TWI426075B - 作為ｔｌｒ活性調節劑之化合物及組合物 - Google Patents

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Yongkai Li
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Yefen Zou
Pranab Mishra
Xiaoyue Zhang
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Manmohan Singh
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Description

作為TLR活性調節劑之化合物及組合物
本發明係關於Toll樣受體(TLR)之調節劑及使用該等化合物之方法。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2008年3月3日申請之美國臨時專利申請案第61/033,139號及2009年1月29日申請之美國臨時專利申請案第61/148,336號的根據35 U.S.C. §119(e)之優先權之權利。該等優先權申請案之揭示內容係以全文引用之方式且為了達成所有目的而併入本文中。
政府支持之聲明
本發明在某種程度上係在政府支持下根據由國防部授予之DTRA批准號HDTRA1-07-9-0001而創製。政府對本發明具有某些特權。
病原體之特定類別的早期偵側係藉由先天性免疫系統在模式識別受體(PRR)之幫助下實現。偵側到之病原體包括病毒、細菌、原生動物及真菌，且各自組成性表現一組類別特異性突變抗性分子(稱為病原體相關分子模式(PAMP))。此等分子標記物可由蛋白質、碳水化合物、脂質、核酸或其組合組成，且可位於內部或外部。PAMP之實例包括細菌碳水化合物(脂多醣或LPS、甘露糖)、核酸(細菌或病毒DNA或RNA)、肽聚糖及脂磷壁酸(來自革蘭氏陽性細菌(Gram positive bacteria))、N -甲醯基甲硫胺酸、脂蛋白及真菌葡聚糖。
模式識別受體已進化至利用三個PAMP品質。首先，組成性表現允許宿主可偵測到病原體而不管其處於哪個生命週期階段。其次，PAMP具有類別特異性，此允許宿主可區分病原體且進而調整其反應。第三，突變抗性允許宿主可識別病原體而不管其為何種特定菌株。
模式識別受體不僅僅涉及於經由病原體之PAMP進行的病原體識別。一旦結合，模式識別受體即傾向於群集，招募其他細胞外及細胞內蛋白質至複合物上，且引發信號轉導級聯，最終影響轉錄。此外，模式識別受體涉及於補體活化、凝血、吞噬、發炎及細胞凋亡功能(響應於病原體偵測)。
模式識別受體(PRR)可分成內吞型PRR或信號轉導型PRR。信號轉導型PRR包括膜結合之Toll樣受體(TLR)及細胞質NOD樣受體之大家族，而內吞型PRR在不傳遞細胞內信號之情況下藉由吞噬細胞來促進微生物之附著、吞入(engulfment)及破壞，其見於所有吞噬細胞上且介導細胞凋亡細胞之移除。此外，內吞型PRR識別碳水化合物且包括巨噬細胞之甘露糖受體、存在於所有吞噬細胞上之葡聚糖受體及識別帶電配位體之清道夫受體(scavenger receptor)。
本文提供作為有用之toll樣受體調節劑的化合物及其醫藥組合物。
在一態樣中，本文提供具有根據如本文所述之式(I)之結構的該等化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物。本發明之某些實施例包括式(I-A)之化合物、使用其之方法及包含此等化合物之醫藥組合物：
其中：X3 為N；X4 為N或CR3 ，且X5 為-CR4 =CR5 -；R1 及R2 為H；R3 為H；R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、-C(O)OR7 、-C(O)R7 、-C(O)N(R11 R12 )、-N(R11 R12 )、-N(R9 )2 、-NHN(R9 )2 、-SR7 、-(CH2 )n OR7 、-(CH2 )n R7 、-LR8 、-LR10 、-OLR8 、-OLR10 、-C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基，其中R4 及R5 之該C1 -C6 烷基、該C1 -C6 雜烷基、該C1 -C6 鹵烷基、該C2 -C8 烯烴、該C2 -C8 炔烴、該C1 -C6 烷氧基、該C1 -C6 鹵烷氧基、該芳基、該雜芳基、該C3 -C8 環烷基及該C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、-R7 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-C(O)N(R9 )2 、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R9 )2 及-NR9 S(O)2 R8 ；或R3 與R4 或R4 與R5 在存在於相鄰環原子上時視情況可連接在一起以形成5-6員環，其中該5-6員環視情況經R7 取代；L各自獨立地選自鍵、-(O(CH2 )m )t -、C1 -C6 烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基，其中L之該C1 -C6 烷基、該C2 -C6 伸烯基及該C2 -C6 伸炔基各自視情況經1至4個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-R8 、-OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 及-OP(O)(OR10 )2 ；R7 係選自H、C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基及C3 -C8 雜環烷基，其中R7 之該C1 -C6 烷基、該芳基、該雜芳基、該C3 -C8 環烷基、該C1 -C6 雜烷基、該C1 -C6 鹵烷基、該C2 -C8 烯烴、該C2 -C8 炔烴、該C1 -C6 烷氧基、該C1 -C6 鹵烷氧基及該C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1至3個R13 基團取代，且R13 各自獨立地選自鹵素、-CN、-LR9 、-LOR9 、-OLR9 、-LR10 、-LOR10 、-OLR10 、-LR8 、-LOR8 、-OLR8 、-LSR8 、-LSR10 、-LC(O)R8 、-OLC(O)R8 、-LC(O)OR8 、-LC(O)R10 、-LOC(O)OR8 、-LC(O)NR9 R11 、-LC(O)NR9 R8 、-LN(R9 )2 、-LNR9 R8 、-LNR9 R10 、-LC(O)N(R9 )2 、-LS(O)2 R8 、-LS(O)R8 、-LC(O)NR8 OH、-LNR9 C(O)R8 、-LNR9 C(O)OR8 、-LS(O)2 N(R9 )2 、-OLS(O)2 N(R9 )2 、-LNR9 S(O)2 R8 、-LC(O)NR9 LN(R9 )2 、-LP(O)(OR8 )2 、-LOP(O)(OR8 )2 、-LP(O)(OR10 )2 及-OLP(O)(OR10 )2 ；R8 各自獨立地選自H、-CH(R10 )2 、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C8 雜環烷基、C1 -C6 羥基烷基及C1 -C6 鹵烷氧基，其中R8 之該C1 -C8 烷基、該C2 -C8 烯烴、該C2 -C8 炔烴、該C1 -C6 雜烷基、該C1 -C6 鹵烷基、該C1 -C6 烷氧基、該C3 -C8 環烷基、該C2 -C8 雜環烷基、該C1 -C6 羥基烷基及該C1 -C6 鹵烷氧基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：-CN、R11 、-OR11 、-SR11 、-C(O)R11 、-OC(O)R11 、-C(O)N(R9 )2 、-C(O)OR11 、-NR9 C(O)R11 、-NR9 R10 、-NR11 R12 、-N(R9 )2 、-OR9 、-OR10 、-C(O)NR11 R12 、-C(O)NR11 OH、-S(O)2 R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 NR11 R12 、-NR11 S(O)2 R11 、-P(O)(OR11 )2 及-OP(O)(OR11 )2 ；R9 各自獨立地選自H、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)R10 、-C(O)OR10 、-S(O)2 R10 、-C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基及C3 -C6 環烷基，或R9 各自獨立地為C1 -C6 烷基，其與其所連接之N一起形成C3 -C8 雜環烷基，其中該C3 -C8 雜環烷基環視情況含有選自N、O及S之另一雜原子，且其中R9 之該C1 -C6 烷基、該C1 -C6 雜烷基、該C3 -C6 環烷基或該C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：-CN、R11 、-OR11 、-SR11 、-C(O)R11 、-OC(O)R11 、-C(O)OR11 、-NR11 R12 、-C(O)NR11 R12 、-C(O)NR11 OH、-S(O)2 R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 NR11 R12 、-NR11 S(O)2 R11 、-P(O)(OR11 )2 及-OP(O)(OR11 )2 ；R10 各自獨立地選自芳基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 雜環烷基或雜芳基，其中該芳基、該C3 -C8 環烷基、該C3 -C8 雜環烷基或該雜芳基視情況經1至3個選自以下各基之取代基取代：鹵素、-R8 、-OR8 、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 CO2 R8 、-CO2 R8 、-C(O)R8 及-C(O)N(R9 )2 ；R11 及R12 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基，其中R11 及R12 之該C1 -C6 烷基、該C1 -C6 雜烷基、該C1 -C6 鹵烷基、該芳基、該雜芳基、該C3 -C8 環烷基及該C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、R8 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-NR8 C(O)R8 、-NR8 C(O)OR8 、-C(O)N(R9 )2 、C3 -C8 雜環烷基、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R9 )2 、-NR9 S(O)2 R8 、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 鹵烷氧基，且其中R11 及R12 之芳基及雜芳基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、R8 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-C(O)N(R9 )2 、C3 -C8 雜環烷基、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R9 )2 、-NR9 S(O)2 R8 、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 鹵烷氧基；或R11 及R12 各自獨立地為C1 -C6 烷基且與其所連接之N原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子的視情況經取代之C3 -C8 雜環烷基環；環A為芳基或雜芳基，其中環A之該芳基及該雜芳基視情況經1至3個RA 基團取代，其中RA 各自獨立地選自-R8 、-R7 、-OR7 、-OR8 、-R10 、-OR10 、-SR8 、-NO2 、-CN、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 C(S)R8 、-NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 C(S)N(R9 )2 、-NR9 CO2 R8 、-NR9 NR9 C(O)R8 、-NR9 NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 NR9 CO2 R8 、-C(O)C(O)R8 、-C(O)CH2 C(O)R8 、-CO2 R8 、-(CH2 )n CO2 R8 、-C(O)R8 、-C(S)R8 、-C(O)N(R9 )2 、-C(S)N(R9 )2 、-OC(O)N(R9 )2 、-OC(O)R8 、-C(O)N(OR8 )R8 、-C(NOR8 )R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)3 R8 、-SO2 N(R9 )2 、-S(O)R8 、-NR9 SO2 N(R9 )2 、-NR9 SO2 R8 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-N(OR8 )R8 、-CH=CHCO2 R8 、-C(=NH)-N(R9 )2 及-(CH2 )n NHC(O)R8 ；或環A上之兩個相鄰RA 取代基形成含有至多兩個雜原子作為環成員之5-6員環；n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8；m各自獨立地選自1、2、3、4、5及6，且t為1、2、3、4、5、6、7或8。
在該等式(I)或式(I-A)化合物之某些實施例中，R4 與R5 之一為H，且R4 與R5 之另一者係選自鹵素、-C(O)OR7 、-C(O)R7 、-C(O)N(R11 R12 )、-N(R11 R12 )、-N(R9 )2 、-NHN(R9 )2 、-LR8 、-LR10 、-OLR8 、-OLR10 、-SR7 、-(CH2 )n OR7 、-(CH2 )n R7 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基，其中R4 與R5 之該C1 -C6 烷基、該C1 -C6 雜烷基、該C1 -C6 鹵烷基、該C2 -C8 烯烴、該C2 -C8 炔烴、該C1 -C6 烷氧基、該C1 -C6 鹵烷氧基、該芳基、該雜芳基、該C3 -C8 環烷基及該C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、-R7 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-C(O)N(R9 )2 、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R9 )2 及-NR9 S(O)2 R8 。
在該等式(I)或式(I-A)化合物之某些實施例中，環A為苯基、萘基、茀基、茚基、薁基或蒽基，其中每一者視情況經1至3個RA 基團取代，其中RA 各自獨立地選自-R8 、-R7 、-OR7 、-OR8 、-R10 、-OR10 、-SR8 、-NO2 、-CN、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 C(S)R8 、-NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 C(S)N(R9 )2 、-NR9 CO2 R8 、-NR9 NR9 C(O)R8 、-NR9 NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 NR9 CO2 R8 、-C(O)C(O)R8 、-C(O)CH2 C(O)R8 、-CO2 R8 、-(CH2 )n CO2 R8 、-C(O)R8 、-C(S)R8 、-C(O)N(R9 )2 、-C(S)N(R9 )2 、-OC(O)N(R9 )2 、-OC(O)R8 、-C(O)N(OR8 )R8 、-C(NOR8 )R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)3 R8 、-SO2 N(R9 )2 、-S(O)R8 、-NR9 SO2 N(R9 )2 、-NR9 SO2 R8 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-N(OR8 )R8 、-CH=CHCO2 R8 、-C(=NH)-N(R9 )2 及-(CH2 )n NHC(O)R8 。在該等式(I)或式(I-A)化合物之某些實施例中，環A為苯基或萘基。
在該等式(I)或式(I-A)化合物之某些實施例中，環A為苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮呯基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、啉基、呋吖基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、吲哚啉-2-酮、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、異噻唑基、1,8-啶基、噁唑基、氧雜吲哚基、噁二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喏啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基或四唑基，其中每一者視情況經1至3個RA 基團取代，其中RA 各自獨立地選自-R8 、-R7 、-OR7 、-OR8 、-R10 、-OR10 、-SR8 、-NO2 、-CN、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 C(S)R8 、-NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 C(S)N(R9 )2 、-NR9 CO2 R8 、-NR9 NR9 C(O)R8 、-NR9 NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 NR9 CO2 R8 、-C(O)C(O)R8 、-C(O)CH2 C(O)R8 、-CO2 R8 、-(CH2 )n CO2 R8 、-C(O)R8 、-C(S)R8 、-C(O)N(R9 )2 、-C(S)N(R9 )2 、-OC(O)N(R9 )2 、-OC(O)R8 、-C(O)N(OR8 )R8 、-C(NOR8 )R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)3 R8 、-SO2 N(R9 )2 、-S(O)R8 、-NR9 SO2 N(R9 )2 、-NR9 SO2 R8 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-N(OR8 )R8 、-CH=CHCO2 R8 、-C(=NH)-N(R9 )2 及-(CH2 )n NHC(O)R8 。在該等式(I)或式(I-A)化合物之某些實施例中，環A為吡啶基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基。
在式(I)及式(I-A)化合物之某些實施例中，化合物具有式(X-A)之結構。
在式(I)或式(I-A)化合物之某些實施例中，化合物具有式(XI)之結構。
在式(I)或式(I-A)化合物之某些實施例中，化合物具有式(XII)或式(XIII)之結構。
在該等式(I)或式(I-A)、式(X-A)及式(XI)至式(XIII)化合物之某些實施例中，R4 及R5 獨立地選自H、鹵素、-C(O)OR7 、-C(O)R7 、-C(O)N(R11 R12 )、-N(R11 R12 )、-N(R9 )2 、-NHN(R9 )2 、-LR8 、-LR10 、-OLR8 、-OLR10 、-SR7 、-(CH2 )n R7 、-(CH2 )n OR7 、-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴及C1 -C6 烷氧基，其中R4 及R5 之該C1 -C6 烷基、該C1 -C6 鹵烷基、該C2 -C8 烯烴、該C2 -C8 炔烴及該C1 -C6 烷氧基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、-R7 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-C(O)N(R9 )2 、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R9 )2 及-NHS(O)2 R8 。在該等式(I)或式(I-A)、式(X-A)及式(XI)至式(XIII)化合物之其他實施例中，R4 及R5 獨立地選自H、鹵素、-C(O)OR7 、-C(O)R7 、-C(O)N(R11 R12 )、-N(R11 R12 )、-N(R9 )2 、-NHN(R9 )2 、-LR8 、-LR10 、-OLR8 、-OLR10 、-SR7 、-(CH2 )n OR7 、-(CH2 )n R7 、-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴及C1 -C6 烷氧基，其中該-C1 -C6 烷基、該C1 -C6 鹵烷基、該C2 -C8 烯烴、該C2 -C8 炔烴及該C1 -C6 烷氧基各自視情況經R7 取代。
在式(I)及式(I-A)化合物之某些實施例中，化合物具有式(XIV)之結構。
在該等式(XIV)化合物之某些實施例中，R4 係選自H、鹵素、-C(O)OR7 、-C(O)R7 、-C(O)N(R11 R12 )、-N(R11 R12 )、-SR7 、-(CH2 )n R7 、-(CH2 )n OR7 、-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴及C1 -C6 烷氧基，其中R4 及R5 之-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴及C1 -C6 烷氧基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、-R7 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-C(O)N(R9 )2 、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R9 )2 及-NHS(O)2 R8 。在該等式(XIV)化合物之其他實施例中，R4 係選自H、鹵素、-C(O)OR7 、-C(O)R7 、-C(O)N(R11 R12 )、-N(R11 R12 )、-SR7 、-(CH2 )n OR7 、-(CH2 )n R7 、-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴及C1 -C6 烷氧基，其中該-C1 -C6 烷基、該C1 -C6 鹵烷基、該C2 -C8 烯烴、該C2 -C8 炔烴及該C1 -C6 烷氧基各自視情況經R7 取代。
在該等式(I)或式(I-A)、式(X-A)及式(XI)至式(XIV)化合物之某些實施例中，R7 係選自H、C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基，其中R7 之該C1 -C6 烷基、該芳基、該雜芳基、該C3 -C8 環烷基及該C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1至3個R13 基團取代且R13 各自獨立地選自鹵素、-CN、-LR9 、-LOR9 、-OLR9 、-LR10 、-LOR10 、-OLR10 、-LR8 、-LOR8 、-OLR8 、-LSR8 、-LSR10 、-LC(O)R8 、-OLC(O)R8 、-LC(O)OR8 、-LC(O)R10 、-LOC(O)OR8 、-LC(O)NR9 R11 、-LC(O)NR9 R8 、-LN(R9 )2 、-LNR9 R8 、-LNR9 R10 、-LC(O)N(R9 )2 、-LS(O)2 R8 、-LS(O)R8 、-LC(O)NR8 OH、-LNR9 C(O)R8 、-LNR9 C(O)OR8 、-LS(O)2 N(R9 )2 、-OLS(O)2 N(R9 )2 、-LNR9 S(O)2 R8 、-LC(O)NR9 LN(R9 )2 、-LP(O)(OR8 )2 、-LOP(O)(OR8 )2 、-LP(O)(OR10 )2 及-OLP(O)(OR10 )2 。
在該等式(I)或式(I-A)、式(X-A)及式(XI)至式(XIV)化合物之某些實施例中，R7 係選自H、C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基，其中該C1 -C6 烷基、該芳基、該雜芳基、該C3 -C8 環烷基及該C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1-3個R13 基團取代且R13 各自獨立地選自鹵素、C1 -C6 鹵烷基、LR8 、LR9 、-LOR8 及-OLR8 。
在式(I)或式(I-A)、式(X-A)及式(XI)至式(XIV)化合物之某些實施例中，具有式(XV)或式(XVI)之結構。
在該等式(I)或式(I-A)、式(X-A)及式(XI)至式(XVI)化合物之某些實施例中，R13 係選自-LR9 、-LOR9 、-OLR9 、-LR10 、-LOR10 、-OLR10 、-LR8 、-LOR8 、-OLR8 、-LSR8 、-LSR10 、-LC(O)R8 、-OLC(O)R8 、-LC(O)OR8 、-LC(O)R10 、-LOC(O)OR8 、-LC(O)NR9 R11 、-LC(O)NR9 R8 、-LN(R9 )2 、-LNR9 R8 、-LNR9 R10 、-LC(O)N(R9 )2 、-LS(O)2 R8 、-LS(O)R8 、-LC(O)NR8 OH、-LNR9 C(O)R8 、-LNR9 C(O)OR8 、-LS(O)2 N(R9 )2 、-OLS(O)2 N(R9 )2 、-LNR9 S(O)2 R8 、-LC(O)NR9 LN(R9 )2 、-LP(O)(OR8 )2 、-LOP(O)(OR8 )2 、-LP(O)(OR10 )2 及-OLP(O)(OR10 )2 。
在該等式(I)或式(I-A)、式(X-A)及式(XI)至式(XVI)化合物之某些實施例中，R10 為芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經1至3個選自鹵素、-R8 、-OR8 及-N(R9 )2 之取代基取代。
在該等式(I)或式(I-A)、式(X-A)及式(XI)至式(XVI)化合物之某些實施例中，R10 為視情況經1至3個選自鹵素、-R8 、-OR8 及-N(R9 )2 之取代基取代的苯基。
在該等式(I)或式(I-A)、式(X-A)及式(XI)至式(XVI)化合物之某些實施例中，R8 係選自H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基。在式XIII、式XIV、式XV或式XVI化合物之某些實施例中，化合物係選自：2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；及2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。此等化合物中之每一者皆單獨地構成本文所述之化合物、組合物及方法之較佳實施例。
在本文所述之化合物、組合物及方法之某些實施例中，式(I)化合物係選自以下各物：2-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基苯并[f][1,7]啶-3-甲酸甲酯；5-胺基-N-甲基苯并[f][1,7]啶-3-甲醯胺；(5-胺基苯并[f][1,7]啶-3-基)甲醇；8-苯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(乙氧基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；苯并[f][1,7]啶-3,5-二胺；苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲酸；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲酸乙酯；(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；5-胺基苯并[f][1,7]啶-3-甲酸；5-胺基苯并[f][1,7]啶-3-甲醛；2-(2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基苯并[f][1,7]啶-9-甲酸乙酯；8-甲氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(甲基磺醯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(三氟甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-甲氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-丁氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(苄氧基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺；N3,N3-二甲基苯并[f][1,7]啶-3,5-二胺；N3-丁基苯并[f][1,7]啶-3,5-二胺；3-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-1-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-2-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸；3-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸；2-(3-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(3-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；2-(4-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2,4,5-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,5-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-庚基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(烯丙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(3-苯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(庚-4-基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊-3-烯基氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-環己基乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醯胺；N-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醯胺；N-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)-4-甲基苯磺醯胺；3-甲基-9-對甲苯基-9,10-二氫苯并[f]呋喃并[2,3-b][1,7]啶-6-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲腈；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-胺基乙基)-3-甲基苯甲醯胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基戊酸甲酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)乙酸甲酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)乙酸；6-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)己-1-醇；7-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)庚酸；11-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)十一-1-醇；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙酸；6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己酸；8-甲基-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(己氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯乙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(戊氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)甲醇；2-(3,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-硝基乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(胺基甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；N2,8-二甲基苯并[f][1,7]啶-2,5-二胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-苯基乙醇；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇；2-(聯苯-2-基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙酸；5-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮；6-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)吡啶-3-醇；8-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸；(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸乙酯；8-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲腈；(E)-8-(3-甲基丁-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-甲基丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-(戊-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-苯乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-(2-環丙基乙烯基)-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-戊基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-(2-環丙基乙烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；9-苯乙基吡啶并[1,2-c][1,7]啶-6-胺；5-胺基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯；8-硝基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-氯-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基-3-氯苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯；5-胺基-3-氟苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯；3-氯-8-硝基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-3-氯苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(5-胺基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；4-(2-(5-胺基-8-氟苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲醛；2-(4-(2-(5-胺基-8-氟苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基胺基)乙醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-氟苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基胺基)丙-1-醇；8-氟-2-(4-((2-甲氧基乙基胺基)甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；3-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚；2-(2-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-第三丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,5-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-羥基苯甲醯亞胺醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲腈；8-甲基-2-(4-(1-N-嗎啉基乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-胺基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)胍；8-甲基-2-(4-(1-(苯乙基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙腈；2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基)哌啶-4-醇；2-(4-(胺基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-((乙基胺基)甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-胺基丙-2-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-甲酸；8-甲基-2-(4-(1-(苯基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-乙基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)甲醇；8-甲基-2-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚；2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙醇；3-甲基-9-苯基-9,10-二氫苯并[f]呋喃并[2,3-b][1,7]啶-6-胺；8-甲基苯并[f][1,7]啶-2,5-二胺；1-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)丙-2-醇；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙腈；N-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙醯胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-(2,4-二甲基苯基)乙醇；2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；2-(4-(胺基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲基)丙-1,3-二醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸；5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲醛；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯；8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇；8-甲基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸；3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯；3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙-1-醇；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-醇；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲醛；1-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)乙醇；1-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)乙酮；8-異丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(甲氧基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺；8-(胺基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-氟-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-3-氟苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；3-氯苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺；3-氟苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺；8-異丁基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(5-胺基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；N-(2-乙醯胺基乙基)-4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N,N,3-三甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基胺基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺；2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(聯苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-((1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(異戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯丙酯；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯；2-(4-(環戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(環丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸；2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；2-(2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯乙酯；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸；2-(4-(異戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯己酯；2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯；3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯；二甲基胺基磺酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯；(5-胺基-2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮；2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(1-(二甲基胺基)乙基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟；8-甲基-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基胺基)乙醇；8-甲基-2-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)乙醇；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醇；8-甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙腈；(2R)-2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙-1-醇；8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；((2S)-1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-2-基)甲醇；N1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2,N2-二甲基乙-1,2-二胺；3-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙酸；8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N1,N1-二甲基丙-1,2-二胺；8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2,N2-二乙基乙-1,2-二胺；2-(4-(二甲基胺基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-甲酸；4-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)苯酚；1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-醇；及2-(4-(2-胺基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
在本文所述之化合物、組合物及方法之某些實施例中，式(I-A)化合物係選自以下化合物及其醫藥學上可接受之鹽：2-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基苯并[f][1,7]啶-3-甲酸甲酯；(5-胺基苯并[f][1,7]啶-3-基)甲醇；苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；2-(2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基苯并[f][1,7]啶-9-甲酸乙酯；8-甲氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(三氟甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-1-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-2-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸；3-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸；2-(3-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(3-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；2-(4-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2,4,5-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,5-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-庚基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(烯丙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(3-苯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(庚-4-基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊-3-烯基氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-環己基乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醯胺；N-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醯胺；N-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)-4-甲基苯磺醯胺；3-甲基-9-對甲苯基-9,10-二氫苯并[f]呋喃并[2,3-b][1,7]啶-6-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲腈；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-胺基乙基)-3-甲基苯甲醯胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基戊酸甲酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)乙酸甲酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)乙酸；6-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)己-1-醇；7-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)庚酸；11-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)十一-1-醇；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙酸；6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己酸；8-甲基-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(己氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯乙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(戊氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)甲醇；2-(3,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-硝基乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(胺基甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；N2 ,8-二甲基苯并[f][1,7]啶-2,5-二胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-苯基乙醇；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇；2-(聯苯-2-基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙酸；5-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮；6-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)吡啶-3-醇；8-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸；(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1，7]啶-8-基)丙烯酸乙酯；(E)-8-(2-環丙基乙烯基)-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-戊基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-(2-環丙基乙烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；3-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚；2-(2-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-第三丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,5-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-羥基苯甲醯亞胺醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲腈；8-甲基-2-(4-(1-N-嗎啉基乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-胺基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)胍；8-甲基-2-(4-(1-(苯乙基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙腈；2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基)哌啶-4-醇；2-(4-(胺基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-((乙基胺基)甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-胺基丙-2-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-甲酸；8-甲基-2-(4-(1-(苯基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-乙基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)甲醇；8-甲基-2-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚；2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙醇；3-甲基-9-苯基-9,10-二氫苯并[f]呋喃并[2,3-b][1,7]啶-6-胺；8-甲基苯并[f][1,7]啶-2,5-二胺；1-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)丙-2-醇；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙腈；N-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙醯胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-(2,4-二甲基苯基)乙醇；2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；2-(4-(胺基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲基)丙-1,3-二醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸；5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲醛；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯；8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇；8-甲基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸；3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯；3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙-1-醇；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-醇；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲醛；1-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)乙醇；1-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)乙酮；8-異丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(甲氧基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺；8-(胺基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-氟-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-3-氟苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；3-氯苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺；3-氟苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺；8-異丁基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(5-胺基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；N-(2-乙醯胺基乙基)-4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N,N,3-三甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基胺基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺；2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(聯苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-((1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(異戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯丙酯；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯；2-(4-(環戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(環丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸；2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；2-(2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯乙酯；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸；2-(4-(異戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯己酯；2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯；3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯；二甲基胺基磺酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯；(5-胺基-2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮；2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(1-(二甲基胺基)乙基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟；8-甲基-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基胺基)乙醇；8-甲基-2-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)乙醇；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醇；8-甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙腈；(2R)-2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙-1-醇；8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；((2S)-1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-2-基)甲醇；N1 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2 ,N2 -二甲基乙-1,2-二胺；3-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙酸；8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N2 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N1 ,N1 -二甲基丙-1,2-二胺；8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N1 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2 ,N2 -二乙基乙-1,2-二胺；2-(4-(二甲基胺基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-甲酸；4-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)苯酚；1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-醇；及2-(4-(2-胺基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
在式(XVI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的某些實施例中,R4 、RA 及R13 各自獨立地選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CH2 OH、-OCH3 、-COOCH3 、F、Cl、Br、-CH2 OCH3 、-COOCH2 CH3 、CH2 OCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-((O(CH2 )2 )2 -4 OH、-O(CH2 )2 -4 -OH、-O(CH2 )2 -4 -(PO3 H2 )、-O(CH2 )2 -4 -COOH、-O(CH2 )2 -4 -CH(CH3 )3 、經1-3個選自-OH、-CH3 、環丙基、-O(CH2 )2-4 -COOH、-O(CH2 )2-4 (PO3 H2 )、-COOH、COOCH3 及-COOCH2 CH3 之取代基取代之C2 -C6 烷基。在式(XVI)化合物之其他實施例中，R4 為H。在其他實施例中，該等式(XVI)化合物具有1至3個R13 基團。在該等式(XVI)化合物之其他實施例中，RA 為H或Me。在其他實施例中，該等式(XVI)化合物具有兩個選自由以下各基組成之群之R13 基團：-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CH2 OH、-OCH3 、-COOCH3 、-COOCH2 CH3 、F、Cl、Br、-CH2 OCH3 、CH2 OCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-((O(CH2 )2 )2-4 OH、-O(CH2 )2-4 -OH、-O(CH2 )2-4 -(PO3 H2 )、-O(CH2 )2-4 -COOH、-O(CH2 )2-4 -CH(CH3 )2 、經1-3個選自-OH、-CH3 、環丙基、-O(CH2 )2-4 -COOH、-O(CH2 )2-4 (PO3 H2 )、-COOH、COOCH3 及-COOCH2 CH3 之取代基取代之C2 -C6 烷基。在其他實施例中，該等式(XVI)化合物係選自以下各物：2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；及2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
本文提供之另一態樣為包括治療有效量之上述式(I)化合物及醫藥學上可接受之或劑的醫藥組合物。
在此態樣之某些實施例中，醫藥組合物經調配用於靜脈內投藥、玻璃體內投藥、肌肉內投藥、口服投藥、直腸投藥、吸入投藥、經鼻投藥、局部投藥、經眼投藥或經耳投藥。在其他實施例中，醫藥組合物呈錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧溶液、栓劑、溶液、乳液、軟膏、滴眼劑或滴耳劑之形式。在其他實施例中，該等醫藥組合物進一步包括一或多種其他治療劑。
本文提供之另一態樣為用於治療患者中涉及TLR受體調節之疾病或病症的藥劑且該等藥劑包括治療有效量之式(I)化合物。在該等藥劑之某些實施例中，TLR受體為TLR7。在該等藥劑之其他實施例中，TLR受體為TLR8。在該等藥劑之某些實施例中，化合物為TLR受體促效劑。在該等藥劑之某些實施例中，化合物為TLR7受體促效劑。在該等藥劑之某些實施例中，化合物為TLR8受體促效劑。
本文提供之另一態樣為式(I)化合物之用途，其係用於製造用以治療患者中涉及TLR受體調節之疾病或病症的藥劑。
本文提供之另一態樣包括用於調節TLR受體之方法，其中該方法包括向有需要之系統或受檢者投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，從而調節TLR受體。在該等方法之某些實施例中，TLR受體為TLR7。在該等方法之其他實施例中，TLR受體為TLR8。在該等方法之某些實施例中，化合物為TLR受體促效劑。在該等方法之某些實施例中，化合物為TLR7受體促效劑。在該等方法之某些實施例中，化合物為TLR8受體促效劑。在該等方法之某些實施例中，該等方法包括向細胞或組織系統或向人類或動物受檢者投與該化合物。
在本文提供用於治療受檢者之涉及TLR之指定病狀或病症的方法之某些實施例中，該等方法進一步包含鑑別需要該治療之受檢者的可選步驟。
本文提供之另一態樣包括用於治療涉及TLR受體調節之疾病或病症的方法，其中該方法包括向需要治療之系統或受檢者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，從而治療該疾病或病症。在該等方法之某些實施例中，TLR受體為TLR7。在該等方法之其他實施例中，TLR受體為TLR8。在該等方法之某些實施例中，化合物為TLR受體促效劑。在該等方法之某些實施例中，化合物為TLR7受體促效劑。在該等方法之某些實施例中，化合物為TLR8受體促效劑。在該等方法之某些實施例中，該等方法包括向細胞或組織系統或向人類或動物受檢者投與該化合物。
在該等方法之某些實施例中，疾病或病狀為傳染性疾病、發炎疾病、呼吸道疾病、皮膚學疾病或自體免疫疾病。在該等方法之某些實施例中，疾病或病狀為哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohns disease)、支氣管炎、皮炎、光化性角化症、基底細胞癌、過敏性鼻炎、牛皮癬、硬皮病、蕁麻疹、類風濕性關節炎、多發性硬化症、癌症、乳癌、HIV或狼瘡。
本文提供之另一態樣包括用於治療細胞增生性疾病之方法，其包含向需要治療之系統或受檢者投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物；其中該細胞增生性疾病為淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤或乳腺腫瘤、腎腫瘤、前列腺腫瘤、結腸直腸腫瘤、甲狀腺腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、神經元腫瘤、肺腫瘤、子宮腫瘤或胃腸道腫瘤。
本文提供之另一態樣為包括式(I)或式(I-A)化合物、抗原及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，其中該等醫藥組合物為免疫原性組合物，且該化合物為免疫增效劑且係以可有效增強接受組合物之受檢者對抗原之免疫反應的量存在。在某些實施例中，該等醫藥組合物進一步包括一或多種免疫調節劑。在某些實施例中，該一或多種免疫調節劑包括一或多種佐劑。在某些實施例中，該等佐劑係選自作為以下各物之佐劑：含礦物之組合物、油乳液、皂素調配物、病毒體、病毒樣粒子、細菌衍生物、微生物衍生物、人類免疫調節劑、生物黏附劑、黏膜黏附劑、微粒、脂質體、聚氧乙烯醚調配物、聚氧乙烯酯調配物、聚磷氮烯、胞壁醯基肽或咪唑并喹喏酮(imidazoquinolone)化合物。在某些實施例中，佐劑為油乳液。在某些實施例中，免疫原性組合物可用作疫苗，且化合物係以足以在投藥後產生免疫刺激作用之量存在。
本文提供之另一態樣包括用於增強免疫原性組合物之效力之方法，其包含將有效量之式(I)或式(I-A)化合物添加至免疫原性組合物中。
本文提供之另一態樣為包含式(I-A)化合物及抗原之免疫原性組合物，其中該化合物之量為可有效增強被投與該組合物之受檢者對該抗原之免疫反應的量。在該等免疫原性組合物之某些實施例中，抗原為細菌抗原。在該等免疫原性組合物之某些實施例中，細菌抗原為腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitides )菌株之抗原。在該等免疫原性組合物之其他實施例中，抗原為病毒抗原或真菌抗原。在其他實施例中，該等免疫原性組合物進一步包含另一佐劑。在該等免疫原性組合物之某些實施例中，抗原為多肽。在該等免疫原性組合物之某些實施例中，多肽與選自由本文提供之SEQ ID NO:1-6組成之群的序列具有至少85%的一致性。
 定義
如本文所用之術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之部分不飽和支鏈或直鏈烴。環繞雙鍵定向之原子呈順式(Z)或反式(E)構形。烯基視情況可經取代。如本文所用之術語「C2 -C3 烯基」、「C2 -C4 烯基」、「C2 -C5 烯基」、「C2 -C6 烯基」、「C2 -C7 烯基」及「C2 -C8 烯基」分別係指含有至少2個及至多3、4、5、6、7或8個碳原子之烯基。若非另有說明，否則烯基一般為C2 -C6 烯基。如本文所用之烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基及其類似基團。
如本文所用之術語「伸烯基」係指衍生自烯基之部分不飽和支鏈或直鏈二價烴基。伸烯基視情況可經取代。如本文所用之術語「C2 -C3 伸烯基」、「C2 -C4 伸烯基」、「C2 -C5 伸烯基」、「C2 -C6 伸烯基」、「C2 -C7 伸烯基」及「C2 -C8 伸烯基」分別係指含有至少2個及至多3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烯基。若非另有說明，否則伸烯基一般為C1 -C6 伸烯基。如本文所用之伸烯基之非限制性實例包括伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯基、伸庚烯基、伸辛烯基、伸壬烯基、伸癸烯基及其類似基團。
如本文所用之術語「烷基」係指飽和支鏈或直鏈烴。烷基視情況可經取代。如本文所用之術語「C1 -C3 烷基」、「C1 -C4 烷基」、「C1 -C5 烷基」、「C1 -C6 烷基」、「C1 -C7 烷基」及「C1 -C8 烷基」分別係指含有至少1個及至多3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基。若非另有說明，否則烷基一般為C1 -C6 烷基。如本文所用之烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其類似基團。
如本文所用之術語「伸烷基」係指衍生自烷基之飽和支鏈或直鏈二價烴基。伸烷基視情況可經取代。如本文所用之術語「C1 -C3 伸烷基」、「C1 -C4 伸烷基」、「C1 -C5 伸烷基」、「C1 -C6 伸烷基」、「C1 -C7 伸烷基」及「C1 -C8 伸烷基」分別係指含有至少1個及至多3、4、5、6、7或8個碳原子之伸烷基。若非另有說明，否則伸烷基一般為C1 -C6 伸烷基。如本文所用之伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸異丁基、伸第二丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸己基及其類似基團。
如本文所用之術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳參鍵之部分不飽和支鏈或直鏈烴。炔基視情況可經取代。如本文所用之術語「C2 -C3 炔基」、「C2 -C4 炔基」、「C2 -C5 炔基」、「C2 -C6 炔基」、「C2 -C7 炔基」及「C2 -C8 炔基」分別係指含有至少2個及至多3、4、5、6、7或8個碳原子之炔基。若非另有說明，否則炔基一般為C2 -C6 炔基。如本文所用之炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基及其類似基團。
如本文所用之術語「伸炔基」係指衍生自炔基之部分不飽和支鏈或直鏈二價烴基。伸炔基視情況可經取代。如本文所用之術語「C2 -C3 伸炔基」、「C2 -C4 伸炔基」、「C2 -C5 伸炔基」、「C2 -C6 伸炔基」、「C2 -C7 伸炔基」及「C2 -C8 伸炔基」分別係指含有至少2個及至多3、4、5、6、7或8個碳原子之伸炔基。若非另有說明，否則伸炔基一般為C2 -C6 伸炔基。如本文所用之伸炔基之非限制性實例包括伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基、伸庚炔基、伸辛炔基、伸壬炔基、伸癸炔基及其類似基團。
如本文所用之術語「烷氧基」係指基團-ORa ，其中Ra 為如本文定義之烷基。烷氧基視情況可經取代。如本文所用之術語「C1 -C3 烷氧基」、「C1 -C4 烷氧基」、「C1 -C5 烷氧基」、「C1 -C6 烷氧基」、「C1 -C7 烷氧基」及「C1 -C8 烷氧基」係指烷基部分含有至少1個及至多3、4、5、6、7或8個碳原子之烷氧基。如本文所用之烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其類似基團。
如本文所用之術語「芳基」係指具有總共5至14個環成員之單環、雙環及三環環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族環且其中該系統中之每一環含有3至7個環成員。芳基視情況可經取代。如本文所用之芳基之非限制性實例包括苯基、萘基、茀基、茚基、薁基、蒽基及其類似基團。
所用之術語「伸芳基」意謂衍生自芳基之二價基團。伸芳基視情況可經取代。
如本文所用之術語「氰基」係指-CN基團。
如本文所用之術語「環烷基」係指飽和或部分不飽和單環、稠合雙環、稠合三環或橋接多環環組合。如本文所用之術語「C3 -C5 環烷基」、「C3 -C6 環烷基」、「C3 -C7 環烷基」、「C3 -C8 環烷基」、「C3 -C9 環烷基」及「C3 -C10 環烷基」係指飽和或部分不飽和單環、稠合雙環或橋接多環環組合含有至少3個及至多5、6、7、8、9或10個碳原子之環烷基。環烷基視情況可經取代。如本文所用之環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環戊烯基、環己烯基、十氫萘基、2,3,4,5,6,7-六氫-1H-茚基及其類似基團。
如本文所用之術語「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
如本文所用之術語「鹵基」係指鹵素基團：氟基(-F)、氯基(-Cl)、溴基(-Br)及碘基(-I)。
如本文所用之術語「鹵烷基」或「經鹵基取代之烷基」係指經一或多個鹵素基團取代之如本文定義之烷基，其中鹵素基團為相同或不同。鹵烷基視情況可經取代。如本文所用之該等支鏈或直鏈鹵烷基之非限制性實例包括經一或多個鹵素基團取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基及正丁基(其中鹵素基團為相同或不同)，包括(但不限於)三氟甲基、五氟乙基及其類似基團。
如本文所用之術語「鹵烯基」或「經鹵基取代之烯基」係指經一或多個鹵素基團取代之如本文定義之烯基，其中鹵素基團為相同或不同。鹵烯基視情況可經取代。如本文所用之該等支鏈或直鏈鹵烯基之非限制性實例包括經一或多個鹵素基團取代之乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基及其類似基團，其中鹵素基團為相同或不同。
如本文所用之術語「鹵炔基」或「經鹵基取代之炔基」係指經一或多個鹵素基團取代之如上定義之炔基，其中鹵素基團為相同或不同。鹵炔基視情況可經取代。如本文所用之該等支鏈或直鏈鹵炔基之非限制性實例包括經一或多個鹵素基團取代之乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基及其類似基團，其中鹵素基團為相同或不同。
如本文所用之術語「鹵烷氧基」係指經一多個鹵素基團取代之如本文定義之烷氧基，其中鹵素基團為相同不同。鹵烷氧基視情況可經取代。如本文所用之該等支鏈或直鏈鹵烷氧基之非限制性實例包括經一或多個鹵素基團取代之甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其類似基團，其中鹵素基團為相同或不同。
如本文所用之術語「雜烷基」係指一或多個碳原子經一或多個氧、硫、氮或其組合獨立置換的如本文定義之烷基。
如本文所用之術語「雜芳基」係指具有總共5至14個環成員之單環、雙環及三環環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族環，該系統中之至少一個環含有一或多個選自氮、氧及硫之雜原子且其中該系統中之每一環含有3至7個環成員。雜芳基可含有一或多個取代基。雜芳基視情況可經取代。如本文所用之雜芳基之非限制性實例包括苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮呯基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、啉基、呋吖基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、吲哚啉-2-酮、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、異噻唑基、1,8-啶基、噁唑基、氧雜吲哚基、噁二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喏啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基及四唑基。
如本文所用之術語「雜環烷基」係指一或多個環碳經選自-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -之部分置換的如本文定義之環烷基，其中R為氫、C1 -C4 烷基或氮保護基，其限制條件為該基團之環不含有兩個相鄰O或S原子。雜環烷基視情況可經取代。如本文所用之雜環烷基之非限制性實例包括N-嗎啉基、吡咯啶基、吡咯啶基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1,3-二氧戊環基、2-咪唑啉基、咪唑啶基、2-吡唑啉基、吡唑啶基、1,4-二氧雜環己烷基、1,4-二硫雜環己烷基、硫嗎啉基、氮雜環庚烷基、六氫-1,4-二氮呯基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫哌喃基、硫氧雜環己烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、環硫烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、二硫雜環己烷基、二硫雑環戊烷基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基及3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基。
如本文所用之術語「雜原子」係指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多個。
如本文所用之術語「羥基」係指基團-OH。
如本文所用之術語「羥基烷基」係指經一或多個羥基取代之如本文定義之烷基。如本文所用之支鏈或直鏈「C1 -C6 羥基烷基」之非限制性實例包括經一或多個羥基取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基及正丁基。
如本文所用之術語「異氰酸酯基」係指-N=C=O基團。
如本文所用之術語「異硫氰基」係指-N=C=S基團。
如本文所用之術語「巰基」係指(烷基)S-基團。
如本文所用之術語「視情況經取代」意謂提及之基團可能經一或多個個別及獨立地選自以下各基之其他基團取代或可能未經取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、巰基、氰基、鹵基、羰基、硫羰基、異氰酸酯基、硫氰基、異硫氰基、硝基、全鹵烷基、全氟烷基及胺基(包括單取代及二取代胺基)及其經保護之衍生物。可選取代基之非限制性實例包括鹵基、-CN、=O、=N-OH、=N-OR、=N-R、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-C(O)NHR、-C(O)NR2、-OC(O)NHR、-OC(O)NR2 、-SR-、-S(O)R、-S(O)2 R、-NHR、-N(R)2 、-NHC(O)R、-NRC(O)R、-NHC(O)OR、-NRC(O)OR、S(O)2 NHR、-S(O)2 N(R)2 、-NHS(O)2 NR2 、-NRS(O)2 NR2 、-NHS(O)2 R、-NRS(O)2 R、C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、經鹵基取代之C1 -C8 烷基及經鹵基取代之C1 -C8 烷氧基，其中R各自獨立地選自H、鹵基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、經鹵基取代之C1 -C8 烷基及經鹵基取代之C1 -C8 烷氧基。該等取代基之置放及數目係根據充分瞭解之各基團之價數限制來確定，例如=O為烷基之合適取代基但非芳基之合適取代基。
如本文所用之術語「溶劑合物」係指由溶質(例如，如本文所述之式(I)化合物或其鹽)及溶劑形成的具有可變化學計量之複合物。溶劑之非限制性實例為水、丙酮、甲醇、乙醇及乙酸。
如本文所用之關於調配物、組合物或成份之術語「可接受」意謂對所治療之受檢者的整體健康無持久不利的影響。
術語「投與」標的化合物意謂向需要治療之受檢者提供式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。
如本文所用之術語「癌症」係指傾向於以不受控制之方式增殖且在一些狀況下發生轉移(擴散)的異常細胞生長。癌症之類型包括(但不限於)實體腫瘤(諸如，膀胱、腸、腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他內分泌器官(甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑色素瘤)之腫瘤)或血液學腫瘤(諸如，白血病)。
如本文所用之術語「載劑」係指有助於本文所述之化合物併入細胞或組織中的化合物或試劑。
如本文所用之術語「共投藥」或「組合投藥」或其類似說法意謂包含向單一患者投與所選擇之治療劑，且意欲包括該等藥劑未必係藉由相同投藥途徑或未必同時投與的治療方案。
如本文所用之術語「皮膚學病症」係指皮膚病症。該等皮膚學病症包括(但不限於)皮膚之增生性或發炎病症，諸如異位性皮炎、大皰性病症、膠原病(collagenoses)、接觸性皮炎、濕疹、川崎氏病(Kawasaki Disease)、紅斑痤瘡、休拉二氏症候群(Sjogren-Larsso Syndrome)、光化性角化症、基底細胞癌及蕁麻疹。
如本文所用之術語「稀釋劑」係指用於在傳遞之前稀釋本文所述之化合物的化合物。稀釋劑亦可用以使本文所述之化合物穩定。
如本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指可在某種程度上減輕所治療之疾病或病狀之一或多個症狀的所投與之本文所述之化合物的足夠量。結果可為疾病之徵象、症狀或病因的減少及/或減輕或生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為使疾病症狀在臨床上顯著減少所需的包含如本文揭示之化合物之組合物的量。在任何個別狀況下適當之「有效」量可使用諸如劑量遞增研究之技術來確定。
如本文所用之術語「增強」意謂在效能抑或持續時間方面增加或延長所需作用。因此，就增強治療劑之作用而言，術語「增強」係指在效能抑或持續時間方面增加或延長其他治療劑對系統之作用的能力。如本文所用之「增強有效量」係指足以增強另一治療劑於所需系統中之作用的量。
如本文所用之術語「纖維化」或「纖維化病症」係指緊隨急性或慢性炎症而發生且與細胞及/或膠原蛋白之異常積聚有關且包括(但不限於)個別器官或組織(諸如，心臟、腎、關節、肺或皮膚)之纖維化的病狀，且包括諸如特發性肺纖維化及隱源性纖維化肺泡炎之病症。
如本文所用之術語「醫源性」意謂因醫學或外科療法而產生或加重之病狀、病症或疾病。
如本文所用之術語「免疫有效量」意謂向個體以單一劑量或一系列劑量之部分的形式投與可有效治療或預防免疫性疾病或病症之足夠量。此量視待治療之個體之健康及身體狀況、年齡、待治療之個體之分類群(例如，非人類靈長類動物、靈長類動物等)、個體免疫系統合成抗體之能力、所需保護程度、疫苗調配、治療醫師對醫療狀況之評估及其他相關因素而變化。預期該量將在相對較寬之範圍內，該範圍可經由常規試驗來確定。
如本文所用之術語「發炎病症」係指以疼痛(痛，來自有毒物質之產生及神經之刺激)、發熱(灼熱，來自血管擴張)、發紅(潮紅，來自血管擴張及血流增加)、腫脹(腫塊，來自流體過多流入或有限流出)及功能缺失(功能喪失(functio laesa)，其可為部分或完全、暫時性或永久性功能喪失)中之一或多種徵象為特徵的彼等疾病或病狀。炎症呈現各種形式，且包括(但不限於)一或多種以下類型之炎症：急性、黏連性、萎縮性、卡他性、慢性、硬變性、彌漫性、播散性、滲出性、纖維蛋白性、纖維化、局灶性、肉芽腫性、增生性、肥大性、間質性、轉移性、壞死性、阻塞性、實質性、塑性、產生性、增殖性、偽膜性、膿性、硬化性、漿液組織形成性、漿液性、單純性、特殊性、亞急性、化膿性、中毒性、外傷性及/或潰瘍性。發炎病症進一步包括(但不限於)影響血管(多動脈炎、顳關節炎)、關節(關節炎：結晶性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎、類風濕性關節炎、萊特氏(Reiter's)關節炎)、胃腸道(疾病)、皮膚(皮炎)或多個器官及組織(全身性紅斑狼瘡)之彼等病症。
如本文所用之術語「調節」意謂直接或間接與標靶相互作用以便改變標靶活性，包括(僅舉例而言)增強標靶活性、抑制標靶活性、限制標靶活性或延長標靶活性。
如本文所用之術語「調節劑」係指直接或間接與標靶相互作用之分子。相互作用包括(但不限於)促效劑或拮抗劑之相互作用。
如本文所用之術語「眼睛疾病」或「眼部疾病」係指影響眼睛且亦潛在影響周圍組織之疾病。眼睛或眼部疾病包括(但不限於)結膜炎、視網膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、春季結膜炎、乳頭狀結膜炎及細胞巨大病毒(CMV)視網膜炎。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受」係指不會消除本文所述之化合物之生物活性或性質的物質，諸如載劑或稀釋劑。該等物質係在不會引起不合需要之生物效應或不會以有害方式與含其之組合物之任何組份相互作用的情況下投與個體。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指不會對所投與之生物體引起明顯刺激且不會消除本文所述之化合物之生物活性及性質的化合物之調配物。
如本文所用之術語「組合」或「醫藥組合」意謂由混合或組合一種以上活性成份而產生且包括活性成份之固定及非固定組合的產物。術語「固定組合」意謂活性成份(例如，式(I)化合物)及另一治療劑均係以單一實體或劑量之形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂活性成份(例如，式(I)化合物)及另一治療劑均係以獨立實體形式同時、並行或相繼但無特定時間限制地投與患者，其中該投與在患者體內提供治療有效量之兩種化合物。後者亦適用於混合療法，例如投與三種或三種以上活性成份。
如本文所用之術語「組合物」或「醫藥組合物」係指至少一種化合物(諸如，本文所述之式(I)化合物)與至少一種及(視情況)一種以上其他醫藥學上可接受之化學組份(諸如，載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑)的混合物。
如本文所用之術語「前藥」係指可在活體內轉化為母體藥物之藥劑。本文所述之化合物之前藥的非限制性實例為以酯形式投與且接著一旦在細胞內部後即代謝水解為活性實體羧酸的本文所述之化合物。前藥之另一實例為與酸基鍵結之短肽，其中該肽經代謝而展現活性部分。
如本文所用之術語「呼吸道疾病」係指影響涉及呼吸之器官(諸如，鼻、咽部、喉部、氣管、支氣管及肺)的疾病。呼吸道疾病包括(但不限於)哮喘、成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外源性)哮喘、非過敏性(內源性)哮喘、急性嚴重哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘發之哮喘、阿司匹林(aspirin)敏感性哮喘、運動誘發之哮喘、等二氧化碳過度通氣、兒童期發作性哮喘、成人期發作性哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業性哮喘、類固醇抵抗型哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎或肺氣腫)、肺動脈高壓、間質性肺纖維化及/或氣道發炎及囊腫性纖維化以及低氧。
如本文所用之術語「受檢者」或「患者」包含哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)人類、黑猩猩、猿猴、牛、馬、綿羊、山羊、豬；兔、狗、貓、大鼠、小鼠、豚鼠，及其類似哺乳動物。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥、魚及其類似非哺乳動物。受檢者通常為人類，且可為已診斷為需要治療本文中所揭示之疾病或病症的人類。
如本文所用之術語「TLR調節劑」係指可調節TLR受體之化合物。
如本文所用之術語「TLR疾病」或「與TLR活性有關之疾病或病症」係指與toll樣受體有關之任何疾病病況。該等疾病或病症包括(但不限於)傳染性疾病、發炎疾病、呼吸道疾病及自體免疫疾病，諸如(僅舉例而言)哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDs)、克羅恩氏病、支氣管炎、皮炎、過敏性鼻炎、牛皮癬、硬皮病、蕁麻疹、類風濕性關節炎、多發性硬化症、癌症、HIV及狼瘡。
如本文所用之術語「治療有效量」係指與未曾接受該量之相應受檢者相比使得疾病、病症之治療、治癒、預防或改善或副作用得到改良或使疾病或病症之發展速率降低的化合物之任何量。該術語亦在其範疇內包括可有效增強正常生理功能之量。
如本文所用之術語「治療」係指以預防性及/或治療性方式減輕、緩解或改善疾病或病狀症狀、預防其他症狀、改善或預防症狀之潛在代謝原因、抑制疾病或病狀、使疾病或病狀之發展停滯、減輕疾病或病狀、使疾病或病狀消退、減輕由疾病或病狀所引起之病狀或使疾病或病狀之症狀停止的方法。
根據以下詳細說明，本文所述之方法、組合物及組合的其他目標、特徵及優點將變得顯而易見。然而，應瞭解，該詳細說明及特定實例在指示特定實施例時僅係為了說明而給出。
較佳實施例之描述
本文提供作為toll樣受體(TLR)之調節劑的化合物及其醫藥組合物。在某些實施例中，本文所述之某些化合物及其醫藥組合物為toll樣受體之促效劑。在其他實施例中，該等化合物及其醫藥組合物為TLR7之促效劑。在其他實施例中，該等化合物及其醫藥組合物為TLR8之促效劑。在其他實施例中，該等化合物及其醫藥組合物為TLR7與TLR8兩者之促效劑，亦即該等化合物及其醫藥組合物為TLR7與TLR8之雙重促效劑。
本文提供用於治療及/或預防與TLR活性有關之疾病及/或病症的化合物、醫藥組合物及方法。在某些實施例中，該等TLR為TLR7及TLR8。
本文提供之TLR調節劑包括具有式(I)結構之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體。
本文提供具有式(I)之結構的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物：
其中：X1 為N或CN(R1 R2 )；X2 為N或CN(R1 R2 )，其限制條件為當X1 為CN(R1 R2 )時，則X2 為N：X3 為N或CR6 ；X4 為N或CR3 ；且X5 為-CR4 =CR5 -、-CR4 =N-或-N=CR5 -；R1 及R2 各自獨立地選自H、-C(O)R8 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基，其中R1 及R2 之C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、=O、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C8 環烷基、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-C(O)N(R9 )2 、C3 -C8 雜環烷基、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R9 )2 、-NR9 S(O)2 R8 、-LP(O)(OR8 )2 、-LOP(O)(OR8 )2 、-LP(O)(OR10 )2 、-OLP(O)(OR10 )2 、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 鹵烷氧基，且其中R1 及R2 之芳基及雜芳基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C8 環烷基、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-C(O)N(R9 )2 、C3 -C8 雜環烷基、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R9 )2 、-NR9 S(O)2 R8 、-LP(O)(OR8 )2 、-LOP(O)(OR8 )2 、-LP(O)(OR10 )2 、-OLP(O)(OR10 )2 、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 鹵烷氧基，或R1 及R2 各自獨立地為可如上所述經取代之C1 -C6 烷基且與其所連接之N原子一起形成視情況經取代之C3 -C8 雜環烷基；R3 及R6 各自獨立地選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基，其中R3 及R6 之C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、=O、R7 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-C(O)N(R9 )2 、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R9 )2 及-NR9 S(O)2 R8 ，且其中R3 及R6 之芳基及雜芳基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、R7 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-C(O)N(R9 )2 、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R9 )2 及-NR9 S(O)2 R8 ；R4 及R5 各自獨立地選自H、鹵素、-C(O)OR7 、-C(O)R7 、-C(O)N(R11 R12 )、-N(R11 R12 )、-N(R9 )2 、-NHN(R9 )2 、-SR7 、-(CH2 )n OR7 、-(CH2 )n R7 、-LR8 、-LR10 、-OLR8 、-OLR10 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基，其中R4 及R5 之C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、=O、-NO2 、-R7 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-C(O)N(R9 )2 、-Si(R8 )3 、-S(O)2 R8 、-S(O)R8 、-S(O)2 N(R9 )2 及-NR9 S(O)2 R8 ，且其中R4 及R5 之芳基及雜芳基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、-R7 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-C(O)N(R9 )2 、-Si(R8 )3 、-S(O)2 R8 、-S(O)R8 、-S(O)2 N(R9 )2 及-NR9 S(O)2 R8 ；或R3 與R4 或R4 與R5 或R5 與R6 在存在於相鄰環原子上時視情況可連接在一起以形成5-6員環，其中該5-6員環視情況經R7 取代；L各自獨立地選自鍵、-(O(CH2 )m )t -、C1 -C6 烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基，其中L之C1 -C6 烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基各自視情況經1至4個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-R8 、-OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 及-OP(O)(OR10 )2 ；R7 係選自H、C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基及C3 -C8 雜環烷基，其中R7 之C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1至3個R13 基團取代且R13 各自獨立地選自鹵素、-CN、=O、-LR9 、-LOR9 、-OLR9 、-LR10 、-LOR10 、-OLR10 、-LR8 、-LOR8 、-OLR8 、-LSR8 、-LSR10 、-LC(O)R8 、-OLC(O)R8 、-LC(O)OR8 、-LC(O)R10 、-LOC(O)OR8 、-LC(O)NR9 R11 、-LC(O)NR9 R8 、-LN(R9 )2 、-LNR9 R8 、-LNR9 R10 、-LC(O)N(R9 )2 、-LS(O)2 R8 、-LS(O)R8 、-LC(O)NR8 OH、-LNR9 C(O)R8 、-LNR9 C(O)OR8 、-LC(=N-OR8 )R8 、-LC(=NH)-NHOR8 、-NHC(=NH)NH2 、-LS(O)2 N(R9 )2 、-OLS(O)2 N(R9 )2 、-LNR9 S(O)2 R8 、-LC(O)NR9 LN(R9 )2 、-LP(O)(OR8 )2 、-LOP(O)(OR8 )2 、-LP(O)(OR10 )2 及-OLP(O)(OR10 )2 ；其中R7 之芳基及雜芳基各自視情況經1至3個R13 基團取代且R13 各自獨立地選自鹵素、-CN、-LR9 、-LOR9 、-OLR9 、-LR10 、-LOR10 、-OLR10 、-LR8 、-LOR8 、-OLR8 、-LSR8 、-LSR10 、-LC(O)R8 、-OLC(O)R8 、-LC(O)OR8 、-LC(O)R10 、-LOC(O)OR8 、-LC(O)NR9 R11 、-LC(O)NR9 R8 、-LN(R9 )2 、-LNR9 R8 、-LNR9 R10 、-LC(O)N(R9 )2 、-LS(O)2 R8 、-LS(O)R8 、-LC(O)NR8 OH、-LNR9 C(O)R8 、-LNR9 C(O)OR8 、-LC(=N-OR8 )R8 、-LC(=NH)-NHOR8 、-NHC(=NH)NH2 、-LS(O)2 N(R9 )2 、-OLS(O)2 N(R9 )2 、-LNR9 S(O)2 R8 、-LC(O)NR9 LN(R9 )2 、-LP(O)(OR8 )2 、-LOP(O)(OR8 )2 、-LP(O)(OR10 )2 及-OLP(O)(OR10 )2 ；R8 各自獨立地選自H、-CH(R10 )2 、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C8 雜環烷基、C1 -C6 羥基烷基及C1 -C6 鹵烷氧基，其中R8 之C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C3 -C8 環烷基、C2 -C8 雜環烷基、C1 -C6 羥基烷基及C1 -C6 鹵烷氧基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：-CN、R11 、-OR11 、-SR11 、-C(O)R11 、-OC(O)R11 、-C(O)N(R9 )2 、-C(O)OR11 、-NR9 C(O)R11 、-NR9 R10 、-NR11 R12 、-N(R9 )2 、-OR9 、-OR10 、-C(O)NR11 R12 、-C(O)NR11 OH、-S(O)2 R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 NR11 R12 、-NR11 S(O)2 R11 、-P(O)(OR11 )2 及-OP(O)(OR11 )2 ；R9 各自獨立地選自H、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)R10 、-C(O)OR10 、-Si(R8 )3 、-S(O)2 R10 、-C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基及C3 -C6 環烷基，或R9 各自獨立地為C1 -C6 烷基，其與其所連接之N一起形成C3 -C8 雜環烷基，其中該C3 -C8 雜環烷基環視情況含有選自N、O及S之另一雜原子，且其中R9 之C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C6 環烷基或C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：-CN、R11 、-OR11 、-SR11 、-C(O)R11 、-OC(O)R11 、-C(O)OR11 、-NR11 R12 、-C(O)NR11 R12 、-C(O)NR11 OH、-S(O)2 R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 NR11 R12 、-NR11 S(O)2 R11 、-P(O)(OR11 )2 及-OP(O)(OR11 )2 ；R10 各自獨立地選自芳基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 雜環烷基及雜芳基，其中該芳基、該C3 -C8 環烷基、該C3 -C8 雜環烷基及該雜芳基視情況經1至3個選自以下各基之取代基取代：鹵素、-R8 、-OR8 、-LR9 、-LOR9 、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 CO2 R8 、-CO2 R8 、-C(O)R8 及-C(O)N(R9 )2 ；R11 及R12 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基，其中R11 及R12 之C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、=O、R8 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-NR8 C(O)R8 、-NR8 C(O)OR8 、-C(O)N(R9 )2 、C3 -C8 雜環烷基、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R9 )2 、-NR9 S(O)2 R8 、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 鹵烷氧基，且其中R11 及R12 之芳基及雜芳基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、R8 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-NR8 C(O)R8 、-NR8 C(O)OR8 、-C(O)N(R9 )2 、C3 -C8 雜環烷基、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R9 )2 、-NR9 S(O)2 R8 、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 鹵烷氧基，或R11 及R12 各自獨立地為C1 -C6 烷基且與其所連接之N原子一起形成視情況含有選自N、O及S之另一雜原子的視情況經取代之C3 -C8 雜環烷基環；環A為芳基或雜芳基，其中環A之芳基或雜芳基視情況經1至3個RA 基團取代，其中RA 各自獨立地選自鹵素、-R8 、-R7 、-OR7 、-OR8 、-R10 、-OR10 、-SR8 、-NO2 、-CN、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 C(S)R8 、-NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 C(S)N(R9 )2 、-NR9 CO2 R8 、-NR9 NR9 C(O)R8 、-NR9 NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 NR9 CO2 R8 、-C(O)C(O)R8 、-C(O)CH2 C(O)R8 、-CO2 R8 、-(CH2 )n CO2 R8 、-C(O)R8 、-C(S)R8 、-C(O)N(R9 )2 、-C(S)N(R9 )2 、-OC(O)N(R9 )2 、-OC(O)R8 、-C(O)N(OR8 )R8 、-C(NOR8 )R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)3 R8 、-SO2 N(R9 )2 、-S(O)R8 、-NR9 SO2 N(R9 )2 、-NR9 SO2 R8 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-N(OR8 )R8 、-CH=CHCO2 R8 、-C(=NH)-N(R9 )2 及-(CH2 )n NHC(O)R8 ，且環A上之兩個相鄰取代基可經接合以形成可含有至多兩個雜原子作為環成員之5-6員環；n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8；m各自獨立地選自1、2、3、4、5及6，且t為1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(I-A)之結構：
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(I-B)之結構：
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(II)之結構：
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(III)之結構：
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(IV)之結構：
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(V)之結構：
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(VI)之結構：
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(VII)之結構：
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(VIII)之結構：
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(IX)之結構：
在式(I)-式(IX)、式(I-A)及式(I-B)化合物之某些實施例中，環A係選自苯基、萘基、茀基、茚基、薁基及蒽基，其中每一者視情況經1至3個RA 基團取代，其中RA 各自獨立地選自-R8 、-R7 、-OR7 、-OR8 、-R10 、-OR10 、-SR8 、-NO2 、-CN、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 C(S)R8 、-NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 C(S)N(R9 )2 、-NR9 CO2 R8 、-NR9 NR9 C(O)R8 、-NR9 NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 NR9 CO2 R8 、-C(O)C(O)R8 、-C(O)CH2 C(O)R8 、-CO2 R8 、-(CH2 )n CO2 R8 、-C(O)R8 、-C(S)R8 、-C(O)N(R9 )2 、-C(S)N(R9 )2 、-OC(O)N(R9 )2 、-OC(O)R8 、-C(O)N(OR8 )R8 、-C(NOR8 )R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)3 R8 、-SO2 N(R9 )2 、-S(O)R8 、-NR9 SO2 N(R9 )2 、-NR9 SO2 R8 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-N(OR8 )R8 、-CH=CHCO2 R8 、-C(=NH)-N(R9 )2 及-(CH2 )n NHC(O)R8 。在式(I)-式(IX)、式(I-A)及式(I-B)化合物之其他實施例中，環A為苯基或萘基，其中每一者視情況經1至3個RA 基團取代，其中RA 各自獨立地選自-R8 、-R7 、-OR7 、-OR8 、-R10 、-OR10 、-SR8 、-NO2 、-CN、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 C(S)R8 、-NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 C(S)N(R9 )2 、-NR9 CO2 R8 、-NR9 NR9 C(O)R8 、-NR9 NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 NR9 CO2 R8 、-C(O)C(O)R8 、-C(O)CH2 C(O)R8 、-CO2 R8 、-(CH2 )n CO2 R8 、-C(O)R8 、-C(S)R8 、-C(O)N(R9 )2 、-C(S)N(R9 )2 、-OC(O)N(R9 )2 、-OC(O)R8 、-C(O)N(OR8 )R8 、-C(NOR8 )R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)3 R8 、-SO2 N(R9 )2 、-S(O)R8 、-NR9 SO2 N(R9 )2 、-NR9 SO2 R8 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-N(OR8 )R8 、-CH=CHCO2 R8 、-C(=NH)-N(R9 )2 及-(CH2 )n NHC(O)R8 。
在式(I)-式(IX)、式(I-A)及式(I-B)化合物之某些實施例中，環A係選自苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并氮呯基、苯并咪唑基、苯并噻喃基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、啉基、呋吖基、呋喃基、呋喃并吡啶基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、吲哚啉-2-酮、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、異噻唑基、1,8-啶基、噁唑基、氧雜吲哚基、噁二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喏啉基、喹啉基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基及四唑基，其中每一者視情況經1至3個RA 基團取代，其中RA 各自獨立地選自-R8 、-R7 、-OR7 、-OR8 、-R10 、-OR10 、-SR8 、-NO2 、-CN、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 C(S)R8 、-NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 C(S)N(R9 )2 、-NR9 CO2 R8 、-NR9 NR9 C(O)R8 、-NR9 NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 NR9 CO2 R8 、-C(O)C(O)R8 、-C(O)CH2 C(O)R8 、-CO2 R8 、-(CH2 )n CO2 R8 、-C(O)R8 、-C(S)R8 、-C(O)N(R9 )2 、-C(S)N(R9 )2 、-OC(O)N(R9 )2 、-OC(O)R8 、-C(O)N(OR8 )R8 、-C(NOR8 )R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)3 R8 、-SO2 N(R9 )2 、-S(O)R8 、-NR9 SO2 N(R9 )2 、-NR9 SO2 R8 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-N(OR8 )R8 、-CH=CHCO2 R8 、-C(=NH)-N(R9 )2 及-(CH2 )n NHC(O)R8 。在式(I)-式(IX)、式(I-A)及式(I-B)化合物之其他實施例中，環A係選自吡啶基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基，其中每一者視情況經1至3個RA 基團取代，其中RA 各自獨立地選自-R8 、-R7 、-OR7 、-OR8 、-R10 、-OR10 、-SR8 、-NO2 、-CN、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 C(S)R8 、-NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 C(S)N(R9 )2 、-NR9 CO2 R8 、-NR9 NR9 C(O)R8 、-NR9 NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 NR9 CO2 R8 、-C(O)C(O)R8 、-C(O)CH2 C(O)R8 、-CO2 R8 、-(CH2 )n CO2 R8 、-C(O)R8 、-C(S)R8 、-C(O)N(R9 )2 、-C(S)N(R9 )2 、-OC(O)N(R9 )2 、-OC(O)R8 、-C(O)N(OR8 )R8 、-C(NOR8 )R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)3 R8 、-SO2 N(R9 )2 、-S(O)R8 、-NR9 SO2 N(R9 )2 、-NR9 SO2 R8 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-N(OR8 )R8 、-CH=CHCO2 R8 、-C(=NH)-N(R9 )2 及-(CH2 )n NHC(O)R8 。
在式(I)-式(IX)、式(I-A)及式(I-B)化合物之某些實施例中，環A係選自苯基、噻吩基及吡啶基，且在其他實施例中，該苯基、該噻吩基及該吡啶基視情況經1至3個RA 基團取代，其中RA 各自獨立地選自-R8 、-R7 、-OR7 、-OR8 、-R10 、-OR10 、-SR8 、-NO2 、-CN、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 C(S)R8 、-NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 C(S)N(R9 )2 、-NR9 CO2 R8 、-NR9 NR9 C(O)R8 、-NR9 NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 NR9 CO2 R8 、-C(O)C(O)R8 、-C(O)CH2 C(O)R8 、-CO2 R8 、-(CH2 )n CO2 R8 、-C(O)R8 、-C(S)R8 、-C(O)N(R9 )2 、-C(S)N(R9 )2 、-OC(O)N(R9 )2 、-OC(O)R8 、-C(O)N(OR8 )R8 、-C(NOR8 )R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)3 R8 、-SO2 N(R9 )2 、-S(O)R8 、-NR9 SO2 N(R9 )2 、-NR9 SO2 R8 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-N(OR8 )R8 、-CH=CHCO2 R8 、-C(=NH)-N(R9 )2 及-(CH2 )n NHC(O)R8 。
在式(I)-式(IX)、式(I-A)及式(I-B)化合物之某些實施例中，環A為視情況經1至3個RA 基團取代之苯基，其中RA 各自獨立地選自-R8 、-R7 、-OR7 、-OR8 、-R10 、-OR10 、-SR8 、-NO2 、-CN、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 C(S)R8 、-NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 C(S)N(R9 )2 、-NR9 CO2 R8 、-NR9 NR9 C(O)R8 、-NR9 NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 NR9 CO2 R8 、-C(O)C(O)R8 、-C(O)CH2 C(O)R8 、-CO2 R8 、-(CH2 )n CO2 R8 、-C(O)R8 、-C(S)R8 、-C(O)N(R9 )2 、-C(S)N(R9 )2 、-OC(O)N(R9 )2 、-OC(O)R8 、-C(O)N(OR8 )R8 、-C(NOR8 )R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)3 R8 、-SO2 N(R9 )2 、-S(O)R8 、-NR9 SO2 N(R9 )2 、-NR9 SO2 R8 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-N(OR8 )R8 、-CH=CHCO2 R8 、-C(=NH)-N(R9 )2 及-(CH2 )n NHC(O)R8 。在式(I)-式(IX)、式(I-A)及式(I-B)化合物之某些實施例中，環A為視情況經1至3個RA 基團取代之吡啶基，其中RA 各自獨立地選自-R8 、-R7 、-OR7 、-OR8 、-R10 、-OR10 、-SR8 、-NO2 、-CN、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 C(S)R8 、-NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 C(S)N(R9 )2 、-NR9 CO2 R8 、-NR9 NR9 C(O)R8 、-NR9 NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 NR9 CO2 R8 、-C(O)C(O)R8 、-C(O)CH2 C(O)R8 、-CO2 R8 、-(CH2 )n CO2 R8 、-C(O)R8 、-C(S)R8 、-C(O)N(R9 )2 、-C(S)N(R9 )2 、-OC(O)N(R9 )2 、-OC(O)R8 、-C(O)N(OR8 )R8 、-C(NOR8 )R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)3 R8 、-SO2 N(R9 )2 、-S(O)R8 、-NR9 SO2 N(R9 )2 、-NR9 SO2 R8 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-N(OR8 )R8 、-CH=CHCO2 R8 、-C(=NH)-N(R9 )2 及-(CH2 )n NHC(O)R8 。
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(X)之結構：
在某些實施例中，式(X)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(X-A)之結構：
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(XI)之結構：
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(XII)或式(XIII)之結構：
在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XIII)化合物之某些實施例中，R4 及R5 在存在時獨立地選自H、鹵素、-C(O)OR7 、-C(O)R7 、-C(O)N(R11 R12 )、-N(R11 R12 )、-N(R9 )2 、-NHN(R9 )2 、-SR7 、-(CH2 )n OR7 、-(CH2 )nR7 、-LR8 、-LR10 、-OLR8 、-OLR10 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基，其中R4 及R5 之C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、=O、-NO2 、-R7 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-C(O)N(R9 )2 、-Si(R8 )3 、-S(O)2 R8 、-S(O)R8 、-S(O)2 N(R9 )2 及-NR9 S(O)2 R8 ，且其中R4 及R5 之芳基及雜芳基各自視情況經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、-R7 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-C(O)N(R9 )2 、-Si(R8 )3 、-S(O)2 R8 、-S(O)R8 、-S(O)2 N(R9 )2 及-NR9 S(O)2 R8 。在其他實施例中，R3 與R4 或R4 與R5 或R5 與R6 在存在於相鄰環原子上時視情況可連接在一起以形成5-6員環，其中該5-6員環視情況經R7 取代。
在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XIII)化合物之某些實施例中，L各自獨立地選自鍵、-(O(CH2 )m )t -、C1 -C6 烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基，其中L之C1 -C6 烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基各自視情況經1至4個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-R8 、-OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 及-OP(O)(OR10 )2 。
在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XIII)化合物之某些實施例中，R4 及R5 在存在時獨立地選自H、鹵素、-C(O)OR7 、-C(O)R7 、-C(O)N(R11 R12 )、-N(R11 R12 )、-N(R9 )2 、-NHN(R9 )2 、-SR7 、-(CH2 )n OR7 、-(CH2 )n R7 、-LR8 、-LR10 、-OLR8 、-OLR10 、C1- C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基，其中R4 及R5 之C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 雜環烷基、芳基及雜芳基各自視情況經1至3個R7 取代。
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(XIV)之結構：
在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XIV)化合物之某些實施例中，R7 係選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基及C3 -C8 雜環烷基，其中R7 之C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基及C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1至3個R13 基團取代且R13 各自獨立地選自鹵素、-CN、=O、-LR9 、-LOR9 、-OLR9 、-LR10 、-LOR10 、-OLR10 、-LR8 、-LOR8 、-OLR8 、-LSR8 、-LSR10 、-LC(O)R8 、-OLC(O)R8 、-LC(O)OR8 、-LC(O)R10 、-LOC(O)OR8 、-LC(O)NR9 R11 、-LC(O)NR9 R8 、-LN(R9 )2 、-LNR9 R8 、-LNR9 R10 、-LC(O)N(R9 )2 、-LS(O)2 R8 、-LS(O)R8 、-LC(O)NR8 OH、-LNR9 C(O)R8 、-LNR9 C(O)OR8 、-LC(=N-OR8 )R8 、-LC(=NH)-NHOR8 、-NHC(=NH)NH2 、-LS(O)2 N(R9 )2 、-OLS(O)2 N(R9 )2 、-LNR9 S(O)2 R8 、-LC(O)NR9 LN(R9 )2 、-LP(O)(OR8 )2 、-LOP(O)(OR8 )2 、-LP(O)(OR10 )2 及-OLP(O)(OR10 )2 。
在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XIV)化合物之某些實施例中，R7 為視情況經1至3個R13 基團取代之芳基或雜芳基且R13 各自獨立地選自鹵素、-CN、-LR9 、-LOR9 、-OLR9 、-LR10 、-LOR10 、-OLR10 、-LR8 、-LOR8 、-OLR8 、-LSR8 、-LSR10 、-LC(O)R8 、-OLC(O)R8 、-LC(O)OR8 、-LC(O)R10 、-LOC(O)OR8 、-LC(O)NR9 R11 、-LC(O)NR9 R8 、-LN(R9 )2 、-LNR9 R8 、-LNR9 R10 、-LC(O)N(R9 )2 、-LS(O)2 R8 、-LS(O)R8 、-LC(O)NR8 OH、-LNR9 C(O)R8 、-LNR9 C(O)OR8 、-LC(=N-OR8 )R8 、-LC(=NH)-NHOR8 、-NHC(=NH)NH2 、-LS(O)2 N(R9 )2 、-OLS(O)2 N(R9 )2 、-LNR9 S(O)2 R8 、-LC(O)NR9 LN(R9 )2 、-LP(O)(OR8 )2 、-LOP(O)(OR8 )2 、-LP(O)(OR10 )2 及-OLP(O)(OR10 )2 。
在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XIV)化合物之某些實施例中，R7 係選自H、C1 -C6 烷基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基，且該C1 -C6 烷基、該C3 -C8 環烷基及該C3 -C8 雜環烷基各自視情況經1-3個R13 基團取代且R13 各自獨立地選自鹵素、=O、C1 -C6 鹵烷基、LR8 、LR9 、OLR8 及-LOR8 。
在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XIV)化合物之某些實施例中，R7 為視情況經1-3個R13 基團取代之芳基或雜芳基且R13 各自獨立地選自鹵素、C1 -C6 鹵烷基、LR8 、LR9 、OLR8 及-LOR8 。
在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XIV)化合物之某些實施例中，L各自獨立地選自鍵、-(O(CH2 )m )t -、C1 -C6 烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基，其中L之C1 -C6 烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基各自視情況經1至4個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-R8 、-OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 及-OP(O)(OR10 )2 。
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(XV)之結構：
在某些實施例中，式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如，水合物)、N-氧化物衍生物、前藥衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物具有式(XVI)之結構：
在式(XV)或式(XVI)之某些化合物中，R4 、RA 及R13 獨立地選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CH2 OH、-OCH3 、-COOCH3 、-COOCH2 CH3 、F、Cl、Br、-CH2 OCH3 、CH2 OCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-((O(CH2 )2 )2-4 OH、-O(CH2 )2-4 -OH、-O(CH2 )2-4 -(PO3 H2 )、-O(CH2 )2-4 -COOH、-O(CH2 )2-4 -CH(CH3 )2 、經1-3個選自-OH、-CH3 、環丙基、-O(CH2 )2-4 -COOH、-O(CH2 )2-4 (PO3 H2 )、-COOH、COOCH3 及-COOCH2 CH3 之取代基取代之C2 -C6 烷基。在該等化合物之一些實施例中，R4 為H。在某些此等化合物中，苯乙基之苯基環具有1至3個R13 基團。視情況地，RA 為H或-CH3 。在某些實施例中，此等化合物上存在有兩個R13 基團，且彼等R13 基團係選自由以下各基組成之群：-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CH2 OH、-OCH3 、-COOCH3 、-COOCH2 CH3 、F、Cl、Br、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-((O(CH2 )2 )2-4 OH、-O(CH2 )2-4 -OH、-O(CH2 )2-4 -(PO3 H2 )、-O(CH2 )2-4 -COOH、-O(CH2 )2-4 -CH(CH3 )2 、經1-3個選自-OH、-CH3 、環丙基、-O(CH2 )2-4 -COOH、-O(CH2 )2-4 (PO3 H2 )、-COOH、COOCH3 及-COOCH2 CH3 之取代基取代之C2 -C6 烷基。
在式XIII、式XIV、式XV或式XVI化合物之某些實施例中，化合物係選自：2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺及2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。此等化合物中之每一者皆單獨地構成本文所述之化合物、組合物及方法之較佳實施例。
在某些實施例中，將如本文所述之式(I)化合物與抗原及(視情況)載劑、醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑組合以提供免疫原性組合物。在某些實施例中，將如本文所述之式(XVI)化合物與抗原及(視情況)載劑、醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑組合以提供免疫原性組合物。在其他實施例中，該等免疫原性組合物包含式(I)化合物及抗原，其中該抗原包括(但不限於)細菌抗原、病毒抗原、真菌抗原、腫瘤抗原或與STD、阿茲海默氏症(Alzheimer's disorder)、呼吸病症、自體免疫病症(諸如(僅舉例而言)類風濕性關節炎或狼瘡)、兒科病症及肥胖症有關之抗原，且其中化合物之量為可有效增強組合物所投與之受檢者對抗原之免疫反應的量。在其他實施例中，該等免疫原性組合物包含式(XVI)化合物及抗原，其中該抗原包括(但不限於)細菌抗原、病毒抗原、真菌抗原、腫瘤抗原或與STD、阿茲海默氏症、呼吸病症、自體免疫病症(諸如(僅舉例而言)類風濕性關節炎或狼瘡)、兒科病症及肥胖症有關之抗原，且其中化合物之量為可有效增強組合物所投與之受檢者對抗原之免疫反應的量。本文描述適用於該等免疫原性組合物中之抗原。
在某些實施例中，該等免疫原性組合物包括腦膜炎雙球菌菌株之細菌抗原，諸如血清群A、C、W135、Y及/或B。本文描述用於此等組合物中之特定抗原。在其他實施例中，該等免疫原性組合物及本文提供之其他免疫原性組合物係用作疫苗；本文中描述其在治療與組合物中所包括之抗原有關的病症中之用途。
在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XVI)化合物之某些實施例中，R13 各自獨立地選自LR10 、LOR10 、LR8 、-LOR8 、-LSR8 、LSR10 、-LC(O)OR8 、-LN(R9 )2 、-LC(O)N(R9 )2 、-LS(O)2 R8 、-LS(O)R8 、-LP(O)(OR8 )2 、-OLP(O)(OR8 )2 、-LP(O)(OR10 )2 及-OLP(O)(OR10 )2 。
在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XVI)化合物之某些實施例中，L各自獨立地選自鍵、-(O(CH2 )m )t -、C1 -C6 烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基，其中L之C1 -C6 烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基各自視情況經1至4個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-R8 、-OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 及-OP(O)(OR10 )2 。
在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XVI)化合物之某些實施例中，R1 及R2 各自為H。
在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XVI)化合物之某些實施例中，R3 及R6 在存在時獨立地選自H、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴及C1 -C6 烷氧基。
在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XVI)化合物之某些實施例中，R10 為芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基視情況經1至3個選自鹵素、-R8 、-OR8 、LR9 及-N(R9 )2 之取代基取代。在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XVI)化合物之其他實施例中，R10 為視情況經1至3個選自鹵素、-R8 、-OR8 及-N(R9 )2 之取代基取代的苯基。
在式(I)、式(I-A)、式(I-B)及式(II)-式(XIII)化合物之某些實施例中，R8 係選自H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基。
在某些實施例中，式(I)化合物為3-氯-2-甲基苯并[f][1，7]啶-5-胺；2-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；嘧啶并[4,5-c]喹啉-5-胺；2-(乙氧基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；嘧啶并[4,5-c]喹啉-3,5-二胺；3-(甲硫基)嘧啶并[4,5-c]喹啉-5-胺；(E)-2-(2-環丙基乙烯基)苯并[f][1，7]啶-5-胺；(E)-2-(戊-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；2-戊基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-2-(丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-2-(3-苯基丙-1-烯基)苯并[f][1，7]啶-5-胺；2-(2-環丙基乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)-2-甲基丁-2-醇；2-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-苯基丙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-甲基丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-異丁基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-2-(2,4-二氟苯乙烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-2-(己-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-2-(2-環己基乙烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；E)-2-(3-(三氟甲基)苯乙烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-2-(3-甲氧基苯乙烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-甲基-2-苯乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-環己基乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-己基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-乙基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基苯并[f][1,7]啶-3-甲酸甲酯；5-胺基-N-甲基苯并[f][1,7]啶-3-甲醯胺；(5-胺基苯并[f][1,7]啶-3-基)甲醇；8-苯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(乙氧基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；苯并[f][1,7]啶-3,5-二胺；苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲酸；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲酸乙酯；(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；5-胺基苯并[f][1,7]啶-3-甲酸；5-胺基苯并[f][1,7]啶-3-甲醛；2-(鄰甲苯基乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(間甲苯基乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(對甲苯基乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-氯-2-(乙氧基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；吡嗪并[2,3-c]喹啉-5-胺；9-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺；9-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；10-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基苯并[f][1,7]啶-9-甲酸乙酯；5-胺基苯并[f][1,7]啶-9-甲酸；8-甲氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺；7-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(甲基磺醯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(三氟甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-甲氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-丁氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(苄氧基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺；N3 ,N3 -二甲基苯并[f][1,7]啶-3,5-二胺；N3 -丁基苯并[f][1,7]啶-3,5-二胺；3-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(三氟甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-甲氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(苄氧基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-苯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-2-苯乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-甲氧基丙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-異丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；苯并[c][1,8]啶-6-胺；吡啶并[3,2-f][1,7]啶-6-胺；噻吩并[2,3-c]喹啉-4-胺；8-甲基-2-(萘-2-基乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-1-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-2-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(萘-1-基乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸；3-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸；2-(3-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(3-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；2-(4-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(三氟甲基)啡啶-6-胺；苯并[c][2,7]啶-5-胺；2-(三氟甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-第三丁氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-醇；2-((4-丁基苯基)乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-苯甲基-5-氯-7-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(4H)-酮；2-(2-(6-甲氧基萘-2-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-E-胺；2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2,4,5-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,5-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-庚基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(Z)-2-(2-(聯苯-4-基)乙烯基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-N-丁基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(烯丙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(3-苯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(庚-4-基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊-3-烯基氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-環己基乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(2-(4-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-基胺基)丙基膦酸二乙酯；(E)-N-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙烯基)苯基)乙醯胺；N-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醯胺；N-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醯胺；N-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)-4-甲基苯磺醯胺；3-甲基-9-對甲苯基-9,10-二氫苯并[f]呋喃并[2,3-b][1,7]啶-6-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲腈；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-胺基乙基)-3-甲基苯甲醯胺；2-(4-(2-(5-胺基-3-氯-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)乙酸；(S)-2-(4-(2-(5-胺基-3-氯-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基戊酸；4-(2-(5-胺基-3-氯-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基戊酸甲酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)乙酸甲酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)乙酸；6-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)己-1-醇；7-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)庚酸；11-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)十一-1-醇；2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙酸；6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己酸；8-甲基-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(己氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯乙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-環丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(戊氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-溴-3-甲氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-((第三丁基二甲基矽烷基)乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-((2-氟苯基)乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-((3-氟苯基)乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-((4-氟苯基)乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(噻吩-3-基乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-乙炔基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-甲酸乙酯；5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-甲酸乙酯；(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)甲醇；2-(3,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-氯-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-1-(3-苯基丙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(Z)-2-(2-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)乙烯基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(Z)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙烯基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(1-苯基乙烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯基丁基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(1-苯基乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-乙氧基乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(氯甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-硝基乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)甲基)丙二酸二乙酯；2-(異丙基磺醯基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-((甲氧基甲氧基)甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-((甲基胺基)甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；8-甲基-2-((苯基胺基)甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(胺基甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(吡咯啶-1-基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N2 -(2,4-二甲氧基苯甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2,5-二胺；N2 ,N2 ,8-三甲基苯并[f][1,7]啶-2,5-二胺；N2 ,8-二甲基苯并[f][1,7]啶-2,5-二胺；8-甲基-2-(吡咯啶-1-基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-苯基乙醇；2-(2-胺基乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-肼基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-2-甲基丙-2-醇；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇；2-(聯苯-2-基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙酸；5-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮；6-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)吡啶-3-醇；3-甲基二苯并[b,f][1,7]啶-6-胺；8-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸；(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸乙酯；N3 ,N5 -二丁基苯并[f][1,7]啶-3,5-二胺；8-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲腈；(E)-8-(3-甲基丁-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-甲基丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-(戊-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-苯乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-(2-環丙基乙烯基)-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-戊基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-(2-環丙基乙烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；吡啶并[1,2-c][1,7]啶-6-胺；9-苯乙基吡啶并[1,2-c][1,7]啶-6-胺；5-胺基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯；8-硝基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-氯-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基-3-氯苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯；5-胺基-3-氟苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯；3-氯-8-硝基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-3-氯苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(5-胺基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；4-(2-(5-胺基-8-氟苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲醛；2-(4-(2-(5-胺基-8-氟苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基胺基)乙醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-氟苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基胺基)丙-1-醇；8-氟-2-(4-((2-甲氧基乙基胺基)甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；3-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚；2-(2-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-第三丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,5-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-羥基苯甲醯亞胺醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲腈；8-甲基-2-(4-(1-N-嗎啉基乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-胺基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)胍；8-甲基-2-(4-(1-(苯乙基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙腈；2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基)哌啶-4-醇；2-(4-(胺基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-((乙基胺基)甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-胺基丙-2-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-甲酸；8-甲基-2-(4-(1-(苯基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-乙基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)甲醇；8-甲基-2-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚；2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙醇；3-甲基-9-苯基-9,10-二氫苯并[f]呋喃并[2,3-b][1,7]啶-6-胺；8-甲基苯并[f][1,7]啶-2,5-二胺；1-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)丙-2-醇；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙腈；N-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙醯胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-(2,4-二甲基苯基)乙醇；2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；2-(4-(胺基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲基)丙-1,3-二醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸；5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲醛；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯；8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇；8-甲基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸乙酯；(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸；3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯；3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙-1-醇；(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-醇；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲醛；1-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)乙醇；1-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)乙酮；8-異丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(甲氧基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(5-胺基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺；8-(胺基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-氟-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-3-氟苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；3-氯苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺；3-氟苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺；8-異丁基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(5-胺基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；N-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；N-(2-乙醯胺基乙基)-4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N,N,3-三甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基胺基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-胺基乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺；2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(聯苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-((1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(異戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯丙酯；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯；2-(4-(環戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(環丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸；2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯乙酯；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸；2-(4-(異戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯己酯；2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯；3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯；二甲基胺基磺酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯；(5-胺基-2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮；2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(1-(二甲基胺基)乙基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟；8-甲基-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基胺基)乙醇；8-甲基-2-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)乙醇；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醇；8-甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙腈；(2R)-2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙-1-醇；8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；((2S)-1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-2-基)甲醇；N1 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2 ,N2 -二甲基乙-1,2-二胺；3-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙酸；8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N2 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N1 ,N1 -二甲基丙-1,2-二胺；8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N1 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2 ,N2 -二乙基乙-1,2-二胺；2-(4-(二甲基胺基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-甲酸；4-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)苯酚；1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-醇；及2-(4-(2-胺基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物亦包括該等化合物之所有合適之同位素變體及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物。本文提供之化合物之同位素變體或其醫藥學上可接受之鹽係定義為具如下特徵者：其中至少一個原子經具有相同原子序數但原子質量不同於通常見於自然界中之原子質量的原子置換。可併入本文提供之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中的同位素之實例包括(但不限於)氫、碳、氮及氧之同位素，諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、35 S、18 F、36 Cl及123 I。本文提供之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的某些同位素變體(例如，合併有諸如3 H或14 C之放射性同位素之彼等同位素變體)可用於藥物及/或基質組織分布研究。在特定實例中，3 H及14 C同位素可因其製備簡易性及可偵側性而被使用。在其他實例中，經諸如2 H之同位素取代由於較大代謝穩定性而可提供某些治療優點，諸如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。本文提供之化合物之同位素變體及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物係藉由習知程序使用合適試劑之合適同位素變體來製備。
用於製備式(I)化合物之方法
用於製備式(I)化合物之通用程序描述於以下實例中。在所述反應中，反應性官能基可經保護以避免其不當地參與反應，該等反應性官能基例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，其中此等基團在最終產物中係需要的。習知保護基可根據標準作法來使用(參見例如T.W. Greene及P. G. M. Wuts，「Protective Groups in Organic Chemistry，」John Wiley and Sons,1991)。
在某些實施例中，藉由使游離鹼形式之式(I)化合物與醫藥學上可接受之有機酸或無機酸反應來製備呈醫藥學上可接受之酸加成鹽形式的本文所述之式(I)化合物。在其他實施例中，藉由使游離酸形式之式(I)化合物與醫藥學上可接受之有機鹼或無機鹼反應來製備本文所述之式(I)化合物的醫藥學上可接受之鹼加成鹽。或者，使用起始物質或中間物之鹽來製備本文所述之式(I)化合物之鹽形式。在某些實施例中，本文所述之式(I)化合物呈其他鹽形式，包括(但不限於)草酸鹽及三氟乙酸鹽。在某些實施例中，形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
式(I)化合物之該等醫藥學上可接受之酸加成鹽包括(但不限於)氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽/碳酸鹽、丙酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、萘磺酸鹽(例如，2-萘磺酸鹽)、己酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、苯紮鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、丹寧酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。
用以形成式(I)化合物之某些醫藥學上可接受之酸加成鹽的有機酸或無機酸包括(但不限於)氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、順丁烯二酸、甲酸、乙酸、丙酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、麩胺酸、天冬胺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、萘磺酸(諸如，2-萘磺酸)或己酸。
式(I)化合物之該等醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺(olamine)鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。
在某些實施例中，本文所述之式(I)化合物之游離酸或游離鹼形式分別係由相應鹼加成鹽或酸加成鹽製備。舉例而言，藉由用合適之鹼(僅舉例而言，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類似物)處理將呈酸加成鹽形式之式(I)化合物轉化成相應游離鹼。舉例而言，藉由用合適之酸(僅舉例而言，鹽酸)處理將呈鹼加成鹽形式之式(I)化合物轉化成相應游離酸。
在某些實施例中，藉由在0至80℃下在合適惰性有機溶劑(僅舉例而言，乙腈、乙醇、水性二噁烷或其類似物)中用還原劑(僅舉例而言，硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物或其類似物)處理而由式(I)化合物之N-氧化物製備呈未氧化形式之式(I)化合物。
在某些實施例中，使用一般技術者已知之方法來製備式(I)化合物之前藥衍生物(舉例而言，關於更多詳情，參見Saulnier等人，(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985頁)。舉例而言，藉由使未經衍生之式(I)化合物與合適之胺甲醯化劑(僅舉例而言，1,1-醯氧基烷基氯甲酸酯(1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸對硝基苯基酯或其類似物)反應來製備合適之前藥。
在某些實施例中，使用一般技術者已知之方法以經保護之衍生物形式來製備式(I)化合物。對適用於產生及移除保護基之技術的詳細描述可見於T. W. Greene,「Protecting Groups in Organic Chemistry」，第3版，John Wiley and Sons,Inc.,1999中。
在某些實施例中，以溶劑合物(例如，水合物)形式製備或形成式(I)化合物。在某些實施例中，藉由使用有機溶劑(諸如，戴奧辛(dioxin)、四氫呋喃或甲醇)自水性/有機溶劑混合物中再結晶來製備式(I)化合物之水合物。
在某些實施例中，以個別立體異構體形式製備式(I)化合物。在其他實施例中，藉由使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成一對非對映異構體化合物，分離該等非對映異構體且回收光學純對映異構體，從而製備呈個別立體異構體形式之本文所述之式(I)化合物。在某些實施例中，使用式(I)化合物之共價非對映異構體衍生物或藉由使用可分離之錯合物(例如，結晶非對映異構體鹽)來進行對映異構體之解析。非對映異構體具有不同物理性質(例如，熔點、沸點、溶解度、反應性等)且可容易地藉由利用此等相異點來分離。在某些實施例中，藉由層析法或藉由基於溶解性差異之分離/解析技術來分離非對映異構體。接著藉由不會引起外消旋化之任何實用方式將光學純對映異構體連同解析劑一起回收。對適用於使化合物之立體異構體自其外消旋混合物解析之技術的更詳細描述可見於Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen，「Enantiomers,Racemates and Resolutions」，John Wiley And Sons,Inc.,1981中。
藉由本文所述且如實例中所說明之方法來製備式(I)化合物。在某些實施例中，藉由以下途徑來製備式(I)化合物：(a)視情況將式(I)化合物轉化為醫藥學上可接受之鹽；(c)視情況將式(I)化合物之鹽形式轉化為非鹽形式；(d)視情況將式(I)化合物之未氧化形式轉化為醫藥學上可接受之N-氧化物；(e)視情況將式(I)化合物之N-氧化物形式轉化為其未氧化形式；(f)視情況將式(I)化合物之個別異構體自異構體混合物中解析出來；(g)視情況將未經衍生之式(I)化合物轉化為醫藥學上可接受之前藥衍生物；及(h)視情況將式(I)化合物之前藥衍生物轉化為其未經衍生之形式。
用於製備本文所述之式(I)化合物的合成流程之非限制性實例係說明於反應流程(I)-(XI)中。
流程(I)說明藉由在鈀催化劑存在下使經取代或未經取代之2-(第三丁氧羰基-胺基)苯基硼酸(1 )與經取代或未經取代之3-鹵代吡啶甲腈衍生物(2 )偶合來合成苯并啶(3 )。僅舉 例而言，3-鹵代吡啶甲腈衍生物之鹵基部分為溴基或氯基。苯并啶(3 )上之官能基(R1 、R2 、R3 、R4 )視情況如本文所述被進一步改變。
在某些實施例中，式(I)化合物之合成中所用之苯基硼酸係根據流程(II)來合成。在流程(II)中，經取代或未經取代之苯胺(4 )在鹼性條件下被Boc保護以產生(5 )，且接著經由鄰位鋰化及與硼酸三甲酯反應，接著進行水性處理，被轉化為硼酸(1 )。
如流程(I)中使用硼酸(1 )且使其與經取代或未經取代之氰基吡啶(2 )反應以產生經取代或未經取代之苯并啶(3 )。
在某些實施例中，將包括(但不限於)經取代或未經取代之硼酸酯的硼酸等效物用於合成式(I)化合物。流程(III)說明該等經取代或未經取代之硼酸酯(8 )之合成，該等經取代 或未經取代之硼酸酯(8 )被用作經取代或未經取代之苯并啶(3 )之合成中的硼酸等效物。在流程(III)中，經取代或未經取代之2-鹵代苯胺(6 )在鹼性條件下被Boc保護以產生(7 )，接著使用鈀介導之催化來轉化為經取代或未經取代之硼酸酯(8 )。如流程(I)中使用此等硼酸酯(8 )且使其與經取代或未經取代之氰基吡啶(2 )反應以產生經取代或未經取代之苯并啶(3 )。
在某些實施例中，如下所說明，流程(III)中所用之經取代或未經取代之2-溴苯胺係由其相應經取代或未經取代之硝基苯化合物合成得之。
在某些實施例中，使用流程(IV)中所述之方法來合成具有氧連接之取代基的式(I)化合物。
在流程(IV)中，首先使用間氯過苯甲酸(mCPBA)將苯甲腈(9 )氧化成N-氧化物(10 )，且接著轉化為吡啶酮(11 )。在特定鹼性條件下，將吡啶酮(11 )在氧上選擇性地烷基化以產生烷氧基吡啶甲腈(12 )。使用如流程(I)中之鈀介導之條件，使烷氧基吡啶甲腈(12 )之衍生物與經取代或未經取代之硼酸(1 )(或經取代或未經取代之硼酸酯(8 ))偶合以產生具有氧連接之取代基的經取代或未經取代之苯并啶(13 )。在某些實施例中，使具有氧連接之取代基的苯并啶(13 )水解以獲得相應苯并啶酮(14 )。
在其他實施例中，使用流程(V)中所述之方法合成具有各種取代基之式(I)化合物。
在流程(V)中，首先藉由間氯過苯甲酸(mCPBA)氧化在2位上經取代(流程(V)中如R2 所示)之5-溴吡啶(15 )以產生N-氧化物16 ，接著轉化為苯甲腈(17 )。使用如流程(I)中之鈀介導之條件，使苯甲腈(17 )之衍生物與經取代或未經取代之硼酸(1 )(或經取代或未經取代之硼酸酯(8 ))偶合以產生在3位上具有各種取代基之經取代或未經取代之苯并啶(18 )。在其他實施例中，藉由以在3位上經取代之5-溴吡啶開始，獲得在2位上具有各種取代基之苯并啶。
在某些實施例中，苯并啶(18 )之3位上的取代基為氯原子，且進一步使此3-氯-苯并啶(19 )改變以在苯并啶之3位上獲得其他取代基。流程(VI)中說明該等改變之非限制性實例。
在某些實施例中，如流程(VI)中所說明，經由SN Ar反應，藉由與各種胺一起加熱該等氯代衍生物(19 )來獲得具有N連接之取代基的式(I)化合物((20 )之衍生物)。在某些實施例中，如流程(VI)中所說明，經由鈴木偶合(Suzuki coupling)，使用鈀介導之條件用各種硼酸或硼酸酯來獲得具有碳連接之取代基的式(I)化合物((21 )之衍生物)。在某些實施例中，如流程(VI)所說明，藉由用氟化鉀處理該等氯代衍生物(19 )將式(I)化合物氟化以產生3-氟苯并[f][1,7]-啶-5-胺(22 )。
在其他實施例中，使用流程(VII)中所述之方法合成具有各種取代基之式(I)化合物。
在流程(VII)中，首先將3-氯苯甲醛(23 )(在5位上具有取代基R3 )轉化為相應羥基胺(24 )，接著將羥基胺(24 )用以製 備相應腈(25 )。使用如流程(I)中之鈀介導之條件，使腈(25 )之衍生物與經取代或未經取代之硼酸(1 )(或經取代或未經取代之硼酸酯(8 ))偶合以產生在2位上具有各種取代基之苯并啶(26 )。
在其他實施例中，使用流程(VIII)中所述之方法合成具有氧連接之取代基的某些式(I)化合物。
在流程(VIII)中，使用3,5-二鹵吡啶甲腈(諸如(僅舉例而言)3,5-二氯吡啶甲腈(27 ))製備在2位上具有各種不同氧連接之R3 取代基的苯并啶，3,5-二鹵吡啶甲腈(27 )首先被烷氧基附加物單取代以產生相應吡啶甲腈(28 )。接著，使用如流程(I)中之鈀介導之條件，使腈(27 )之衍生物與經取代或未經取代之硼酸(1 )(或經取代或未經取代之硼酸酯(8 ))偶合以產生在2位上具有各種氧連接之取代基的苯并啶(29 )。
在某些實施例中，使用流程(IX)中所示之合成途徑來製備具有羥基取代基之式(I)化合物，包括在2位上具有羥基取代基之苯并啶。
在流程(IX)中，使5-鹵基吡啶-3-醇(諸如(僅舉例而言)3,5-溴吡啶-3-醇(30 ))在羥基上被苯甲基保護以產生(31 )，接著使(31 )轉化為相應N-氧化物(32 )。N-氧化物(32 )進一步被轉化為腈(33 )。接著，使用如流程(I)中之鈀介導之條件，使腈(33 )之衍生物與經取代或未經取代之硼酸(1 )(或經取代或未經取代之硼酸酯(8 ))偶合以產生苯并啶(34 )，其在氫化後產生在2位上具有羥基取代基之苯并啶(35 )。
在其他實施例中，使用流程(X)中所示之合成途徑來製備具有碳連接之取代基之某些式(I)化合物，包括在2位上具有各種碳連接之取代基之苯并啶。
在流程(X)中，首先使用1當量硼酸/硼酸酯將3,5-二鹵吡啶甲腈(諸如(僅舉例而言)3,5-二氯吡啶甲腈(27 ))單取代，從而產生相應吡啶甲腈(36 )。使用如流程(I)中之更劇烈的鈀介導之條件，使腈(36 )之衍生物與經取代或未經取代之硼酸(1 )(或經取代或未經取代之硼酸酯(8 ))偶合以產生在2位上具有碳連接之取代基的苯并啶(37 )。在某些實施例中，碳連接之取代基為烯烴，而在其他實施例中，該等烯烴藉由氫化而被進一步改變以產生在2位上具有烷基之苯并啶。
在其他實施例中，使用流程(XI)中所述之方法來合成具有各種取代基之某些式(I)化合物，包括在1位上具有各種取代基之苯并啶。
在流程(XI)中，在4位上經取代之2,5-二鹵吡啶(諸如(僅舉例而言)5-溴-2-氯吡啶(38 ))首先被轉化為相應N-氧化物(39 )，接著轉化為相應腈(40 )。使用如流程(I)中之鈀介導之條件，使腈(40 )之衍生物與經取代或未經取代之硼酸(1 )(或經取代或未經取代之硼酸酯(8 ))偶合以產生在1位上具有取代基之苯并啶(41 )。在某些實施例中，苯并啶(41 )被進一步脫氯以產生苯并啶(42 )。
在其他實施例中，使用流程(XII)中所述之方法來合成具有各種取代基之某些式(I)化合物，包括在2位上具有各種取代基之苯并啶。
在流程(XII)中，在5位上經取代之2,3-二鹵吡啶(43 )(諸如(僅舉例而言)(5,6-二氯吡啶-3-基)甲醇)首先被轉化為相應腈(25 )。使用如流程(I)中之鈀介導之條件，使腈(25 )之衍生物與經取代或未經取代之硼酸(1 )(或經取代或未經取代之硼酸酯(8 ))偶合以產生在2位上具有取代基之苯并啶 (26 )。
根據如例示於流程XIII中之通用方法製備各種3-鹵基啶。
在流程(XIII)中，使用如流程(I)中之鈀介導之條件，使3,6-二鹵-2-氰基吡啶(諸如(僅舉例而言)3-溴-6-氯吡啶甲腈)與經取代或未經取代之硼酸(1 )(或經取代或未經取代之硼酸酯(8 ))偶合以產生在3位上具有鹵素取代之苯并啶(45 )。苯并啶(45 )之進一步鹵素交換產生在3位上具有不同鹵素取代基之苯并啶(46 )。
在其他實施例中，使用流程(XIV)中所述之方法來合成某些式(I)化合物。
在流程(XIV)中，使用鈀介導之條件使經各種R3 '基團取 代之芳基溴或芳基碘(47 )與三乙基(乙炔基)矽烷(或其等效物)偶合以產生48 。在矽烷基保護基之去保護後，使用鈀介導之條件使乙炔衍生物(49 )與3,5-二氯吡啶甲腈(50 )偶合以產生3-氯-2-氰基吡啶(51 )。使51 之衍生物(諸如(僅舉例而言)3-氯-5-(苯基乙炔基)吡啶甲腈)與經取代或未經取代之硼酸(1 )(或經取代或未經取代之硼酸酯(8 ))偶合以產生苯并啶(52 )。接著使化合物52 經受氫化條件以產生在R3 '位上具有不同取代基之苯并啶53 。
在其他實施例中，使用流程(XV)中所述之方法合成某些式(I)化合物。
在流程(XV)中，使用鈀介導之條件使經各種R3 '基團取代之芳基溴或芳基碘(47 )與三乙基(乙炔基)矽烷(或其等效物)偶合以產生48 。在矽烷基保護基之去保護後，使用鈀介導之條件使乙炔衍生物(49 )與3,5-二氯吡啶甲腈(50 )偶合以產生3-氯-2-氰基吡啶(51 )。在氫化條件下將51 之衍生物(諸如(僅舉例而言)3-氯-5-(苯基乙炔基)吡啶甲腈)還原成相應3-氯-5-苯乙基吡啶甲腈(54 )。使化合物54 與經取代或 未經取代之硼酸(1 )(或經取代或未經取代之硼酸酯(8 ))偶合以產生在R3 '位上具有不同取代基之苯并啶53 。
可使用標準有機轉換將具有各種取代之苯并啶進一步轉化為其他官能族群。在某些實施例中，使用流程(XVI)中所述之方法合成某些式(I)化合物。
舉例而言，在流程(XVI)中，使帶有羥基之苯并啶(55 )轉化為相應醚或碳酸酯(56 )。舉例而言，使帶有羧基之苯并啶(57 )轉化為相應酯(58 )或醯胺(59 )。舉例而言，使帶有醛基或酮基之苯并啶(60 )轉化為相應胺(61 或62 )。可使用標準有機轉換來進一步改變此等苯并啶。
在某些實施例中，使用流程(XVII)中所述之方法合成某些式(I)化合物。
在流程(XVII)中，經由標準有機轉換，將具有各種取代之苯并啶進一步轉化為不同官能族群。舉例而言，藉由使用標準還原劑來還原，將帶有酯基之苯并啶(63 )轉化為相應醇(64 )。將化合物64 氧化成相應醛(65 )，使其藉由維梯希反應(Wittig reaction)進一步烷基化，接著氫化以產生衍生物66 。可使用標準有機轉換來進一步改變此等苯并啶。
在某些實施例中，使用流程(XVIII)中所述之方法來合成某些式(I)化合物。
在流程(XVIII)中，經由標準有機轉換，將具有各種取代之苯并啶進一步轉化為不同官能族群。舉例而言，藉由使用標準還原劑來還原，將帶有硝基之苯并啶(67 )或帶有氰基之苯并啶(69 )轉化為相應胺(68 )或甲胺(70 )。可使用標準有機轉換來進一步改變此等苯并啶。
在某些實施例中，使用流程(XIX)中所述之方法來合成某些式(I)化合物。
在流程(XIX)中，使2,3-二氯-5-甲基吡啶(71 )轉化為相應腈(72 )。在醇醛縮合條件下形成醇73 ，其中化合物72 與醛或酮反應。接著使73 之衍生物與硼酸(1 )(或硼酸酯(8 ))偶合以產生苯并啶(74 )。
提供以下實例以說明(但不限制)本文提供之式(I)化合物及該等化合物之製備。
藥理學及效用
當外來抗原激發免疫系統時，其藉由發起保護性反應來作出反應，該保護性反應特徵為先天性免疫系統與後天性免疫系統協調之相互作用。此兩種相互依賴性系統滿足兩個互斥的要求：速度(由先天性系統提供)及特異性(由適應性系統提供)。
先天性免疫系統充當對抗入侵病原體之第一道防線，保持病原體在控制中，同時使適應性反應成熟。其在感染之幾分鐘內以獨立於抗原之方式被觸發，從而對病原體中廣泛保守之模式作出反應(不過其並非為非特異性的，且可區分自身與病原體)。關鍵地，其亦產生發炎及共刺激環境(有時稱為危險信號)，該環境增強適應性免疫系統且使其轉向(或使其偏向)最適於對抗感染物之細胞或體液反應。已評述用於治療性靶向先天性免疫之TLR調節劑之發展(參見Nature Medicine ,2007,13,552-559；Drug Discovery Today:Therapeutic Stategies ,2006,3,343-352及Journal of Immunology ,2005,174,1259-1268)。
雖然適應性反應歷經數天或數週生效，但最終提供為病原體之完全消除及免疫記憶之產生所需的優良抗原特異性。其主要由已經歷生殖系基因重排且特徵為特異性及持久記憶的T及B細胞所介導。然而，其亦涉及先天性免疫系統之要素的募集，該等要素包括吞沒細菌及甚至相對較大之原蟲寄生蟲的專職吞噬細胞(巨噬細胞、嗜中性白血球等)及粒細胞(嗜鹼性細胞、嗜伊紅血球等)。一旦適應性免疫反應成熟後，由於已產生可在隨後暴露於同源抗原後快速活化之高度特異性記憶細胞，所以隨後暴露於病原體可導致病原體快速消除。
自體免疫疾病係以以下兩項來定義：(i)對自體抗原之體液或自體抗體反應(僅舉例而言，具有TSH受體之抗體的葛瑞夫茲氏原發性甲狀腺功能亢進(Graves' primary hyperthyroidism))；或(ii)細胞反應，其中免疫細胞破壞自體抗原所源自之非免疫細胞(僅舉例而言，甲狀腺細胞(橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis))或胰腺β-胰島細胞(1型糖尿病))。許多自體免疫疾病為兩種現象之組合，例如橋本氏病及1型糖尿病亦具有自體抗體、抗甲狀腺過氧化酶(TPO)或抗麩胺酸脫羧酶(GAD)/胰島細胞。自體免疫疾病通常具有發炎組分，包括(但不限於)黏附分子(僅舉例而言，血管細胞黏附分子-1(VCAM-1))之增加及改變之對脈管系統之白血球黏附(僅舉例而言，諸如結腸炎、全身性狼瘡、系統性硬化症及糖尿病之血管併發症)。
Toll樣受體(TLR)為特徵在於細胞外N末端富含白胺酸之重複(LRR)結構域、繼之以富含半胱胺酸之區域、TM結構域及含有保守區(稱為Toll/IL-1受體(TIR)結構域)之細胞內(細胞質)尾端的I型跨膜蛋白。TLR為主要在免疫細胞(包括(但不限於)樹突狀細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞及自然殺手細胞)上表現之模式識別受體(PRR)。LRR結構域對於配位體結合及相關信號轉導而言係重要的且為PRR之共同特徵。TIR結構域在蛋白質-蛋白質相互作用中係重要的且與先天性免疫有關。TIR結構域亦使由三個亞群組成之較大IL-1 R/TLR超家族成為一體。第一群之成員在其胞外區中具有免疫球蛋白結構域且包括IL-1及IL-18受體及輔助蛋白質以及ST2。第二群包含TLR。第三群包括對信號轉導而言重要之細胞內接附蛋白質。
TLR係一組結合於來自細菌、真菌、原生動物及病毒之病原體相關分子模式(PAMP)的模式識別受體，且充當對抗入侵病原體之第一道防線。TLR對誘發涉及發炎反應之基因的表現而言為必不可少的，且TLR及先天性免疫系統為抗原特異性後天性免疫發展過程中的關鍵步驟。
適應性(體液或細胞介導性)免疫與先天性免疫之TLR信號機制相關。先天性免疫為可迅速地起作用以對抗環境危害(包括(但不限於)細菌或病毒劑)之保護性免疫細胞反應。適應性免疫係一種較慢的反應，其涉及原始T淋巴細胞分化及活化成T輔助1(Th1)或T輔助2(Th2)細胞類型。Th1細胞主要促進細胞免疫，而Th2細胞主要促進體液免疫。雖然主要為宿主保護系統，但源自於TLR路徑之先天性免疫信號之病理表現涉及於引發自體免疫發炎疾病。
所有TLR似乎在存在於病原性生物體上之某一特異性或一組特異性分子決定子(包括細菌細胞表面脂多醣、脂蛋白、細菌鞭毛蛋白、來自細菌與病毒之DNA及病毒RNA)的識別中充當同源二聚體或異源二聚體。對TLR活化之細胞反應涉及活化一或多種轉錄因子，從而導致產生及分泌有助於殺死及清除入侵病原體之細胞因子及共刺激分子(諸如，干擾素、TNF-、介白素、MIP-1及MCP-1)。
TLR空間表現與宿主之環境界面相符。雖然僅數種其他Toll樣蛋白質已被選殖於果蠅屬(Drosophila )中，但人類TLR家族係由至少11個成員TLR1至TLR11組成，該等成員因引發之細胞表現及信號轉導路徑存在差異而引起重疊但不同之生物反應。TLR各自表現在不同白血球子集上且TLR各自之表現模式及PAMP敏感性為特定的，且其偵測到不同病原體子集，從而允許免疫系統保持警惕與監測。
Toll樣受體1(TLR1)
TLR1定位於染色體4p14，且其序列編碼具有18個N末端LRR且計算分子量為84kDa之推定786個胺基酸(aa)的蛋白質。TLR1與TLR6及TLR10最密切相關，分別具有68%及48%整體(aa)序列一致性。
TLR1 mRNA被廣泛表現且發現其表現水平比其他TLR要高。在主要白血球群體中，雖然TLR1在單核細胞中有最高表現，但其亦被巨噬細胞、樹突狀細胞、多形核白血球、B細胞、T細胞及NR細胞表現。在活體內，觀測到兩種不同尺寸之TLR1轉錄物，此表明mRNA被替代性拼接，產生兩種不同形式之蛋白質。在活體外，TLR1 mRNA及蛋白質表現在PMA誘發之分化後在單核細胞白血病(THP-1)細胞中上調。自分泌IL-6使TLR1表現上調且IFN-γβ、IL-10及TNF-α亦使TLR1表現升高。然而，TLR1含量不受暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌之影響。在離體之情況下，在暴露於革蘭氏陰性細菌後單核細胞與粒細胞TLR1表現均下調。TLR1與TLR2形成異源二聚體。TLR1亦與TLR4異源二聚，此抑制TLR4活性。
Toll樣受體2(TLR2)
TLR2定位於染色體4q31-32，且編碼具有19個N末端LRR且計算分子量為84kDa之推定784(aa)蛋白質。TLR2與TLR6最密切相關，具有31%整體(aa)序列一致性。
在腦、心臟、肺及脾組織中觀測到TLR2 mRNA表現，且該表現在PBL中、特別在骨髓單核細胞來源之彼等PBL中為最高。在活體內，觀測到兩種不同尺寸之TLR2轉錄物，此表明mRNA被替代性拼接。在活體外，TLR2 mRNA及蛋白質表現在PMA誘發之分化後在單核細胞白血病(THP-1)細胞中上調。自分泌IL-6及TNF-α、IL-1β及IL-10使TLR2上調。TLR2 mRNA表現在暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌後升高。TLR2與TLR1、TLR6且可能與TLR10形成異源二聚體，其中各複合物對TLR2相關PAMP之子集尤其敏感。TLR2複合物識別廣泛範圍之主要來自細菌之PAMP。此等PAMP包括(但不限於)脂肪阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomannan)(LAM)、脂多醣(LPS)、脂磷壁酸(LTA)、肽聚糖(PGN)以及其他糖脂、醣蛋白及脂蛋白。TLR2複合物亦能夠偵測包括(但不限於)麻疹病毒(MV)、人類細胞巨大病毒(HCMV)及C型肝炎病毒(HCV)之病毒及包括(但不限於)酵母聚糖之真菌PAMP。TLR2識別來自諸如(僅舉例而言)革蘭氏陽性細菌、分枝桿菌(mycobacteria)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、真菌及螺旋體屬(Treponema)之各種病原體的各種脂蛋白/脂肽。此外，TLR2識別來自非腸細菌(諸如(僅舉例而言)鉤端螺旋體(Leptospira interrogans)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)及幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori))之LPS製劑。TLR2複合物能夠偵側非自體模式與偵側改變之自體模式，諸如由壞死細胞所展現之彼等模式。TLR2被募集至吞噬體且涉及於細胞對微生物產物之內在化過程中。
Toll樣受體3(TLR3)
TLR3定位於染色體4q35，且其序列編碼具有24個N末端LRR且計算分子量為97kDa之推定904(aa)蛋白質。TLR3與TLR5、TLR7及TLR8最密切相關，各具有26%整體(aa)序列一致性。
TLR3 mRNA在胎盤及胰腺中之表現水平最高。TLR3係由樹突狀細胞、T細胞及NK細胞所表現。在活體內觀測到兩種不同尺寸之TLR3轉錄物，此表明mRNA被替代性拼接，產生兩種不同形式之蛋白質。在活體外，自分泌IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10及TNF-α使PMA分化之THP-1 TLR3適度上調。TLR3 mRNA在暴露於革蘭氏陰性細菌後升高且在甚至更大之程度上響應於革蘭氏陽性細菌而升高。在離體之情況下，TLR3表現在暴露於革蘭氏陰性細菌後在單核細胞與粒細胞中均升高。TLR3形成同源二聚體且識別病毒雙鏈RNA(dsRNA)。雖然一般假定TLR表現於細胞表面上，然而對內部PAMP(諸如在TLR3狀況下之dsRNA)敏感之彼等TLR在細胞內定位於溶酶體隔室中。
Toll樣受體4(TLR4)
TLR4定位於染色體9q32-33，且展示在整個(aa)序列上與dToll之高度類似性。TLR4序列編碼具有22個N末端LRR區且計算分子量為90kDa之839(aa)蛋白質。TLR4與TLR1及TLR6最密切相關，各具有25%整體(aa)序列一致性。
在活體內，TLR4 mRNA被表現為單一轉錄物，且發現其在脾及PBL中之表現水平最高。在PBL群體中，TLR4係由B細胞、樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞、粒細胞及T細胞所表現。TLR4亦表現於骨髓單核細胞中且在單核細胞中之表現為最高。在活體外，TLR4 mRNA及蛋白質表現在PMA誘發之分化後在THP-1細胞中上調。自分泌IFN-γ、IL-1β使TLR4適度上調。THP-1細胞中之TLR4 mRNA表現不受暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌之影響。在離體之情況下，粒細胞及單核細胞TLR4表現在暴露於革蘭氏陰性細菌後上調。
TLR4形成同源二聚體且需要另一組分MD-2之細胞外締合。雖然TLR2複合物能夠識別脂多醣(LPS)，但一般認為TLR4為LPS受體。然而，MD-2締合之TLR4同源二聚體不直接結合LPS。LPS必須首先為可溶性LPS結合蛋白(LBP)所結合。接著LBP為可溶性或GPI連接之CD14所結合。為藉由TLR4偵測LPS所需之其他細胞類型依賴性組分包括CXCR4、GDF-5、CD55、各種熱休克蛋白(HSP)及補體受體(CR)。TLR4複合物亦識別數種其他細菌PAMP，包括LTA。此外，TLR4複合物識別包括呼吸道融合性病毒(RSV)、C型肝炎病毒(HCV)及小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)之病毒。TLR4複合物亦可識別內源性配位體，例如熱休克蛋白(HSP60及HSP70)、血纖維蛋白原、纖維結合蛋白之結構域A、玻糖醛酸之寡醣、硫酸乙醯肝素(heparan sulfate)、界面活性蛋白A(SP-A)及β-防禦素。TLR4亦與TLR5形成異源二聚體，此增強TLR4活性，且亦與TLR1形成異源二聚體，此抑制TLR4活性。
Toll樣受體5(TLR5)
TLR5定位於染色體1q41-42，且基因編碼計算分子量為91kDa之推定858(aa)蛋白質。其與TLR3最密切相關，具有26%整體(aa)序列一致性。
在活體內，TLR5 mRNA在卵巢、前列腺及PBL中被表現為單一轉錄物。TLR5係由若干PBL群體所表現，其中發現在單核細胞中之表現最高。TLR5亦表現於上皮下隔室之腸上皮細胞及腸內皮細胞的基底外側上。在活體外，TLR5在PMA分化之THP-1細胞中由自分泌IL-6、IL-10及TNF-α上調，但IFN-γβ亦使其升高。TLR5 mRNA表現在暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌後升高。在離體之情況下，粒細胞及單核細胞TLR5表現在暴露於革蘭氏陰性細菌後下調。TLR5形成同源二聚體，且與TLR4形成異源二聚體。兩種複合物均起識別有鞭毛之細菌之鞭毛蛋白的作用。人類TLR5在CHO細胞中之表現賦予對鞭毛蛋白(細菌鞭毛之一種單體成份)之反應。鞭毛蛋白可活化肺上皮細胞以誘發發炎細胞因子產生。TLR5中之終止密碼子多態現象已與對由有鞭毛之細菌嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)所引起的肺炎之敏感性相關聯。
Toll樣受體6(TLR6)
TLR6定位於染色體4p14，且TLR6序列編碼含有20個N末端LRR基元且計算分子量為91kDa之796(aa)蛋白質。TLR6與TLR1、TLR10及TLR2最密切相關，分別具有68%、46%及31%整體(aa)序列一致性。
在活體內，在胸腺、脾及肺中觀測到TLR6轉錄物。TLR6 mRNA表現在B細胞及單核細胞中為最高。在活體外，TLR6 mRNA表現在PMA誘發之分化後在THP-1細胞中上調。自分泌IFN-γ、IL-1β使TLR6適度上調。然而，THP-1細胞中之TLR6 mRNA表現不受暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌之影響。在離體之情況下，單核細胞及粒細胞TLR6表現在暴露於革蘭氏陰性細菌後下調。TLR6與TLR2形成異源二聚體。如TLR1般，認為TLR6經由異源二聚限定或增強TLR2之PAMP敏感性且有助於其信號轉導能力。
Toll樣受體7(TLR7)
TLR7定位於人類染色體Xp22，且TLR7序列編碼含有27個N末端LRR且計算分子量為121kDa之1049(aa)蛋白質。TLR7與TLR8及TLR9最密切相關，分別具有43%及36%整體(aa)序列一致性。
在活體內，TLR7 mRNA表現於肺、胎盤、脾、淋巴結及扁桃體中。TLR7 mRNA表現在單核細胞、B細胞及漿細胞樣樹突狀細胞中為最高。在活體外，TLR7 mRNA表現在PMA誘發之分化後在THP-1細胞中上調。TLR7因暴露於IL-6而高度上調，且由自分泌IFN-γ、IL-1β在略微較小之程度上上調。THP-1細胞中之TLR7 mRNA表現在暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌後升高。在離體之情況下，在單核細胞中TLR7之表現在暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌後均升高且在粒細胞中升高更大程度。TLR7可表現於內體中。TLR7之作用係偵測細胞內「外來」單鏈RNA之存在，此作為一種對病毒入侵作出反應之方式。TLR7為一種結構上高度保守之蛋白質，其識別來自諸如人類免疫缺陷性病毒、水泡性口炎病毒及流感病毒之病毒的富含鳥苷或尿苷之單鏈RNA(ssRNA)。
Toll樣受體8(TLR8)
TLR8定位於染色體Xp22，且TLR8序列編碼含有26個N末端LRR且計算分子量為120kDa之1041(aa)蛋白質。TLR8與TLR7及TLR9最密切相關，分別具有43%及35%整體(aa)序列一致性。
在活體內，TLR8 mRNA表現在肺、胎盤、脾、淋巴結、骨髓及PBL中，其中最高表現見於骨髓來源之細胞(諸如，單核細胞、粒細胞及骨髓樹突狀細胞)中。在活體外，TLR8 mRNA表現在PMA誘發之分化後在THP-1細胞中上調。自分泌IL-1β、IL-6、IL-10及TNF-α使TLR8高度上調且甚至更因暴露於IFN-γ而增強。THP-1細胞中之TLR8 mRNA表現在暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌後均升高。在離體之情況下，在暴露於革蘭氏陰性細菌後，單核細胞TLR8表現增加，而粒細胞表現減少。TLR8表現在內體中。TLR8之作用係偵測細胞內「外來」單鏈RNA之存在，此係作為一種對病毒入侵作出反應之方式。TLR8為一種結構上高度保守之蛋白質，其識別來自諸如人類免疫缺陷性病毒、水泡性口炎病毒及流感病毒之病毒的富含鳥苷或尿苷之單鏈RNA(ssRNA)。
Toll樣受體9(TLR9)
TLR9定位於染色體3p21，且TLR9序列編碼含有27個N末端LRR且計算分子量為116kDa之1032(aa)蛋白質。TLR9與TLR7及TLR8最密切相關，分別具有36%及35%整體(aa)序列一致性。
在活體內，TLR9 mRNA表現在脾、淋巴結、骨髓及PBL中。特定言之，TLR9 mRNA在B細胞及樹突狀細胞中之表現水平最高。在活體外，在PMA分化之THP-1細胞中自分泌IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10及TNF-α使TLR9適度上調。THP-1細胞中之TLR9 mRNA表現不受暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌之影響。在離體之情況下，在單核細胞中且尤其在粒細胞中，TLR9表現響應於革蘭氏陰性細菌而下調。TLR9形成同源二聚體且識別未甲基化之細菌DNA。TLR9涉及於對含有未甲基化之CpG DNA序列之細菌DNA及寡核苷酸的發炎反應。TLR9可能定位於溶酶體或內吞隔室內部，其中其更可能遇到包括未甲基化之CpG DNA序列之PAMP。
TLR9為CpG DNA之受體且識別細菌及病毒CpG DNA。細菌及病毒DNA含有賦予其免疫刺激活性之未甲基化的CpG基元。在脊椎動物中，CpG基元之頻率急劇降低且CpG基元之胞嘧啶殘基被高度甲基化，從而導致免疫刺激活性消除。在結構上，至少存在兩種類型之CpG DNA：B/K型CpG DNA為發炎細胞因子(諸如，IL-12及TNF-α)之有效誘導物；A/D型CpG DNA具有更大的自漿細胞樣樹突狀細胞(PDC)誘發IFN-α產生之能力。TLR9亦涉及於自體免疫病症之發病機制中，且在葛瑞夫茲氏自體免疫甲狀腺功能亢進中及在由自體反應性B細胞產生類風濕因子之過程中可為重要的。類似地，Fc受體之內在化可由含有IgG及染色質之免疫複合物(其涉及於全身性紅斑狼瘡(SLE)之發病機制中)引起IFN-α之TLR9介導性PDC誘導。TLR9經由識別染色質結構而涉及於若干自體免疫疾病之發病機制中。
Toll樣受體10(TLR10)
TLR10序列編碼具有95kDa之分子量之推定811(aa)蛋白質。TLR10與TLR1及TLR6最密切相關，分別具有48%及46%整體(aa)一致性。
在活體內，TLR10 mRNA表現在包括脾、淋巴結、胸腺及扁桃體之免疫系統相關組織中為最高。TLR10 mRNA最高度地表現於B細胞及漿細胞樣樹突狀細胞(PDC)上。在活體外，在PMA分化之THP-1細胞中自分泌IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10及TNF-α使TLR10適度上調。THP-1細胞中之TLR10 mRNA表現在暴露於革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌後均升高。在離體之情況下，在暴露於革蘭氏陰性細菌後，單核細胞TLR10表現增加，而粒細胞表現減少。
Toll樣受體11(TLR11)
TLR11在小鼠中表現於膀胱上皮細胞中且介導對尿路病原性細菌之感染的抗性。
如上文所呈現，TLR2及TLR4分別識別革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌細胞壁產物；TLR5識別細菌鞭毛蛋白之結構抗原決定基；TLR3、TLR7、TLR8及TLR9識別不同形式之微生物源性核酸。
TIR結構域與可活化一連串導致轉錄因子誘發之事件的若干含TIR結構域之接附分子(MyD88)、含TIR結構域之接附蛋白(TIRAP)、含TIR結構域之誘發接附子之IFN-β(TRIF)及TRIF相關接附分子(TRAM)相互作用。
TLR信號轉導路徑
TLR分布在整個細胞中。TLR1、TLR2、TLR3及TLR4表現於細胞表面上，而TLR3、TLR7、TLR8及TLR9表現於細胞內隔室(諸如，內體)中。TLR3、TLR7或TLR9介導之對其配位體之識別需要內體成熟及加工。當成為抗原呈遞細胞之巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞或非免疫細胞藉由吞噬作用吞沒細菌時，細菌降解且CpG DNA被釋放至吞噬體-溶酶體中或內體-溶酶體中，其中其可與已在非特異性吸收CpG DNA後自內質網募集之TLR9相互作用。此外，當病毒藉由受體介導之內吞作用侵入細胞時，病毒內含物因病毒膜與內體膜之融合而暴露於細胞質。此導致諸如dsRNA、ssRNA及CpG DNA之TLR配位體暴露於吞噬體/溶酶體或內體/溶酶體隔室中之TLR9。
在TIR結構域下游之信號轉導路徑中，含TIR結構域之接附子MyD88對經由所有TLR來誘發發炎細胞因子(諸如，TNF-α及IL-12)而言係必不可少的。雖然含TIR結構域之接附分子(MyD88)為所有TLR所共有，但個別TLR信號轉導路徑相異且特異性TLR之活化導致略微不同的模式之基因表現概況。僅舉例而言，TLR3及TLR4信號轉導路徑之活化導致I型干擾素(IFN)之誘發，而TLR2及TLR5介導之路徑的活化並非如此。然而，TLR7、TLR8及TLR9信號轉導路徑之活化亦引起I型IFN之誘發，不過此經由不同於TLR3/4介導之誘發的機制而發生。
一旦參與後，TLR引發信號轉導級聯，從而經由接附蛋白骨髓分化初次反應基因88(MyD88)引起NFκB之活化且引起IL-1受體相關激酶(IRAK)之募集。MyD88依賴性路徑類似於IL-1受體之信號轉導，且認為具有C末端TIR結構域及N末端死亡結構域之MyD88與TLR之TIR結構域締合。在刺激後，MyD88經由兩個分子之死亡結構域的相互作用將IRAK-4募集至TLR，且促進IRAR-4介導之IRAK-1磷酸化。接著IRAK-1磷酸化引起TNF受體相關因子6(TRAF6)之募集，從而引起兩個不同信號轉導路徑之活化。一路徑經由活化MAP激酶而引起AP-1轉錄因子之活化。另一路徑活化TAK1/TAB複合物，此增強IκB激酶(IKK)複合物之活性。一旦活化後，IKK複合物誘發NFκB抑制劑IκB之磷酸化及後續降解，此引起轉錄因子NFκB之核移位且引起啟動子含有NFκB結合位點之基因(諸如，細胞因子)轉錄的開始。MyD88依賴性路徑起關鍵作用且對經由所有TLR產生發炎細胞因子而言係必不可少的。
對表現TLR8之細胞(諸如，PBMC)之刺激導致高含量之IL-12、IFN-γ、IL-1、TNF-α、IL-6及其他發炎細胞因子產生。類似地，對表現TLR7之細胞(諸如，漿細胞樣樹突狀細胞)之刺激導致高含量之干擾素-α(IFNα)及低含量之發炎細胞因子產生。因此，經由樹突狀細胞及其他抗原呈遞細胞之活化，預期TLR7、TLR8或TLR9之參與及細胞因子之產生可活化各種先天性及後天性免疫反應機制，從而導致病原體、受感染細胞或腫瘤細胞被摧毀。
本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合可用作toll樣受體活性之調節劑，且被用於治療與該等受體有關之多種疾病及/或病症。在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物為TLR7活性之調節劑且可用於治療與TLR7有關之疾病及/或病症。在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物為TLR7活性之促效劑且可用於治療與TLR7有關之疾病及/或病症。在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物為TLR8活性之調節劑且可用於治療與TLR8有關之疾病及/或病症。在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物為TLR8活性之促效劑且可用於治療與TLR8有關之疾病及/或病症。
在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合被用於治療呼吸道疾病及/或病症，包括(但不限於)：哮喘、支氣管性哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性氣喘、運動誘發之哮喘、藥物誘發之哮喘(包括阿司匹林及NSAID誘發之哮喘)及粉塵誘發之哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性及嗜酸粒細胞性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊腫性纖維化；肉狀瘤病；農民肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱源性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗贅生性療法併發之纖維化及慢性感染，包括結核病及麯黴病及其他真菌感染；肺移值併發症；肺脈管系統之脈管炎與血栓症及肺動脈高壓；止咳活動，包括治療與氣道發炎及分泌狀況有關之慢性咳嗽及醫源性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管舒縮性鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(枯草熱)；鼻息肉；急性病毒感染，包括普通感冒及歸因於呼吸道融合性病毒、流感、冠狀病毒(包括SARS)及腺病毒之感染。
在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合被用於治療皮膚學病症，包括(但不限於)：牛皮癬、異位性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病及遲發型過敏性反應；植物性及光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔癬、硬化萎縮苔蘚(lichen Sclerosus et atrophica)、壞疽性膿皮病、皮膚肉狀瘤、基底細胞癌、光化性角化症、盤狀紅斑狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、斑禿、男性型禿髮、史維特症候群(Sweet's syndrome)、韋伯-克里斯遷症候群(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；傳染性及非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌及其他發育不良病變；藥物誘發之病症，包括固定性藥疹。
在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合被用於治療眼睛疾病及/或病症，包括(但不限於)：瞼炎；結膜炎，包括常年及春季過敏性結膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；影響視網膜之自體免疫性、退化性或發炎病症；眼炎，包括交感性眼炎；肉狀瘤病；感染，包括病毒、真菌及細菌感染。
在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合被用於治療泌尿生殖疾病及/或病症，包括(但不限於)：腎炎，包括間質性腎炎及絲球體腎炎；腎病症候群；膀胱炎，包括急性及慢性(間質性)膀胱炎及亨納氏潰瘍(Hunner's ulcer)；急性及慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道炎；佩羅尼氏病(Peyronie's disease)；勃起功能障礙(男性與女性)。
在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合被用於治療同種異體移植排斥反應，包括(但不限於)：(例如)在移植腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜後或輸血後之急性及慢性排斥反應；或慢性移植物抗宿主疾病。
在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合被用於治療其他自體免疫病症及過敏性病症，包括(但不限於)：類風濕性關節炎、大腸急躁症、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、橋本氏甲狀腺炎、克羅恩氏病、發炎性腸病(IBD)、葛瑞夫茲氏病、阿狄森氏病(Addison's disease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、IgE過高症候群、抗磷脂症候群及西澤里症候群(Sazary syndrome)。
在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物被用於治療癌症，包括(但不限於)：前列腺、乳房、肺部、卵巢、胰腺、腸部及結腸、胃部、皮膚及腦部腫瘤以及影響骨髓(包括白血病)及淋巴增生性系統之惡性腫瘤，諸如霍奇金氏(Hodgkin's)及非霍奇金氏淋巴瘤；包括預防及治療轉移性疾病及腫瘤復發及副腫瘤症候群。在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物可用作toll樣受體活性之調節劑且被用於治療腫瘤形成，包括(但不限於)基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光化性角化症、黑色素瘤、癌瘤、肉瘤、白血病、腎細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病及多發性骨髓瘤。
在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合被用於治療傳染性疾病，包括(但不限於)：病毒疾病，諸如生殖器疣、尋常疣、足底疣、呼吸道融合性病毒(RSV)、B型肝炎、C型肝炎、登革病毒(Dengue virus)、單純疱疹病毒(僅舉例而言，HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、傳染性軟疣、牛痘、天花、慢病毒、人類免疫缺陷性病毒(HIV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、細胞巨大病毒(CMV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腸病毒、腺病毒、冠狀病毒(例如，SARS)、流感、副流感、腮腺炎病毒、麻疹病毒、乳多泡病毒、嗜肝DNA病毒、黃病毒、逆轉錄病毒、沙狀病毒(僅舉例而言，LCM、胡寧病毒(Junin virus)、馬丘波病毒(Machupo virus)、瓜奈瑞特病毒(Guanarito virus)及拉沙熱(Lassa Fever))及絲狀病毒(僅舉例而言，伊波拉病毒(ebola virus)或馬堡病毒(marbug virus))。
在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體、醫藥組合物及/或組合被用於治療細菌、真菌及原生動物感染，包括(但不限於)：結核及鳥分枝桿菌、麻瘋病；卡氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis carnii)、隱孢子蟲病(cryptosporidiosis)、組織胞漿菌病、弓形蟲病、錐蟲感染、利什曼病、由埃希氏菌(Escherichia )屬、腸桿菌(Enterobacter )屬、沙門氏菌(Salmonella )屬、葡萄球菌(Staphylococcus )屬、克雷伯氏桿菌(Klebsiella )屬、變形桿菌(Proteus )屬、假單胞菌(Pseudomonas )屬、鏈球菌(Streptococcus )屬及衣原體(Chlamydia )屬之細菌引起的感染及真菌感染(諸如，念珠菌病(candidiasis )、麯黴病(aspergillosis )、組織胞漿菌病、隱球菌腦膜炎(cryptococcal meningitis ))。
在某些實施例中，式(I)及式(I-A)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體被用作免疫增效劑。在某些實施例中，本文提供之化合物包括在免疫原性組合物中或與免疫原性組合物組合使用。在某些實施例中，免疫原性組合物可用作疫苗，且化合物係以足以增強對疫苗或對與化合物混合之抗原之免疫反應的量存在。疫苗包含至少一種抗原，該至少一種抗原可為細菌抗原或癌症相關抗原或病毒抗原。在某些實施例中，本文提供之式(I)或式(I-A)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物包括在治療性疫苗內或與治療性疫苗組合使用。在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物包括在預防性疫苗內或與預防性疫苗組合使用。在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物包括在治療性病毒疫苗內或與治療性病毒疫苗組合使用。在某些實施例中，本文提供之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體以及醫藥組合物包括在癌症疫苗內或與癌症疫苗組合使用。
在其他實施例中，本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可用於治療受損或老化皮膚，諸如結疤及皺紋。
投藥及醫藥組合物
對於本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物、前藥及異構體的治療用途而言，該等化合物係以治療有效量單獨地或作為醫藥組合物之一部分來投與。因此，本文提供如下醫藥組合物，其包含至少一種本文所述之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。此外，該等化合物及組合物係單一投與或與一或多種其他治療劑組合投與。該等化合物及組合物之投與方法包括(但不限於)經口投與、直腸投與、非經腸投與、靜脈內投與、玻璃體內投與、肌肉內投與、吸入、鼻內投與、局部投與、經眼投與或經耳投與。
治療有效量將尤其視所指之疾病、疾病嚴重程度、受檢者之年齡及相對健康狀況、所投化合物之效能、投藥模式及所需治療而變化。在某些實施例中，據指示就全身而言每公斤體重約0.03至2.5mg之日劑量的式(I)化合物獲得令人滿意之結果。在某些實施例中，藉由吸入而投與之式(I)化合物之日劑量在每公斤體重0.05微克(μg/kg)至每公斤體重100微克(μg/kg)之範圍內。在其他實施例中，經口投與之式(I)化合物之日劑量在每公斤體重0.01微克(μg/kg)至每公斤體重100毫克(mg/kg)之範圍內。較大哺乳動物(例如，人類)中之指示日劑量係在約0.5mg至約100mg式(I)化合物之範圍內，(例如)以達一天四次之分次給藥或以控制釋放形式方便地投與。在某些實施例中，用於經口投與之單位劑型包含約1mg至50mg之式(I)化合物。
本文提供之其他態樣為用於製備包含至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物的醫藥組合物之方法。在某些實施例中，該等方法包括將本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。在某些實施例中，包含呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式之式(I)化合物以及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物係藉由混合、粒化及/或塗佈法來製造。在其他實施例中，該等組合物視情況含有賦形劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。在其他實施例中，該等組合物經殺菌。
口服劑型
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物係以不連續劑型經口投與，其中該等劑型包括(但不限於)膠囊、明膠膠囊、囊片、錠劑、咀嚼錠劑、散劑、顆粒、糖漿、調味糖漿、在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、可食用發泡體或氣泡體(whip)及水包油型液體乳液或油包水型液體乳液。
藉由使用習知醫藥混配技術將至少一種式(I)化合物(活性成份)與至少一種賦形劑一起混合來製備用於經口投與至少一種式(I)化合物之膠囊、明膠膠囊、囊片、錠劑、咀嚼錠劑、散劑或顆粒。用於本文所述之口服劑型之賦形劑的非限制性實例包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、吸附劑、著色劑、調味劑、防腐劑及甜味劑。
該等黏合劑之非限制性實例包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、澱粉糊、預膠凝化澱粉或其他澱粉、糖、明膠、天然及合成膠狀物(諸如，阿拉伯膠)、褐藻酸鈉、褐藻酸、其他褐藻酸鹽、黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(僅舉例而言，乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及微晶纖維素)、矽酸鎂鋁、聚乙烯基吡咯啶酮及其組合。
該等填充劑之非限制性實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如，顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、右旋糖類、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之黏合劑或填充劑係以醫藥組合物或劑型之約50至約99重量%存在。
該等崩解劑之非限制性實例包括(但不限於)瓊脂、褐藻酸、褐藻酸鈉、碳酸鈣、碳酸鈉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、預膠凝化澱粉、其他澱粉、黏土、其他褐藻膠、其他纖維素、膠狀物及其組合。在某些實施例中，用於本文提供之醫藥組合物中的崩解劑之量為約0.5至約15重量%之崩解劑，而在其他實施例中，該量為約1至約5重量%之崩解劑。
該等潤滑劑之非限制性實例包括(但不限於)硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、十二烷基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(僅舉例而言，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、二氧化矽、Syloid矽膠(AEROSIL 200，由W.R. Grace Co.,Baltimore,Md.製造)、合成二氧化矽之凝結氣霧劑(由Degussa Co.,Plano,Tex.出售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.,Boston,Mass.出售之熱解二氧化矽產品)及其組合。在某些實施例中，用於本文提供之醫藥組合物中的潤滑劑之量係小於醫藥組合物或劑型之約1重量%之量。
該等稀釋劑之非限制性實例包括(但不限於)乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、甘胺酸或其組合。
在某些實施例中，藉由將至少一種式(I)化合物(活性成份)與液體載劑、細粉狀固體載劑或兩者均勻混合，且接著必要時使產物成形為所要外觀，從而製備錠劑及膠囊。在某些實施例中，藉由壓縮來製備錠劑。在其他實施例中，藉由模製來製備錠劑。
在某些實施例中，至少一種式(I)化合物係以控制釋放劑型經口投與。該等劑型被用以提供一或多種式(I)化合物之緩慢或控制釋放。使用(例如)羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可透膜、滲透系統、多層塗層、微粒、脂質體、微球體或其組合來獲得控制釋放。在某些實施例中，控制釋放劑型被用以延長式(I)化合物之活性、降低給藥頻率及增加患者順應性。
呈口服流體(諸如，溶液、糖漿及酏劑)形式之式(I)化合物的投藥係以單位劑型來準備，以使得給定量之溶液、糖漿或酏劑含有預定量之式(I)化合物。糖漿係藉由將化合物溶解於經適當調味之水溶液中來製備，而酏劑係經由使用無毒醇性媒劑來製備。懸浮液係藉由將化合物分散於無毒媒劑中來調配。用於經口投與之口服流體中所用之賦形劑的非限制性實例包括(但不限於)增溶劑、乳化劑、調味劑、防腐劑及著色劑。增溶劑及乳化劑之非限制性實例包括(但不限於)水、二醇、油、醇、乙氧基化異硬脂醯基醇及聚氧伸乙基山梨糖醇醚。防腐劑之非限制性實例包括(但不限於)苯甲酸鈉。調味劑之非限制性實例包括(但不限於)胡椒薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑。
非經腸劑型
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物係藉由包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括快速注射)、肌肉內及動脈內之各種途徑非經腸投與。
該等非經腸劑型係以無菌或可殺菌可注射溶液、懸浮液、有待溶解或懸浮於醫藥學上可接受之媒劑中以供注射的無水及/或凍乾產物(可復水散劑)及乳液形式投與。該等劑型中所用之媒劑包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液以及乳酸鹽林格氏注射液；水可混溶之媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、十四烷酸異丙酯及苯甲酸苄酯。
經皮劑型
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物係經皮投與。該等經皮劑型包括「儲集器型」或「骨架型」貼片，其被施加於皮膚且保持特定時段以允許所需量之式(I)化合物穿透。僅舉例而言，該等經皮裝置係呈繃帶形式，該繃帶包含襯底元件、含有化合物視情況連同載劑之儲集器、視情況使用之用於以受控且預定之速率在延長時間段內將化合物傳遞至主體皮膚的速率控制障壁及用於將該裝置固定於皮膚之構件。在其他實施例中，使用骨架型經皮調配物。
用於經皮傳遞式(I)化合物之調配物包括有效量之式(I)化合物、載劑及可選稀釋劑。載劑包括(但不限於)可吸收之藥理學上可接受之溶劑以有助於通過主體皮膚，諸如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其組合。
在某些實施例中，該等經皮傳遞系統包括穿透增強劑以幫助傳遞一或多種式(I)化合物至組織。該等穿透增強劑包括(但不限於)：丙酮；各種醇，諸如乙醇、油醇及四氫呋喃甲醇；烷基亞碸，諸如二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮，諸如聚乙烯吡咯啶酮；科利當(Kollidon)系列(聚乙烯吡咯酮，聚維酮)；尿素；及各種水溶性或不溶於水之糖酯，諸如Tween 80(聚山梨醇酯80)及Span 60(脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)。
在其他實施例中，此類經皮醫藥組合物或劑型或該醫藥組合物或劑型所施加之組織的pH值經調整以改良一或多種式(I)化合物之傳遞。在其他實施例中，溶劑載劑之極性、其離子強度或張力經調整以改良傳遞。在其他實施例中，添加諸如硬脂酸鹽之化合物以有利地改變一或多種式(I)化合物之親水性或親脂性，以便改良傳遞。在某些實施例中，該等硬脂酸鹽用作調配物之脂質媒劑、用作乳化劑或界面活性劑且用作傳遞增強劑或穿透增強劑。在其他實施例中，式(I)化合物之不同鹽、水合物或溶劑合物被用以進一步調整所得組合物之性質。
局部劑型
在某些實施例中，至少一種式(I)化合物係藉由局部施加呈洗劑、凝膠、軟膏、溶液、乳液、懸浮液或乳膏形式的含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物來投與。適用於局部施加至皮膚之調配物為水溶液、軟膏、乳膏或凝膠，而適用於經眼投與之調配物為水溶液。該等調配物視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
該等局部調配物包括至少一種載劑及(視情況)至少一種稀釋劑。該等載劑及稀釋劑包括(但不限於)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1,3-二醇、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其組合。
在某些實施例中，該等局部調配物包括穿透增強劑以幫助傳遞一或多種式(I)化合物至組織。該等穿透增強劑包括(但不限於)：丙酮；各種醇，諸如乙醇、油醇及四氫呋喃甲醇；烷基亞碸，諸如二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮，諸如聚乙烯吡咯啶酮；科利當系列(聚乙烯吡咯酮，聚維酮)；尿素；及各種水溶性或不溶於水之糖酯，諸如Tween 80(聚山梨醇酯80)及Span 60(脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物係藉由吸入來投與。用於吸入投藥之劑型係被調配為氣霧劑或乾燥散劑。用於吸入投藥之氣霧劑調配物包含至少一種式(I)化合物於醫藥學上可接受之水性或非水性溶劑中之溶液或微懸浮液。此外，該等醫藥組合物視情況包含粉末基質，諸如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或澱粉，及(視情況)效能改質劑，諸如L-白胺酸或另一胺基酸及/或硬脂酸之金屬鹽，諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。
在某些實施例中，藉由使用利用含有合適低沸點之推進劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適氣體)之筒的定量吸入器(「MDI」)或利用一陣氣體以在容器內產生一團乾粉且接著由患者吸入該乾粉的乾粉吸入器(DPI)裝置來吸入，直接向肺投與式(I)化合物。在某些實施例中，調配含有式(I)化合物與粉末基質(諸如，乳糖或澱粉)之粉末混合物的用於吸入器或吹入器之明膠膠囊及濾筒。在某些實施例中，使用液體噴霧裝置將式(I)化合物傳遞至肺，其中該等裝置使用極小噴孔將液體藥物調配物霧化，繼而該等液體藥物調配物可直接被吸入肺中。在其他實施例中，使用噴霧器裝置將式(I)化合物傳遞至肺，其中噴霧器藉由使用超音波能來形成可易於吸入之精細粒子而產生液體藥物調配物之氣霧劑。在其他實施例中，使用電流體動力(「EHD」)氣霧劑裝置將式(I)化合物傳遞至肺，其中該等EHD氣霧劑裝置使用電能將液體藥物溶液或懸浮液霧化。
在某些實施例中，含有至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物的醫藥組合物亦含有一或多種吸收增強劑。在某些實施例中，該等吸收增強劑包括(但不限於)甘膽酸鈉、癸酸鈉、N-月桂基-β-D-麥芽吡喃糖苷、EDTA及混合微胞。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物係經鼻投與。用於經鼻投與之劑型被調配為氣霧劑、溶液、滴劑、凝膠或乾燥散劑。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物係以栓劑、灌腸劑、軟膏、乳膏、直腸發泡體或直腸凝膠劑之形式經直腸投與。在某些實施例中，該等栓劑係由脂肪乳液或懸浮液、可可脂或其他甘油酯製備。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物係以滴眼劑之形式經眼投與。該等調配物為視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑之水性溶液。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物係以滴耳劑經耳投與。該等調配物為視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑之水性溶液。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之醫藥組合物被調配為儲槽式製劑。該等長效調配物係藉由植入(例如，皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。在某些實施例中，該等調配物包括聚合或疏水性物質(例如，呈於可接受之油中之乳液形式)或離子交換樹脂，或呈微溶衍生物形式，例如呈微溶鹽形式。
本文提供式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及含有至少一種式(I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物的醫藥組合物，其用於調節TLR活性，且因此被用以預防或治療與TLR活性有關之疾病及/或病症。在某些實施例中，該等式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及醫藥組合物為TLR7之促效劑且因此被用以治療與TLR7有關之疾病及/或病症。在某些實施例中，該等式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物以及醫藥組合物為TLR8之促效劑且因此被用以治療與TLR8有關之疾病及/或病症。
本文亦提供用於治療罹患與TLR活性有關之疾病及/或病症之受檢者的方法，其中該等方法包括向受檢者投與有效量之呈單獨形式或作為如本文所述之醫藥組合物之部分的式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物。
本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於製備用以治療與TLR活性有關之疾病或病症之藥劑的用途。在某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物被用於製備用以治療與TLR7有關之疾病或病症的藥劑。在某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物被用於製備用以治療與TLR8有關之疾病或病症的藥劑。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜經口投與，以治療與TLR7或TLR8活性有關之病毒疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜經口投與，以治療與TLR7或TLR8活性有關之傳染性疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜經口投與，以治療與TLR7或TLR8活性有關之細菌疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜經口投與，以治療與TLR7或TLR8活性有關之真菌疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜經口投與，以治療與TLR7或TLR8活性有關之癌症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜靜脈內投與，以治療與TLR7或TLR8活性有關之癌症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜經口投與，以治療與TLR7或TLR8活性有關之同種異體移植排斥疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜經口投與，以治療與TLR7或TLR8活性有關之泌尿生殖疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜以滴眼劑形式投與，以治療與TLR7或TLR8活性有關之眼睛疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜局部投與，以治療與TLR7或TLR8活性有關之皮膚學疾病及/或病症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜局部投與，以治療光化性角化症。在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜以乳膏形式局部投與，以治療光化性角化症。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜局部投與，以治療基底細胞癌。在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜以乳膏形式局部投與，以治療基底細胞癌。
在另一實施例中，包含至少一種式(I)化合物之醫藥組合物適宜藉由吸入投與，以治療與TLR7或TLR8活性有關之呼吸道疾病及/或病症。在某些實施例中，呼吸道疾病為過敏性哮喘。
組合治療
在某些實施例中，本文所述之式(I)-式(XVI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有至少一種本文所述之式(I)-式(XVI)化合物之醫藥組合物係單獨投與(無另一治療劑)，以治療一或多種本文所述之與TLR活性有關的疾病及/或病症。
在其他實施例中，本文所述之式(I)-式(XVI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有至少一種本文所述之式(I)-式(XVI)化合物之醫藥組合物係與一或多種其他治療劑組合投與，以治療一或多種本文所述之與TLR活性有關的疾病及/或病症。
在其他實施例中，本文所述之式(I)-式(XVI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有至少一種本文所述之式(I)-式(XVI)化合物之醫藥組合物係與一或多種其他治療劑組合調配且加以投與，以治療一或多種本文所述之與TLR活性有關的疾病及/或病症。
在其他實施例中，本文所述之式(I)-式(XVI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有至少一種本文所述之式(I)-式(XVI)化合物之醫藥組合物係與一或多種其他治療劑依序投與，以治療一或多種本文所述之與TLR活性有關的疾病及/或病症。
在其他實施例中，本文提供之組合治療包括先投與本文所述之式(I)-式(XVI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有式(I)-式(XVI)化合物之醫藥組合物，然後投與一或多種其他治療劑，以治療一或多種本文所述之與TLR活性有關的疾病及/或病症。
在其他實施例中，本文提供之組合治療包括在投與一或多種其他治療劑之後投與本文所述之式(I)-式(XVI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有式(I)-式(XVI)化合物之醫藥組合物，以治療一或多種本文所述之與TLR活性有關的疾病及/或病症。
在某些實施例中，本文提供之組合治療包括與一或多種其他治療劑同時投與本文所述之式(I)-式(XVI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有式(I)-式(XVI)化合物之醫藥組合物，以治療一或多種本文所述之與TLR活性有關的疾病及/或病症。
在某些實施例中，本文提供之組合治療包括投與與一或多種其他治療劑一起調配的本文所述之式(I)-式(XVI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有式(I)-式(XVI)化合物之醫藥組合物，以治療一或多種本文所述之與TLR活性有關的疾病及/或病症。
在本文所述之組合治療之某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為TLR活性之調節劑。在本文所述之組合治療之某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為TLR7促效劑。在本文所述之組合治療之某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為TLR8促效劑。
在本文所述之組合療法之某些實施例中，本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與其他治療劑累加性地起作用。在本文所述之組合療法之某些實施例中，本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與其他治療劑協同地起作用。
在其他實施例中，向先前未曾經受另一治療劑治療或目前未經受另一治療劑治療的患者投與本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或含有式(I)化合物之醫藥組合物。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的其他治療劑包括(但不限於)抗生素或抗細菌劑、止嘔劑、抗真菌劑、消炎劑、抗病毒劑、免疫調節劑、細胞因子、抗抑鬱劑、激素、烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、拓撲異構酶抑制劑、細胞生長抑制劑、抗侵入劑、抗血管生成劑、生長因子功能抑制劑、病毒複製抑制劑、病毒酶抑制劑、抗癌劑、α-干擾素、β-干擾素、病毒唑(ribavirin)、激素、細胞因子及其他toll樣受體調節劑。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗生素或抗細菌劑包括(但不限於)纈更昔洛韋鹽酸鹽(valganciclovir hydrochloride)、甲硝噠唑(metronidazole)、β-內醯胺、大環內酯(諸如(僅舉例而言)阿奇黴素(azithromycin)、托普黴素(tobramycin，TOBITM ))、頭孢菌素(cephalosporin)(諸如(僅舉例而言)氯頭孢菌素(cefaclor)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢羥唑(cefamandole)、頭孢曲嗪(cefatrizine)、頭孢西酮(cefazedone)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢唑蘭(cefozopran)、頭孢咪唑(cefpimizole)、頭孢呋肟(cefuroxime)、頭孢匹胺(cefpiramide)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢匹羅(cefpirome)、KEFLEXTM 、VELOSEFTM 、CEFTINTM 、CEFZILTM 、CECLORTM 、SUPRAXTM 及DURICEFTM )、克拉黴素(clarithromycin)(諸如(僅舉例而言)克拉黴素及BIAXINTM )、紅黴素(erythromycin)(諸如(僅舉例而言)紅黴素及EMYCINTM )、環丙沙星(ciprofloxacin)(CIPROTM )、諾氟沙星(norfloxacin)(諸如(僅舉例而言)NOROXINTM )、胺基糖苷抗生素(諸如(僅舉例而言)安普黴素(apramycin)、阿貝卡星(arbekacin)、班貝黴素(bambermycins)、丁苷菌素(butirosin)、地貝卡星(dibekacin)、新黴素(neomycin)、新黴素、十一碳烯酸鹽、奈替米星(netilmicin)、巴龍黴素(paromomycin)、核糖黴素(ribostamycin)、西索米星(sisomicin)及大觀黴素(spectinomycin))、醯胺醇抗生素(amphenicol antibiotics)(諸如(僅舉例而言)疊氮氯黴素(azidamfenicol)、氯黴素(chloramphenicol)、氟苯尼考(florfenicol)及甲碸黴素(thiamphenicol))、安沙黴素抗生素(ansamycin antibiotics)(諸如(僅舉例而言)利福米特(rifamide)及利福平(rifampin))、碳頭孢烯類(carbacephems)(諸如(僅舉例而言)氯碳頭孢(loracarbef))、碳青黴烯類(carbapenems)(諸如(僅舉例而言)比阿培南(biapenem)及亞胺培南(imipenem))、頭黴素(cephamycins)(諸如(僅舉例而言)頭孢拉宗(cefbuperazone)、頭孢美唑(cefmetazole)及頭孢米諾(cefminox))、單內醯環類(monobactams)(諸如(僅舉例而言)胺曲南(aztreonam)、卡蘆莫南(carumonam)及替吉莫南(tigemonam))、氧頭孢烯(oxacephems)(諸如(僅舉例而言)氟氧頭孢(flomoxef)及拉氧頭孢(moxalactam))、青黴素(penicillin)(諸如(僅舉例而言)美西林(amdinocillin)、匹美西林(amdinocillin pivoxil)、阿莫西林、巴胺西林(bacampicillin)、苯甲基青黴素酸(benzylpenicillinic acid)、苯甲基青黴素鈉、依匹西林(epicillin)、芬貝西林(fenbenicillin)、氟氯西林(floxacillin)、培那西林(penamccillin)、噴沙西林氫碘酸鹽(penethamate hydriodide)、苯明青黴素(penicillin o-benethamine)、青黴素0、青黴素V、苄星青黴素(penicillin V benzathine)、哈胺青黴素(penicillin V hydrabamine)、青哌環素(penimepicycline)、非奈西林鉀(phencihicillin potassium)、V-CILLIN KTM 及PEN VEE KTM )、林可醯胺(lincosamide)(諸如(僅舉例而言)克林達黴素(clindamycin)及林可黴素(lincomycin))、安福黴素(amphomycin)、桿菌肽(bacitracin)、卷麯黴素(capreomycin)、黏菌素(colistin)、持久殺菌素(enduracidin)、恩維黴素(enviomycin)、四環素(tetracycline)(諸如(僅舉例而言)阿哌環素(apicycline)、氯四環素(chlortetracycline)、氯莫環素(clomocycline)及地美環素(demeclocycline))、2,4-二胺基嘧啶(諸如(僅舉例而言)溴莫普林(brodimoprim))、硝基呋喃(諸如(僅舉例而言)呋喃他酮(furaltadone)及呋唑氯銨(furazolium chloride))、喹諾酮(quinolone))及其類似物(諸如(僅舉例而言)氟喹諾酮(fluoroquinolone)、氧氟沙星(ofloxacin)、西諾沙星(cinoxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、氟甲喹(flumequine)、格帕沙星(grepagloxacin)及FLOXINTM )、磺醯胺(諸如(僅舉例而言)乙醯基磺胺甲氧吡嗪(acetyl sulfamethoxypyrazine)、苄磺胺(benzylsulfamide)、諾丙磺胺類(noprylsulfamide)、酞磺醋胺(phthalylsulfacetamide)、磺胺柯定(sulfachrysoidine)及磺胺西汀(sulfacytine))、碸類(諸如(僅舉例而言)地百里碸(diathymosulfone)、葡糖碸鈉(glucosulfone sodium)及苯丙碸(solasulfone))、環絲胺酸(cycloserine)、莫匹羅星(mupirocin)、馬鈴薯球蛋白(tuberin)及其組合。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的止嘔劑包括(但不限於)甲氧氯普胺(metoclopromide)、多潘立酮(domperidone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、異丙嗪(promethazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、曲美苄胺(trimethobenzamide)、昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、羥嗪(hydroxyzine)、乙醯基白胺酸單乙醇胺(acethylleucine monoethanolamine)、阿立必利(alizapride)、阿紮司瓊(azasetron)、苯喹胺(benzquinamide)、倍坦諾丁(bietanautine)、溴必利(bromopride)、安其敏(buclizine)、氯波必利(clebopride)、賽克利嗪(cyclizine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、地芬尼多(diphenidol)、多拉司瓊(dolasetron)、美克利嗪(meclizine)、美沙拉妥(methallatal)、美托哌丙嗪(metopimazine)、大麻隆(nabilone)、氧基普定(oxyperndyl)、匹哌馬嗪(pipamazine)、莨菪鹼、舒必利(sulpiride)、四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、硫丙拉嗪(thioproperazine)、托烷司瓊(tropisetron)及其組合。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗真菌劑包括(但不限於)兩性黴素B(amphotericin B)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、福司氟康唑(fosfluconazole)、鞘內(intrathecal)、氟胞嘧啶(flucytosine)、咪康唑(miconazole)、布康唑(butoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、克黴唑(clotrimazole)、制黴菌素(nystatin)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)、伏立康唑(voriconazole)、環吡司指(ciclopirox)、益康唑(econazole)、鹵普羅近(haloprogrin)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、十一碳烯酸鹽及灰黃黴素(griseofulvin)。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的消炎劑包括(但不限於)：非類固醇消炎藥，諸如水楊酸、乙醯水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳(diflunisal)、雙水楊酯(salsalate)、奧色拉秦(olsalazine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac acid)、依託度酸(etodolac acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、托美丁(tolmetin)、酮咯酸(ketorolac)、雙氯芬酸(dichlofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、萘普生鈉、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbinprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、屈惡昔康(droxicam)、吡羅昔康(pivoxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、萘丁美酮(nabumetome)、保泰松(phenylbutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、安替比林(antipyrine)、胺基比林(aminopyrine)、炎爽痛(apazone)及尼美舒利(nimesulide)；白三烯拮抗劑，包括(但不限於)齊留通(zileuton)、金硫葡糖(aurothioglucose)、硫代蘋果酸金鈉(gold sodium thiomalate)及金諾芬(auranofin)；類固醇，包括(但不限於)二丙酸阿氯米松(alclometasone diproprionate)、安西奈德(amcinonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、倍他米松(betametasone)、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索(clobetasol proprionate)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、氫皮質酮(hydrocortisone)、氫皮質酮衍生物、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximatasone)、地塞米松(dexamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟可辛立(flucoxinolide)、氟氫縮松(flurandrenolide)、氯氟舒松(halcinocide)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、乙酸甲潑尼龍、甲潑尼龍琥珀酸鈉、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、乙酸帕拉米松(paramethasone acetate)、潑尼龍(prednisolone)、醋酸潑尼龍、潑尼龍磷酸鈉、第三丁酸潑尼龍、潑尼松(prednisone)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、雙乙酸曲安西龍及己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)；及其他消炎劑，包括(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、秋水仙鹼(colchicine)、別嘌醇(allopurinol)、丙磺舒(probenecid)、沙力度胺(thalidomide)或其衍生物、5-胺基水楊酸、類視色素(retinoid)、地蒽酚(dithranol)或鈣泊三醇(calcipotriol)、硫氧唑酮(sulfinpyrazone)及苯溴馬隆(benzbromarone)。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗病毒劑包括(但不限於)蛋白酶抑制劑、核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、CCR1拮抗劑、CCR5拮抗劑及核苷類似物。該等抗病毒劑包括(但不限於)福米韋生(fomivirsen)、去羥肌苷(didanosine)、拉米夫定(1amivudine)、司他夫定(stavudine)、紮西他濱(zalcitabine)、齊多夫定(zidovudine)、阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、更環洛韋(gangcyclovir)、西道法韋(cidofovir)、紮那米韋(zanamivir)、奧塞馬韋(oseltamavir)、阿糖腺苷(vidarabine)、碘苷(idoxuridine)、曲氟尿苷(trifluridine)、利夫韋林(levovirin)、偉拉咪定(viramidine)及病毒唑以及膦甲酸(foscarnet)、金剛烷胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、沙奎那韋(saquinavir)、茚地那韋(indinavir)、萘非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、a-干擾素；β-干擾素；阿德福韋(adefovir)、克力夫定(clevadine)、恩替卡韋(entecavir)、普來可那利(pleconaril)、HCV-086、EMZ702、安卓西他賓(emtricitabine)、賽格西韋(celgosivir)、瓦諾吡他濱(valopicitabine)、HCV蛋白酶抑制劑(諸如，BILN 2061、SCH-503034、ITMN-191或VX-950)、NS5B聚合酶抑制劑(諸如，NM107(及其前藥NM283)、R1626、R7078、BILN1941、GSK625433、GILD9128或HCV-796)、依法韋侖(efavirenz)、HBY-097、奈韋拉平(nevirapine)、TMC-120(達吡維寧(dapivirine))、TMC-125、BX-471、艾特拉林(etravirine)、地拉韋啶(delavirdine)、DPC-083、DPC-961、卡普韋林(capravirine)、瑞爾皮林(rilpivirine)、5-{[3,5-二乙基-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氧基}間苯二甲腈、GW-678248、GW-695634、MIV-150、卡拉腦立德(calanolide)、TAK-779、SC-351125、安克維若(ancriviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、PRO-140、阿普維若40(aplaviroc 40)、Ono-4128、AK-602、AMD-887、CMPD-167、1-內-{8-[(3S)-3-(乙醯胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯、3-內-{8-[(3S)-3-(乙醯胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸甲酯、1-內-{8-[(3S)-3-(乙醯基胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸乙酯及N-{(1S)-3-[3-內-(5-異丁醯基-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙醯胺、BMS-806、BMS-488043、5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-側氧基-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲醯胺及4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-側氧基-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺、恩福韋地(enfuvirtide)(T-20)、西夫韋他(sifuvirtide)、SP-01A、T1249、PRO 542、AMD-3100、可溶性CD4、HMG CoA還原酶抑制劑、阿托伐他汀(atorvastatin)、3-O-(3'3'-二甲基琥珀醯基)白樺脂酸(或稱為PA-457)及αHGA。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的免疫調節劑包括(但不限於)硫唑嘌呤(azathioprine)、他克莫司(tacrolimus)、環孢菌素(cyclosporin)、甲胺喋呤、來氟米特(leflunomide)、皮質類固醇(corticosteroid)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢菌素A、環孢菌素G、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、子囊黴素(ascomycin)、雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus))、FK-506、咪唑立賓(mizoribine)、去氧精胍啉(deoxyspergualin)、布喹那(brequinar)、黴酚酸(mycophenolic acid)、丙二醯氮基醯胺(malononitriloaminde)(諸如(僅舉例而言)來氟米特)、T細胞受體調節劑及細胞因子受體調節劑、肽模擬劑及抗體(諸如(僅舉例而言)人類、人類化、嵌合、單株、多株抗體、Fvs、ScFvs、Fab或F(ab)2 片段或抗原決定基結合片段)、核酸分子(諸如(僅舉例而言)反義核酸分子及三鏈螺旋)、小分子、有機化合物及無機化合物。T細胞受體調節劑之實例包括(但不限於)抗T細胞受體抗體，諸如(僅舉例而言)抗CD4抗體(諸如(僅舉例而言)cM-T412(Boehringer)、IDEC-CE9.1TM (IDEC及SKB)、mAB 4162W94、奧斯克隆(Orthoclone)及OKTcdr4a(Janssen-Cilag))、抗CD3抗體(諸如(僅舉例而言)努韋恩(Nuvion)(Product Design Labs)、OKT3(Johnson & Johnson)或Rituxan(IDEC))、抗CD5抗體(諸如(僅舉例而言)抗CD5篦麻毒素連接之免疫接合物)、抗CD7抗體(諸如(僅舉例而言)CHH-380(Novartis))、抗CD8抗體、抗CD40配位體單株抗體(諸如(僅舉例而言)IDEC-131(IDEC))、抗CD52抗體(諸如(僅舉例而言)CAMPATH 1H(Ilex))、抗CD2抗體、抗CD11a抗體(諸如(僅舉例而言)Xanelim(Genentech))、抗B7抗體(諸如(僅舉例而言)IDEC-114(IDEC))、CTLA4-免疫球蛋白及其他toll樣受體(TLR)調節劑)。細胞因子受體調節劑之實例包括(但不限於)可溶性細胞因子受體(諸如(僅舉例而言)TNF-α受體之胞外域或其片段、IL-1β受體之胞外域或其片段及IL-6受體之胞外域或其片段)、細胞因子或其片段(諸如(僅舉例而言)介白素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-α、干擾素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ及GM-CSF)、抗細胞因子受體抗體(諸如(僅舉例而言)抗IFN受體抗體、抗IL-2受體抗體(諸如(僅舉例而言)賽尼哌(Zenapax)(Protein Design Labs))、抗IL-4受體抗體、抗IL-6受體抗體、抗IL-10受體抗體及抗IL-12受體抗體)、抗細胞因子抗體(諸如(僅舉例而言)抗IFN抗體、抗TNF-α抗體、抗IL-1β抗體、抗IL-6抗體、抗IL-8抗體(諸如(僅舉例而言)ABX-IL-8(Abgenix))及抗IL-12抗體)。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的細胞因子或細胞因子功能調節劑包括(但不限於)介白素-2(IL-2)、介白素-3(IL-3)、介白素-4(IL-4)、介白素-5(IL-5)、介白素-6(IL-6)、介白素-7(IL-7)、介白素-9(IL-9)、介白素-10(IL-10)、介白素-12(IL-12)、介白素-15(IL-15)、介白素-18(IL-18)、血小板衍生生長因子(PDGF)、紅血球生成素(Epo)、表皮生長因子(EGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、粒細胞巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)、球細胞群落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)、泌乳素、α-干擾素、β-干擾素及γ-干擾素、干擾素β-1a、干擾素β-1b、干擾素α-1、干擾素α-2a(羅擾素(roferon))、干擾素α-2b、聚乙二醇化干擾素(僅舉例而言，聚乙二醇化干擾素α-2a及聚乙二醇化干擾素α-2b)、內含子、佩樂能(Peg-Intron)、派羅欣(Pegasys)、複合干擾素(干複津(infergen))、白蛋白-干擾素α及阿布芬隆(albuferon)。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗抑鬱劑包括(但不限於)苯奈達林(binedaline)、醋胺苯噁酮(caroxazone)、西酞普蘭(citalopram)、二甲沙生(dimethazan)、芬咖明(fencamine)、吲達品(indalpine)、茚洛嗪鹽酸鹽(indeloxazine hydrocholoride)、奈福泮(nefopam)、諾米芬辛(nomifensine)、羥色胺酸(oxitriptan)、奧昔哌汀(oxypertine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、硫西新(thiazesim)、曲唑酮(trazodone)、苯莫辛(benmoxine)、藍棗砂定鹼碘化物(echinopsidine iodide)、乙色胺(etryptamine)、異丙氯肼(iproclozide)、異丙煙肼(iproniazid)、異卡波肼(isocarboxazid)、美巴那肼(mebanazine)、美芬噠嗪(metfendrazine)、尼亞拉胺(nialamide)、帕吉林(pargyline)、奧他莫辛(octamoxin)、苯乙肼(phenelzine)、苯異丙肼(pheniprazine)、苯氧丙肼(phenoxypropazine)、匹戊肼(pivhydrazine)、哌異丙肼(safrazine)、司來吉蘭(selegiline)、1-鹽酸司來吉蘭(1-deprenyl)、可替寧(cotinine)、羅利普令(rolicyprine)、咯利普蘭(rolipram)、麥普替林(maprotiline)、美曲吲哚(metralindole)、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazepine)、阿地唑侖(adinazolam)、阿米替林(amitriptyline)、氧阿米替林(amitriptylinoxide)、阿莫沙平(amoxapine)、丁替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地美替林(demexiptiline)、地昔帕明(desipramine)、二苯西平(dibenzepin)、二甲他林(dimetacrine)、度琉平(dothiepin)、多塞平(doxepin)、氟吖嗪(fluacizine)、丙咪嗪(imipramine)、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚(iprindole)、洛夫帕明(lofepramine)、美利曲辛(melitracen)、美他帕明(metapramine)、去甲替林(nortriptyline)、肟替林(noxiptilin)、奧匹哌醇(opipramol)、苯噻啶(pizotyline)、丙吡西平(propizepine)、普羅替林(protriptyline)、奎紐帕明(quinupramine)、噻奈普汀(tianeptine)、曲米帕明(trimipramine)、阿屈非尼(adrafinil)、貝那替秦(benactyzine)安非他酮(bupropion)、丁醋苯胺(butacetin)、地奧沙屈(dioxadrol)、度洛西汀(duloxetine)、依託哌酮(etoperidone)、非巴胺酯(febarbamate)、非莫西汀(femoxetine)、芬戊二醇(fenpentadiol)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、血卟啉(hematoporphyrin)、金絲桃素(hypericin)、左法哌酯(levophacetoperane)、美地沙明(medifoxamine)、米那普侖(milnacipran)、米那卜林(minaprine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、奈法唑酮(nefazodone)、奧沙氟生(oxaflozane)、吡貝拉林(piberaline)、普羅林坦(prolintane)、吡啶琥醇(pyrisuccideanol)、利坦色林(ritanserin)、羅克吲哚(roxindole)、氯化銣、舒必利(sulpiride)、坦度螺酮(tandospirone)、托紮啉酮(thozalinone)、托芬那辛(tofenacin)、托洛沙酮(toloxatone)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、L-色胺酸、文拉法辛(venlafaxine)、維洛沙嗪(viloxazine)及齊美定(zimeldine)。
在某些實施例中，與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗抑鬱劑為MAO抑制劑，包括(但不限於)苯莫辛、藍棗砂定鹼碘化物、乙色胺、異丙氯肼、異丙煙肼、異卡波肼、美巴那肼、美芬噠嗪、嗎氯貝胺(moclobamide)、尼亞拉胺、帕吉林、苯乙肼、苯異丙肼、苯氧丙肼、匹戊肼、哌異丙肼、司來吉蘭、1-鹽酸司來吉蘭、托洛沙酮及反苯環丙胺。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的激素包括(但不限於)黃體生成素釋放激素(LHRH)、生長激素(GH)、生長激素釋放激素、ACTH、生長抑素、生長激素、體介素、甲狀旁腺激素、下丘腦釋放因子、胰島素、升糖素、腦啡肽、血管加壓素、降血鈣素、肝素、低分子量肝素、類肝素、胸腺刺激素、合成及天然鴉片樣物質、胰島素甲狀腺刺激激素及內啡肽。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的烷基化劑包括(但不限於)氮芥類(nitrogen mustard)、乙烯亞胺類(ethylenimine)、甲基三聚氰胺(methylmelamine)、烷基磺酸酯、亞硝基脲(nitrosourea)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、三氮烯、美法侖(melphalan)、氮芥(mechlorethamine)、順鉑(cis-platin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、六甲基三聚氰胺、噻替派(thiotepa)、白消安(busulfan)、卡莫司汀、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗代謝物包括(但不限於)賽拉比萊(cytarabile)、吉西他賓(gemcitabine)及抗葉酸劑，諸如(僅舉例而言)氟嘧啶(fluoropyrimidine)(僅舉例而言，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)及替加氟(tegafur))、雷替曲賽(raltitrexed)、甲胺喋呤、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)及羥基脲(hydroxyurea)。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合的抗腫瘤抗生素包括(但不限於)蒽環黴素(anthracyclines)、博來黴素(bleomycin)、羥道諾紅黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、黃膽素(idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、放線菌素D(dactinomycin)及米拉黴素(mithramycin)。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗有絲分裂劑包括(但不限於)長春花生物鹼(僅舉例而言，長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞賓(vinorelbine))、紫杉醇(taxoid)(僅舉例而言，紫杉酚(taxol)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及紫杉德(taxotere))及polo激酶抑制劑。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的拓撲異構酶抑制劑包括(但不限於)表鬼臼素(epipodophyllotoxin)(僅舉例而言，依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide))、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)及喜樹鹼(camptothecin)。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的細胞生長抑制劑包括(但不限於)抗雌激素(諸如(僅舉例而言)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)及依多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(諸如(僅舉例而言)比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)及環丙孕酮乙酸酯(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑(諸如(僅舉例而言)戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、亮丙立德(leuprolide)及布舍瑞林(buserelin))、孕激素(諸如(僅舉例而言)乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(諸如(僅舉例而言)安美達錠(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、沃拉唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α-還原酶抑制劑(諸如(僅舉例而言)非那雄安(finasteride))。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗侵入劑包括(但不限於)c-Src激酶家族抑制劑(諸如(僅舉例而言)4-(6-氯-2,3-亞甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫哌喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530)及N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺(達沙替尼(dasatinib)，BMS-354825))及金屬蛋白酶抑制劑(諸如(僅舉例而言)馬立馬司他(marimastat)、尿激酶血漿素原活化劑受體功能抑制劑及乙醯肝素酶抗體)。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的抗血管生成劑包括(但不限於)可抑制血管內皮生長因子作用之彼等藥劑，諸如(僅舉例而言)抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTINTM )及VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171)、凡塔藍尼(vatalanib)(PTK787)及SUl 1248(舒尼替尼(sunitinib))、利諾胺(linomide)及整合素αvβ3功能抑制劑及血管抑制素。
與至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物組合使用的生長因子功能抑制劑包括(但不限於)：生長因子抗體及生長因子受體抗體，諸如(僅舉例而言)抗erbB2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTINTM )、抗EGFR抗體帕尼單抗(panitumumab)、抗erbB1抗體西妥昔單抗(cetuximab)(艾比特思(Erbitux)，C225)；酪胺酸激酶抑制劑，諸如(僅舉例而言)表皮生長因子家族抑制劑，例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑(諸如(僅舉例而言)N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-N-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1 839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-N-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033))、erbB2酪胺酸激酶抑制劑(諸如(僅舉例而言)拉帕替尼(lapatinib))；肝細胞生長因子家族抑制劑；血小板衍生生長因子家族抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)，GLEEVECTM ；絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，諸如(僅舉例而言)Ras/Raf信號轉導抑制劑，諸如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006)；經由MEK及/或AKT激酶之細胞信號傳導抑制劑；肝細胞生長因子家族抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；奧羅拉(aurora)激酶抑制劑(例如AZD1 152、PH739358、VX-680、MLν8054、R763、MP235、MP529、VX-528及AX39459)及週期素依賴性激酶抑制劑(諸如，CDK2及/或CDK4抑制劑)。
在其他實施例中，至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與血管破壞劑(諸如(僅舉例而言)考布他汀A4(CombretaStatin A4))組合使用。
在其他實施例中，至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與反義療法(諸如(僅舉例而言)ISIS 2503(一種抗ras反義))組合使用。
在其他實施例中，至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與基因療法組合使用，該等基因療法包括(例如)置換諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2之異常基因之方法、GDEPT(基因導向性酶前藥療法)方法(諸如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之彼等方法)及增加患者對化學療法或放射療法之耐受性的方法(諸如，多藥耐藥性基因療法)。
在其他實施例中，至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與免疫療法組合使用，該等免疫療法包括(例如)增加患者腫瘤細胞之免疫原性之離體及活體內方法(諸如，用諸如介白素2、介白素4或粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子之細胞因子轉染)、減少T細胞無能(anergy)之方法、使用經轉染之免疫細胞(諸如，經細胞因子轉染之樹突狀細胞)之方法、使用經細胞因子轉染之腫瘤細胞株之方法及使用抗個體基因型抗體之方法。
在其他實施例中，至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與其他治療方法組合使用，該等治療方法包括(但不限於)外科手術及放射療法(γ-放射療法、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近距離放射療法及全身性放射性同位素療法)。
在某些實施例中，將本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物與吸收增強劑組合投與或調配，該吸收增強劑包括(但不限於)甘膽酸鈉、癸酸鈉、N-月桂基-β-D-麥芽吡喃糖苷、EDTA及混合微胞。在某些實施例中，該等吸收增強劑靶向淋巴系統。
在某些實施例中，本文所述之組合療法中所用之其他治療劑包括(但不限於)以下藥劑，諸如腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑(諸如抗TNF單株抗體(僅舉例而言，雷米卡德(Remicade)、CDP-870及阿達木單抗(adalimumab))及TNF受體免疫球蛋白分子(僅舉例而言，恩博(Enbrel)))；非選擇性環加氧酶COX-1/COX-2抑制劑(僅舉例而言，吡羅昔康(piroxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)、丙酸類(諸如，萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flubiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)及布洛芬(ibuprofen))、芬那酸(fenamate)(諸如甲芬那酸(mefenamic acid))、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、阿紮丙宗(azapropazone)、吡唑啉酮類(諸如，保泰松(phenylbutazone))、水楊酸鹽(諸如，阿司匹林))、COX-2抑制劑(僅舉例而言，美洛昔康(meloxicam)、塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、盧馬昔布(lumarocoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)及依託昔布(etoricoxib))；糖皮質類固醇；甲胺喋呤、來氟米特；羥氯喹(hydroxychloroquine)、d-青黴胺(d-penicillamine)、金諾芬(auranofin)或其他非經腸或口服金製劑。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活化蛋白質(FLAP)拮抗劑(諸如，齊留通；ABT-761；芬留頓(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；阿博特(Abbott)-79175；阿博特-85761；N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二第三丁基苯酚腙；甲氧基四氫哌喃，諸如捷利康(Zeneca)ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代之2-氰基萘化合物，諸如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，諸如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，諸如MK-591、MK-886及BAYx1005)的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與選自由以下各物組成之群的白三烯(LT B4、LTC4、LTD4及LTE4)受體拮抗劑之組合：啡噻嗪-3-基類，諸如L-651,392；甲脒基化合物，諸如CGS-25019c；苯并阿拉明(benzoxalamine)，諸如昂唑司特(ontazolast)；苯羰醯亞胺醯胺類，諸如BIIL 284/260；及諸如以下之化合物：紮魯司特(zafirlukast)、阿魯司特(ablukast)、孟魯司特(montelukast)、SINGULAIRTM 、普魯司特(pranlukast)、維魯司特(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(iralukast)(CGP 45715A)及BAYx7195。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(諸如甲基黃嘌呤，包括茶鹼及胺茶鹼)、選擇性PDE同功酶抑制劑(包括PDE4抑制劑，包括(但不限於)西洛司特(cilomilast)或羅氟司特(roflumilast))、同功異型物PDE4D之抑制劑或PDE5抑制劑的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與組織胺1型受體拮抗劑(諸如，西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(acrivastine)、特非那定(terfenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、異丙嗪(promethazine)、賽克利嗪(cyclizine)或咪唑斯汀(mizolastine))的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與胃保護性組織胺2型受體拮抗劑的組合。在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與組織胺4型受體拮抗劑的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與α-1/α-2腎上腺素受體促效劑血管收縮擬交感神經劑(諸如，丙己君(propylhexedrine)、苯腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、麻黃鹼(ephedrine)、假麻黃鹼(pseudoephedrine)、鹽酸萘唑啉(naphazoline hydrochloride)、鹽酸羥甲唑啉(oxymetazoline hydrochloride)、鹽酸四氫唑林(tetrahydrozoline hydrochloride)、鹽酸賽洛唑啉(xylometazoline hydrochloride)、鹽酸曲馬唑啉(tramazoline hydrochloride)或鹽酸丁腎素(ethylnorepinephrine hydrochloride))的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與抗膽鹼劑(包括蕈毒鹼受體(M1、M2及M3)拮抗劑，諸如阿托品(atropine)、天仙子鹼(hyoscine)、甘羅溴銨(glycopyrrrolate)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、哌侖西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine))的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與β-腎上腺素受體促效劑(包括β受體亞型1-4)(諸如，異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、舒喘寧(albuterol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、叔丁喘甯(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate)及吡布特羅(pirbuterol))的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與色酮(chromone)(諸如，色甘酸鈉(sodium cromoglycate)或尼多考米鈉(nedocromil sodium))的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與胰島素樣生長因子I型(IGF-I)模擬劑的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與糖皮質激素(諸如，氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫美他松)的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與基質金屬蛋白酶(MMP)(亦即，基質溶素(stromelysin)、膠原酶(collagenase)及明膠酶(gelatinase)以及聚蛋白多糖酶(aggrecanase)；尤其膠原酶-1(MMP-I)膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、基質溶素-1(MMP-3)、基質溶素-2(MMP-IO)及基質溶素-3(MMP-I1)以及MMP-9及MMP-12)之抑制劑的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與趨化因子受體功能調節劑(諸如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR1O及CCR1 1(對於C-C家族而言)以及CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4及CXCR5(對於C-X-C家族而言)及CX3CR1(對於C-X3-C家族而言)之拮抗劑)的組合。
在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與免疫球蛋白(Ig)、γ球蛋白、Ig製劑或調節Ig功能之拮抗劑或抗體(諸如，抗IgE(奧馬佐單抗(omalizumab)))的組合。
作為免疫增效劑之式(I)化合物
在某些實施例中，含有至少一種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的醫藥組合物為免疫原性組合物。在某些實施例中，該等免疫原性組合物可用作疫苗。在某些實施例中，該等疫苗為預防性的(亦即，用於預防感染)，而在其他實施例中，該等疫苗為治療性的(亦即，用於治療感染)。
在其他實施例中，當與不含式(I)化合物之免疫原性調配物相比時，本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物為免疫增效劑且在投藥後提供免疫刺激作用。在某些實施例中，當包括在具有一或多種免疫調節劑之免疫原性組合物中時，式(I)化合物在投藥後提供免疫刺激作用，而在其他實施例中，當包括在不存在其他免疫調節劑之免疫原性組合物中時，式(I)化合物在投藥後提供免疫刺激作用。
本文提及之免疫刺激作用通常為免疫原性組合物作用之增強。在某些實施例中，相對於在缺乏免疫增效劑之情況下免疫原性組合物之作用而言，免疫原性組合物之功效增強至少10%。在某些實施例中，相對於在缺乏免疫增效劑之情況下免疫原性組合物之作用而言，免疫原性組合物之功效增強至少20%。在某些實施例中，相對於在缺乏免疫增效劑之情況下免疫原性組合物之作用而言，免疫原性組合物之功效增強至少30%。在某些實施例中，相對於在缺乏免疫增效劑之情況下免疫原性組合物之作用而言，免疫原性組合物之功效增強至少40%。在某些實施例中，相對於在缺乏免疫增效劑之情況下免疫原性組合物之作用而言，免疫原性組合物之功效增強至少50%。在某些實施例中，相對於在缺乏免疫增效劑之情況下免疫原性組合物之作用而言，免疫原性組合物之功效增強至少60%。在某些實施例中，相對於在缺乏免疫增效劑之情況下免疫原性組合物之作用而言，免疫原性組合物之功效增強至少70%。在某些實施例中，相對於在缺乏免疫增效劑之情況下免疫原性組合物之作用而言，免疫原性組合物之功效增強至少80%。在某些實施例中，相對於在缺乏免疫增效劑之情況下免疫原性組合物之作用而言，免疫原性組合物之功效增強至少90%。在某些實施例中，相對於在缺乏免疫增效劑之情況下免疫原性組合物之作用而言，免疫原性組合物之功效增強至少100%。
在某些實施例中，免疫原性組合物作用之增強係就達成保護作用而言以增加之免疫原性組合物有效性來衡量。在某些實施例中，此增加之有效性係以接受免疫原性組合物之受檢者將經歷某一病狀(對此認為該免疫原性組合物可具保護性)的機率之降低或該病狀影響之持續時間或嚴重程度的降低來衡量。在其他實施例中，此增加之有效性係以所治療之受檢者中由免疫原性組合物引起之抗體效價的增加來衡量。
除一或多種本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以外，該等免疫原性組合物還包括有效量之一或多種抗原及醫藥學上可接受之載劑。該等載劑包括(但不限於)蛋白質、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合胺基酸、胺基酸共聚物、蔗糖、海藻糖、乳糖、脂質聚集體(諸如，油滴或脂質體)及惰性病毒粒子。免疫原性組合物通常亦含有稀釋劑，諸如水、生理食鹽水及甘油，且視情況含有其他賦形劑，諸如濕潤劑或乳化劑及pH緩衝物質。在某些實施例中，免疫原性組合物視情況包括一或多種免疫調節劑。在某些實施例中，該等免疫調節劑中之一或多者包括一或多種佐劑。該等佐劑包括(但不限於)下文進一步作出討論之TH1佐劑及/或TH2佐劑。在某些實施例中，本文提供之免疫原性組合物中所用之佐劑包括(但不限於)以下各物：
A.含礦物之組合物；
B.油乳液；
C.皂素調配物；
D.病毒體及病毒樣粒子；
E.細菌或微生物衍生物；
F.人類免疫調節劑；
G.生物黏附劑及黏膜黏附劑；
H.微粒；
I.脂質體；
J.聚氧乙烯醚及聚氧乙烯酯調配物；
K.聚磷氮烯(PCPP)；
L.胞壁醯基肽；及
M.咪唑并喹喏酮化合物。
適用作佐劑的含礦物之組合物包括(但不限於)無機鹽，諸如鋁鹽及鈣鹽。僅舉例而言，該等無機鹽包括氫氧化物(例如氧氫氧化物(oxyhydroxide)，包括氫氧化鋁及氧氫氧化鋁)、磷酸鹽(例如羥基磷酸鹽及正磷酸，包括磷酸鋁、羥基磷酸鋁、正磷酸鋁及磷酸鈣)、硫酸鹽(例如，硫酸鋁)或不同無機化合物之混合物。該等無機鹽呈任何合適之形式，諸如(僅舉例而言)凝膠、結晶及非晶形形式。在某些實施例中，將該等含礦物之組合物調配為金屬鹽粒子。在某些實施例中，本文所述之免疫原性組合物之組份吸附至該等無機鹽上。在某些實施例中，將氫氧化鋁及/或磷酸鋁佐劑用於本文所述之免疫原性組合物中。在其他實施例中，本文所述之免疫原性組合物中所用之抗原吸附至該等氫氧化鋁及/或磷酸鋁佐劑上。在某些實施例中，將磷酸鈣佐劑用於本文所述之免疫原性組合物中。在其他實施例中，本文所述之免疫原性組合物中所用之抗原吸附至該等磷酸鈣佐劑上。
在某些實施例中，將磷酸鋁用作本文所述之免疫原性組合物中的佐劑。在其他實施例中，將磷酸鋁用作本文所述之免疫原性組合物中的佐劑，其中該等組合物包括流感嗜血桿菌(H. influenzae )醣抗原。在某些實施例中，佐劑為以0.6mg Al3+ /ml包括之非晶形羥基磷酸鋁，其中PO4 /Al莫耳比率在0.84與0.92之間。在其他實施例中，使用低劑量磷酸鋁吸附，僅舉例而言，每劑量每一接合物50與100μg之間的A13+ 。在組合物中存在一種以上接合物的情況下，並非所有接合物均需要被吸附至佐劑上。
適用作佐劑之油乳液包括(但不限於)角鯊烯-水乳液(諸如MF59(5%角鯊烯、0.5% Tween 80及0.5% Span 85，其係使用微流化機而調配成次微米粒子))、完全弗氏佐劑(Complete Freund's adjuvant)(CFA)及不完全弗氏佐劑(IFA)。
皂素為見於各種植物物種之皮、葉、莖、根及甚至花中的一組異源性固醇糖苷及三萜類糖苷。適用作佐劑之皂素調配物包括(但不限於)來自皂莢樹(Quillaia saponaria Molinatree)之樹皮、來自洋菝葜(Smilax ornata)(墨西哥菝葜(sarsaprilla))、滿天星(Gypsophilla paniculata)(垂茉莉(brides veil))及肥皂草(Saponaria officianalis)(皂根)的皂素。在某些實施例中，適用作佐劑之皂素調配物包括(但不限於)經純化之調配物，包括(但不限於)QS7、QS17、QS18、QS21、QH-A、QH-B及QH-C。QS21係以STIMULOMTM 出售。在其他實施例中，皂素調配物包括固醇、膽固醇及脂質調配物，諸如由皂素與膽固醇之組合形成的獨特粒子，稱為免疫刺激複合物(ISCOM)。在某些實施例中，ISCOM亦包括磷脂，諸如磷脂醯乙醇胺或磷脂醯膽鹼。任何已知之皂素可用於ISCOM中。在某些實施例中，ISCOM包括QuilA、QHA及QHC中之一或多者。在其他實施例中，ISCOM視情況缺乏額外之清潔劑。
適用作佐劑之病毒體及病毒樣粒子(VLP)包括(但不限於)來自病毒之視情況與磷脂組合或調配的一或多種蛋白質。該等病毒體及VLP一般為非病原性的，為非複製型且一般不含有任何天然病毒基因組。在某些實施例中，病毒蛋白質係以重組方式產生，而在其他實施例中，病毒蛋白質係自全病毒分離得之。
適用於病毒體或VLP中之病毒蛋白質包括(但不限於)來源於以下各物之蛋白質：流感病毒(諸如，HA或NA)、B型肝炎病毒(諸如，核心或衣殼蛋白)、E型肝炎病毒、麻疹病毒、辛德畢斯病毒(Sindbis virus)、輪狀病毒、口蹄疫病毒、逆轉錄病毒、諾瓦克病毒(Norwalk virus)、人類乳頭狀瘤病毒、HIV、RNA噬菌體、Qβ噬菌體(諸如，鞘蛋白)、GA噬菌體、fr噬菌體、AP205噬菌體及Ty(諸如，逆轉錄轉座子Ty蛋白質pl)。
適用作佐劑之細菌或微生物衍生物包括(但不限於)諸如腸細菌脂多醣(LPS)之無毒衍生物、脂質A衍生物、免疫刺激寡核苷酸及ADP核糖基化毒素及其經解毒之衍生物的細菌或微生物衍生物。該等無毒LPS衍生物包括(但不限於)單磷醯基脂質A(MPL)及3-O-脫醯MPL(3dMPL)。3dMPL為3-O-脫醯單磷醯基脂質A與4、5或6醯化鏈之混合物。其他無毒LPS衍生物包括單磷醯基脂質A模擬物，諸如胺基烷基胺基葡糖苷磷酸酯衍生物(例如RC-529)。脂質A衍生物包括(但不限於)來自大腸埃希氏菌(Escherichia coli)之脂質A衍生物(例如，OM-174)。
用作佐劑之免疫刺激寡核苷酸包括(但不限於)含有CpG基元之核苷酸序列(含有藉由磷酸鍵與鳥苷連接之未甲基化胞嘧啶的二核苷酸序列)。該等CpG序列可為雙鏈或單鏈。在某些實施例中，該等核苷酸序列為含有回文序列(palindromic)或聚(dG)序列之雙鏈RNA或寡核苷酸。在其他實施例中，CpG包括核苷酸修飾/類似物，諸如硫代磷酸酯修飾。
在某些實施例中，CpG序列係針對TLR9，且在某些實施例中，基元為GTCGTT或TTCGTT。在某些實施例中，CpG序列對誘發Th1免疫反應具有特異性，諸如(僅舉例而言)CpG-AODN，或在其他實施例中，CpG序列對誘發B細胞反應更具特異性，諸如(僅舉例而言)CpG-B ODN。在某些實施例中，CpG為CpG-A ODN。
在某些實施例中，CpG寡核苷酸經構築以便使5'末端可接近以供受體識別。在其他實施例中，兩個CpG寡核苷酸序列視情況在其3'末端處連接以形成「免疫體(immunomer)」。
特別適用之基於免疫刺激寡核苷酸之佐劑被稱為IC-31TM 。在某些實施例中，與本文所述之免疫原性組合物一起使用之佐劑包括(i)包括至少一個(且較佳多個)CpI基元(諸如(僅舉例而言)與肌苷連接以形成二核苷酸的胞嘧啶)之寡核苷酸(諸如(僅舉例而言)15-40個之間的核苷酸)與(ii)包括至少一個(且較佳多個)Lys-Arg-Lys三肽序列之聚陽離子聚合物(諸如(僅舉例而言)寡肽(諸如(僅舉例而言)5-20個之間的胺基酸))的混合物。在某些實施例中，寡核苷酸為包含26聚體序列5'-(IC)13 -3'之脫氧核苷酸。在其他實施例中，聚陽離子聚合物為包含11聚體胺基酸序列KLKLLLLLKLK之肽。
在某些實施例中，將細菌ADP核糖基化毒素及其經解毒之衍生物用作本文所述之免疫原性組合物中的佐劑。在某些實施例中，該等蛋白質係來源於大腸桿菌(E. coli)(大腸桿菌熱不穩定性腸毒素「LT」)、霍亂(「CT」)或百日咳(「PT」)。在其他實施例中，毒素或類毒素呈包含A與B亞單位之全毒素形式。在其他實施例中，A亞單位含有解毒突變；而B亞單位未突變。在其他實施例中，佐劑為經解毒之LT突變體，諸如LT-K63、LT-R72及LT-G192。
適用作佐劑之人類免疫調節劑包括(但不限於)細胞因子，諸如(僅舉例而言)介白素(IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12)、干擾素(諸如(僅舉例而言)干擾素-γ)、巨噬細胞群落刺激因子及腫瘤壞死因子。
用作本文所述之免疫原性組合物中之佐劑的生物黏附劑及黏膜黏附劑包括(但不限於)酯化玻糖醛酸微球體及聚(丙烯酸)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、多醣及羧甲基纖維素之交聯衍生物。在某些實施例中，將聚葡萄胺糖及其衍生物用作本文所述之疫苗組合物中的佐劑。
適用作佐劑之微粒包括(但不限於)由可生物降解且無毒之物質(例如，聚(α-羥基酸)、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚酸酐、聚己內酯等)與聚(丙交酯-共-乙交酯)形成的微粒。在某些實施例中，該等微粒經處理而具有帶負電之表面(例如，使用SDS處理)或帶正電之表面(例如，使用陽離子型清潔劑(諸如CTAB)處理)。適用作佐劑之微粒具有約100nm至約150μm之粒子直徑。在某些實施例中，粒子直徑為約200nm至約30μm，且在其他實施例中，粒子直徑為約500nm至10μm。
適用作佐劑之聚氧乙烯醚及聚氧乙烯酯調配物包括(但不限於)與辛苯聚醇(octoxynol)組合之聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯界面活性劑及與至少一種其他非離子型界面活性劑(諸如，辛苯聚醇)組合之聚氧乙烯烷基醚或酯界面活性劑。在某些實施例中，聚氧乙烯醚係選自聚氧乙烯-9-月桂基醚(月桂醇醚9)、聚氧乙烯-9-硬脂醯基醚、聚氧乙烯-8-硬脂醯基醚、聚氧乙烯-4-月桂基醚、聚氧乙烯-35-月桂基醚及聚氧乙烯-23-月桂基醚。
適用作佐劑之胞壁醯基肽包括(但不限於)N-乙醯基-胞壁醯基-L-蘇胺醯基-D-異麩醯胺酸(thr-MDP)、N-乙醯基-降胞壁醯基-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸(降-MDP)及N-乙醯基胞壁醯基-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺醯基-L-丙胺酸-2-(1'-2'-二軟脂醯基-s-n-甘油基-3-羥基磷醯氧基)-乙胺(MTP-PE)。
在某些實施例中，用作免疫增效劑之一或多種式(I)化合物包括在具有一或多種上文確定之佐劑之組合的組合物中。該等組合包括(但不限於)以下各物：
(1)皂素及水包油型乳液；
(2)皂素(例如，QS21)+無毒LPS衍生物(例如，3dMPL)；
(3)皂素(例如，QS21)+無毒LPS衍生物(例如，3dMPL)+膽固醇；
(4)皂素(例如，QS21)+3dMPTL+IL-12(視情況包括固醇)；
(5)3dMPL與(例如)QS21及/或水包油型乳液之組合；
(6)SAF，含有10%角鯊烷、0.4% Tween 80.TM、5%泊洛尼克(pluronic)嵌段共聚物L121及thr-MDP，其被微流化成次微米乳液或加以渦旋以產生較大粒徑的乳液；
(7)RIBITM 佐劑系統(RAS)(Ribi Immunochem)，含有2%角鯊烯、0.2% Tween 80及一或多種來自由單磷醯基脂質A(MPL)、海藻糖二黴菌酸酯(TDM)及細胞壁骨架(CWS)、較佳為MPL+CWS(Detox.TM.)組成之群之細菌細胞壁組分；及
(8)一或多種無機鹽(諸如，鋁鹽)+無毒LPS衍生物(諸如，3dMPL)。
在其他實施例中，本文提供之免疫原性組合中所用之佐劑組合包括Th1與Th2佐劑之組合，諸如(僅舉例而言)CpG與明礬或雷西莫特(resiquimod)與明礬之組合。
在某些實施例中，本文提供之免疫原性組合物引起細胞介導性免疫反應以及體液免疫反應。在其他實施例中，免疫反應誘發持久(例如，中和)抗體及在暴露於感染物後即迅速起反應之細胞介導性免疫。
一般認為必需兩類T細胞CD4及CD8細胞來引發及/或增強細胞介導性免疫及體液免疫。CD8 T細胞可表現CD8輔助受體(co-receptor)且通常被稱為細胞毒性T淋巴細胞(CTL)。CD8 T細胞能夠識別呈現於MHC I類分子上之抗原或能夠與後者相互作用。
CD4 T細胞可表現CD4輔助受體且通常被稱為T輔助細胞。CD4 T細胞能夠識別與MHC II類分子結合之抗原肽。在與MHC II類分子相互作用之後，CD4細胞可分泌諸如細胞因子之因子。所分泌之此等細胞因子可活化B細胞、細胞毒性T細胞、巨噬細胞及參與免疫反應之其他細胞。輔助T細胞或CD4+細胞可進一步分成兩個功能上不同的子集：TH1表型及TH2表型，兩者之不同之處在於其細胞因子及效應功能。
活化之TH1細胞增強細胞免疫(包括使抗原特異性CTL產生增加)且因此其在對細胞內感染起反應方面具特殊重要性。活化之TH1細胞可分泌IL-2、IFN-γ及TNF-β中之一或多者。TH1免疫反應可藉由活化巨噬細胞、NK(自然殺手)細胞及CD8細胞毒性T細胞(CTL)而引起局部發炎反應。TH1免疫反應亦可藉由以IL-12刺激B及T細胞之生長而起作用以擴大免疫反應。經TH1刺激之B細胞可分泌IgG2a。
活化之TH2細胞增強抗體產生且因此其在對細胞外感染起反應方面具重要性。活化之TH2細胞可分泌IL-4、IL-5、IL-6及IL-10中之一或多者。TH2免疫反應可導致IgG1、IgE、IgA及記憶B細胞之產生以供將來保護之用。
增強之免疫反應可包括增強之TH1免疫反應及TH2免疫反應中之一或多者。
TH1免疫反應可包括以下項中之一或多者：CTL增加、一或多種與TH1免疫反應有關之細胞因子(諸如，IL-2、IFN-γ及TNF-β)增加、活化巨噬細胞增加、NK活性增加或IgG2a產生增加。增強之TH1免疫反應較佳將包括IgG2a產生增加。
TH1佐劑可用於引起TH1免疫反應。相對於無佐劑之情況下抗原之免疫作用而言，TH1佐劑一般將引起IgG2a產生量增加。適用於本文提供之免疫原性組合物中的TH1佐劑包括(但不限於)皂素調配物、病毒體及病毒樣粒子、腸細菌脂多醣(LPS)之無毒衍生物、免疫刺激寡核苷酸。在某些實施例中，用作本文提供之免疫原性組合物中之TH1佐劑的免疫刺激寡核苷酸含有CpG基元。
TH2免疫反應可包括以下項中之一或多者：一或多種與TH2免疫反應有關之細胞因子(諸如，IL-4、IL-5、IL-6及IL-10)增加或IgG1、IgE、IgA及記憶B細胞產生增加。增強之TH2免疫反應較佳將包括IgG1產生增加。
TH2佐劑可用於引起TH2免疫反應。相對於無佐劑之情況下抗原之免疫作用而言，TH2佐劑一般將引起IgG1產生量增加。適用於本文提供之免疫原性組合物中的TH2佐劑包括(但不限於)含礦物之組合物、油乳液及ADP核糖基化毒素及其經解毒之衍生物。在某些實施例中，用作本文提供之免疫原性組合物中之TH2佐劑的含礦物之組合物為鋁鹽。
在某些實施例中，本文提供之免疫原性組合物包括TH1佐劑及TH2佐劑。在其他實施例中，該等組合物引起增強之TH1反應及增強之TH2反應，諸如相對於無佐劑之免疫作用而言，IgG1產生與IgG2a產生均增加。在其他實施例中，相對於單一佐劑情況下之免疫作用(亦即，相對於單獨TH1佐劑情況下之免疫作用或單獨TH2佐劑情況下之免疫作用)而言，包含TH1與TH2佐劑之組合的該等組合物引起TH1及/或TH2免疫反應增加。
在某些實施例中，免疫反應為TH1免疫反應與TH2反應中之一或兩者。在其他實施例中，免疫反應提供增強之TH1反應與增強之TH2反應中之一或兩者。
在某些實施例中，增強之免疫反應為全身性免疫反應與黏膜免疫反應中之一或兩者。在其他實施例中，免疫反應提供增強之全身性免疫反應與增強之黏膜免疫反應中之一或兩者。在某些實施例中，黏膜免疫反應為TH2免疫反應。在某些實施例中，黏膜免疫反應包括IgA產生增加。
在某些實施例中，本文提供之免疫原性組合物被用作疫苗，其中該等組合物包括免疫有效量之一或多種抗原。
用於本文提供之免疫原性組合物之抗原包括(但不限於)一或多種下文闡述之以下抗原或來源於一或多種下文闡述之病原體之抗原。
細菌抗原
適用於本文提供之免疫原性組合物中的細菌抗原包括(但不限於)自細菌分離、純化或獲得之蛋白質、多醣、脂多醣及外膜微脂粒。在某些實施例中，細菌抗原包括細菌溶解產物及滅活細菌調配物。在某些實施例中，細菌抗原係藉由重組表現來產生。在某些實施例中，細菌抗原包括在細菌生命週期之至少一個階段期間暴露在細菌表面上的抗原決定基。細菌抗原之多個血清型較佳為保守的。在某些實施例中，細菌抗原包括來源於一或多種下文闡述之細菌的抗原以及如下文確定之特定抗原實例。
腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis) ： 腦膜炎抗原包括(但不限於)自腦膜炎雙球菌血清群(諸如A、C、W135、Y、X及/或B)純化或獲得之蛋白質、醣類(包括多醣、寡醣、脂寡醣或脂多醣)或外膜微脂粒。在某些實施例中，腦膜炎蛋白質抗原係選自黏附素(adhesion)、自體轉運蛋白、毒素、Fe獲得蛋白及膜相關蛋白(較佳為整合外膜蛋白)。
肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae )：肺炎鏈球菌抗原包括(但不限於)來自肺炎鏈球菌之醣(包括多醣或寡醣)及/或蛋白質。該醣可為具有在自細菌純化醣期間出現之尺寸的多醣，或其可為藉由使此類多醣斷裂而獲得之寡醣。在7價PREVNARTM 產品中，舉例而言，6種醣係呈現為完整多醣，而一種醣(18C血清型)係呈現為寡醣。在某些實施例中，醣抗原係選自以下肺炎球菌血清型中之一或多者：1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F及/或33F。免疫原性組合物可包括多種血清型，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或更多血清型。7價、9價、10價、11價及13價接合物組合在此項技術中為已知的，23價非接合組合亦為如此。舉例而言，10價組合可包括來自血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F及23F之醣。11價組合可進一步包括來自血清型3之醣。以下12價組合可添加至10價混合物中：血清型6A及19A；6A及22F；19A及22F；6A及15B；19A及15B；r22F及15B；以下13價組合可添加至11價混合物中：血清型19A及22F；8及12F；8及15B；8及19A；8及22F；12F及15B；12F及19A；12F及22F；15B及19A；15B及22F等。在某些實施例中，蛋白質抗原可選自以下文獻中確定之蛋白質：WO98/18931；WO98/18930；美國專利6,699,703；美國專利6,800,744；WO97/43303；WO97/37026；WO02/079241；WO02/34773；WO00/06737；WO00/06738；WO00/58475；WO2003/082183；WO00/37105；WO02/22167；WO02/22168；WO2003/104272；WO02/08426；WO01/12219；WO99/53940；WO01/81380；WO2004/092209；WO00/76540；WO2007/116322；LeMieux等人，Infect.Imm.(2006)74:2453-2456；Hoskins等人，J.Bacteriol.(2001)183:5709-5717；Adamou等人，Infect. Immun.(2001)69(2):949-958；Briles等人，J.Infect. Dis.(2000)182:1694-1701；Talkington等人，Microb. Pathog.(1996)21(1)：17-22；Bethe等人，FEMS Microbiol. Lett.(2001)205(1):99-104；Brown等人，Infect. Immun.(2001)69:6702-6706；Whalen等人，FEMS Immunol. Med. Microbiol.(2005)43:73-80；Jomaa等人，Vaccine(2006)24(24):5133-5139。在其他實施例中，肺炎鏈球菌蛋白質可選自聚組胺酸三聯體家族(PhtX)、膽鹼結合蛋白家族(CbpX)、CbpX截短物、LytX家族、LytX截短物、CbpX截短物-LytX截短物嵌合蛋白、肺炎鏈球菌溶血素(Ply)、PspA、PsaA、Spl28、SpIO1、Spl30、Spl25、Spl33、肺炎球菌菌毛亞單位。
化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes )(A群鏈球菌)：A群鏈球菌抗原包括(但不限於)WO 02/34771或WO 2005/032582中確定之蛋白質(包括GAS 40)、GAS M蛋白質片段之融合物(包括WO 02/094851及Dale,Vaccine(1999)17:193-200及Dale,Vaccine 14(10):944-948中描述之彼等者)、纖維結合蛋白結合蛋白(Sfb1)、鏈球菌血紅素相關蛋白質(Streptococcal heme-associated protein，Shp)及鏈球菌溶血素S(SagA)。
黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis )：莫拉菌抗原包括(但不限於)WO 02/18595及WO 99/58562中確定之抗原、外膜蛋白質抗原(HMW-OMP)、C-抗原及/或LPS。
百日咳博氏桿菌(Bordetella pertussis )：百日咳抗原包括(但不限於)來自百日咳桿菌之百日咳全毒素(PT)及絲狀血球凝集素(FHA)，視情況亦與百日咳外膜蛋白(pertactin)及/或凝集素原2及3組合。
伯克霍爾德氏菌(Burkholderia )：伯克霍爾德氏菌抗原包括(但不限於)鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia mallei )、類鼻疽伯克霍爾德氏菌(Burkholderia pseudomallei )及洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia )。
金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )：金黃色葡萄球菌抗原包括(但不限於)來自金黃色葡萄球菌之多醣及/或蛋白質。金黃色葡萄球菌多醣包括(但不限於)視情況與無毒重組綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )外毒素A接合之5型及8型莢膜多糖(CP5及CP8)(諸如，StaphVAXTM )、336型多醣(336PS)、多醣胞間黏附素(PIA，亦稱為PNAG)。金黃色葡萄球菌蛋白質包括(但不限於)來源於表面蛋白質之抗原、侵染素(invasin)(殺白血球素、激酶、玻尿酸酶)、抑制吞噬細胞吞沒之表面因子(莢膜，蛋白質A)、類胡蘿蔔素、過氧化氫酶產生物、蛋白質A、凝固酶、凝血因子及/或溶解真核細胞膜之膜損傷毒素(視情況經解毒)(溶血素、白細胞毒素、殺白血球素)。在某些實施例中，金黃色葡萄球菌抗原可選自以下文獻中確定之蛋白質：WO 02/094868、WO 2008/019162、WO 02/059148、WO 02/102829、WO 03/011899、WO 2005/079315、WO 02/077183、WO 99/27109、WO 01/70955、WO 00/12689、WO 00/12131、WO 2006/032475、WO 2006/032472、WO 2006/032500、WO 2007/113222、WO 2007/113223、WO 2007/113224。在其他實施例中，金黃色葡萄球菌抗原可選自IsdA、ISdB、ISdC、SdrC、SdrD、SdrE、ClfA、ClfB、SasF、SasD、SasH(AdsA)、Spa、EsaC、EsxA、EsxB、Emp、HlaH35L、CP5、CP8、PNAG、336PS。
表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis )：表皮葡萄球菌抗原包括(但不限於)黏液相關抗原(SAA)。
破傷風梭菌(Clostridium tetani )(破傷風)：破傷風抗原包括(但不限於)破傷風類毒素(TT)。在某些實施例中，將該等抗原用作與本文提供之免疫原性組合物接合之載體蛋白。
產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens )：抗原包括(但不限於)來自產氣莢膜梭菌之s毒素。
肉毒梭菌(Clostridium botulinums )(肉毒桿菌)：肉毒桿菌抗原包括(但不限於)來源於肉毒梭菌之彼等抗原。
白喉棒狀桿菌(Cornynebacterium diphtheriae )(白喉)：白喉抗原包括(但不限於)白喉毒素，較佳經解毒，諸如CRM197 。此外，涵蓋能夠調節、抑制ADP核糖基化或與其有關之抗原，該等抗原與本文提供之免疫原性組合物組合/共投與/接合。在某些實施例中，將白喉類毒素用作載體蛋白。
B型流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae B )(Hib)：Hib抗原包括(但不限於)Hib醣抗原。
綠膿桿菌：假單胞菌抗原包括(但不限於)內毒素A、Wzz蛋白質、綠膿桿菌LPS、自PAO1(O5血清型)分離之LPS及/或外膜蛋白質，包括外膜蛋白質F(OprF)。
嗜肺性退伍軍人桿菌：來源於嗜肺性退伍軍人桿菌之細菌抗原。
伯納特氏柯克斯氏體(Coxiella burnetii )：來源於伯納特氏柯克斯氏體之細菌抗原。
布氏桿菌(Brucella )：來源於布氏桿菌之細菌抗原，包括(但不限於)流產布氏桿菌(B. abortus )、犬布氏桿菌(B. canis )、馬爾他布氏桿菌(B. melitensis )、木鼠布氏桿菌(B. neotomae )、綿羊布氏桿菌(B. ovis )、豬布氏桿菌(B. suis )及鰭腳類布氏桿菌(B. pinnipediae )。
弗朗西斯氏菌(Francisella )：來源於弗朗西斯氏菌之細菌抗原包括(但不限於)新兇手弗朗西斯氏菌(F. novicida )、蜃樓弗朗西斯氏菌(F. philomiragia )及土拉熱弗朗西斯氏菌(F. tularensis )。
無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae )(B群鏈球菌)：B群鏈球菌抗原包括(但不限於)WO 02/34771、WO 03/093306、WO 04/041157或WO 2005/002619中確定之蛋白質或醣抗原(包括蛋白質GBS 80、GBS 104、GBS 276及GBS 322，且包括來源於血清型Ia、Ib、Ia/c、II、III、IV、V、VI、VII及VIII之醣抗原)。
淋病雙球菌(Neiserria gonorrhoeae )：淋病抗原包括(但不限於)Por蛋白質(或孔蛋白(porin))(諸如，PorB)(參見Zhu等人，Vaccine (2004)22:660-669)、轉移結合蛋白(諸如，TbpA及TbpB)(參見Price等人，Infection and Immunity(2004)71(1)：277-283)、混濁蛋白(opacity protein)(諸如，Opa)、還原型可修飾蛋白(Rmp)及外膜微脂粒(OMV)製劑(參見Plante等人，J Infectious Disease(2000)182:848-855，亦參見例如WO 99/24578、WO 99/36544、WO 99/57280、WO 02/079243)。
沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis )：沙眼衣原體抗原包括(但不限於)來源於血清型A、B、Ba及C(沙眼之致病因子，一種失明原因)、血清型L1 、L2 及L3 (與性病淋巴肉芽腫有關)以及血清型D-K之抗原。在某些實施例中，沙眼衣原體抗原包括(但不限於)WO 00/37494、WO 03/049762、WO 03/068811或WO 05/002619中確定之抗原，包括PepA(CT045)、LcrE(CT089)、ArtJ(CT381)、DnaK(CT396)、CT398、OmpH樣(CT242)、L7/L12(CT316)、OmcA(CT444)、AtosS(CT467)、CT547、Eno(CT587)、HrtA(CT823)及MurG(CT761)。
梅毒螺旋體(Treponema pallidum )(梅毒)：梅毒抗原包括(但不限於)TmpA抗原。
杜氏嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi )(引起軟下疳)：杜氏菌抗原包括(但不限於)外膜蛋白質(DsrA)。
糞腸球菌(Enterococcus faecalis )或屎腸球菌(Enterococcus faecium )：抗原包括(但不限於)三醣重複體或其他腸球菌源性抗原。
幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori )：幽門螺旋桿菌抗原包括(但不限於)Cag、Vac、Nap、HopX、HopY及/或尿素酶抗原。
腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus )：抗原包括(但不限於)腐生葡萄球菌抗原之160kDa血球凝集素。
小腸結腸炎耶爾森菌(Yersinia enterocolitica )抗原包括(但不限於)LPS。
大腸桿菌：大腸桿菌抗原可來源於腸產毒性大腸桿菌(ETEC)、腸聚集性大腸桿菌(EAggEC)、彌散黏附性大腸桿菌(DAEC)、腸病原性大腸桿菌(EPEC)、腸外病原性大腸桿菌(ExPEC)及/或腸出血性大腸桿菌(EHEC)。ExPEC抗原包括(但不限於)輔助定居因子(accessory colonization factor)(orf3526)、orf353、細菌Ig樣結構域(1群)蛋白質(orf405)、orf1364、NodT家族外膜-因子-脂蛋白流出轉運體(orf1767)、gspK(orf3515)、gspJ(orf3516)、tonB依賴性鐵載體受體(tonB-dependent siderophore receptor)(orf3597)、菌毛蛋白質(orf3613)、upec-948、upec-1232、1型菌毛蛋白質之A鏈前驅體(upec-1875)、yap H同系物(upec-2820)及溶血素A(recp-3768)。
炭疽桿菌(Bacillus anthracis )(炭疽)：炭疽桿菌抗原包括(但不限於)A組分(致死因子(LF)及水腫因子(EF))，兩者可具有稱為保護性抗原(PA)之共同B組分。在某些實施例中，炭疽桿菌抗原視情況經解毒。
鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis )(鼠疫)：鼠疫抗原包括(但不限於)F1莢膜抗原、LPS、鼠疫耶爾森氏菌V抗原。
結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis )：結核抗原包括(但不限於)脂蛋白、LPS、BCG抗原、抗原85B之融合蛋白(Ag85B)、視情況調配於陽離子脂質微脂粒中之ESAT-6、結核分枝桿菌(Mtb)異檸檬酸脫氫酶相關抗原及MPT51抗原。
立克次體(Rickettsia )：抗原包括(但不限於)外膜蛋白質(包括外膜蛋白質A及/或B(OmpB))、LPS及表面蛋白抗原(SPA)。
單核細胞增多性李氏菌(Listeria monocytogenes )：細菌抗原包括(但不限於)來源於單核細胞增多性李氏菌之彼等抗原。
肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae )：抗原包括(但不限於)WO 02/02606中確定之彼等抗原。
霍亂弧菌(Vibrio cholerae )：抗原包括(但不限於)蛋白酶抗原、LPS(尤其霍亂弧菌II之脂多醣)、O1稻葉型(Inaba)O特異性多醣、霍亂弧菌O139、IEM108疫苗之抗原及封閉帶毒素(Zot)。
傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi )(傷寒)：抗原包括(但不限於)莢膜多糖，較佳為接合物(Vi，亦即vax-TyVi)。
博氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi )(萊姆病(Lyme disease))：抗原包括(但不限於)脂蛋白(諸如，OspA、OspB、Osp C及Osp D)、其他表面蛋白質(諸如，OspE相關蛋白質(Erps))、核心蛋白聚糖(decorin)結合蛋白(諸如，DbpA)及抗原可變VI蛋白質，諸如與P39及P13(一種內在膜蛋白)、VlsE抗原變異蛋白質有關之抗原。
牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis )：抗原包括(但不限於)牙齦卟啉單胞菌外膜蛋白質(OMP)。
克雷伯氏桿菌(Klebsiella )：抗原包括(但不限於)OMP(包括OMP A)或視情況與破傷風類毒素接合之多醣。
本文提供之免疫原性組合物中所用之其他細菌抗原包括(但不限於)上述任一者之莢膜抗原、多醣抗原或蛋白質抗原。本文提供之免疫原性組合物中所用之其他細菌抗原包括(但不限於)外膜微脂粒(OMV)製劑。此外，本文提供之免疫原性組合物中所用之其他細菌抗原包括(但不限於)上述細菌中之任一者的活型式、減毒型式及/或純化型式。在某些實施例中，本文提供之免疫原性組合物中所用之細菌抗原係來源於革蘭氏陰性細菌，而在其他實施例中，其係來源於革蘭氏陽性細菌。在某些實施例中，本文提供之免疫原性組合物中所用之細菌抗原係來源於需氧細菌，而在其他實施例中，其係來源於厭氧細菌。
在某些實施例中，使上述細菌源性醣(多醣、LPS、LOS或寡醣)中之任一者接合至另一藥劑或抗原，諸如載體蛋白(例如CRM197 )。在某些實施例中，該等接合係藉由醣上羰基部分與蛋白質上之胺基的還原胺化來實現之直接接合。在其他實施例中，醣係經由連接子接合，諸如使用琥珀醯胺或Bioconjugate Techniques, 1996及CRC,Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking ,1993中提供之其他鍵接合。
在可用於治療或預防奈氏雙球菌感染及相關疾病與病症之某些實施例中，用於本文提供之免疫原性組合物中的來自腦膜炎雙球菌之重組蛋白質可見於WO 99/24578、WO 99/36544、WO 99/57280、WO 00/22430、WO 96/29412、WO 01/64920、WO 03/020756、WO 2004/048404及WO 2004/032958中。該等抗原可單獨使用或組合使用。若組合多種純化蛋白質，則使用10種或10種以下(例如，9、8、7、6、5、4、3、2種)純化抗原之混合物係有益的。
特別適用於本文提供之免疫原性組合物中的抗原組合係揭示於Giuliani等人(2006)Proc Natl Acad Sci U S A 103(29):10834-9及WO 2004/032958中，且因此免疫原性組合物可包括以下項中之1、2、3、4或5者：(1)'NadA'蛋白質(aka GNA1994及NMB1994)；(2)'fHBP'蛋白質(aka'741'、LP2086、GNA1870及NMB1870)；(3)'936'蛋白質(aka GNA2091及NMB2091)；(4)'953'蛋白質(aka GNA1030及NMB1030)；及(5)'287'蛋白質(aka GNA2132及NMB2132)。其他可能之抗原組合可包含運鐵蛋白結合蛋白(例如，TbpA及/或TbpB)及Hsf抗原。其他可能用於本文提供之免疫原性組合物中的純化抗原包括包含以下胺基酸序列之一的蛋白質：來自WO 99/24578之SEQ ID NO:650；來自WO 99/24578之SEQ ID NO:878；來自WO 99/24578之SEQ ID NO:884；來自WO 99/36544之SEQ ID NO:4；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:598；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:818；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:864；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:866；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:1196；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:1272；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:1274；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:1640；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:1788；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2288；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2466；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2554；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2576；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2606；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2608；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2616；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2668；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2780；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2932；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2958；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2970；來自WO 99/57280之SEQ ID NO:2988(前述胺基酸序列各自以自引用文獻引用的方式併入本文中)；或包含具如下特徵之胺基酸序列之多肽：(a)與前述序列具有50%或更大一致性(例如，60%、70%、80%、90%、95%、99%或更大)；及/或(b)包含來自前述序列之至少n個連續胺基酸之片段，其中n為7或7以上(例如，8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250或250以上)。對(b)而言較佳之片段包含來自相關序列之抗原決定基。一種以上(例如，2、3、4、5、6種)此等多肽可包括在免疫原性組合物中。
fHBP抗原可分成三種不同變異體(WO 2004/048404)。雖然基於利用本文中所揭示之化合物之一的本文中所揭示之免疫原性組合物的腦膜炎雙球菌血清群疫苗可包括單一fHBP變異體，但其將有用地包括來自兩種或所有三種變異體中之每一者的fHBP。因此，免疫原性組合物可包括選自以下者之2或3種不同純化fHBP之組合：(a)第一蛋白質，其包含與SEQ ID NO:1具有至少a%序列一致性之胺基酸序列及/或包含由來自SEQ ID NO:1之至少x個連續胺基酸之片段組成的胺基酸序列；(b)第二蛋白質，其包含與SEQ ID NO:2具有至少b%序列一致性之胺基酸序列及/或包含由來自SEQ ID NO:2之至少y個連續胺基酸之片段組成的胺基酸序列；及/或(c)第三蛋白質，其包含與SEQ ID NO:3具有至少c%序列一致性之胺基酸序列及/或包含由來自SEQ ID NO:3之至少z個連續胺基酸之片段組成的胺基酸序列。
A之值為至少85，例如86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或更大。b之值為至少85，例如86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或更大。c之值為至少85，例如86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或更大。a、b及c之值彼此間並無內在聯繫。
X之值為至少7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250。y之值為至少7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250。z之值為至少7，例如8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250。x、y及z之值彼此間並無內在聯繫。
在一些實施例中，如本文揭示之免疫原性組合物將包括(例如)在N末端半胱胺酸處經脂化之fHBP蛋白質。在其他實施例中，其未經脂化。
如本文揭示之適用免疫原性組合物包括包含以下者之混合物之經純化蛋白質：(i)具有胺基酸序列SEQ ID NO:4之第一多肽；(ii)具有胺基酸序列SEQ ID NO:5之第二多肽；及(iii)具有胺基酸序列SEQ ID NO:6之第三多肽。參見Giuliani等人(2006)Proc Natl Acad Sci U S A 103(29):10834-9及WO 2004/032958。如本文揭示之適用免疫原性組合物包括包含以下者之混合物之經純化蛋白質：(i)與胺基酸序列SEQ ID NO:4具有至少a%序列一致性之第一多肽；(ii)與胺基酸序列SEQ ID NO:5具有至少b%序列一致性之第二多肽；及(iii)與胺基酸序列SEQ ID NO:6具有至少a%序列一致性之第三多肽。
細菌微脂粒抗原
如本文中所揭示之免疫原性組合物可包括外膜微脂粒。該等外膜微脂粒可自廣泛的一批病原細菌獲得且可用作如本文中所揭示之免疫原性組合物的抗原組份。用作該等免疫原性組合物之抗原組份的微脂粒包括藉由使細菌外膜破裂而由此形成包括外膜之蛋白質組分之微脂粒來獲得的任何蛋白脂質體微脂粒。因此，該術語包括OMV(有時稱為'blebs')、微泡(MV，參見例如WO 02/09643)及'天然OMV'('NOMV'，參見例如Katial等人(2002)Infect .Immun . 70:702-707)。如本文中所揭示之包括來自一或多種病原細菌之微脂粒的免疫原性組合物可用於治療或預防該等病原細菌之感染及相關疾病與病症。
MV及NOMV係在細菌生長期間自發形成且被釋放至培養基中的天然存在之膜微脂粒。MV可藉由以下程序來獲得：在肉湯培養基中培養諸如奈氏雙球菌之細菌，將全細胞與肉湯培養基中之較小MV分離(例如，藉由過濾或藉由低速離心以使僅細胞粒化而較小微脂粒未粒化)，且接著自去除細胞之培養基收集MV(例如，藉由過濾、藉由示差沈澱或聚集MV、藉由高速離心以使MV粒化)。一般可基於培養物中產生之MV之量來選擇用於產生MV之菌株(參見例如美國專利6,180,111及WO 01/34642，其描述具高MV產生量之奈氏雙球菌)。
OMV係以人工方式自細菌製備，且可使用清潔劑處理(例如，用去氧膽酸鹽)或藉由非清潔劑方式(參見例如WO 04/019977)來製備。用於獲得合適OMV製劑之方法在此項技術中係熟知的。用於形成OMV之技術包括在足夠高至不會使清潔劑沈澱之pH值下用膽汁酸鹽清潔劑(例如，石膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、去氧膽酸、膽酸、熊膽酸等之鹽，其中對於處理奈氏雙球菌而言去氧膽酸鈉(EP0011243及Fredriksen等人(1991)NIP H Ann. 14(2):67-80)係較佳的)處理細菌(參見例如WO 01/91788)。其他技術可實質上在缺乏清潔劑之情況下使用諸如超音波處理、均質化、微流化、空腔化、滲透衝擊、研磨、法式壓製(French press)、摻合等技術來執行(參見例如WO 04/019977)。不使用清潔劑或使用低量清潔劑之方法可保留諸如NspA之適用抗原於奈氏雙球菌OMV中。因此，一方法可使用具有約0.5%去氧膽酸鹽或更少(例如，約0.2%、約0.1%、<0.05%或零)去氧膽酸鹽之OMV萃取緩衝液。
用於OMV製備之一適用方法係描述於WO 05/004908中且涉及對粗OMV進行超濾，而非高速離心。該方法可包含在進行超濾後超速離心之步驟。
微脂粒可自任何病原性菌株(諸如，腦膜炎雙球菌)製備以供本發明使用。來自腦膜炎雙球菌血清群B之微脂粒可具有任何血清型(例如，1、2a、2b、4、14、15、16等)、任何血清亞型及任何免疫分型(例如，L1；L2；L3；L3,3,7；L10等)。腦膜炎雙球菌可來自任何合適之譜系，包括高侵襲性及高毒性譜系，例如以下7個高毒性譜系中之任一者：亞群I；亞群III；亞群IV 1；ET 5複合物；ET 37複合物；A4簇；譜系3。雖然此等譜系已藉由多位點酶電泳(MLEE)來界定，但亦使用多位點序列分型(MLST)來將腦膜炎雙球菌分類，例如藉由MLST得知，ET 37複合物為ST 11複合物，ET 5複合物為ST-32(ET-5)，譜系3為ST 41/44等。微脂粒可自具有以下亞型之一的菌株製備：P1.2；P1.2,5；P1.4；P1.5；P1.5,2；P1.5,c；P1.5c,10；P1.7,16；P1.7,16b；P1.7h,4；P1.9；P1.15；P1.9,15；P1.12,13；P1.13；P1.14；P1.21,16；P1.22,14。
本文中所揭示之免疫原性組合物中所包括的微脂粒可自野生型病原性菌株(諸如，腦膜炎雙球菌菌株)或自突變菌株製備。舉例而言，WO 98/56901揭示自具有經修飾之fur 基因之腦膜炎雙球菌獲得的微脂粒製劑。WO 02/09746教示nspA 表現應被上調，同時伴隨porA 及cps 被剔除。用於產生OMV之腦膜炎雙球菌的其他基因剔除突變體係揭示於WO 02/0974、WO 02/062378及WO 04/014417中。WO 06/081259揭示fHBP 發生上調之微脂粒。Claassen等人(1996)14(10):1001-8揭示自經修飾以表現6種不同PorA 亞型之菌株構築微脂粒。亦可使用藉由剔除LPS生物合成中所涉及之酶而獲得的具有低內毒素含量之突變雙球菌(參見例如WO 99/10497及Steeghs等人(2001)i20:6937-6945)。此等或其他突變體均可用於本發明。
因此，在一些實施例中，本文中所揭示之免疫原性組合物中所包括的腦膜炎雙球菌血清群B菌株可表現一種以上PorA 亞型。先前已構築6價及9價PorA 菌株。菌株可表現以下PorA 亞型中之2、3、4、5、6、7、8或9種：P1.7,16；P1.5-1,2-2；P1.19,15-1；P1.5-2,10；P1.121,13；P1.7-2,4；P1.22,14；P1.7-1,1及/或P1.18-1,3,6。在其他實施例中，菌株對於PorA 之表現可能已下調，例如其中相對於野生型含量(例如，相對於如WO 03/105890中揭示之菌株H44/76)而言，PorA 之量已降低至少20%(例如，>30%、>40%、>50%、>60%、>70%、>80%、>90%、>95%等)或甚至被剔除。
在一些實施例中，腦膜炎雙球菌血清群B菌株可過度表現(相對於相應野生型菌株而言)某些蛋白質。舉例而言，菌株可過度表現NspA、蛋白質287(WO 01/52885-亦稱為NMB2132及GNA2132)、一或多種fHBP(WO 06/081259及美國專利公開案2008/0248065-亦稱為蛋白質741、NMB1870及GNA1870)、TbpA及/或TbpB(WO 00/25811)、Cu,Zn-超氧化歧化酶(WO 00/25811)等。
在一些實施例中，腦膜炎雙球菌血清群B菌株可包括剔除及/或過度表現突變中之一或多者。對於下調及/或剔除而言，較佳基因包括：(a)Cps、CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA及/或TbpB(WO 01/09350)；(b)CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PhoP、PilC、PmrE、PmrF、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA及/或TbpB(WO 02/09746)；(c)ExbB、ExbD、rmpM、CtrA、CtrB、CtrD、GalE、LbpA、LpbB、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA及/或TbpB(WO 02/062378)；及(d)CtrA、CtrB、CtrD、FrpB、OpA、OpC、PilC、PorB、SiaD、SynA、SynB及/或SynC(WO 04/014417)。
在一些實施例中，在使用突變菌株之情況下，其可具有以下特徵中之一或多個特徵或所有特徵：(i)下調或剔除LgtB及/或GalE以截短腦膜炎雙球菌LOS；(ii)上調TbpA；(iii)上調Hsf；(iv)上調Omp85；(v)上調LbpA；(vi)上調NspA；(vii)剔除PorA；(viii)下調或剔除FrpB；(ix)下調或剔除Opa；(x)下調或剔除Opc；(xii)缺失cps基因複合物。截短之LOS可為不包括唾液醯基-乳糖-N-新四糖抗原決定基之LOS，例如其可為缺乏半乳糖之LOS。該LOS可能無α鏈。
若LOS存在於微脂粒中，則有可能處理該微脂粒以便使其LOS與蛋白質組份連接(「泡內」接合(WO 04/014417))。
如本文中所揭示之免疫原性組合物可包括來自不同菌株之微脂粒的混合物。舉例而言，WO 03/105890揭示包含多價腦膜炎雙球菌微脂粒組合物之疫苗，其包含來源於具有在使用國家中普遍之血清亞型的腦膜炎雙球菌菌株之第一微脂粒及來源於不必具有在使用國家中普遍之血清亞型的菌株之第二微脂粒。WO 06/024946揭示不同微脂粒之適用組合。來自L2及L3免疫分型中之每一者之菌株的微脂粒組合可用於一些實施例中。
基於微脂粒之抗原可自除血清群B以外之腦膜炎雙球菌血清群製備(例如，WO 01/91788揭示一種針對血清群A之方法)。因此，本文中所揭示之免疫原性組合物可包括自除B以外之血清群(例如，A、C、W135及/或Y)及自除奈氏雙球菌以外之細菌病原體製備之微脂粒。
病毒抗原
適用於本文提供之免疫原性組合物中的病毒抗原包括(但不限於)滅活病毒、減毒病毒、裂解病毒調配物、經純化亞單位調配物、可自病毒分離、純化或獲得之病毒蛋白質及病毒樣粒子(VLP)。在某些實施例中，病毒抗原係來源於在細胞培養物或其他受質上繁殖之病毒。在其他實施例中，病毒抗原係以重組方式表現。在某些實施例中，病毒抗原較佳包括在病毒生命週期之至少一個階段期間暴露在病毒表面上的抗原決定基。病毒抗原之多個血清型或分離株較佳為保守的。適用於本文提供之免疫原性組合物中的病毒抗原包括(但不限於)來源於一或多種下文闡述之病毒的抗原以及如下文確定之特定抗原實例。
正黏液病毒(Orthomyxovirus )：病毒抗原包括(但不限於)來源於正黏液病毒(諸如，流感A、B及C)之彼等抗原。在某些實施例中，正黏液病毒抗原係選自一或多種病毒蛋白質，包括血球凝集素(HA)、神經胺酸酶(NA)、核蛋白(NP)、基質蛋白(M1)、膜蛋白(M2)、一或多種轉錄酶組分(PB1、PB2及PA)。在某些實施例中，病毒抗原包括HA及NA。在某些實施例中，流感抗原係來源於流行病兩次暴發之間的(每年)流感菌株，而在其他實施例中，流感抗原係來源於具有引起普遍爆發之潛能的菌株(亦即，與目前流行菌株中之血球凝集素相比具有新的血球凝集素之流感菌株，或在鳥類受檢者中具病原性且具有在人類群體中橫向傳播之潛能的流感菌株，或對人類而言具病原性之流感菌株)。
副黏液病毒科(Paramyxoviridae )病毒：病毒抗原包括(但不限於)來源於副黏液病毒科病毒(諸如，肺病毒(Pneumovirus)(RSV)、副黏液病毒(Paramyxovirus)(PIV)、間質肺炎病毒(Metapneumovirus)及麻疹病毒(Morbillivirus)(麻疹))之彼等抗原。
肺病毒(Pneumovirus )：病毒抗原包括(但不限於)來源於肺病毒(諸如，呼吸道融合性病毒(RSV)、牛呼吸道融合性病毒、小鼠肺炎病毒及火雞鼻氣管炎病毒)之彼等抗原。肺病毒較佳為RSV。在某些實施例中，肺病毒抗原係選自一或多種以下蛋白質，包括表面蛋白質融合物(F)、醣蛋白(G)及小疏水性蛋白質(SH)、基質蛋白M及M2、核蛋白衣蛋白N、P及L以及非結構蛋白質NS1及NS2。在其他實施例中，肺病毒抗原包括F、G及M。在某些實施例中，肺病毒抗原亦調配於嵌合病毒中或來源於嵌合病毒，該等嵌合病毒諸如(僅舉例而言)包含RSV與PIV兩組份之嵌合RSV/PIV病毒。
副黏液病毒(Paramyxovirus )：病毒抗原包括(但不限於)來源於副黏液病毒(諸如，副流感病毒1-4型(PIV)、腮腺炎病毒、仙台病毒(Sendai virus)、猿猴病毒5、牛副流感病毒、尼帕病毒(Nipahvirus)、亨尼帕病毒(Henipavirus)及新城疫病毒)之彼等抗原。在某些實施例中，副黏液病毒為PIV或腮腺炎。在某些實施例中，副黏液病毒抗原係選自一或多種以下蛋白質：血球凝集素-神經胺酸酶(HN)、融合蛋白F1及F2、核蛋白(NP)、磷蛋白(P)、大蛋白(L)及基質蛋白(M)。在其他實施例中，副黏液病毒蛋白質包括HN、F1及F2。在某些實施例中，副黏液病毒抗原亦調配於嵌合病毒中或來源於嵌合病毒，該等嵌合病毒諸如(僅舉例而言)包含RSV與PIV兩組份之嵌合RSV/PIV病毒。市售腮腺炎疫苗包括呈單價形式或與麻疹及風疹疫苗(MMR)組合之活的減毒腮腺炎病毒。在其他實施例中，副黏液病毒為尼帕病毒或亨尼帕病毒且抗原係選自一或多種以下蛋白質：融合(F)蛋白、醣蛋白(G)蛋白、基質(M)蛋白、核蛋白衣(N)蛋白、大(L)蛋白及磷蛋白(P)。
痘病毒科(Poxviridae )：病毒抗原包括(但不限於)來源於正痘病毒(諸如天花，包括(但不限於)重型天花及輕型天花)之彼等抗原。
間質肺炎病毒(Metapneumovirus )：病毒抗原包括(但不限於)間質肺炎病毒，諸如人類間質肺炎病毒(hMPV)及鳥類間質肺炎病毒(aMPV)。在某些實施例中，間質肺炎病毒抗原係選自一或多種以下蛋白質，包括表面蛋白質融合物(F)、醣蛋白(G)及小疏水性蛋白質(SH)、基質蛋白M及M2、核蛋白衣蛋白N、P及L。在其他實施例中，間質肺炎病毒抗原包括F、G及M。在某些實施例中，間質肺炎病毒抗原亦調配於嵌合病毒中或來源於嵌合病毒。
麻疹病毒(Morbillivirus )：病毒抗原包括(但不限於)來源於麻疹病毒(諸如，麻疹)之彼等抗原。在某些實施例中，麻疹病毒抗原係選自一或多種以下蛋白質：血球凝集素(H)、醣蛋白(G)、融合因子(F)、大蛋白(L)、核蛋白(NP)、聚合酶磷蛋白(P)及基質(M)。市售麻疹疫苗包括通常與腮腺炎及風疹(MMR)組合之活的減毒麻疹病毒。
小RNA病毒(Picornavirus )：病毒抗原包括(但不限於)來源於小RNA病毒(諸如，腸病毒(Enterovirus)、鼻病毒(Rhinovirus)、嗜肝RNA病毒(Heparnavirus)、心臟病毒(Cardiovirus)及口瘡病毒(Aphthovirus))之彼等抗原。在某些實施例中，抗原係來源於腸病毒，而在其他實施例中，腸病毒為脊髓灰質炎病毒(Poliovirus)。在其他實施例中，抗原係來源於鼻病毒。在某些實施例中，將該等抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。
腸病毒：病毒抗原包括(但不限於)來源於腸病毒(諸如，脊髓灰質炎病毒1型、2型或3型、科沙奇(Coxsackie)A病毒1至22型及24型、科沙奇B病毒1至6型、埃可病毒(Echovirus)(ECHO)1至9型、11至27型及29至34型以及腸病毒68至71型)之彼等抗原。在某些實施例中，抗原係來源於腸病毒，而在其他實施例中，腸病毒為脊髓灰質炎病毒。在某些實施例中，腸病毒抗原係選自一或多種以下衣殼蛋白：VP0、VP1、VP2、VP3及VP4。市售脊髓灰質炎疫苗包括滅活脊髓灰質炎疫苗(IPV)及口服脊髓灰質炎疫苗(OPV)。在某些實施例中，將該等抗原調配至病毒樣粒子中。
布尼亞病毒(Bunyavirus )：病毒抗原包括(但不限於)來源於正布尼亞病毒(Orthobunyavirus )(諸如，加州腦炎病毒(California encephalitis virus))、沙蠅病毒(Phlebovirus )(諸如，裂谷熱病毒(Rift Valley Fever virus))或內羅病毒(Nairovirus )(諸如，克里米亞-剛果出血熱病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus))之彼等抗原。
鼻病毒：病毒抗原包括(但不限於)來源於鼻病毒之彼等抗原。在某些實施例中，鼻病毒抗原係選自一或多種以下衣殼蛋白：VP0、VP1、VP2、VP3及VP4。在某些實施例中，將該等抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。
嗜肝RNA病毒：病毒抗原包括(但不限於)來源於嗜肝RNA病毒(諸如(僅舉例而言)A型肝炎病毒(HAV))之彼等抗原。市售HAV疫苗包括滅活HAV疫苗。
披膜病毒(Togavirus )：病毒抗原包括(但不限於)來源於披膜病毒(諸如，風疹病毒屬(Rubivirus)、α病毒屬(Alphavirus)或動脈炎病毒屬(Arterivirus))之彼等抗原。在某些實施例中，抗原係來源於風疹病毒屬，諸如(僅舉例而言)風疹病毒。在某些實施例中，披膜病毒抗原係選自E1、E2、E3、C、NSP-1、NSPO-2、NSP-3或NSP-4。在某些實施例中，披膜病毒抗原係選自E1、E2或E3。市售風疹疫苗包括通常與腮腺炎及麻疹疫苗(MMR)組合之活的冷適應病毒。
黃病毒(Flavivirus )：病毒抗原包括(但不限於)來源於黃病毒(諸如，蜱媒腦炎(TBE)病毒、登革熱(1、2、3或4型)病毒、黃熱病毒、日本腦炎病毒(Japanese encephalitis virus)、科薩努爾森林病毒(Kyasanur Forest virus)、西尼羅腦炎病毒(West Nile encephalitis virus)、聖路易腦炎病毒(St. Louis encephalitis virus)、俄羅斯春夏腦炎病毒(Russian spring-summer encephalitis virus)、波瓦森腦炎病毒(Powassan encephalitis virus))之彼等抗原。在某些實施例中，黃病毒抗原係選自PrM、M、C、E、NS-1、NS-2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b及NS5。在某些實施例中，黃病毒抗原係選自PrM、M及E。市售TBE疫苗包括滅活病毒疫苗。在某些實施例中，將該等抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。
瘟疫病毒(Pestivirus )：病毒抗原包括(但不限於)來源於瘟疫病毒(諸如，牛病毒性下痢病毒(BVDV)、古典型豬瘟病毒(CSFV)或邊界病病毒(BDV))之彼等抗原。
嗜肝DNA病毒：病毒抗原包括(但不限於)來源於嗜肝DNA病毒(諸如，B型肝炎病毒)之彼等抗原。在某些實施例中，嗜肝DNA病毒抗原係選自表面抗原(L、M及S)、核心抗原(HBc、HBe)。市售HBV疫苗包括包含表面抗原S蛋白之亞單位疫苗。
C型肝炎病毒：病毒抗原包括(但不限於)來源於C型肝炎病毒(HCV)之彼等抗原。在某些實施例中，HCV抗原係選自以下項中之一或多者：E1、E2、E1/E2、NS345多蛋白、NS345-核心多蛋白、核心及/或來自非結構區域之肽。在某些實施例中，C型肝炎病毒抗原包括以下項中之一或多者：HCV E1及/或E2蛋白、E1/E2異源二聚體複合物、核心蛋白及非結構蛋白或此等抗原之片段，其中非結構蛋白視情況可經修飾以移除酶活性但保留免疫原性。在某些實施例中，將該等抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。
棒狀病毒(Rhabdovirus )：病毒抗原包括(但不限於)來源於棒狀病毒(諸如，狂犬病毒屬(Lyssavlrus)(狂犬病毒)及水泡病毒屬(Vesiculovirus)(VSV))之彼等抗原。棒狀病毒抗原可選自醣蛋白(G)、核蛋白(N)、大蛋白(L)、非結構蛋白(NS)。市售狂犬病毒疫苗包含在人類二倍體細胞或恆河猴胚胎肺細胞上生長之滅活病毒。
杯狀病毒科(Caliciviridae )：病毒抗原包括(但不限於)來源於杯狀病毒科(諸如諾瓦克病毒(Norwalk virus)及諾瓦克樣病毒，諸如夏威夷病毒(Hawaii Virus)及雪山病毒(Snow Mountain Virus))之彼等抗原。在某些實施例中，將該等抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。
冠狀病毒(Coronavirus )：病毒抗原包括(但不限於)來源於冠狀病毒、SARS、人類呼吸冠狀病毒、家禽傳染性支氣管炎病毒(IBV)、小鼠肝炎病毒(MHV)及豬傳染性胃腸炎病毒(TGEV)之彼等抗原。在某些實施例中，冠狀病毒抗原係選自刺突(S)、包膜(E)、基質(M)、核蛋白衣(N)及血球凝集素-酯酶醣蛋白(HE)。在某些實施例中，冠狀病毒抗原係來源於SARS病毒。在某些實施例中，冠狀病毒係來源於如WO 04/92360中所述之SARS病毒抗原。
逆轉錄病毒：病毒抗原包括(但不限於)來源於逆轉錄病毒(諸如，致癌病毒(Oncovirus)、慢病毒(Lentivirus)或泡沫病毒(Spumavirus))之彼等抗原。在某些實施例中，致癌病毒抗原係來源於HTLV-1、HTLV-2或HTLV-5。在某些實施例中，慢病毒抗原係來源於HIV-1或HIV-2。在某些實施例中，抗原係來源於HIV-1亞型(或進化枝)，包括(但不限於)HIV-1亞型(或進化枝)A、B、C、D、F、G、H、J、K、O。在其他實施例中，抗原係來源於HIV-1流行重組形式(CRF)，包括(但不限於)A/B、A/E、A/G、A/G/I等。在某些實施例中，逆轉錄病毒抗原係選自gag、pol、env、tax、tat、rex、rev、nef、vif、vpu及vpr。在某些實施例中，HIV抗原係選自gag(p24gag及p55gag)、env(gp160及gp41)、pol、tat、nef、rev vpu、微型蛋白質(較佳為p55 gag及gp140v缺失)。在某些實施例中，HIV抗原係來源於以下菌株中之一或多者：HIVIIIb 、HIVSF2 、HIVLAV 、HIVLAI 、HIVMN 、HIV-1VM235 、HIV-1US4 、HIV-1SF162 、HIV-1TV1 、HIV-1 MJ4 。在某些實施例中，抗原係來源於內源性人類逆轉錄病毒，包括(但不限於)HERV-K(「舊」HERV-K及「新」HERV-K)。
里奧病毒(Reovirus) ：病毒抗原包括(但不限於)來源於里奧病毒(諸如，正里奧病毒(Orthoreovirus)、輪狀病毒(Rotavirus)、環狀病毒(Orbivirus)或科羅拉多壁虱熱病毒(Coltivirus))之彼等抗原。在某些實施例中，里奧病毒抗原係選自結構蛋白質λ1、λ2、λ3、μ1、μ2、σ1、σ2或σ3或非結構蛋白σNS、μNS或σ1s。在某些實施例中，里奧病毒抗原係來源於輪狀病毒。在某些實施例中，輪狀病毒抗原係選自VP1、VP2、VP3、VP4(或裂解產物VP5及VP8)、NSP1、VP6、NSP3、NSP2、VP7、NSP4或NSP5。在某些實施例中，輪狀病毒抗原包括VP4(或裂解產物VP5及VP8)及VP7。
小病毒(Parvovirus )：病毒抗原包括(但不限於)來源於小病毒(諸如，小病毒B19)之彼等抗原。在某些實施例中，小病毒抗原係選自VP-1、VP-2、VP-3、NS-1及NS-2。在某些實施例中，小病毒抗原為衣殼蛋白VP1或VP-2。在某些實施例中，將該等抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。
δ肝炎病毒(HDV)：病毒抗原包括(但不限於)來源於HDV之彼等抗原，尤其來自HDV之δ-抗原。
E型肝炎病毒(HEV)：病毒抗原包括(但不限於)來源於HEV之彼等抗原。
G型肝炎病毒(HGV)：病毒抗原包括(但不限於)來源於HGV之彼等抗原。
人類疱疹病毒：病毒抗原包括(但不限於)來源於人類疱疹病毒(諸如(僅舉例而言)單純疱疹病毒(HSV)、水痘-帶狀疱疹病毒(VZV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、細胞巨大病毒(CMV)、人類疱疹病毒6(HHV6)、人類疱疹病毒7(HHV7)及人類疱疹病毒8(HHV8))之彼等抗原。在某些實施例中，人類疱疹病毒抗原係選自立即早期蛋白(δ)、早期蛋白(β)及晚期蛋白(γ)。在某些實施例中，HSV抗原係來源於HSV-1或HSV-2菌株。在某些實施例中，HSV抗原係選自醣蛋白gB、gC、gD及gH、融合蛋白(gB)或免疫逃避蛋白(gC、gE或gI)。在某些實施例中，VZV抗原係選自核心、核蛋白衣、被膜或包膜蛋白。可自市場上購得活的減毒VZV疫苗。在某些實施例中，EBV抗原係選自早期抗原(EA)蛋白、病毒衣殼抗原(VCA)及膜抗原(MA)之醣蛋白。在某些實施例中，CMV抗原係選自衣殼蛋白、包膜醣蛋白(諸如，gB及gH)及被膜蛋白。在其他實施例中，CMV抗原可選自以下蛋白中之一或多者：pp65、IE1、gB、gD、gH、gL、gM、gN、gO、UL128、UL129、gUL130、UL150、UL131、UL33、UL78、US27、US28、RL5A、RL6、RL10、RL11、RL12、RL13、UL1、UL2、UL4、UL5、UL6、UL7、UL8、UL9、UL10、UL11、UL14、UL15A、UL16、UL17、UL18、UL22A、UL38、UL40、UL41A、UL42、UL116、UL119、UL120、UL121、UL124、UL132、UL147A、UL148、UL142、UL144、UL141、UL140、UL135、UL136、UL138、UL139、UL133、UL135、UL148A、UL148B、UL148C、UL148D、US2、US3、US6、US7、US8、US9、US10、US11、US12、US13、US14、US15、US16、US17、US18、US19、US20、US21、US29、US30及US34A。CMV抗原亦可為一或多種CMV蛋白之融合物，諸如(僅舉例而言)pp65/IE1(Reap等人，Vaccine (2007)25:7441-7449)。在某些實施例中，將該等抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。
乳多空病毒(Papovaviruses )：抗原包括(但不限於)來源於乳多空病毒(諸如，乳頭狀瘤病毒及多瘤病毒(Polyomavirus))之彼等抗原。在某些實施例中，乳頭狀瘤病毒包括HPV血清型1、2、4、5、6、8、11、13、16、18、31、33、35、39、41、42、47、51、57、58、63及65。在某些實施例中，HPV抗原係來源於血清型6、11、16或18。在某些實施例中，HPV抗原係選自衣殼蛋白(L1)及(L2)或E1-E7或其融合物。在某些實施例中，將HPV抗原調配至病毒樣粒子(VLP)中。在某些實施例中，多瘤病毒包括BK病毒及JK病毒。在某些實施例中，多瘤病毒抗原係選自VP1、VP2或VP3。
腺病毒(Adenovirus )： 抗原包括來源於腺病毒之彼等抗原。在某些實施例中，腺病毒抗原係來源於腺病毒血清型36(Ad-36)。在某些實施例中，抗原係來源於編碼Ad-36鞘蛋白或其片段之蛋白或狀序列(WO 2007/120362)。
另外提供Vaccines ，第4版(Plotkin及Orenstein編，2004)；Medical Microbiology ，第4版(Murray等人編2002)；Virology ，第3版(W.R. Joklik編，1988)；Fundamental Virology ，第2版(B.N. Fields及D.M. Knipe編，1991)中包括之抗原、組合物、方法及微生物，預期其與本文提供之免疫原性組合物結合。
真菌抗原
用於本文提供之免疫原性組合物中的真菌抗原包括(但不限於)來源於一或多種下文闡述之真菌的彼等抗原。
真菌抗原係來源於皮癬菌，包括：絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccusum )、奧杜安氏小芽孢菌(Microsporum audouini )、犬小芽孢菌(Microsporum canis )、扭曲小芽孢菌(Microsporum distortum )、馬類小芽孢菌(Microsporum equinum )、石膏樣小芽孢菌(Microsporum gypsum )、矮小芽孢菌(Microsporum nanum )、同心性發癬菌(Trichophyton concentricum )、馬類發癬菌(Trichophyton equinum )、雞發癬菌(Trichophyton gallinae )、石膏樣發癬菌(Trichophyton gypseum )、麥格尼氏發癬菌(Trichophyton megnini )、須癬發癬菌(Trichophyton mentagrophytes )、昆克努發癬菌(Trichophyton quinckeanum )、紅色發癬菌(Trichophyton rubrum )、許蘭氏發癬菌(Trichophyto nschoenleini )、斷發發癬菌(Trichophyton tonsurans )、疣狀發癬菌(Trichophyton verrucosum )、疣狀發癬菌屬白色菌(T. verrucosum var. album)、疣狀發癬菌屬盤狀菌(T. verrucosum var. discoides)、疣狀發癬菌屬赭色菌(T. verrucosum var. ochraceum)、堇色發癬菌(Trichophyton violaceum )及/或蜂塊狀發癬菌(Trichophyton faviforme )；且真菌病原體係來源於煙麯黴(Aspergillus fumigatus )、黃麴黴(Aspergillus flavus )、黑麯黴(Aspergillus niger )、構巢麯黴(Aspergillus nidulans )、土麯黴(Aspergillus terreus )、薩氏麯黴(Aspergillus sydowi )、黃麴菌(Aspergillus flavatus )、灰綠麯黴(Aspergillus glaucus )、頭狀芽生裂殖酵母(Blastoschizomyces capitatus )、白色念珠菌(Candida albicans )、烯醇酶念珠菌(Candida enolase )、熱帶假絲酵母(Candida tropicalis )、光滑假絲酵母(Candida glabrata )、克魯氏假絲酵母(Candida krusei )、近平滑假絲酵母(Candida parapsilosis )、類星形念珠菌(Candida stellatoidea )、克柔念珠菌(Candida kusei )、副乾酪念珠菌(Candida parakwsei )、葡萄牙假絲酵母(Candida lusitaniae )、偽熱帶念珠菌(Candida pseudotropicalis )、季也蒙假絲酵母(Candida guilliermondi )、卡氏分枝孢子菌(Cladosporium carrionii )、粗球黴菌(Coccidioides immitis )、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatidis )、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans )、棒地黴(Geotrichum clavatum )、莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum )、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae )、微孢子蟲(Microsporidia )、腦胞內原蟲屬(Encephalitozoon spp. )、間隔微孢子蟲(Septata intestinalis )及比氏腸胞蟲(Enterocytozoon bieneusi )；較不常見為小孢子蟲屬(Brachiola spp)、微孢子蟲屬(Microsporidium spp.)、微粒子蟲屬(Nosema spp.)、匹里蟲屬(Pleistophora spp.)、微孢子蟲屬(Trachipleistophora spp.)、條孢蟲屬(Vittaforma spp)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis )、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii )、凋萎腐黴菌(Pythiumn insidiosum )、皮屑芽胞菌(Pityrosporum ovale )、釀酒酵母菌(Sacharomyces cerevisae )、布拉酵母菌(Saccharomyces boulardii )、裂殖酵母菌(Saccharomyces pombe )、尖端賽多孢子菌(Scedosporium apiosperum )、申克孢子絲菌(Sporothrix schenckii )、白吉利絲孢酵母(Trichosporon beigelii )、剛第弓形蟲(Toxoplasma gondii )、馬爾尼菲青黴菌(Penicillium marneffei )、馬拉色氏黴菌屬(Malassezia spp.)、芳沙加菌屬(Fonsecaea spp.)、瓶黴菌屬(Wangiella spp.)、孢子絲菌屬(sporothrix spp.)、蛙糞黴屬(Basidiobolus spp.)、暗孢耳黴屬(Conidiobolus spp.)、酒麴菌屬(Rhizopus spp)、毛黴菌屬(Mucor spp)、犁頭黴屬(Absidia spp)、被孢黴屬(Mortierella spp)、小坎甯安黴屬(Cunninghamella spp)、瓶黴屬(saksenaea spp.)、交鏈孢屬(Alternaria spp)、苦烏菌屬(Curvularia spp)、長蠕孢屬(Helminthosporium spp)、鐮孢菌屬(Fusarium spp)、麯黴屬(Aspergillus spp)、青黴菌屬(Penicillium spp)、褐腐病菌屬(Monolinia spp)、絲核菌屬(Rhizoctonia spp)、擬青黴屬(Paecilomyces spp)、皮司黴屬(Pithomyces spp)及分枝孢子菌屬(Cladosporium spp)。
在某些實施例中，用於產生真菌抗原之製程包括一種自可由細胞壁大體上已被移除或至少部分移除之真菌細胞獲得之不可溶部分萃取且分離出溶解部分的方法，其特徵在於該製程包含以下步驟：獲得活的真菌細胞；獲得細胞壁大體上已被移除或至少部分移除之真菌細胞；使細胞壁大體上已被移除或至少部分移除之真菌細胞破裂；獲得不可溶部分；及自該不可溶部分萃取及分離出溶解部分。
原生動物抗原/病原體
用於本文提供之免疫原性組合物中的原生動物抗原/病原體包括(但不限於)來源於一或多種以下原生動物之彼等抗原/病原體：痢疾阿米巴(Entamoeba histolytica )、梨形鞭毛蟲(Giardia lambli )、微小隱孢子蟲(Cryptosporidium parvum)、環孢子蟲(Cyclospora cayatanensis)及弓形蟲屬(Toxoplasma)。
植物抗原/病原體
用於本文提供之免疫原性組合物中的植物抗原/病原體包括(但不限於)來源於蓖麻(Ricinus communis )之彼等抗原/病原體。
STD抗原
在某些實施例中，本文提供之免疫原性組合物包括一或多種來源於性傳播疾病(STD)之抗原。在某些實施例中，該等抗原向STD(諸如衣原體、生殖器疱疹、肝炎(諸如，HCV)、生殖器疣、淋病、梅毒及/或軟下疳)提供預防。在其他實施例中，該等抗原向STD(諸如衣原體、生殖器疱疹、肝炎(諸如，HCV)、生殖器疣、淋病、梅毒及/或軟下疳)提供治療。該等抗原係來源於一或多種病毒或細菌STD。在某些實施例中，病毒STD抗原係來源於HIV、單純疱疹病毒(HSV-1及HSV-2)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)及肝炎(HCV)。在某些實施例中，細菌STD抗原係來源於淋病雙球菌、沙眼衣原體、梅毒螺旋體、杜氏嗜血桿菌、大腸桿菌及無乳鏈球菌。來源於此等病原體之特定抗原之實例係如上文所描述。
呼吸道抗原
在某些實施例中，本文提供之免疫原性組合物包括一或多種來源於引起呼吸道疾病之病原體的抗原。僅舉例而言，該等呼吸道抗原係來源於呼吸道病毒，諸如正黏液病毒(流感)、肺病毒(RSV)、副黏液病毒(PIV)、麻疹病毒(麻疹)、披膜病毒(風疹)、VZV及冠狀病毒(SARS)。在某些實施例中，呼吸道抗原係來源於引起呼吸道疾病之細菌，諸如(僅舉例而言)肺炎鏈球菌、綠膿桿菌、百日咳博氏桿菌、結核分枝桿菌、肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)、肺炎衣原體、炭疽桿菌及黏膜炎莫拉菌。來源於此等病原體之特定抗原之實例係如上文所描述。
兒科疫苗抗原
在某些實施例中，本文提供之免疫原性組合物包括一或多種適用於兒科受檢者之抗原。兒科受檢者通常小於約3歲或小於約2歲或小於約1歲。兒科抗原係經6個月、1年、2年或3年之過程多次投與。兒科抗原係來源於可能會靶向兒科群體之病毒及/或兒科群體易於感染之病毒。兒科病毒抗原包括(但不限於)來源於以下一或多者之抗原：正黏液病毒(流感)、肺病毒(RSV)、副黏液病毒(PIV及腮腺炎)、麻疹病毒(麻疹)、披膜病毒(風疹)、腸病毒(脊髓灰質炎)、HBV、冠狀病毒(SARS)及水痘-帶狀疱疹病毒(VZV)、艾伯斯坦巴爾病毒(Epstein Barr virus，EBV)。兒科細菌抗原包括來源於以下一或多者之抗原：肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌、化膿性鏈球菌(A群鏈球菌)、黏膜炎莫拉菌、百日咳博氏桿菌、金黃色葡萄球菌、破傷風梭菌(破傷風)、白喉棒狀桿菌(白喉)、B型流感嗜血桿菌(Hib)、綠膿桿菌、無乳鏈球菌(B群鏈球菌)及大腸桿菌。來源於此等病原體之特定抗原之實例係如上文所描述。
適用於老年人或免疫受損個體之抗原
在某些實施例中，本文提供之免疫原性組合物包括一或多種適用於老年人或免疫受損個體之抗原。該等個體可能需要用較高劑量或用佐劑調配物較頻繁地接種疫苗以改良其對靶向抗原之免疫反應。所靶向之用於老年人或免疫受損個體之抗原包括來源於一或多種以下病原體之抗原：腦膜炎雙球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌(A群鏈球菌)、黏膜炎莫拉菌、百日咳博氏桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、破傷風梭菌(破傷風)、白喉棒狀桿菌(白喉)、B型流感嗜血桿菌(Hib)、綠膿桿菌、嗜肺性退伍軍人桿菌、無乳鏈球菌(B群鏈球菌)、糞腸球菌、幽門螺旋桿菌、肺炎衣原體、正黏液病毒(流感)、肺病毒(RSV)、副黏液病毒(PIV及腮腺炎)、麻疹病毒(麻疹)、披膜病毒(風疹)、腸病毒(脊髓灰質炎)、HBV、冠狀病毒(SARS)、水痘-帶狀疱疹病毒(VZV)、艾伯斯坦巴爾病毒(EBV)、細胞巨大病毒(CMV)。來源於此等病原體之特定抗原之實例係如上文所述。
適用於青少年疫苗之抗原
在某些實施例中，本文提供之免疫原性組合物包括一或多種適用於青少年受檢者之抗原。青少年需要加強先前投與之兒科抗原。適用於青少年之兒科抗原係如上文所述。此外，靶向青少年以接受來源於STD病原體之抗原，以便在性活動開始之前確保保護性或治療性免疫。適用於青少年之STD抗原係如上文所述。
腫瘤抗原
在某些實施例中，將腫瘤抗原或癌症抗原與本文提供之免疫原性組合物結合使用。在某些實施例中，腫瘤抗原為含肽腫瘤抗原，諸如多肽腫瘤抗原或醣蛋白腫瘤抗原。在某些實施例中，腫瘤抗原為含醣腫瘤抗原，諸如糖脂腫瘤抗原或神經節苷脂腫瘤抗原。在某些實施例中，腫瘤抗原為表現含多肽腫瘤抗原之含聚核苷酸腫瘤抗原，例如RNA載體構築體或DNA載體構築體，諸如質體DNA。
適於與本文提供之免疫原性組合物結合使用的腫瘤抗原包含多種分子，諸如：(a)含多肽腫瘤抗原，包括多肽(其長度可在(例如)8-20個胺基酸之範圍內，不過在此範圍之外的長度亦常見)、脂多肽及醣蛋白；(b)含醣腫瘤抗原，包括多醣、黏蛋白、神經節苷脂、糖脂及醣蛋白；及(c)表現抗原多肽之聚核苷酸。
在某些實施例中，腫瘤抗原為(例如)(a)與癌細胞有關之全長分子、(b)其同系物及修飾形式(包括具有缺失、添加及/或取代部分之分子)及(c)其片段。在某些實施例中，腫瘤抗原係以重組形式提供。在某些實施例中，腫瘤抗原包括(例如)由CD8+淋巴細胞識別之I類限制性抗原或由CD4+淋巴細胞識別之II類限制性抗原。
在某些實施例中，腫瘤抗原包括(但不限於)：(a)癌症-睾丸抗原，諸如NY-ESO-1、SSX2、SCP1以及RAGE、BAGE、GAGE及MAGE家族多肽，例如GAGE-1、GAGE-2、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6及MAGE-12(其可(例如)用以對付黑色素瘤、肺部腫瘤、頭頸部腫瘤、NSCLC、乳房腫瘤、胃腸道腫瘤及膀胱腫瘤)；(b)突變抗原，例如p53(與各種實體腫瘤(例如，結腸直腸癌、肺癌、頭頸部癌)有關)、p21/Ras(與例如黑色素瘤、胰腺癌及結腸直腸癌有關)、CDK4(與例如黑色素瘤有關)、MUM1(與例如黑色素瘤有關)、卡斯蛋白酶-8(caspase-8)(與例如頭頸部癌有關)、CIA 0205(與例如膀胱癌有關)、HLA-A2-R1701、β索烴素(beta catenin)(與例如黑色素瘤有關)、TCR(與例如T細胞非霍奇金氏淋巴瘤有關)、BCR-abl(與例如慢性骨髓性白血病有關)、磷酸丙糖異構酶、KIA 0205、CDC-27及LDLR-FUT；(c)過度表現之抗原，例如半乳糖凝集素4(與例如結腸直腸癌有關)、半乳糖凝集素9(與例如霍奇金氏病有關)、蛋白酶3(與例如慢性骨髓性白血病有關)、WT 1(與例如各種白血病有關)、碳酸酐酶(與例如腎癌有關)、醛縮酶A(與例如肺癌有關)、PRAME(與例如黑色素瘤有關)、HER-2/neu(與例如乳癌、結腸癌、肺癌及卵巢癌有關)、α-胎蛋白(與例如肝癌有關)、KSA(與例如結腸直腸癌有關)、胃泌素(與例如胰腺癌及胃癌有關)、端粒酶催化蛋白、MUC-1(與例如乳癌及卵巢癌有關)、G-250(與例如腎細胞癌有關)、p53(與例如乳癌、結腸癌有關)及癌胚抗原(與例如乳癌、肺癌及胃腸道癌(諸如，結腸直腸癌)有關)；(d)共享抗原，例如黑色素瘤-黑色素細胞分化抗原，諸如MART-1/Melan A、gp100、MC1R、黑色素細胞刺激激素受體、酪胺酸酶、酪胺酸酶相關蛋白質-1/TRP1及酪胺酸酶相關蛋白質-2/TRP2(與例如黑色素瘤有關)；(e)前列腺相關抗原，諸如PAP、PSA、PSMA、PSH-P1、PSM-P1、PSM-P2，其與例如前列腺癌有關；(f)免疫球蛋白個體基因型(與例如骨髓瘤及B細胞淋巴瘤有關)；及(g)其他腫瘤抗原，諸如含多肽及醣之抗原，包括：(i)醣蛋白(諸如唾液酸Tn及唾液酸Lex )(與例如乳癌及結腸直腸癌有關)以及各種黏蛋白；與載體蛋白偶合之醣蛋白(例如，與KLH偶合之MUC-1)；(ii)脂多肽(例如，連接至脂質部分之MUC-1)；(iii)多醣(例如，GloboH合成六醣)，其與載體蛋白(例如，KLH)偶合；(iv)神經節苷脂，諸如GM2、GM12、GD2、GD3(與例如腦癌、肺癌、黑色素瘤有關)，其亦與載體蛋白(例如，KLH)偶合。
在某些實施例中，腫瘤抗原包括(但不限於)p15、Hom/Mel-40、H-Ras、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、艾伯斯坦巴爾病毒抗原、EBNA、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)抗原(包括E6及E7)、B型及C型肝炎病毒抗原、人類T細胞嗜淋巴細胞病毒抗原、TSP-180、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、mn-23H1、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、p16、TAGE、PSCA、CT7、43-9F、5T4、791 Tgp72、β-HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3(CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB/70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90(Mac-2結合蛋白\親環素C相關蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS及其類似物。
與本文提供之免疫原性組合物結合使用之含聚核苷酸抗原包括編碼多肽癌症抗原(諸如，上文所列之彼等抗原)之聚核苷酸。在某些實施例中，含聚核苷酸抗原包括(但不限於)DNA或RNA載體構築體，諸如質體載體(例如，pCMV)，其能夠活體內表現多肽癌症抗原。
在某些實施例中，腫瘤抗原係來源於突變或改變之細胞組分。在改變後，細胞組分不再發揮其調節功能，且因此細胞可經歷不受控制之生長。改變之細胞組分的代表性實例包括(但不限於)ras、p53、Rb、由韋爾姆斯氏瘤(Wilms' tumor)基因編碼之改變蛋白、泛素、黏蛋白、由DCC、APC及MCC基因編碼之蛋白質以及受體或受體樣結構，諸如neu、甲狀腺激素受體、血小板衍生生長因子(PDGF)受體、胰島素受體、表皮生長因子(EGF)受體及群落刺激因子(CSF)受體。
此外，將細菌及病毒抗原與本文提供之免疫原性組合物結合使用以治療癌症。在某些實施例中，將載體蛋白(諸如，CRM197 )、破傷風類毒素或鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium )抗原與本文提供之化合物結合使用以治療癌症。癌症抗原組合療法與現有療法相比將顯示增加之功效及生物可用性。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括來自腦膜炎雙球菌之血清群A、C、W135及Y中之至少兩者的莢膜醣。在其他實施例中，該等疫苗進一步包含來自以下一或多者之抗原：(a)腦膜炎雙球菌血清群B；(b)B型流感嗜血桿菌；及/或(c)肺炎鏈球菌。
在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括腦膜炎雙球菌之血清群C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括腦膜炎雙球菌之血清群A、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括腦膜炎雙球菌之血清群B、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括腦膜炎雙球菌之血清群A、B、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌及腦膜炎雙球菌之血清群C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌及腦膜炎雙球菌之血清群A、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌及腦膜炎雙球菌之血清群B、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌及腦膜炎雙球菌之血清群A、B、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括肺炎鏈球菌及腦膜炎雙球菌之血清群C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括肺炎鏈球菌及腦膜炎雙球菌之血清群A、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括肺炎鏈球菌及腦膜炎雙球菌之血清群B、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括肺炎鏈球菌及腦膜炎雙球菌之血清群A、B、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌及腦膜炎雙球菌之血清群C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌及腦膜炎雙球菌之血清群A、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌及腦膜炎雙球菌之血清群B、C、W135及Y。在某些實施例中，含有至少一種式(I)化合物之免疫原性組合物包括B型流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌及腦膜炎雙球菌之血清群A、B、C、W135及Y。
套組
本文亦提供包括一或多個含有可用於治療或預防與toll樣受體有關之疾病或病症之式(I)-式(XVI)化合物的容器之醫藥包裝或套組。在其他實施例中，該等醫藥包裝或套組包括一或多個含有可用於治療或預防與toll樣受體有關之疾病或病症之式(I)-式(XVI)化合物的容器及一或多個含有包括(但不限於)上文所列之彼等藥劑之另一治療劑的容器。在某些實施例中，該等醫藥包裝或套組視情況包括關於投與如本文中所揭示之式(I)-式(XVI)化合物的說明書。在該等套組之一些實施例中，提供呈如本文所述之疫苗組合物形式的式(I)-式(XVI)化合物，且該等套組視情況包括用於向受檢者注射疫苗組合物之注射器。
治療、預防方法及疫苗投與之方法
如本文中所揭示之免疫原性組合物可與疫苗結合使用以改良疫苗之免疫原性，或在免疫原性組合物包括一或多種抗原之情況下，免疫原性組合物可用作疫苗。因此，在某些實施例中，本文中所揭示之免疫原性組合物可用於一種用以提高或增強哺乳動物之免疫反應的方法中，該方法包含投與有效量之如本文中所揭示之免疫原性組合物的步驟。免疫反應較佳具有保護性且較佳包含抗體及/或細胞介導之免疫。該方法可引起加強反應。
在某些實施例中，本文中所揭示之免疫原性組合物可用作藥劑，例如用於提高或增強哺乳動物之免疫反應。
在某些實施例中，本文中所揭示之免疫原性組合物可用於製造用以提高哺乳動物之免疫反應之藥劑。
本發明亦提供一種預先填充有本文中所揭示之免疫原性組合物的傳遞裝置。
藉由包含包括在免疫原性組合物中或與免疫原性組合物結合投與之抗原的此等使用及方法來提高哺乳動物之免疫反應，可減少或甚至防止病原體對哺乳動物的感染。哺乳動物較佳為人類，但可為(例如)母牛、豬、雞、貓或狗，此係因為本文所覆蓋之病原體可能在各種物種中形成問題。在疫苗係用於預防性用途之情況下，人類較佳為兒童(例如，幼童或嬰兒)或少年；在疫苗係用於治療性用途之情況下，人類較佳為少年或成人。意欲用於兒童之疫苗亦可向成人投與，例如以評估安全性、劑量、免疫原性等。
一種驗證治療性治療之功效之方式包含在投與本文中所揭示之免疫原性組合物後監測病原體感染。一種驗證預防性治療之功效之方式包含在投與免疫原性組合物(及(若獨立投與時)抗原)後全身性(諸如，監測IgG1及IgG2a產生量)及/或經黏膜(諸如，監測IgA產生量)監測針對包括在本文中所揭示之免疫原性組合物中或與該等免疫原性組合物結合投與之抗原的免疫反應。抗原特異性血清抗體反應通常在免疫後但在激發前測定，而抗原特異性黏膜抗體反應係在免疫後及激發後測定。
評估本文中所揭示之抗原為蛋白質之免疫原性組合物的免疫原性之另一方式係重組表現蛋白質以藉由免疫墨點及/或微陣列來篩檢患者血清或黏膜分泌。蛋白質與患者樣品之間的陽性反應指示患者已對所討論之蛋白質產生免疫反應。此方法亦可用以鑑別免疫顯性抗原及/或蛋白質抗原內之抗原決定基。
免疫原性組合物之功效亦可藉由激發所關注之病原體感染的合適動物模型而在活體內測定。
一般將直接向受檢者投與本文中所揭示之免疫原性組合物。直接傳遞可藉由非經腸注射(例如，經皮下、腹膜內、靜脈內、肌肉內或向組織間隙注射)或經黏膜(諸如，藉由直腸、經口(例如，錠劑、噴霧劑)、經陰道、局部、經皮或經皮膚、鼻內、經眼、經耳、經肺或其他黏膜投藥方式)來實現。
免疫原性組合物可用以引起全身性及/或黏膜免疫，較佳引起增強之全身性及/或黏膜免疫。
增強之全身性及/或黏膜免疫較佳被反映在增強之TH1及/或TH2免疫反應上。增強之免疫反應較佳包括IgG1及/或IgG2a及/或IgA之產生發生增加。
劑量可按單劑量給藥時程或多劑量給藥時程來給予。可在初次免疫時程中及/或在加強免疫時程中使用多劑量。在一多劑量給藥時程中，各種劑量可藉由相同或不同途徑來給與，例如非經腸致敏與黏膜加強、黏膜致敏與非經腸加強等。多個劑量通常將相隔至少1週(例如，約2週、約3週、約4週、約6週、約8週、約10週、約12週、約16週等)投與。
本文中所揭示之包括一或多種抗原或與一或多種抗原結合使用的免疫原性組合物可用以治療兒重與成人。因此，人類受檢者可為小於1歲、1-5歲、5-15歲、15-55歲或至少55歲。對於接受該等免疫原性組合物而言，較佳受檢者為老年人(例如，>50歲、>60歲及較佳>65歲)、幼兒(例如，<5歲)、入院治療之患者、保健工作者、武裝部隊及軍事人員、孕婦、慢性病人或免疫缺陷患者。然而，免疫原性組合物並不完全適合於此等群組，且更通常可能用於一種群體。
可大體上與其他疫苗同時(例如，在保健專業人員或疫苗接種中心之相同醫療會診或探訪期間)，例如大體上與麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、風疹疫苗、MMR疫苗、水痘疫苗、MMRV疫苗、白喉疫苗、破傷風疫苗、百日咳疫苗、DTP疫苗、接合型b型流感嗜血桿菌疫苗、滅活脊髓灰質炎病毒疫苗、B型肝炎病毒疫苗、腦膜炎球菌接合疫苗(諸如，四價A C W135 Y疫苗)、呼吸道融合性病毒疫苗等同時向患者投與本文中所揭示之包括一或多種抗原或與一或多種抗原結合使用的免疫原性組合物。
實例
提供以下實例以說明(但不限制)本文提供之式(I)化合物及該等化合物之製備。
苯并[f][1,7] 啶-5-胺類似物之製備 實例1 苯并[f][1,7]啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生白色固體。1 H NMR(丙酮d -6)：δ 9.04(d,1H),8.91(d,1H),8.45(d,1H),7.86(dd,1H),7.53-7.62(m,2H),7.35(t,1H),6.65(br,2H)。LRMS[M+H]=196.1。
實例2 吡嗪并[2,3-c]喹啉-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及3-氯吡嗪-2-甲腈(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化粗產物以產生固體。1 H NMR(丙酮d -6)：δ 9.14(s,1H),8.95(s,1H),8.77(d,1H),7.63-7.66(m,2H),7.38(t,1H),6.77(br,2H)。LRMS[M+H]=197.1。
實例3 9-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-溴-4-氯苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下於0℃下將1M NaHMDS(2.5當量)逐滴添加至2-溴-4-氯苯胺(1.0當量)於四氫呋喃(0.2M)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯於四氫呋喃中之溶液。將反應物溫至室溫隔夜。蒸發溶劑，且將所得殘餘物用0.1N HCl水溶液中止。用乙酸乙酯萃取水性懸浮液兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈淡黃色油狀之產物。
步驟2：4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基-胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下將2-溴-4-氯苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟1)(1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼戊烷)(1.5當量)、二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(5%)及乙酸鈉(4.5當量)混合於二噁烷(0.2M)中。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。將所得懸浮液冷卻至周圍溫度，用乙醚稀釋，經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-10%乙酸乙酯來純化粗混合物以產生4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基-胺基甲酸第三丁酯。
步驟3：9-氯苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基-胺基甲酸第三丁酯(來自步驟2)(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化粗產物且接著使用二氯甲烷中之0-5%甲醇再純化以產生固體。1 H NMR(丙酮d -6):δ9.08(d,1H),8.96(d,1H),8.45(s,1H),7.86-7.89(dd,1H),7.60(d,1H),7.54(d,1H),6.78(br,2H)。LRMS[M+H]=230.1。
實例4
8-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-溴-5-氯苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下於0℃下將1M NaHMDS(2.5當量)逐滴添加至2-溴-5-氯苯胺(1.0當量)於四氫呋喃(0.2M)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯於四氫呋喃中之溶液。將反應物溫至室溫隔夜。蒸發溶劑，且將所得殘餘物用0.1N HCl水溶液中止。用乙酸乙酯萃取水性懸浮液兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈淡黃色油狀之產物。
步驟2：5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基-胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下將2-溴-5-氯苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟1)(1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼戊烷)(1.5當量)、二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(5%)及乙酸鈉(4.5當量)混合於二噁烷(0.2M)中。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。將所得懸浮液冷卻至周圍溫度，用乙醚稀釋，經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙酸乙酯來純化粗混合物以產生5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基-胺基甲酸第三丁酯。
步驟3：8-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺
將5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基-胺基甲酸第三丁酯(來自步驟2)(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用二氯甲烷中之0-5%甲醇來純化粗產物以產生半純固體，接著將該半純固體在熱的於己烷中之10%乙酸乙酯中攪拌，過濾且乾燥以產生純固體。1 H NMR(丙酮d-6)：δ9.03(d,1H),8.93(d,1H),8.46(d,1H),7.85-7.88(dd,1H),7.57(s,1H),7.32(d,1H),6.94(br,2H)。LRMS[M+H]=230.1。
實例5
8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-溴-5-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下於0℃下將1M NaHMDS(2.5當量)逐滴添加至2-溴-5-甲基苯胺(1.0當量)於四氫呋喃(0.2M)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯於四氫呋喃中之溶液。將反應物溫至室溫隔夜。蒸發溶劑，且將所得殘餘物用0.1N HCl水溶液中止。用乙酸乙酯萃取水性懸浮液兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈淡黃色油狀之產物。
步驟2：5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下將2-溴-5-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟1)(1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼戊烷)(1.5當量)、二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(5%)及乙酸鈉(4.5當量)混合於二噁烷(0.2M)中。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。將所得懸浮液冷卻至周圍溫度，用乙醚稀釋，經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-8%乙醚來純化粗物質以產生5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟3：8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟2)(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用甲苯中之0-40%乙酸乙酯來純化粗產物以產生純固體。1 H NMR(丙酮d -6):δ8.98(d,1H),8.87(d,1H),8.32(d,1H),7.79-7.82(dd,1H),7.42(s,1H),7.18(d,1H),6.6(br,2H),2.45(s,3H)。LRMS[M+H]=210.1。
實例6
9-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-溴-4-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下於0℃下將1M NaHMDS(2.5當量)逐滴添加至2-溴-4-甲基苯胺(1.0當量)於四氫呋喃(0.2M)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯於四氫呋喃中之溶液。將反應物溫至室溫隔夜。蒸發溶劑，且將所得殘餘物用0.1N HCl水溶液中止。用乙酸乙酯萃取水性懸浮液兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈淡黃色油狀之產物。
步驟2：4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下將2-溴-4-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟1)(1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼戊烷)(1.5當量)、二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(5%)及乙酸鈉(4.5當量)混合於二噁烷(0.2M)中。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。將所得懸浮液冷卻至周圍溫度，用乙醚稀釋，經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-8%乙醚來純化粗物質以產生4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟3：9-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟2)(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用二氯甲烷中之0-5%甲醇來純化粗產物以產生半純固體，接著使該半純固體在熱的乙酸乙酯中渦旋，過濾且乾燥以產生純固體。1 H NMR(丙酮d -6):δ9.02(d,1H),8.89(d,1H),8.25(s,1H),7.80-7.84(dd,1H),7.52(d,1H),7.40(d,1H),6.5(br,2H),2.48(s,3H)。LRMS[M+H]=210.2。
實例7
10-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-溴-3-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下於0℃下將1M NaHMDS(2.5當量)逐滴添加至2-溴-3-甲基苯胺(1.0當量)於四氫呋喃(0.2M)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯於四氫呋喃中之溶液。將反應物溫至室溫隔夜。蒸發溶劑，且將所得殘餘物用0.1N HCl水溶液中止。用乙酸乙酯萃取水性懸浮液兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈淡黃色油狀之產物。
步驟2：3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下將2-溴-3-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟1)(1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼戊烷)(1.5當量)、二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(5%)及乙酸鈉(4.5當量)混合於二噁烷(0.2M)中。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。將所得懸浮液冷卻至周圍溫度，用乙醚稀釋，經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-10%乙醚來純化粗物質以產生3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟3：10-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟2)(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2 N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用甲苯中之0-40%乙酸乙酯來純化粗產物以產生半純固體，接著使該半純固體在熱的於己烷中之10%乙酸乙酯中渦旋，過濾且乾燥以產生純固體。1 H NMR(丙酮d -6):δ9.22(d,1H),8.90(d,1H),7.82-7.85(dd,1H),7.54(d,1H),7.45(t,1H),7.19(d,1H),6.6(br,2H),2.98(s,3H)。LRMS[M+H]=210.2。
實例8
5-胺基苯并[f][1,7]啶-9-甲酸乙酯
步驟1：3-溴-4-(第三丁氧基羰基胺基)苯甲酸乙酯
在N2 氣氛下於0℃下將1M NaHMDS(2.5當量)逐滴添加至4-胺基-3-溴苯甲酸酯(1.0當量)於四氫呋喃(0.2M)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯於四氫呋喃中之溶液。將反應物溫至室溫隔夜。蒸發溶劑，且將所得殘餘物用0.1N HCl水溶液中止。用乙酸乙酯萃取水性懸浮液兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈淡黃色油狀之產物。
步驟2：4-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯甲酸乙酯
在N2 氣氛下將3-溴-4-(第三丁氧基羰基胺基)苯甲酸乙酯(來自步驟1)(1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼戊烷)(1.5當量)、二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(5%)及乙酸鈉(4.5當量)混合於二噁烷(0.2M)中。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。將所得懸浮液冷卻至周圍溫度，用乙醚稀釋，經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-10%乙醚來純化粗物質以產生4-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯甲酸乙酯。
步驟3：5-胺基苯并[f][1,7] 啶-9-甲酸乙酯
將4-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯甲酸乙酯(來自步驟2)(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於甲苯/乙醇(10:1,0.23M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及無水碳酸鉀(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用甲苯中之0-40%乙酸乙酯來純化粗物質以產生半純固體，接著使該半純固體在熱的於己烷中之10%乙酸乙酯中渦旋，過濾且乾燥以產生純固體。1 H NMR(丙酮d -6):δ9.11(d,1H),9.05(s,1H),8.95(d,1H),8.14(d,1H),7.89-7.92(dd,1H),7.63(d,1H),4.38(q,2H),1.40(t,3H)。LRMS[M+H]=268.2。
實例9
5-胺基苯并[f][1,7]啶-9-甲酸
將5-胺基苯并[f][1,7]啶-9-甲酸乙酯(實例8)(1.0當量)與1N NaOH(2.0當量)混合於乙醇(0.12M)中。將反應物加熱至80℃且攪拌36小時。真空移除溶劑。將殘餘物懸浮在水中，且使用5%檸檬酸水溶液將pH值調至中性。將懸浮液離心(2500rpm,5min)且移除上清液。藉由渦旋將所得固體再懸浮於水中，離心(2500rpm,5min)且移除上清液。用熱的甲醇、熱的乙酸乙酯及乙醚重複再懸浮、離心及移除上清液之步驟以產生純固體。1 H NMR(DMSO):δ12.86(s,1H),9.15(d,1H),9.00(s,1H),8.97(d,1H),8.07(d,1H),7.88-7.91(dd,1H),7.56-7.59(m,3H)。LRMS[M+H]=240.1。
實例10
8-甲氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-溴-5-甲氧基苯胺
將1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯(1.0當量)、鐵粉(3.0當量)及濃鹽酸(1.04當量)之溶液一起混合於乙醇(0.64M)中且加熱至回流。將反應物攪拌24小時，且蒸發溶劑。將所得殘餘物用乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取水層三次，且將組合之有機層用水、鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-15%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈油狀之產物。
步驟2：2-溴-5-甲氧基苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下於0℃下將1M NaHMDS(2.5當量)逐滴添加至2-溴-5-甲氧基苯胺(1.0當量)(來自步驟1)於四氫呋喃(0.2M)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯於四氫呋喃中之溶液。將反應物溫至室溫隔夜。蒸發溶劑，且將所得殘餘物用0.1N HCl水溶液中止。用乙酸乙酯萃取水性懸浮液兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈淡黃色油狀之產物。
步驟3：5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下將2-溴-5-甲氧基苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟2)(1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼戊烷)(1.5當量)、二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(5%)及乙酸鈉(4.5當量)混合於二噁烷(0.2M)中。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。將所得懸浮液冷卻至周圍溫度，用乙醚稀釋，經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-15%乙醚來純化粗物質以產生5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟4：8-甲氧基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟3)(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於甲苯/乙醇(10:1,0.23M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及無水碳酸鉀(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用二氯甲烷中之0-5%甲醇來純化粗產物以產生半純固體，接著將該半純固體在乙酸乙酯中再結晶，過濾且乾燥以產生純固體。1 H NMR(丙酮d -6):δ8.91(d,1H),8.82(d,1H),8.33(d,1H),7.76-7.79(dd,1H),7.07(s,1H),6.96(d,1H),6.6(br,2H),3.90(s,3H)。LRMS[M+H]=226.1。
實例11
7-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-氟苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下於0℃下將1M NaHMDS(2.5當量)逐滴添加至2-氟苯胺(1.0當量)於四氫呋喃(0.2M)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯於四氫呋喃中之溶液。將反應物溫至室溫隔夜。蒸發溶劑，且將所得殘餘物用0.1N HCl水溶液中止。用乙酸乙酯萃取水性懸浮液兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈淡黃色油狀之產物。
步驟2：2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氟苯基硼酸
在N2 氣氛下於-78℃下將1.7M第三丁基鋰(2.4當量)逐滴添加至2-氟苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟1)(1.0當量)於四氫呋喃(0.25M)中之溶液中。經2小時使反應物緩慢溫至-40℃，且添加純硼酸三甲酯(3.8當量)。經30分鐘使反應物溫至室溫。將1N NaOH水溶液緩慢添加至反應物中且攪拌15分鐘。將混合物傾倒至乙酸乙酯中且用3N HCl酸化以溶解固體。用乙酸乙酯萃取水層兩次，且將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。將所得固體在1：1乙醚/己烷中攪拌，過濾且乾燥。固體未經進一步純化即進入下一步中。
步驟3：7-氟苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氟苯基硼酸(來自步驟2)(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。在處理後，使粗產物懸浮在熱甲苯中，離心(2500rpm,5min)且移除上清液。用熱的乙酸乙酯、乙醚及己烷重複懸浮、離心及移除上清液之步驟以產生純固體。1 H NMR(丙酮d -6):δ9.04(d,1H),8.96(d,1H),8.27(d,1H),7.86-7.90(dd,1H),7.28-7.34(m,2H),6.9(br,2H)。LRMS[M+H]=214.1。
實例12
8-(甲基磺醯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-溴-5-(甲基磺醯基)苯胺
將1-溴-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯(1.0當量)、鐵粉(3.0當量)及濃鹽酸(1.04當量)之溶液一起混合於乙醇(0.64M)中且加熱至回流。將反應物攪拌24小時，且蒸發溶劑。將所得殘餘物用乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取水層三次，且將組合之有機層用水、鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥,且真空濃縮。藉由在1:1己烷/乙醚中濕磨來純化粗物質以產生淡黃色固體。
步驟2：2-溴-5-(甲基磺醯基)苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下於0℃下將1M NaHMDS(2.5當量)逐滴添加至2-溴-5-(甲基磺醯基)苯胺(來自步驟1)(1.0當量)於四氫呋喃(0.2M)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯於四氫呋喃中之溶液。將反應物溫至室溫隔夜。蒸發溶劑，且將所得殘餘物用0.1N HCl水溶液中止。用乙酸乙酯萃取水性懸浮液兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙酸乙酯來純化粗物質以產生2-溴-5-(甲基磺醯基)苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟3：5-(甲基磺醯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下將2-溴-5-(甲基磺醯基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟2)(1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼戊烷)(1.5當量)、二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(5%)及乙酸鈉(4.5當量)混合於二噁烷(0.2M)中。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。將所得懸浮液冷卻至周圍溫度，用乙醚稀釋，經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化粗物質以產生固體，接著將該固體在10%乙醚/己烷中濕磨以產生呈白色固體狀之5-(甲基磺醯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟4：8-(甲基磺醯基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將5-(甲基磺醯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟3)(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於甲苯(0.24M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(4.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用二氯甲烷中之0-5%甲醇來純化粗物質以產生固體，接著將該固體在1:1己烷/乙酸乙酯中濕磨以產生8-(甲基磺醯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮d -6):δ9.16(d,1H),9.03(d,1H),8.71(d,1H),8.11(s,1H),7.93-7.96(dd,1H),7.81(d,1H),7.0(br,2H),3.19(s,3H)。LRMS[M+H]=274.1。
實例13
8-(三氟甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-溴-5-(三氟甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下於0℃下將1M NaHMDS(2.5當量)逐滴添加至2-溴-5-(三氟甲基)苯胺(1.0當量)於四氫呋喃(0.2M)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯於四氫呋喃中之溶液。將反應物溫至室溫隔夜。蒸發溶劑，且將所得殘餘物用0.1N HCl水溶液中止。用乙酸乙酯萃取水性懸浮液兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈淡黃色油狀之產物。
步驟2：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下將2-溴-5-(三氟甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟1)(1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼戊烷)(1.5當量)、二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(5%)及乙酸鈉(4.5當量)混合於二噁烷(0.2M)中。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。將所得懸浮液冷卻至周圍溫度，用乙醚稀釋，經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-10%乙醚來純化粗物質以產生不純產物，該不純產物未經進一步純化即進入下一步中。
步驟3：8-(三氟甲基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟2)(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於甲苯(0.24M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(4.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用甲苯中之0-40%乙酸乙酯來純化粗產物以產生固體，接著將該固體在己烷中之10%乙酸乙酯中濕磨以產生8-(三氟甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮d -6):δ9.13(d,1H),9.00(d,1H),8.67(d,1H),7.91-7.94(dd,1H),7.86(s,1H),7.58(d,1H),6.9(br,2H)。LRMS[M+H]=264.1。
實例14
8-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-溴-5-氟苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下於0℃下將1M NaHMDS(2.5當量)逐滴添加至2-溴-5-氟苯胺(1.0當量)於四氫呋喃(0.2M)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯於四氫呋喃中之溶液。將反應物溫至室溫隔夜。蒸發溶劑，且將所得殘餘物用0.1N HCl水溶液中止。用乙酸乙酯萃取水性懸浮液兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈淡黃色油狀之產物。
步驟2：5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下將2-溴-5-氟苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟1)(1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼戊烷)(1.5當量)、二氯[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(5%)及乙酸鈉(4.5當量)混合於二噁烷(0.2M)中。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。將所得懸浮液冷卻至周圍溫度，用乙醚稀釋，經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙醚來純化粗物質以產生呈黃色固體狀之產物。
步驟3：8-氟苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自步驟2)(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於甲苯(0.24M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(4.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用甲苯中之0-40%乙酸乙酯來純化粗產物以產生固體，接著將該固體在己烷中之10%乙酸乙酯中濕磨以產生8-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮d -6):δ9.00(d,1H),8.90(d,1H),8.46-8.50(dd,1H),7.83-7.87(dd,1H),7.26(d,1H),7.15(t,1H),6.9(br,2H)。LRMS[M+H]=214.1。
實例15
5-胺基苯并[f][1,7]啶-3(4H)-酮
步驟1：3-溴-2-氰基吡啶-1-氧化物
將77%間氯過苯甲酸(mCPBA)(1.8當量)添加至3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於氯仿(0.3M)中之溶液中且在60℃下加熱2天。冷卻至室溫後，添加Ca(OH)2 (2.5當量)，且將所得沈澱攪拌30分鐘。將沈澱過濾且用二氯甲烷中之5%甲醇洗滌。將濾液用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將水層用二氯甲烷中之3%甲醇萃取數次。將組合之有機層經無水MgSO4 乾燥且真空濃縮。將粗產物在熱的己烷/乙酸乙酯(1:1)中攪拌，過濾且乾燥以產生呈白色固體狀之所需產物。
步驟2：3-溴-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈
將3-溴-2-氰基吡啶1-氧化物(來自步驟1)於乙酸酐(0.5M)中之溶液在150℃下加熱24小時。使反應物冷卻至室溫且真空移除溶劑。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-90%乙酸乙酯來純化殘餘物以產生O-乙酸鹽，將其在室溫下在2N NaOH/甲醇(1:1,0.2M)中水解2小時。將所得混合物用水稀釋且以5%檸檬酸酸化。將淺黃色沈澱過濾且用9:1己烷/乙酸乙酯及乙醚洗滌以產生3-溴-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈。
步驟3：3-溴-6-(第三丁基二甲基矽烷氧基)吡啶甲腈
將3-溴-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(來自步驟2)(1.0當量)、第三丁基二甲基矽烷基氯(TBSCl)(1.8當量)及咪唑(2.5當量)於DMF(0.2M)中之溶液加熱至60℃且攪拌隔夜。 將反應混合物用水稀釋，且用乙醚萃取。將組合之有機層經無水MgSO4 乾燥且真空濃縮。藉由COMBIFLASH®系統(ISCO)使用己烷中之0-20%乙酸乙酯來純化殘餘物以產生3-溴-6-(第三丁基二甲基矽烷氧基)吡啶甲腈。
步驟4：3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及3-溴-6-(第三丁基二甲基矽烷氧基)吡啶甲腈(來自步驟3)(1.0當量)於甲苯/乙醇(10：1,0.2M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化粗物質以產生固體。
步驟5：5-胺基苯并[f][1,7] 啶-3(4H)-酮
向3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自步驟4)(1.0當量)於四氫呋喃(0.05M)中之溶液中添加四正丁基氟化銨(TBAF)(1.0當量)及乙酸(1.0當量)。將反應物攪拌15分鐘，且接著真空濃縮。將粗殘餘物懸浮在水中且藉由添加飽和NaHCO3 水溶液來中和至pH 7。將固體過濾，用丙酮洗滌且乾燥以產生5-胺基苯并[f][1,7]啶- 3(4H)-酮。1 H NMR(DMSOd -6)：δ 8.59(d,1H),8.20(d,1H),7.49(d,1H),7.37-7.41(dd,1H),7.23-7.27(dd,1H),6.88(br,2H),6.79(d,1H)。LRMS[M+H]=212.1。
實例16 3-甲氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-溴-6-甲氧基吡啶甲腈
將3-溴-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(來自實例15/步驟2)(1.0當量)、碳酸銀(1.3當量)及碘甲烷(1.2當量)於甲苯(0.2M)中之溶液在黑暗中在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮掉溶劑，且藉由COMBIFLASH®系統(ISCO)使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化所得殘餘物以產生3-溴-6-甲氧基吡啶甲腈。
步驟2：3-甲氧基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及3-溴-6-甲氧基吡啶甲腈(來自步驟1)(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使 用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈黃色固體狀之3-甲氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮d -6)：δ 8.91(d,1H),8.34(d,1H),7.63(d,1H),7.51-7.53(dd,1H),7.27-7.33(m,2H),6.65(br,2H),4.11(s,3H)。LRMS[M+H]=226.1。
實例17 3-丁氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-溴-6-丁氧基吡啶甲腈
將3-溴-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(來自實例15/步驟2)(1.0當量)、碳酸鉀(1.3當量)及1-碘丁烷(1.2當量)於丙酮(0.3M)中之溶液在70℃下攪拌隔夜。真空濃縮掉溶劑且所得殘餘物溶解於水及乙酸乙酯中。將水層用乙酸乙酯萃取3次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由COMBIFLASH®系統(ISCO)使用己烷中之0-30%乙酸乙酯來純化粗產物以產生無色固體。
步驟2：3-丁氧基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及3-溴-6-丁氧基吡啶甲腈(來自步驟1)(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。 分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用甲醇中之0-5%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈白色固體狀之3-丁氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮d -6)：δ 8.91(d,1H),8.34(d,1H),7.61(d,1H),7.48-7.52(dd,1H),7.27-7.33(m,2H),6.51(br,2H),6.55(t,2H),1.81-1.88(m,2H),1.50-1.59(m,2H),1.00(t,3H)。LRMS[M+H]=268.1。
實例18 3-(苄氧基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：6-(苄氧基)-3-溴吡啶甲腈
將3-溴-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(來自實例15/步驟2)(1.0當量)、碳酸銀(1.3當量)及苄基溴(1.2當量)於甲苯(0.16M)中之溶液在黑暗中在50℃下攪拌隔夜。真空濃縮掉溶劑，且藉由COMBIFLASH®系統(ISCO)使用己烷中之0-20%乙酸乙酯來純化所得殘餘物以產生6-(苄氧基)-3-溴吡啶甲腈。
步驟2：3-(苄氧基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及6-(苄氧基)-3-溴吡啶甲腈(來自步驟1)(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈黃色固體狀之3-(苄氧基)苯并[f][0,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮d -6):δ8.95(d,1H),8.35(d,1H),7.58-7.63(m,2H),7.49-7.53(dd,1H),7.30-7.44(m,5H),6.61(br,2H),5.64(s,2H)。LRMS[M+H]=302.1。
實例19
3-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物
向5-溴-2-甲基吡啶(1.0當量)於氯仿(0.38M)中之溶液中添加77%間氯過苯甲酸(mCPBA)(4.0當量)且在60℃下加熱20小時。冷卻至室溫後，添加Ca(OH)2 (5.3當量)，且將所得沈澱攪拌30分鐘。將沈澱過濾且用3:1 CHCl3 /甲醇洗滌。將濾液真空濃縮以產生固體，將該固體在己烷中之30%乙酸乙酯中攪拌且過濾以產生所需N-氧化物。真空濃縮濾液，且藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-100%乙酸乙酯來純化殘餘物以產生更多所需N-氧化物。將兩批組合且進入下一步。
步驟2：3-溴-6-甲基吡啶甲腈
向5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物(來自步驟1)(1.0當量)於乙腈(0.2M)中之溶液中添加三甲基矽烷基氰化物(TMSCN)(4.0當量)及三乙胺(3.0當量)。將反應物在100℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，真空濃縮掉溶劑且藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化殘餘物以產生3-溴-6-甲基吡啶甲腈。
步驟3：3-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基酸(1.0當量)及3-溴-6-甲基吡啶甲腈(來自步驟2)(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-70%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈黃色固體狀之3-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(甲醇d -4)：δ8.85(d,1H),8.38(d,1H),7.72(d,1H),7.53-7.61(m,2H),7.34-7.38(dd,1H),2.76(s,3H)。LRMS[M+H]=210.1。
實例20
3-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：5-溴-2-氯吡啶1-氧化物
向5-溴-2-氯吡啶(1.0當量)於氯仿(0.38M)中之溶液中添加77%間氯過苯甲酸(mCPBA)(4.0當量)且在60℃下加熱20小時。冷卻至室溫後，添加Ca(OH)2 (5.3當量)，且將所得沈澱攪拌30分鐘。將沈澱過濾且用3:1 CHCl3 /甲醇洗滌。將濾液真空濃縮以產生固體，將該固體在己烷中之30%乙酸乙酯中攪拌且過濾以產生所需N-氧化物。真空濃縮濾液，且藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-100%乙酸乙酯來純化殘餘物以產生更多所需N-氧化物。將兩批組合且進入下一步。
步驟2：3-溴-6-甲基吡啶甲腈
向5-溴-2-甲基吡啶1-氧化物(來自步驟1)(1.0當量)於乙腈(0.2M)中之溶液中添加三甲基矽烷基氰化物(TMSCN)(4.0當量)及三乙胺(3.0當量)。將反應物在100℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，真空濃縮掉溶劑且藉由COMBIFLASH®系統(ISCO)使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化殘餘物以產生3-溴-6-甲基吡啶甲腈。
步驟3：3-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及3-溴-6-甲基吡啶甲腈(來自步驟2)(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之0-70%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈黃色固體狀之3-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(甲醇d -4)：δ 8.85(d,1H),8.38(d,1H),7.72(d,1H),7.53-7.61(m,2H),7.34-7.38(dd,1H),2.76(s,3H)。LRMS[M+H]=210.1。
實例20 3-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：5-溴-2-氯吡啶1-氧化物
向5-溴-2-氯吡啶(1.0當量)於氯仿(0.38M)中之溶液中添加77%間氯過苯甲酸(mCPBA)(4.0當量)且在60℃下加熱20小時。冷卻至室溫後，添加Ca(OH)2 (5.3當量)，且將所得沈澱攪拌30分鐘。將沈澱過濾且用3：1 CHCl3 /甲醇洗滌。將濾液真空濃縮以產生固體，將該固體在己烷中之30%乙酸乙酯中攪拌且過濾以產生所需N-氧化物。真空濃縮濾液，且藉由COMBIFLASH®系統(ISCO)使用己烷中之0-100%乙酸乙酯來純化殘餘物以產生更多所需N-氧化物。將兩批組合且進入下一步。
步驟2：3-溴-6-氯吡啶甲腈
向5-溴-2-氯吡啶1-氧化物(來自步驟1)(1.0當量)於乙腈(0.2M)中之溶液中添加三甲基矽烷基氰化物(TMSCN)(4.0當量)及三乙胺(3.0當量)。將反應物在100℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，真空濃縮掉溶劑且藉由COMBIFLASH®系統(ISCO)使用己烷中之0-40%乙酸乙酯來純化殘餘物以產生3-溴-6-氯吡啶甲腈。
步驟3：3-氯苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及3-溴-6-氯吡啶甲腈(來自步驟2)(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化粗產物以產生固體，接著將該固體在己烷中之10%乙酸乙酯中濕磨以產生3-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮d -6):δ9.10(d,1H),8.45(d,1H),7.89(d,1H),7.58-7.65(m,2H),7.35-7.39(dd,1H),6.67(br,2H)。LRMS[M+H]=230.1。
實例21
N3 ,N3 -二甲基苯并[f][1,7]啶-3,5-二胺
將3-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例20)(1.0當量)之溶液溶於40%二甲胺水溶液(0.26M)中且在微波反應器中於100℃下加熱30分鐘。將反應混合物真空濃縮且藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-90%乙酸乙酯來純化殘餘物以產生N3 ,N3 -二甲基苯并[f][1,7]啶-3,5-二胺。1 H NMR(甲醇d -4):δ8.63(d,1H),8.20(d,1H),7.55(d,1H),7.41-7.45(dd,1H),7.29-7.33(dd,1H),7.27(d,1H),3.26(s,6H)。LRMS[M+H]=239.1。
實例22
N3 -丁基苯并[f][1,7]啶-3,5-二胺
將3-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例20)(1.0當量)之溶液溶於正丁胺(0.1M)中且在110℃下加熱隔夜。將反應混合物真空濃縮且藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-90%乙酸乙酯來純化殘餘物以產生N3 -丁基苯并[f][1,7]啶-3,5-二胺。1 H NMR(甲醇d -4):δ8.42(d,1H),8.13(d,1H),7.53(d,1H),7.38-7.42(dd,1H),7.25-7.29(dd,1H),6.96(d,1H),3.48(t,2H),1.63-1.71(m,2H),1.43-1.52(m,2H),0.99(t,3H)。LRMS[M+H]=267.2。
實例23
3-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺
將3-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例20)(1.0當量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊烷(1.2當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(4:1,0.1M)中之溶液加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取三次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化粗物質以產生固體，接著將該固體在己烷中之10%乙酸乙酯中濕磨以產生3-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮d -6):δ8.99(d,1H),8.42(d,1H),8.01(d,1H),7.53-7.62(m,2H),7.30-7.35(dd,1H),7.03-7.10(dd,1H),6.77(br,2H),6.56(d,1H),5.66(d,1H)。LRMS[M+H]=222.1。
實例24
3-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺
將10wt%鈀/碳(0.2當量)添加至3-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例23)於乙酸乙酯/乙醇(1:1,0.07M)中之溶液中。經由氣球引入氫氣，且將反應物攪拌隔夜。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮，產生呈白色固體狀之3-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮d -6):δ8.93(d,1H),8.41(d,1H),7.76(d,1H),7.61(d,1H),7.51-7.55(dd,1H),7.30-7.34(dd,1H),6.55(br,2H),6.03(q,2H),1.41(t,3H)。LRMS[M+H]=224.1。
實例25
3-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺
將3-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例20)(1.0當量)、氟化鉀(3.0當量)及18-冠-6(0.2當量)於N-甲基吡咯啶酮(NMP)(0.4M)中之溶液在微波反應器中於210℃下加熱80分鐘。冷卻至室溫後，藉由HPLC使用水中之10-50%乙腈來純化粗反應混合物以產生3-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮d -6):δ11.40(br,2H),9.38-9.42(dd,1H),8.60(d,1H),7.89-7.92(dd,1H),7.81-7.83(m,2H),7.59-7.66(m,1H)。LRMS[M+H]=214.1。
實例26
2-(三氟甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲醛肟
將3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲醛(1.0當量)、鹽酸羥胺(5.0當量)及吡啶(4.0當量)於乙醇中之溶液加熱至95℃且攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯及水稀釋。將有機層用鹽水、水洗滌，經無水MgSO4 乾燥且真空濃縮以產生固體，該固體未經進一步純化即進入下一步中。
步驟2：3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲腈
將3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲醛肟(1.0當量)及伯吉斯試劑(Burgess reagent)(1.5當量)於四氫呋喃(0.5M)中之溶液加熱至65℃且攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯及水稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥且真空濃縮以產生固體，該固體未經進一步純化即進入下一步中。
步驟3：2-(三氟甲基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲腈(來自步驟2)(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化粗產物以產生2-(三氟甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮d -6)：δ 9.44(s,1H),9.20(s,1H),8.65-8.63(d,1H),7.70-7.61(m,2H),7.44-7.36(m,1H),6.84(br,2H)。LRMS[M+H]=264.2。
實例27 2-甲氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-氯-5-甲氧基吡啶甲腈
向3,5-二氯吡啶甲腈(1.0當量)於二甲基甲醯胺(DMF)(0.5M)中之溶液中添加甲醇鈉(1.5當量)且加熱至75℃。攪拌14小時後，將反應物用乙酸乙酯及水稀釋。將有機層用飽和NaHCO3 水溶液洗滌3次，用水洗滌兩次，經無水MgSO4 乾 燥，且真空濃縮。藉由COMBIFLASH®系統(ISCO)使用己烷中之15%乙酸乙酯來純化粗殘餘物以產生兩種甲氧基區位異構體之混合物，其中一種為所需產物。混合物未經進一步純化即進入下一步中。
步驟2：2-甲氧基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及3-氯-5-甲氧基吡啶甲腈(來自步驟1)(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之50-100%乙酸乙酯來純化粗產物以產生2-甲氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
實例28 2-(苄氧基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-(苄氧基)-5-溴吡啶
將5-溴吡啶-3-醇(1.0當量)、苄基溴(1.2當量)及碳酸銀(1.3當量)於甲苯(0.1M)中之溶液加熱至50℃且攪拌18小時。冷卻至室溫後，將反應混合物過濾，用乙酸乙酯溶 離。將濾液真空濃縮成殘餘物，且藉由COMBIFLASH®系統(ISCO)使用己烷中之20%乙酸乙酯來純化該殘餘物以產生3-(苄氧基)-5-溴吡啶。
步驟2：3-(苄氧基)-5-溴吡啶1-氧化物
將3-(苄氧基)-5-溴吡啶(來自步驟1)(1.0當量)及間氯過苯甲酸(mCPBA)(4.0當量)於二氯甲烷(0.1M)中之溶液在室溫下攪拌18小時。用飽和NaHCO3 水溶液使反應中止，且用二氯甲烷萃取三次。將組合之有機層經無水MgSO4 乾燥且真空濃縮。藉由COMBIFLASH®系統(ISCO)使用己烷中之0-100%乙酸乙酯來純化粗殘餘物以產生3-(苄氧基)-5-溴吡啶1-氧化物。
步驟3：5-(苄氧基)-3-溴吡啶甲腈
將三甲基矽烷基氰化物(TMSCN)(4.0當量)及三乙胺(3.0當量)添加至3-(苄氧基)-5-溴吡啶1-氧化物(來自步驟2)(1.0當量)於乙腈(0.2M)中之溶液中。將反應物在100℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，真空濃縮掉溶劑且藉由COMBIFLASH®系統(ISCO)使用己烷中之0-40%乙酸乙酯來純化殘餘物以產生兩種苯甲醯氧基區位異構體之混合物，其中一種為所需產物。混合物未經進一步純化即進入下一步中。
步驟4：2-(苄氧基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及5-(苄氧基)-3-溴吡啶甲腈(來自步驟3)(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用二氯甲烷中之2%甲醇及水稀釋。分離兩相，且將水層用二氯甲烷中之2%甲醇萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之50-100%乙酸乙酯來純化粗產物以產生2-(苄氧基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮d -6):δ8.36(s,1H),7.86(s,1H),7.59-7.56(d,2H),7.46-7.42(dd,2H),7.40-7.37(d,1H),7.20-7.15(dd,1H),7.12-7.09(d,1H),6.88-6.86(d,1H),6.77-6.73(dd,1H),5.51(s,2H),4.74(br,2H)。LRMS[M+H]=302.3。
實例29
2-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-氯-5-乙烯基吡啶甲腈
將3,5-二氯吡啶甲腈(1.0當量)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊烷(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(3.4當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.04M)中之溶液在95℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生白色固體。
步驟2：2-乙烯基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基酸(1.0當量)及3-氯-5-乙烯基吡啶甲腈(來自步驟1)(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用甲醇稀釋。濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈黃色固體狀之2-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(甲醇-d 4-CDCl3 ):δ8.87(d,1H),8.69(d,1H),8.28(d,1H),7.49-7.58(m,2H),7.32(dt,1H),6.90(dd,1H),6.09(d,1H),5.54(d,1H)。LRMS[M+H]=222.1。
實例30
2-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺
將10wt%鈀/碳(0.2當量)添加至2-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例29)於乙酸乙酯/甲醇(1:4,0.05M)中之溶液中。經由氣球引入氫氣，且將反應物攪拌3小時。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮，且藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化以產生呈固體狀之2-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(甲醇-d4):δ8.78-8.81(m,2H),8.45(d,1H),7.55-7.63(m,2H),7.35-7.40(m,1H),2.97(q,2H),1.43(t,2H)。LRMS[M+H]=224.1。
實例31
2-苯基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-氯-5-苯基吡啶甲腈
將3,5-二氯吡啶甲腈(1.0當量)、4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼戊烷(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(3.4當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.04M)中之溶液在100℃下攪拌2小時，接著在80℃下攪拌4小時。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生白色固體。
步驟2：2-乙烯基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及3-氯-5-乙烯基吡啶甲腈(來自步驟1)(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2：1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用甲醇稀釋。濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈黃色固體狀之2-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(甲醇-d 4-CDCl3 )：δ 8.87(d,1H),8.69(d,1H),8.28(d,1H),7.49-7.58(m,2H),7.32(dt,1H),6.90(dd,1H),6.09(d,1H),5.54(d,1H)。LRMS[M+H]=222.1。
實例30 2-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺
將10wt%鈀/碳(0.2當量)添加至2-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例29)於乙酸乙酯/甲醇(1：4,0.05M)中之溶液中。經由氣球引入氫氣，且將反應物攪拌3小時。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮，且藉由COMBIFLASH®系統(ISCO)使用己烷中之0- 80%乙酸乙酯來純化以產生呈固體狀之2-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(甲醇-d4)：δ 8.78-8.81(m,2H),8.45(d,1H),7.55-7.63(m,2H),7.35-7.40(m,1H),2.97(q,2H),1.43(t,2H)。LRMS[M+H]=224.1。
實例31 2-苯基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-氯-5-苯基吡啶甲腈
將3,5-二氯吡啶甲腈(1.0當量)、4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼戊烷(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(3.4當量)於甲苯/乙醇(2：1,0.04M)中之溶液在100℃下攪拌2小時，接著在80℃下攪拌4小時。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生白色固體。
步驟2：2-苯基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及3-氯-5-苯基吡啶甲腈(來自步驟1)(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2：1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將 反應內含物用甲醇稀釋。濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈白色固體狀之2-苯基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(DMSO-d6 )：δ 9.13(d,1H),9.03(d,1H),8.56(d,1H),7.98(d,2H),7.43-7.56(m,5H),7.27(m,1H),7.13(bs,2H)。LRMS[M+H]=272.2。
實例32 (E)-2-苯乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：(E)-3-氯-5-苯乙烯基吡啶甲腈
將3,5-二氯吡啶甲腈(1.0當量)、(E)-4,4,5,5-四甲基-2-苯乙烯基-1,3,2-二氧硼戊烷(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(3.4當量)於甲苯/乙醇(2：1,0.04M)中之溶液在100℃下攪拌2小時，接著在80℃下攪拌4小時。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗產物以產生白色固體。
步驟2：(E)-2-苯乙烯基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及(E)-3-氯-5-苯乙烯基吡啶甲腈(來自步驟1)(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用甲醇稀釋。濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈棕色固體狀之(E)-2-苯乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(DMSO-d6 ):δ9.22(d,1H),9.06(d,1H),8.51(d,1H),7.78(d,1H),7.66(d,2H),7.46-7.56(m,3H),7.70(t,2H),7.26-7.32(m,2H),7.08(bs,2H)。LRMS[M+H]=298.2。
實例33
2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺
將10wt%鈀/碳(0.2當量)添加至(E)-2-苯乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例32)於乙酸乙酯/甲醇(1:4,0.05M)中之溶液中。經由氣球引入氫氣，且將反應物攪拌3小時。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮，且藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈黃色固體狀之2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.54(d,1H),8.32(d,1H),8.10(dd,1H),7.63(dd,1H),7.51(m,1H),7.03-7.32(m,6H),6.16(bs,2H),3.11(t,2H),2.97(t,2H)。LRMS[M+H]=300.1。
實例34 (E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：(E)-3-氯-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)吡啶甲腈
將3,5-二氯吡啶甲腈(1.0當量)、(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(3.4當量)於甲苯/乙醇(2：1,0.04M)中之溶液在100℃下攪拌2小時，接著在80℃下攪拌4小時。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈白色固體狀之(E)-3-氯-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)吡啶甲腈。
步驟2：(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及(E)-3-氯-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)吡啶甲腈(來自步驟1)(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2：1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用甲醇稀釋。濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈黃色固體狀之(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(DMSO-d6 ):δ9.24(d,1H),9.18(d,1H),8.54(d,1H),7.52-7.58(m,2H),7.31(m,1H),7.11(bs,2H),6.86-7.00(m,2H),4.18(d,2H),3.36(s,3H)。LRMS[M+H]=266.2。
實例35
2-(3-甲氧基丙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
將10wt%鈀/碳(0.2當量)添加至(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例34)於乙酸乙酯/甲醇(1:4,0.05M)中之溶液中。經由氣球引入氫氣，且將反應物攪拌3小時。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮，且藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈白色固體狀之2-(3-甲氧基丙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.64(d,1H),8.46(d,1H),8.19(d,1H),7.66(d,1H),7.53(m,1H),7.31(m,1H),6.56(bs,2H),3.37(t,2H),3.31(s,3H),2.91(t,2H),1.93-2.00(m,2H)。LRMS[M+H]=268.1。
實例36
2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲腈
將3,5-二氯吡啶甲腈(1.0當量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼戊烷(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(3.4當量)於甲苯/乙醇(2：1,0.04M)中之溶液在100℃下攪拌2小時，接著在80℃下攪拌4小時。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈白色固體狀之3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲腈。
步驟2：2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲腈(來自步驟1)(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2：1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用甲醇稀釋。濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈白色固體狀之2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(DMSO-d6 ):δ9.03(d,1H),8.96(d,1H),8.55(d,1H),7.47-7.53(m,2H),7.25(m,1H),7.07(bs,2H)5.80(s,1H),5.36(s,1H),2.27(s,3H)。LRMS[M+H]=236.2。
實例37
2-異丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺
將10wt%鈀/碳(0.2當量)添加至2-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例36)於乙酸乙酯/甲醇(1:4,0.05M)中之溶液中。經由氣球引入氫氣，且將反應物攪拌3小時。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮，且藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈黃色固體狀之2-異丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.69(d,1H),8.49(d,1H),8.25(dd,1H),7.65(dd,1H),7.53(m,1H),7.31(m,1H),6.02(bs,2H),3.15(七重峰，1H),1.37(d,6H)。LRMS[M+H]=238.2。
實例38
1-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：5-溴-2-氯-4-甲基吡啶1-氧化物
將5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(1.0當量)及間氯過苯甲酸(mCPBA)(2.5當量)於氯仿(0.1M)中之溶液在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將Ca(OH)2 (2.5當量)添加至反應混合物中。將沈澱過濾且用二氯甲烷中之5%甲醇及乙酸乙酯洗滌。將濾液用飽和Na2 S2 O3 水溶液及飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥且真空濃縮成淡色固體，該固體未經進一步純化即進入下一步中。
步驟2：3-溴-6-氯-4-甲基吡啶甲腈
向5-溴-2-氯-4-甲基吡啶1-氧化物(來自步驟1)(1.0當量)於乙腈(0.2M)中之溶液中添加TMSCN(4.0當量)及三乙胺(3.0當量)。將反應物在100℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，真空濃縮掉溶劑且藉由COMBIFLASH®系統(ISCO)使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化殘餘物以產生3-溴-6-氯-4-甲基吡啶甲腈。
步驟3：3-氯-1-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(第三丁氧基羰基胺基)苯基硼酸(1.0當量)及3-溴-6-氯-4-甲基吡啶甲腈(來自步驟2)(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2：1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用甲醇稀釋。濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈白色固體狀之3-氯-1-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(DMSO-d6 ):δ 8.44(d,1H),7.83(s,1H),7.50-7.58(m,2H),7.02(bs,2H),2.98(s,3H)。LRMS[M+H]=244.1。
步驟4：1-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將10wt%鈀/碳(0.2當量)添加至3-氯-1-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自步驟3)於乙酸乙酯/甲醇(1:2,0.03M)中之溶液中。將反應容器在氫氣帕爾(Parr)裝置上在50psi氫氣下震盪隔夜。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮，且藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化以產生呈白色固體狀之1-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.63(d,1H),8.44(d,1H),7.71(dd,1H),7.54(m,1H),7.45(d,1H),7.30(m,1H),6.20(bs,2H),3.01(s,3H)。LRMS[M+H]=210.1。
實例39
苯并[c][1,8]啶-6-胺
將3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.0當量)及2-溴苯甲腈(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2 N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用甲醇稀釋。濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈白色固體狀之苯并[c][1,8]啶-6-胺。1 H NMR(甲醇-d4):δ8.88(dd,1H),8.67-8.63(m,2H),8.30(d,1H),7.90(dt,1H),7.74(dt,1H),7.36(dd,1H)。LRMS[M+H]=196.1。
實例40
吡啶并[3,2-f][1,7]啶-6-胺
將3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用甲醇稀釋。濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗產物以產生呈白色固體狀之吡啶并[3,2-f][1,7]啶-6-胺。1 H NMR(DMSO-d6 ):δ9.14(dd,1H),8.98(dd,1H),8.90(dd,1H),7.93(dd,1H),7.60(bs,2H),7.30(dd,1H)。LRMS[M+H]=197。
實例41
2-乙基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：8-甲基-2-乙烯基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例5/步驟2)(1.0當量)及3-氯-5-乙烯基吡啶甲腈(來自實例29/步驟1)(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用甲醇稀釋。濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈黃色固體狀之8-甲基-2-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟2：2-乙基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將10wt%鈀/碳(0.2當量)添加至8-甲基-2-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)於乙酸乙酯/甲醇(1:4,0.05M)中之溶液中。經由氣球引入氫氣，且將反應物攪拌3小時。將混合物經由矽藻土墊過濾且用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮且藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化以產生呈灰白色固體狀之2-乙基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ 8.61(d,1H),8,42(d,1H),8.10(d,1H),7.44(s,1H),7.12(dd,1H),6.00(bs,2H),2.84(q,2H),2.45(s,3H),1.33(t,3H)。LRMS[M+H]=238.1。
實例42
(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)甲醇
步驟1：5-氯-6-氰基菸鹼酸乙酯
將5,6-二氯菸鹼酸乙酯(1當量)、氰化鋅(0.75當量)及肆(三苯膦)鈀(0.10當量)於DMF(0.3M)中之溶液脫氣且接著在100℃下加熱3小時。真空移除溶劑以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之5-氯-6-氰基菸鹼酸乙酯。
步驟2：5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-甲酸乙酯
將5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例5/步驟2)(1.0當量)及5-氯-6-氰基菸鹼酸乙酯(來自前一步驟)(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用甲醇稀釋。濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-甲酸乙酯。
步驟3:2-乙基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將超氫化物於THF(10當量)中之1N溶液添加至5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-甲酸乙酯(來自前一步驟)於THF(0.2M)中之經攪拌溶液中。在反應完成後，用1N HCl使反應中止，且用EtOAc萃取。將組合之有機萃取物真空濃縮以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)甲醇。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.68(d,1H),8.52(d,1H),8.04(d,1H),7.44(s,1H),7.12(dd,1H),6.00(bs,2H),4.90(s,2H),2.45(s,3H)。LRMS[M+H]=240.1。
實例43
8-甲基-2-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：(E)-3-氯-5-(丙-1-烯基)吡啶甲腈
將3,5-二氯吡啶甲腈(1.0當量)、(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯基)-1,3,2-二氧硼戊烷(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(3.4當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.04M)中之溶液在95℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生白色固體(E)-3-氯-5-(丙-1-烯基)吡啶甲腈。
步驟2：(E)-8-甲基-2-(丙-1-烯基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例5/步驟2)(1.0當量)及(E)-3-氯-5-(丙-1-烯基)吡啶甲腈(來自前一步驟)(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應內含物用甲醇稀釋。濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈黃色固體狀之(E)-8-甲基-2-(丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟3：8-甲基-2-丙基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將10wt%鈀/碳(0.2當量)添加至(E)-8-甲基-2-(丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)於乙酸乙酯/甲醇(1;4,0.05M)中之溶液中。經由氣球引入氫氣，且將反應物攪拌3小時。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮且藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化以產生呈灰白色固體狀之8-甲基-2-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.59(d,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.43(s,1H),7.13(dd,1H),5.94(bs,2H),2.78(t,2H),2.44(s,3H),1.75(m,2H),0.95(t,3H)。LRMS[M+H]=252.1。
實例44
2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：5-((三乙基矽烷基)乙炔基)-1H-吲哚
向閃爍瓶中添加碘-1H-吲哚(1.1當量)、三乙基(乙炔基)矽烷(1當量)、三乙胺(5當量)及無水DMF(0.2M)。加以抽真空且以氮沖洗3次。添加CuI(0.1當量)及雙(三苯基膦)二氯-鈀(II)(0.1當量)。將小瓶密封且在60℃下加熱隔夜。在如藉由TLC所監測反應完成後，將小瓶之內含物負載在經己烷預先處理之矽膠管柱上。將管柱用己烷及乙醚洗滌，直至收集到所有含有產物之溶離液。使用旋轉蒸發器，在最小加熱下小心地蒸餾出己烷及乙醚，產生呈無色油狀之產物5-((三乙基矽烷基)乙炔基)-1H-吲哚，其直接進入下一步中。
步驟2：5-乙炔基-1H-吲哚
將冷卻於0℃下的5-((三乙基矽烷基)乙炔基)-1H-吲哚(來自前一步驟)於THF(0.2M)中之經攪拌溶液用四丁基氟化銨溶液(0.5當量)以逐滴方式處理。反應混合物變成黑色且持續攪拌30分鐘，接著加溫至室溫。TLC展示完全轉化。用水中止反應且用乙醚進行萃取。將組合之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且使用旋轉蒸發器在最小加熱下濃縮。層析(矽膠，乙醚)，產生呈無色油狀之產物5-乙炔基-1H-吲哚。
步驟3：5-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-3-氯吡啶甲腈
將5-乙炔基-1H-吲哚(來自前一步驟)(1.1當量)、3,5-二氯吡啶甲腈(1當量)、三乙胺(5當量)及無水DMF(0.2M)添加至蓋上隔膜之圓底燒瓶中。加以抽真空且以氮沖洗3次。添加CuI(0.05當量)及雙(三苯基膦)二氯-鈀(II)(0.05當量)。將隔膜用回流冷凝器置換且將燒瓶在氮氣氛下於60℃下加熱隔夜。在如藉由TLC所監測反應完成後，將燒瓶之內含物負載在經己烷預先處理之大矽膠管柱上。急驟層析(矽膠，己烷：EtOAC(1:4%))，產生產物5-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-3-氯吡啶甲腈。
步驟4：2-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將5-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-3-氯吡啶甲腈(來自前一步驟)(1當量)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例5/步驟2)(1.25當量)、K3 PO4 (2當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.05當量)及2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.1當量)添加至具有回流冷凝器之圓底燒瓶中。添加正丁醇及水(5:2,0.2M)，且將內含物脫氣(抽真空接著氮沖洗)3次。將反應混合物在氮下在油浴中於100℃下強力攪拌隔夜。將內含物冷卻且溶解於200mL水中，接著用二氯甲烷萃取。將組合之有機層乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。急驟層析(矽膠，CH2 Cl2 中之0-50%EtOAc)，產生呈黃色固體狀之產物2-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟5：2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
使用攪拌棒將2-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)(1當量)添加至圓底燒瓶中。添加乙醇及二氯甲烷(1:2,0.2M)，接著添加鈀/碳(活化粉末，濕，10%於碳上，0.1當量)。將內含物抽真空接著氫沖洗3次。將反應混合物在室溫下在氫氣球下強力攪拌隔夜。接著經由矽藻土墊過濾反應混合物，且隨後將矽藻土墊用二氯甲烷及EtOAc洗滌，直至濾液無UV吸收為止。將組合之有機洗滌液濃縮。急驟層析(矽膠，CH2 Cl2 中之0-50% EtOAc)，產生呈黃色固體狀之產物2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.54(d,1H),8.34(d,1H),8.28(s,1H),7.99(d,1H),7.64-7.56(m,1H),7.50-7.35(m,1H),7.24(d,1H),7.12(t,1H),7.08(dd,1H),6.92(dd,1H),6.41(s,1H),6.01(bs,2H),3.16-3.12(m,2H),3.10-3.05(m,2H),2.43(s,3H)。LRMS[M+H]=353.2。
實例45
2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-氯-5-((4-乙氧基苯基)乙炔基)吡啶甲腈
將1-乙氧基-4-乙炔基苯(1.1當量)、3,5-二氯吡啶甲腈(1當量)、三乙胺(5當量)及無水DMF(0.2M)添加至蓋上隔膜之圓底燒瓶中。加以抽真空且以氮沖洗3次。添加CuI(0.05當量)及雙(三苯基膦)二氯-鈀(II)(0.05當量)。將隔膜用回流冷凝器置換且將燒瓶在氮氣氛下於60℃下加熱隔夜。在如藉由TLC所監測反應完成後，將燒瓶之內含物負載在經己烷預先處理之大矽膠管柱上。急驟層析(矽膠，己烷：EtOAc(1:4%))，產生產物3-氯-5-((4-乙氧基苯基)乙炔基)吡啶甲腈。
步驟2：2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將3-氯-5-((4-乙氧基苯基)乙炔基)吡啶甲腈(來自前一步驟)(1當量)、5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例5/步驟2)(1.25當量)、K3 PO4 (2當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.05當量)及2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(0.1當量)添加至具有回流冷凝器之圓底燒瓶中。添加正丁醇及水(5:2,0.2M)，且將內含物脫氣(抽真空接著氮沖洗)3次。將反應混合物在氮下在油浴中於100℃下強力攪拌隔夜。將內含物冷卻且溶解於200mL水中，接著用二氯甲烷萃取。將組合之有機層乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。急驟層析(矽膠，CH2 Cl2 中之0-50% EtOAc)，產生產物2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟3：2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
使用攪拌棒將2-((4-乙氧基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)(1當量)添加至圓底燒瓶中。添加乙醇及二氯甲烷(1:2,0.2M)，接著添加鈀/碳(活化粉末，濕，10%於碳上,0.1當量)。將內含物在真空下脫氣，接著氫沖洗(3次)。將反應混合物在室溫下在氫氣球下強力攪拌隔夜。接著經由矽藻土墊過濾反應混合物，且隨後將矽藻土墊用二氯甲烷及EtOAc洗滌,直至濾液無UV吸收為止。將組合之有機洗滌液濃縮。急驟層析(矽膠，CH2 Cl2 中之0-50% EtOAc),產生呈黃色固體狀之產物。使用甲苯進一步再結晶，產生呈白色微晶體狀之產物2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.52(d,1H),8.30(d,1H),8.10(d,1H),7.46(s,1H),7.12(dd,1H),7.06(d,2H),6.75(d,2H),5.95(bs,2H),3.93(q,2H),3.11-3.05(dd,2H),2.95-2.90(dd,2H),2.44(s,3H),1.33(t,3H)。LRMS[M+H]=358.2。
實例46
8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-氯-5-((4-苯氧基苯基)乙炔基)吡啶甲腈
根據針對實例45步驟1所述之程序，自1-乙炔基-4-苯氧基苯(市售)製備3-氯-5-((4-苯氧基苯基)乙炔基)吡啶甲腈。
步驟2：8-甲基-2-((4-苯氧基苯基)乙炔基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例45步驟2所述之程序，自3-氯-5-((4-苯氧基苯基)乙炔基)吡啶甲腈(來自前一步驟)製備8-甲基-2-((4-苯氧基苯基)乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟3：8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例45步驟3所述之程序，自8-甲基-2-((4-苯氧基苯基)乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)製備8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.54(d,1H),8.30(d,1H),8.01(d,1H),7.45(s,1H),7.25-7.20(m,2H),7.12(dd,1H),7.07-6.84(m,8H),6.00(bs,2H),3.13-3.08(dd,2H),2.99-2.94(dd,2H),2.44(s,3H)。LRMS[M+H]=406.2。
實例47
2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：((2,4-二甲基苯基)乙炔基)三乙基矽烷
根據針對實例44步驟1所述之程序，自1-碘-2,4-二甲基苯(市售)製備((2,4-二甲基苯基)乙炔基)三乙基矽烷。
步驟2：1-乙炔基-2,4-二甲基苯
根據針對實例44步驟2所述之程序，自((2,4-二甲基苯基)乙炔基)三乙基矽烷(來自前一步驟)製備1-乙炔基-2,4-二甲基苯。
步驟3：3-氯-5-((2,4-二甲基苯基)乙炔基)吡啶甲腈
根據針對實例44步驟3所述之程序，自1-乙炔基-2,4-二甲基苯(來自前一步驟)製備3-氯-5-((2,4-二甲基苯基)乙炔基)吡啶甲腈。
步驟4：2-((2,4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例44步驟4所述之程序，自3-氯-5-((2,4-二甲基苯基)乙炔基)吡啶甲腈(來自前一步驟)製備2-((2,4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟5：2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例44步驟5所述之程序，自2-((2,4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)製備2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.60(d,1H),8.33(d,1H),8.14(d,1H),7.67(d,1H),7.54(t,1H),7.31(t,1H),6.96-6.86(m,3H),6.29(bs,2H),3.04-3.10(dd,2H),2.97-2.91(dd,2H),2.24(s,3H),2.20(s,3H)。LRMS[M+H]=328.2。
實例48
2-(2,4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-((2,4-二甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例44步驟4所述之程序，自3-氯-5-((2,4-二甲基苯基)乙炔基)吡啶甲腈(來自實例47/步驟3)及5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例5/步驟2)製備2-((2,4-二甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟2：2-(2,4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例44步驟5所述之程序，自1-乙炔基-4-苯氧基苯(來自前面步驟)製備2-(2,4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.56(d,1H),8.28(d,1H),8.00(d,1H),7.46(s,1H),7.14(dd,1H),6.95-6.85(m,3H),6.26(bs,2H),3.08-3.02(dd,2H),2.96-2.90(dd,2H),2.45(s,3H),2.23(s,3H),2.19(s,3H)。LRMS[M十H]=342.2。
實例49
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶甲腈
根據針對實例44/步驟3所述之程序，自1-乙炔基-4-甲氧基-2-甲基苯(市售)製備3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶甲腈。
步驟2：2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例44步驟4所述之程序，自3-氯-5-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)吡啶甲腈(來自前面步驟)製備2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟3：2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例44步驟5所述之程序，自2-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)製備2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.53(d,1H),8.29(d,1H),8.01(d,1H),7.44(s,1H),7.12(dd,1H),6.93(d,1H),6.67(d,1H),6.60(dd,1H),5.93(bs,2H),3.70(s,3H),3.05-3.00(dd,2H),2.93-2.88(dd,2H),2.44(s,3H),2.19(s,3H)。LRMS[M+H]=358.2。
實例50
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚
以逐滴方式，向冰水浴中2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例49)於二氯甲烷(0.2M)中之經攪拌溶液中添加BBr3 (2當量)於CH2 Cl2 中之1N溶液。在30分鐘內，用甲醇使反應中止且真空濃縮以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用二氯甲烷中之0-20%甲醇來純化粗物質以產生呈白色固體狀之4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚。1 H NMR(DMSO-d6 ):δ8.99(s,1H),8.75(d,1H),8.60(d,1H),8.27(d,1H),7.28(S,1H),7.09(dd,1H),6.99(bs,2H),6.88(d,1H),6.49(d,1H),6.42(dd,1H),3.02-2.96(dd,2H),2.86-2.81(dd,2H),2.38(s,3H),2.13(s,3H)。LRMS[M+H]=344.2。
實例51
2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1:((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙炔基)三乙基矽烷
根據針對實例44步驟1所述之程序，自5-碘-2,3-二氫苯并呋喃(市售)製備((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙炔基)三乙基矽烷。
步驟2:5-乙炔基-2,3-二氫苯并呋喃
根據針對實例44/步驟2所述之程序，自((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙炔基)三乙基矽烷(來自前一步驟)製備5-乙炔基-2,3-二氫苯并呋喃。
步驟3:3-氯-5-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶甲腈
根據針對實例44/步驟3所述之程序，自5-乙炔基-2,3-二氫苯并呋喃(來自前一步驟)製備3-氯-5-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙炔基)吡啶甲腈。
步驟4：2-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例44/步驟4所述之程序，自3-氯-5-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)吡啶甲腈製備2-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟5：2-(2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例44/步驟5所述之程序，自2-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)製備2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.62(d,1H),8.40(d,1H),8.11(d,1H),7.53(s,1H),7.21(dd,1H),6.99(s,1H),6.95(dd,1H),6.74(d,1H),6.05(bs,2H),4.57(t,2H),3.19-3.13(m,4H),3.03-2.98(dd,2H),2.54(s,3H)。LRMS[M+H]=356.2。
實例52
2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙醇
步驟1：(Z)-3-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)吡啶甲腈
根據針對實例43/步驟1所述之程序，自(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(市售)製備(Z)-3-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)吡啶甲腈。
步驟2：(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例43/步驟2所述之程序，自(Z)-3-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)吡啶甲腈(來自前一步驟)製備(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟3：2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙醇
將(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)於2:5濃鹽酸與二噁烷(0.1M)之混合物中之溶液在60℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫後，將反應混合物用過量NaHCO3 飽和溶液處理，接著用EtOAc萃取。將組合之有機萃取物濃縮且溶解於THF(0.2M)中，且在0℃下用THF(10當量)中之1N超氫化物溶液處理。使反應混合物溫至室溫且攪拌隔夜。根據針對實例42/步驟3所述之程序來處理反應物，以產生呈白色固體狀之2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙醇。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.61(d,1H),8.47(d,1H),8.01(d,1H),7.41(s,1H),7,10(d,1H),6.40(s,1H),6.01(bs,2H),4.01(t,2H),3.06(t,2H),2.43(s,3H)。LRMS[M+H]=254.1。
實例53
3-甲基-9-苯基-9,10-二氫苯并[f]呋喃并[2,3-b][1,7]啶-6-胺
步驟1：5-溴-2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物
根據針對實例19/步驟1所述之程序，自5-溴-2-氯-3-甲基吡啶(市售)製備5-溴-2-氯-3-甲基吡啶1-氧化物。
步驟2：3-溴-6-氯-5-甲基吡啶甲腈
根據針對實例19/步驟2所述之程序，自(Z)-3-氯-5-(2-乙氧基乙烯基)吡啶甲腈(來自前面步驟)製備3-溴-6-氯-5-甲基吡啶甲腈。
步驟3：3-溴-6-氯-5-(2-羥基-2-苯基乙基)吡啶甲腈
使3-溴-6-氯-5-甲基吡啶甲腈(來自前一步驟)於THF(0.2M)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加LDA(2N溶液，2當量)。將反應物保持在-78℃下攪拌1小時，接著添加苯甲醛(1當量)。再將反應物保持在-78℃下攪拌30分鐘，接著使其緩慢溫至室溫。用飽和NH4 Cl中止反應，且用EtOAc進行萃取。將組合之有機洗滌液濃縮。急驟層析(矽膠，己烷中之20-50% EtOAc)，產生呈黃色固體狀之產物3-溴-6-氯-5-(2-羥基-2-苯基乙基)吡啶甲腈。
步驟4：3-甲基-9-苯基-9,10-二氫苯并[f]呋喃并[2,3-b][1,7] 啶-6-胺
根據針對實例44步驟4所述之程序，自3-溴-6-氯-5-甲基吡啶甲腈(來自前面步驟)製備3-甲基-9-苯基-9,10-二氫苯并[f]呋喃并[2,3-b][1，7]啶-6-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.45(s,1H),7.98(d,1H),7.45(s,1H),7.40-7.28(m,5H),7.12(d,1H),5.93(t,1H),5.93(brs,2H),3.86(dd,1H),3.40(dd,1H),2.44(s,3H)。LRMS[M+H]=328.1。
實例54
8-甲基苯并[f][1,7]啶-2,5-二胺
步驟1：5,6-二氯吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯
將(BOC)2 O(1.2當量)添加至在0℃下經攪拌之5,6-二氯吡啶-3-胺(市售)於THF(0.2M)中之溶液中。將反應混合物在40℃下加熱，直至如藉由TLC所監測轉化完全為止。接著濃縮反應混合物。粗物質之急驟層析(矽膠，己烷中之20-50% EtOAc)產生5,6-二氯吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯。
步驟2：5-氯-6-氰基吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯
根據針對實例42/步驟1所述之程序，自5,6-二氯吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(來自前一步驟)製備5-氯-6-氰基吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯。
步驟3：8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2,5-二胺
根據針對實例5/步驟2所述之程序，自5-氯-6-氰基吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(來自前一步驟)製備8-甲基苯并[f][1,7]啶-2,5-二胺(作為次要產物)以及5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(作為主要產物)。1 H NMR(DMSO-d6 ):δ10.11(s,1H),9.02(s,1H),8.82(d,1H),8.06(d,1H),7.34(s,1H),7,15(dd,1H),6.99(s,2H),2.44(s,3H)。LRMS[M+H]=225.1。
實例55
1-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)丙-2-醇
步驟1：3-溴-5-甲基吡啶甲腈
根據針對實例42/步驟1所述之程序，自2,3-二溴-5-甲基吡啶(市售)製備3-溴-5-甲基吡啶甲腈。
步驟2：3-溴-5-(2-羥基丙基)吡啶甲腈
根據針對實例53/步驟3所述之程序，自3-溴-5-甲基吡啶甲腈(來自前一步驟)及乙醛製備3-溴-5-(2-羥基丙基)吡啶甲腈。
步驟3：1-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)丙-2-醇
根據針對實例53步驟4所述之程序，自3-溴-5-(2-羥基丙基)吡啶甲腈(來自前一步驟)製備1-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)丙-2-醇。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.72(d,1H),8.68(d,1H),8.24(d,1H),7.38(s,1H),7.18(dd,1H),4.16-4.07(m,1H),3.05-2.99(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.47(s,3H),1.28(d,3H)。LRMs[M+H]=268.1。
實例56
2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙腈
步驟1：2,3-二氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶
在0℃下將三乙胺(3當量)及氯(甲氧基)甲烷(2當量)添加至(5,6-二氯吡啶-3-基)甲醇(市售)於CH2 Cl2 (0.2M)中之經攪拌溶液中。在0℃下攪拌3小時後，濃縮反應混合物且藉由層析(矽膠，己烷中之20-50% EtOAc)純化粗物質以產生呈無色油狀之2,3-二氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶。
步驟2：3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶甲腈
根據針對實例42/步驟1所述之程序，自2,3-二氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶(來自前一步驟)製備3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶甲腈。
步驟3：3-氯-5-(羥基甲基)吡啶甲腈
將濃鹽酸(10當量)添加至2,3-二氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)吡啶(來自前面步驟)於甲醇(0.2M)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌隔夜後，在真空下濃縮反應混合物且藉由層析(矽膠，己烷中之20-50% EtOAc)純化所得粗物質以產生3-氯-5-(羥基甲基)吡啶甲腈。
步驟4：3-氯-5-(氯甲基)吡啶甲腈
在0℃下將亞硫醯氯(10當量)添加至3-氯-5-(羥基甲基)吡啶甲腈(來自前一步驟)於CH2 Cl2 (0.2M)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌隔夜後，在真空下濃縮反應混合物且藉由層析(矽膠，己烷中之20-50% EtOAc)純化所得粗物質以產生呈無色油狀之3-氯-5-(氯甲基)吡啶甲腈。
步驟5：3-氯-5-(氰基甲基)吡啶甲腈
將氰化鈉(1.25當量)添加至3-氯-5-(氯甲基)吡啶甲腈(來自前一步驟)於DMSO(0.2M)中之溶液中。將反應混合物在微波輻射下於130℃下加熱。將反應混合物溶解於水及EtOAc中，且用EtOAc萃取。將有機相經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗物質之急驟層析(矽膠，己烷中之20-50%EtOAc)產生3-氯-5-(氰基甲基)吡啶甲腈。
步驟6：2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙腈
根據針對實例44/步驟4所述之程序，自3-氯-5-(氰基甲基)吡啶甲腈(來自前一步驟)製備2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙腈。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.79(d,1H),8.78(d,1H),8.20(d,1H),7.66(s,2H),7.36(s,1H),7.18(dd,1H),4.15(d,2H),2.43(s,3H)。LRMs[M+H]=249.1。
實例57
N-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙醯胺
步驟1：N-(5,6-二氯吡啶-3-基)乙醯胺
在0℃下將乙醯氯(2當量)添加至5,6-二氯吡啶-3-胺(市售)及三乙胺(3當量)於CH2 Cl2 (0.2M)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌隔夜後，在真空下濃縮反應混合物且藉由層析(矽膠，己烷中之20-50% EtOAc)純化所得粗殘餘物以產生N-(5,6-二氯吡啶-3-基)乙醯胺。
步驟2：N-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙醯胺
根據針對實例42/步驟1所述之程序，自N-(5,6-二氯吡啶-3-基)乙醯胺(來自前一步驟)製備N-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙醯胺。
步驟3：N-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙醯胺
根據針對實例44/步驟4所述之程序，自N-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙醯胺(來自前一步驟)製備N-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙醯胺。1 H NMR(DMSO-d6 ):δ10.99(s,1H),8.18(d,1H),8.95(d,1H),8.12(d,1H),7.44(s,1H),7,35(dd,1H),2.43(s,3H),2.16(s,3H)。LRMS[M+H]=267.1。
實例58
2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-(2,4-二甲基苯基)乙醇
步驟1：3-溴-5-(2-(2,4-二甲基苯基)-2-羥基乙基)吡啶甲腈
根據針對實例53/步驟3所述之程序，自3-溴-5-甲基吡啶甲腈(實例55/步驟1)及2,4-二甲基苯甲醛製備3-溴-5-(2-(2,4-二甲基苯基)-2-羥基乙基)吡啶甲腈。
步驟2：2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)-1-(2,4-二 甲基苯基)乙醇
根據針對實例53/步驟4所述之程序，自3-溴-5-(2-(2,4-二甲基苯基)-2-羥基乙基)吡啶甲腈(來自前一步驟)製備2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-(2,4-二甲基苯基)乙醇。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.67(d,1H),8.45(d,1H),8.06(d,1H),7.57(s,1H),7.42(d,1H),7.23(d,1H),7.11(d,1H),7.01(s,1H),5.31(dd,1H),3.28-3.25(m,2H),2,53(s,3H),2.35(s,3H),2.33(s,3H)。LRMS[M+H]=358.2。
實例59
2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-甲氧基-4-甲基-5-((三乙基矽烷基)乙炔基)吡啶
根據針對實例44/步驟1所述之程序，自5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(市售)製備2-甲氧基-4-甲基-5-((三乙基矽烷基)乙炔基)吡啶。
步驟2：5-乙炔基-2-甲氧基-4-甲基吡啶
根據針對實例44/步驟2所述之程序，自2-甲氧基-4-甲基-5-((三乙基矽烷基)乙炔基)吡啶(來自前一步驟)製備5-乙炔基-2-甲氧基-4-甲基吡啶。
步驟3：3-氯-5-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)吡啶甲腈
根據針對實例44/步驟3所述之程序，自5-乙炔基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(來自前一步驟)製備3-氯-5-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)吡啶甲腈。
步驟4：2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例44/步驟4所述之程序，自3-氯-5-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)吡啶甲腈(來自前一步驟)製備2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟5：2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例44/步驟5所述之程序，自2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)製備2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.65(4,1H),8.43(d,1H),8.13(d,1H),7.87(s,1H),7.57(s,1H),7.24(dd,1H),6.60(s,1H),6.39(bs,2H),3.91(s,3H),3.17-3.11(dd,2H),3.03-2.98(dd,2H),2.54(s,3H),2.28(s,3H)。LRMS[M+H]=359.2。
實例60
4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇
步驟1：4-(4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)丁-3-炔-1-醇
根據針對實例44/步驟1所述之程序，自((4-溴苯基)乙炔基)三甲基矽烷(市售)及丁-3-炔-1-醇(市售)製備4-(4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)丁-3-炔-1-醇。
步驟2：4-(4-乙炔基苯基)丁-3-炔-1-醇
根據針對實例44/步驟2所述之程序，自4-(4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)丁-3-炔-1-醇製備4-(4-乙炔基苯基)丁-3-炔-1-醇。
步驟3：5-((4-(4-羥基丁-1-炔基)苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶甲腈
根據針對實例44/步驟3所述之程序，自4-(4-乙炔基苯基)丁-3-炔-1-醇(來自前一步驟)製備5-((4-(4-羥基丁-1-炔基)苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶甲腈。
步驟4：4-(4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙炔基)苯基)丁-2-炔-1-醇
根據針對實例44/步驟4所述之程序，自5-((4-(4-羥基丁-1-炔基)苯基)乙炔基)-3-甲基吡啶甲腈(來自前一步驟)製備4-(4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙炔基)苯基)丁-2-炔-1-醇。
步驟5：4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇
根據針對實例44/步驟5所述之程序，自4-(4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙炔基)苯基)丁-2-炔-1-醇(來自前一步驟)製備4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.58(d,1H),8.36(d,1H),8.07(d,1H),7.53(s,1H),7.20(dd,1H),7.10(dd,4H),6.20(bs,2H),3.68(t,2H),3.20-3.15(dd,2H),3.06-3.01(dd,2H),2.64(t,2H),2.52(s,3H),1.75-1.57(m,4H)。LRMS[M+H]=386.2。
實例61
3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯
步驟1：3-(4-碘苯基)丙酸甲酯
在0℃下將(重氮甲基)三甲基矽烷(於Et2 O中之1N溶液，2當量)添加至3-(4-碘苯基)丙酸(市售)於甲苯及甲醇(9:1,0.2M)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌隔夜後，在真空下濃縮反應混合物且藉由層析(矽膠，己烷中之20-50%EtOAc)純化所得粗殘餘物以產生3-(4-碘苯基)丙酸甲酯。
步驟2：3-(4-乙炔基苯基)丙酸甲酯
根據針對實例44/步驟1及2所述之程序，自3-(4-碘苯基)丙酸甲酯(來自前一步驟)製備3-(4-乙炔基苯基)丙酸甲酯。
步驟3：3-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯
根據針對實例44/步驟3所述之程序，自3-(4-乙炔基苯基)丙酸甲酯(來自前一步驟)製備3-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯。
步驟4：3-(4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯
根據針對實例44/步驟4所述之程序，自3-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯(來自前一步驟)製備3-(4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯。
步驟5：3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯
根據針對實例44/步驟5所述之程序，自3-(4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯(來自前一步驟)製備3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯。1 H NMR(DMSO-d6 ):δ8.83(d,1H),8.72(d,1H),8.32(d,1H),7.35(s,1H),7.21-7.12(m,5H),7.05(br s,2H),7.05(dd,2H),3.57(s,3H),3.19-3.13(dd,2H),3.06-3.00(dd,2H),2.81(t,2H),2.60(t,2H),2.45(s,3H)。LRMS[M+H]=400.2。
實例62
3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇
根據針對實例42/步驟3所述之程序，自3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯(來自實例61)製備3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇。TFA鹽之 1 H NMR:(DMSO-d6 ):δ9.56(s,1H),9.24(s,1H),8.92(d,1H),8.81(d,1H),8.43(d,1H),7.44(d,1H),7.35(d,1H),7.13(dd,2H),7.05(dd,2H),3.32(t,2H),3.18-3.12(dd,2H),3.02-2.95(dd,2H),2.50(t,2H),2.44(s,3H),1.65-1.57(m,2H)。LRMS[M+H]=372.2。
實例63
4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇
在0℃下將甲基溴化鎂於THF(1.0M,2當量)中之溶液以逐滴方式添加至3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯(來自實例61)於THF(0.2M)中之溶液中。在室溫下攪拌隔夜後，在真空下濃縮反應混合物且藉由層析(矽膠，己烷中之50-100% EtOAc)純化所得粗殘餘物以產生4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.64(d,1H),8.34(d,1H),8.06(t,1H),7.57(d,1H),7.30-7.20(m,2H),7.18-7.07(m,4H),6.67(bs,2H),3.24-3.16(dd,2H),3.08-3.01(dd,2H),2.73-2.66(m,2H),2.53(s,3H),1.82-1.75(m,2H),1.31(s,3H),1.29(s,3H)。LRMS[M+H]=400.2。
實例64
2-(4-(胺基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)苯甲腈
根據針對實例44/步驟3至5所述之程序，自4-乙炔基苯甲腈(市售)製備4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲腈。
步驟2：2-(4-(胺基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將阮尼鎳(raney nickel)(10當量)添加至已在室溫下攪拌之4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲腈(來自前一步驟)於乙醇及氫氧化銨(4:1,0.2M)中之溶液中。將反應混合物在氫氣氛下攪拌,直至如藉由TLC所展示轉化完全為止。經由短的矽藻土墊過濾反應混合物。將矽藻土墊用EtOAc洗滌。將組合之有機萃取物在真空下濃縮且藉由層析(矽膠，己烷中之50-100% EtOAc)純化所得粗殘餘物以產生產物2-(4-(胺基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。TFA鹽之 1 H NMR:(甲醇-d4 ):δ8.81(d,1H),8.79(d,1H),8.38(d,1H),7.51(s,1H),7.44(dd,1H),7.36(dd,4H),4.07(s,2H),3.29(s,2H),3.20-3.14(dd,2H),2.55(s,3H)。LRMS[M+H]=343.2。
實例65
(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯
步驟1：(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇
根據針對實例42/步驟3所述之程序，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯(實例115)製備(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇。
步驟2：4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醛
將2-二氧碘基苯甲酸(IBX,2.5當量)添加至(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇(來自前一步驟)於DMSO中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌3小時，接著用水稀釋。用EtOAc萃取，接著濃縮，產生粗殘餘物，藉由層析(矽膠，己烷中之50-100% EtOAc)純化該粗殘餘物以產生4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醛。
步驟3：(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯
將2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(市售)(3當量)添加至在0℃下經攪拌之NaH(3當量)於THF(0.2M)中之懸浮液中。攪拌30分鐘後，逐滴添加4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醛(來自前一步驟)於THF(0.2M)中之溶液。使反應物溫至室溫且攪拌隔夜。用飽和NH4 Cl溶液中止反應，且用EtOAc進行萃取。將組合之有機萃取物乾燥且濃縮，以產生粗殘餘物，藉由層析(矽膠，己烷中之50-100% EtOAc)純化該粗殘餘物，以產生呈白色固體狀之(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯。1 H NMR:(CDCl3 ):δ8.54(d,1H),8.29(d,1H),7.99(d,1H),7.57(d,1H),7.44(s,1H),7.23(dd,1H),7.11(dd,1H),7.05(d,1H),6.33(d,1H),5.93(s,2H),4.19(q,2H),3.10-2.95(m,4H),2.44(s,3H),2.23(s,3H),1.26(t,3H)。LRMS[M+H]=426.2。
實例66
3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯
根據針對實例44/步驟5所述之程序，自(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯(來自實例65)製備3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯。1 H NMR:(CDCl3 ):δ8.55(d,1H),8.26(d,1H),7.99(d,1H),7.45(s,1H),7.12(dd,1H),6.98-6.88(m,3H),6.02(s,2H),4.06(q,2H),3.04(dd,2H),2.93(dd,2H),2.83(t,2H),2.53(t,2H),2.44(s,3H),2.19(s,3H),1.17(t,3H)。LRMS[M+H]=428.2。
實例67
2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲基)丙-1,3-二醇
步驟1：2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲基)丙二酸二乙酯
將三丁基膦(2當量)及N1 ,N1 ,N2 ,N2 -四甲基二氮烯-i,2-二甲醯胺(2當量)添加至(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇(來自實例65/步驟1)(0.2M)及丙二酸二乙酯(2當量)於無水甲苯中之經攪拌溶液中。將反應混合物在120℃下攪拌隔夜。在反應完成後，在真空下濃縮反應混合物且藉由層析(矽膠，己烷中之50-100% EtOAc)純化所得粗殘餘物以產生呈白色固體狀之2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲基)丙二酸二乙酯。
步驟2：2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲基)丙-1,3-二醇
根據針對實例42/步驟3所述之程序，自2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲基)丙二酸二乙酯(來自前一步驟)製備2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲基)丙-1,3-二醇。1 H NMR:(甲醇-d4 ):δ8.51(d,1H),8.39(d,1H),8.05(d,1H),7.45(s,1H),7.10(dd,1H),6.91-6.87(m,2H),6.83(dd,1H),3.42(d,4H),3.08:3.02(m,2H),2.96-2.91(m,2H),2.47(d,2H),2.38(s,3H),2.13(s,3H)。LRMS[M+H]=416.2。
實例68
3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸
將3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯(來自實例66)於1N NaOH、THF及甲醇(1:5:2)中之0.1N溶液在60℃下加熱3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用1N HCl中和至pH 7，且加以濃縮以產生粗殘餘物，藉由層析(矽膠，二氯甲烷中之0-20%甲醇)來純化該粗殘餘物，以產生呈白色固體狀之(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯。1 H NMR:(甲醇-d4 ):58.73(d,1H),8.54(d,1H),8.20(d,1H),7.45(s,1H),7.37(d,1H),7.00-6.97(m,2H),6.92(d,1H),3.19(t,2H),3.04(t,2H),2.81(t,2H),2.53(t,2H),2.50(s,3H),2.25(s,3H)。LRMS[M+H]=400.2。
實例69
5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲醛
根據針對實例65/步驟2所述之程序，自(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇(來自實例108)製備5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲醛。1 H NMR:(CDCl3 ):δ10.19(s,1H),8.74(d,1H),8.43(d,1H),8.32(d,1H),8.18(d,1H),7.88(dd,1H),7.00(d,1H),6.76(d,1H),6.70(dd,1H),6.30(s,2H),3.80(s,3H),3.16(dd,2H),3.02(dd,2H),2.29(s,3H)。LRMS[M+H]=372.2。
實例70
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯
步驟1：4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸乙酯
將3,5-二氯吡啶甲腈(市售)(1.0當量)、4-乙炔基苯甲酸乙酯(市售)(1.0當量)、反式-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(10mol%)、碘化銅(I)(20mol%)及三乙胺(5.0當量)於DMF(0.3M)中之溶液在50℃下攪拌3小時。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及10%氫氧化銨水溶液稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-20%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸乙酯。
步驟2：4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙炔基)苯甲酸乙酯
將4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸乙酯(來自前一步驟)(1.0當量)、5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例5/步驟2)(2.6當量)、肆(三苯基膦)鈀(10mol%)及碳酸鉀(5.3當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.2M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後將反應混合物用DCM中之2% MeOH稀釋。分離兩相。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用甲苯中之0-40%乙酸乙酯來純化粗物質以產生4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙炔基)苯甲酸乙酯。
步驟3：4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯
將4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙炔基)苯甲酸乙酯(來自前一步驟)(1.0當量)於THF/乙酸乙酯(1:1,0.05M)中之溶液用氮沖洗且添加鈀/碳(10重量%)。將反應容器抽空，用氫沖洗，且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，用DCM中之2% MeOH洗滌且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用DCM中之0-5% MeOH來純化粗物質以產生4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.80(s,1H),8.69(s,1H),8.25(d,1H),7.90(d,2H),7.40-7.42(m,3H),7.12(d,1H),6.55(br,2H),4.28(q,2H),3.2-3.3(m,4H),2.44(s,3H),1.31(t,3H)。LRMS[M+H]=386.2。
實例71
8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-氯-5-(對甲苯基乙炔基)吡啶甲腈
將3,5-二氯吡啶甲腈(市售)(1.0當量)、1-乙炔基-4-甲基苯(市售)(1.0當量)、反式-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(10mol%)、碘化銅(I)(20mol%)及三乙胺(5.0當量)於DMF(0.3M)中之溶液在50℃下攪拌3小時。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及10%氫氧化銨水溶液稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由在熱的乙醚/己烷混合物中攪拌來純化粗物質且加以過濾以產生3-氯-5-(對甲苯基乙炔基)吡啶甲腈。
步驟2：8-甲基-2-(對甲苯基乙炔基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將3-氯-5-(對甲苯基乙炔基)吡啶甲腈(來自前一步驟)(1.0當量)、5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例5/步驟2)(1.2當量)、肆(三苯基膦)鈀(10mol%)及2N碳酸鈉水溶液(4.0當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.2M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用DCM中之2% MeOH稀釋。分離兩相，且將水層用DCM中之2% MeOH萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用甲苯中之0-40%乙酸乙酯來純化粗物質以產生8-甲基-2-(對甲苯基乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟3：8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將8-甲基-2-(對甲苯基乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)(1.0當量)於EtOH/乙酸乙酯(1:1,0.05M)中之溶液用氮沖洗且添加鈀/碳(10重量%)。將反應容器抽空，用氫沖洗，且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，用DCM中之2%MeOH洗滌且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用DCM中之0-5%MeOH來純化粗物質以產生8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.74(s,1H),8.68(s,1H),8.24(d,1H),7.41(s,1H),7.13-7.15(m,3H),7.06(d,2H),6.6(br,2H),3.19(t,2H),3.06(t,2H),2.44(S,3H),2.25(s,3H)。LRMS[M+H]=328.1。
實例72
2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇
在0℃下將乙醚中之3.0M甲基碘化鎂(10當量)添加至4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯(來自實例70)(1.0當量)於DCM中之溶液中且溫至室溫隔夜。將反應物冷卻至0℃且用1NHCl水溶液及乙醚使反應中止。攪拌15分鐘後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離兩相，且將水層用乙醚萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由RP-HPLC使用水中10-50% MeCN之梯度，接著萃取於DCM中來純化粗物質，以產生2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.73(m,2H),8.22(d,1H),7.40-7.44(m,3H),7.20(d,2H),7.12(d,1H),6.5(br,2H),3.94(s,1H),3.21(t,2H),3.08(t,2H),2.44(s,3H),1.47(s,6H)。LRMS[M+H]=372.2。
實例73
(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)甲醇
在0℃下將THF中之1.0M三乙基硼氫化鋰(10當量)添加至4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯(實例70)(1.0當量)於THF(0.1M)中之溶液中且經2小時溫至室溫。緩慢添加1N HCl水溶液以使反應中止，且將混合物加熱至回流，歷時30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯(EA)萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由RP-HPLC使用水中10-50% MeCN之梯度，接著萃取於DCM中來純化粗物質，以產生(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)甲醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.77(s,1H),8.69(s,1H),8.26(d,1H),7.40(s,1H),7.21-7.28(m,4H),7.13(d,1H),6.5(br,2H),4.56(s,2H),4.1(br t,1H),3.10-3.23(m,4H),2.44(s,3H)。LRMS[M+H]=344.2。
實例74
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯
步驟1：4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯
將亞硫醯氯(1.5當量)添加至4-溴-3-甲基苯甲酸(市售)(1.0當量)於EtOH(0.3M)中之溶液中且加熱至回流，歷時2小時。真空濃縮掉溶劑，且殘餘物於乙醚中稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。分離兩相，且將水層用乙醚萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgsO4 乾燥，且真空濃縮以產生4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯。
步驟2：3-甲基-4-((三乙基矽烷基)乙炔基)苯甲酸乙酯
將4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯(來自前一步驟)(1.0當量)、三乙基(乙炔基)矽烷(1.1當量)、反式-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(10mol%)、碘化銅(I)(20mol%)及三乙胺(5.0當量)於DMF(0.3M)中之溶液在60℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及10%氫氧化銨水溶液稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈黃色油狀之3-甲基-4-((三乙基矽烷基)乙炔基)苯甲酸乙酯。
步驟3：4-乙炔基-3-甲基苯甲酸乙酯
將THF中之1.0M TBAF(1.2當量)逐滴添加至3-甲基-4-((三乙基矽烷基)乙炔基)苯甲酸乙酯(來自前一步驟)(1.0當量)於THF(0.3M)中之溶液中。在0℃下攪拌10分鐘後，用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應中止。分離兩相，且將水層用乙醚萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-5%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之4-乙炔基-3-甲基苯甲酸乙酯。
步驟4：4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯
將3,5-二氯吡啶甲腈(1.0當量)、4-乙炔基-3-甲基苯甲酸乙酯(來自前一步驟)(1.0當量)、反式-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(10mol%)、碘化銅(I)(20mol%)及三乙胺(5.0當量)於DMF(0.3M)中之溶液在50℃下攪拌3小時。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及10%氫氧化銨水溶液稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-10%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯。
步驟5：4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯
將4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯(來自前一步驟)(1.0當量)、5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例5/步驟2)(1.1當量)、肆(三苯基膦)鈀(8mol%)及碳酸鉀(3.0當量)於甲苯/乙醇(9:1,0.2M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後將反應混合物用DCM中之2% MeOH稀釋。分離兩相。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用甲苯中之0-40%乙酸乙酯來純化粗物質以產生4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯。
步驟6：4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯
將4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸乙酯(來自前一步驟)(1.0當量)於THF/乙酸乙酯(1:1,0.05M)中之溶液用氮沖洗且添加10%鈀/碳(10重量%)。將反應容器抽空，用氫沖洗，且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，用DCM中之2% MeOH洗滌且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之30-100% EA來純化粗物質以產生4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.79(s,1H),8.71(s,1H),8.24(d,1H),7.80(s,1H),7.73(d,1H),7.40(s,1H),7.31(d,1H),7.12(d,1H),6.5(br,2H),4.29(q,2H),3.19-3.22(m,4H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),1.31(t,3H)。LRMS[M+H]=400.2。
實例75
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸
將1N氫氧化鈉水溶液(1.5當量)添加至4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯(來自實例74)(1.0當量)於EtOH中之溶液中且加熱至80℃，歷時5小時。將反應混合物藉由添加1N HCl水溶液(1.5當量)來中和且真空濃縮。藉由RP-HPLC使用水中10-50% MeCN之梯度來純化粗物質，接著真空濃縮，以產生TFA鹽。TFA鹽 之 1 H NMR(DMSO-d6 ):δ7.94-7.96(m,2H),7.55(d,1H),7.00(s,1H),6.91(d,1H),6.62-6.66(m,2H),6.39(d,1H),2.36-2.5(m,4H),1.73(s,3H),1.54(s,3H)。LRMS[M+H]=372.2。
實例76
(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇
在-78℃下將甲苯(10當量)中之1.0M DIBAL-H添加至4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯(來自實例74)(1.0當量)於THF(0.1M)中之溶液中且經2小時溫至室溫。緩慢添加1.5M羅謝爾鹽(Rochelle salt)水溶液以使反應中止，接著添加EA，且將混合物攪拌45分鐘。分離兩相，且將水層用EA萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由RP-HPLC使用水中10-50% MeCN之梯度，接著萃取於DCM中來純化粗物質，以產生(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.77(s,1H),8.71(s,1H),8.25(d,1H),7.41(s,1H),7.10-7.15(m,4H),6.5(br,2H),4.54(s,2H),4.05(br,1H),3.08-3.18(m,4H),2.44(s,3H),2.31(s,3H)。LRMS[M+H]=358.2。
實例77
8-甲基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步閱1：3-氯-5-( 基乙炔基)吡啶甲腈
將3,5-二氯吡啶甲腈(1.0當量)、2-乙炔基-1,3,5-三甲基苯(市售)(1.0當量)、反式-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(10mol%)、碘化銅(I)(20mol%)及三乙胺(5.0當量)於DMF(0.3M)中之溶液在50℃下攪拌3小時。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及10%氫氧化銨水溶液稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-10%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之3-氯-5-(基乙炔基)吡啶甲腈。
步驟2：2-( 基乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將3-氯-5-(基乙炔基)吡啶甲腈(來自前一步驟)(1.0當量)、5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例5/步驟2)(1.1當量)、肆(三苯基膦)鈀(8mol%)及2N碳酸鈉水溶液(3.0當量)於甲苯/乙醇(4:1,0.2M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用DCM中之2% MeOH稀釋。分離兩相。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用甲苯中之0-40%乙酸乙酯來純化粗物質以產生2-(基乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟3：8-甲基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(基乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)(1.0當量)於EtOH(0.05M)中之溶液用氮沖洗且添加鈀/碳(10重量%)。將反應容器抽空，用氫沖洗，且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物經由矽藻土過濾，用DCM中之2% MeOH洗滌且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化粗物質以產生8-甲基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ 8.73-8.74(m,2H),8.25(d,1H),7.42(s,1H),7.14(d,1H),6.83(s,2H),6.55(br,2H),3.07(m,4H),2.47(s,3H),2.29(s,6H),2.22(s,3H)。LRMS[M+H]=356.2。
實例78
2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇
在0℃下將乙醚中之3.0M甲基碘化鎂(10當量)添加至4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯(來自實例74)(1.0當量)於DCM中之溶液中且溫至室溫隔夜。將反應物冷卻至0℃且用水使反應中止。攪拌15min後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和且添加EA。分離兩相，且將水層用EA萃取三次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用DCM中之0-5% MeOH來純化粗物質以產生2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.72-8.75(m,2H),8.23(d,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),7.25(d,1H),7.12-7.14(m,2H),6.6(br,2H),3.91(s,1H),3.07-3.18(m,4H),2.44(s,3H),2.31(s,3H),1.48(s,6H)。LRMS[M+H]=386.2。
實例79
8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-氯-5-((4-丙氧基苯基)乙炔基)吡啶甲腈
將3,5-二氯吡啶甲腈(1.0當量)、1-乙炔基-4-丙氧基苯(市售)(1.0當量)、反式-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(10mol%)、碘化銅(I)(20mol%)及三乙胺(5.0當量)於DMF(0.3M)中之溶液在50℃下攪拌3小時。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及10%氫氧化銨水溶液稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-10%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之3-氯-5-((4-丙氧基苯基)乙炔基)吡啶甲腈。
步驟2：3-氯-5-(4-丙氧基苯乙基)吡啶甲腈
將3-氯-5-((4-丙氧基苯基)乙炔基)吡啶甲腈(來自前一步驟)(1.0當量)於EtOH(0.05M)中之溶液用氮沖洗且添加氧化鉑(VI)(0.5當量)。將反應容器抽空，用氫沖洗，且在室溫下攪拌5小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，用DCM中之2% MeOH洗滌且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-15%乙酸乙酯來純化粗物質以產生3-氯-5-(4-丙氧基苯乙基)吡啶甲腈。
步驟3：8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將3-氯-5-(4-丙氧基苯乙基)吡啶甲腈(來自前一步驟)(1.0當量)、5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例5/步驟2)(1.1當量)、肆(三苯基膦)鈀(8mol%)及2N碳酸鈉水溶液(3.0當量)於甲苯(0.2M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後,將反應混合物用DCM中之2% MeOH稀釋。分離兩相。將組合之有機層用鹽水洗滌,經無水MgSO4 乾燥,且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用甲苯中之0-40%乙酸乙酯來純化粗物質以產生8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.74(s,1H),8.67(s,1H),8.24(d,1H),7.41(s,1H),7.15-7.17(m,3H),6.81(d,2H),6.5(br,2H),3.87(t,2H),3.18(t,2H),3.04(t,2H),2.44(s,3H),1.73(m,2H),0.99(t,3H)。LRMS[M+H]=372.2。
實例80
(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸乙酯
根據針對實例65/步驟3所述之程序，自5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲醛(來自實例69)及2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(市售)製備(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸乙酯。LRMS[M+H]=442.2。
實例81
(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸
根據針對實例68所述之程序，自(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸乙酯(來自實例80)製備(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸。TFA鹽之 1 H NMR(DMSO-d6 ):δ12.66(s,1H),9.09(s,1H),8.88(s,1H),8.66(d,1H),7.95(d,1H),7.91(s,1H),7.75(d,1H),7.10(d,1H),6.77-6.71(m,2H),6.68(dd,1H),3.70(s,3H),3.16(t,2H),3.00(t,2H),2.30(s,3H)。LRMS[M+H]=414.2。
實例82
3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯
根據針對實例44/步驟5所述之程序，自(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸乙酯(來自實例80)製備3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.63(d,1H),8.37(d,1H),8.13(d,1H),7.56(d,1H),7.24(dd,1H),7.02(d,1H),6.75(d,1H),6.69(dd,1H),6.15(br s,2H),4.17(q,2H),3.79(s,3H),3.12(dd,4H),2.99(dd,2H),2.75(t,2H),2.29(s,3H),1.27(t,2H),0.99(t,3H)。LRMS[M+H]=444.2。
實例83
3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸
根據針對實例68所述之程序，自3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯(來自實例82)製備3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸。1 H NMR(DMSO-d6 ):δ12.18(s,1H),8.84(d,1H),8.70(d,1H),8.36(d,1H),7.39(d,1H),7.20(dd,1H),7.09(m,2H),6.74(d,1H),6.68(dd,1H),3.70(s,3H),3.09(dd,2H),2.96(dd,4H),2.63(t,2H),2.27(s,3H)。LRMS[M+H]=416.2。
實例84
3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙-1-醇
根據針對實例42/步驟3所述之程序，自3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯(來自實例82)製備3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙-1-醇。1 H NMR(CDCl3 )：δ 8.54(d,1H),8.30(d,1H),8.05(d,1H),7.48(d,1H),7.15(dd,1H),6.93(d,1H),6.66(d,1H),6.61(dd,1H),5.98(br s,2H),3.71(s,3H),3.66(t,2H),3.03(dd,2H),2.91(dd,2H),2.81(t,2H),2.20(s,3H),198-1.90(m,2H)。LRMS[M+H]=402.2。
實例85 (5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇
步驟1：2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸
將2-胺基-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸鹽酸鹽(市售)(1.0當量)、三乙胺(3.0當量)、二碳酸二第三丁酯(1.1當量)及DMAP(0.1當量)於CH3 CN(0.3M)中之溶液在40℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物真空濃縮以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用0-30% MeOH/DCM來純化粗物質以產生呈棕色固體狀之2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸。
步驟2：5-胺基苯并[f][1,7] 啶-8-甲酸甲酯
將2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(來自前一步驟)(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾以收集沈澱。將沈澱用EtOAc清洗以產生呈淡棕色固體狀之5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯。
步驟3：(5-胺基苯并[f][1,7] 啶-8-基)甲醇
在25℃下將NaBH4 (10當量)添加至5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯(來自前一步驟)(1.0當量)於EtOH(0.03M)中之溶液中。將溶液加熱至80℃,歷時5小時。冷卻至周圍溫度後，真空濃縮反應混合物。使殘餘物於飽和NaHCO3 與EtOAc之間分溶。分離各層且用EtOAc萃取水層兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌,經MgSO4 乾燥，且真空濃縮以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-10% MeOH/DCM來純化粗物質以產生呈灰白色固體狀之(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.82(dd,1H),8.77(dd,1H),7.26(d,1H),7.70(dd,1H),7.50(d,1H),7.27(dd,1H),4.66(s,2H)。LRMS[M+H]=226.1。
實例86
5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-醇
在N2 下於-20℃下將BBr3 (2.5當量)逐滴添加至8-甲氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自實例10)(1.0當量)於DCM(0.04M)中之溶液中。經30分鐘使反應物溫至周圍溫度。接著將反應物攪拌隔夜。用飽和NaHCO3 中止反應，且用EtOAc進行萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且真空濃縮以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-20% MeOH/DCM來純化粗物質以產生呈黃色固體狀之5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.90(dd,1H),8.83(dd,1H),8.32(d,1H),7.83(dd,1H),7.11(br s,2H),7.10(d,1H),6.96(dd,1H),5.86(br s,1H)。LRMS[M+H]=212.1。
實例87
5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲醛
將(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇(來自實例85)(1.0當量)及活化MnO2 (20當量)於DCM(0.1M)中之溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物。濾去MnO2 ，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-10% MeOH/DCM來純化粗物質以產生呈黃色固體狀之5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲醛。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ10.19(s,1H),9.14(dd,1H),9.01(dd,1H),8.63(d,1H),8.14(d,1H),7.93(dd,1H),7.81(dd,1H),6.96(br s,2H)。LRMS[M+H]=224.1。
實例88
1-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)乙醇
在-78℃下將MeLi(2.5當量)添加至5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲醛(來自實例87)(1.0當量)於THF(0.02M)中之溶液中。使反應物溫至周圍溫度隔夜。利用飽和NH4 CL使反應中止，且用EtOAc萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且真空濃縮以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-5% MeOH/DCM來純化粗物質以產生呈黃色固體狀之1-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)乙醇。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.94(dd,1H),8.88(dd,1H),8.38(d,1H),7.81(dd,1H),7.62(d,1H),7.41(dd,1H),4.97(q,1H),1.53(d,3H)。LRMS[M+H]=240.1。
實例89
1-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)乙酮
將1-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)乙醇(來自實例88)(1.0當量)及活化MnO2 (20當量)於DCM(0.1M)中之溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物。濾去MnO2 ，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-5% MeOH/DCM來純化粗物質以產生呈黃色固體狀之1-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)乙酮。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ9.11(dd,1H),8.99(dd,1H),8.56(d,1H),8.20(d,1H),7.94-7.88(m,2H),6.90(br s,2H),2.70(s,3H)。LRMS[M+H]=238.1。
實例90
8-異丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-(5-胺基苯并[f][1,7] 啶-8-基)丙-2-醇
在-78℃下將MeLi(10當量)添加至5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯(來自實例85/步驟2)(1.0當量)於THF(0.02M)中之溶液中。使反應物溫至周圍溫度隔夜。利用飽和NH4 Cl使反應中止，且用EtOAc萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且真空濃縮以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-10% MeOH/DCM來純化粗物質以產生呈黃色油狀之2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)丙-2-醇。
步驟2：8-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)丙-2-醇(來自前一步驟)(1.0當量)及p -TsOH(2當量)於甲苯(0.01M)中之溶液在90℃下攪拌6小時。利用飽和NaHCO3 使反應中止，且用EtOAc萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且真空濃縮以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-5% MeOH/DCM來純化粗物質以產生呈黃色固體狀之8-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟3：8-異丙基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將8-(丙-1-烯-2-基)苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)(1.0當量)與Pd/C(濕，10wt%)於EtOH中之混合物在H2 氣球下攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物。經由矽藻土濾去Pd/C，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-60% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈黃色固體狀之8-異丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.98(dd,1H),8.88(dd,1H),8.37(d,1H),7.83(dd,1H),7.49(d,1H),7.27(dd,1H),6.66(br s,2H),3.10-3.00(m,1H),1.33(d,6H)。LRMS[M+H]=238.1。
實例91
8-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺
在-78℃下，將n BuLi(7.0當量)添加至甲基三苯基碘化鏻溶液(6.0當量)之溶液中。使反應混合物溫至0℃且攪拌30分鐘(深橙色)。再將反應物冷卻至-78℃且將THF中之5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲醛(來自實例87)(1.0當量)逐滴引入反應物中。使反應物溫至周圍溫度隔夜。利用飽和NH4 Cl使反應中止，且用EtOAc萃取。將組合之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且真空濃縮以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-50% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈白色固體狀之8-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ9.00(dd,1H),8.90(dd,1H),8.41(d,1H),7.84(dd,1H),7.65(d,1H),7.52(dd,1H),6.91(dd,1H),6.77(br s,2H),5.97(dd,1H),5.34(dd,1H)。LRMS[M+H]=222.1。
實例92
8-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺
將8-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺(1.0當量)(來自實例91)與Pd/C(濕，10wt%)於EtOH中之混合物在H2 氣球下攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物。經由矽藻土濾去Pd/C，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-60% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈白色泡沫狀之8-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.98(dd,1H),8.88(dd,1H),8.35(d,1H),7.82(dd,1H),7.46(d,1H),7.22(dd,1H),6.63(brs,2H),2.78(q,2H),1.30(t,3H)。LRMS[M+H]=224.1。
實例93
8-(甲氧基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-氯-5-(甲氧基甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下於0℃下將1M NaHMDS(2.5當量)逐滴添加至2-氯-5-(甲氧基甲基)苯胺(市售)(1.0當量)於THF(0.2M)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯於THF中之溶液。使反應物溫至周圍溫度隔夜。蒸發溶劑，且將所得殘餘物用0.1N HCl水溶液中止。用EtOAc萃取水性懸浮液兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌,經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-30% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈無色油狀之2-氯-5-(甲氧基甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟2：5-(甲氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下將2-氯-5-(甲氧基甲基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自前一步驟)(1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼戊烷)(3.0當量)、Pd2 dba3 (2.5%)、XPhos(10%)及KOAc(3當量)混合於二噁烷(0.2M)中。將反應物加熱至110℃且攪拌隔夜。將所得懸浮液冷卻至周圍溫度，用乙醚稀釋，經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-20% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈白色泡沫狀之5-(甲氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟3：8-(甲氧基甲基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將5-(甲氧基甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自前一步驟)(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用DCM中之2% MeOH及水稀釋。分離兩相，且將水層用DCM中之2% MeOH萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-100% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈白色固體狀之8-(甲氧基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.97(dd,1H),8.91(dd,1H),8.41(dd,1H),7.83(dd,1H),7.59(d,1H),7.37(dd,1H),4.62(s,2H),3.45(s,3H)。LRMS[M+H]=240.1。
實例94
(5-胺基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇
步驟1：5-胺基-2-苯乙基苯并[f][1,7] 啶-8-甲酸甲酯
將2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(來自實例85/步驟1)(1.0當量)及2-氯-6-苯乙基菸鹼腈(根據實例114/步驟3中所述之程序自(E)-3-氯-5-苯乙烯基吡啶甲腈(來自實例32/步驟1)製備)(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2：1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用EtOAc及水稀釋。分離兩相，且將水層用EtOAc萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用0-60% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈白色固體狀之5-胺基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯。
步驟2：(5-胺基-2-苯乙基苯并[f][1,7] 啶-8-基)甲醇
在0℃下將超氫化物(10當量)添加至5-胺基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯(來自前一步驟)(1.0當量)於THF(0.03M)中之溶液中。經30min使溶液溫至周圍溫度。利用水使反應中止，直至不冒泡。分離各層且用EtOAc萃取水層。將組合之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且真空濃縮以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用0-10% MeOH/DCM來純 化粗物質以產生呈灰白色固體狀之(5-胺基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇。1 H NMR(甲醇-d4 )：δ 8.63(dd,1H),8.56(dd,1H),8.24(d,1H),7.57(d,1H),7.35(dd,1H),7.27-7.15(m,5H),4.75(s,2H),3.20(t,2H),3.06(t,2H)。LRMS[M+H]=330.1。
實例95 (5-胺基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇
步驟1：5-胺基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-甲酸甲酯
將2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(來自實例85/步驟1)(1.0當量)及2-氯-6-(4-甲氧基苯乙基)菸鹼腈(根據實例44/步驟3中所述之程序自3,5-二氯吡啶甲腈與1-乙炔基-4-甲氧基苯之反應製備，且根據實例114/步驟3中所述之程序還原該產物)(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2：1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用EtOAc及水稀釋。分離兩相，且將水層用EtOAc萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用0-80% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈白色固體狀之5-胺基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯。
步驟2：(5-胺基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-8-基)甲醇
在0℃下將超氫化物(10當量)添加至5-胺基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲酸甲酯(來自前一步驟)(1.0當量)於THF(0.03M)中之溶液中。經30分鐘使溶液溫至周圍溫度。利用水使反應中止，直至不冒泡。分離各層且用EtOAc萃取水層。將組合之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且真空濃縮以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-100% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈灰白色固體狀之(5-胺基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇(31%)。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.79(d,1H),8.70(d,1H),8.35(d,1H),7.61(d,1H),7.33(dd,1H),7.13(d,2H),6.83(d,2H),6.62(br s,2H),4.47(s,2H),4.40(br s,1H),3.75(s,3H),3.22(t,2H),3.06(t,2H)。LRMS[M+H]=360.2。
實例96
苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺
步驟1：2-溴-5-硝基苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下於0℃下將1M NaHMDS(2.5當量)逐滴添加至2-溴-5-硝基苯胺(市售)(1.0當量)於THF(0.2M)中之溶液中。將反應物在0℃下攪拌15分鐘，且添加二碳酸二第三丁酯於THF中之溶液。使反應物溫至周圍溫度隔夜。蒸發溶劑，且將所得殘餘物用0.1N HCl水溶液中止。用EtOAc萃取水性懸浮液兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-30% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈無色油狀之2-溴-5-硝基苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟2：5-硝基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯
在N2 氣氛下將2-溴-5-硝基苯基胺基甲酸第三丁酯(來自前一步驟)(1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼戊烷)(1.8當量)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(5%)及乙酸鈉(4.5當量)混合於二噁烷(0.2M)中。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。使所得懸浮液冷卻至周圍溫度，用乙醚稀釋，經由矽藻土過濾且真空濃縮濾液。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-30% EtOAc/己烷來純化殘餘物以產生呈白色泡沫狀之5-硝基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟3：8-硝基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將5-硝基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自前一步驟)(1.0當量)及3-溴吡啶甲腈(1.0當量)於甲苯(0.44M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物過濾以收集沈澱。將沈澱用EtOAc清洗，以產生呈黃色固體狀之8-硝基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟4：苯并[f][1,7] 啶-5,8-二胺
將8-硝基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)(1.0當量)與Pd/C(濕，10wt%)於EtOH中之混合物在H2 氣球下攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物。經由矽藻土濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。用丙酮洗滌粗物質以產生呈灰白色固體狀之苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺。1 H NMR(甲醇-d4 )：δ 8.73(dd,1H),8.71(dd,1H),8.11(d,1H),7.69(dd,1H),6.86(d,1H),6.82(dd,1H)。LRMS[M+H]=211.1。
實例97 8-(胺基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氰基苯基硼酸
根據實例85/步驟1中所述之程序，但使用2-胺基-4-氰基苯基硼酸鹽酸鹽(市售)作為起始物質來製備標題化合物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH®系統(ISCO)上使用0-30% MeOH/DCM來純化粗物質以產生呈灰白色固體狀之2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氰基苯基硼酸。
步驟2：5-胺基苯并[f][1,7] 啶-8-甲腈
根據實例96/步驟3中所述之程序，但使用2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氰基苯基硼酸(來自前一步驟)作為起始物質來製備標題化合物。將粗物質用1：1 EtOAc/己烷清洗以產生呈淺黃色固體狀之5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲腈。
步驟4：苯并[f][1,7] 啶-5,8-二胺
將8-硝基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前面步驟)(1.0當量)與阮尼鎳(濕，10wt%)於EtOH/氨(2：1)中之混合物在H2 氣球下攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物。經由矽藻土濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。用10% MeOH/DCM及70% EtOAc/己烷洗滌粗物質以產生呈灰白色固體狀之苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺。1 H NMR(甲醇-d4 )：δ 8.97(dd,1H),8.90(dd,1H),8.41(d,1H),7.83(dd,1H),7.57(d,1H),7.39(dd,1H),3.96(s,2)。LRMS[M+H]=229.1。
實例98 3-氟-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：3-氯-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例5/步驟2)(1.0當量)及3-溴-6-氯吡啶甲腈(來自實例20/步驟2)(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.03M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用EtOAc及水稀釋。分離兩相，且將水層用EtOAc萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-40% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈淺黃色固體狀之3-氯-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟2：3-氟-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將3-氯-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)(1.0當量)、氟化鉀(4.0當量)及18-冠-6(0.4當量)於NMP(0.1M)中之混合物在微波反應器中於210℃下加熱2小時。冷卻至周圍溫度後，藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-30% EtOAc/己烷來純化反應殘餘物以產生呈白色固體狀之3-氟-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ9.20(dd,1H),8.32(d,1H),7.58(dd,1H),7.46(d,1H),7.21(dd,1H),6.51(br s,2H),2.47(s,3H)。LRMS[M+H]=228.1。
實例99
(5-胺基-3-氟苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇
步驟1：5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯
根據實例93/步驟1及2中所述之程序，但使用5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-氯苯胺(市售)作為起始物質來製備標題化合物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-20% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈白色泡沫狀之5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟2：8-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-3-氯苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據實例98/步驟1中所述之程序，但使用5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自前一步驟)作為起始物質來製備標題化合物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-15% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈淺黃色固體狀之8-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-3-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟3：(5-胺基-3-氯苯并[f][1,7] 啶-8-基)甲醇
將8-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-3-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)(1.0當量)及TBAF(1.1當量)於THF中之溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。用飽和NaHCO3 使反應中止。分離兩相，且將水層用Et2 O萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-5% MeOH/DCM來純化粗物質以產生呈白色固體狀之(5-胺基-3-氯苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇。
步驟4：(5-胺基-3-氟苯并[f][1,7] 啶-8-基)甲醇
根據實例98/步驟2中所述之程序，但使用(5-胺基-3-氯苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇(來自前一步驟)作為起始物質來製備標題化合物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-40% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈白色固體狀之(5-胺基-3-氟苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ9.15(dd,1H),8.38(d,1H),7.64(d,1H),7.55(dd,1H),7.41(dd,1H),4.77(s,2H)。LRMS[M+H]=244.1。
實例100
3-氯苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺
步驟1：3-氯-8-硝基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據實例98/步驟1中所述之程序，但使用5-硝基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(市售)作為起始物質來製備標題化合物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-40% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈淺黃色固體狀之3-氯-8-硝基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟2：3-氯苯并[f][1,7] 啶-5,8-二胺
將8-硝基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前面步驟)(1.0當量)與阮尼鎳(濕，10wt%)於EtOH中之混合物在H2 氣球下攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物。經由矽藻土濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-100% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈白色固體狀之3-氯苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.75(d,1H),8.08(dd,1H),7.70(d,1H),6.84-6.81(m,2H)。LRMS[M+H]=245.1。
實例101
3-氟苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺
根據實例98/步驟2中所述之程序，但使用3-氯苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺(來自實例100)作為起始物質來製備標題化合物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-7% MeOH/DCM來純化粗物質以產生呈白色固體狀之3-氟苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.93(dd,1H),8.09(d,1H),7.44(dd,1H),6.86-6.83(m,2H)。LRMS[M+H]=229.1。
實例102
8-異丁基苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例91(維梯希反應)及實例92(還原)所述之程序，自5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲醛(來自實例87)以及異丙基(三苯基)溴化鏻製備8-異丁基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.98(dd,1H),8.88(dd,1H),8.35(d,1H),7.82(dd,1H),7.44(d,1H),7.18(dd,1H),6.73(br s,2H),2.63(d,2H),2.04-1.94(m,1H),0.94(d,6H)。LRMS[M+H]=252.1。
實例103
(E )-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例91所述之程序，自5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲醛(來自實例87)以及乙基(三苯基)溴化鏻製備(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.98(dd,1H),8.88(dd,1H),8.36(d,1H),7.83(dd,1H),7.54(d,1H),7.43(dd,1H),6.67(br s,2H),6.60-6.42(m,2H),1.92(dd,3H)。LRMS[M+H]=236.1。
實例104
8-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例92所述之程序，自(E )-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自實例103)製備8-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.99(dd,1H),8.88(dd,1H),8.35(d,1H),7.83(dd,1H),7.45(d,1H),7.21(dd,1H),6.64(br s,2H),2.74(t,2H),1.74(qt,2H),0.98(t,3H)。LRMS[M+H]=238.1。
實例105
8-(2-環丙基乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例91(維梯希反應)及實例92(還原)所述之程序，自5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲醛(來自實例87)以及(環丙基甲基)三苯基溴化鏻製備8-(2-環丙基乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.99(dd,1H),8.88(dd,1H),8.35(d,1H),7.83(dd,1H),7.47(d,1H),7.23(dd,1H),6.64(br s,2H),1.60(q,2H),1.34-1.25(m,1H),0.91-0.72(m,2H),0.45-0.41(m,2H),0.11-0.07(m,2H)。LRMS[M+H]=264.1。
實例106
8-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例91(維梯希反應)及實例92(還原)所述之程序，自5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲醛(來自實例87)以及苯甲基三苯基溴化鏻製備8-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.99(dd,1H),8.88(dd,1H),8.35(d,1H),7.83(dd,1H),7.49(d,1H),7.29-7.15(dd,6H),6.70(br s,2H),3.10-3.00(m,4H)。LRMS[M+H]=300.1。
實例107
(5-胺基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇
根據針對實例86所述之程序,自(5-胺基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇(來自實例95)製備(5-胺基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.81(d,1H),8.72(d,1H),8.40(d,1H),7.68(d,1H),7.39(dd,1H),7.08(d,2H),6.74(d,2H),6.66(br s,2H),4.49(s,2H),3.21(t,2H),3.03(t,2H)。LRMS[M+H]=408.1。
實例108
(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇
根據針對實例44/步驟4所述之程序且根據針對實例99/步驟3描述之程序將TBS基團去保護，自5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(實例99/步驟1)及3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶甲腈(來自實例49/步驟1)製備(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.79(s,1H),8.73(s,1H),8.35(d,1H),7.61(s,1H),7.33(d,1H),7.09(d,1H),6.75(d,1H),6.68(dd,1H),6.57(br s,2H),4.47(d,2H),4.32(t,1H),3.58(s,3H),3.17(t,2H),3.04(t,2H),2.30(s,3H)。LRMS[M+H]=374.2。
實例109
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1,7]啶-5-胺
及
實例110
8-(2-環丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：5-溴-2-氯苯基胺基甲酸第三丁酯
根據實例5/步驟1中所述之程序，但使用5-溴-2-氯苯胺(市售)作為起始物質來製備標題化合物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-40% EtOAc/己烷來純化粗物質以產生呈淺黃色固體之5-溴-2-氯苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟2：(E)-2-氯-5-(2-環丙基乙烯基)苯基胺基甲酸第三丁酯
將5-溴-2-氯苯基胺基甲酸第三丁酯(來自前一步驟)(1.0當量)及(E)-2-(2-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(市售)(1.0當量)於甲苯(0.2M)中之溶液與肆(三苯膦)鈀(5mol%)及2N碳酸鉀水溶液(2.0當量)混合。將反應物加熱至100℃且攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用EtOAc及水稀釋。分離兩相，且將水層用EtOAc萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-5% EtOAc/己烷來純化粗產物以產生呈淺黃色固體狀之(E)-2-氯-5-(2-環丙基乙烯基)苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟3：(E)-5-(2-環丙基乙烯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯
根據實例93/步驟2中所述之程序，但使用(E)-2-氯-5-(2-環丙基乙烯基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自前一步驟)作為起始物質來製備標題化合物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-10% EtOAc/己烷來純化粗產物以產生呈淺黃色固體狀之(E)-5-(2-環丙基乙烯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯。
步驟4：2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1,7] 啶-5-胺及8-(2-環丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據實例44/步驟4(鈴木偶合)及5(還原)中所述之程序，但使用(E)-5-(2-環丙基乙烯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自前一步驟)及3-氯-5-((4-甲氧基-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶甲腈(來自實例49/步驟1)作為起始物質來製備標題化合物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用0-40% EtOAc/己烷來純化粗產物以產生呈白色固體狀之實例109：1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.76(d,1H),8.70(d,1H),8.29(d,1H),7.44(d,1H),7.18(dd,1H),7.08(d,1H),6.74(d,1H),6.68(dd,1H),6.59(br s,2H),3.74(s,3H),3.18(t,2H),3.04(t,2H),2.75(t,2H),2.29(s,3H),1.75-1.68(m,2H),1.40-1.35(m,4H),0.90(s,3H)；LRMS[M+H]=414.3；及呈灰白色固體狀之實例110：1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.76(d,1H),8.70(d,1H),8.28(d,1H),7.45(d,1H),7.19(dd,1H),7.08(d,1H),6.74(d,1H),6.67(dd,1H),6.55(br s,2H),3.73(s,3H),3.16(t,2H),3.03(t,2H),2.29(s,3H),1.60(q,2H),1.29-1.28(m,1H),0.89-0.74(m,2H),0.44-0.41(m,2H),0.10-0.07(m,2H)。LRMS[M+H]=412.3。
實例111
(5-胺基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇
根據針對實例44/步驟4、實例99/步驟3(TBS之去保護)及實例77/步驟3(還原)所述之程序，自5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例99/步驟1)、2-乙炔基-1,3,5-三甲基苯(市售)及3-氯-5-(基乙炔基)吡啶甲腈(來自實例77/步驟1)製備(5-胺基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.77(s,2H),8.34(d,1H),7.61(s,1H),7.33(d,1H),6.84(s,2H),6.60(br s,2H),4.77(d,2H),4.35(t,1H),3.08(s,3H),2.84(s,6H),2.30-2.29(m,4H)。LRMS[M+H]=372.2。
實例112
(5-胺基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇
根據針對實例44/步驟4及實例99/步驟3(TBS之去保護)所述之程序，自8-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-3-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自實例99/步驟1)及3-氯-5-(4-丙氧基苯乙基)吡啶甲腈(來自實例79/步驟2)來製備(5-胺基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇。1 H NMR(丙酮-d6 )：δ8.79(d,1H),8.70(d,1H),8.35(d,1H),7.61(d,1H),7.33(dd,1H),7.17(d,2H),6.83(d,2H),6.57(br s,2H),4.77(d,2H),4.34(t,1H),3.89(t,2H),3.22(t,2H),3.06(t,2H),1.83-1.70(m,2H),1.00(t,3H)。LRMS[M+H]=388.2。
實例113
(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇
根據針對實例44/步驟4及實例99/步驟3(TBS之去保護)所述之程序，自5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例99/步驟1)及5-((1H-吲哚-5-基)乙炔基)-3-氯吡啶甲腈(來自實例44/步驟3)製備(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ10.19(t,1H),8.83(d,1H),8.71(d,1H),8.35(d,1H),7.60(d,1H),7.46(d,1H),7.36-7.27(m,3H),7.04(dd,1H),6.57(brS,2H),6.38(dt,1H),4.77(d,2H),4.36(t,1H),3.29(t,2H),3.19(t,2H)。LRMS[M+H]=369.2。
實例114
N-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醯胺
步驟1：N-(4-乙炔基苯基)乙醯胺
將乙醯氯(1.5當量)緩慢添加至4-乙炔基苯胺(市售)(1.0當量)及三乙胺(1.0當量)於二氯甲烷(0.04M)中之溶液中。接著將反應混合物在0℃下攪拌1小時。溫至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之N-(4-乙炔基苯基)乙醯胺。
步驟2：N-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)乙醯胺
將3,5-二氯吡啶甲腈(1.0當量)、N-(4-乙炔基苯基)乙醯胺(來自前一步驟)(1.0當量)、雙(三苯膦)氯化鈀(10mol%)、碘化亞銅(10mol%)及三乙胺(5.0當量)於DMF(0.04M)中之溶液在60℃下攪拌4小時。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相。將有機層用水洗滌兩次，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之N-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)乙醯胺。
步驟3：N-(4-(2-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙基)苯基)乙醯胺
將10wt%鈀/碳(0.2當量)添加至N-(4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)苯基)乙醯胺(來自前一步驟)於乙酸乙酯/甲醇(1:4,0.05M)中之溶液中。經由氣球引入氫氣，且將反應物攪拌3小時。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮且藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化以產生N-(4-(2-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙基)苯基)乙醯胺。
步驟4：N-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)苯基)乙醯胺
將N-(4-(2-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙基)苯基)乙醯胺(來自前一步驟)(1.0當量)、4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例5/步驟2)(1.5當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(10mol%)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(20mol%)及磷酸鉀(2.0當量)於正丁醇/H2 O(2.5:1,0.04M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之N-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醯胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.51(s,1H),8.32(s,1H),8.01(d,1H),7.44(s,1H),7.33-7.36(m,2H),7.03-7.19(m,3H),5.98(br,2H),3.07-3.11(m,2H),2.94-2.98(m,2H),2.44(s,3H),2.10(s,3H)。LRMS[M+H]=371.2。
實例115
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯
步驟1：3-甲基-4-((三乙基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯
將4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0當量)、三乙基(乙炔基)矽烷(1.0當量)、雙(三苯膦)氯化鈀(10mol%)、碘化亞銅(10mol%)及三乙胺(5.0當量)於DMF(0.04M)中之溶液在60℃下攪拌4小時。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相。將有機層用水洗滌兩次，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之3-甲基-4-((三乙基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯。
步驟2：4-乙炔基-3-甲基苯甲酸甲酯
在0℃下，將TBAF(0.2當量)緩慢添加至3-甲基-4-((三乙基矽烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(來自前一步驟)(1.0當量)於THF(0.2M)中之溶液中。接著將反應混合物在0℃下攪拌1小時。溫至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之4-乙炔基-3-甲基苯甲酸甲酯。
步驟3：4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯
將3,5-二氯吡啶甲腈(1.0當量)、4-乙炔基-3-甲基苯甲酸甲酯(來自前一步驟)(1.0當量)、雙(三苯膦)氯化鈀(10mol%)、碘化亞銅(10mol%)及三乙胺(5.0當量)於DMF(0.04M)中之溶液在60℃下攪拌4小時。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相。將有機層用水洗滌兩次，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯。
步驟4：甲基-4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯
將4-((5-氯-6-氰基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯(來自前一步驟)(1.0當量)、4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例5/步驟2)(1.5當量)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(10mol%)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(20mol%)及磷酸鉀(2.0當量)於正丁醇/H2 O(2.5:1,0.04M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之甲基-4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-4-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯。
步驟5：4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯
將10wt%鈀/碳(0.2當量)添加至甲基-4-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙炔基)-3-甲基苯甲酸甲酯(來自前一步驟)於乙酸乙酯/甲醇(1:4,0.05M)中之溶液中。經由氣球引入氫氣，且將反應物攪拌3小時。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮且藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化以產生4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.61(s,1H),8.40(s,1H),8.09(d,1H),7.83(s,1H),7.81(d,1H),7.54(s,1H),7.18-7.20(m,2H),6.17(br,2H),3.92(s,3H),3.10-3.16(m,4H),2.53(s,3H),2.36(s,3H)。LRMS[M+H]=386.2。
實例116
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺
步驟1：4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸
將4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯(來自實例115)(1.0當量)及1N氫氧化鈉(1.5當量)於甲醇(0.04M)中之溶液在60℃下攪拌4小時。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相。將有機層用水洗滌兩次，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸。
步驟2：4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯
將4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸(來自前一步驟)於亞硫醯氯中之溶液在60℃下攪拌3小時。冷卻至周圍溫度後，真空濃縮反應混合物。粗物質未經純化即用於下一步。
步驟3：4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)- N,3-二甲基苯甲醯胺
將甲胺(5.0當量)添加至4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(來自前一步驟)(實例5)及三乙胺(2.5當量)於乙醚(0.05M)中之溶液中。將反應混合物攪拌隔夜。接著將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.62(s,1H),8.32(s,1H),8.04(d,1H),7.60(s,1H),7.46-7.52(m,2H),7.09-7.11(m,2H),6.05(br,2H),3.09-3.17(m,4H),3.00(d,3H),2.52(s,3H),2.33(s,3H)。LRMS[M+H]=385.2。
實例117
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺
將N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺(5.0當量)添加至4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(實例116/步驟2)及三乙胺(2.5當量)於乙醚(0.05M)中之溶液中。將反應混合物攪拌隔夜。接著將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.66(s,1H),8.37(s,1H),8.07(d,1H),7.63(s,1H),7.09-7.30(m,4H),3.90(br,2H),3.01-3.19(m,4H),3.08(s,6H),2.72(br,5H),2.52(s,3H),2.33(s,3H)。LRMS[M+H]=456.3。
實例118
2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例45/步驟1至3所述之程序，自1-乙炔基-4-甲氧基苯(實例116/步驟2)製備2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.69(s,1H),8.47(s,1H),8.27(d,1H),7.80(d,2H),7.58-7.66(m,1H),7.33-7.42(m,1H),7.15(d,2H),6.90(d,2H),6.25(br,2H),3.86(s,3H),3.13-3.23(m,2H),2.97-3.10(m,2H)。LRMS[M+H]=330.2。
實例119
2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例45/步驟1至3所述之程序，自1-乙炔基-4-甲氧基-2-甲基苯(市售)製備2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.60(s,1H),8.37(s,1H),8.18(d,1H),7.69(d,1H),7.49-7.57(m,1H),7.24-7.34(m,1H),6.98(d,1H),6.56-6.70(m,2H),6.00(br,2H),3.70(s,3H),3.00-3.09(m,2H),2.83-2.96(m,2H),2.20(s,3H)。LRMS[M+H]=344.2。
實例120
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺
根據針對實例117所述之程序，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(實例116/步驟2)及氨製備4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.60(s,1H),8.35(s,1H),8.05(d,1H),7.65(s,1H),7.51-7.53(m,2H),7.13-7.21(m,2H),3.09-3.16(m,4H),2.51(s,3H),2.34(s,3H)。LRMS[M+H]=371.2。
實例121
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N,N,3-三甲基苯甲醯胺
根據針對實例117所述之程序，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(實例116/步驟2)及二甲基胺製備4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N,N,3-三甲基苯甲醯胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.68(s,1H),8.32(s,1H),8.04(d,1H),7.66(s,1H),7.31(d,1H),7.06-7.18(m,3H),3.08-3.19(m,4H),2.96(d,3H),2.54(s,3H),2.33(s,3H),2.05(s,3H)。LRMS[M+H]=399.2。
實例122
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲基苯甲醯胺
根據針對實例117所述之程序，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(實例116/步驟2)及2-胺基乙醇製備4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲基苯甲醯胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.59(s,1H),8.34(s,1H),8.04(d,1H),7.50-7.62(m,3H),7.08-7.25(m,2H),3.80(t,2H),3.63(t,2H),3.07-3.16(m,4H),2.51(s,3H),2.32(s,3H)。LRMS[M+H]=415.2。
實例123
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺
根據針對實例117所述之程序，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(實例116/步驟2)及N1 ,N1 -二甲基乙-1,2-二胺製備4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.60(s,1H),8.39(s,1H),8.08(d,1H),7.68(s,1H),7.57-7.59(m,2H),7.19-7.22(m,2H),3.57-3.61(m,2H),3.07-3.16(m,4H),2.64-2.67(m,2H),2.52(s,3H),2.38(s,6H),2.35(s,3H)。LRMS[M+H]=442.3。
實例124
(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮
根據針對實例117所述之程序，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(實例116/步驟2)及吡咯啶製備(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.60(s,1H),8.42(s,1H),8.09(d,1H),7.34(s,1H),7.23(s,1H),7.05-7.15(m,3H),3.49(t,2H),3.27(t,2H),3.05-3.17(m,4H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.88-1.91(m,2H),1.73-1.77(m,2H)。LRMS[M+H]=425.2。
實例125
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基胺基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺
根據針對實例117所述之程序，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(實例116/步驟2)及N1 ,N1 -二乙基乙-1,2-二胺製備4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基胺基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.55(s,1H),8.48(s,1H),8.10(d,1H),7.56(s,1H),7.47-7.50(m,1H),7.33(s,1H),7.10-7.14(m,2H),3.44(t,2H),3.25(t,2H),3.08-3.14(m,4H),2.62-2.72(m,4H),2.42(s,3H),2.27(s,3H),1.05(t,6H)。LRMS[M+H]=470.3。
實例126
(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮
根據針對實例117所述之程序，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(實例116/步驟2)及1-乙基哌嗪製備(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.59(s,1H),8.37(s,1H),8.06(d,1H),7.32(s,1H),7.00-7.12(m,4H),3.67(br,2H),3.06-3.13(m,4H),2.45(br,4H),2.37(q,2H),2.41(s,3H),2.26(s,3H),2.19(br,2H),1.04(t,3H)。LRMS[M+H]=468.3。
實例127
(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮
根據針對實例117所述之程序，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(實例116/步驟2)及哌嗪製備(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.66(s,1H),8.55(s,1H),8.19(d,1H),7.38(s,1H),7.21-7.23(m,2H),7.10-7.15(m,2H),3.66(br,6H),3.08-3.18(m,6H),2.45(s,3H),2.30(s,3H)。LRMS[M+H]=440.2。
實例128
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
根據針對實例117所述之程序，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(實例116/步驟2)及2-(吡咯啶-1-基)乙胺製備4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.58(s,1H),8.38(s,1H),8.07(d,1H),7.64(s,1H),7.51-7.55(m,2H),7.12-7.20(m,2H),6.26(br,2H),3.61(dd,2H),3.05-3.12(m,4H),2.81(t,2H),2.69(br,4H),2.50(s,3H),2.33(s,3H),1.83-1.85(m,4H)。LRMS[M+H]=468.3。
實例129
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-胺基乙基)-3-甲基苯甲醯胺
根據針對實例117所述之程序，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(實例116/步驟2)及乙-1,2-二胺製備4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-胺基乙基)-3-甲基苯甲醯胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.59(s,1H),8.37(s,1H),8.07(d,1H),7.63(s,1H),7.51(br,2H),7.12-7.21(m,2H),6.25(br,2H),3.48-3.52(m,2H),3.08-3.15(m,4H),2.94(t,2H),2.51(s,3H),2.34(s,3H)。LRMS[M+H]=414.2。
實例130
4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺
根據針對實例117所述之程序，自4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(實例116/步驟2)及N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺製備4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.84(s,1H),8.63(s,1H),8.39(d,1H),7.76-7.83(m,2H),7.60-7.64(m,1H),7.37(s,1H),7.19-7.29(m,2H),3.96(t,2H),3.48(t,2H),3.32(t,2H),3.20(t,2H),3.09(s,3H),3.06(s,6H),2.42(s,3H)。LRMS[M+H]=442.3。
實例131
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺
根據針對實例117所述之程序，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(實例116/步驟2)及N1 ,N1 ,N2 -三甲基乙-1,2-二胺製備4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.64(s,1H),8.36(s,1H),8.05(d,1H),7.60(s,1H),7.41(d,2H),7.31(d,1H),7.21(d,2H),3.91(t,2H),3.44(t,2H),3.25(t,2H),3.12(t,2H),3.03(s,3H),3.01(s,6H),2.53(s,3H)。LRMS[M+H]=442.3。
實例132
2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇
根據針對實例78所述之程序，但使用類似於實例115但在步驟4中使用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯製備的4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯來製備2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇。LRMS[M+H]=372.2。
實例133
2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例45/步驟1至3所述之程序，但在步驟1中使用1-丁氧基-4-乙炔基苯(市售)以及3,5-二氯吡啶甲腈(市售)來製備2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.75(s,1H),8.68(s,1H),8.28(d,1H),7.42(s,1H),7.10-7.18(m,3H),6.84(d,2H),6.58(br,2H),3.94(t,2H),3.21(t,2H),3.05(t,2H),2.46(s,3H),1.65-1.75(m,2H),1.41-1.58(m,2H),0.94(s,3H)。LRMS[M+H]=386.2。
實例134
2-(2-(聯苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例45/步驟1至3所述之程序，但在步驟1中使用4-乙炔基聯苯(市售)以及3,5-二氯吡啶甲腈(市售)來製備2-(2-(聯苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.80(s,1H),8.75(s,1H),8.26(d,2H),7.55-7.69(m,4H),7.30-7.46(m,4H),7.13(d,2H),6.58(br,2H),3.30(t,2H),3.18(t,2H),2,45(s,3H)。LRMS[M+H]=390.2。
實例135
2-((1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙炔基)苯基)甲醇
根據針對實例45/步驟1至2所述之程序，但在步驟1中使用(2-乙炔基苯基)甲醇(市售)以及3,5-二氯吡啶甲腈(市售)來製備2-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙炔基)苯基)甲醇。
步驟2：2-((1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并 [f][1,7] 啶-5-胺
將10wt%鈀/碳(0.2重量當量)添加至2-((5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙炔基)苯基)甲醇(1.0當量)(來自前一步驟)於乙醇(0.05M)中之溶液中。接著經由氣球引入氫氣，且將反應物攪拌18小時。此刻，將混合物經由矽藻土墊過濾，用甲醇洗滌。在真空中移除揮發性物質且藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-60%乙酸乙酯來純化所得殘餘物以產生呈固體狀之2-((1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.78(s,1H),8.74(s,1H),8.24(d,2H),7.40-7.44(m,2H),7.20-7.34(m,3H),6.61(br,2H),5.63-5.69(m,1H),4,89-5.00(dd,2H),3,51-3.56(dd,1H),3.28-3.34(dd,1H),2.46(s,3H)。LRMS[M+H]=342.1。
實例136
8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
將無水碳酸鉀(1.5當量)接著甲基烯丙基溴(1.2當量)添加至4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚(來自實例170)(1.0當量)於二甲基甲醯胺(0.10M)中之溶液中。將所得混合物在100℃下攪拌18小時。冷卻至周圍溫度後，將混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相層且用乙酸乙酯洗滌水層兩次。將組合之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中移除揮發性物質。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-60%乙酸乙酯來純化所得殘餘物以提供呈固體狀之8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.75(s,1H),8.68(s,1H),8.27(d,1H),7.41(s,1H),7.12-7.19(m,3H),6.87(d,2H),6.60(br,2H),5.06(s,1H),4.93(s,1H),4.43(s,2H),3.20(t,2H),3.05(t,2H),2.45(s,3H),1.79(s,3H)。LRMS[M+H]=384.2。
實例137
2-(4-(異戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例136所述之程序，但使用1-溴-3-甲基丁烷，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚(來自實例170)製備2-(4-(異戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.72(s,1H),8.69(s,1H),8.26(d,1H),7.43(s,1H),7.12-7.18(m,3H),6.84(d,2H),6.50(br,2H),3.98(t,2H),3.21(t,2H),3.06(t,2H),2.46(s,3H),1,78-1.87(m,1H),1.61-1.67(dd,2H),0.96(s,3H),0.95(3H)。LRMS[M+H]=400.2。
實例138
碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯丙酯
在0℃下將氯甲酸乙酯(1.2當量)添加至4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚(來自實例170)(1.0當量)及三乙胺(2當量)於二氯甲烷(0.10M)中之溶液中。在0℃下將所得混合物攪拌30分鐘，接著將其用水及二氯甲烷稀釋。分離兩相層且用二氯甲烷洗滌水層兩次。將組合之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中移除揮發性物質。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用己烷中之0-50%乙酸乙酯來純化所得殘餘物以提供呈固體狀之碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯乙酯。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.78(s,1H),8.73(s,1H),8.28(d,1H),7.43(s,1H),7.33(d,2H),7.10-7.17(m,3H),6.64(br,2H),4.18(t,2H),3.25(t,2H),3.14(t,2H),2.45(s,3H),1.68-1.77(m,2H),0.97(t,3H)。LRMS[M+H]=416.2。
實例139
5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯
在22℃下將氫化鈉(1.5當量)於礦物油中之60%分散液添加至4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚(來自實例170)(1.0當量)於二甲基甲醯胺(0.10M)中之溶液中且將所得混合物攪拌30min。此刻，將5-溴戊酸乙酯(1.2當量)添加至此混合物中。接著將反應混合物攪拌18小時。接著將其用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相層且用水洗滌有機層兩次。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中移除揮發性物質。藉由RP-HPLC使用水中10-50%MeCN之梯度來純化所得殘餘物。接著藉由使用StratoSpheresTM PL-SO3H SPE離子交換樹脂，將所得三氟乙酸鹽轉化為游離鹼形式，從而產生呈固體狀之5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯。1 H NMR(丙酮-d6)：δ8.80(s,1H),8.74(s,1H),8.33(d,1H),7.47(s,1H),7.24(d,1H),7.17(d,2H),6.85(d,2H),4.10(q,2H),3.97(t,2H),3.25(t,2H),3.07(t,2),2.50(s,3H),2.37(t,3H),1.74-1.84(m,4H),1.21(t,3H)。LRMS[M+H]=458.2。
實例140
2-(4-(環戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例136所述之程序，但使用溴環戊烷，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚(來自實例170)製備2-(4-(環戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ 8.75(d,2H),8.30(d,1H),7.45(s,1H),7.20(d,1H),7.14(d,2H),6.79(d,2H),4.73-4.81(m,1H),3.22(t,2H),3.05(t,2H),2.47(s,3H),1.85-1.96(m,2H),1.70-1.79(m,4H),1.56-1.64(m,2H)。LRMS[M+H]=398.2。
實例141
2-(4-(環丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例136所述之程序，但使用(溴甲基)環丁烷，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚(來自實例170)製備2-(4-(環丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ 8.79(s,1H),8.73(s,1H),8.33(d,1H),7.47(s,1H),7.26(d,1H),7.16(d,2H),6.82(d,2H),3.90(d,2H),3.23(t,2H),3.06(t,2H),2.68-2.79(m,1H),2.49(s,3H),2.05-2.14(m,2H),1.80-1.98(m,4H)。LRMS[M+H]=398.2。
實例142
8-甲基-2-(4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例139所述之程序，但使用4-(2-溴乙基)嗎啉，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚(來自實例170)製備8-甲基-2-(4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.78(s,1H),8.72(s,1H),8.30(d,1H),7.46(s,1H),7.17-7.24(m,3H),6.85(d,2H),4.08(t,2H),3.56-3.62(m,4H),3.45-3.53(m,2H),3.24(t,2H),3.07(t,2H),2.73(t,2H),2.52-2.56(m,2H),2.49(s,3H)。LRMS[M+H]=443.2。
實例143
2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮
根據針對實例139所述之程序，但使用2-溴-1-苯基乙酮，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚(來自實例170)製備2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.76(s,1H),8.71(s,1H),8.27(d,1H),8.06(d,2H),7.67(t,1H),7.57(t,2H),7.43(s,1H),7.17(d,3H),6.90(d,2H),5.45(s,2H),3.21(t,2H),3.06(t,2H),2.45(s,3H)。LRMS[M+H]=448.2。
實例144
5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸
將無水氫氧化鈉(2.0當量)添加至5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯(1.0當量)(來自實例139)於乙醇(0.10M)中之溶液中且將所得混合物在80℃下攪拌2小時。冷卻至周圍溫度後,將混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相層且用乙酸乙酯洗滌水層兩次。將組合之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中移除揮發性物質。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用二氯甲烷中之0-10%甲醇來純化所得殘餘物以提供呈固體狀之5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.61(s,1H),8.57(s,1H),8.20(d,1H),7.40(s,1H),7.20(d,1H),7.07(d,2H),6.81(d,2H),3.93(t,2H),3.18(t,2H),3.00(t,2H),2.48(s,3H),2.25(t,2H),1.74-1.81(m,2H),0.86-0.96(m,2H)。LRMS [M+H]=430.2。
實例145
2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇
步驟1：2-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7I 啶-5-胺
根據針對實例139所述之程序，但使用(2-漠乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷，自4-(2-(5-按基-8-甲基苯并[D[1,7]啶-2-基)乙基)苯酚(來自實例170)製備2-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟2：2-(4-(2-(5-按基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇
將四丁基氟化銨(5當量)於THF中之1.0M溶液添加至2-(4-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)(1.0當量)於四氫呋喃(0.10M)中之溶液中且將所得混合物在22℃下攪拌2小時。此刻，將混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相層且用乙酸乙酯洗滌水層兩次。將組合之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中移除揮發性物質。藉由COMBIFLASH系統(ISCO)使用二氯甲烷中之0-10%甲醇來純化所得殘餘物以提供呈固體狀之2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.76(s,1H),8.67(s,1H),8.28(d,1H),7.40(s,1H),7.15(t,3H),6.84(d,2H),6.54(br,2H),4.00(t,2H),3.83(t,2H),3.21(t,2H),3.05(t,2H),2.45(s,3H)。LRMS[M+H]=374.2。
實例146
2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺
自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚(來自實例170)且根據針對實例139所述之程序，但使用2-溴-N ,N -二甲基乙醯胺來製備2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.75(s,1H),8.70(s,1H),8.28(d,1H),7.40(s,1H),7.18(t,3H),6.87(d,2H),6.56(br,2H),4.72(s,2H),3.20(t,2H),3.07(s,3H),3.05(t,2H),2.87(s,3H),2.45(s,3H)。LRMS[M+H]=415.2。
實例147
8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據類似於針對實例139所述之製備之程序，但使用4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(來自實例50)及4-(2-溴乙基)嗎啉來製備8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.73(d,2H),8.26(d,1H),7.44(s,1H),7.17(d,1H),7.05(d,1H),6.76(s,1H),6.67(d,1),4.04-4.08(m,3H),3.60-3.62(m,4H),3.30(s,1H),3.16(t,2H),3.04(t,2H),2.71(t,2H),2.50-2.52(m,2H),2.47(s,3H),2.28(s,3H)。LRMS[M+H]=457.3。
實例148
2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇
步驟1：2-(4-(2-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據類似於針對實例145/步驟1所述之製備之程序，但使用4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(來自實例50)以及第三丁基(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)二甲基矽烷來製備2-(4-(2-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟2：2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇
根據針對實例145/步驟2所述之程序，自2-(4-(2-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)製備2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.74(s,1H),8.69(s,1H),8.27(d,1H),7.41(s,1H),7.14(d,1H),7.06(d,1H),6.75(s,1H),6.69(d,1),6.54(br,2H),4.07(t,2H),3.79(t,2H),3.64(t,2H),3.59(t,2H),3.16(t,2H),3.03(t,2H),2.45(s,3H),2.29(s,3H)。LRMS[M+H]=432.2。
實例149
3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙酯
根據類似於針對實例139所述之製備之程序，但使用4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(來自實例50)以及3-溴丙基膦酸二乙酯來製備3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙酯。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ9.52(s,1H),9.47(s,1H),9.03(d,1H),8.21(s,1H),7.93(d,1H),7.84(d,1H),7.60(br,2H),7.53(s,1),7.45(d,1H),4.76-4.91(m,6H),3.93(t,2H),3.81(t,2H),3.24(s,3H),3.06(s,3H),2.76-2.86(m,2H),2.61-2.72(m,2H),2.07(t,6H)。LRMS[M+H]=522.2。
實例150
3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸
將12N鹽酸溶液(0.10M)添加至3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙酯(來自實例149)中且將所得混合物在100℃下攪拌18小時。此刻,在減壓下移除鹽酸且藉由RP-HPLC使用水中10-50% MeCN之梯度來純化所得殘餘物。接著藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液，接著用乙酸乙酯洗滌3次，將所得三氟乙酸鹽轉化為游離鹼形式。將組合之有機層用無水Na2 SO4 乾燥，且在真空中移除揮發性物質以產生呈固體狀之3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸。1 H NMR(二甲亞碸-d6 ):δ9.72(br,1H),9.01(s,1H),8.96(br,1H),8.85(s,1H),8.54(d,1H),7.54(s,1H),7.42(d,1H),7.08(d,1),6,74(s,1H),6.66(d,1H),3.95(t,2H),3.14(t,2H),2.97(t,2H),2.50(s,3H),2.27(s,3H),1.81-1.91(m,2H),1.56-1.67(m,2H)。LRMS[M+H]=466.2。
實例151
2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據類似於針對實例139所述之製備之程序,但使用4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(來自實例50)以及1-溴丁烷來製備2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.75(s,1H),8.71(s,1H),8.28(d,1H),7.43(s,1H),7.15(d,1H),7.07(d,1H),6.75(s,1H),6.69(d,1H),6.54(br,2H)3.95(t,2H),3.16(t,2H),3.04(t,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),1.69-1.77(m,2H),1.43-1.54(m,2H),0.97(t,3H)。LRMS[M+H]=400.2。
實例152
2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇
步驟1：4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚
根據類似於針對實例145所述之製備之程序，但使用2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自實例119)來製備4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚。
步驟2：2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇
根據針對實例145/步驟1至2所述之程序，自4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(來自前一步驟)製備2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇。LRMS[M+H]=374.2
實例153
2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇
步驟1：4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚
根據類似於針對實例50所述之製備之程序，但使用2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自實例119)來製備4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚。
步驟2：2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇
根據針對實例148/步驟1至2所述之程序來製備2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇。LRMS[M+H]=418.2
實例154
5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯
根據針對實例139所述之程序，但使用5-溴戊酸乙酯，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(來自實例50)製備5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.64(s,1H),8.27(s,1H),8.02(d,1H),7.66(s,1H),7.32(d,1H),6.91(d,1H),6.66(s,1H),6.63(d,1H),4.13(q,2H),3.93(t,2H),3.14(t,2H),2.99(t,2H),2.54(s,3H),2.38(t,2H),2.25(s,3H),1.79-1.83(m,4H),1.26(t,3H)。LRMS[M+H]=472.3。
實例155
5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸
根據針對實例144所述之程序，自5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯(來自前一步驟)製備5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.52(s,1H),8.27(s,1H),8.02(d,1H),7.65(s,1H),7.32(d,1H),6.86(d,1H),6.72(S,1H),6.63(d,1H),3.95(t,2H),3.15(t,2H),2.99(t,2H),2.54(s,3H),2.45(t,2H),2.23(s,3H),1.79-1.83(m,4H)。LRMS[M+H]=444.2。
實例156
2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇
根據針對實例145/步驟1至2所述之程序,但使用4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(來自實例50)來製備2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.76(s,1H),8.69(s,1H),8.28(d,1H),7.40(s,1H),7.15(d,1H),7.09(d,1H),6.75(s,1H),6.68(d,1H),6.57(br,2H),4.00(t,2H),3.79-3.88(m,2H),3.17(t,2H),3.04(t,2H),2.46(s,2H),2.29(s,2H)。LRMS[M+H]=388.5。
實例157
碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯乙酯
根據針對實例138所述之程序，但使用氯甲酸乙酯，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚(來自實例170)製備碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯乙酯。LRMS[M+H]=402.2。
實例158
4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯
根據針對實例139之製備所述之程序，但使用4-溴丁酸甲酯，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚(來自實例170)製備4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.74(s,1H),8.67(s,1H),8.24(d,1H),7.39(s,1H),7.09-7.19(m,3H),6.82(d,2H),6.53(br,2H),3.97(t,2H),3.60(s,3H),3.19(t,2H),3.04(t,2H),2.48(t,2H),2.44(s,3H),0.84-0.91(m,2H)。LRMS[M+H]=430.2。
實例159
4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸
根據針對實例144所述之程序，自4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯(來自前一步驟)製備4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ7.47(s,1H),7.41(s,1H),7.09(d,1H),6.21(s,1H),6.18(d,1H),5.82(d,2H),5.52(d,2H),2.66(t,2H),1.99(t,2H),1.77(t,2H),1.28(s,3H),1.17(t,2H),0.70-0.79(m,2H)。LRMS[M+H]=416.2。
實例160
4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸
步驟1：4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸甲酯
根據針對實例158之製備所述之相同程序，但使用4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(來自實例50)來製備4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸甲酯。
步驟2：4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸
根據針對實例144所述之程序，自4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸甲酯(來自前一步驟)製備4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.38(s,1H),8.24(s,1H),7.90(d,1H),6.90(s,1H),6.68(d,1H),6.54-6.63(m,2H),6.27(d,1H),6.20(d,1H),3.40(t,2H),2.62(t,2H),2.47(t,2H),1.99(s,3H),1.80(s,2H),1.45(t,2H),1.27-1.39(m,2H)。LRMS[M+H]=430.2。
實例161
2-(4-(異戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例136所述之程序,但使用1-溴-3-甲基丁烷，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(來自實例50)製備2-(4-(異戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8,75(s,1H),8.72(s,1H),8.29(d,1H),7.43(s,1H),7.17(D,1H),7.10(d,1H),6.76(d,1H),6.68(d,1H),6.56(br,2H),4.00(t,2H),3.17(t,2H),3.07(t,2H),2.48(s,3H),1.76-1.91(m,1H),1.60-1.71(m,2H),0.96(s,6H)。LRMS[M+H]=414.2。
實例162
碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯己酯
根據針對實例138所述之程序，但使用氯甲酸己酯，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚(來自實例170)製備碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯己酯。LRMS[M+H]=458.2。
實例163
2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：2-( 基乙炔基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例45/步驟1所述之程序，自3-氯-5-(基乙炔基)吡啶甲腈(實例77/步驟1)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁 酯(市售)製備2-(基乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟2：2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例45/步驟2至3所述之程序，自2-(基乙炔基)苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)製備2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 )：δ 8.80(s,2H),8.38(d,1H),7.60(d,2H),7.54(d,2H),7.31(t,1H),6.84(s,2H),6.61(br,2H),3.08(s,2H),2.30(s,6H),2.23(s,3H)。LRMS[M+H]=342.2。
實例164 (5-胺基-2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇
步驟1：5-胺基-2-((2,4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1,7] 啶-8-甲酸甲酯
根據實例95/步驟1中所述之程序，自3-氯-5-((2,4-d-甲基苯基)乙炔基)吡啶甲腈(來自實例47/步驟3)及2-(第三丁氧基 羰基胺基)-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(來自實例85/步驟1)製備5-胺基-2-((2,4-二甲基苯基)乙炔基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.79(s,1H),8.73(s,1H),8.35(d,1H),7.61(s,1H),7.34(d,1H),7.08(d,1H),6.97(s,1H),6.91(d,1H),6.51(br.2H),4.77(s,2H),3.16-3.20(m,2H),3.04-3.10(m,2H),2.28(s,3H),2.25(s,3H)。LRMS[M+H]=358.2。
實例165
3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯
根據針對實例139所述之程序，但使用4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(來自實例156)及3-(2-溴乙氧基)丙基膦酸二乙酯來製備3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯。LRMS[M+H]=566.3。
實例166
3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯
根據針對實例139所述之程序，但使用4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(來自實例148)及3-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯來製備3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.75(s,1H),8.70(s,1H),8.26(d,1H),7.42(s,1H),7.16(d,1H),7.09(d,1H),6.77(s,1H),6.71(d,1H),6.58(br,2H),3.95-4.11(m,6H),3.76-3.80(m,2H),3.63-3.67(m,2H),3.55-3.58(m,2H),3.57-3.51(m,2H),3.14-3.18(m,2H),3.04-3.05(m,2H),2.46(s,3H),2.29(s,3H),1.71-1.87(m,4H),1.22-1.29(m,8H)。LRMS[M+H]=610.3。
實例167
二甲基胺基磺酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯
根據針對實例138所述之程序，但使用二甲基胺基磺醯氯，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚(來自實例50)製備二甲基胺基磺酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.79(s,1H),8.72(s,1H),8.28(d,1H),7.42(s,1H),7.27(d,1H),7.17(s,1H),7.14(t,1H),7.05-7.10(d,1H),3.19-3.25(m,2H),3.11-3.17(m,2H),2.92(s,6H),2.46(s,3H),2.37(s,3H)。LRMS[M+H]=451.2。
實例168
(5-胺基-2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇
根據實例45/步驟1至4中所述之程序，接著如實例99/步驟3中將TBS基團去保護，自5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(來自實例99/步驟1)及4-乙炔基-N,N-二甲基苯胺(市售)製備(5-胺基-2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.78(s,1H),8.73(s,1H),8.35(d,1H),7.61(s,1H),7.31-7.35(d,1H),7.08(d,1H),6.68(d,2H),6.50(br,2H),4.78(s,2H),4.34(s,1H),3.16-3.20(m,2H),3.03-3.10(m,2H),2.83(s,3H),2.80(s,3H)。LRMS[M+H]=373.2。
實例169
2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例45/步驟1至3所述之程序，但在步驟1中使用4-乙炔基-N,N -二甲基苯胺來製備2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 )游離鹼： δ8.60(s,1H),8.55(s,1H),8.15(d,1H),7.28(s,1H),7.03(d,1H),6.96(d,2H),6.56(d,2H),6.55(br s,2H),3.05(t,2H),2.88(t,2H),2.75(s,6H),2.33(s,3H)。LRMS[M+H]=357.2。
實例170
4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚
步驟1：2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
根據針對實例79/步驟1至3所述之程序，但在步驟1中使用1-乙炔基-4-甲氧基苯來製備2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟2：4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)苯酚
根據針對實例50所述之程序，自2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(來自前一步驟)製備4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.59。
實例171
1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮
步驟1：5-((4-乙醯基苯基)乙炔基)-3-氯吡啶甲腈
將1-(4-乙炔基苯基)乙酮(市售)(1當量)、3,5-二氯吡啶甲腈(1當量)、二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(20mol%)、碘化亞銅(10mol%)及DMF：三乙胺(10:1)(0.13M)之溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。接著將反應混合物用乙酸乙酯及碳酸氫鈉溶液稀釋。分離兩相，且將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-100%乙酸乙酯來純化粗物質且分離出呈黃色固體狀之5-((4-乙醯基苯基)乙炔基)-3-氯吡啶甲腈。
步驟2：5-(4-乙醯基苯乙基)-3-氯吡啶甲腈
將氧化鉑(30mol%)添加至5-((4-乙醯基苯基)乙炔基)-3-氯吡啶甲腈(來自前一步驟)(1當量)於乙醇(0.1M)中之溶液中。經由氣球引入氫氣，且將反應物攪拌0.5小時。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮且藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-100%乙酸乙酯來純化以產生呈灰白色固體狀之5-(4-乙醯基苯乙基)-3-氯吡啶甲腈。
步驟3：1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)苯基)乙酮
使用BIOTAGE INITIATOR 2.0將5-(4-乙醯基苯乙基)-3-氯吡啶甲腈(來自前一步驟)(1當量)及5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(10mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(1:1,0.09M)中之溶液在微波條件下於150℃下加熱20分鐘。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙醇/水稀釋。濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈黃色固體狀之1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮。1 H NMR(甲醇-d4 )TFA鹽 ：δ8.69(d,2H),8.30(d,1H),7.80(d,2H),7.38(S,1H),7.36(d,1H),7.28(d,2H),3.25(t,2H),3.13(t,2H),2.47(s,3H),2.45(s,3H)。
LRMS[M+H]=356.2。
實例172
2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-2-基)乙基)苯甲醛
根據針對實例171/步驟1至3所述之程序，自4-乙炔基苯甲醛(市售)製備4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲醛。
步驟2：2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲醛(來自前一步驟)(1當量)、乙酸鈉(3.5當量)及N,N'-二甲基胺鹽酸鹽(3.5當量)溶於1,2-二氯乙烷(0.04M)中之溶液在密封小瓶中於80℃下加熱2小時。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物進一步冷卻至0℃且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.25當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由製備型HPLC使用10-90%乙腈/水作為梯度來純化粗物質且分離出呈灰白色粉末狀之呈TFA鹽形式的2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(甲醇-d4 )TFA鹽 ：δ8.83(s,1H),8.81(s,1H),8.41(d,1H),7.52(s,1H),7.45(d,1H),7.43(s,1H),7.40(m,3H),4.29(s,2H),3.30-3.24(m,4H),2.79(s,6H),2.60(s,3H)。LRMS[M+H]=371.2。
實例173
2-(4-(1-(二甲基胺基)乙基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例172/步驟2所述之程序，自1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)製備2-(4-(1-(二甲基胺基)乙基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(甲醇-d4 )TFA鹽 ：δ8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.40(d,1H),7.52(s,1H),7.44-7.46(m,2H),7.38-7.42(m,3H),4.45(m,1H),3.31(t,2H),3.19(t,2H),2.83(s,3H),2.66(S,3H),2.56(s,3H),1.70(d,3H)。LRMS[M+H]=385.2。
實例174
1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟
將1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)(1當量)、鹽酸羥胺(2當量)及1滴HOAc溶於無水乙醇(0.028M)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時。將混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相,且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌,經無水MgSO4 乾燥,且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之10-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟。1 H NMR(甲醇-d4 ):δ8.56(s,1H),8.52(s,1H),8,12(d,1H),7.45(d,2H),7.31(s,1H),7.12(m,3H),4.51(s,OH),3.15(t,2H),3.01(t,2H),2.39(s,3H),2.09(S,3H)。LRMS[M+H]=371.2。
實例175
8-甲基-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例172步驟2所述之程序，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲醛(來自實例172/步驟1)及甲基胺製備8-甲基-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 )TFA鹽： δ8.95(s,1H),8.88(s,1H),8.43(d,1H),7.58(s,1H),7.54(d,2H),7.42(d,1H),7,37(d,2H),4.30(s,2H),3.32-3.37(m,4H),2.75(s,3H),2.55(s,3H)。LRMS[M+H]=357.2。
實例176
(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基胺基)乙醇
將4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲醛(來自實例172/步驟1)(1當量)、乙醇胺(8當量)及1滴HOAc溶於無水乙醇(0.018M)中之溶液在80℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃且添加NaBH4 (3.5當量)且再將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由製備型HPLC於19×50mm ATLANTIS10微米C18(Waters Corp.)系統上使用水(0.05% TFA)中之10-90%乙腈(0.035% TFA)來純化粗物質以產生呈TFA鹽形式之淡黃色固體。1 H NMR(丙酮-d6 )TFA鹽 ：δ8.82(s,1H),8.75(s,1H),8.30(d,1H),7.44(m,3H),7.28(d,1H),7.21(d,2H),4.22(s,2H),3.72(t,2H),3.22(t,2H),3.09(m,2H),3.07(t,2H),3.01(bs,OH),2.41(s,3H)。LRMS[M+H]=387.2。
實例177
8-甲基-2-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例172步驟2所述之程序，自4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲醛(來自實例172/步驟1)及吡咯啶製備8-甲基-2-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 )TFA鹽 ：δ8.88(s,1H),8.82(s,1H),8.82(s,1H),8.43(d,1H),8.38(d,1H),7.58(s,1H),7.51(m,1H),7.33(d,2H),4.16(s,2H),3.32-3.38(m,4H),2.55(s,3H),2.20-2.32(m,4H),1.90-1.99(m,4H)。LRMS[M+H]=397.2。
實例178
2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例45/步驟1至3所述之程序，自4-乙炔基-1,2-二甲氧基苯(市售)製備2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.64(s,1H),8.56(s,1H),8.14(d,1H),7.29(s,1H),7.03(d,1H),6.77(s,1H),6.71(s,1H),6.62(d,1H),6.45(bs,2H),3.62(s,6H),3.12(t,2H),2.94(t,2H),2.33(s,3H)。LRMS[M+H]=374.2。
實例179
2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)乙醇
根據針對實例176所述之程序,自1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮及乙醇胺(市售)製備2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)乙醇(來自實例171)。TFA鹽之 1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.78(d,1H),8.29(d,1H),7.83(s,1H),7.45(m,3H),7.28(m,3H),4.22(m,1H),3.52(m,2H),3.23(t,2H),3.09(t,2H),2.85(m,1H),2.65(m,1H),2.41(s,3H),1.61(d,3H)。LRMS[M+H]=401.2。
實例180
1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醇
分離出作為如實例173中所示之還原胺化期間的副產物之1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醇(來自實例171)。TFA鹽之 1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.90(s,1H),8.88(s,1H),8.42(d,1H),7.57(s,1H),7.43(d,1H),7.33(d,2H),7.26(d,2H),4.82(q,1H),3.32(t,2H),3.17(t,2H),3.01 2.55(s,3H),1.41(s,3H)。LRMS[M+H]=358.2。
實例181
8-甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例45/步驟1至3所述之程序，自5-(4-乙炔基苯基)噁唑(市售)製備8-甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。TFA鹽之 1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.69(s,1H),8.59(s,1H),8.16(d,1H),8.04(s,1H),7.55(m,2H),7.38(s,1H),7.28(m,2H),7.01(m,2H),3.16(t,2H),3.07(t,2H),2.33(s,3H)。LRMS[M+H]=381.2。
實例182
3-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙腈
將1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)(1當量)、3-胺基丙腈(市售)(2.5當量)溶於無水乙醇(0.014M)中之溶液在80℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃且添加NaCNBH3 (2當量)且再將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用乙酸乙酯及氯化銨稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由製備型HPLC於19×50mm ATLANTIS10微米C18(Waters Corp.)系統上使用水(0.05% TFA)中之10-90%乙腈(0.035% TFA)來純化粗物質以產生呈淡黃色固體狀之呈TFA鹽形式的3-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙腈。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ8.60(s,1H),8.59(s,1H),8.11(d,1H),7.29(s,1H),7.16(d,2H),7.09(d,2H),7.03(d,1H),6.43(bs,2H),3.65(m,1H),3.12(t,2H),2.99(t,2H),2.56(m,2H),2.35(m,2H),2.32(s,3H),1.16(d,3H)。LRMS[M+H]=410.2。
實例183
(2R)-2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙-1-醇
根據針對實例182所述之程序，自1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)及(R)-2-胺基丙-1-醇(市售)製備(2R)-2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙-1-醇。1 H NMR(丙酮-d6 ):δ:8.94(m,2H),8.45(m,1H),7.64(d,2H),7.59(s,1H),7.55(br s,2H),7.41(m,3H),4.65(m,1H),3.81(m,1H),3.35(t,2H),3.25(t,2H),2.56(s,3H),1.73(m,3H),1.29(d,3H),1.23(d,3H)。LRMS[M+H]=415.2。
實例184
8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例182所述之程序，自1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)及哌嗪(市售)製備8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(甲醇-d4 )TFA鹽 ：δ 8.83(s,1H),8.75(s,1H),8.39(d,1H),7.51(s,1H),7.46(d,1H),7.26(m,4H),3.62(m,1H),3.25(t,2H),3.12(t,2H),2.80(m,4H),2.69(m,4H),2.56(s,3H),1.42(d,3H)。LRMS[M+H]=426.2。
實例185
((2S)-1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-2-基)甲醇
根據針對實例182所述之程序，自1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)及(S)-吡咯啶-2-基甲醇(市售)製備((2S)-1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-2-基)甲醇。1 H NMR(丙酮-d6 )TFA鹽： δ8.83(s,1H),8.80(s,1H),8.43(d,1H),7.36-7.53(m,6H),4.68(m,1H),3.69(m,2H),3.19-3.21(m,4H),2.55(m,4H),1.75-1.78(m,6H),1.74(d,3H)。LRMS[M+H]=441.2。
實例186
N1 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2 ,N2 -二甲基乙-1,2-二胺
根據針對實例182所述之程序，自1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)及N1 ,N1 -二甲基乙-1,2-二胺(市售)製備N1 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2 ,N2 -二甲基乙-1,2-二胺。1 H NMR(丙酮-d6 )TFA鹽： δ8.85(m,2H),8.43(d,1H),7.52(s,1H),7.48(m,2H),7.40(m,2H),6.69(m,1H),4.39(m,1H),3.42(m,2H),3.18-3.25(m,6H),2.87(s,6H),2.56(s,3H),1.69(d,3H)。LRMS[M+H]=428.2。
實例187
3-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙酸
將1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)(1當量)、3-胺基丙酸(市售)(5當量)、三乙胺(3當量)溶於無水乙醇(0.042M)中之溶液在50℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃且添加NaCNBH3 (1當量)且再將反應混合物在室溫下攪拌六小時。接著添加另一當量之NaCNBH3 且再將反應混合物在50℃下攪拌1小時。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及飽和氯化銨稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由製備型HPLC於19×50mm ATLANTIS10微米C18(Waters Corp.)系統上使用水(0.05% TFA)中之10-90%乙腈(0.035% TFA)來純化粗物質以產生呈白色固體狀之呈TFA鹽形式的3-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙酸。1 H NMR(甲醇-d4 )TFA鹽 ：δ8.74(s,1H),8.42(d,1H),7.66(m,2H),7.50(m,1H),7.31(d,2H),7.23(m,2H),4.24(m,1H),3.21(t,2H),3.14(t,2H),2.75-3.10(m,2H),2.51(t,2H),2.10(s,3H),1.55(d,3H)。LRMS[M+H]=429.2。
實例188
8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例182所述之程序，自1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)及1-甲基哌嗪(市售)製備8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 )TFA鹽 ：δ8.84(s,1H),8.80(s,1H),8.41(d,1H),7.52(s,1H),7.42-7.46(m,3H),7.36-7.38(m,2H),3.53(m,1H),3.18(m,2H),3.12(m,2H),2.92(s,2H),2.66(s,2H),2.56(s,2H),2.16(s,3H),1.99(m,2H),1.69(d,3H),1.30(s,3H)。LRMS[M+H]=440.2。
實例189
N2 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N1 ,N1 -二甲基丙-1,2-二胺
根據針對實例182所述之程序，自1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)及N1 ,N1 -二甲基丙-1,2-二胺(市售)製備N2 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N1 ,N1 -二甲基丙-1,2-二胺。1 H NMR(丙酮-d6 )TFA鹽 ：δ8.83(m,2H),8.40(d,1H),7.46-7.51(m,3H),7.43(m,1H),7.37(d,2H),4.54(m,1H),3.74(m,1H),3.19(m,4H),2.90(s,3H),2.77(s,3H),2.55(s,3H),2.41(d,2H),1.66(d,3H),1.39(d,3H)。LRMS[M+H]=442.2。
實例190
8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺
根據針對實例182所述之程序，自1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)及2-(吡啶-4-基)乙胺(市售)製備8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 )TFA鹽 ：δ8.94(m,2H),8.92(d,2H),8.73(s,1H),8.43(d,1H),7.60(m,2H),7.40(m,2H),7.16-7.26(m,3H),4.55(m,1H),3.55(m,4H),2.56(m,4H),2.12(s,3H),1.73(d,3H)。LRMS[M+H]=462.2。
實例191
N1 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2 ,N2 -二乙基乙-1,2-二胺
根據針對實例182所述之程序，自1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)及N1 ,N1 -二乙基乙-1,2-二胺(市售)製備N1 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2 ,N2 -二乙基乙-1,2-二胺。1 H NMR(丙酮-d6 )TFA 鹽：δ:8.81(s,1H),8.75(s,1H),8.23(d,1H),7.60(d,2H),7.39(d,2H),7.28(m,2H),4.51(m,1H),3.82(m,1H),3.62(m,1H),3.34(m,4H),3.20(t,2H),2.46(s,3H),2.10(m,4H),1.74(d,3H),1.34(t,6H)。LRMS[M+H]=456.2。
實例192
2-(4-(二甲基胺基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
步驟1：4-碘-N,N,3-三甲基苯胺
將4-碘-3-甲基苯胺(市售)(1當量)、NaHCO3 (2.5當量)及碘甲烷(2.5當量)於DMF(0.2M)中之溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。接著將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質且分離出呈黃色固體狀之4-碘-N,N,3-三甲基苯胺。
步驟2：N,N,3-三甲基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯胺之合成
將4-碘-N,N -3-三甲基苯胺(來自前一步驟)(1當量)、乙炔基三甲基矽烷(1.5當量)、二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(20mol%)、碘化亞銅(20mol%)及三乙胺(0.4M)之溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。接著將反應混合物用乙酸乙酯及氯化銨溶液稀釋。分離兩相，且將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-100%乙酸乙酯來純化粗物質且分離出呈黃色固體狀之N,N,3-三甲基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯胺。
步驟3：4-乙炔基-N,N,3-三甲基苯胺
將N,N -3-三甲基-4-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯胺(來自前一步驟)(1當量)、K2 CO3 (2.5當量)於MeOH(0.15M)中之溶液在周圍溫度下攪拌6小時。濾出固體，且真空濃縮液體。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質且分離出呈黃色固體狀之4-乙炔基-N,N-3-三甲基苯胺。
步驟4：3-氯-5-((4-(二甲基胺基)-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶甲腈
將4-乙炔基-N,N -3-三甲基苯胺(來自前一步驟)(1當量)、3,5-二氯吡啶甲腈(1.2當量)、二氯雙(三苯基膦)-鈀(II)(10mol%)、碘化亞銅(10mol%)及DMF：三乙胺(0.28M)之溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。接著將反應混合物用乙酸乙酯及氯化銨溶液稀釋。分離兩相，且將水相用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-100%乙酸乙酯來純化粗物質且分離出呈米黃色固體狀之3-氯-5-((4-(二甲基胺基)-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶甲腈。
步驟5：2-((4-(二甲基胺基)-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯基胺基甲酸第三丁酯(1.0當量)及3-氯-5-((4-(二甲基胺基)-2-甲基苯基)乙炔基)吡啶甲腈(來自前一步驟)(1.0當量)、肆(三苯膦)鈀(10mol%)及2N碳酸鈉水溶液(2.0當量)於甲苯/乙醇(2:1,0.17M)中之溶液在100℃下攪拌隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用甲醇稀釋。濾去不溶性固體，且真空濃縮濾液以獲得粗殘餘物。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈黃色固體狀之2-((4-(二甲基胺基)-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
步驟6：2-(4-(二甲基胺基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7] 啶-5-胺
將10wt%鈀/碳(0.2當量)添加至2-((4-(二甲基胺基)-2-甲基苯基)乙炔基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(1當量)(來自前一步驟)於乙酸乙酯/乙醇(1:5,0.035M)中之溶液中。經由氣球引入氫氣，且將反應物攪拌3.5小時。將混合物經由矽藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮且藉由製備型HPLC於19×50mm ATLANTIS10微米C18(Waters Corp.)系統上使用水(0.05% TFA)中之10-90%乙腈(0.035% TFA)來純化以產生呈白色固體狀之呈TFA鹽形式的2-(4-(二甲基胺基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。1 H NMR(丙酮-d6 )TFA鹽 ：δ8.81(s,1H),8.74(s,1H),8.34(d,1H),7.89(s,1H),7.47(m,2H),7.38(m,2H),3.34(s,6H),3.32(t,2H),3.28(t,2H),2.57(s,3H),2.34(s,3H)。LRMS[M+H]=371.2。
實例193
1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-甲酸
根據針對實例187所述之程序，只是在此狀況下使用乙酸代替三乙胺(30%)，由1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)及吡咯啶-3-甲酸(市售)製備1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-甲酸。1 H NMR(丙酮-d6 )TFA鹽 ：δ8.81(s,1H),8.75(s,1H),8.70(s,1H),8.28(d,1H),7.59(d,2H),7.37(m,3H),4.46(m,1H),4.21(m1H),3.45(m,2H),3.32(m,2H),3.21(m,2H),3.17(m,2H),2.27(m,2H),2.07(s,3H)1.77(d,3H)。LRMS[M+H]=455.2。
實例194
4-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)苯酚
根據針對實例187所述之程序，只是在此狀況下使用乙酸代替三乙胺(28%)，由1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)及4-胺基苯酚製備4-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)苯酚。1 H NMR(丙酮-d6 )TFA鹽 ：δ8.83(s,1H),8.73(s,1H),8.33(d,1H),7.44(s,1H),7.40(d,2H),7.36(d,1H),7.24(d,2H),7.10(d,2H),6.76(d,2H),4.72(m,1H)3.27(t,2H),3.12(t,2H),2.50(s,3H),2.06(d,3H)。LRMS[M+H]=449.2。
實例195
1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-醇
根據針對實例187所述之程序，只是在此狀況下使用乙酸代替三乙胺(20%)，由1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮(來自實例171)及吡咯啶-3-醇製備1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-醇。1 H NMR(丙酮-d6 )TFA鹽： δ8.83(s,1H),8.76(s,1H),8.72(s,1H),8.29(d,1H),7.57(s,1H),7.42(s,1H),7.33-7.38(m,3H),4.41(m,2H),3.77(m,2H),3.33(t,2H),3.21(t,2H),3.19(m,2H),3.10(m,2H),2.10(s,3H),1.75(d,3H)。LRMS[M+H]=427.2。
實例196
2-(4-(2-胺基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺
將甲基溴化鎂(6當量)非常緩慢地添加至4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲腈(來自實例64步驟1)(1當量)溶於無水THF(0.029M)中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌半小時。接著經10分鐘將四異丙氧化鈦(3當量)添加至反應燒瓶中。將反應混合物回流16小時。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物用乙酸乙酯及飽和氯化銨稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由製備型HPLC於19×50mm ATLANTIS10微米C18(Waters Corp.)系統上使用水(0.05% TFA)中之10-90%乙腈(0.035% TFA)來純化粗物質以產生呈白色固體狀之2-(4-(2-胺基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺TFA鹽。1 H NMR(甲醇-d4 )TFA鹽 δ:9.01(s,2H),8.92(s,1H),8.42(s,1H),7.65(d,2H),7.56(s,1H),7.39(m,2H),3.19(m,4H),2.54(s,3H),1.82(6H)。LRMS[M+H]=371.2。
實例197
N-(2-乙醯胺基乙基)-4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺
將N-(2-胺基乙基)乙醯胺(5.0當量)添加至4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯氯(實例116/步驟2)及三乙胺(2.5當量)於乙醚(0.05M)中之溶液中。將反應混合物攪拌隔夜。接著將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。分離兩相，且將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將組合之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，且真空濃縮。藉由急驟層析法於COMBIFLASH系統(ISCO)上使用己烷中之0-80%乙酸乙酯來純化粗物質以產生呈白色固體狀之N-(2-乙醯胺基乙基)-4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.61(s,1H),8.38(s,1H),8.07(d,1H),7.65(s,1H),7.51-7.56(m,2H),7.10-7.16(m,2H),6.25(br,2H),3.50-3.59(m,4H),3.08-3.16(m,4H),2.62(s,3H),2.52(s,3H),2.35(s,3H)。LRMS[M+H]=455.2。
根據上述程序製備之其他代表性式(I)化合物列於表1中。
實例198
化合物活體內增強免疫反應之功效
為證明本文中所揭示之化合物在與細菌抗原一起投與受檢者時增強對該抗原之免疫反應的能力，將三種化合物與重組腦膜炎雙球菌血清群B疫苗結合使用。使用MF59或MF59+本文中所揭示之化合物之一在小鼠活體內測試更充分地描述於Giuliani等人(2006)Proc Natl Acad Sci USA 103(29):10834-9及WO 2004/032958中之疫苗(本文中稱為「3MenB」)。在肌肉內投與之兩個劑量下用3MenB/MF59+6種化合物之一或一定量之CpG寡核苷酸(「CpG」)、R848或咪喹莫特(Immiquimod)(ImiQ)(作為陽性對照組)使小鼠免疫。亦比較另一陽性對照組：3MenB/MF59+OMV(源自腦膜炎雙球菌血清群B菌株NZ98/254之外膜微脂粒)。在第二劑量之後兩週，使用標準CFU方法或阿爾瑪藍(Alamar Blue)方法使用腦膜炎雙球菌血清群菌株NZ98檢定血清殺菌抗體(「SBA」)效價。SBA效價為經FDA/EMEA認可的反映腦膜炎雙球菌疫苗在人類中之功效之替代性指標。結果展示於圖1中(其中化合物之劑量(μg)被指示於左邊)。以MF59/3MenB引起之反應的倍數變化被展示於圖1中各條形棒右側。
在第二實驗中，使用相同方案測試一化合物(實例編號47)之劑量反應。圖2展示來自三個獨立SBA研究之平均結果，其中標準偏差係以誤差條表示。在所有狀況下使用標準CFU方法量測SBA效價。各化合物之劑量(μg)被指示於圖2左邊。
圖3展示來自兩個獨立研究之SBA效價，該兩個研究比較對第47號實例之劑量反應，其中3MenB以明礬作為佐劑代替MF59佐劑。
圖4顯示來自另一研究之SBA效價，該研究比較對另一化合物第169號實例之劑量反應。
圖5概括來自總共6個實驗之資料。大於1000之效價與提供保護以對抗以SBA效價方式所測試之病原體(亦即，NZ/98腦膜炎雙球菌血清群B菌株)的免疫作用相關聯。因此，在100μg下，第47號實例、第169號實例及第49號實例中之每一者均能夠在小鼠中提供保護性反應，從而證明本文中所揭示之化合物增強對抗原之免疫反應的能力。使用3MenB/MF59之六個實驗中僅一者產生針對NZ98細菌之保護性反應。相比較而言，在使用本文中所揭示之化合物的8個實驗中有7個實驗產生針對NZ98細菌之保護性反應。圖5中於化合物上方之**及*表示在化合物存在之情況下之免疫與在無化合物之情況下之免疫之間的統計學上顯著之差異(由p值表示)(亦即，與3MenB/MF59對照組相比)，ns指示在統計學上不見顯著之差異(由p值表示)。相較於第47號實例而言，用CpG寡核苷酸免疫不產生統計學上顯著之差異(由p值表示)。
在免疫後早期(第1天及第2天)及後期(第14天及第28天)時點時，量測小鼠體重。相較於3MenB/MF59+第169號實例而言，用3MenB/MF59免疫並未在重量下降方面產生統計學上顯著之差異。經CpG寡核苷酸或3MenB/OMV免疫之小鼠在免疫後第1天產生輕微但統計學上顯著之重量下降。
檢定
檢定本文中所提供之式(I)化合物以量測其調節toll樣受體之能力。
人類周邊血液單核細胞檢定
根據機構審查委員會(Institutional Review Committee)批准之準則，在人類周邊血液檢定(人類PBMC)中使用一組獨立之正常人類供體來測試所述化合物之生物活性。使用菲科爾密度梯度(Ficoll density gradient)(GE healthcare 17-1440-03)將人類PBMC自新鮮周邊血液分離。使30-35mL周邊人類血液於50ml錐形管中之15mL菲科爾液上分層，接著在室溫下在無加速且無制動之情況下以1800rpm離心30分鐘(愛本德(Eppendorf)離心機5810R，其在管桶上具有生物危害蓋(biohazard cap))。接著收集淡黃色層且轉移至新的50ml錐形管上且在由補充有10%熱滅活胎牛血清(Gibco 10099-141)、1% Pen-Strep(Gibco#15140-122)、1mM非必需胺基酸(Gibco#11140-050)、1mM丙酮酸鈉(Gibco#11360-070)、2mM L-麩醯胺酸(Gibco#25030-081)及1mM HEPES(Gibco#15630-080)之RPMI 1640(11875085，來自Invitrogen Corporation,Carlsbad,California)組成的完全培養基中洗滌兩次。接著使用錐蟲藍(trypan blue)染色來對活細胞進行計數，以每孔2×105 個細胞塗在96孔平底培養盤(Becton Dickinson #353070)中總體積為200μl之完全培養基中。接著以始於100μM、3倍稀釋之10點劑量反應型式，添加化合物。陰性對照孔接收等濃度之DMSO。在37℃、5% CO2 下培育18-24小時後收集培養物上清液，儲存在-20℃下直至進一步使用。
使用Luminex套組(Biorad)來量測培養物上清液中之IL-6含量。使用來自GraphPad(San Diego,CA)之Prism軟體執行資料分析。產生各化合物之劑量反應曲線且EC50 值係以產生最大信號之50%的濃度來求出。
報導體基因檢定
將人類胚腎293(HEK 293)細胞用人類TLR7或TLR8及NF-kB驅動之螢光素酶報導體載體(pNifty-螢光素酶)穩定轉染。作為對照檢定，使用經pNifty-Luc轉染之正常Hek293。將細胞培養於補充有2mM L-麩醯胺酸、10%熱滅活FBS、1%青黴素及鏈黴素、2μg/ml嘌呤黴素(puromycin)(InvivoGen#ant-pr-5)及5μg/ml滅瘟素(blasticidin)(Invitrogen #46-1120)之DMEM中。Bright-GloTM 螢光素酶檢定緩衝液及受質係以Promega #E263B及#E264B(分別對應檢定受質及緩衝液)供應。384孔透明底培養盤係由Greiner bio-one(#789163-G)供應且為GNF習用條形碼培養盤。
以25,000個細胞/孔將細胞塗在384孔盤中最終體積為50μ1之培養基中。在37℃ 5% CO2 下培養隔夜(18小時)後，使細胞黏附於培養盤。接著將連續稀釋之實驗化合物及陽性對照化合物分配至各孔且在37℃ 5% CO2 下培育7小時。經單獨DMSO刺激之細胞亦用作陰性對照。培育後，根據製造商之說明書，將30μl預混合檢定緩衝液及受質緩衝液添加至各孔中。在CLIPR機器上以每一培養盤20秒之積分時間讀取發光信號。
產生各化合物之劑量反應曲線且EC50 值係以產生最大信號之50%的濃度來求出。
某些檢定結果
呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的各種式(I)-式(XVI)化合物展現(例如)如由本申請案中描述之活體外測試所指示的藥理學性質。在彼等實驗中EC50 值係以引起基線反應與最大反應之間的中值反應的所討論測試化合物之濃度來給出。在某些實例中，式(I)-式(XVI)化合物具有1nM至200μM之EC50 值。在一些實例中，式(I)-式(XVI)化合物具有0.01μM至100μM之EC50 值。在其他實例中，式(I)-式(XVI)化合物具有0.01μM至50μM之EC50 值。在其他實例中，式(I)-式(XVI)化合物具有0.01μM至25μM之EC50 值。在其他實例中，式(I)-式(XVI)化合物具有0.01μM至20μM之EC50 值。在其他實例中，式(I)-式(XVI)化合物具有0.01μM至15μM之EC50 值。在其他實例中，式(I)-式(XVI)化合物具有0.01μM至10μM之EC50 值。在其他實例中，式(I)-式(XVI)化合物具有0.01μM至5μM之EC50 值。在其他實例中，式(I)-式(XVI)化合物具有0.01μM至2μM之EC50 值。在其他實例中，式(I)-式(XVI)化合物具有0.01μM至1μM之EC50 值。在某些實例中，相對於設為100%之雷西莫特活性，獲得該等EC50 值。
在其他實例中，以下式(I)-式(XVI)化合物具有1nM至200μM之EC50 值：2-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基苯并[f][1,7]啶-3-甲酸甲酯；(5-胺基苯并[f][1,7]啶-3-基)甲醇；苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；2-(2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-氯苯并[f][1,7]啶-5-胺；5-胺基苯并[f][1,7]啶-9-甲酸乙酯；8-甲氧基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(三氟甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-1-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-2-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸；3-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸；2-(3-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(3-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；2-(4-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2,4,5-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,5-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-庚基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(烯丙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(3-苯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(庚-4-基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊-3-烯基氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-環己基乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醯胺；N-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醯胺；N-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)-4-甲基苯磺醯胺；3-甲基-9-對甲苯基-9,10-二氫苯并[f]呋喃并[2,3-b][1,7]啶-6-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲腈；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-胺基乙基)-3-甲基苯甲醯胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基戊酸甲酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)乙酸甲酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)乙酸；6-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)己-1-醇；7-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)庚酸；11-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)十一-1-醇；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙酸；6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己酸；8-甲基-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(己氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯乙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(戊氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)甲醇；2-(3,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-硝基乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(胺基甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；N2 ,8-二甲基苯并[f][1,7]啶-2,5-二胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-苯基乙醇；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇；2-(聯苯-2-基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙酸；5-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮；6-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)吡啶-3-醇；8-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸；(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸乙酯；(E)-8-(2-環丙基乙烯基)-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-戊基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-(2-環丙基乙烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；3-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚；2-(2-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-第三丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,5-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-羥基苯甲醯亞胺醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲腈；8-甲基-2-(4-(1-N-嗎啉基乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-胺基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)胍；8-甲基-2-(4-(1-(苯乙基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙腈；2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基)哌啶-4-醇；2-(4-(胺基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-((乙基胺基)甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-胺基丙-2-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-甲酸；8-甲基-2-(4-(1-(苯基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-乙基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)甲醇；8-甲基-2-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚；2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙醇；3-甲基-9-苯基-9,10-二氫苯并[f]呋喃并[2,3-b][1,7]啶-6-胺；8-甲基苯并[f][1,7]啶-2,5-二胺；1-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)丙-2-醇；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙腈；N-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙醯胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-(2,4-二甲基苯基)乙醇；2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；2-(4-(胺基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲基)丙-1,3-二醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸；5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲醛；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯；8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇；8-甲基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸；3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯；3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙-1-醇；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-醇；5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-甲醛；1-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)乙醇；1-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)乙酮；8-異丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-乙烯基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(甲氧基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺；8-(胺基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-氟-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-3-氟苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；3-氯苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺；3-氟苯并[f][1,7]啶-5,8-二胺；8-異丁基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-8-(丙-1-烯基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(5-胺基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；N-(2-乙醯胺基乙基)-4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N,N,3-三甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基胺基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺；2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(聯苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-((1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(異戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯丙酯；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯；2-(4-(環戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(環丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)-1-苯基乙酮；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸；2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；2-(2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯乙酯；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸；2-(4-(異戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯己酯；2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯；3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯；二甲基胺基磺酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯；(5-胺基-2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮；2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(1-(二甲基胺基)乙基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟；8-甲基-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基胺基)乙醇；8-甲基-2-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)乙醇；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醇；8-甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙腈；(2R)-2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙-1-醇；8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；((2S)-1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-2-基)甲醇；N1 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2 ,N2 -二甲基乙-1,2-二胺；3-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙酸；8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N2 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N1 ,N1 -二甲基丙-1,2-二胺；8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N1 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2 ,N2 -二乙基乙-1,2-二胺；2-(4-(二甲基胺基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-甲酸；4-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)苯酚；1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-醇；及2-(4-(2-胺基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
僅舉例而言,化合物苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例1)在HEK293-TLR7、HEK293-TLR8及IL-6 hPBMC檢定中分別具有>100μM、14μM及0.84μM之EC50 。
僅舉例而言，化合物8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例5)在HEK293-TLR7、HEK293-TLR8及IL-6 hPBMC檢定中分別具有15.8μM、9.01μM及0.396μM之EC50 。
僅舉例而言,化合物8-氟苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例14)在HEK293-TLR8及IL-6 hPBMC檢定中分別具有37μM及6.38μM之EC50 。
僅舉例而言，化合物5-胺基苯并[f][1,7]啶-3(4H)-酮(實例15)在HEK293-TLR7檢定中具有24.1μM之EC50 。
僅舉例而言，化合物2-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例30)在HEK293-TLR7、HEK293-TLR8及IL-6 hPBMC檢定中分別具有8.64μM、13μM及2.28μM之EC50 。
僅舉例而言，化合物2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺(實例33)在HEK293-TLR7及IL-6 hPBMC檢定中具有2.44μM及2.28μM之EC50 。
僅舉例而言，某些其他式(I)化合物對TLR-7之刺激的EC50 列於以下表2中。各化合物之識別號係上文描述其合成之實例編號。
僅舉例而言，某些其他式(I)化合物對TLR-8之刺激的EC50 列於以下表3中。各化合物之識別號係上文描述其合成之實例編號。
應瞭解，本文所述之實例及實施例僅係用於說明之目的，並且熟習此項技術者將會想到根據該等實例及實施例之各種修改或變化，且該等修改或變化應包括在本申請案之精神與範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案據此以引用的方式併入本文中以便達成所有目的。
圖1展示血清殺菌抗體(SBA)效價測試之結果，其係於第二劑量之後兩週，使用標準CFU方法或阿爾瑪藍(Alamar Blue)之方法使用腦膜炎雙球菌血清群菌株NZ 98(其中化合物之劑量(μg)被指示於左邊)測試之。
圖2展示來自三個獨立SBA研究之平均結果，其中標準偏差係以誤差條表示。在所有狀況下使用標準CFU方法量測SBA效價。各化合物之劑量(μg)被指示於圖2左邊。
圖3展示來自兩個獨立研究之SBA效價，該兩個研究比較對第47號實例之劑量反應，其中3MenB以明礬作為佐劑代替MF59佐劑。
圖4顯示來自另一研究之SBA效價，該研究比較對另一化合物第169號實例之劑量反應。
圖5表示來自總共6個實驗資料之摘要，其中化合物上方之**及*表示在化合物存在之情況下之免疫與在無化合物之情況下之免疫之間的統計學上顯著之差異(由p值表示)(亦即，與3MenB/MF59對照組相比)，ns指示在統計學上不見顯著之差異(由p值表示)。
(無元件符號說明)

Claims (36)

  1. 一種式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中：X3 為N；X4 為CR3 ；X5 為-CR4 =CR5 -；R3 為H；R4 為H；R5 選自鹵素、-C(O)OR7 、-C(O)R7 、-C(O)N(R11 R12 )、-N(R11 R12 )、-N(R9 )2 、-NHN(R9 )2 、-SR7 、-(CH2 )n OR7 、-(CH2 )n R7 、-LR10 、-OLR8 、-OLR10 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基，其中R5 之該C1 -C6 烷基、該C1 -C6 鹵烷基、該C2 -C8 烯基、該C2 -C8 炔基、該C1 -C6 烷氧基、該C1 -C6 鹵烷氧基、該芳基、該雜芳基、該C3 -C8 環烷基及該C3 -C8 雜環烷基各自係未經取代或經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、-NO2 、-R7 、-OR8 、-C(O)R8 、- OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-C(O)N(R9 )2 、-S(O)2 R8 、-S(O)R8 、-S(O)2 N(R9 )2 及-NR9 S(O)2 R8 ；L各自獨立地選自一鍵、-(O(CH2 )m )t -、C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基及C2 -C6 伸炔基，其中L之該C1 -C6 伸烷基、該C2 -C6 伸烯基及該C2 -C6 伸炔基各自係未經取代或經1至4個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-R8 、-OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 及-OP(O)(OR10 )2 ；R7 係選自C1 -C6 烷基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基及C3 -C8 雜環烷基，其中R7 之該C1 -C6 烷基、該芳基、該雜芳基、該C3 -C8 環烷基、該C1 -C6 雜烷基、該C1 -C6 鹵烷基、該C2 -C8 烯烴、該C2 -C8 炔烴、該C1 -C6 烷氧基、該C1 -C6 鹵烷氧基及該C3 -C8 雜環烷基各自係未經取代或經1至3個R13 基團取代，且R13 各自獨立地選自鹵素、-CN、-LR9 、-LOR9 、-OLR9 、-LR10 、-LOR10 、-OLR10 、-LR8 、-LOR8 、-OLR8 、-LSR8 、-LSR10 、-LC(O)R8 、-OLC(O)R8 、-LC(O)OR8 、-LC(O)R10 、-LOC(O)OR8 、-LC(O)NR9 R11 、-LC(O)NR9 R8 、- LN(R9 )2 、-LNR9 R8 、-LNR9 R10 、-LC(O)N(R9 )2 、-LS(O)2 R8 、-LS(O)R8 、-LC(O)NR8 OH、-LNR9 C(O)R8 、-LNR9 C(O)OR8 、-LS(O)2 N(R9 )2 、-OLS(O)2 N(R9 )2 、-LNR9 S(O)2 R8 、-LC(O)NR9 LN(R9 )2 、-LP(O)(OR8 )2 、-LOP(O)(OR8 )2 、-LP(O)(OR10 )2 及-OLP(O)(OR10 )2 ；R8 各自獨立地選自H、-CH(R10 )2 、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯烴、C2 -C8 炔烴、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C8 環烷基、C2 -C8 雜環烷基、C1 -C6 羥基烷基及C1 -C6 鹵烷氧基，其中R8 之該C1 -C8 烷基、該C2 -C8 烯烴、該C2 -C8 炔烴、該C1 -C6 雜烷基、該C1 -C6 鹵烷基、該C1 -C6 烷氧基、該C3 -C8 環烷基、該C2 -C8 雜環烷基、該C1 -C6 羥基烷基及該C1 -C6 鹵烷氧基各自係未經取代或經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：-CN、R11 、-OR11 、-SR11 、-C(O)R11 、-OC(O)R11 、-C(O)OR11 、、-NR11 R12 、-OR10 、-C(O)NR11 R12 、-C(O)NR11 OH、-S(O)2 R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 NR11 R12 、-NR11 S(O)2 R11 、-P(O)(OR11 )2 及-OP(O)(OR11 )2 ；R9 各自獨立地選自H、-C(O)R8 、-C(O)OR8 、-C(O)R10 、-C(O)OR10 、-S(O)2 R10 、-C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基及C3 -C6 環烷基，或R9 各自獨 立地為C1 -C6 烷基，其與其所連接之N一起形成C3 -C8 雜環烷基，其中R9 之該C1 -C6 烷基、該C1 -C6 雜烷基、該C3 -C6 環烷基或該C3 -C8 雜環烷基各自係未經取代或經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：-CN、R11 、-OR11 、-SR11 、-C(O)R11 、-OC(O)R11 、-C(O)OR11 、-NR11 R12 、-C(O)NR11 R12 、-C(O)NR11 OH、-S(O)2 R11 、-S(O)R11 、-S(O)2 NR11 R12 、-NR11 S(O)2 R11 、-P(O)(OR11 )2 及-OP(O)(OR11 )2 ；R10 各自獨立地選自芳基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 雜環烷基及雜芳基，其中該芳基、該C3 -C8 環烷基、該C3 -C8 雜環烷基及該雜芳基係未經取代或經1至3個選自以下各基之取代基取代：鹵素、-R8 、-OR8 、-LR9 、-LOR9 、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 CO2 R8 、-CO2 R8 、-C(O)R8 及-C(O)N(R9 )2 ；R11 及R12 獨立地選自H、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 鹵烷基、芳基、雜芳基、C3 -C8 環烷基及C3 -C8 雜環烷基，其中R11 及R12 之該C1 -C6 烷基、該C1 -C6 雜烷基、該C1 -C6 鹵烷基、該芳基、該雜芳基、該C3 -C8 環烷基及該C3 -C8 雜環烷基各自係未經取代或經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、R8 、-OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、- NR8 C(O)R8 、-NR8 C(O)OR8 、-C(O)N(R9 )2 、C3 -C8 雜環烷基、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R9 )2 、-NR9 S(O)2 R8 、C1 -C6 鹵烷基及C1 -C6 鹵烷氧基；環A為苯或吡啶，其中環A之該苯或吡啶係未經取代或經1至3個RA 基團取代，其中RA 各自獨立地選自-R8 、-R7 、-OR7 、-OR8 、-R10 、-OR10 、-SR8 、-NO2 、-CN、-N(R9 )2 、-NR9 C(O)R8 、-NR9 C(S)R8 、-NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 C(S)N(R9 )2 、-NR9 CO2 R8 、-NR9 NR9 C(O)R8 、-NR9 NR9 C(O)N(R9 )2 、-NR9 NR9 CO2 R8 、-C(O)C(O)R8 、-C(O)CH2 C(O)R8 、-CO2 R8 、-(CH2 )n CO2 R8 、-C(O)R8 、-C(S)R8 、-C(O)N(R9 )2 、-C(S)N(R9 )2 、-OC(O)N(R9 )2 、-OC(O)R8 、-C(O)N(OR8 )R8 、-C(NOR8 )R8 、-S(O)2 R8 、-S(O)3 R8 、-SO2 N(R9 )2 、-S(O)R8 、-NR9 SO2 N(R9 )2 、-NR9 SO2 R8 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-N(OR8 )R8 、-CH=CHCO2 R8 、-C(=NH)-N(R9 )2 及-(CH2 )n NHC(O)R8 ；n在每次出現時獨立地為0、1、2、3、4、5、6、7或8；m各自獨立地選自1、2、3、4、5及6，且t為1、2、3、4、5、6、7或8。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(X-A)之結構：
  3. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(XI)之結構：
  4. 如請求項3之化合物，其中該化合物具有式(XIII)之結構：
  5. 如請求項4之化合物，其中：R5 選自-C(O)OR7 、-C(O)R7 、-C(O)N(R11 R12 )、-N(R11 R12 )、-N(R9 )2 、-NHN(R9 )2 、-LR10 、-OLR8 、-OLR10 、-SR7 、-(CH2 )n R7 、-(CH2 )n OR7 、-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基及C1 -C6 烷氧基，其中R5 之該C1 -C6 烷基、該C1 -C6 鹵烷基、該C2 -C8 烯基、該C2 -C8 炔基及該C1 -C6 烷氧基各自係未經取代或經1至3個獨立選自以下各基之取代基取代：鹵素、-CN、-R7 、- OR8 、-C(O)R8 、-OC(O)R8 、-C(O)OR8 、-N(R9 )2 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 、-OP(O)(OR10 )2 、-C(O)N(R9 )2 、-S(O)2 R8 、-S(O)2 N(R9 )2 及-NHS(O)2 R8 。
  6. 如請求項5之化合物，其中：R5 選自-C(O)OR7 、-C(O)R7 、-C(O)N(R11 R12 )、-N(R11 R12 )、-N(R9 )2 、-NHN(R9 )2 、-LR10 、-OLR8 、-OLR10 、-SR7 、-(CH2 )n OR7 、-(CH2 )n R7 、-C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基及C1 -C6 烷氧基，其中該-C1 -C6 烷基、該C1 -C6 鹵烷基、該C2 -C8 烯基、該C2 -C8 炔基及該C1 -C6 烷氧基各自係未經取代或經R7 取代。
  7. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有式(XIV)之結構：
  8. 如請求項7之化合物，其中：R7 係苯基，其係未經取代或經1至3個R13 基團取代且R13 各自獨立地選自鹵素、-CN、-LR9 、-LOR9 、-OLR9 、-LR10 、-LOR10 、-OLR10 、-LR8 、-LOR8 、-OLR8 、-LSR8 、-LSR10 、-LC(O)R8 、-OLC(O)R8 、-LC(O)OR8 、-LC(O)R10 、-LOC(O)OR8 、-LC(O)NR9 R11 、- LC(O)NR9 R8 、-LN(R9 )2 、-LNR9 R8 、-LNR9 R10 、-LC(O)N(R9 )2 、-LS(O)2 R8 、-LS(O)R8 、-LC(O)NR8 OH、-LNR9 C(O)R8 、-LNR9 C(O)OR8 、-LS(O)2 N(R9 )2 、-OLS(O)2 N(R9 )2 、-LNR9 S(O)2 R8 、-LC(O)NR9 LN(R9 )2 、-LP(O)(OR8 )2 、-LOP(O)(OR8 )2 、-LP(O)(OR10 )2 及-OLP(O)(OR10 )2 。
  9. 如請求項8之化合物，其中：R7 係苯基，其係未經取代或經1-3個R13 基團取代且R13 各自獨立地選自鹵素、-LR8 、LR9 、-LP(O)(OR8 )2 、-LOR8 及-OLR8 。
  10. 如請求項8之化合物，其中該化合物具有式(XV)或式(XVI)之結構：
  11. 如請求項10之化合物，其中：R13 係各自獨立地選自-LR9 、-LOR9 、-OLR9 、-LR10 、-LOR10 、-OLR10 、-LR8 、-LOR8 、-OLR8 、-LSR8 、- LSR10 、-LC(O)R8 、-OLC(O)R8 、-LC(O)OR8 、-LC(O)R10 、-LOC(O)OR8 、-LC(O)NR9 R11 、-LC(O)NR9 R8 、-LN(R9 )2 、-LNR9 R8 、-LNR9 R10 、-LC(O)N(R9 )2 、-LS(O)2 R8 、-LS(O)R8 、-LC(O)NR8 OH、-LNR9 C(O)R8 、-LNR9 C(O)OR8 、-LS(O)2 N(R9 )2 、-OLS(O)2 N(R9 )2 、-LNR9 S(O)2 R8 、-LC(O)NR9 LN(R9 )2 、-LP(O)(OR8 )2 、-LOP(O)(OR8 )2 、-LP(O)(OR10 )2 及-OLP(O)(OR10 )2 。
  12. 如請求項11之化合物，其中：R10 為芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基係未經取代或經1至3個選自鹵素、-R8 、-OR8 、-LR9 、-LOR9 及-N(R9 )2 之取代基取代。
  13. 如請求項12之化合物，其中：R10 為未經取代或經1至3個選自鹵素、-R8 、-OR8 及-N(R9 )2 之取代基取代之苯基。
  14. 如請求項13之化合物，其中：RA 各自獨立地選自-R7 、-OR7 、-R8 、-OR8 、-R10 、-OR10 、-SR8 、-N(R9 )2 、-S(O)2 R8 、-S(O)3 R8 、-SO2 (R9 )2 、-S(O)R8 、-NR9 SO2 N(R9 )2 、-CH=CHCO2 R8 、(CH2 )n CO2 R8 、-NR9 SO2 R8 、-P(O)(OR8 )2 、-OP(O)(OR8 )2 、-P(O)(OR10 )2 及-OP(O)(OR10 )2 ；R13 各自獨立地選自-LR8 、-LOR8 及-LP(O)(OR8 )2 ；且L係一鍵或-(O(CH2 )m )t -。
  15. 如請求項14之化合物，其中：R8 係選自H、C1 -C6 烷基及C1 -C6 鹵烷基。
  16. 如請求項1之化合物，其係選自以下各物：2-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-1-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(萘-2-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸；3-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸；2-(3-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(3-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；2-(4-氯苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺； 2-(4-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-丙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2,4,5-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,5-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-庚基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-苯氧基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-苯基丁氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(烯丙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(3-苯基丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(庚-4-基氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊-3-烯基氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-環己基乙氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-異丙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(3,3-二甲基丁氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醯胺；N-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醯胺；N-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)-4-甲基苯磺醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲腈；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-胺基乙基)-3-甲基苯甲醯胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基戊酸甲酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)乙酸甲酯； 2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)-4-甲基戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺基)乙酸；6-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)己-1-醇；7-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)庚酸；11-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)十一-1-醇；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙酸；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙酸；6-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)己酸；8-甲基-2-(2-甲基-4-(甲硫基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(己氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯乙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(戊氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(4-甲基戊氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺； 2-(2-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-氟苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(噻吩-3-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)甲醇；2-(3,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,5-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-硝基乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(胺基甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；N2 ,8-二甲基苯并[f][1,7]啶-2,5-二胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-苯基乙醇；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙醇；2-(聯苯-2-基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,6-二甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙酸；5-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-4-甲 基吡啶-2(1H)-酮；6-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)吡啶-3-醇；8-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸；(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸乙酯；(E)-8-(2-環丙基乙烯基)-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-苯乙基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；3-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚；2-(2-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺； 2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-第三丁基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(哌啶-1-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,5-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(2-(三氟甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-羥基苯甲醯亞胺醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲腈；8-甲基-2-(4-(1-N-嗎啉基乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-胺基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(1-(苯乙基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙腈；2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基)哌啶-4-醇；2-(4-(胺基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺； 2-(4-((乙基胺基)甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-胺基丙-2-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-甲酸；8-甲基-2-(4-(1-(苯基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-乙基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)甲醇；8-甲基-2-丙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-乙氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-苯氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯酚；2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙醇；8-甲基苯并[f][1,7]啶-2,5-二胺；1-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)丙-2-醇； 2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙腈；N-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙醯胺；2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)-1-(2,4-二甲基苯基)乙醇；2-(2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丁-1-醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙酸甲酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙-1-醇；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)-2-甲基丁-2-醇；2-(4-(胺基甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙烯酸乙酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸乙酯；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲基)丙-1,3-二醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙酸； 5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-甲醛；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲酸乙酯；8-甲基-2-(4-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)丙-2-醇，(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)甲醇；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)甲醇；8-甲基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；8-甲基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(E)-3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙烯酸；3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸乙酯； 3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙酸；3-(5-胺基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)丙-1-醇；8-(甲氧基甲基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；8-苯乙基苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(4-溴苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-戊基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-(2-環丙基乙基)-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(5-胺基-2-(4-丙氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；(2-(2-(1H-吲哚-5-基)乙基)-5-胺基苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸甲酯；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；N-(2-乙醯胺基乙基)-4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并 [f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；2-(4-甲氧基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N,N,3-三甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二乙基胺基)乙基)-3-甲基苯甲醯胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)(哌嗪-1-基)甲酮；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基 胺基)乙基)-N,3-二甲基苯甲醯胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺；2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-丁氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(聯苯-4-基)乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-((1,3-二氫異苯并呋喃-1-基)甲基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-甲基烯丙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(異戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯丙酯；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸乙酯；2-(4-(環戊氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(環丁基甲氧基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；8-甲基-2-(4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯 氧基)-1-苯基乙酮；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)乙醇；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺；8-甲基-2-(2-甲基-4-(2-N-嗎啉基乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸二乙酯；3-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丙基膦酸；2-(4-丁氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；2-(2-(4-(2-(5-胺基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)戊酸乙酯；5-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3- 甲基苯氧基)戊酸；2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙醇；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯乙酯；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸甲酯；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯氧基)丁酸；4-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)丁酸；2-(4-(異戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；碳酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯己酯；2-(2,4,6-三甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(5-胺基-2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；3-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯；3-(2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙氧基)丙基膦酸二乙酯；二甲基胺基磺酸4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基酯； (5-胺基-2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-8-基)甲醇；2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯酚；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮；2-(4-((二甲基胺基)甲基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(1-(二甲基胺基)乙基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙酮肟；8-甲基-2-(4-((甲基胺基)甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯甲基胺基)乙醇；8-甲基-2-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)乙醇； 1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙醇；8-甲基-2-(4-(噁唑-5-基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；3-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙腈；(2R)-2-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙-1-醇；8-甲基-2-(4-(1-(哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；((2S)-1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-2-基)甲醇；N1 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2 ,N2 -二甲基乙-1,2-二胺；3-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)丙酸；8-甲基-2-(4-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N2 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N1 ,N1 -二甲基丙-1,2-二胺；8-甲基-2-(4-(1-(2-(吡啶-4-基)乙基胺基)乙基)苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺；N1 -(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)-N2 ,N2 -二乙基乙-1,2-二胺； 2-(4-(二甲基胺基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-甲酸；4-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基胺基)苯酚；1-(1-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)苯基)乙基)吡咯啶-3-醇；及2-(4-(2-胺基丙-2-基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺。
  17. 如請求項10之化合物，該化合物具有如式(XVI)之結構： 其中R4 係H；RA 各自獨立地選自H、-CH3 、-COOCH3 、-COOCH2 CH3 及經-COOH、-COOCH2 CH3 、-OH、環丙基取代之C2 -C6 烷基，且R13 各自獨立地選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CH2 OH、-OCH3 、-COOCH3 、-COOCH2 CH3 、F、Cl、 Br、-CH2 OCH3 、CH2 OCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-((O(CH2 )2 )2-4 OH、-O(CH2 )2-4 -OH、-O(CH2 )2-4 -(PO3 H2 )、-O(CH2 )2-4 -COOH、-O(CH2 )2-4 -CH(CH3 )2 、及經1-3個選自-OH、-CH3 、環丙基、-O(CH2 )2-4 -COOH、-O(CH2 )2-4 (PO3 H2 )、-COOH、COOCH3 及-COOCH2 CH3 之取代基取代之C2 -C6 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項17之化合物，其中該化合物係經1至3個R13 基團取代。
  19. 如請求項18之化合物，其中RA 為H或-CH3 。
  20. 如請求項18之化合物，其中該化合物係經兩個選自由以下各基組成之群之R13 基團：-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-CH2 OH、-OCH3 、-COOCH3 、-COOCH2 CH3 、F、Cl、Br、-CH2 OCH3 、CH2 OCH2 CH3 、-N(CH3 )2 、-((O(CH2 )2 )2-4 OH、-O(CH2 )2-4 -OH、-O(CH2 )2-4 -(PO3 H2 )、-O(CH2 )2-4 -COOH、-O(CH2 )2-4 -CH(CH3 )2 、經1-3個選自-OH、-CH3 、環丙基、-O(CH2 )2-4 -COOH、-O(CH2 )2-4 (PO3 H2 )、-COOH、COOCH3 及-COOCH2 CH3 之取代基取代之C2 -C6 烷基。
  21. 如請求項17之化合物，其係選自以下各物：2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基)丙-2-醇；2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(2,4-二甲基苯乙基)苯并[f][1,7]啶-5-胺； 4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯甲酸乙酯；2-(4-(二甲基胺基)苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-甲氧基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；2-(4-(異戊氧基)-2-甲基苯乙基)-8-甲基苯并[f][1,7]啶-5-胺；及2-(2-(4-(2-(5-胺基-8-甲基苯并[f][1,7]啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)乙醇。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  23. 一種用於治療涉及Toll樣受體(TLR)調節之疾病或病症的藥劑，其中該藥劑包含治療有效量之如請求項1至21中任一項之化合物。
  24. 一種如請求項1至21中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療患者中涉及Toll樣受體(TLR)調節之疾病或病症的藥劑，其中該疾病或症狀係傳染性疾病、發炎疾病、呼吸疾病、皮膚學疾病或自體免疫疾病。
  25. 如請求項24之用途，其中該疾病或該病狀為哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohns disease)、支氣管炎、皮炎、光化性角化症、基底細胞癌、過敏性鼻炎、牛皮癬、硬皮病、蕁麻疹、類風濕性關節炎、多發性硬化症、癌症、乳癌、人類免疫缺陷性病毒(HIV)或狼瘡。
  26. 一種如請求項1至21中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療有需要之系統或受檢者之細胞增生性病狀的藥劑；其中該細胞增生性病狀為淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤或乳腺腫瘤、腎腫瘤、前列腺腫瘤、結腸直腸腫瘤、甲狀腺腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、神經元腫瘤、肺腫瘤、子宮腫瘤或胃腸道腫瘤。
  27. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化合物、抗原及醫藥學上可接受之載劑，其中該醫藥組合物為免疫原性組合物且該化合物為免疫增效劑。
  28. 如請求項27之醫藥組合物，其中該醫藥組合物進一步包含另一免疫調節劑。
  29. 如請求項28之醫藥組合物，其中該另一免疫調節劑為選自以下各物之佐劑：含礦物之組合物、油乳液、皂素調配物、病毒體、病毒樣粒子、細菌衍生物、微生物衍生物、人類免疫調節劑、生物黏附劑、黏膜黏附劑、微粒、脂質體、聚氧乙烯醚調配物、聚氧乙烯酯調配物、聚磷氮烯、胞壁醯基肽或咪唑并喹喏酮化合物。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其中該佐劑為油乳液。
  31. 一種用於增強免疫原性組合物之效力之方法，其包含將有效量之如請求項1至21中任一項之化合物添加至該免疫原性組合物中。
  32. 一種免疫原性組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化合物及抗原，其中該化合物之量為可有效增強被投與該組合物之受檢者對該抗原之免疫反應的量。
  33. 如請求項32之免疫原性組合物，其中該抗原為細菌抗原。
  34. 如請求項33之免疫原性組合物，其中該細菌抗原為腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitides )菌株之抗原。
  35. 如請求項32之免疫原性組合物，其中該抗原為病毒抗原或真菌抗原。
  36. 如請求項32之免疫原性組合物，其進一步包含另一佐劑。
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