CA2567020A1 - Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation comme medicaments - Google Patents
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Abstract
Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation. La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits biaryl aromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments, en particulier en oncologie.
Description
PRODUITS BIARYL AROMATIQUES, COMPOSITIONS LES CONTENANTS ET UTILISATION COMME
ME
DICAMENTS
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits biaryl-aromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux produits biaryl-aromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Un composé biaryl-aromatique est connu de la demande de brevet WO
02/08190:
0.11 i I
N \ O
O NJ
N
Ce composé est décrit comme présentant des propriétés anticancéreuses.
Cette demande de brevet revendique une très grande variété de produits différents, sans toutefois démontrer une quelconque activité sur le domaine revendiqué.
De manière surprenante, ïl a été trouvé qu'il n'est pas possible d'obtenir des produits présentant une activité inhibitrice de polymérisation de tubuline significative avec certains produits inclus dans la formule générale revendiquée dans cette demande WO 02/08190. Cela est d'autant plus gênant que les produits inefficaces qui ont été préparés présentent une structure chimique très proche du seul exemple efficace présenté, de sorte qu'il n'est pas possible de prévoir, a priori, quelles sont les conditions pour obtenir un produit actif (Tableau 2, infra).
Contre toute attente, il a été trouvé de nouveaux produits biaryl-aromatiques, inhibiteurs de polymérisation de la tubuline, possédant également une activité
significative à l'encontre de la prolifération de cellules HCT 116. Ces produits répondent à la formule (I) suivante :
ME
DICAMENTS
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits biaryl-aromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux produits biaryl-aromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Un composé biaryl-aromatique est connu de la demande de brevet WO
02/08190:
0.11 i I
N \ O
O NJ
N
Ce composé est décrit comme présentant des propriétés anticancéreuses.
Cette demande de brevet revendique une très grande variété de produits différents, sans toutefois démontrer une quelconque activité sur le domaine revendiqué.
De manière surprenante, ïl a été trouvé qu'il n'est pas possible d'obtenir des produits présentant une activité inhibitrice de polymérisation de tubuline significative avec certains produits inclus dans la formule générale revendiquée dans cette demande WO 02/08190. Cela est d'autant plus gênant que les produits inefficaces qui ont été préparés présentent une structure chimique très proche du seul exemple efficace présenté, de sorte qu'il n'est pas possible de prévoir, a priori, quelles sont les conditions pour obtenir un produit actif (Tableau 2, infra).
Contre toute attente, il a été trouvé de nouveaux produits biaryl-aromatiques, inhibiteurs de polymérisation de la tubuline, possédant également une activité
significative à l'encontre de la prolifération de cellules HCT 116. Ces produits répondent à la formule (I) suivante :
2 X3' A
X' R1 (I) dans laquelle :
1) X1 est sélectionné dans le groupe constitué par N et CR3;
2) X2, X3 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par N et CR4 ;
X' R1 (I) dans laquelle :
1) X1 est sélectionné dans le groupe constitué par N et CR3;
2) X2, X3 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par N et CR4 ;
3) A est exclusivement sélectionné dans le groupe constitué par CH et C-(C1-C3)alkyle ;
~N~R1 R1 ~N ~ N I
L v\ L
~N~R1 R1 ~N ~ N I
L v\ L
4) L-G-R1 est choisi parmi R6 et R6
5) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
6) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S, C=N(R7) ;
7) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, alkyle, alkyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle, alkynyle substitué, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, CO-R7, C(N-OR8)R7, COOH, CONH-aryle, CONH-R7, CON(R7)(R8), CO-N(R7)-aryle, C(OR7)=NH, C[N(R7)(R8)]=NH, NH2, NH-aryle, NH(R7), N(R7)(R8), NH-CO-R7, N-CO-aryle, NH-S02-R7, NH-S02-aryle, NH-CH2-C02R7, NH-CH2-aryle, N(R7)-N(R7)(R8), N-N=C(R7)(R8), CN, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-R7, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué;
9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
10)R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ;
sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
Numéro CAS (Registry Number) Structure CF3 0 Ph i v N~ Ph L 0 Ph E
N- /
338771-95-2 6-0- ~ Ph O~
rN.,,âo O NJ
N
N~,R1 L
L-G-RI est avantageusement R6 , dans lequel R5 et R6 sont H.
Xl est avantageusement choisi parmi N, CH et C-(C1-C3)alkyle.
Des produits selon l'invention préférés auront des substituants X2 et X3 indépendamment choisis parmi N, CH, C(CH3), C-halogène, C-(CF3), C(NH2), C-(pyrrolidine), et C-(CH2OH).
De manière particulièrement préférée, au moins un de X1, X2, et X3, est N.
Des produits selon l'invention dans lesquels A est CH sont très préférés, en raison de leur utilité pour le maintien d'une activité inhibitrice de polymérisation de tubuline à un niveau satisfaisant.
R1 est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par - phényle ;
- phényle substitué par au moins un radical sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle-OH, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11), NH-CO-R10.
dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle halogéné, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)-alkyle-NHCH3 ;
- pyridyle ;
- pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, O-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.
Un R1 plus préféré est phényle substitué par un substituant choisi parmi halogène, (CI-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkoxy, CONH2, 2-pyridyle, 3-pyridyle, et 2- ou 3-pyridyle substitué par un substituant choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, et (C1-C3)-alkoxy.
Un R1 plus particulièrement préféré est phényle substitué par un radical chloro, un ou deux radicaux méthoxy, ou un radical carboxamide.
R1 est, de préférence, choisi parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4-disubstitué ; plus préférentiellement parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4-disubstitué.
Un R1 parfaitement adapté à la résolution du problème posé par l'invention est avantageusement choisi parmi 3-chlorophényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3-acétylaminophényle, et 3-carboxamidophényle.
Un R1 parfaitement adapté à la résolution du problème posé par l'invention est aussi avantageusement choisi parmi 2-pyridyle substitué en position 4, 2-pyridyle substitué en position 6, 2-pyridyle substitué en positions 4 et 6, 3-pyridyle substitué en position 2, et 3-pyridyle substitué en position 5.
5 Un R2 préféré est choisi parmi 3-pyridyle ; phényle ; et phényle substitué
par un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, et N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, et alkyle halogéné.
Les exemples 1-18 du tableau 1 sont illustratifs de l'invention.
Selon un second aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un produit selon son premier aspect, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.
Selon son troisième aspect, l'invention concerne également l'utilisation d'un produit selon son premier aspect, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.
L'invention concerne aussi une utilisation d'un produit selon son premier ou son second aspect, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules isolé
d'un tissu vasculaire.
L'invention concerne aussi l'utilisation d'un produit selon son premier ou son second aspect, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
Méthodes de synthèse De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) conformes à
l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un acide 1-aryl(hétéroaryl)-phényl(pyridyl/pyrimidinyl)-2-carboxylique de formule générale (II), dans lequel R2, XI X2 X3 et A sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (Illa) ou un dérivé de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Illb), dans lesquels R1, R5 et R6 est défini tel que précédemment selon le schéma 1:
X~A R5 0 X I ~~ + R1-N NH R1-N N R2 (la) " /
COzH \-I--/ (Illa) A.
R2 (II) R6 R6 Xi,\
z R2 XlI / + R1 NH -~ R1 Ç N _ (Ib) COzH (Illb) R6 Xi\ A
R2 (II) R6 ~
Xp X3 Schéma 1 Le couplage peut être effectué en utilisant les méthodes de couplage connues de l'homme de l'art, en particulier celles consistant en l'activation de l'acide de formule générale (II) sous forme de chlorure ou d'anhydride ou l'une quelconque des méthodes de couplage développées pour la synthèse peptidique.
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un ester méthylique ou éthylique d'acide 1-aryl(hétéroaryl)-phényl(pyridyl/pyrimidinyl)-2-carboxylique, de formule générale (II), dans lequel R2 Xl X2 X3 et A sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (Illa) ou un dérivé de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (IIIb), dans lesquels R1 est défini tel que précédemment, selon le schéma 1(bis) :
XX3~~A O
z R1-N ~ N ~
X I -N NH
~ + R1 CO Me(Et z ) (Illa) A
R2 (II) R6 R6 Xi~X_X3 z X/ X~~A R5 O
z R2 II + NH R1 Ç N
/ R1 \ -~ _ (Ib) xi COzMe(Et) (Illb) R6 X~\~ ~A
R2 (II) R6 x~ X3 Schéma 1 bis Le couplage peut être effectué en utilisant les méthodes de couplage connues de l'homme de l'art, en particulier par activation de l'amine (Illa) (Illb) ou (Illc) avec du triméthylaluminium dans les conditions décrites dans Organic Synthesis 59, 49-53 (1980).
Les acides ou les esters, méthyliques ou éthyliques, d'acides 1-aryl(hétéroaryl)-phényl(pyridyl/pyrimidinyl)-2-carboxylique de formule générale (II) sont commerciaux ou bien décrits dans la littérature, ou peuvent être obtenus selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
Les dérivés de pipérazine de formule générale (Illa), dans lesquels R1, R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, la N1-aryl(hétéroaryl)ation, selon le schéma 2, de pipérazines porteuses d'un groupement protecteur sur l'azote 4, est particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention :
R5 arylation R5 clivage de GP R5 ~ ~+\
6 6 6 (Illa ) GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ...
Schéma 2 La réaction d'aryl(hétéroaryl)ation des pipérazines, généralement de type Hartwig / Büchwald, peut être effectuée en opérant dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375 (2001) ou dans Biorg. Med.
Chem., 10, 3817 (2002).
Une autre méthode de synthèse d'aryl(hétéroaryl)pipérazines, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, consiste en la réaction d'une aryl(hétéroaryl)amine avec une bis (2-hydroxy- ou 2-halo-éthyl)amine, à
température supérieure à 100-120 C selon le schéma 3:
OH(Hal) R1-NH2 + \-\ NH __-> R1-N NH (Illa) OH(Hal) Schéma 3 II est particulièrement avantageux d'opérer en présence de micro-ondes dans les conditions décrites dans Synth. Comm. , 28, 1175 (1998) ou dans Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997).
Les dérivés de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (IIIb), dans lesquels R1, R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 4, d'un dérivé
organométallique d'aryle(hétéroaryle), tel qu'un organomagnésien, un organolithien àu un organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, est particulièrement avantageuse.
Rl-M R1 'j~N-GP > R1 C\N-GP -\'-/
-~ R1-(~ ,NH
-/
HO
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn .... (Illb) M = MgCI(Br), CeCI2...
Schéma 4 On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med.
Chem., 38, 1998 (1995) ou dans E.P. 306764 ou dans J. Med. Chem., 28, 311 (1985 Lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, le couplage de type Suzuki de l'ester pinacolique de l'acide N-Boc 1,2,3,6-tétrahydropyridyl-4-boronique avec un halogénure, de préférence un bromure ou un iodure, d'aryle ou d'hétéroaryle, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett, 41, 3705 (2000), selon le schéma 5, est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention: Il est entendu que le groupement protecteur Boc peut être remplacé par tout autre groupement protecteur compatible avec les conditions de la réaction et que l'ester boronique de pinacol peut également être remplacé par tout autre dérivé boronique, acide ou ester, compatible avec lesdites conditions.
o, C\N-boc ~~ /~\
R1-Hal + B-- R1--(~ N-boc ~ R1-(~ NH
(Illb) \~~ ~/
Schéma 5 De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(S) peuvent être préparés par thionation d'un composé de formule générale respectivement (la) ou (Ib) , dans lequel L
est C(O), par l'une quelconque des méthodes de thionation connues de l'homme de l'art. Il est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'effectuer la thionation à l'aide du réactif de Lawesson, en opérant selon Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 293 (1978).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits conformes à l'invention peuvent également être préparés sur phase solide, selon le schéma réactionnel 6:
F F ~X,4OH F F R1-N NH
r~N *,jN OH -N O A=X~ R1-NN- R2 H F F DMAP H F F O~X~ DMF ~X
i 20h R2 16h =X3 XZ
Schéma 6 Exemples Les exemples décrits ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, la présente invention Exemple 15 Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,5 g d'acide 1-biphényl-2-carboxylique dans 25 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 323 pL de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution, refroidie à 0 C sous atmosphère d'argon, de 543 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane contenant 528 pL de triéthylamine et 132 pL de 4-diméthylaminopyridine. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 mL d'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par du dichlorométhane. On obtient ainsi 252 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-biphén-2-yl-méthanone, sous forme d'une poudre beige.
Exemple 10 Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,5 g 5 d'acide 2-méthyl-4-phényl-pyrimidine-5-carboxylique dans 10 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 220 pL de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à
température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution, 10 refroidie à 0 C sous atmosphère d'argon, de 505 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane contenant 660 pL
de triéthylamine. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 mL d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes). On obtient ainsi 680 mg de [4-(3-chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-pyrimidin-5-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 190-5 C (dec) spectre de masse (El): m/z = 392 (M+).
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose,
sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
Numéro CAS (Registry Number) Structure CF3 0 Ph i v N~ Ph L 0 Ph E
N- /
338771-95-2 6-0- ~ Ph O~
rN.,,âo O NJ
N
N~,R1 L
L-G-RI est avantageusement R6 , dans lequel R5 et R6 sont H.
Xl est avantageusement choisi parmi N, CH et C-(C1-C3)alkyle.
Des produits selon l'invention préférés auront des substituants X2 et X3 indépendamment choisis parmi N, CH, C(CH3), C-halogène, C-(CF3), C(NH2), C-(pyrrolidine), et C-(CH2OH).
De manière particulièrement préférée, au moins un de X1, X2, et X3, est N.
Des produits selon l'invention dans lesquels A est CH sont très préférés, en raison de leur utilité pour le maintien d'une activité inhibitrice de polymérisation de tubuline à un niveau satisfaisant.
R1 est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par - phényle ;
- phényle substitué par au moins un radical sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle-OH, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11), NH-CO-R10.
dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle halogéné, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)-alkyle-NHCH3 ;
- pyridyle ;
- pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, O-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.
Un R1 plus préféré est phényle substitué par un substituant choisi parmi halogène, (CI-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkoxy, CONH2, 2-pyridyle, 3-pyridyle, et 2- ou 3-pyridyle substitué par un substituant choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, et (C1-C3)-alkoxy.
Un R1 plus particulièrement préféré est phényle substitué par un radical chloro, un ou deux radicaux méthoxy, ou un radical carboxamide.
R1 est, de préférence, choisi parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4-disubstitué ; plus préférentiellement parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4-disubstitué.
Un R1 parfaitement adapté à la résolution du problème posé par l'invention est avantageusement choisi parmi 3-chlorophényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3-acétylaminophényle, et 3-carboxamidophényle.
Un R1 parfaitement adapté à la résolution du problème posé par l'invention est aussi avantageusement choisi parmi 2-pyridyle substitué en position 4, 2-pyridyle substitué en position 6, 2-pyridyle substitué en positions 4 et 6, 3-pyridyle substitué en position 2, et 3-pyridyle substitué en position 5.
5 Un R2 préféré est choisi parmi 3-pyridyle ; phényle ; et phényle substitué
par un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, et N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, et alkyle halogéné.
Les exemples 1-18 du tableau 1 sont illustratifs de l'invention.
Selon un second aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un produit selon son premier aspect, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.
Selon son troisième aspect, l'invention concerne également l'utilisation d'un produit selon son premier aspect, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.
L'invention concerne aussi une utilisation d'un produit selon son premier ou son second aspect, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules isolé
d'un tissu vasculaire.
L'invention concerne aussi l'utilisation d'un produit selon son premier ou son second aspect, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
Méthodes de synthèse De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) conformes à
l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un acide 1-aryl(hétéroaryl)-phényl(pyridyl/pyrimidinyl)-2-carboxylique de formule générale (II), dans lequel R2, XI X2 X3 et A sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (Illa) ou un dérivé de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Illb), dans lesquels R1, R5 et R6 est défini tel que précédemment selon le schéma 1:
X~A R5 0 X I ~~ + R1-N NH R1-N N R2 (la) " /
COzH \-I--/ (Illa) A.
R2 (II) R6 R6 Xi,\
z R2 XlI / + R1 NH -~ R1 Ç N _ (Ib) COzH (Illb) R6 Xi\ A
R2 (II) R6 ~
Xp X3 Schéma 1 Le couplage peut être effectué en utilisant les méthodes de couplage connues de l'homme de l'art, en particulier celles consistant en l'activation de l'acide de formule générale (II) sous forme de chlorure ou d'anhydride ou l'une quelconque des méthodes de couplage développées pour la synthèse peptidique.
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un ester méthylique ou éthylique d'acide 1-aryl(hétéroaryl)-phényl(pyridyl/pyrimidinyl)-2-carboxylique, de formule générale (II), dans lequel R2 Xl X2 X3 et A sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (Illa) ou un dérivé de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (IIIb), dans lesquels R1 est défini tel que précédemment, selon le schéma 1(bis) :
XX3~~A O
z R1-N ~ N ~
X I -N NH
~ + R1 CO Me(Et z ) (Illa) A
R2 (II) R6 R6 Xi~X_X3 z X/ X~~A R5 O
z R2 II + NH R1 Ç N
/ R1 \ -~ _ (Ib) xi COzMe(Et) (Illb) R6 X~\~ ~A
R2 (II) R6 x~ X3 Schéma 1 bis Le couplage peut être effectué en utilisant les méthodes de couplage connues de l'homme de l'art, en particulier par activation de l'amine (Illa) (Illb) ou (Illc) avec du triméthylaluminium dans les conditions décrites dans Organic Synthesis 59, 49-53 (1980).
Les acides ou les esters, méthyliques ou éthyliques, d'acides 1-aryl(hétéroaryl)-phényl(pyridyl/pyrimidinyl)-2-carboxylique de formule générale (II) sont commerciaux ou bien décrits dans la littérature, ou peuvent être obtenus selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
Les dérivés de pipérazine de formule générale (Illa), dans lesquels R1, R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, la N1-aryl(hétéroaryl)ation, selon le schéma 2, de pipérazines porteuses d'un groupement protecteur sur l'azote 4, est particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention :
R5 arylation R5 clivage de GP R5 ~ ~+\
6 6 6 (Illa ) GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ...
Schéma 2 La réaction d'aryl(hétéroaryl)ation des pipérazines, généralement de type Hartwig / Büchwald, peut être effectuée en opérant dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375 (2001) ou dans Biorg. Med.
Chem., 10, 3817 (2002).
Une autre méthode de synthèse d'aryl(hétéroaryl)pipérazines, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, consiste en la réaction d'une aryl(hétéroaryl)amine avec une bis (2-hydroxy- ou 2-halo-éthyl)amine, à
température supérieure à 100-120 C selon le schéma 3:
OH(Hal) R1-NH2 + \-\ NH __-> R1-N NH (Illa) OH(Hal) Schéma 3 II est particulièrement avantageux d'opérer en présence de micro-ondes dans les conditions décrites dans Synth. Comm. , 28, 1175 (1998) ou dans Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997).
Les dérivés de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (IIIb), dans lesquels R1, R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 4, d'un dérivé
organométallique d'aryle(hétéroaryle), tel qu'un organomagnésien, un organolithien àu un organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, est particulièrement avantageuse.
Rl-M R1 'j~N-GP > R1 C\N-GP -\'-/
-~ R1-(~ ,NH
-/
HO
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn .... (Illb) M = MgCI(Br), CeCI2...
Schéma 4 On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med.
Chem., 38, 1998 (1995) ou dans E.P. 306764 ou dans J. Med. Chem., 28, 311 (1985 Lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, le couplage de type Suzuki de l'ester pinacolique de l'acide N-Boc 1,2,3,6-tétrahydropyridyl-4-boronique avec un halogénure, de préférence un bromure ou un iodure, d'aryle ou d'hétéroaryle, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett, 41, 3705 (2000), selon le schéma 5, est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention: Il est entendu que le groupement protecteur Boc peut être remplacé par tout autre groupement protecteur compatible avec les conditions de la réaction et que l'ester boronique de pinacol peut également être remplacé par tout autre dérivé boronique, acide ou ester, compatible avec lesdites conditions.
o, C\N-boc ~~ /~\
R1-Hal + B-- R1--(~ N-boc ~ R1-(~ NH
(Illb) \~~ ~/
Schéma 5 De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(S) peuvent être préparés par thionation d'un composé de formule générale respectivement (la) ou (Ib) , dans lequel L
est C(O), par l'une quelconque des méthodes de thionation connues de l'homme de l'art. Il est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'effectuer la thionation à l'aide du réactif de Lawesson, en opérant selon Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 293 (1978).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits conformes à l'invention peuvent également être préparés sur phase solide, selon le schéma réactionnel 6:
F F ~X,4OH F F R1-N NH
r~N *,jN OH -N O A=X~ R1-NN- R2 H F F DMAP H F F O~X~ DMF ~X
i 20h R2 16h =X3 XZ
Schéma 6 Exemples Les exemples décrits ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, la présente invention Exemple 15 Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,5 g d'acide 1-biphényl-2-carboxylique dans 25 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 323 pL de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution, refroidie à 0 C sous atmosphère d'argon, de 543 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane contenant 528 pL de triéthylamine et 132 pL de 4-diméthylaminopyridine. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 mL d'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par du dichlorométhane. On obtient ainsi 252 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-biphén-2-yl-méthanone, sous forme d'une poudre beige.
Exemple 10 Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,5 g 5 d'acide 2-méthyl-4-phényl-pyrimidine-5-carboxylique dans 10 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 220 pL de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à
température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution, 10 refroidie à 0 C sous atmosphère d'argon, de 505 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane contenant 660 pL
de triéthylamine. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 mL d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes). On obtient ainsi 680 mg de [4-(3-chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-pyrimidin-5-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 190-5 C (dec) spectre de masse (El): m/z = 392 (M+).
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose,
11 les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP
ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer :
= les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine = les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carbopiatine ou l'oxaliplatine = les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine = les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) = les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone
ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer :
= les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine = les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carbopiatine ou l'oxaliplatine = les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine = les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) = les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone
12 = les topoisomérases des groupes I et Il telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex = les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, I'UFT, la floxuridine = les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine = les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine = le méthotrexate et l'acide folinique = les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques = les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la polymérisation de la tubuline in vitro.
Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Nati. Acad. Sci.USA, 70, 765-768.
Weingarten et al., 1975, Proc. Nati. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862).
Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37 C et dépolymérisation à 4 C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la polymérisation de la tubuline in vitro.
Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Nati. Acad. Sci.USA, 70, 765-768.
Weingarten et al., 1975, Proc. Nati. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862).
Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37 C et dépolymérisation à 4 C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH
13 [acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8; MgCI2 0.25 mM;
EGTA 0.5 mM; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 pM (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1 mM GTP et 6mM
MgCI2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6 C à 37 C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0.5 à 10 pM) à la solution de tubuline avant polymérisation. La C150 est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la C150 est inférieure ou égale à 25 pM.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
Test permettant de déterminer l'inhibition de prolifération de la lignée tumorale humaine de colon HCT116 On évalue la prolifération des cellules HCT116 en mesurant l'incorporation de [14C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HCT116 (issues de l'ATCC) sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau fostal et des antibiotiques (pénicilline 1 /a, streptomycine 1%). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [14C]-thymidine (0.1 pCi/puits) et les produits à
évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 pM ;
le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5 %
dans le milieu. 48 heures après incubation à 37 C, on mesure la radioactivité
incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La C150 est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la C150 est inférieure à 3 pM est cytotoxique
EGTA 0.5 mM; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 pM (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1 mM GTP et 6mM
MgCI2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6 C à 37 C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0.5 à 10 pM) à la solution de tubuline avant polymérisation. La C150 est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la C150 est inférieure ou égale à 25 pM.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
Test permettant de déterminer l'inhibition de prolifération de la lignée tumorale humaine de colon HCT116 On évalue la prolifération des cellules HCT116 en mesurant l'incorporation de [14C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HCT116 (issues de l'ATCC) sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau fostal et des antibiotiques (pénicilline 1 /a, streptomycine 1%). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [14C]-thymidine (0.1 pCi/puits) et les produits à
évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 pM ;
le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5 %
dans le milieu. 48 heures après incubation à 37 C, on mesure la radioactivité
incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La C150 est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la C150 est inférieure à 3 pM est cytotoxique
14 Tableau 1: exemples illustrant l'invention Ex Structure Inhibition de Inhibition de Ex Structure Inhibition de Inhibition de polymérisati prolifération polymérisati prolifération on de HCT116 on de HCT116 tubuline IC50tIM tubuline IC50tIM
o' o' 1.2 0.0112 8 / 1.3 0.0409 N\ NJ \ I O~ ~\ NJJ\ o-N- O H' CI
~ O H~CI
2 N- ~N I cl 0.85 0.0091 9 /~N cl 3.1 0.0816 NJ ~ \ NJ
N-3 ci 2.3 0.0406 10 cl 2 0.0401 \ NJ ~( \ NJ
H~CI N-A003294960 0.0656 A003303225 0.8 0.0105 4 N/('N N 3.1 11 ~~ ê
\ NJ N 0 N \ N.% 0-o -e\Nr N ~ N 12.7 0.2273 12 /~N 1 0.0188 N \ N CI
O - O
i~ ~ ~
6 N-(=N ~ i N~ 10.1 0.4870 13 -(- ~ N 1.9 0.0739 ir-\ NJ N \ N O
0 ~ 0 7 8.71 nd 14 0.93 nd /\ /
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2 N- ~N I cl 0.85 0.0091 9 /~N cl 3.1 0.0816 NJ ~ \ NJ
N-3 ci 2.3 0.0406 10 cl 2 0.0401 \ NJ ~( \ NJ
H~CI N-A003294960 0.0656 A003303225 0.8 0.0105 4 N/('N N 3.1 11 ~~ ê
\ NJ N 0 N \ N.% 0-o -e\Nr N ~ N 12.7 0.2273 12 /~N 1 0.0188 N \ N CI
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O
N O
N' /
Les exemples ci-dessous illustrent les limites de la présente invention.
Tableau 2 : exemples illustrant les limites de l'invention Ex Structure Inhibition de Inhibition de Structure Inhibition de Inhibition d polymérisati prolifération polymérisati prolifératio on de HCT116 on de HCT116 tubuline IC50NM tubuline IC50pM
%CI I i Inactif à nd D o\ ~ Inactif à nd NJ 25uM o_ \ NJ 25NM
c N O
B \ o ~ Inactif à nd N
OI
N.%
25pM
~ \ N N \ CI
C -N o Inactif à nd M
o - J~ CI 1 0.1782 _ o cl Oi 17 1 nd 18 1.26 nd o N./ CI _ r"N i - i~ NJ
O
N O
N' /
Les exemples ci-dessous illustrent les limites de la présente invention.
Tableau 2 : exemples illustrant les limites de l'invention Ex Structure Inhibition de Inhibition de Structure Inhibition de Inhibition d polymérisati prolifération polymérisati prolifératio on de HCT116 on de HCT116 tubuline IC50NM tubuline IC50pM
%CI I i Inactif à nd D o\ ~ Inactif à nd NJ 25uM o_ \ NJ 25NM
c N O
B \ o ~ Inactif à nd N
OI
N.%
25pM
~ \ N N \ CI
C -N o Inactif à nd M
Claims (17)
1 Produit répondant à la formule (I) suivante :
dans laquelle :
1) X1 est sélectionné dans le groupe constitué par N et CR3;
dans laquelle :
1) X1 est sélectionné dans le groupe constitué par N et CR3;
2) X2, X3 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué
par N et CR4;
par N et CR4;
3) A est exclusivement sélectionné dans le groupe constitué par CH et C-(C1-C3)alkyle ;
4) L-G-R1 est choisi parmi
5) R1 est choisi parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-disubstitué, 2-pyridyle substitué en position 4, 2-pyridyle substitué en position 6, 2-pyridyle substitué en positions 4 et 6, 3-pyridyle substitué en position 2, et 3-pyridyle substitué en position 5.
6) R2 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
7) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S, C=N(R7) ;
8) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;
9) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, alkyle, alkyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle, alkynyle substitué, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, CO-R7, C(N-OR8)R7, COOH, CONH-aryle, CONH-R7, CON(R7)(R8), CO-N(R7)-aryle, C(OR7)=NH, C[N(R7)(R8)]=NH, NH2, NH-aryle, NH(R7), N(R7)(R8), NH-CO-R7, N-CO-aryle, NH-S02-R7, NH-SO2-aryle, NH-CH2-C02R7, NH-CH2-aryle, N(R7)-N(R7)(R8), N-N=C(R7)(R8), CN, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-R7, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué;
10) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
11) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ;
sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que L-G-R1 est , dans lequel R5 et R6 sont H.
3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que X1 est choisi parmi N, CH et C-(C1-C3)alkyle.
4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé
en ce que X2 et X3 sont indépendamment choisis parmi N, CH, C(CH3), C-halogène, C-(CF3), C(NH2), C-(pyrrolidine), et C-(CH2OH).
5. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'un de X1, X2, et X3, est N.
6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 5, caractérisé en ce que A est CH.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que RI est phényle substitué par un radical chloro, un ou deux radicaux méthoxy, ou un radical carboxamide.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé
en ce que R1 est choisi parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4-disubstitué.
9. Produit l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 3-chlorophényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3-acétylaminophényle, et 3-carboxamidophényle.
10. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi 3-pyridyle ; phényle ; et phényle substitué par un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, et N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, et alkyle halogéné.
11. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi:
Chlorhydrate de [4-(3,5-Diméthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
Chlohydrate de [4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(6-méthyl-4-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-Carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-N-acétamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-Carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(2H-pyrazol-2-yl)-phén-2-yl]-méthanone.
Chlohydrate de [4-(3,5-diméthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-pyridin-3-yl]-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-pyridin-3-yl]-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-pyrimidin-5-yl)-méthanone.
[4-(3,5-Diméthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl)-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl)-méthanone.
[4-(3-Carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl]-méthanone.
[4-(3-Méthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl)-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-biphén-2-yl-méthanone.
[4-(3,5-Dichlorophényl)-pipérazin-1-yl]-biphén-2-yl-méthanone.
[4-(3,5-Diméthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(2H-pyrazol-2-yl)-phén-2-yl]-méthanone.
sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que L-G-R1 est , dans lequel R5 et R6 sont H.
3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que X1 est choisi parmi N, CH et C-(C1-C3)alkyle.
4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé
en ce que X2 et X3 sont indépendamment choisis parmi N, CH, C(CH3), C-halogène, C-(CF3), C(NH2), C-(pyrrolidine), et C-(CH2OH).
5. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'un de X1, X2, et X3, est N.
6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 5, caractérisé en ce que A est CH.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que RI est phényle substitué par un radical chloro, un ou deux radicaux méthoxy, ou un radical carboxamide.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé
en ce que R1 est choisi parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4-disubstitué.
9. Produit l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 3-chlorophényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3-acétylaminophényle, et 3-carboxamidophényle.
10. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi 3-pyridyle ; phényle ; et phényle substitué par un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, et N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, et alkyle halogéné.
11. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi:
Chlorhydrate de [4-(3,5-Diméthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
Chlohydrate de [4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(6-méthyl-4-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-Carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-N-acétamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-Carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(2H-pyrazol-2-yl)-phén-2-yl]-méthanone.
Chlohydrate de [4-(3,5-diméthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-pyridin-3-yl]-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-pyridin-3-yl]-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-pyrimidin-5-yl)-méthanone.
[4-(3,5-Diméthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl)-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl)-méthanone.
[4-(3-Carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl]-méthanone.
[4-(3-Méthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl)-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-biphén-2-yl-méthanone.
[4-(3,5-Dichlorophényl)-pipérazin-1-yl]-biphén-2-yl-méthanone.
[4-(3,5-Diméthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(2H-pyrazol-2-yl)-phén-2-yl]-méthanone.
12. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
11, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline, in vitro.
11, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline, in vitro.
14. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
11, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales, in vitro.
11, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales, in vitro.
15. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
11, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules isolé d'un tissu vasculaire, in vitro.
11, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules isolé d'un tissu vasculaire, in vitro.
16. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
11, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
11, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
17. Utilisation selon la revendication 16, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.
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