンの製造方法 | |
| US5663365A (en) | Process for the preparation of pyrazolones | |
| KR930006078B1 (ko) | 베타-케토에스테르의 중간체 | |
| JP3855686B2 (ja) | ３，３−ジアルコキシ−２−ヒドロキシイミノ誘導体及びその製造法 | |
| Shafiee et al. | Syntheses of 2‐(2‐arylethyl)‐1‐methylimidazoles | |
| JP2598737B2 (ja) | 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 | |
| EP0421668B1 (en) | 1,4-Dihydro-4-oxo-3-quinolone derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents | |
| KR950005201B1 (ko) | 8-알콕시퀴놀론카복실산 유도체 | |
| US5385913A (en) | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |