CN103845731A - 抗st2/il-1r4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用 - Google Patents
抗st2/il-1r4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及瘙痒防治药物领域,涉及抗ST2/IL-1R4抗体的新用途,具体涉及抗ST2/IL-1R4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用,尤其是在制备治疗组胺依赖型及非组胺依赖型瘙痒的药物中的应用。本发明经实验证实,所述的抗ST2/IL-1R4抗体对compound48/80和氯喹引起的瘙痒小鼠模型有显著的抑制作用,局部给予ST2中和性抗体可以显著缓解组胺依赖型和组胺非依赖型瘙痒。本发明的抗T2/IL-1R4抗体可作为药物有效成分,可进一步制备防治瘙痒的药物。
Description
技术领域
本发明涉及瘙痒防治药物领域,尤其涉及抗ST2/IL-1 R4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用。
背景技术
瘙痒是一种常见的使人产生不愉快的感觉,常伴发搔抓,是许多系统性疾病和皮肤疾病的主要症状,可严重影响患者的身心健康,降低生活质量。急性瘙痒多由肾脏、胆汁疾病和药物副作用引起,而慢性、严重的瘙痒除上述疾病外,也常常发生于特应性皮炎等皮肤病。瘙痒可以直接由皮肤化学介质引起,也可以由物理因素(如温度)的变化引起,进而引起外周神经纤维甚至中枢神经系统的反应。
研究显示,瘙痒的产生是一个复杂的、多因素作用的结果,成因复杂,且有许多不确定的致病因素,导致本病的治疗非常棘手,病程长,缠绵难愈。临床治疗困难, 目前仍无特效方法, 临床主要以抗组胺H1 和H2 受体拮抗剂、糖皮质激素、免疫调节及局部UV 照射治疗为主, 但常因出现不良反应无法长期应用, 治疗间断后, 瘙痒迅速复发。
痒觉形成的机制目前并不十分明确。对瘙痒感受性瘙痒而言(感染、干燥或其他皮肤损伤导致的皮肤瘙痒称为瘙痒感受性瘙痒)。较为公认的神经生物学机制通路是外源或者内源致痒因子(局部神经肽如P物质等)通过直接或通过细胞因子等激活肥大细胞,肥大细胞脱颗粒,释放组胺特异性NK1受体、TNF-α等物质,直接或者间接刺激C 类神经纤维,传导到神经节背根、脊索,再通过神经突触连接二级神经元,其轴突交叉至对侧,然后通过脊髓丘脑束到达丘脑的板层核,最后到达大脑皮质,引起痒觉。研究显示,肥大细胞激活是痒觉机制中相对重要的环节。
ST2是Toll样/IL-1受体(IL-1R)超家族成员之一,编码一种可溶性ST2 (soluable ST2, sST2) 和一种跨膜形式ST2配体(ST2 Ligand,ST2L)。两者由前mRNA选择性剪切产生,具有共同的细胞外的结构域,但sST2缺少跨膜和细胞内的Toll/IL-1受体结构域。研究表明,跨膜型ST2L和辅助蛋白(AcP)共同组成IL-33 (2005年新发现的一种炎性细胞因子)的膜表面受体。研究表明,IL-33/ST2信号途径参与Th2细胞介导的免疫应答,调节肥大细胞的发育与功能,在炎症性、自身免疫性、心血管、肿瘤等疾病过程中发挥作用。
大量研究表明,IL-33及其受体ST2通过肥大细胞引起哮喘等气道炎症。研究还表明,损伤以后皮肤成纤维细胞和角化细胞可以释放IL-33,激活肥大细胞释放炎性细胞因子IL-6和TNFα等,引起血管通透性改变以及炎性细胞向损伤部位的募集。此外,IL-33/ST2通路可直接诱导Th2细胞因子的产生,从而影响机体的固有免疫,而IL-33下游通路Th1/Th2通路与特应性皮炎密切相关。以上结果提示,IL-33及其受体ST2可能通过激活肥大细胞功能参与瘙痒的过程。
迄今尚未见ST2与瘙痒防治的文献报道,也无抗ST2抗体直接进行瘙痒治疗的临床报道。
与本发明相关的现有技术还有:
Filippi M. Nat Rev Neurol. 7(2):74-5,2011 。
发明内容:
本发明的目的是提供抗ST2/IL-1 R4抗体的新用途,具体涉及抗ST2/IL-1 R4抗体在制备防治瘙痒药物中的应用,尤其是在制备治疗组胺依赖型及非组胺依赖型瘙痒的药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现:
1、抗ST2抗体购自R&D公司(Mouse ST2/IL-1 R4 Antibody,AF1004)。
2、抗ST2抗体用于治疗组胺依赖型瘙痒实验:
选用雄性BALB/c小鼠,颈背部皮下注射compound 48/80,造模后小鼠出现显著的搔抓行为。在造模前30分钟,皮下注射给予抗ST2抗体,观察药物对搔抓行为的影响。
结果证实:抗ST2抗体对组胺依赖型搔抓模型小鼠具有显著抑制作用。
3、抗ST2抗体用于治疗组胺非依赖型瘙痒实验:
选用雄性BALB/c小鼠,颈背部皮下注射氯喹,造模后小鼠出现显著的搔抓行为。在造模前30分钟,皮下注射给予抗ST2抗体,观察药物对搔抓行为的影响。
本发明经动物试验,结果证实,抗ST2抗体对组胺非依赖性搔抓模型小鼠具有显著抑制作用,局部给予ST2中和性抗体可以显著缓解组胺依赖型和组胺非依赖型瘙痒。本发明的抗ST2/IL-1 R4抗体可作为药物有效成分,进一步制备防治瘙痒的药物。
附图说明:
图1是 组胺依赖型小鼠模型建立,**P<0.01,与NS组比较。
图2 是不同剂量抗ST2抗体对组胺依赖型小鼠模型搔抓的作用,**P<0.01,与模型+IgG组比较。
图3 是组胺非依赖型小鼠模型建立,**P<0.01,与NS组比较。
图4是抗ST2抗体对组胺非依赖型小鼠模型搔抓的作用,**P<0.01,与模型+IgG组比较。
具体实施方式:
实施例1
1、实验动物:
本实验采用的SPF级雄性BALB/c小鼠,共48只,8周龄,体重16-20g(上海斯莱克实验动物有限公司)。饲养条件为清洁级,5-6只/笼,任意供水。实验动物用完全随机法分组。
2、制备瘙痒模型:
1) 组胺依赖的瘙痒模型:Compound 48/80(Sigma公司,C2313),溶于生理盐水(100ug/50ul),颈背部皮下注射,对照组在相同部位注射等量生理盐水。
2)组胺非依赖的瘙痒模型 :氯喹(Chloroquine,Sigma公司,C6628), 溶于生理盐水(200ug/50ul),颈背部皮下注射,对照组同上。
3、瘙痒行为评价:
造模后立即计时,观察动物搔抓次数,每隔5min记录一次,共记录30min。以后肢搔抓背部,停止后将抓放入其嘴中为一次搔抓,持续搔抓3s内均算一次。
实验动物随机分为8组,每组6只。
1)生理盐水组(NS):小鼠颈背部皮下注射生理盐水,然后记数搔抓次数30分钟。
2)Compound 48/80组:小鼠颈背部皮下注射Compound 48/80,然后记数搔抓次数30分钟。
3)氯喹组(CQ组):小鼠颈背部皮下注射氯喹,然后记数搔抓次数30分钟。
4)Compound 48/80+IgG组:小鼠颈背部皮下注射IgG后30分钟,颈背部皮下注射Compound 48/80,然后记数搔抓次数30分钟。
5) Compound 48/80+抗ST2抗体(小剂量)组:小鼠颈背部皮下注射1ug抗ST2抗体后30分钟,颈背部皮下注射Compound 48/80,然后记数搔抓次数30分钟。
6)Compound 48/80+抗ST2抗体(大剂量)组:小鼠颈背部皮下注射5ug抗ST2抗体后30分钟,颈背部皮下注射Compound 48/80,然后记数搔抓次数30分钟。
7) 氯喹+IgG组:小鼠颈背部皮下注射IgG后30分钟,颈背部皮下注射氯喹,然后记数搔抓次数30分钟。
8) 氯喹+抗ST2抗体组:小鼠颈背部皮下注射抗ST2抗体5ug后30分钟,颈背部皮下注射氯喹,然后记数搔抓次数30分钟。
实验数据以均数±标准误(mean ± SE)表示,应用SPSS16.0软件进行统计,采用单因素方差分析(one way ANOVA)。以P < 0.05认为差异有显著性。
结果显示:1)组胺依赖型瘙痒模型建立:小鼠颈背部皮下注射Compound 48/80后30分钟,与生理盐水(NS)对照组相比,模型小鼠出现显著的搔抓行为(如图1所示)。
2)抗ST2抗体对组胺依赖型瘙痒模型的作用:在造模后前30分钟,颈背部皮下注射给予抗ST2抗体(1ug, 5ug),结果显示,与IgG对照组相比,1ug和5 ug 给药后均可以显著缓解动物的搔抓次数(如图2所示)
3)组胺非依赖型瘙痒模型建立:小鼠颈背部皮下注射氯喹后30分钟,与生理盐水(NS)对照组相比,模型小鼠出现显著的搔抓行为(如图3所示)。
4)抗ST2抗体对组胺非依赖型瘙痒模型的作用:在造模后前30分钟,颈背部皮下注射给予抗ST2抗体5ug,结果表明,与IgG对照组相比,给药后可以显著缓解动物的搔抓次数(如图4所示)。
本发明动物试验结果证实,局部给予ST2中和性抗体可以显著缓解组胺依赖型和组胺非依赖型瘙痒。
Claims (3)
1.抗ST2/IL-1 R4抗体在制备防治瘙痒药物中的用途。
2.根据权利要求1的所述的用途,其中所述的瘙痒是组胺依赖型瘙痒或非组胺依赖型瘙痒。
3.根据权利要求1的所述的用途,其中所述的抗ST2抗体为Mouse ST2/IL-1 R4 Antibody,AF1004。
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