SK284201B6 - Kryštalická forma III hydrátu atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [(R)-(R*,R*)-2-(4-fluórfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)- karbonyl)-1H-pyrol-1-heptánovej, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto kryštalickú formu a táto kryštalická forma na použitie ako liečivo - Google Patents

Kryštalická forma III hydrátu atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [(R)-(R*,R*)-2-(4-fluórfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)- karbonyl)-1H-pyrol-1-heptánovej, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto kryštalickú formu a táto kryštalická forma na použitie ako liečivo Download PDF

Info

Publication number
SK284201B6
SK284201B6 SK59-98A SK5998A SK284201B6 SK 284201 B6 SK284201 B6 SK 284201B6 SK 5998 A SK5998 A SK 5998A SK 284201 B6 SK284201 B6 SK 284201B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
crystalline form
atorvastatin
form iii
atorvastatin hydrate
fluorophenyl
Prior art date
Application number
SK59-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK5998A3 (en
Inventor
Ann T. Mckenzie
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696105&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK284201(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK5998A3 publication Critical patent/SK5998A3/sk
Publication of SK284201B6 publication Critical patent/SK284201B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka novej kryštalickej formy atorvastatínu, ktorý je známy pod chemickým označením semivápenatá soľ kyseliny [R-(R*,R*)-2-(4-fluórfenyl)-3,8-dihydroxy-5-(l-metyl-etyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej, ktorá je vhodná ako farmaceutické činidlo, farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje túto kryštalickú formu III hydrátu atorvastatínu a farmaceutický prijateľný nosič a kryštalickú formu III hydrátu atorvastatínu na použitie v lekárstve. Nová kryštalická forma hydrátu atorvastatínu podľa predloženého vynálezu je vhodná ako inhibítor enzýmu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzým A reduktázy (HMG-CoA reduktázy), a je preto použiteľná ako hypolipidomické a hypocholestcrolomické činidlo.
Doterajší stav techniky
Patent US 4 681 893, ktorý je tu uvádzaný formou odkazu, opisuje určité trans-6-[2-(3- alebo 4-karboxamidoskupinou substituované pyrol-l-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-óny, zahŕňajúce trans-(±)-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)etyl] -1 H-pyrol-3-karboxamid.
Patent US 5 273 995, ktorý je tu uvádzaný formou odkazu, opisuje enantiomér majúci R formu kruhovo otvorenej kyseliny trans-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamidu, to je kyselinu [R-(R*,R*)-2-(4-fluórfenyl)-3,ó-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l H-pyrol-1 -heptánovú.
PatentyUS 5 003 080; US 5 097 045; US 5 103 024; US5 124482; US5 149 837; US 5 155 251; US 5 215 174; US 5 245 047; US 5 248 793; US 5 280 126; US 5 397 792 a US 5 342 952, ktoré sú tu zahrnuté formou odkazu, opisujú rôzne spôsoby a kľúčové medziprodukty na prípravu atorvastatínu.
Atorvastatín sa pripravuje vo forme svojej vápenatej soli, to je vápenatej soli (2 : 1) kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluór-fenyl)-P,5-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fcnyl-4-[(fenylaminojkarbony I]-1 H-pyrol-1 -heptáno vej.
Vápenatá soľ je žiaduca, pretože umožňuje pre atorvastatín, aby mohol byť bežne formulovaný napríklad v tabletách, kapsuliach, oblátkach, práškoch a ďalších orálnych formách podania. Okrem toho je treba produkovať atorvastatín v čistej a kryštalickej forme, ktorá umožní formuláciám splniť presné farmaceutické požiadavky a špecifikácie.
Navyše je treba, aby spôsob, ktorým sa atorvastatín produkuje, umožňoval priemyselnú výrobu. Ďalej je žiaduce, aby sa produkt mohol nachádzať vo forme, ktorá je jednoducho filtrovateľná a jednoducho sušiteľná. Konečne je ekonomicky žiaduce, aby bol zmienený produkt stabilný počas dlhšie časové periódy bez potreby špeciálnych skladovacích podmienok.
Spôsoby podľa uvedených patentov US opisujú amorfnú formu atorvastatínu, ktorá má na výrobu v priemyselnom meradle nevhodné filtračné a sušiace charakteristiky a je treba ju chrániť pred teplom, svetlom, kyslíkom a vlhkosťou. Patentová prihláška WO-A-94/16693 opisuje orálnu farmaceutickú kompozíciu na liečbu hypercholesterolémie alebo hyperlipidémie, ktorá obsahuje výhodnú formuláciu na stabilizáciu inhibítora HMG-CoA koenzýmu A, Cl-981 semikalcium všeobecného vzorca (IA) s účinným množstvom uhličitanu vápenatého
Patentová prihláška US-A-5 316 765 opisuje spôsob zmiernenia redukciou koenzýmu Q10 pre kardiomyopatických pacientov prijímajúcich inhibítor HMG-CoA reduktázy, pričom tento spôsob zahŕňa podanie inhibítora koenzýmu Q10 súčasne s uvedeným inhibítorom HMG-CoA reduktázy, a to v koncentrácii dostatočnej na zvýšenie úrovne koenzýmu Qlo v sére na aspoň 2,0 pg/ml, pričom ako uvedený inhibítor HMG-CoA reduktázy je možné použiť CI-981 majúci nasledujúci všeobecný vzorec:
V Tetrahedron Letters, Vol. 33, No. 17, pp. 2283 - 2284, 1992, Baumann, Kelvin et al. je opísaná syntéza CI981 a kľúčového chirálneho medziproduktu 2:
Európska patentová prihláška EP-A-0 409 281 opisuje kyselinu [(R)-(R*,R*)]-2-(4-fluórfcnyl)-P,S-dihydroxy-5-((1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl] -1 H-pyrol-1-heptánovú čiže (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyl-etyl-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamid, spôsob ich prípravy a ich farmaceutický prijateľné soli.
Prekvapivo a neočakávane sa zistilo, že je možné atorvastatín pripraviť v kryštalickej forme. Predložený vynález tak poskytuje atorvastatín v novej kryštalickej forme označenej ako kryštalická forma III. Kryštalická forma III atorvastatínu má iné fyzikálne charakteristiky ako skorší amoríhý produkt.
Podstata vynálezu
Vynález teda poskytuje:
1. kryštalickú formu III hydrátu atorvastatínu majúce práškový difŕakčný diagram rôntgenových lúčov, ktorý obsa
SK 284201 Β6 huje nasledujúce 2θ hodnoty, merané s použitím CuK0 radiácie: 8,451 a 19,984;
2. kryštalickú formu III hydrátu atorvastatinu podľa odseku
1, ktorej práškový difŕakčný diagram rontgenových lúčov ďalej obsahuje nasledujúce 2Θ hodnoty, merané s použitím C'uKa radiácie: 16,619,20,294 a 24,405;
3. kryštalickú formu III hydrátu atorvastatinu podľa odseku
2, ktorej práškový difŕakčný diagram rontgenových lúčov ďalej obsahuje nasledujúce 20 hodnoty, merané s použitím CuKa radiácie: 4,123,17,731 a 18,267;
4. kryštalickú formu III hydrátu atorvastatinu majúce práškový difŕakčný diagram rontgenových lúčov, ktorý obsahuje nasledujúce 20 hodnoty, merané s použitím CuKa radiácie: 4,123, 4,993, 5,768, 7,670, 8,451, 15,962, 16,619, 17,731, 18,267, 18,870, 19,480, 19,984, 20,294, 21,105, 21,670,23,318,24,405,24,967 a25,397;
5. kryštalickú formu III hydrátu atorvastatinu majúce práškový difŕakčný diagram rontgenových lúčov, ktorý obsahuje aspoň jednu z nasledujúcich 29 hodnôt, meraných s použitím CuKq radiácie: 16,619 alebo 19,984;
6. kryštalickú formu III hydrátu atorvastatinu majúce 13C nukleámo magnetické rezonančné spektrum s chemickými posunmi, vyjadrené v dieloch na milión: 19,9, 22,1, 24,1, 27,0, 35,4,40,4,44,1, 65,6, 67,3, 69,8,114,9, .117,2, 122,2, 124,3,128,9,131,8,135,2,140,1,161,0,166,7 a 184,9;
7. farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu kryštalickú formu III hydrátu atorvastatinu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich odsekov v zmesi s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom, riedidlom alebo nosičom;
8. farmaceutickú kompozíciu podľa odseku 7 vo forme tabliet, piluliek, dispergovateľných granúl, toboliek, kapsúl, práškov, pastiliek, čapíkov alebo retenčných klystírov; a
9. kryštalickú formu III hydrátu atorvastatinu podľa ktoréhokoľvek z odsekov l až 6 na použitie ako liečivo.
Ako inhibítor HMG-CoA je táto nová kryštalická forma atorvastatinu použiteľná ako hypolipidomické a hypocholesterolemické činidlo.
Kryštalická forma III atorvastatinu môže byť charakterizovaná práškovým difrakčným diagramom rontgenových lúčov a/alebo vo svojom pevnom stave nukleámo magnetickým rezonančným spektrom (NMR).
Prášková difrakcia rontgenových lúčov
Kryštalická forma III atorvastatinu
Kryštalická forma III atorvastatinu bola charakterizovaná svojím práškovým difrakčným diagramom róntgenových lúčov. Difŕakčný diagram rontgenových lúčov formy III atorvastatinu bol meraný na difraktometri Siemens D-500 pri CuKa žiarením.
Zariadenie
Siemens D-500 Diffŕactometer-Kristalloflex s IBM-kompatibilným rozhraním, softvér = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992). CuKa žiarenie (20 mA, 40 kV, λ = 0,15406 nm) rezy I a II pri Γ) elektronicky filtrovaný pomocou Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)J detektor (rezy: III pri 1° a IV pri 0,15°).
Metodológia
Silikónový štandard sa meria každý deň, aby sa skontrolovalo zarovnanie kyvety.
Kontinuálny Θ/2Θ spárovaný scan: 4,00° až 40,00° v 20, rýchlosť snímania 6°/min.: rcsp. 0,4 s/0,04°.
Vzorka sa vyberie z fľaštičky a nalisuje na kremeň predstavujúci nulové pozadie, ktorý je prichytený v hliní kovom držiaku. Šírka vzorky sa pohybuje v rozmedzí od 13 mm do 15 mm.
Vzorky sa skladujú a analyzujú pri teplote miestnosti.
Tabuľka 1 uvádza 20, d-vzdialenosti a relatívne intenzity všetkých čiar v nemletej vzorke s relatívnou intenzitou >25 % pre kryštalickú formu III hydrátu atorvastatinu. Tiež je treba poznamenať, že v tejto tabuľke sú uvedené počítačom generované nezaokrúhlené čísla.
Tabuľka 1
Intenzity a poloha píkov všetkých difŕakčných čiar s relatívnou intenzitou väčšou ako 25 % pre kryštalické formy III hydrátu atorvastatinu
23 d relatívna intenzita (>25%)
4,123 21,4140 49,20
4. 993 17,6832 30,32
5,760 15,3099 28,69
7,670 11,5173 25,49
8,451 10,4538 100,00
15,962 5,5478 32,59
16,619 5,3298 62,34
17,731 4,9981 49,29
18,267 4,8526 45,12
18,870 4.6989 39,52
19,480 4,5531 36, 59
19,984 4,4393 70,34
20,294 4,3722 69,54
21,105 4,2061 37,39
21,670 4,0976 36,50
23,318 3,611.7 38, 63
24,405 3,6442 65, 54
24,967 3,5635 27,20
25,397 3,5041 33,75
Nukleárna magnetická rezonancia v pevnom stave (NMR) Metodológia
Všetky 13C NMR merania v pevnom stave boli uskutočnené na Bruker AX-250, 250 MHz NMR spektrometri. Spektrá s vysokým rozlíšením sa získali s použitím vysoko výkonného protónového rozkladu a krížovej polarizácie („croas-polarization“ - CP) s magickým uhlom otáčania („magie-angle spinning“ - MAS) pri približne 5 kHz. Magický uhol bol upravený s použitím Br signálu z KBr na základe detekcie bočných pásov, spôsobom opísaným Fryem a Macielem (Frye J. S. a Maciel G. E., J. Mag. Res., 1982; 48: 125). Pre každý pokus sa použilo približne 300 mg až 450 mg vzorky zavedenej do valcovitého rotora. Chemické posuny sú vztiahnuté na vonkajší štandard tetrakis(trimetylsilyl)silánu (metylový signál pri 3,50 ppm) (Muntcan J. V. a Stock L. M., J. Mag. Res.. 1988; 76: 54).
Tabuľka 2 predstavuje spektrum pevného stavu pre kryštalickú formu III hydrátu atorvastatinu.
Tabuľka 2
Priradenie a chemický posun atómu uhlíka pre kryštalickú formu III hydrátu atorvastatínu
Priradenie chemický posun
Spinový bočný pás 214,8 209.3 202.3
C12 alebo C2S 184,9
C12 alebo C25 166,7
CIS 161,0 (slabý, Široký)
aromatické uhlíky C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 140.1 135.2 131.8 128.9 124.3 122,2 117,2 114.9
C8,C10 69,8 67,3 65,6
metylénová uhlíky C6, C7, C9, Cll 44,1 40.4 35.4
C33 27,0 24,1
C34 22,1 19,9
Kryštalická forma atorvastatínu podľa predloženého vynálezu môže existovať v bezvodnej forme ako aj v hydrátovaných formách. Všeobecne sú hydrátované formy ekvivalentné bezvodným formám a obidve tieto formy spadajú do rozsahu predloženého vynálezu.
Kryštalickú formu III hydrátu atorvastatínu je možné pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa vystavenie atorvastatínu vysokej relatívnej vlhkosti za podmienok, ktoré poskytujú kryštalickú formu III hydrátu atorvastatínu.
Presné podmienky, za ktorých sa vytvára kryštalická forma III hydrátu atorvastatínu, môžu byť stanovené empiricky a je možné uviesť len metódu, ktorá bola nájdená v praxi ako vhodná.
Napríklad, keď je východiskovým materiálom kryštalická forma II atorvastatínu, opísaná v patente US 5 969 156, ktorého názov je „Kryštalická vápenatá soľ (2:1) kyseliny [R-(R*,R*)-2-(4-fluórfenyl)]-P,6-dihydroxy-5-(l-metyl-etyl)-3-fenyl-4-[(fenyl-amino)karbonyl]-1 H-pyrol-1-heptánovej“ (v tejto prihláške sú tiež opísané kryštalická forma I a IV atorvastatínu), potom je možné požadovanú kryštalickú formu III hydrátu atorvastatínu získať tak, že sa východiskový materiál v pevnom stave vystaví počas 11 dní 95 % relatívnej vlhkosti.
Kryštalická forma II atorvastatínu môže byť pripravená z amorfnej formy atorvastatínu, kombinácie amorfnej formy a kryštalickej formy I atorvastatínu alebo kryštalickej formy I atorvastatínu. Pokiaľ je napríklad východiskovým materiálom amorfná forma, kombinácia amorfnej formy a formy I, alebo kryštalická forma I atorvastatínu, potom je možné požadovanú kryštalickú formu II atorvastatínu získať suspendáciou pevnej látky v metanole obsahujúcom približne 40 % až 50 % vody až do úplnej konverzie na požadovanú formu a následnou filtráciou.
Kryštalická forma I atorvastatínu môže byť pripravená kryštalizáciou za riadených podmienok. Konkrétne môže byť pripravená buď z vodného roztoku zodpovedajúcej bázickej soli, akou je soľ alkalického kovu, napríklad lítia, draslíka, sodíka a podobne; amóniovej alebo amínovej soli; výhodne sodnej soli prídavkom vápenatej soli, akou je napríklad octan vápenatý a podobne, alebo suspendáciou amorfného atorvastatínu vo vode. Všeobecne je preferova né použitie hydroxylového korozpúštadla, akým je napríklad nižší alkanol, napríklad metanol a podobne.
Zlúčeninu podľa vynálezu je možné pripraviť a podávač v mnohých rôznych orálnych a parenterálnych dávkových formách.
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu tak môže byť podávaná injekciou, to je intravenózne, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne. Zlúčenina podľa vynálezu môže byť tiež podávaná inhaláciou, napríklad intranazálne. Ďalej môže byť zlúčenina podľa predloženého vynálezu podávaná transdermálne. Odborníkom v odbore bude zrejmé, že nasledujúce dávkové formy môžu obsahovať ako účinnú zložku buď zlúčeniny, alebo zodpovedajúcu farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny podľa vynálezu.
Farmaceutický prijateľné nosiče na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť buď pevné, alebo kvapalné. Pevná forma prípravkov zahŕňa prášky, tablety, pilule, kapsuly, vrecúška, čapíky a dispergovateľné granuly. Pevný nosič môže byť jedna alebo viacej zložiek, ktoré tiež môžu pôsobiť ako riedidlá, chuťové činidlá, solubilizátory, lubrikanty, suspendačné činidlá, spojivá, ochranné látky, činidlá na rozpadanie tablety alebo zapuzdrovací materiál.
V práškoch je nosičom jemne rozptýlená pevná látka, ktorá je v zmesi s jemne rozptýlenou účinnou zložkou.
V tabletách je účinná zložka zmiešaná s nosičom majúcim potrebné väzbové vlastnosti vo vhodných pomeroch a zlisovaná do požadovaného tvaru a veľkostí.
Prášky a tablety výhodne obsahujú od dvoch alebo desiatich približne do sedemdesiatich percent účinnej zlúčeniny. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, natriumkarboxytmetylcelulóza, nízkorozpušťajúci sa vosk, kakaové maslo a podobne. Výraz „prípravok“ je mienený ako označuje formuláciu účinnej zložky so zapuzdrovacím materiálom ako nosičom poskytujúcim kapsulu, v ktorej j c účinná zložka samotná, prípadne spoločne s nosičom, obklopená nosičom, ktorý je s ňou takto v spojení. Výraz prípravok tiež zahŕňa vrecúška a pastilky. Tablety, prášky, kapsuly, pilule, vrecúška a pastilky je možné použiť ako pevné dávkové formy vhodné na orálne podanie.
Pri príprave čapíkov sa nízkorozpúšťajúci sa vosk, akým je napríklad zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, najprv roztaví a v ňom sa za súčasného miešania homogénne disperguje účinná zložka. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do bežným spôsobom tvarovaných foriem, nechá sa vychladnúť, a tým stuhnúť.
Kvapalné formy prípravkov zahŕňajú roztoky, suspenzie, retenčné klystíry a emulzie, napríklad vodné roztoky alebo vodné roztoky propylénglykolu. V prípade parenterálnych injekcií môžu byť kvapalné prípravky formulované vo forme roztoku vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.
Vodné roztoky vhodné na orálne použitie môžu byť pripravené rozpustením účinnej zložky vo vode a podľa potreby pridaním vhodných farbív, príchutí, stabilizačných a zahusťovacích činidiel.
Vodné suspenzie vhodné na orálne použitie môžu byť vyrobené dispergáciou jemne rozptýlenej účinnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, akým sú prírodné alebo syntetické gumy, živica, metylcelulóza, natriumkarboxymetylcelulóza a iné dobre známe suspendačné činidlá.
Do rozsahu vynálezu spadajú aj pevné formy prípravkov, ktoré budú krátko pred použitím prevedené na prípravky v kvapalnej forme určenej na orálne podanie. Takéto kvapalné formy zahŕňajú roztoky, suspenzie a emul zie. Tieto prípravky môžu okrem účinnej zložky obsahovať farbivá, príchute, stabilizátory, pufre, umelé a prírodné sladidlá, dispergačné činidlá, zahusťovadlá, solubilizačné činidlá a podobne.
Farmaceutický prípravok má výhodne jednotkovú dávkovú formu. V takejto forme je prípravok ďalej rozdelený do jednotkových dávok, obsahujúcich vhodné množstvá účinnej zložky. Jednotkovou dávkovou formou môže byť balený prípravok, balenie obsahujúce oddelené množstvá prípravku, napríklad balené tablety, kapsuly a prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách. Jednotkovou dávkovou formou môže byť tiež samotná kapsula, tableta, vrecúško alebo pastilka, alebo ich vhodný počet v balenej forme.
Množstvo účinnej zložky v jednotkovej dávkovej forme prípravku sa môže meniť alebo byť upravené od 0,5 mg do 100 mg, výhodne 2,5 mg až 80 mg podľa konkrétnej aplikácie a potencie účinnej zložky. Kompozícia môže, keď je to žiaduce, tiež obsahovať iné kompatibilné terapeutické činidlá.
Pri terapeutickom použití, keď sa kryštalická forma III atorvastatínu používa ako hypolipidomické a/alebo hypocholesterolomické činidlo podľa vynálezu, sa podáva v počiatočnej dávke asi 2,5 mg až asi 80 mg denne. Výhodné sú denné dávky v rozsahu približne od 2,5 mg do približne 20 mg. Dávky ale môžu byť menené v závislosti od potrieb pacienta, obtiažnosti liečeného stavu a zlúčeniny, ktorá sa používa.
Stanovenie správnej dávky pre konkrétnu situáciu je v rukách odborníka v odbore. Všeobecne liečenie začína s malými dávkami, ktoré sú menšie ako optimálna dávka zlúčeniny. Potom sa dávka po malých prídavkoch zvyšuje až do dosiahnutia optimálneho účinku za daných okolností. Keď je to žiaduce, môže byť celková dávka spravidla rozdelená a podávaná po častiach počas dňa.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález je ďalej opísaný pomocou nasledujúcich neobmedzujúcich príkladov, ktoré sa odkazujú na pripojené obrázky 1 a 2, ktorých stručný opis je uvedený.
Obrázok 1
Difŕaktogram kryštalickej formy III hydrátu atorvastatínu (Y-os = 0 až maximum intenzity 2815 pulzov za sekundu („counts per second“ - (cps)).
Obrázok 2 13C nukleámo magnetické rezonančné spektrum pevného stavu so spinovými bočnými pásmi označenými hviezdičkou pre kryštalickú formu III atorvastatínu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce neobmedzujúce príklady ilustrujú výhodné spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu.
Príklad 1
Semivápenatá soľ kyseliny [R-(R*,R*)-2-(4-fluórfenyl)-3,ó-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej (kryštalická forma I atorvastatínu)
Zmes (2R-trans)-5-(4-fluórfenyl)-2-(l-metyletyl)-N,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)etyl]-lH-pyrol-3-karboxamidu (laktón atorvastatínu) (patent US 5 273 995) (75 kg), metyl-terc.butyletéru (MTBE) (308 kg) a metanolu (190 1) reaguje 40 min. až 60 min. pri 48 °C až 58 °C s vodným roztokom hydroxidu sodného (5,72 kg v 950 1) za vzniku kruhovo otvorenej sodnej soli. Po ochladnutí na 25 °C až 35 °C sa organická vrstva odloží a vodná vrstva sa opäť extrahuje MTBE (230 kg). Organická vrstva sa odloží a MTBE nasýtený vodný roztok sodnej soli sa zahrieva na 47 °C až 52 °C. K tomuto roztoku sa počas najmenej 30 min. pridá roztok semihydrátu octanu vápenatého (11,94 kg) rozpusteného vo vode (410 1). Zmes sa naočkuje suspenziou kryštalickej formy atorvastatínu (1,1 kg v 11 1 vody a 5 1 metanolu) krátko po prídavku roztoku octanu vápenatého. Zmes sa potom aspoň 10 min. zahrieva na 51 °C až 57 °C a potom sa ochladí na 15 °C až 40 °C. Zmes sa filtruje, premyje sa roztokom vody (3001) a metanolu (1501) a potom vodou (450 1). Pevná látka sa suší pri 60 °C až 70 °C za vákua počas 3 až 4 dní za získania kryštalickej formy I atorvastatínu (72,2 kg).
Príklad 2
Semivápenatá soľ kyseliny [R-{R*,R*)-2-(4-fluórfenyl)j3,5-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lH-pyrol-l-heptánovej (kryštalická forma II atorvastatínu)
Zmes amorfnej formy a kryštalickej formy I atorvastatínu (100 g) sa suspenduje v zmesi metanolu (1200 ml) a vody (800 ml) a mieša sa 3 dni. Materiál sa prefiltruje, suší pri 70 °C za zníženého tlaku za získania kryštalickej formy II atorvastatínu.
Príklad 3
Semivápenatá soľ [R-(R*,R*)-2-(4-fluórfenyl)-P,ô-dihydroxy-5-( 1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrol-l-heptánovej kyseliny (kryštalická forma III hydrátu atorvastatínu)
Forma II atorvastatínu (príklad 2) sa pretlačí sitom 50 mesh na sito 100 mesh a na 11 dní sa vystaví pôsobeniu vlhkosti v nádobe s 95 % relatívnou vlhkosťou, čím sa získa kryštalická forma III atorvastatínu.

Claims (9)

1. Kryštalická forma III hydrátu atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [(R)-(R*,R*)]-2-(4-íluórfenyl)-p,ô-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)-karbonyl)-lH-pyrol-l-heptánovej, majúca práškový difrakčný diagram rontgenových lúčov, ktorý obsahuje nasledujúce 20 hodnoty, merané s použitím CuKj radiácie: 8,451 a 19,984.
2. Kryštalická forma III hydrátu atorvastatínu podľa nároku 1, ktorej práškový difrakčný diagram rontgenových lúčov ďalej obsahuje nasledujúce 20 hodnoty, merané s použitím CuKa radiácie: 16,619, 20,294 a 24,405.
3. Kryštalická forma III hydrátu atorvastatínu podľa nároku 2, ktorej práškový difrakčný diagram rontgenových lúčov ďalej obsahuje nasledujúce 20 hodnoty, merané s použitím CuKo radiácie: 4,123, 17,731 a 18,267.
4. Kryštalická forma III hydrátu atorvastatínu, majúca práškový difrakčný diagram rontgenových lúčov, ktorý obsahuje nasledujúce 20 hodnoty, merané s použitím CuKo radiácie: 4,123, 4,993, 5,768, 7,670, 8,451, 15,962, 16,619, 17,731, 18,267, 18,870, 19,480, 19,984, 20,294, 21,105, 21,670, 23,318, 24,405, 24,967 a 25,397.
5. Kryštalická forma III hydrátu atorvastatínu, majúca práškový difrakčný diagram rôntgenových lúčov, ktorý obsahuje aspoň jednu z nasledujúcich 20 hodnôt, meraných s použitím CuKa radiácie: 16,619 alebo 19,984.
6. Kryštalická forma III hydrátu atorvastatínu, ktorá má l3C nukleámo magnetické rezonančné spektrum s chemickými posunmi, vyjadrené v dieloch na milión: 19,9, 22,1, 24,1, 27,0, 35,4, 40,4, 44,1, 65,6, 67,3, 69,8, 114,9, 117,2, 122,2, 124,3, 128,9, 131,8, 135,2, 140,1, 161,0, 166,7 a 184,9.
7. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje kryštalickú formu III hydrátu atorvastatínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov v zmesi s aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom, riedidlom alebo nosičom.
8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, v y značujúca sa tým, že má formu tabliet, piluliek, dispergovateľných granúl, toboliek, kapsúl, práškov, pastiliek, čapíkov alebo retenčných klystírov.
9. Kryštalická forma III hydrátu atorvastatínu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na použitie ako liečivo.
SK59-98A 1995-07-17 1996-07-08 Kryštalická forma III hydrátu atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [(R)-(R*,R*)-2-(4-fluórfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)- karbonyl)-1H-pyrol-1-heptánovej, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto kryštalickú formu a táto kryštalická forma na použitie ako liečivo SK284201B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145495P 1995-07-17 1995-07-17
PCT/US1996/011367 WO1997003958A1 (en) 1995-07-17 1996-07-08 Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5998A3 SK5998A3 (en) 1998-05-06
SK284201B6 true SK284201B6 (sk) 2004-10-05

Family

ID=21696105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK59-98A SK284201B6 (sk) 1995-07-17 1996-07-08 Kryštalická forma III hydrátu atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [(R)-(R*,R*)-2-(4-fluórfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)- karbonyl)-1H-pyrol-1-heptánovej, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto kryštalickú formu a táto kryštalická forma na použitie ako liečivo

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6121461A (sk)
JP (1) JP3296563B2 (sk)
KR (1) KR100431039B1 (sk)
CN (1) CN1081632C (sk)
AT (1) ATE207465T1 (sk)
AU (1) AU725368B2 (sk)
BG (1) BG63629B1 (sk)
BR (1) BR9610567A (sk)
CA (1) CA2220458C (sk)
CO (1) CO4700442A1 (sk)
CZ (1) CZ294109B6 (sk)
DK (1) DK0848704T3 (sk)
EA (1) EA000505B1 (sk)
EE (1) EE03607B1 (sk)
ES (1) ES2166456T3 (sk)
GE (1) GEP20002028B (sk)
HK (1) HK1018053A1 (sk)
HR (1) HRP960313B1 (sk)
HU (1) HU223598B1 (sk)
ID (1) ID16158A (sk)
IL (3) IL122162A (sk)
MX (1) MX9708857A (sk)
MY (1) MY118398A (sk)
NO (1) NO309899B1 (sk)
NZ (1) NZ312906A (sk)
PE (1) PE1798A1 (sk)
PL (1) PL192244B1 (sk)
RO (1) RO120068B1 (sk)
SK (1) SK284201B6 (sk)
TW (1) TW401399B (sk)
UA (1) UA44796C2 (sk)
WO (1) WO1997003958A1 (sk)
ZA (1) ZA966045B (sk)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
IL128862A (en) 1995-07-17 2007-12-03 Warner Lambert Co [R - (R * R *)] - 2 - (4 - fluorophenyl) - ß, d - dihydroxy - 5 - (1 - methyl - ethyl) 3 - phenyl - 4 - [(phenamino) carbonyl)] - 1H - Pyrol - 1 - Patenoic acid Hydrogen salt Hydrogen crystalline (Atorostatin) Crystalline hydrate
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
IN191236B (sk) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
PT1235799E (pt) * 1999-11-17 2005-05-31 Teva Pharma Forma polimorfica de atorvastatina-calcio
SI20425A (sl) * 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
WO2001044181A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
DE60024133T2 (de) * 1999-12-17 2006-08-03 Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form
IL155734A0 (en) * 2000-11-03 2003-11-23 Teve Pharmaceutical Ind Ltd Atorvastatin hemi-calcium form vii
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
LT5196B (lt) 2000-11-30 2005-02-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CZ20032019A3 (cs) * 2000-12-27 2003-10-15 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Krystalické formy Atorvastatinu
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1724256A3 (en) 2001-01-09 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) * 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
EA005317B1 (ru) 2001-06-29 2004-12-30 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1h-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевой соли (2:1) (аторвастатин)
EP1414796A1 (en) * 2001-07-30 2004-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
CN102516150A (zh) 2001-08-03 2012-06-27 西巴特殊化学品控股有限公司 氟伐他汀钠的晶形
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
PL372303A1 (en) * 2002-02-15 2005-07-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
MXPA04007995A (es) * 2002-02-19 2004-11-26 Teva Pharma Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina.
ATE452871T1 (de) * 2002-03-18 2010-01-15 Biocon Ltd Amorphe hmg-coa-reduktase-inhibitoren mit gewünschter teilchengrösse
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
PL375415A1 (en) * 2002-08-06 2005-11-28 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
CA2491051A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
SI21302A (sl) 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
AU2003297594A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
CA2521903A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
AU2004272365A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Crystalline forms of `R-(R*,R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-`(phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
RU2330840C1 (ru) * 2004-04-16 2008-08-10 Пфайзер Продактс Инк. Способ получения аморфного кальций аторвастатина
ES2739493T3 (es) * 2004-05-05 2020-01-31 Pfizer Prod Inc Formas de sal de de atorvastatina con benetamina
JP5000502B2 (ja) * 2004-07-16 2012-08-15 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物
CA2672554C (en) 2004-07-20 2012-01-03 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl).beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
JP2008510798A (ja) 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
CN101124230A (zh) * 2004-09-28 2008-02-13 特瓦制药工业有限公司 制备基本无杂质的阿托伐他汀钙形式的方法
TW200942516A (en) * 2004-10-18 2009-10-16 Teva Pharma Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium
AU2005298383A1 (en) 2004-10-28 2006-05-04 Warner-Lambert Company Llc Process for forming amorphous atorvastatin
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
EP1814541A4 (en) * 2004-11-22 2009-10-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS
CA2589537A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
DE602006014193D1 (de) 2005-11-21 2010-06-17 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium
BRPI0610344A2 (pt) 2005-12-13 2016-11-29 Teva Pharma forma cristalizada do atorvastatin hemi-calcium, processo para sua preparação, produto famacêutico derivado e seu uso medicinal
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
EP1877375A1 (en) * 2006-03-01 2008-01-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
EP2185527A2 (en) * 2007-07-11 2010-05-19 Actavis Group PTC EHF Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US20110142883A1 (en) * 2007-07-20 2011-06-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts
DE102007052071A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
CN102424663B (zh) * 2010-12-03 2013-08-14 天津滨江药物研发有限公司 一种阿托伐他汀氨基酸盐及其制备方法
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
US20140335179A1 (en) 2011-07-01 2014-11-13 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
CN103483238B (zh) * 2013-08-20 2014-12-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
CN106432033B (zh) * 2016-10-21 2018-07-27 江苏阿尔法药业有限公司 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法
KR101723783B1 (ko) 2017-02-24 2017-04-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE409281C (de) * 1922-04-26 1925-01-31 Farbenfab Vorm Bayer F & Co Verfahren zur Herstellung von sauren Monoazofarbstoffen fuer Wolle
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
WO1994016693A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same

Also Published As

Publication number Publication date
CN1190957A (zh) 1998-08-19
CZ12398A3 (cs) 1998-06-17
JP3296563B2 (ja) 2002-07-02
IL128863A0 (en) 2000-01-31
IL177378A0 (en) 2006-12-10
MX9708857A (es) 1998-03-31
NZ312906A (en) 2000-12-22
RO120068B1 (ro) 2005-08-30
PL192244B1 (pl) 2006-09-29
CA2220458A1 (en) 1997-02-06
CN1081632C (zh) 2002-03-27
KR19990029044A (ko) 1999-04-15
BG102186A (en) 1998-10-30
HRP960313A2 (en) 1998-04-30
HK1018053A1 (en) 1999-12-10
ES2166456T3 (es) 2002-04-16
HUP9901687A3 (en) 2000-04-28
PE1798A1 (es) 1998-03-04
NO980208L (no) 1998-01-16
HRP960313B1 (en) 2002-08-31
IL122162A (en) 1999-07-14
KR100431039B1 (ko) 2004-08-25
AU725368B2 (en) 2000-10-12
JPH11509229A (ja) 1999-08-17
ATE207465T1 (de) 2001-11-15
WO1997003958A1 (en) 1997-02-06
BR9610567A (pt) 1999-07-06
CO4700442A1 (es) 1998-12-29
BG63629B1 (bg) 2002-07-31
DK0848704T3 (da) 2002-02-04
SK5998A3 (en) 1998-05-06
CA2220458C (en) 2002-09-24
ZA966045B (en) 1997-02-04
TW401399B (en) 2000-08-11
ID16158A (id) 1997-09-11
CZ294109B6 (cs) 2004-10-13
AU6484196A (en) 1997-02-18
HUP9901687A2 (hu) 1999-10-28
GEP20002028B (en) 2000-04-10
UA44796C2 (uk) 2002-03-15
EE03607B1 (et) 2002-02-15
MY118398A (en) 2004-10-30
NO309899B1 (no) 2001-04-17
HU223598B1 (hu) 2004-10-28
EE9800016A (et) 1998-08-17
NO980208D0 (no) 1998-01-16
EA199800129A1 (ru) 1998-08-27
IL122162A0 (en) 1998-04-05
US6121461A (en) 2000-09-19
IL128863A (en) 2006-09-05
PL324532A1 (en) 1998-06-08
EA000505B1 (ru) 1999-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284201B6 (sk) Kryštalická forma III hydrátu atorvastatínu, to je semivápenatej soli kyseliny [(R)-(R*,R*)-2-(4-fluórfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)- karbonyl)-1H-pyrol-1-heptánovej, farmaceutická kompozícia obsahujúca túto kryštalickú formu a táto kryštalická forma na použitie ako liečivo
EP0848705B1 (en) Crystalline r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
MXPA97009099A (en) Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat
BG108393A (bg) Кристални форми на[r-(r*,r*)]-2-(флуорофенил)-бета, делта-дихидрокси-5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пирол-1-хептанова киселина калциева сол (2:1) (аторвастатин)
EP0848704B1 (en) Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2003073354A (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20160708