CA2567020A1 - Aromatic biaryl products, compositions containing same and use as medicines - Google Patents
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Abstract
Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation. La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits biaryl aromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments, en particulier en oncologie. Aromatic biaryl products, compositions containing them and use. The The present invention relates to novel chemical compounds, particularly new aromatic biaryl products, compositions containing them, and their use as drugs, especially in oncology.
Description
PRODUITS BIARYL AROMATIQUES, COMPOSITIONS LES CONTENANTS ET UTILISATION COMME
ME
DICAMENTS
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits biaryl-aromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux produits biaryl-aromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Un composé biaryl-aromatique est connu de la demande de brevet WO
02/08190:
0.11 i I
N \ O
O NJ
N
Ce composé est décrit comme présentant des propriétés anticancéreuses.
Cette demande de brevet revendique une très grande variété de produits différents, sans toutefois démontrer une quelconque activité sur le domaine revendiqué.
De manière surprenante, ïl a été trouvé qu'il n'est pas possible d'obtenir des produits présentant une activité inhibitrice de polymérisation de tubuline significative avec certains produits inclus dans la formule générale revendiquée dans cette demande WO 02/08190. Cela est d'autant plus gênant que les produits inefficaces qui ont été préparés présentent une structure chimique très proche du seul exemple efficace présenté, de sorte qu'il n'est pas possible de prévoir, a priori, quelles sont les conditions pour obtenir un produit actif (Tableau 2, infra).
Contre toute attente, il a été trouvé de nouveaux produits biaryl-aromatiques, inhibiteurs de polymérisation de la tubuline, possédant également une activité
significative à l'encontre de la prolifération de cellules HCT 116. Ces produits répondent à la formule (I) suivante : BIARYL AROMATIC PRODUCTS, COMPOSITIONS CONTAINERS AND USE AS
ME
DRUGS
The present invention relates to novel chemical compounds, especially new biaryl-aromatic products, compositions containing them, and their use as medicines.
More particularly, the invention relates, in a first aspect, to new biaryl-aromatic products with anticancer activity, and in particular inhibitory activity of tubulin polymerization.
A biaryl-aromatic compound is known from the patent application WO
02/08190:
0.11 i I
N \ O
O NJ
NOT
This compound is described as having anti-cancer properties.
This patent application claims a very wide variety of products different, without demonstrating any activity on the domain claims.
Surprisingly, it has been found that it is not possible to obtain products with inhibitory activity of tubulin polymerization significant with some products included in the general formula claimed in this application WO 02/08190. This is all the more that the inefficient products that have been chemical structure very close to the only effective example presented, so that it is not possible to predict, a priori, what are the conditions for obtain an active product (Table 2, infra).
Against all odds, new biaryl aromatic products have been found, inhibitors of tubulin polymerization, also having an activity significantly against the proliferation of HCT 116 cells.
products correspond to the following formula (I):
2 X3' A
X' R1 (I) dans laquelle :
1) X1 est sélectionné dans le groupe constitué par N et CR3;
2) X2, X3 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par N et CR4 ; two X3 'A
X 'R1 (I) in which :
1) X1 is selected from the group consisting of N and CR3;
2) X2, X3 are independently selected in the group consisting of N and CR4;
3) A est exclusivement sélectionné dans le groupe constitué par CH et C-(C1-C3)alkyle ;
~N~R1 R1 ~N ~ N I
L v\ L 3) A is exclusively selected from the group consisting of CH and C- (C1-C3) alkyl;
~ N ~ R1 R1 ~ N ~ NI
L v \ L
4) L-G-R1 est choisi parmi R6 et R6 4) LG-R1 is selected from R6 and R6
5) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 5) R1, R2 are independently selected from the group consisting of aryl, heteroaryl, substituted aryl, heteroaryl substituted;
6) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S, C=N(R7) ; 6) L is selected from the group consisting of C = O, C = S, C = N (R7);
7) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), halogène, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué ; 7) R3 is selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylene, heterocyclyl, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-(R7), N (R7) (R8), halogen, aryl, heteroaryl, cycloalkyl substituted, substituted aryl, substituted heteroaryl;
8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, alkyle, alkyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle, alkynyle substitué, cycloalkyle, cycloalkylène, hétérocyclyle, CO-R7, C(N-OR8)R7, COOH, CONH-aryle, CONH-R7, CON(R7)(R8), CO-N(R7)-aryle, C(OR7)=NH, C[N(R7)(R8)]=NH, NH2, NH-aryle, NH(R7), N(R7)(R8), NH-CO-R7, N-CO-aryle, NH-S02-R7, NH-S02-aryle, NH-CH2-C02R7, NH-CH2-aryle, N(R7)-N(R7)(R8), N-N=C(R7)(R8), CN, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-R7, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué; 8) R4 is selected from the group consisting of H, halogen, CF3, alkyl, substituted alkyl, alkylene, substituted alkylene, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylene, heterocyclyl, CO-R7, C (N-OR8) R7, COOH, CONH-aryl, CONH-R7, CON (R7) (R8), CO-N (R7) -aryl, C (OR7) = NH, C [N (R7) (R8)] = NH, NH2, NH-aryl, NH (R7), N (R7) (R8), NH-CO-R7, N-CO-aryl, NH-SO2-R7, NH-S02-aryl, NH-CH2-CO2R7, NH-CH2-aryl, N (R7) -N (R7) (R8), N-N = C (R7) (R8), CN, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-R7, aryl, heteroaryl, substituted cycloalkyl, substituted aryl, substituted heteroaryl;
9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ; 9) R5, R6 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C3) alkyl;
10)R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ;
sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
Numéro CAS (Registry Number) Structure CF3 0 Ph i v N~ Ph L 0 Ph E
N- /
338771-95-2 6-0- ~ Ph O~
rN.,,âo O NJ
N
N~,R1 L
L-G-RI est avantageusement R6 , dans lequel R5 et R6 sont H.
Xl est avantageusement choisi parmi N, CH et C-(C1-C3)alkyle.
Des produits selon l'invention préférés auront des substituants X2 et X3 indépendamment choisis parmi N, CH, C(CH3), C-halogène, C-(CF3), C(NH2), C-(pyrrolidine), et C-(CH2OH).
De manière particulièrement préférée, au moins un de X1, X2, et X3, est N.
Des produits selon l'invention dans lesquels A est CH sont très préférés, en raison de leur utilité pour le maintien d'une activité inhibitrice de polymérisation de tubuline à un niveau satisfaisant.
R1 est avantageusement sélectionné dans le groupe constitué par - phényle ;
- phényle substitué par au moins un radical sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle-OH, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11), NH-CO-R10.
dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle halogéné, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)-alkyle-NHCH3 ;
- pyridyle ;
- pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, O-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.
Un R1 plus préféré est phényle substitué par un substituant choisi parmi halogène, (CI-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkoxy, CONH2, 2-pyridyle, 3-pyridyle, et 2- ou 3-pyridyle substitué par un substituant choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, et (C1-C3)-alkoxy.
Un R1 plus particulièrement préféré est phényle substitué par un radical chloro, un ou deux radicaux méthoxy, ou un radical carboxamide.
R1 est, de préférence, choisi parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4-disubstitué ; plus préférentiellement parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4-disubstitué.
Un R1 parfaitement adapté à la résolution du problème posé par l'invention est avantageusement choisi parmi 3-chlorophényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3-acétylaminophényle, et 3-carboxamidophényle.
Un R1 parfaitement adapté à la résolution du problème posé par l'invention est aussi avantageusement choisi parmi 2-pyridyle substitué en position 4, 2-pyridyle substitué en position 6, 2-pyridyle substitué en positions 4 et 6, 3-pyridyle substitué en position 2, et 3-pyridyle substitué en position 5.
5 Un R2 préféré est choisi parmi 3-pyridyle ; phényle ; et phényle substitué
par un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, et N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, et alkyle halogéné.
Les exemples 1-18 du tableau 1 sont illustratifs de l'invention.
Selon un second aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon un troisième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un produit selon son premier aspect, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.
Selon son troisième aspect, l'invention concerne également l'utilisation d'un produit selon son premier aspect, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.
L'invention concerne aussi une utilisation d'un produit selon son premier ou son second aspect, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules isolé
d'un tissu vasculaire.
L'invention concerne aussi l'utilisation d'un produit selon son premier ou son second aspect, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
Méthodes de synthèse De manière générale, des produits de formule générale (la), (Ib) conformes à
l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un acide 1-aryl(hétéroaryl)-phényl(pyridyl/pyrimidinyl)-2-carboxylique de formule générale (II), dans lequel R2, XI X2 X3 et A sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (Illa) ou un dérivé de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Illb), dans lesquels R1, R5 et R6 est défini tel que précédemment selon le schéma 1:
X~A R5 0 X I ~~ + R1-N NH R1-N N R2 (la) " /
COzH \-I--/ (Illa) A.
R2 (II) R6 R6 Xi,\
z R2 XlI / + R1 NH -~ R1 Ç N _ (Ib) COzH (Illb) R6 Xi\ A
R2 (II) R6 ~
Xp X3 Schéma 1 Le couplage peut être effectué en utilisant les méthodes de couplage connues de l'homme de l'art, en particulier celles consistant en l'activation de l'acide de formule générale (II) sous forme de chlorure ou d'anhydride ou l'une quelconque des méthodes de couplage développées pour la synthèse peptidique.
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un ester méthylique ou éthylique d'acide 1-aryl(hétéroaryl)-phényl(pyridyl/pyrimidinyl)-2-carboxylique, de formule générale (II), dans lequel R2 Xl X2 X3 et A sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (Illa) ou un dérivé de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (IIIb), dans lesquels R1 est défini tel que précédemment, selon le schéma 1(bis) :
XX3~~A O
z R1-N ~ N ~
X I -N NH
~ + R1 CO Me(Et z ) (Illa) A
R2 (II) R6 R6 Xi~X_X3 z X/ X~~A R5 O
z R2 II + NH R1 Ç N
/ R1 \ -~ _ (Ib) xi COzMe(Et) (Illb) R6 X~\~ ~A
R2 (II) R6 x~ X3 Schéma 1 bis Le couplage peut être effectué en utilisant les méthodes de couplage connues de l'homme de l'art, en particulier par activation de l'amine (Illa) (Illb) ou (Illc) avec du triméthylaluminium dans les conditions décrites dans Organic Synthesis 59, 49-53 (1980).
Les acides ou les esters, méthyliques ou éthyliques, d'acides 1-aryl(hétéroaryl)-phényl(pyridyl/pyrimidinyl)-2-carboxylique de formule générale (II) sont commerciaux ou bien décrits dans la littérature, ou peuvent être obtenus selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
Les dérivés de pipérazine de formule générale (Illa), dans lesquels R1, R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, la N1-aryl(hétéroaryl)ation, selon le schéma 2, de pipérazines porteuses d'un groupement protecteur sur l'azote 4, est particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention :
R5 arylation R5 clivage de GP R5 ~ ~+\
6 6 6 (Illa ) GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ...
Schéma 2 La réaction d'aryl(hétéroaryl)ation des pipérazines, généralement de type Hartwig / Büchwald, peut être effectuée en opérant dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375 (2001) ou dans Biorg. Med.
Chem., 10, 3817 (2002).
Une autre méthode de synthèse d'aryl(hétéroaryl)pipérazines, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, consiste en la réaction d'une aryl(hétéroaryl)amine avec une bis (2-hydroxy- ou 2-halo-éthyl)amine, à
température supérieure à 100-120 C selon le schéma 3:
OH(Hal) R1-NH2 + \-\ NH __-> R1-N NH (Illa) OH(Hal) Schéma 3 II est particulièrement avantageux d'opérer en présence de micro-ondes dans les conditions décrites dans Synth. Comm. , 28, 1175 (1998) ou dans Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997).
Les dérivés de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (IIIb), dans lesquels R1, R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 4, d'un dérivé
organométallique d'aryle(hétéroaryle), tel qu'un organomagnésien, un organolithien àu un organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, est particulièrement avantageuse.
Rl-M R1 'j~N-GP > R1 C\N-GP -\'-/
-~ R1-(~ ,NH
-/
HO
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn .... (Illb) M = MgCI(Br), CeCI2...
Schéma 4 On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med.
Chem., 38, 1998 (1995) ou dans E.P. 306764 ou dans J. Med. Chem., 28, 311 (1985 Lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, le couplage de type Suzuki de l'ester pinacolique de l'acide N-Boc 1,2,3,6-tétrahydropyridyl-4-boronique avec un halogénure, de préférence un bromure ou un iodure, d'aryle ou d'hétéroaryle, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett, 41, 3705 (2000), selon le schéma 5, est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention: Il est entendu que le groupement protecteur Boc peut être remplacé par tout autre groupement protecteur compatible avec les conditions de la réaction et que l'ester boronique de pinacol peut également être remplacé par tout autre dérivé boronique, acide ou ester, compatible avec lesdites conditions.
o, C\N-boc ~~ /~\
R1-Hal + B-- R1--(~ N-boc ~ R1-(~ NH
(Illb) \~~ ~/
Schéma 5 De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (Ib) conformes à l'invention dans lesquels L est C(S) peuvent être préparés par thionation d'un composé de formule générale respectivement (la) ou (Ib) , dans lequel L
est C(O), par l'une quelconque des méthodes de thionation connues de l'homme de l'art. Il est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'effectuer la thionation à l'aide du réactif de Lawesson, en opérant selon Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 293 (1978).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits conformes à l'invention peuvent également être préparés sur phase solide, selon le schéma réactionnel 6:
F F ~X,4OH F F R1-N NH
r~N *,jN OH -N O A=X~ R1-NN- R2 H F F DMAP H F F O~X~ DMF ~X
i 20h R2 16h =X3 XZ
Schéma 6 Exemples Les exemples décrits ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, la présente invention Exemple 15 Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,5 g d'acide 1-biphényl-2-carboxylique dans 25 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 323 pL de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution, refroidie à 0 C sous atmosphère d'argon, de 543 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane contenant 528 pL de triéthylamine et 132 pL de 4-diméthylaminopyridine. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 mL d'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par du dichlorométhane. On obtient ainsi 252 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-biphén-2-yl-méthanone, sous forme d'une poudre beige.
Exemple 10 Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,5 g 5 d'acide 2-méthyl-4-phényl-pyrimidine-5-carboxylique dans 10 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 220 pL de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à
température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution, 10 refroidie à 0 C sous atmosphère d'argon, de 505 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 25 mL de dichlorométhane contenant 660 pL
de triéthylamine. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 mL d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes). On obtient ainsi 680 mg de [4-(3-chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-pyrimidin-5-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion (Kofler) = 190-5 C (dec) spectre de masse (El): m/z = 392 (M+).
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, 10) R7, R8 are independently selected from the group consisting of H, (C1-C3) alkyl, (C1-C3) substituted alkyl;
in racemic form, enriched in one enantiomer, enriched in one diastereoisomer, tautomers, prodrugs and salts pharmaceutically acceptable, provided that the product of formula (I) is not one of the following compounds:
CAS Number (Registry Number) Structure CF3 0 Ph iv N ~ Ph L 0 Ph E
NOT- /
338771-95-2 6-0- ~ Ph O ~
r N. ,, AO
O NJ
NOT
N ~ R1 The LG-RI is advantageously R6, in which R5 and R6 are H.
Xl is advantageously chosen from N, CH and C- (C1-C3) alkyl.
Preferred products according to the invention will have substituents X2 and X3 independently selected from N, CH, C (CH3), C-halogen, C- (CF3), C (NH2), C- (pyrrolidine), and C- (CH2OH).
In a particularly preferred manner, at least one of X1, X2, and X3, is N.
Products according to the invention in which A is CH are very preferred, in particular because of their utility for maintaining an inhibitory activity of Tubulin polymerization at a satisfactory level.
R1 is advantageously selected from the group consisting of phenyl;
phenyl substituted with at least one radical selected from the group consisting of halogen, CF3, CN, NO2, (C1-C3) -alkyl, (C1-C3) -alkyl-OH, O-R 10, S-R 10, N (R 10) (R 11), CO-O-R 10, CO-N (R 10) (R 11), NH-CO-R 10.
wherein R10, R11 are independently selected from H, (C1-C3) -alkyl, (C1-C3) -halogenated alkyl, (C1-C3) -alkyl-OH, (C1-C3) -alkyl-NH2, (C1-C3) -alkyl-COOH, (C1-C3) -alkyl-OCH3, (C1-C3) -alkyl-NHCH3;
pyridyl;
pyridyl substituted with at least one radical chosen from halogen, (C 1 -C 3) alkyl, O-R12, S-R12, N (R12) (R13), wherein R12, R13 are independently selected from H, (C1-C3) -alkyl.
A more preferred R 1 is phenyl substituted with a substituent selected from halogen, (C 1 -C 3) -alkyl, (C 1 -C 3) -alkoxy, CONH 2, 2-pyridyl, 3-pyridyl, and 2- or 3-pyridyl substituted with a substituent selected from halogen, (C1-C3) -alkyl, and (C1-C3) -alkoxy.
A more particularly preferred R 1 is phenyl substituted with a radical chloro, one or two methoxy radicals, or a carboxamide radical.
R 1 is preferably selected from 2,3-disubstituted phenyl, 2,5-phenyl disubstituted, 3-phenyl-substituted phenyl-3,5-disubstituted, and 3,4-phenyl disubstituted; more preferably from 3-phenyl substituted, 3,5-phenyl disubstituted, and 3,4-disubstituted phenyl.
An R1 perfectly adapted to the solution of the problem posed by the invention is advantageously chosen from 3-chlorophenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 3-acetylaminophenyl, and 3-carboxamidophenyl.
An R1 perfectly adapted to the solution of the problem posed by the invention is also advantageously chosen from 2-pyridyl substituted at the 4-position, 2-pyridyl substituted at the 6, 2-pyridyl position substituted at the 4- and 6-positions, pyridyl substituted at the 2-position, and 3-pyridyl substituted at the 5-position.
A preferred R2 is selected from 3-pyridyl; phenyl; and substituted phenyl by a radical chosen from halogen, alkyl, O-R10, S-R10, and N (R10) (R11), in wherein R10, R11 are independently selected from H, alkyl, and alkyl halogen.
Examples 1-18 of Table 1 are illustrative of the invention.
According to a second aspect, the invention relates to compositions pharmaceutical compositions comprising a product according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
According to a third aspect, the invention relates to the use of a product according to its first aspect, as an agent inhibiting the polymerization of tubulin.
According to its third aspect, the invention also relates to the use of a produced according to its first aspect, as an agent inhibiting the proliferation of tumor cells.
The invention also relates to a use of a product according to its first or its second aspect, to promote the disintegration of isolated cell clusters vascular tissue.
The invention also relates to the use of a product according to its first or second aspect, for the manufacture of a medicament useful for treating a condition pathological, preferably cancer.
Synthesis methods In general, products of general formula (Ia), (Ib) conform to in which L is C (O) can be prepared by coupling a 1-aryl (heteroaryl) -phenyl (pyridyl / pyrimidinyl) -2-carboxylic acid of formula general formula (II), wherein R2, XI X2 X3 and A are defined such that previously with, respectively, a piperazine derivative of formula (IIIa) or a derivative of 1,2,3,6-tetrahydropyridine (IIIb), in which R1, R5 and R6 is defined as previously according to Scheme 1:
X ~ A R5 0 XI ~~ + R1-N NH R1-N N R2 (the) "/
COzH / -I - / (Illa) A.
R2 (II) R6 R6 Xi, z R2 XI1 / + R1 NH - ~ R1 N N (Ib) COzH (Illb) R6 Xi \ A
R2 (II) R6 ~
Xp X3 Diagram 1 Coupling can be done using the coupling methods known to those skilled in the art, in particular those consisting of of the acid of general formula (II) in the form of chloride or anhydride or any of the coupling methods developed for the synthesis peptide.
In general, products of general formula (Ia) or (Ib) comply with to the invention wherein L is C (O) can be prepared by coupling of a methyl or ethyl ester of 1-aryl acid (heteroaryl) -phenyl (pyridyl / pyrimidinyl) -2-carboxylic acid, of general formula (II), in which R2 X1 X2 X3 and A are defined as above, with, respectively, a piperazine derivative of general formula (IIIa) or a 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative (IIIb), wherein R 1 is defined as than previously, according to scheme 1 (bis):
XX3 ~~ AO
z R1-N ~ N ~
XI -N NH
~ + R1 CO Me (And z) (Illa) A
R2 (II) R6 R6 Xi ~ X_X3 z X / X ~~ A R5 O
z R2 II + NH R1 / R1 \ - ~ _ (Ib) xi COzMe (And) (Illb) R6 X ~ \ ~ ~ A
R2 (II) R6 x ~ X3 Figure 1 bis Coupling can be done using the coupling methods known to those skilled in the art, in particular by activation of the amine (IIIa) (Illb) or (IIIc) with trimethylaluminum under the conditions described in Organic Synthesis 59, 49-53 (1980).
Acids or esters, methyl or ethyl, of acids 1-aryl (heteroaryl) -phenyl (pyridyl / pyrimidinyl) -2-carboxylic acid of formula (II) are commercial or well described in the literature, or may be obtained according to methods known to those skilled in the art.
The piperazine derivatives of the general formula (IIIa), in which R1, R5 and R6 are defined as before, are either commercial or prepared according to conventional methods known to those skilled in the art.
Among these methods, N1-aryl (heteroaryl) ation, according to scheme 2, of piperazines carrying a protective group on nitrogen 4, is particularly advantageous in the context of the invention:
R5 arylation R5 cleavage of GP R5 ~ ~ + \
6 6 6 (Illa ) GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ...
Figure 2 The aryl (heteroaryl) reaction of piperazines, generally of the type Hartwig / Büchwald, can be carried out by operating under the conditions described in Biorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375 (2001) or in Biorg. Med.
Chem., 10, 3817 (2002).
Another method of synthesis of aryl (heteroaryl) piperazines, particularly advantageous in the context of the invention, when R5 and R6 represent hydrogen atoms, consists of the reaction of a aryl (heteroaryl) amine with a bis (2-hydroxy- or 2-halo-ethyl) amine, temperature above 100-120 ° C according to scheme 3:
OH (Hal) R 1 -NH 2 + 1 - NH 4 R 1 -N NH (IIIa) OH (Hal) Figure 3 It is particularly advantageous to operate in the presence of microwaves in the conditions described in Synth. Comm. , 28, 1175 (1998) or in Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997).
Derivatives of 1,2,3,6-tetrahydropyridine (IIIb), in which R1, R5 and R6 are defined as above, are either commercial or prepared according to conventional methods known to those skilled in the art.
Among these methods, the action, according to scheme 4, of a derivative organometallic aryl (heteroaryl), such as an organomagnesium, a organolithium, on a piperidin-4-one derivative of which the nitrogen atom is substituted by a protective group, is particularly advantageous.
R1-M R1 '~ N-GP> R1 C \ N-GP - \' - /
- ~ R1- (~, NH
- /
HO
GP = Boc, Ac, Cbz, Bn .... (Illb) M = MgCl (Br), CeCl 2 ...
Figure 4 In particular, it is possible to operate under the conditions described in J. Med.
Chem., 38, 1998 (1995) or in EP 306764 or in J. Med. Chem., 28, 311 (1985 When R5 and R6 represent hydrogen atoms, the coupling type Suzuki pinacolic ester of N-Boc 1,2,3,6-tetrahydropyridyl-4- acid boronic with a halide, preferably a bromide or an iodide, of aryl or heteroaryl, under the conditions described in Tetrahedron Lett, 41, 3705 (2000), according to Scheme 5, is particularly advantageous in the Within the scope of the invention: It is understood that the protective group Boc can be replaced by any other protective group compatible with the reaction conditions and that the boron ester of pinacol can also be replaced by any other boronic derivative, acid or ester, compatible with the said conditions.
o, C \ N-boc ~~ / ~ \
R1-Hal + B-- R1 - (~ N-boc ~ R1- (~ NH
(Illb) \ ~~ ~ /
Figure 5 In general, products of general formula (Ia) or (Ib) comply with to the invention wherein L is C (S) can be prepared by thionation of a compound of general formula respectively (Ia) or (Ib), wherein L
is C (O), by any of the known thionation methods of the skilled person. It is particularly advantageous in the context of the invention to carry out the thionation using Lawesson's reagent, in operating according to Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 293 (1978).
More specifically and particularly advantageously in the of the invention, products according to the invention may also be be prepared on solid phase, according to reaction scheme 6:
FF ~ X, 4OH FF R1-N NH
r ~ N *, jN OH -NOA = X ~ R1-NN-R2 HFF DMAP HFFO ~ X ~ DMF ~ X
i 20h R2 16h = X3 XZ
Figure 6 Examples The examples described below illustrate, without limitation, the present invention Example 15 In a three-necked 100 mL under argon atmosphere, to a solution of 0.5 g of 1-biphenyl-2-carboxylic acid in 25 mL of dichloromethane is added successively 323 μl of oxalyl chloride and a few drops of dimethylformamide, stirred for 2 hours at room temperature. The solution thus obtained is transferred to a dropping funnel, and is added, drop by drop, to a solution, cooled to 0 ° C. under an atmosphere of argon, 543 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 25 mL of dichloromethane containing 528 μL of triethylamine and 132 μL of 4-dimethylaminopyridine. After stirring for 20 hours at room temperature, 20 ml of water are added, the organic phase is decanted, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash chromatography on silica gel (70-230 Mesh) eluting with dichloromethane. 252 mg of [4- (3-chloro) phenyl) -piperazin-1-yl] -biphen-2-yl-methanone, in the form of a powder beige.
Example 10 In a three-necked 25 mL under argon atmosphere, to a solution of 0.5 g 2-methyl-4-phenyl-pyrimidine-5-carboxylic acid in 10 mL of dichloromethane, 220 μl of oxalyl chloride are successively added and a few drops of dimethylformamide, the mixture is stirred for 2 hours at ambient temperature. The solution thus obtained is transferred to a pouring funnel, and is added, drop by drop, to a solution, Cooled to 0 ° C. under an argon atmosphere, 505 mg of 1- (3-chlorophenyl) piperazine in 25 mL of dichloromethane containing 660 μL
of triethylamine. After stirring for 20 hours at room temperature, add 20 mL of water. The organic phase is decanted, washed with water, dried on magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by flash-chromatography on silica gel (70-230 mesh) eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50/50 by volume). We thus obtaining 680 mg of [4- (3-chlorophenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methyl-4-phenyl-pyrimidin-5-yl) -methanone, in the form of a yellow meringue, whose characteristics are as follows:
- melting point (Kofler) = 190-5 C (dec) mass spectrum (EI): m / z = 392 (M +).
A product according to the invention may be used for the manufacture of a drug useful for treating a pathological condition, particularly cancer.
The present invention also relates to therapeutic compositions containing a compound according to the invention, in combination with an excipient pharmaceutically acceptable according to the chosen mode of administration. The pharmaceutical composition may be in solid, liquid or of liposomes.
Among the solid compositions mention may be made of powders, capsules, tablets. Among the oral forms one can also include the solid forms protected against the acidic environment of the stomach. The supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic carriers such as lactose,
11 les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP
ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer :
= les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine = les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carbopiatine ou l'oxaliplatine = les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine = les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) = les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone 11 celluloses, starch or polymers. Liquid forms are consisting of solutions of suspensions or dispersions. They contain as a dispersive support either water or an organic solvent (ethanol, NMP
or other) or mixtures of surfactants and solvents or agents complexing agents and solvents.
The liquid forms will preferably be injectable and, therefore, will have a acceptable formulation for such use.
Acceptable injection routes of administration include pathways intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous, the way intravenous being preferred.
The administered dose of the compounds of the invention will be adapted by practitioner according to the route of administration of the patient and the state of this latest.
The compounds of the present invention may be administered alone or in combination mixture with other anticancer drugs. Among the possible associations we may mention:
= the alkylating agents and in particular cyclophosphamide, the melphalan, ifosfamide, chlorambucil, busulfan, thiotepa, Prednimustine, carmustine, lomustine, semustine, steptozotocin, decarbazine, temozolomide, procarbazine and hexamethylmelamine = platinum derivatives such as cisplatin, carbopiatine or oxaliplatin antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoids (paclitaxel and docetaxel) = anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone
12 = les topoisomérases des groupes I et Il telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex = les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, I'UFT, la floxuridine = les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine = les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine = le méthotrexate et l'acide folinique = les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques = les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la polymérisation de la tubuline in vitro.
Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Nati. Acad. Sci.USA, 70, 765-768.
Weingarten et al., 1975, Proc. Nati. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862).
Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37 C et dépolymérisation à 4 C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH 12 = the topoisomerases of groups I and II such as etoposide, teniposide, amsacrine, irinotecan, topotecan and tomudex = fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, UFT, floxuridine cytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptomurine, 6-thioguanine = adenosine analogs such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate = methotrexate and folinic acid = various enzymes and compounds such as L-asparaginase, hydroxyurea, trans-retinoic acid, suramin, dexrazoxane, amifostine, herceptin and hormones estrogenic, androgenic = antivascular agents such as derivatives of the combretastatin or colchicine and their prodrugs.
It is also possible to associate with the compounds of the present invention treatment with radiation. These treatments can be administered simultaneously, separately, sequentially. The treatment will be adapted by the practitioner according to the patient to be treated.
A product according to the invention may be useful for inhibiting the polymerization of tubulin in vitro.
Evaluation of Tubulin Polymerization Inhibition Tubulin is purified from pork brains using methods published (Shelanski et al., 1973, Proc Natl Acad Sci USA, 70, 765-768.
Weingarten et al., 1975, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 72, 1858-1862).
Briefly, the brains are crushed and centrifuged in a buffer extraction. The tubulin, contained in the supernatant of the extract undergoes two successive cycles of polymerization at 37 ° C. and depolymerization at 4 ° C., before to be separated from MAPs (Microtubule Associated Proteins) by P11 phosphocellulose column chromatography (Whatman). The Tubulin, thus isolated, is more than 95% pure. It is kept in a buffer named RB / 2 30% glycerol, whose composition is MES-NaOH
13 [acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8; MgCI2 0.25 mM;
EGTA 0.5 mM; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 pM (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1 mM GTP et 6mM
MgCI2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6 C à 37 C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0.5 à 10 pM) à la solution de tubuline avant polymérisation. La C150 est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la C150 est inférieure ou égale à 25 pM.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
Test permettant de déterminer l'inhibition de prolifération de la lignée tumorale humaine de colon HCT116 On évalue la prolifération des cellules HCT116 en mesurant l'incorporation de [14C]-thymidine de la façon suivante. Les cellules HCT116 (issues de l'ATCC) sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau fostal et des antibiotiques (pénicilline 1 /a, streptomycine 1%). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la [14C]-thymidine (0.1 pCi/puits) et les produits à
évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 pM ;
le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5 %
dans le milieu. 48 heures après incubation à 37 C, on mesure la radioactivité
incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La C150 est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la C150 est inférieure à 3 pM est cytotoxique 13 [2- (N-morpholino) -ethanesulfonic acid] 50 mM, pH 6.8; 0.25 mM MgCl 2;
0.5 mM EGTA; glycerol 30% (v / v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
The polymerization of tubulin into microtubules is followed by turbidimetry as follows: tubulin is adjusted to a concentration of 10 μM (1 mg / ml) in 30% glycerol RB / 2 buffer to which 1 mM GTP and 6 mM are added MgCl2. Polymerization is triggered by an increase in the temperature of 6 C to 37 C in a vessel of 1 cm optical path, placed in a UVIKON 931 spectrophotometer (Kontron) equipped with a tank holder thermostatically controlled. The increase in the turbidity of the solution is followed at 350 nm.
The products are dissolved in 10 mM in DMSO and added to variable concentrations (0.5 to 10 μM) to the tubulin solution before polymerization. C150 is defined as the concentration of product that inhibits by 50% the rate of polymerization. We consider very active a product whose IC50 is less than or equal to 25 μM.
A product according to the invention may be useful for inhibiting the proliferation of tumor cells in vitro.
Test for determining the inhibition of proliferation of the line human tumor of colon HCT116 The proliferation of HCT116 cells is evaluated by measuring the incorporation of [14C] -thymidine as follows. HCT116 cells (from the ATCC) are cultured in DMEM (Gibco) medium which contains 10% of serum fetal calf and antibiotics (penicillin 1 / a, streptomycin 1%). For carry out the proliferation test, the cells are seeded in 96-well cytostar microplates (Amersham), at a rate of 5000 cells per well. [14C] -thymidine (0.1 μCi / well) and the products to be added are then added.
assess. Variable concentrations of products up to 10 μM are used;
the DMSO (solvent used to solubilize products) must not exceed 0.5%
in the middle. 48 hours after incubation at 37 ° C., the radioactivity is measured incorporated in the cells by counting the plate in a counter TRI-LUX (Wallac). C150 is defined as the concentration of product that reduces radioactivity by 50% compared to an untreated control. We considers that a product whose IC50 is less than 3 μM is cytotoxic
14 Tableau 1: exemples illustrant l'invention Ex Structure Inhibition de Inhibition de Ex Structure Inhibition de Inhibition de polymérisati prolifération polymérisati prolifération on de HCT116 on de HCT116 tubuline IC50tIM tubuline IC50tIM
o' o' 1.2 0.0112 8 / 1.3 0.0409 N\ NJ \ I O~ ~\ NJJ\ o-N- O H' CI
~ O H~CI
2 N- ~N I cl 0.85 0.0091 9 /~N cl 3.1 0.0816 NJ ~ \ NJ
N-3 ci 2.3 0.0406 10 cl 2 0.0401 \ NJ ~( \ NJ
H~CI N-A003294960 0.0656 A003303225 0.8 0.0105 4 N/('N N 3.1 11 ~~ ê
\ NJ N 0 N \ N.% 0-o -e\Nr N ~ N 12.7 0.2273 12 /~N 1 0.0188 N \ N CI
O - O
i~ ~ ~
6 N-(=N ~ i N~ 10.1 0.4870 13 -(- ~ N 1.9 0.0739 ir-\ NJ N \ N O
0 ~ 0 7 8.71 nd 14 0.93 nd /\ /
O
\ O
~ i NJ O N N-\ NJ
N;N~ O O
~ 14 Table 1: Examples illustrating the invention Ex Structure Inhibition of Inhibition of Ex Structure Inhibition of Inhibition of polymerization proliferation polymerization proliferation one of HCT116 on of HCT116 tubulin IC50tIM tubulin IC50tIM
o 'o' 1.2 0.0112 8 / 1.3 0.0409 N \ NJ \ IO ~ ~ \ NJJ \ o-N-OH 'CI
~ OH ~ CI
2 N- ~ NI cl 0.85 0.0091 9 / ~ N cl 3.1 0.0816 NJ ~ \ NJ
NOT-3 ci 2.3 0.0406 10 cl 2 0.0401 \ NJ ~ (\ NJ
H ~ CI N-A003294960 0.0656 A003303225 0.8 0.0105 4 N / ('NN 3.1 11 ~~ ê
\ NJ N 0 N \ N.% 0-o -e \ Nr N ~ N 12.7 0.2273 12 / ~ N 1 0.0188 N \ N CI
O - O
i ~ ~ ~
6 N - (= N ~ i N ~ 10.1 0.4870 13 - (- ~ N 1.9 0.0739 ir-\ N \ N \ NO
0 ~ 0 7 8.71 nd 14 0.93 nd / \ /
O
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~ i NJ ON N- \ NJ
N; N ~ OO
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15 s\/ N J ~ cl 1.8 0.2600 16 0\ N
o - J~ CI 1 0.1782 _ o cl Oi 17 1 nd 18 1.26 nd o N./ CI _ r"N i - i~ NJ
O
N O
N' /
Les exemples ci-dessous illustrent les limites de la présente invention.
Tableau 2 : exemples illustrant les limites de l'invention Ex Structure Inhibition de Inhibition de Structure Inhibition de Inhibition d polymérisati prolifération polymérisati prolifératio on de HCT116 on de HCT116 tubuline IC50NM tubuline IC50pM
%CI I i Inactif à nd D o\ ~ Inactif à nd NJ 25uM o_ \ NJ 25NM
c N O
B \ o ~ Inactif à nd N
OI
N.%
25pM
~ \ N N \ CI
C -N o Inactif à nd M 15 s \ / NJ ~ cl 1.8 0.2600 16 0 \ N
o - J ~ CI 1 0.1782 _ o cl Oi 17 1 nd 18 1.26 nd o N. / CI _ r "N i - i ~ NJ
O
NO
NOT' /
The examples below illustrate the limitations of the present invention.
Table 2: Examples illustrating the limits of the invention Ex Structure Inhibition Structure Inhibition Inhibition Structure Inhibition polymerization proliferation polymerization proliferatio one of HCT116 on of HCT116 tubulin IC50NM tubulin IC50pM
% CI I i Inactive to nd D o Inactive to nd NJ 25uM o_ \ NJ 25NM
vs NO
B \ o ~ Inactive to nd NOT
OI
NOT.%
25pM
~ \ NN \ CI
C -N o Inactive to nd M
Claims (17)
dans laquelle :
1) X1 est sélectionné dans le groupe constitué par N et CR3; 1 Product having the following formula (I):
in which :
1) X1 is selected from the group consisting of N and CR3;
par N et CR4; 2) X2, X3 are independently selected from the group consisting of by N and CR4;
3) A is exclusively selected from the group consisting of CH and C- (C1-C3) alkyl;
sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants :
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que L-G-R1 est , dans lequel R5 et R6 sont H.
3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que X1 est choisi parmi N, CH et C-(C1-C3)alkyle.
4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé
en ce que X2 et X3 sont indépendamment choisis parmi N, CH, C(CH3), C-halogène, C-(CF3), C(NH2), C-(pyrrolidine), et C-(CH2OH).
5. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'un de X1, X2, et X3, est N.
6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 5, caractérisé en ce que A est CH.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que RI est phényle substitué par un radical chloro, un ou deux radicaux méthoxy, ou un radical carboxamide.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé
en ce que R1 est choisi parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, et phényle-3,4-disubstitué.
9. Produit l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 3-chlorophényle, 3,5-diméthoxyphényle, 3-acétylaminophényle, et 3-carboxamidophényle.
10. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi 3-pyridyle ; phényle ; et phényle substitué par un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, et N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, et alkyle halogéné.
11. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi:
Chlorhydrate de [4-(3,5-Diméthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
Chlohydrate de [4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(6-méthyl-4-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-Carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-N-acétamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-pyridin-3-yl)-méthanone.
[4-(3-Carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(2H-pyrazol-2-yl)-phén-2-yl]-méthanone.
Chlohydrate de [4-(3,5-diméthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-pyridin-3-yl]-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(4-phényl-pyridin-3-yl]-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-méthyl-4-phényl-pyrimidin-5-yl)-méthanone.
[4-(3,5-Diméthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl)-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl)-méthanone.
[4-(3-Carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl]-méthanone.
[4-(3-Méthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-(3-phényl-pyridin-4-yl)-méthanone.
[4-(3-Chlorophényl)-pipérazin-1-yl]-biphén-2-yl-méthanone.
[4-(3,5-Dichlorophényl)-pipérazin-1-yl]-biphén-2-yl-méthanone.
[4-(3,5-Diméthoxyphényl)-pipérazin-1-yl]-[1-(2H-pyrazol-2-yl)-phén-2-yl]-méthanone. 11) R7, R8 are independently selected in the group consisting of H, (C1-C3) alkyl, (C1-C3) substituted alkyl;
in racemic form, enriched in one enantiomer, enriched in one diastereoisomer, tautomers, prodrugs and salts pharmaceutically acceptable, provided that the product of formula (I) is not one of the following compounds:
2. Product according to claim 1, characterized in that LG-R1 is in which R5 and R6 are H.
3. Product according to claim 1 or 2, characterized in that X1 is selected from N, CH and C- (C1-C3) alkyl.
4. Product according to any one of claims 1 to 3, characterized in that X2 and X3 are independently selected from N, CH, C (CH3), C-halogen, C- (CF3), C (NH2), C- (pyrrolidine), and C- (CH2OH).
5. Product according to claim 1 or 2, characterized in that one of X1, X2, and X3, is N.
6. Product according to any one of claims 1, 2 or 5, characterized in that A is CH.
7. Product according to any one of claims 1 to 6, characterized in that RI is phenyl substituted by a chloro radical, one or two radicals methoxy, or a carboxamide radical.
8. Product according to any one of claims 1 to 7, characterized in that R1 is selected from phenyl-3-substituted, 3,5-phenyl-disubstituted, and phenyl-3,4-disubstituted.
9. Produces any one of claims 1 to 8, characterized in that that R1 is selected from 3-chlorophenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 3-acetylaminophenyl, and 3-carboxamidophenyl.
The product of claim 1 or claim 2, characterized in that R2 is selected from 3-pyridyl; phenyl; and phenyl substituted with a radical chosen from halogen, alkyl, O-R10, S-R10, and N (R10) (R11), in wherein R10, R11 are independently selected from H, alkyl, and alkyl halogen.
11. Product according to claim 1, characterized in that it is chosen among:
[4- (3,5-Dimethoxyphenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-pyridin-3-) hydrochloride yl) -methanone.
[4- (3-Chlorophenyl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-pyridin-3-yl) -methanone.
[4- (3-Chlorophenyl) -piperazin-1-yl] - (6-methyl-4-phenyl) hydrochloride pyridin-3-yl) -methanone.
[4- (3-Carboxamidophényl) -piperazin-1-yl] - (2-phenyl-pyridin-3-yl) -methanone.
[4- (3-N-acetamidophenyl) piperazin-1-yl] - (2-phenyl-pyridin-3-yl) -methanone.
[4- (3-Carboxamidophényl) -piperazin-1-yl] - [1- (2H-pyrazol-2-yl) -phén-2-yl] -methanone.
[4- (3,5-Dimethoxyphenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-pyridin-3-) hydrochloride yl] -methanone.
[4- (3-Chlorophenyl) -piperazin-1-yl] - (4-phenyl-pyridin-3-yl] -methanone.
[4- (3-Chlorophenyl) -piperazin-1-yl] - (2-methyl-4-phenyl-pyrimidin-5-yl) -methanone.
[4- (3,5-dimethoxyphenyl) -piperazin-1-yl] - (3-phenyl-pyridin-4-yl) -methanone.
[4- (3-Chlorophenyl) -piperazin-1-yl] - (3-phenyl-pyridin-4-yl) -methanone.
[4- (3-Carboxamidophényl) -piperazin-1-yl] - (3-phenyl-pyridin-4-yl] -methanone.
[4- (3-Methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] - (3-phenyl-pyridin-4-yl) -methanone.
[4- (3-Chlorophenyl) -piperazin-1-yl] -biphén-2-yl-methanone.
[4- (3,5-dichlorophenyl) -piperazin-1-yl] -biphén-2-yl-methanone.
[4- (3,5-dimethoxyphenyl) -piperazin-1-yl] - [1- (2H-pyrazol-2-yl) -phén-2-yl] -methanone.
11, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline, in vitro. 13. Use of a product according to any one of claims 1 to 11, as an agent inhibiting the polymerization of tubulin, in vitro.
11, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales, in vitro. 14. Use of a product according to any one of claims 1 to 11, as an agent inhibiting the proliferation of tumor cells, in vitro.
11, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules isolé d'un tissu vasculaire, in vitro. 15. Use of a product according to any one of claims 1 to 11, to promote the disintegration of cell clusters isolated from a tissue vascular, in vitro.
11, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique. 16. Use of a product according to any one of claims 1 to 11, for the manufacture of a medicament useful for treating a condition pathological.
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