CN103845731B - 抗st2/il-1r4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用 - Google Patents
抗st2/il-1r4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及瘙痒防治药物领域，涉及抗ST2/IL-1？R4抗体的新用途，具体涉及抗ST2/IL-1？R4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用，尤其是在制备治疗组胺依赖型及非组胺依赖型瘙痒的药物中的应用。本发明经实验证实，所述的抗ST2/IL-1？R4抗体对compound48/80和氯喹引起的瘙痒小鼠模型有显著的抑制作用，局部给予ST2中和性抗体可以显著缓解组胺依赖型和组胺非依赖型瘙痒。本发明的抗T2/IL-1？R4抗体可作为药物有效成分，可进一步制备防治瘙痒的药物。
Description
技术领域
本发明涉及瘙痒防治药物领域，尤其涉及抗ST2/IL-1R4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用。
背景技术
瘙痒是一种常见的使人产生不愉快的感觉，常伴发搔抓，是许多系统性疾病和皮肤疾病的主要症状，可严重影响患者的身心健康，降低生活质量。急性瘙痒多由肾脏、胆汁疾病和药物副作用引起,而慢性、严重的瘙痒除上述疾病外,也常常发生于特应性皮炎等皮肤病。瘙痒可以直接由皮肤化学介质引起,也可以由物理因素(如温度)的变化引起,进而引起外周神经纤维甚至中枢神经系统的反应。
研究显示，瘙痒的产生是一个复杂的、多因素作用的结果，成因复杂，且有许多不确定的致病因素，导致本病的治疗非常棘手，病程长，缠绵难愈。临床治疗困难,目前仍无特效方法,临床主要以抗组胺H1和H2受体拮抗剂、糖皮质激素、免疫调节及局部UV照射治疗为主,但常因出现不良反应无法长期应用,治疗间断后,瘙痒迅速复发。
痒觉形成的机制目前并不十分明确。对瘙痒感受性瘙痒而言（感染、干燥或其他皮肤损伤导致的皮肤瘙痒称为瘙痒感受性瘙痒）。较为公认的神经生物学机制通路是外源或者内源致痒因子(局部神经肽如P物质等)通过直接或通过细胞因子等激活肥大细胞，肥大细胞脱颗粒，释放组胺特异性NK1受体、TNF-α等物质，直接或者间接刺激C类神经纤维，传导到神经节背根、脊索,再通过神经突触连接二级神经元,其轴突交叉至对侧,然后通过脊髓丘脑束到达丘脑的板层核,最后到达大脑皮质,引起痒觉。研究显示，肥大细胞激活是痒觉机制中相对重要的环节。
ST2是Toll样/IL-1受体(IL-1R)超家族成员之一，编码一种可溶性ST2(soluableST2,sST2)和一种跨膜形式ST2配体（ST2Ligand,ST2L）。两者由前mRNA选择性剪切产生，具有共同的细胞外的结构域，但sST2缺少跨膜和细胞内的Toll/IL-1受体结构域。研究表明，跨膜型ST2L和辅助蛋白(AcP)共同组成IL-33(2005年新发现的一种炎性细胞因子)的膜表面受体。研究表明，IL-33/ST2信号途径参与Th2细胞介导的免疫应答，调节肥大细胞的发育与功能，在炎症性、自身免疫性、心血管、肿瘤等疾病过程中发挥作用。
大量研究表明，IL-33及其受体ST2通过肥大细胞引起哮喘等气道炎症。研究还表明，损伤以后皮肤成纤维细胞和角化细胞可以释放IL-33，激活肥大细胞释放炎性细胞因子IL-6和TNFα等，引起血管通透性改变以及炎性细胞向损伤部位的募集。此外，IL-33/ST2通路可直接诱导Th2细胞因子的产生，从而影响机体的固有免疫，而IL-33下游通路Th1/Th2通路与特应性皮炎密切相关。以上结果提示，IL-33及其受体ST2可能通过激活肥大细胞功能参与瘙痒的过程。
迄今尚未见ST2与瘙痒防治的文献报道，也无抗ST2抗体直接进行瘙痒治疗的临床报道。
与本发明相关的现有技术还有：
FilippiM.NatRevNeurol.7(2):74-5，2011。
发明内容：
本发明的目的是提供抗ST2/IL-1R4抗体的新用途，具体涉及抗ST2/IL-1R4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用，尤其是在制备治疗组胺依赖型及非组胺依赖型瘙痒的药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
1、抗ST2抗体购自R&D公司（MouseST2/IL-1R4Antibody，AF1004）。
2、抗ST2抗体用于治疗组胺依赖型瘙痒实验：
选用雄性BALB/c小鼠，颈背部皮下注射compound48/80，造模后小鼠出现显著的搔抓行为。在造模前30分钟，皮下注射给予抗ST2抗体，观察药物对搔抓行为的影响。
结果证实：抗ST2抗体对组胺依赖型搔抓模型小鼠具有显著抑制作用。
3、抗ST2抗体用于治疗组胺非依赖型瘙痒实验：
选用雄性BALB/c小鼠，颈背部皮下注射氯喹，造模后小鼠出现显著的搔抓行为。在造模前30分钟，皮下注射给予抗ST2抗体，观察药物对搔抓行为的影响。
本发明经动物试验，结果证实，抗ST2抗体对组胺非依赖性搔抓模型小鼠具有显著抑制作用，局部给予ST2中和性抗体可以显著缓解组胺依赖型和组胺非依赖型瘙痒。本发明的抗ST2/IL-1R4抗体可作为药物有效成分，进一步制备防治瘙痒的药物。
附图说明：
图1是组胺依赖型小鼠模型建立，**P<0.01,与NS组比较。
图2是不同剂量抗ST2抗体对组胺依赖型小鼠模型搔抓的作用，**P<0.01,与模型+IgG组比较。
图3是组胺非依赖型小鼠模型建立，**P<0.01,与NS组比较。
图4是抗ST2抗体对组胺非依赖型小鼠模型搔抓的作用，**P<0.01,与模型+IgG组比较。
具体实施方式：
实施例1
1、实验动物：
本实验采用的SPF级雄性BALB/c小鼠，共48只，8周龄，体重16-20g（上海斯莱克实验动物有限公司）。饲养条件为清洁级，5-6只/笼，任意供水。实验动物用完全随机法分组。
2、制备瘙痒模型：
1）组胺依赖的瘙痒模型：Compound48/80(Sigma公司，C2313)，溶于生理盐水（100ug/50ul)，颈背部皮下注射，对照组在相同部位注射等量生理盐水。
2）组胺非依赖的瘙痒模型：氯喹（Chloroquine，Sigma公司，C6628）,溶于生理盐水（200ug/50ul)，颈背部皮下注射，对照组同上。
3、瘙痒行为评价：
造模后立即计时，观察动物搔抓次数，每隔5min记录一次，共记录30min。以后肢搔抓背部，停止后将抓放入其嘴中为一次搔抓，持续搔抓3s内均算一次。
实验动物随机分为8组，每组6只。
1）生理盐水组（NS）：小鼠颈背部皮下注射生理盐水，然后记数搔抓次数30分钟。
2）Compound48/80组：小鼠颈背部皮下注射Compound48/80，然后记数搔抓次数30分钟。
3）氯喹组（CQ组）：小鼠颈背部皮下注射氯喹，然后记数搔抓次数30分钟。
4）Compound48/80+IgG组：小鼠颈背部皮下注射IgG后30分钟，颈背部皮下注射Compound48/80，然后记数搔抓次数30分钟。
5)Compound48/80+抗ST2抗体（小剂量）组：小鼠颈背部皮下注射1ug抗ST2抗体后30分钟，颈背部皮下注射Compound48/80，然后记数搔抓次数30分钟。
6）Compound48/80+抗ST2抗体（大剂量）组：小鼠颈背部皮下注射5ug抗ST2抗体后30分钟，颈背部皮下注射Compound48/80，然后记数搔抓次数30分钟。
7)氯喹+IgG组：小鼠颈背部皮下注射IgG后30分钟，颈背部皮下注射氯喹，然后记数搔抓次数30分钟。
8)氯喹+抗ST2抗体组：小鼠颈背部皮下注射抗ST2抗体5ug后30分钟，颈背部皮下注射氯喹，然后记数搔抓次数30分钟。
实验数据以均数±标准误（mean±SE）表示，应用SPSS16.0软件进行统计，采用单因素方差分析（onewayANOVA）。以P<0.05认为差异有显著性。
结果显示：1）组胺依赖型瘙痒模型建立：小鼠颈背部皮下注射Compound48/80后30分钟，与生理盐水（NS）对照组相比，模型小鼠出现显著的搔抓行为（如图1所示）。
2）抗ST2抗体对组胺依赖型瘙痒模型的作用：在造模后前30分钟，颈背部皮下注射给予抗ST2抗体（1ug,5ug），结果显示，与IgG对照组相比，1ug和5ug给药后均可以显著缓解动物的搔抓次数（如图2所示）
3）组胺非依赖型瘙痒模型建立：小鼠颈背部皮下注射氯喹后30分钟，与生理盐水（NS）对照组相比，模型小鼠出现显著的搔抓行为（如图3所示）。
4）抗ST2抗体对组胺非依赖型瘙痒模型的作用：在造模后前30分钟，颈背部皮下注射给予抗ST2抗体5ug，结果表明，与IgG对照组相比，给药后可以显著缓解动物的搔抓次数（如图4所示）。
本发明动物试验结果证实，局部给予ST2中和性抗体可以显著缓解组胺依赖型和组胺非依赖型瘙痒。
Claims (2)
1.抗ST2/IL-1R4抗体在制备治疗组胺依赖型瘙痒或非组胺依赖型瘙痒药物中的用途。
2.根据权利要求1的所述的用途，其中所述的抗ST2/IL-1R4抗体为MouseST2/IL-1R4Antibody，AF1004。
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