JP2006501272A - 認知過程改善用の医薬としての選択的ホスホジエステラーゼ９ａ阻害剤 - Google Patents
認知過程改善用の医薬としての選択的ホスホジエステラーゼ９ａ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006501272A JP2006501272A JP2004536933A JP2004536933A JP2006501272A JP 2006501272 A JP2006501272 A JP 2006501272A JP 2004536933 A JP2004536933 A JP 2004536933A JP 2004536933 A JP2004536933 A JP 2004536933A JP 2006501272 A JP2006501272 A JP 2006501272A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dementia
- disease
- pde9a
- concentration
- cgmp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 230000019771 cognition Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 101001117259 Homo sapiens High affinity cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 9A Proteins 0.000 title abstract description 26
- 102100024227 High affinity cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 9A Human genes 0.000 title abstract description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 7
- 230000013016 learning Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims abstract description 7
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 31
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 16
- 229940122229 Phosphodiesterase 9A inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 4
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 101001098858 Homo sapiens cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 102100038953 cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001117094 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1C Proteins 0.000 description 6
- -1 cyclic monophosphates Chemical class 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 102100024317 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1C Human genes 0.000 description 5
- 101001117261 Homo sapiens High affinity cAMP-specific and IBMX-insensitive 3',5'-cyclic phosphodiesterase 8A Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 102000053871 human PDE9A Human genes 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 102100036367 Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11A Human genes 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 102100024228 High affinity cAMP-specific and IBMX-insensitive 3',5'-cyclic phosphodiesterase 8A Human genes 0.000 description 4
- 101001072029 Homo sapiens Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11A Proteins 0.000 description 4
- 101001072037 Homo sapiens cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Proteins 0.000 description 4
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 4
- 101001117266 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7B Proteins 0.000 description 4
- 101001098812 Homo sapiens cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase B Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000004654 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010003591 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 102100036377 cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Human genes 0.000 description 3
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 3
- 102100024232 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7B Human genes 0.000 description 3
- 102100037094 cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase B Human genes 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 3
- 230000036749 excitatory postsynaptic potential Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 5-O-(1-carboxyvinyl)-3-phosphoshikimic acid Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC(=C)C(O)=O)CC(C(O)=O)=C[C@H]1OP(O)(O)=O QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 0.000 description 2
- FDWHOJIUCDZERN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopentylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(=O)N)C=NN1C1CCCC1 FDWHOJIUCDZERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJCSWEISADJINK-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-pentan-3-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCC(CC)N1N=CC(C(N)=O)=C1N OJCSWEISADJINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWQYGWICBIKZQO-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclohexylmethyl)-1-cyclopentyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N=1C=2N(C3CCCC3)N=CC=2C(=O)NC=1CC1CCCCC1 VWQYGWICBIKZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXWSVMJGLJNVHK-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclohexylmethyl)-1-pentan-3-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCC(CC)N1N=CC(C(N2)=O)=C1N=C2CC1CCCCC1 GXWSVMJGLJNVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000012074 GAF domains Human genes 0.000 description 2
- 108050002598 GAF domains Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100407343 Mus musculus Pde9a gene Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KWTFZUJISA-N [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)[3H])O1)N1C(=NC=2C(N)=NC=NC12)[3H] Chemical compound [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)[3H])O1)N1C(=NC=2C(N)=NC=NC12)[3H] OIRDTQYFTABQOQ-KWTFZUJISA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028252 learning or memory Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 2
- IMXBRVLCKXGWSS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclohexylacetate Chemical compound COC(=O)CC1CCCCC1 IMXBRVLCKXGWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C#N OEICGMPRFOJHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSDLXWBYRZAWIP-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopentylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=NN1C1CCCC1 SSDLXWBYRZAWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITGWGCCXQNLBDZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-pentan-3-ylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCC(CC)N1N=CC(C#N)=C1N ITGWGCCXQNLBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101100243082 Caenorhabditis elegans pde-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024316 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100024318 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1B Human genes 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101100407341 Drosophila melanogaster Pde9 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001117044 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Proteins 0.000 description 1
- 101001117099 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1B Proteins 0.000 description 1
- 101000609947 Homo sapiens Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000988412 Homo sapiens cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBRAXIGQQDVNPG-UHFFFAOYSA-N N1N=CC2=C1C=NC=N2.C=CC2=CC=CC=C2 Chemical class N1N=CC2=C1C=NC=N2.C=CC2=CC=CC=C2 OBRAXIGQQDVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100039177 Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025609 Urogenital disease Diseases 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 102000054918 human PDE10A Human genes 0.000 description 1
- 102000055048 human PDE1C Human genes 0.000 description 1
- 102000055063 human PDE2A Human genes 0.000 description 1
- 102000055049 human PDE3B Human genes 0.000 description 1
- 102000048114 human PDE4B Human genes 0.000 description 1
- 102000048107 human PDE5A Human genes 0.000 description 1
- 102000050549 human PDE7B Human genes 0.000 description 1
- 102000049886 human PDE8A Human genes 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000001023 inorganic pigment Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000036403 neuro physiology Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000002243 primary neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
Abstract
本発明は、知覚力、集中力、認知過程、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するための、選択的ホスホジエステラーゼ９Ａ（ＰＤＥ９Ａ）阻害剤の使用に関する。
Description
本発明は、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するための、選択的ホスホジエステラーゼ９Ａ（ＰＤＥ−９Ａ）阻害剤の使用に関する。
アデニル酸シクラーゼおよびグアニル酸シクラーゼの細胞内活性化は、各々ＡＴＰおよびＧＴＰの５'−３'環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および５'−３'環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）への環化をもたらす。これらの環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）は、重要な第２メッセンジャーであり、それ故に細胞のシグナル伝達カスケードにおいて中心的な役割を果たす。それらの各々は、なかんずく、しかし排他的にではなく、タンパク質キナーゼを再活性化する。ｃＡＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）と呼ばれ、ｃＧＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ）と呼ばれる。活性化されたＰＫＡおよびＰＫＧは、今度は数々の細胞内エフェクタータンパク質をリン酸化できる（例えば、イオンチャネル、Ｇタンパク質共役型受容体、構造タンパク質）。このようにして、第２メッセンジャーであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、幅広い器官において幅広い生理過程を制御することが可能である。しかしながら、これらの環状ヌクレオチドはまた、エフェクター分子に直接作用することもできる。このように、例えば、ｃＧＭＰがイオンチャネルに直接作用でき、かくして細胞内イオン濃度に影響を及ぼすことができると知られている（Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56: 37-64 に総説）。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）類は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの活性を、従って次いでこれらの生理過程を、制御するための制御メカニズムである。ＰＤＥ類は、これらの環状一リン酸を不活性な一リン酸であるＡＭＰおよびＧＭＰに加水分解する。少なくとも２１種のＰＤＥ遺伝子が現在までに記載されてきた（Exp. Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 1354 3784）。これらの２１種のＰＤＥ遺伝子は、それらの配列相同性に基づいて１１個のＰＤＥファミリーに分けられる（提唱されている命名法について、http://depts.washington.edu/pde/Nomenclature.html.を参照）。ファミリー内の個々のＰＤＥ遺伝子は、文字により区別される（例えば、ＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂ）。遺伝子内に異なるスプライシング変異体も生じる場合、これらは、文字の後に付加された番号により示される（例えば、ＰＤＥ１Ａ１）。
図面：
図１：実施例２による処置後の初代ラット（Ｅ１８）大脳皮質培養における細胞内ｃＧＭＰ濃度。細胞を一定濃度の実施例２と２０分間インキュベートした。培地対照は、非処置細胞におけるｃＧＭＰレベルを示す。ＤＭＳＯ含量は、培地対照および物質処置細胞において、０.２％であった。ｃＧＭＰ濃度をｆｍｏｌ／１５００００細胞でプロットする。
図１：実施例２による処置後の初代ラット（Ｅ１８）大脳皮質培養における細胞内ｃＧＭＰ濃度。細胞を一定濃度の実施例２と２０分間インキュベートした。培地対照は、非処置細胞におけるｃＧＭＰレベルを示す。ＤＭＳＯ含量は、培地対照および物質処置細胞において、０.２％であった。ｃＧＭＰ濃度をｆｍｏｌ／１５００００細胞でプロットする。
図２：弱いテタヌス後の局限（focal）興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）の増強に対する実施例２（１０μＭ）の効果。実施例２は、弱いテタヌスの１０分前から３０分後まで流すと（黒い記号）、ｆＥＰＳＰの増大を有意に拡大させる。対照は、０.０１％ＤＭＳＯで処置した（白い記号）。＊：ｐ＜０.０５；用量（０および１０μＭ）および試験時間の要素による変数の、測定時間の要素による解析。
図３：社会的認識試験における相互作用時間の短縮率（試行２／試行１）に対する実施例２の効果（平均＋Ｓ.Ｅ.Ｍ.）。動物は、最初の遭遇（試行１）の直後に、媒体（１０％エタノール、２０％ Solutol、７０％生理塩水）または０.１ｍｇ／ｋｇ、０.３ｍｇ／ｋｇ、１.０ｍｇ／ｋｇもしくは３.０ｍｇ／ｋｇの実施例２の腹腔内注射を受けた。統計分析：＊ｐ＜０.０５。
ＰＤＥ９Ａ−発見、特性、分布
ヒトＰＤＥ９Ａ（GenBank/EMBL 受託番号 NM_002606、ｃＤＮＡ配列は、配列表の配列番号１を参照）は、１９９８年にクローニングされ、配列決定された。他のＰＤＥ類とのアミノ酸同一性は３４％（ＰＤＥ８Ａ）を超えず、２８％（ＰＤＥ５Ａ）より低くはない。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに高い親和性を有し、ミカエリス−メンテン定数（Ｋｍ）１７０ｎＭである。加えて、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに選択的である（ｃＡＭＰについてのＫｍ＝２３０μＭ）。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰ結合ドメイン（ＧＡＦドメイン）を持たず、このことは、ｃＧＭＰによるアロステリック酵素調節を示唆している。ウエスタンブロット分析で、ＰＤＥ９Ａがヒトで、なかんずく精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、甲状腺および脾臓において発現されていることが示された。最大の発現は、脳、小腸、心臓および脾臓で見出された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564）。ヒトＰＤＥ９Ａの遺伝子は、染色体２１ｑ２２.３に位置し、２１個のエクソンを含む。今日までに、２０種のＰＤＥ９Ａの選択的スプライシング変異体が同定されている（Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103: 386 392; Rentero et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 301: 686-692）。古典的なＰＤＥ阻害剤は、ヒトＰＤＥ９Ａを阻害しない。従って、ＩＢＭＸ、ジピリダモール、ＳＫＦ９４１２０、ロリプラムおよびビンポセチンは、１００μＭまでの濃度でこの単離された酵素に対する阻害を示さない。ザプリナストについて、ＩＣ５０３５μＭが立証された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564）。
ヒトＰＤＥ９Ａ（GenBank/EMBL 受託番号 NM_002606、ｃＤＮＡ配列は、配列表の配列番号１を参照）は、１９９８年にクローニングされ、配列決定された。他のＰＤＥ類とのアミノ酸同一性は３４％（ＰＤＥ８Ａ）を超えず、２８％（ＰＤＥ５Ａ）より低くはない。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに高い親和性を有し、ミカエリス−メンテン定数（Ｋｍ）１７０ｎＭである。加えて、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに選択的である（ｃＡＭＰについてのＫｍ＝２３０μＭ）。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰ結合ドメイン（ＧＡＦドメイン）を持たず、このことは、ｃＧＭＰによるアロステリック酵素調節を示唆している。ウエスタンブロット分析で、ＰＤＥ９Ａがヒトで、なかんずく精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、甲状腺および脾臓において発現されていることが示された。最大の発現は、脳、小腸、心臓および脾臓で見出された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564）。ヒトＰＤＥ９Ａの遺伝子は、染色体２１ｑ２２.３に位置し、２１個のエクソンを含む。今日までに、２０種のＰＤＥ９Ａの選択的スプライシング変異体が同定されている（Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103: 386 392; Rentero et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 301: 686-692）。古典的なＰＤＥ阻害剤は、ヒトＰＤＥ９Ａを阻害しない。従って、ＩＢＭＸ、ジピリダモール、ＳＫＦ９４１２０、ロリプラムおよびビンポセチンは、１００μＭまでの濃度でこの単離された酵素に対する阻害を示さない。ザプリナストについて、ＩＣ５０３５μＭが立証された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564）。
マウスＰＤＥ９Ａは、１９９８年に、Soderling らによりクローニングされ、配列決定された（J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558）。これは、ヒト型と同様に、ｃＧＭＰに高い親和性を有し、Ｋｍ７０ｎＭである。特に高い発現は、マウスの腎臓、脳、肺および心臓で見出された。マウスＰＤＥ９Ａもまた、ＩＢＭＸにより２００μＭより低い濃度では阻害されず；ザプリナストのＩＣ５０は２９μＭである（Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553 15558）。ＰＤＥ９Ａは、ラットの脳のいくつかの領域で強く発現されることが見出された。これらには、嗅球、海馬、皮質、大脳基底核および前脳基底核が含まれる（Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22): 9068-9076）。海馬、皮質および前脳基底核は、特に、学習および記憶の過程において重要な役割を果たす。
ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに対して特に高い親和性を有することにより際だっている。ｃＧＭＰへのＫｍは、１７０μＭである（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559 - 15564）。それ故に、ＰＤＥ９Ａは、ＰＤＥ２Ａ（Ｋｍ＝１０μＭ；Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257: 1973-1979）、ＰＤＥ５Ａ（Ｋｍ＝４μＭ；Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255: 620-626）、ＰＤＥ６Ａ（Ｋｍ＝１７μＭ；Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17): 8133-8141）およびＰＤＥ１１Ａ（Ｋｍ＝０.５２μＭ；Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7): 3702-3707）と対照的に、低い生理的濃度であっても活性である。ＰＤＥ２Ａ（Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29: 5285-5292）と対照的に、ＰＤＥ９Ａの触媒活性は、ｃＧＭＰにより増大しない。なぜなら、それはＧＡＦドメインを持たないからである（Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12: 174-179）。従って、ＰＤＥ９Ａ阻害剤は、ベースラインのｃＧＭＰ濃度の増大を導く（図１参照）。驚くべきことに、このベースラインのｃＧＭＰ濃度の増大は、社会的認識試験において学習力および記憶力の改善を導いた。
驚くべきことに、ＰＤＥ９Ａ阻害剤が中枢神経系の機能に対して効果を有することが立証された。この度、特に、選択的ＰＤＥ９Ａ阻害剤が、知覚力、集中力、学習力または記憶力を改善するための医薬の製造に適することが判明した。
本発明のためのＰＤＥ９Ａ阻害剤は、下記で示す条件下で、１０μＭより小さい、好ましくは１μＭより小さいＩＣ５０でヒトＰＤＥ９Ａを阻害する化合物である。
本発明のための選択的ＰＤＥ９Ａ阻害剤は、下記に示す条件下で、ヒトＰＤＥ９Ａを、ヒトＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１１よりも強く阻害する化合物である。ＩＣ５０（ＰＤＥ９Ａ）／ＩＣ５０（ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１１Ａ）は、好ましくは、０.２より小さい。
選択的ＰＤＥ９Ａ阻害剤は、特に、軽度認知障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（後卒中痴呆）、外傷後の痴呆、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉変性を伴う痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質変性を伴う痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群において生じるもののような認知障害後の、知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。
本発明は、知覚力、集中力、認知過程、学習力および／または記憶力の改善用医薬を製造するための選択的ＰＤＥ９Ａ阻害剤の使用に関する。
さらに、本発明は、知覚力、集中力、認知過程、学習力および／または記憶力の障害の予防および／または処置のための選択的ＰＤＥ９Ａ阻害剤の使用に関する。
これに関して、障害は、なかんずく、痴呆、卒中、頭蓋大脳外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病または前頭葉変性を伴う痴呆の群から選択される疾患の結果であり得る。
本発明はさらに、ｃＧＭＰレベルに影響を与えることによる治療が効きやすい（amenable）中枢神経系の疾患を処置するための、ＰＤＥ９Ａ阻害剤の使用に関する。従って、本発明は、例えば、痴呆、卒中、頭蓋大脳外傷、アルツハイマー病、前頭葉変性を伴う痴呆、レビー小体痴呆、血管性痴呆、注意欠陥症候群、注意および集中の欠陥、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、情動障害、精神病、神経症、不安、躁病もしくは躁鬱病、ピック病、疼痛およびてんかんの処置に関する。
本発明は、好ましくは、式
のＰＤＥ９Ａ阻害剤の本発明に従う使用に関する。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、それらの塩、溶媒和物またはそれらの塩の溶媒和物の形態であってもよい。生理的に許容し得る塩が、本発明のために好ましい。
生理的に許容し得る塩は、本発明の化合物の無機酸または有機酸との塩であり得る。例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸などの無機酸との塩、または、例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸もしくはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩が好ましい。
生理的に許容し得る塩は、同様に、本発明の化合物の金属またはアンモニウム塩であり得る。アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩）およびアンモニアまたは有機アミン類（例えば、エチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミン）から誘導されるアンモニウム塩が特に好ましい。
ＷＯ９８／４０３８４は、優れたＰＤＥ１、２および５の阻害剤であり、心血管および脳血管障害並びに泌尿生殖器系の障害の処置に用いることができるピラゾロピリミジン類を開示している。
ＣＨ３９６９２４、ＣＨ３９６９２５、ＣＨ３９６９２６、ＣＨ３９６９２７、ＤＥ１１４７２３４、ＤＥ１１４９０１３、ＧＢ９３７,７２６は、冠血管拡張効果を有し、心筋血流の障害の処置に用いることができるピラゾロピリミジン類を記載している。
ＵＳ３,７３２,２２５は、抗炎症および血糖低下効果を有するピラゾロピリミジン類を記載している。
ＤＥ２４０８９０６は、例えば浮腫の処置用の抗菌および抗炎症剤として用いることができるスチレンピラゾロピリミジン類を記載している。
ＤＥ２４０８９０６は、例えば浮腫の処置用の抗菌および抗炎症剤として用いることができるスチレンピラゾロピリミジン類を記載している。
本発明の化合物は、下記の合成スキームにより製造できる：
場合による続く式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物と、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸との反応は、対応する塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物をもたらす。
本有効成分は、全身的および／または局所的効果を有し得る。そのために、それは、例えば、経口、非経腸、経肺、鼻腔、舌下、経舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントとしてなど、適するやり方で投与できる。
本有効成分は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
本有効成分は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
経口投与に適する投与形は、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性被覆を有するもの）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤または液剤などの、当技術の現状に準じて機能し、本有効成分を迅速におよび／または修飾されたやり方で送達するものである。
非経腸投与は、吸収段階を回避して（静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内または腰椎内）、または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
他の投与経路に適する例は、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬／液、スプレー；舌、舌下または頬側投与用錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、フォーム、散剤またはインプラントである。
本有効成分は、それ自体知られているやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の医薬的に適する賦形剤の使用により行う。これらには、なかんずく、担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）および風味および／または臭気隠蔽剤が含まれる。
一般的に、非経腸投与で体重の約０.００１ないし３０ｍｇ／ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であることが証明された。経口投与量は、体重の約０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.１ないし３０ｍｇ／ｋｇである。
それでもやはり、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔の関数として、上述の量から逸脱することが必要であり得る。
ＰＤＥ阻害
組換えＰＤＥ１Ｃ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_005020, Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996 271, 796-806）、ＰＤＥ２Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95）、ＰＤＥ３Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485）、ＰＤＥ４Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993, 129, 239-247）、ＰＤＥ５Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998, 216, 139-147）、ＰＤＥ７Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476）、ＰＤＥ８Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577）、ＰＤＥ９Ａ（GenBank/EMBL 受託番号 NM_002606、ｃＤＮＡ配列は、配列表、配列番号１を参照、Fisher et al., J. Biol. Chem, 1998, 273 (25): 15559-15564）、ＰＤＥ１０Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_06661, Fujishige et al. J Biol Chem. 1999, 274, 18438-45）、ＰＤＥ１１Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707）を、Ｓｆ９細胞にｐＦＡＳＴＢＡＣバキュロウイルス発現系を利用して発現させた（GibcoBRL）。感染の４８時間後、細胞を回収し、２０ｍＬ（培養物１Ｌにつき）の溶解緩衝液（５０ｍＭ ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、プラス、プロテアーゼ阻害剤カクテルセットＩＩＩ［CalBiochem, La Jolla, CA USA］２０μＬ）に懸濁する。細胞を４℃で１分間超音波処理し、続いて１００００ｒｐｍ、４℃で３０分間遠心分離する。上清（ＰＤＥ調製物）を回収し、−２０℃で保存する。
組換えＰＤＥ１Ｃ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_005020, Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996 271, 796-806）、ＰＤＥ２Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95）、ＰＤＥ３Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485）、ＰＤＥ４Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993, 129, 239-247）、ＰＤＥ５Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998, 216, 139-147）、ＰＤＥ７Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476）、ＰＤＥ８Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577）、ＰＤＥ９Ａ（GenBank/EMBL 受託番号 NM_002606、ｃＤＮＡ配列は、配列表、配列番号１を参照、Fisher et al., J. Biol. Chem, 1998, 273 (25): 15559-15564）、ＰＤＥ１０Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_06661, Fujishige et al. J Biol Chem. 1999, 274, 18438-45）、ＰＤＥ１１Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707）を、Ｓｆ９細胞にｐＦＡＳＴＢＡＣバキュロウイルス発現系を利用して発現させた（GibcoBRL）。感染の４８時間後、細胞を回収し、２０ｍＬ（培養物１Ｌにつき）の溶解緩衝液（５０ｍＭ ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、プラス、プロテアーゼ阻害剤カクテルセットＩＩＩ［CalBiochem, La Jolla, CA USA］２０μＬ）に懸濁する。細胞を４℃で１分間超音波処理し、続いて１００００ｒｐｍ、４℃で３０分間遠心分離する。上清（ＰＤＥ調製物）を回収し、−２０℃で保存する。
試験物質を、それらのＰＤＥ９Ａに対するインビトロでの効果を測定するために、１００％ＤＭＳＯに溶解し、連続希釈する。典型的に、２００μＭないし１.６μＭの連続希釈物を調製する（結果的なアッセイ中の最終濃度：４μＭないし０.０３２μＭ）。希釈した物質溶液２μＬ分を、マイクロタイタープレートのウェルに導入する（Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA）。次いで、上記のＰＤＥ９Ａ調製物の希釈物５０μｌを添加する。ＰＤＥ９Ａ調製物の希釈は、７０％より少ない基質が後のインキュベーションの間に変換されるように選択する（典型的な希釈：１：１００００；希釈緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％ＢＳＡ）。基質である［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ）で、１：２０００に、０.０００５μＣｉ／μＬの濃度まで希釈する。最後に、希釈基質５０μＬ（０.０２５μＣｉ）の添加により酵素反応を開始させる。アッセイ混合物を室温で６０分間インキュベートし、アッセイ緩衝液に溶解したＰＤＥ９Ａ阻害剤（例えば、製造実施例１由来の阻害剤、最終濃度１０μＭ）２５μｌの添加により反応を停止させる。その直後に、１８ｍｇ／ｍＬの Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を含有する懸濁液２５μＬを添加する。マイクロタイタープレートをフィルムで密封し、室温で６０分間静置する。次いで、プレートを１ウェル当たり３０秒間、Microbeta scintillation counter (Wallac Inc., Atlanta, GA）で測定する。物質濃度対阻害率のグラフのプロットから、ＩＣ５０値を決定する。
組換えＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１１Ａに対する試験物質のインビトロでの効果は、以下の調節を加えて、ＰＤＥ９Ａについて上記したアッセイプロトコールに従って測定する：［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を基質として使用する。反応を停止させるための阻害剤溶液の添加は不要である。代わりに、基質とＰＤＥのインキュベーションに続いて直ちにイットリウムシンチレーション近接（proximity）ビーズを添加し、かくして反応を停止させる。組換えＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２ＡおよびＰＤＥ５Ａの相応する効果を測定するために、プロトコールをさらに以下のように調節する：ＰＤＥ１Ｃには、さらに１０−７Ｍカルモジュリンおよび３ｍＭ ＣａＣｌ２を反応混合物に添加する。このアッセイにおいて、ＰＤＥ２Ａを１μＭ ｃＧＭＰの添加により刺激し、ＢＳＡ濃度０.０１％でアッセイする。ＰＤＥ１ＣおよびＰＤＥ２Ａに用いる基質は、［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）であり、ＰＤＥ５Ａには、［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）である。
実施例２によるＰＤＥアイソザイムの阻害
実施例１のＰＤＥ９Ａ阻害効果は、ＩＣ５０＝５ｎＭのＩＣ５０により実験的に確認できる。
細胞培養における細胞内ニューロン性ｃＧＭＰ濃度の増大
ＰＤＥ９Ａ阻害剤は、培養した初代大脳皮質ニューロンの細胞内ニューロン性ｃＧＭＰを増加させる。
ラットの胚（胚日齢（embryonic day）Ｅ１７−Ｅ１９）を断頭し、解剖培地（ＤＭＥＭ、ペニシリン／ストレプトマイシン；両方とも Gibco より）を満たした解剖皿に頭部を移した。頭皮および頭蓋頂部を除去し、露出した脳を解剖培地を有する別のペトリ皿に移した。双眼顕微鏡と２本のピンセットを使用して、大脳（大脳皮質）を単離し、氷で４℃に冷却した。次いで、この大脳皮質ニューロンの解剖と単離を、標準的なプロトコールに従い、パパインキット（Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, New Jersey 08701, USA）を使用して実行した（Huettner et al. J. Neurosci. 1986, 6, 3044-3060）。機械的に単離した大脳皮質のニューロンを、１５００００細胞／ウェルで、２００μｌ神経基礎（neurobasal）（培地／ウェル（神経基礎; B27 添加；２ｍＭ Ｌ−グルタミン；ペニシリン／ストレプトマイシンの存在下；全試薬は、Gibco より）中、９６ウェルプレート（ポリ−Ｄ−リジン／１００μｇ／ｍｌで３０分間予処理した）で、標準条件下（３７℃、５％ＣＯ２）、７日間培養した。７日後、培地を除去し、細胞をＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス平衡塩溶液、Gibco/BRL）で洗浄した。その後、ＨＢＳＳ緩衝液に溶解した実施例２の試験物質（予め１００％ＤＭＳＯに溶解した：１０ｍＭ）１００μｌを細胞に載せた。次いで、実施例２の試験物質の最終濃度が図１に示した通りになるように、さらに１００μｌのＨＢＳＳ緩衝液を添加し、３７℃で２０分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液を完全に除去した。その後、細胞を２００μｌの溶解緩衝液（ｃＧＭＰキットコード RPN 226; Amersham Pharmacia Biotech.より）に溶解し、製造業者が定めた通りにｃＧＭＰ濃度を測定した。全測定は、３重に実行した。統計分析は、Prism Software Version 2.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA USA）を使用して行った。
ＰＤＥ９Ａ阻害剤は、培養した初代大脳皮質ニューロンの細胞内ニューロン性ｃＧＭＰを増加させる。
ラットの胚（胚日齢（embryonic day）Ｅ１７−Ｅ１９）を断頭し、解剖培地（ＤＭＥＭ、ペニシリン／ストレプトマイシン；両方とも Gibco より）を満たした解剖皿に頭部を移した。頭皮および頭蓋頂部を除去し、露出した脳を解剖培地を有する別のペトリ皿に移した。双眼顕微鏡と２本のピンセットを使用して、大脳（大脳皮質）を単離し、氷で４℃に冷却した。次いで、この大脳皮質ニューロンの解剖と単離を、標準的なプロトコールに従い、パパインキット（Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, New Jersey 08701, USA）を使用して実行した（Huettner et al. J. Neurosci. 1986, 6, 3044-3060）。機械的に単離した大脳皮質のニューロンを、１５００００細胞／ウェルで、２００μｌ神経基礎（neurobasal）（培地／ウェル（神経基礎; B27 添加；２ｍＭ Ｌ−グルタミン；ペニシリン／ストレプトマイシンの存在下；全試薬は、Gibco より）中、９６ウェルプレート（ポリ−Ｄ−リジン／１００μｇ／ｍｌで３０分間予処理した）で、標準条件下（３７℃、５％ＣＯ２）、７日間培養した。７日後、培地を除去し、細胞をＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス平衡塩溶液、Gibco/BRL）で洗浄した。その後、ＨＢＳＳ緩衝液に溶解した実施例２の試験物質（予め１００％ＤＭＳＯに溶解した：１０ｍＭ）１００μｌを細胞に載せた。次いで、実施例２の試験物質の最終濃度が図１に示した通りになるように、さらに１００μｌのＨＢＳＳ緩衝液を添加し、３７℃で２０分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液を完全に除去した。その後、細胞を２００μｌの溶解緩衝液（ｃＧＭＰキットコード RPN 226; Amersham Pharmacia Biotech.より）に溶解し、製造業者が定めた通りにｃＧＭＰ濃度を測定した。全測定は、３重に実行した。統計分析は、Prism Software Version 2.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA USA）を使用して行った。
実施例２と共に初代ニューロンをインキュベートすると、ｃＧＭＰ含有量の増加が導かれた（図１）。
長期増強
長期増強は、学習および記憶の過程に対する細胞の相関現象と見なされる。以下の方法を使用して、ＰＤＥ９阻害が長期増強に影響を与えるか否かを判定した：
ラットの海馬を切断刃（包丁）に対して約７０度の角度に置いた。厚さ４００μｍの海馬切片を調製した。非常に柔らかい、入念に湿らせた刷毛（テンの毛）を使用して切片を刃から取り、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２ガス供給した冷たい栄養溶液（１２４ｍＭ ＮａＣｌ、４.９ｍＭ ＫＣｌ、１.３ｍＭ ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ、２.５ｍＭ無水ＣａＣｌ２、１.２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５.６ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７.４）の入ったガラス容器に移した。測定の間、温度制御チャンバー中、高さ１−３ｍｍの液体レベルで切片を維持した。流速は２.５ｍｌ／分であった。予備的なガス供給は、わずかな加圧下（約１ａｔｍ）で、微小針（microneedle）を通して、前チャンバー（prechamber）中で行った。切片用チャンバーは、小循環（minicirculation）を維持できるようなやり方で前チャンバーに連結した。小循環は、微小針を通って流れ出す９５％Ｏ２／５％ＣＯ２により押し進める。新たに調製した海馬切片を、切片用チャンバー中、３３℃で、少なくとも１時間順応させた。
長期増強は、学習および記憶の過程に対する細胞の相関現象と見なされる。以下の方法を使用して、ＰＤＥ９阻害が長期増強に影響を与えるか否かを判定した：
ラットの海馬を切断刃（包丁）に対して約７０度の角度に置いた。厚さ４００μｍの海馬切片を調製した。非常に柔らかい、入念に湿らせた刷毛（テンの毛）を使用して切片を刃から取り、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２ガス供給した冷たい栄養溶液（１２４ｍＭ ＮａＣｌ、４.９ｍＭ ＫＣｌ、１.３ｍＭ ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ、２.５ｍＭ無水ＣａＣｌ２、１.２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５.６ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７.４）の入ったガラス容器に移した。測定の間、温度制御チャンバー中、高さ１−３ｍｍの液体レベルで切片を維持した。流速は２.５ｍｌ／分であった。予備的なガス供給は、わずかな加圧下（約１ａｔｍ）で、微小針（microneedle）を通して、前チャンバー（prechamber）中で行った。切片用チャンバーは、小循環（minicirculation）を維持できるようなやり方で前チャンバーに連結した。小循環は、微小針を通って流れ出す９５％Ｏ２／５％ＣＯ２により押し進める。新たに調製した海馬切片を、切片用チャンバー中、３３℃で、少なくとも１時間順応させた。
刺激レベルは、局限（focal）興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）が、最大興奮性シナプス電位（ＥＰＳＰ）の３０％であるように選択した。シャファー側枝の局所的刺激のために、ラッカー塗装したステンレススチールからなる単極刺激電極および定電流二相性刺激生成機（AM Systems 2100）を使用した（電圧：１−５Ｖ、一極性のパルス幅０.１ｍｓ、総パルス０.２ｍｓ）。通常栄養液を満たしたガラス電極（フィラメントを有するホウケイ酸ガラス、１−５ＭＯｈｍ、直径：１.５ｍｍ、先端の直径：３−２０μｍ）を使用して、放線状層からの興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）を記録した。電場電位を、切片用チャンバーの端に位置する塩素処理した銀照合電極に対して、ＤＣ電圧増幅器を使用して測定した。電場電位を、低域通過フィルター（low-pass filter）（５ｋＨｚ）を通してフィルターがけする。ｆＥＰＳＰの勾配（slope）（ｆＥＰＳＰ勾配）を、実験の統計分析のために測定した。実験の記録、分析および制御は、the Leibniz Neurobiology Institute, Magdeburg の神経生理学部門（the Department of Neurophysiology）で開発されたソフトウェアプログラム（ＰＷＩＮ）を利用して行った。各時点の平均ｆＥＰＳＰ勾配の生成および図表の構築は、適切なマクロによる自動データ記録を用い、ＥＸＣＥＬソフトウエアを利用して行った。
対照実験では、ベースラインのシナプス性伝達を最初に６０−１２０分間記録した。続いて、２回の二重パルスを２００ｍｓ間隔で４回与え、二重パルスのパルス間の間隔は１０ｍｓであり、個々のパルス幅は０.２ｍｓであった（弱いテタヌス）（図２の時間＝０分）。生じるＥＰＳＰの増強を、少なくとも６０分間記録した。記載した実験における刺激の１０分前から３０分後までの間、実施例２を流し込んだ。
実施例２の１０μＭ溶液による海馬切片の灌流は、有意なＬＴＰの増大を導いた（図２）。
社会的認識試験
社会的認識試験は、学習力および記憶力の試験である。それは、ラットが同種の既知メンバーと未知メンバーを区別する能力を測定する。従って、この試験は、試験物質の学習力または記憶力の改善効果を調べるのに適している。
社会的認識試験は、学習力および記憶力の試験である。それは、ラットが同種の既知メンバーと未知メンバーを区別する能力を測定する。従って、この試験は、試験物質の学習力または記憶力の改善効果を調べるのに適している。
社内飼育した成体のラットを、試験開始３０分前に、一匹ずつ試験ケージに入れた。試験開始４分前に、試験動物を観察箱に入れた。この適応時間の後、幼若動物を試験動物と共に入れ、成体動物が年少動物を調べる絶対的時間を２分間にわたり測定した（試行１）。明らかに年少動物に対して向けられた全行動、即ち、その間年長動物が年少動物から１ｃｍ以上離れずにした、肛門性器の調査、追跡および毛繕い、を測定した。その後幼若動物を取り出し、成体を実施例２または媒体で処置し、その後それを自分のケージに戻した。２４時間の保留時間の後に、試験を繰り返した（試行２）。試行１と比較して短縮された社会的相互作用時間は、成体ラットが年少動物を覚えていることを示す。
成体動物は、試行１の直後に、媒体（１０％エタノール、２０％ Solutol、７０％生理塩水）、または、１０％エタノール、２０％ Solutol、７０％生理塩水に溶解した０.１ｍｇ／ｋｇ、０.３ｍｇ／ｋｇ、１.０ｍｇ／ｋｇもしくは３.０ｍｇ／ｋｇの実施例２のいずれかの腹腔内注射を受けた。媒体処置ラットは、試行１と比較して、試行２において社会的相互作用時間の短縮を示さなかった。従って、それらは、年少動物と既に接触したことを忘れてしまっていた。驚くべきことに、実施例２で処置した後の二回目のランにおける社会的相互作用時間は、媒体で処置したものと比較して、有意に短縮された。このことは、この物質で処置したラットが幼若動物を覚えており、従って実施例２が学習力および記憶力の改善効果を発揮したことを意味する。
使用する略号：
例示的実施態様：
実施例１
６−（シクロヘキシルメチル）−１−シクロペンチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例１
６−（シクロヘキシルメチル）−１−シクロペンチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
工程１ａ）
５−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
シクロペンチルヒドラジン（６.５ｇ、６４.９ｍｍｏｌ）を、メタノール１００ｍｌ中のエトキシメチレンマロノニトリル（７.９３ｇ、６４.９ｍｍｏｌ）の溶液に室温、アルゴン下でゆっくりと添加し、続いて還流下で３時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌する。溶媒を回転エバポレーター中で除き、残渣をジエチルエーテルで撹拌する。固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：７.２４ｇ（理論値の６３％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz CDCl3): δ = 7.5 (s, 1H), 4.45 (br. s, 2H), 4.35 (m, 1H), 2.2-1.55 (m, 6H) ppm.
５−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
収量：７.２４ｇ（理論値の６３％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz CDCl3): δ = 7.5 (s, 1H), 4.45 (br. s, 2H), 4.35 (m, 1H), 2.2-1.55 (m, 6H) ppm.
工程１ｂ）
５−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３０％強度過酸化水素溶液８５ｍｌを、エタノール３００ｍｌと濃縮水性アンモニア溶液３７１ｍｌの混合物中の５−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（６.７４ｇ、３８.３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、室温で終夜撹拌する。次いで、非水性溶媒を回転エバポレーター中で除く。生成物は、残存している混合物から固体として沈殿し、それを吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。
収量：５.３１ｇ（理論値の７１％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, CdCl3): δ = 7.5 (s, 1H), 5.67-4.8 (幅広い, 4H), 4.35 (m, 1H), 2.2-1.55 (m, 8H) ppm.
５−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
収量：５.３１ｇ（理論値の７１％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, CdCl3): δ = 7.5 (s, 1H), 5.67-4.8 (幅広い, 4H), 4.35 (m, 1H), 2.2-1.55 (m, 8H) ppm.
工程１ｃ）
６−（シクロヘキシルメチル）−１−シクロペンチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
アルゴン下で、５−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド７５ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）およびメチルシクロヘキシルアセテート１８３ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ、３当量）を無水エタノール１.５ｍｌに導入する。０℃で、水素化ナトリウム５４ｍｇ（鉱油中６０％分散；１.３５ｍｍｏｌ、３.５当量）を、アルゴンの向流（countercurrent）中でゆっくりと添加する。生じる混合物をゆっくりと加熱し、還流下で１８時間撹拌する。後処理に、水２０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：３６ｍｇ（理論値の３１％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ.ｐ.：１４７℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.95 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 5.1 (m, 1H), 2.5 (d, 2H), 2.15-1.75 (m, 7H), 1.75-1.55 (m, 7H), 1.3-0.9 (m, 5H) ppm.
６−（シクロヘキシルメチル）−１−シクロペンチル−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
収量：３６ｍｇ（理論値の３１％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ.ｐ.：１４７℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 11.95 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 5.1 (m, 1H), 2.5 (d, 2H), 2.15-1.75 (m, 7H), 1.75-1.55 (m, 7H), 1.3-0.9 (m, 5H) ppm.
実施例２
６−（シクロヘキシルメチル）−１−（１−エチルプロピル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
６−（シクロヘキシルメチル）−１−（１−エチルプロピル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
工程２ａ）
５−アミノ−１−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
実施例１／工程１ａ）の方法と同様に製造を行う。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 1.8-1.55 (m, 4H), 0.65 (t, 6H) ppm.
５−アミノ−１−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55 (s, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.0 (m, 1H), 1.8-1.55 (m, 4H), 0.65 (t, 6H) ppm.
工程２ｂ）
５−アミノ−１−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例１／工程１ｂ）の方法と同様に製造を行う。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.65 (s, 1H), 6.9 (br. s, 2H), 6.1 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 1.85-1.6 (m, 4H), 0.7 (t, 6H) ppm.
５−アミノ−１−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.65 (s, 1H), 6.9 (br. s, 2H), 6.1 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 1.85-1.6 (m, 4H), 0.7 (t, 6H) ppm.
工程２ｃ）
６−（シクロヘキシルメチル）−１−（１−エチルプロピル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例１／工程１ｃ）と同様に、５−アミノ−１−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド２００ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）およびメチルシクロヘキシルアセテート４８２ｍｇ（３.０６ｍｍｏｌ）から出発して生成物を得る。
収量：１４６ｍｇ（理論値の４７％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ.ｐ.：１２２℃
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 12.0 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.0-1.5 (m, 10H), 1.4-0.9 (m, 5H), 0.6 (t, 6H, J = 7.5 Hz) ppm.
６−（シクロヘキシルメチル）−１−（１−エチルプロピル）−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン
収量：１４６ｍｇ（理論値の４７％）
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｍ.ｐ.：１２２℃
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 12.0 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.0-1.5 (m, 10H), 1.4-0.9 (m, 5H), 0.6 (t, 6H, J = 7.5 Hz) ppm.
【配列表】
Claims (6)
- 知覚力、集中力、認知過程、学習力および／または記憶力の改善用医薬を製造するための選択的ＰＤＥ９Ａ阻害剤の使用。
- 知覚力、集中力、認知過程、学習力および／または記憶力の欠陥の予防および／または処置のための、請求項１に記載の使用。
- 欠陥が、痴呆、卒中、頭蓋大脳外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、鬱病または前頭葉変性を伴う痴呆の群から選択される障害の結果である、請求項２に記載の使用。
- ｃＧＭＰレベルに影響を与えることによる治療が効きやすい中枢神経系の疾患を処置および／または予防するための医薬を製造するための、ＰＤＥ９Ａ阻害剤の使用。
- 疾患が、痴呆、卒中、頭蓋大脳外傷、アルツハイマー病、前頭葉変性を伴う痴呆、レビー小体痴呆、血管性痴呆、注意欠陥症候群、注意および集中の欠陥、パーキンソン病、統合失調症、鬱病、情動障害、精神病、神経症、不安、躁病もしくは躁鬱病、ピック病、疼痛およびてんかんからなる群から選択される、請求項４に記載の使用。
- 選択的ＰＤＥ９Ａ阻害剤が、式
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10238722.2 | 2002-08-23 | ||
| DE10238722A DE10238722A1 (de) | 2002-08-23 | 2002-08-23 | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
| PCT/EP2003/008880 WO2004026286A2 (de) | 2002-08-23 | 2003-08-11 | Selektive phosphodiesterase 9a-inhibitoren als arzneimittel zur verbesserung kognitiver prozesse |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006501272A true JP2006501272A (ja) | 2006-01-12 |
| JP4757492B2 JP4757492B2 (ja) | 2011-08-24 |
Family
ID=31501894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004536933A Expired - Lifetime JP4757492B2 (ja) | 2002-08-23 | 2003-08-11 | 認知過程改善用の医薬としての選択的ホスホジエステラーゼ９ａ阻害剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7737156B2 (ja) |
| EP (2) | EP2305262A1 (ja) |
| JP (1) | JP4757492B2 (ja) |
| AU (1) | AU2003258597A1 (ja) |
| CA (1) | CA2496292A1 (ja) |
| DE (1) | DE10238722A1 (ja) |
| ES (1) | ES2373381T3 (ja) |
| WO (1) | WO2004026286A2 (ja) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006503051A (ja) * | 2002-08-23 | 2006-01-26 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | アルキル置換ピラゾロピリミジン類 |
| JP2007506662A (ja) * | 2003-06-25 | 2007-03-22 | ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｐｄｅ９ａ阻害剤としての６−アリールアミノ−５−シアノ−４−ピリミジノン化合物 |
| JP2010526863A (ja) * | 2007-05-11 | 2010-08-05 | ファイザー・インク | アミノ複素環式化合物 |
| JP4757492B2 (ja) * | 2002-08-23 | 2011-08-24 | ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 認知過程改善用の医薬としての選択的ホスホジエステラーゼ９ａ阻害剤 |
| US8044060B2 (en) | 2003-05-09 | 2011-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory |
| US8158633B2 (en) | 2002-08-23 | 2012-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Phenyl-substituted pyrazolopyrimidines |
| US8623901B2 (en) | 2009-03-31 | 2014-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for the treatment of CNS disorders |
| US8623879B2 (en) | 2008-04-02 | 2014-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-D] pyrimidin-4-one derivates and their use as PDE9A modulators |
| US8648085B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders |
| US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| US8809348B2 (en) | 2003-05-09 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-arylmethyl substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines |
| US8912201B2 (en) | 2010-08-12 | 2014-12-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| US9079905B2 (en) | 2008-09-08 | 2015-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for the treatment of CNS disorders |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004001873A1 (de) | 2004-01-14 | 2005-09-29 | Bayer Healthcare Ag | Cyanopyrimidinone |
| TW201118099A (en) | 2009-08-12 | 2011-06-01 | Boehringer Ingelheim Int | New compounds for the treatment of CNS disorders |
| US20130040971A1 (en) | 2011-02-14 | 2013-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders |
| TW201629064A (zh) | 2014-10-10 | 2016-08-16 | Ｈ 朗德貝克公司 | 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮 |
| JO3627B1 (ar) | 2015-04-30 | 2020-08-27 | H Lundbeck As | إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1 |
| TWI729109B (zh) | 2016-04-12 | 2021-06-01 | 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 | 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮 |
| US10633382B2 (en) | 2016-10-18 | 2020-04-28 | H. Lundbeck A/S | Imidazopyrazinones, pyrazolopyrimidinones and pyrazolopyridinones as PDE1 inhibitors |
| PL3532064T3 (pl) | 2016-10-28 | 2020-11-16 | H. Lundbeck A/S | Terapie skojarzone obejmujące imidazopirazynony do leczenia zaburzeń psychiatrycznych i/lub poznawczych |
| MA46621A (fr) | 2016-10-28 | 2021-06-02 | H Lundbeck As | Traitements combinés comprenant l'administration d'imidazopyrazinones |
| US11484502B2 (en) | 2017-06-01 | 2022-11-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising PDE9 inhibitor |
| KR102627790B1 (ko) | 2017-06-01 | 2024-01-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 피라졸로퀴놀린 유도체와 메만틴을 병용한 치매 치료제 |
| BR112019023552A2 (pt) * | 2017-06-01 | 2020-06-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Agente terapêutico para a demência com corpos de lewy contendo derivado de pirazoloquinolina |
| CA3060030A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and donepezil |
| TW201902898A (zh) | 2017-06-08 | 2019-01-16 | 美商默沙東藥廠 | 吡唑并嘧啶pde9抑制劑 |
| CN108785677A (zh) * | 2018-07-10 | 2018-11-13 | 仙鹤生物科技（杭州）有限公司 | PDE9A抑制剂在制备提升Treg含量的制品、防治炎性肠病的药物及保健品中的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001514638A (ja) * | 1997-03-11 | 2001-09-11 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | １，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジノン誘導体類 |
| JP2004505054A (ja) * | 2000-08-01 | 2004-02-19 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 知覚を改善する医薬品としての選択的ｐｄｅ２インヒビター |
| JP2006503051A (ja) * | 2002-08-23 | 2006-01-26 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | アルキル置換ピラゾロピリミジン類 |
Family Cites Families (112)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3165520A (en) * | 1965-01-12 | Certificate of correction | ||
| US3169965A (en) | 1965-02-16 | New x-mercapto-pyrazolo | ||
| ES267249A1 (es) | 1960-05-11 | 1961-11-01 | Ciba Geigy | Procedimiento para la obtencion de pirazolo-pirimidinas nuevas |
| CH396927A (de) | 1960-05-11 | 1965-08-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine |
| CH396923A (de) | 1960-05-11 | 1965-08-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen |
| DE1156415B (de) | 1960-05-11 | 1963-10-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo [3, 4-d]-pyrimidinen |
| DE1147234B (de) | 1960-05-11 | 1963-04-18 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin |
| CH398626A (de) | 1960-05-11 | 1966-03-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine |
| CH396926A (de) | 1960-05-11 | 1965-08-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine |
| CH396925A (de) | 1960-05-11 | 1965-08-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine |
| DE1161281B (de) | 1960-05-11 | 1964-01-16 | Ciba Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) | Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-6-aralkyl-pyrazoloÄ3,4-dÜ-pyrimidinen. |
| CH396924A (de) | 1960-05-11 | 1965-08-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen |
| DE1149013B (de) | 1960-05-11 | 1963-05-22 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-4, 5-dihydro-pyrazolo-[3, 4-d]Pyrimidinen |
| DE1153023B (de) | 1960-05-11 | 1963-08-22 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d] pyrimidinen |
| GB973361A (en) | 1960-05-11 | 1964-10-28 | Ciba Ltd | Pyrazolo-pyrimidines and process for their manufacture |
| GB937723A (en) | 1960-05-11 | 1963-09-25 | Ciba Ltd | Pyrazolo-pyrimidines and process for their manufacture |
| US3732225A (en) | 1970-07-23 | 1973-05-08 | Squibb & Sons Inc | Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives |
| US3847908A (en) | 1973-03-05 | 1974-11-12 | Squibb & Sons Inc | 6-styrylpyrazolo(3,4-d)pyrimidinones and pyrimidines |
| DE2408096B1 (de) | 1974-02-20 | 1975-08-21 | Schuler Gmbh L | Ziehapparat an Pressen |
| GR82004B (ja) | 1983-06-30 | 1984-12-12 | American Home Prod | |
| DE3739366A1 (de) | 1987-04-10 | 1988-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel |
| US6211158B1 (en) | 1987-04-10 | 2001-04-03 | Roche Diagnostics Gmbh | Desazapurine-nucleotide derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents |
| US6903224B2 (en) | 1988-04-11 | 2005-06-07 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes |
| US5041449A (en) | 1988-04-11 | 1991-08-20 | Iaf Biochem International, Inc. | 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections |
| US5466806A (en) | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5047407A (en) | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5270315A (en) | 1988-04-11 | 1993-12-14 | Biochem Pharma Inc. | 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes |
| US6350753B1 (en) | 1988-04-11 | 2002-02-26 | Biochem Pharma Inc. | 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof |
| US5684164A (en) | 1988-04-11 | 1997-11-04 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US7119202B1 (en) | 1989-02-08 | 2006-10-10 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties |
| DE69233014T2 (de) | 1989-02-08 | 2004-01-08 | Biochem Pharma Inc., Laval | Verfahren für die herstellung von antiviralen substituierten 1, 3-oxathiolanen |
| JP2619710B2 (ja) | 1989-02-27 | 1997-06-11 | 日本製紙 株式会社 | ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 |
| US5002949A (en) | 1990-05-01 | 1991-03-26 | American Home Products Corporation | 5-substituted-6-aminopyrimidine derivatives |
| CA2100863A1 (en) | 1991-01-23 | 1992-07-24 | David A. Bullough | Adenosine kinase inhibitors |
| US5294612A (en) | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
| IL108523A0 (en) | 1993-02-03 | 1994-05-30 | Gensia Inc | Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain |
| US5256668A (en) | 1993-03-17 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | Aminopyrimidine derivatives as antiviral agents for respiratory syncytial virus |
| ES2128535T3 (es) | 1993-05-12 | 1999-05-16 | Novartis Ag | Nucleosidos y oligonucleotidos con grupos 2'-eter. |
| RU2153494C2 (ru) | 1993-10-12 | 2000-07-27 | Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани | 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция |
| DE59510742D1 (de) | 1994-04-27 | 2003-08-14 | Novartis Ag | Nukleoside und Oligonukleotide mit 2'-Ethergruppen |
| GB9423910D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5656629A (en) * | 1995-03-10 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
| JPH11514642A (ja) | 1995-11-02 | 1999-12-14 | チョング クン ダング シーオーアールピー． | 新規なヌクレオシド誘導体及びその製造方法 |
| ATE251638T1 (de) | 1996-06-06 | 2003-10-15 | Novartis Pharma Gmbh | 2-substituierte nukleosid- und oligonukleotid- derivate |
| WO1998000434A1 (en) | 1996-06-28 | 1998-01-08 | Novartis Ag | Modified oligonucleotides |
| JP2001500865A (ja) | 1996-09-13 | 2001-01-23 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | 避妊の非ホルモン法 |
| CA2266889A1 (en) | 1996-10-16 | 1998-04-23 | Guangyi Wang | Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof |
| US6509320B1 (en) | 1996-10-16 | 2003-01-21 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof |
| CA2321153A1 (en) | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Timothy D. Cushing | Anti-viral pyrimidine derivatives |
| DE19838705A1 (de) | 1998-08-26 | 2000-03-02 | Bayer Ag | Neue Dihydro-(1,2,3)-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-one |
| AR023052A1 (es) | 1998-09-25 | 2002-09-04 | Mitsuharu Yoshimura Milton | Derivados de pirimidona |
| GB9823103D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| US6225315B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | Method of treating nitrate-induced tolerance |
| US6100037A (en) * | 1999-01-07 | 2000-08-08 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human cyclic nucleotide PDEs |
| CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
| JP2003505369A (ja) | 1999-07-15 | 2003-02-12 | エヌピーエス アレリックス コーポレーション | 偏頭痛を治療するための複素環式化合物 |
| DE19961558A1 (de) | 1999-12-20 | 2001-06-21 | Hydraulik Ring Gmbh | Pumpe, insbesondere zur Förderung von Kraftstoff in einem Verbrennungsmotor eines Kraftfahrzeuges |
| EA200200778A1 (ru) | 2000-02-18 | 2003-06-26 | Шайре Байокем Инк. | СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С В ОРГАНИЗМЕ ХОЗЯИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОТИВ ФЛАВИВИРУСА, СОЕДИНЕНИЕ ФОРМУЛЫ Ib - АКТИВНЫЙ АГЕНТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИИ ГЕПАТИТА С ИЛИ ФЛАВИВИРУСА (ВАРИАНТЫ) |
| US6534651B2 (en) | 2000-04-06 | 2003-03-18 | Inotek Pharmaceuticals Corp. | 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof |
| US6369222B1 (en) | 2000-07-18 | 2002-04-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | mGluR antagonists and a method for their synthesis |
| AU2001277621A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-03-04 | Astrazeneca Ab | Antiangiogenic bicyclic derivatives |
| GB0100621D0 (en) * | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds VI |
| RS50236B (sr) | 2001-01-22 | 2009-07-15 | Merck & Co.Inc., | Nukleozidni derivati kao inhibitori rnk-zavisne rnk virusne polimeraze |
| DE10108752A1 (de) | 2001-02-23 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
| GB0106661D0 (en) | 2001-03-16 | 2001-05-09 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| JPWO2002086160A1 (ja) | 2001-04-18 | 2004-08-12 | 三菱レイヨン株式会社 | ハイブリダイゼーションプローブ |
| DK1397351T3 (da) | 2001-06-01 | 2010-01-18 | Hoffmann La Roche | Pyrimidin-, triazin- og pyrazinderivater som glutamatreceptorer |
| EP1395257A1 (en) | 2001-06-12 | 2004-03-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease |
| JP2004536933A (ja) | 2001-07-25 | 2004-12-09 | ピーピージー インダストリーズ オハイオ， インコーポレイテッド | 高屈折率光学樹脂組成物 |
| US6962991B2 (en) | 2001-09-12 | 2005-11-08 | Epoch Biosciences, Inc. | Process for the synthesis of pyrazolopyrimidines |
| HN2002000317A (es) | 2001-11-02 | 2003-05-21 | Pfizer | Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares |
| JP2005508978A (ja) * | 2001-11-02 | 2005-04-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | Ｐｄｅ９阻害薬によるインスリン抵抗性症候群及び２型糖尿病の治療 |
| DE10156249A1 (de) | 2001-11-15 | 2003-05-28 | Bayer Ag | Regulation der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase 9A |
| AU2003217863B9 (en) | 2002-02-28 | 2009-10-29 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Nucleotide mimics and their prodrugs |
| DE10219435A1 (de) | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one |
| US20040014957A1 (en) | 2002-05-24 | 2004-01-22 | Anne Eldrup | Oligonucleotides having modified nucleoside units |
| RS114004A (en) | 2002-06-28 | 2007-02-05 | Idenix (Cayman) Limited, | Modified 2' and 3'-nucleoside produgs for treating flaviridae infections |
| DE10238722A1 (de) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
| AU2003257666A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | COMPOUND HAVING TGFss INHIBITORY ACTIVITY AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME |
| DE10238723A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
| CN1849142A (zh) | 2002-11-15 | 2006-10-18 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 2′－支链核苷和黄病毒突变 |
| ATE368666T1 (de) | 2003-03-18 | 2007-08-15 | Jordanian Pharmaceutical Mfg | Pyrazolopyrimidinone und ihre verwendung als pde inhibitoren |
| US20040220186A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
| DE10320785A1 (de) | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Bayer Healthcare Ag | 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine |
| US8044060B2 (en) | 2003-05-09 | 2011-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory |
| JP2006525966A (ja) | 2003-05-09 | 2006-11-16 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | ６−シクリルメチル−および６−アルキルメチル置換ピラゾロピリミジン類 |
| PT1631295E (pt) | 2003-06-06 | 2010-05-24 | Arexis Ab | Uso de compostos heterocíclicos condensados como inibidores de scce para o tratamento de doenças da pele |
| DE10328479A1 (de) | 2003-06-25 | 2005-01-13 | Bayer Ag | 6-Arylamino-5-cyano-4-pyrimidinone |
| US20050198165A1 (en) | 2003-11-06 | 2005-09-08 | Reddel Frederick A.V | Systems and methods for electronic information distribution |
| AU2004293423A1 (en) | 2003-11-21 | 2005-06-09 | University Of Connecticut | Heterocyclyl-substituted oxetanes for the treatment of proliferative or infectious diseases |
| DE102004001873A1 (de) | 2004-01-14 | 2005-09-29 | Bayer Healthcare Ag | Cyanopyrimidinone |
| DOP2006000009A (es) | 2005-01-13 | 2006-08-15 | Arena Pharm Inc | Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina |
| PT1848718E (pt) | 2005-02-04 | 2012-10-11 | Millennium Pharm Inc | Inibidores de enzimas de activação e1 |
| WO2006091905A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Gilead Sciences, Inc. | Bicyclo (3.1.0) hexane derivatives as antiviral compounds |
| DE102005024493A1 (de) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von Pyrazolopyrimidinen |
| AR056191A1 (es) | 2005-08-23 | 2007-09-26 | Idenix Phatmaceuticals Inc | Anillo de nucleosidos de siete miembros como inhibidores de la replica viral, metodos para su sintesis, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de infecciones con virus de la familia flaviviridae |
| TW200815361A (en) | 2005-10-20 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7842672B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate inhibitors of HCV |
| US9391808B2 (en) | 2006-10-24 | 2016-07-12 | Matthew Kaufman | Phonecasting systems and methods |
| WO2008055959A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Galapagos N.V. | Novel compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases |
| US8324179B2 (en) | 2007-02-09 | 2012-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside analogs for antiviral treatment |
| EP2137158A4 (en) | 2007-02-28 | 2012-04-18 | Methylgene Inc | LOW-MOLECULAR INHIBITORS OF PROTEINARGININE METHYLTRANSFERASES (PRMTS) |
| NZ580904A (en) | 2007-05-11 | 2012-02-24 | Pfizer | Amino-heterocyclic compounds for inhibiting pde9 |
| SG185996A1 (en) | 2007-11-13 | 2012-12-28 | Icos Corp | Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta |
| WO2009068617A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-d) pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the teatment of cns disorders |
| UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
| WO2010026214A1 (en) | 2008-09-08 | 2010-03-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders |
| JP5542196B2 (ja) | 2009-03-31 | 2014-07-09 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | １−複素環−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用 |
| TW201118099A (en) | 2009-08-12 | 2011-06-01 | Boehringer Ingelheim Int | New compounds for the treatment of CNS disorders |
| PE20130602A1 (es) | 2010-08-12 | 2013-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 6-cicloalquil-1,5-dihidro-pirazolo(3,4-d)pirimidin-4-onas y su uso como inhibidores de pde9a |
| CA2817577A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20130040971A1 (en) | 2011-02-14 | 2013-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders |
-
2002
- 2002-08-23 DE DE10238722A patent/DE10238722A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-08-11 JP JP2004536933A patent/JP4757492B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-11 ES ES03797233T patent/ES2373381T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-11 US US10/525,119 patent/US7737156B2/en active Active
- 2003-08-11 EP EP10184576A patent/EP2305262A1/de not_active Withdrawn
- 2003-08-11 AU AU2003258597A patent/AU2003258597A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-11 WO PCT/EP2003/008880 patent/WO2004026286A2/de active Application Filing
- 2003-08-11 EP EP03797233A patent/EP1534285B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-11 CA CA002496292A patent/CA2496292A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-04-28 US US12/769,166 patent/US8455502B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-05-03 US US13/886,850 patent/US9067945B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001514638A (ja) * | 1997-03-11 | 2001-09-11 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | １，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジノン誘導体類 |
| JP2004505054A (ja) * | 2000-08-01 | 2004-02-19 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | 知覚を改善する医薬品としての選択的ｐｄｅ２インヒビター |
| JP2006503051A (ja) * | 2002-08-23 | 2006-01-26 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | アルキル置換ピラゾロピリミジン類 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN7009004299, ＡＮＤＲＥＥＶＡ，Ｓ．Ｇ． ｅｔ ａｌ, "Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ９Ａ ｍＲＮＡ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｒａｉｎ", Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ, 2001, Ｖｏｌ．２１， Ｎｏ．２２, ｐ．９０６８−７６ * |
Cited By (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8158633B2 (en) | 2002-08-23 | 2012-04-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Phenyl-substituted pyrazolopyrimidines |
| US9067945B2 (en) | 2002-08-23 | 2015-06-30 | Boehringer Ingehleim International GmbH | Selective phosphodiesterase 9A inhibitors as medicaments for improving cognitive processes |
| JP2006503051A (ja) * | 2002-08-23 | 2006-01-26 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | アルキル置換ピラゾロピリミジン類 |
| US8741907B2 (en) | 2002-08-23 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Alkyl-substituted pyrazolopyrimidines |
| JP4757492B2 (ja) * | 2002-08-23 | 2011-08-24 | ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 認知過程改善用の医薬としての選択的ホスホジエステラーゼ９ａ阻害剤 |
| US8039477B2 (en) | 2002-08-23 | 2011-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one compounds as phosphodiesterase inhibitors |
| US8455502B2 (en) | 2002-08-23 | 2013-06-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Selective phosphodiesterase 9A inhibitors as medicaments for improving cognitive processes |
| US8809348B2 (en) | 2003-05-09 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-arylmethyl substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines |
| US8642605B2 (en) | 2003-05-09 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl-and 6-alkylmethyl-substituted pyrazolepyrimidines |
| US8822479B2 (en) | 2003-05-09 | 2014-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl-and 6-alkylmethyl-substituted pyrazolepyrimidines |
| US8044060B2 (en) | 2003-05-09 | 2011-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory |
| JP4728954B2 (ja) * | 2003-06-25 | 2011-07-20 | ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｐｄｅ９ａ阻害剤としての６−アリールアミノ−５−シアノ−４−ピリミジノン化合物 |
| JP2007506662A (ja) * | 2003-06-25 | 2007-03-22 | ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Ｐｄｅ９ａ阻害剤としての６−アリールアミノ−５−シアノ−４−ピリミジノン化合物 |
| JP2010526863A (ja) * | 2007-05-11 | 2010-08-05 | ファイザー・インク | アミノ複素環式化合物 |
| US8648085B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders |
| US9096603B2 (en) | 2008-04-02 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-D] pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A modulators |
| US8623879B2 (en) | 2008-04-02 | 2014-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-D] pyrimidin-4-one derivates and their use as PDE9A modulators |
| US9079905B2 (en) | 2008-09-08 | 2015-07-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for the treatment of CNS disorders |
| US8623901B2 (en) | 2009-03-31 | 2014-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for the treatment of CNS disorders |
| US9102679B2 (en) | 2009-03-31 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds for the treatment of CNS disorders |
| US8912201B2 (en) | 2010-08-12 | 2014-12-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| US9328120B2 (en) | 2010-08-12 | 2016-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20100210839A1 (en) | 2010-08-19 |
| AU2003258597A8 (en) | 2004-04-08 |
| ES2373381T3 (es) | 2012-02-02 |
| EP1534285B1 (de) | 2011-10-12 |
| US7737156B2 (en) | 2010-06-15 |
| EP2305262A1 (de) | 2011-04-06 |
| WO2004026286A2 (de) | 2004-04-01 |
| JP4757492B2 (ja) | 2011-08-24 |
| CA2496292A1 (en) | 2004-04-01 |
| US9067945B2 (en) | 2015-06-30 |
| EP1534285A2 (de) | 2005-06-01 |
| US20130245045A1 (en) | 2013-09-19 |
| US8455502B2 (en) | 2013-06-04 |
| AU2003258597A1 (en) | 2004-04-08 |
| DE10238722A1 (de) | 2004-03-11 |
| US20060100222A1 (en) | 2006-05-11 |
| WO2004026286A3 (de) | 2004-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4757492B2 (ja) | 認知過程改善用の医薬としての選択的ホスホジエステラーゼ９ａ阻害剤 | |
| JP4603885B2 (ja) | アルキル置換ピラゾロピリミジン類 | |
| JP4757491B2 (ja) | フェニル置換ピラゾロピリミジン類 | |
| US8809348B2 (en) | 6-arylmethyl substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines | |
| US8822479B2 (en) | 6-cyclylmethyl-and 6-alkylmethyl-substituted pyrazolepyrimidines | |
| JP2004505054A (ja) | 知覚を改善する医薬品としての選択的ｐｄｅ２インヒビター | |
| ZA200605781B (en) | 6-amino-5-cyano-pyrimidine-4-ones used for improving perception, power of concentration, learning efficiency, and/or memory power | |
| JP2006525966A (ja) | ６−シクリルメチル−および６−アルキルメチル置換ピラゾロピリミジン類 | |
| JP4728954B2 (ja) | Ｐｄｅ９ａ阻害剤としての６−アリールアミノ−５−シアノ−４−ピリミジノン化合物 | |
| JP5277303B2 (ja) | ６−シクリルメチル−および６−アルキルメチル置換ピラゾロピリミジン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060808 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20061215 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090924 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091224 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20100720 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101020 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101027 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110107 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110510 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110601 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4757492 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140610 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |