KR101208778B1 - Ｔｌｒ 활성 조정제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 유형의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 Toll-유사 수용체, 예컨대 TLR7 및 TLR8과 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일 측면에서, 상기 화합물 (하기 화학식 I)은 백신의 유효성을 증진시키기 위한 보조제로서 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112010063629618-pct00502

상기 식에서, X3은 N이고; X4는 N 또는 CR3이고; X5는 -CR4=CR5이다.

Description

ＴＬＲ 활성 조정제로서의 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS TLR ACTIVITY MODULATORS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 미국특허법 35 U.S.C.§119(e) 하에 미국 가특허 출원 제61/033,139호 (2008년 3월 3일 출원) 및 미국 가특허 출원 제61/148,336호 (2009년 1월 29일 출원)에 대한 우선권의 이점을 주장한다. 우선권 출원의 개시내용은 모든 목적을 위하여 그리고 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
정부 지원의 성명서
본 발명은 미국 국방부에 의해 수여받은 DTRA 인가 번호 HDTRA1-07-9-0001 하에 부분적으로 정부 지원을 받아 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
본 발명의 분야
본 발명은 Toll-유사 수용체 (TLR)의 조정제, 및 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
특정 유형 병원체의 초기 감지는 패턴 인식 수용체 (PRR)의 도움으로 선천적 면역계에 의해 달성된다. 감지되는 병원체에는 바이러스, 박테리아, 원생동물 및 진균이 포함되며, 각각 병원체-관련 분자 패턴 (PAMP)이라 불리는 일련의 유형-특이적, 돌연변이-내성 분자를 구성적으로 발현한다. 이들 분자 마커는 단백질, 탄수화물, 지질, 핵산 또는 그의 조합물로 구성될 수 있고, 내부적 또는 외부적으로 위치할 수 있다. PAMP의 예에는 박테리아성 탄수화물 (지다당류 또는 LPS, 만노스), 핵산 (박테리아 또는 바이러스 DNA 또는 RNA), 펩티도글리칸 및 리포테코 산 (그람 (Gram) 양성 박테리아로부터), N-포르밀메티오닌, 지단백질 및 진균성 글루칸이 포함된다.
패턴 인식 수용체는 세 가지 PAMP 특성의 장점을 갖도록 진화하였다. 첫번째로, 구성성 발현은 숙주가 그의 생활 주기 단계에 관계없이 병원체를 감지하도록 한다. 두번째로, PAMP는 유형 특이적이어서, 숙주가 병원체들을 식별하도록 하여 그의 반응을 조절하도록 한다. 세번째로, 돌연변이 내성은 숙주가 그의 특정 균주에 관계없이 병원체를 인지하도록 한다.
패턴 인식 수용체는 그들의 PAMP를 통해 단지 병원체를 인식하는 것을 넘어 관여한다. 일단 결합되면, 패턴 인식 수용체는 클러스터를 이루는 경향이 있으며, 다른 세포외 및 세포내 단백질을 복합체로 동원하고, 궁극적으로 전사에 충격을 주는 신호전달 캐스케이드를 개시한다. 또한, 패턴 인식 수용체는 병원체 감지에 대한 반응으로 보체 활성화, 응고, 식작용, 염증 및 세포자멸사 기능에 관여한다.
패턴 인식 수용체 (PRR)는 세포내이입 PRR 또는 신호전달 PRR로 분류할 수 있다. 신호전달 PRR은 대규모 계열의 막-결합 Toll-유사 수용체 (TLR) 및 세포질 NOD-유사 수용체를 포함하고, 한편, 세포내이입 PRR은 세포내 신호를 지연시키지 않으면서 식세포에 의한 미생물의 부착, 포식 및 파괴를 촉진하고, 모든 식세포 상에서 발견되고, 세포자멸사 세포의 제거를 매개한다. 또한, 세포내이입 PRR은 탄수화물을 인식하며, 대식세포의 만노스 수용체, 모든 식세포 상에 존재하는 글루칸 수용체, 및 하전 리간드를 인식하는 스캐빈저 수용체를 포함한다.
발명의 개요
Toll-유사 수용체의 유용한 조정제인 화합물 및 그의 제약 조성물이 본원에 제공된다.
본원에 제공되는 일 측면에서는, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 구조를 갖는 상기 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물이 제공된다. 본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 I-A의 화합물, 그를 사용하는 방법, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다:
<화학식 I-A>
Figure 112010063629618-pct00001
상기 식에서,
X3은 N이고; X4는 N 또는 CR3이고, X5는 -CR4=CR5-이고;
R1 및 R2는 H이고; R3은 H이고;
R4 및 R5는 각각 H, 할로겐, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)N(R11R12), -N(R11R12), -N(R9)2, -NHN(R9)2, -SR7, -(CH2)nOR7, -(CH2)nR7, -LR8, -LR10, -OLR8, -OLR10, -C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R4 및 R5의 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 할로겐, -CN, -NO2, -R7, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -C(O)N(R9)2, -S(O)2R8, -S(O)2N(R9)2 및 -NR9S(O)2R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R3 및 R4, 또는 R4 및 R5가, 인접 고리 원자 상에 존재하는 경우, 임의로 함께 연결되어 5 내지 6 원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 5 내지 6 원 고리는 R7로 임의로 치환되고;
각 L은 결합, -(O(CH2)m)t-, C1-C6알킬, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌은 각각 할로겐, -R8, -OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2 및 -OP(O)(OR10)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R7의 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 및 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 1 내지 3개의 R13 기로 임의로 치환되고, 각 R13은 할로겐, -CN, -LR9, -LOR9, -OLR9, -LR10, -LOR10, -OLR10, -LR8, -LOR8, -OLR8, -LSR8, -LSR10, -LC(O)R8, -OLC(O)R8, -LC(O)OR8, -LC(O)R10, -LOC(O)OR8, -LC(O)NR9R11, -LC(O)NR9R8, -LN(R9)2, -LNR9R8, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -LS(O)R8, -LC(O)NR8OH, -LNR9C(O)R8, -LNR9C(O)OR8, -LS(O)2N(R9)2, -OLS(O)2N(R9)2, -LNR9S(O)2R8, -LC(O)NR9LN(R9)2, -LP(O)(OR8)2, -LOP(O)(OR8)2, -LP(O)(OR10)2 및 -OLP(O)(OR10)로부터 독립적으로 선택되고;
각 R8은 H, -CH(R10)2, C1-C8알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬, C1-C6히드록시알킬 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R8의 C1-C8알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬, C1-C6히드록시알킬 및 C1-C6할로알콕시 기는 각각 -CN, R11, -OR11, -SR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)N(R9)2, -C(O)OR11, -NR9C(O)R11, -NR9R10, -NR11R12, -N(R9)2, -OR9, -OR10, -C(O)NR11R12, -C(O)NR11OH, -S(O)2R11, -S(O)R11, -S(O)2NR11R12, -NR11S(O)2R11, -P(O)(OR11)2 및 -OP(O)(OR11)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R9는 H, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)R10, -C(O)OR10, -S(O)2R10, -C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 각 R9가 독립적으로 C1-C6알킬이고, 이는 이들이 부착된 N과 함께 C3-C8헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 C3-C8헤테로시클로알킬 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 추가적 헤테로원자를 임의로 함유하고, 여기서 R9의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 -CN, R11, -OR11, -SR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, -C(O)NR11R12, -C(O)NR11OH, -S(O)2R11, -S(O)R11, -S(O)2NR11R12, -NR11S(O)2R11, -P(O)(OR11)2 및 -OP(O)(OR11)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R10은 아릴, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -R8, -OR8, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -NR9CO2R8, -CO2R8, -C(O)R8 및 -C(O)N(R9)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11 및 R12의 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 할로겐, -CN, R8, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -NR8C(O)R8, -NR8C(O)OR8, -C(O)N(R9)2, C3-C8헤테로시클로알킬, -S(O)2R8, -S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2R8, C1-C6할로알킬 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R11 및 R12의 아릴 및 헤테로아릴 기는 각각 할로겐, -CN, R8, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -C(O)N(R9)2, C3-C8헤테로시클로알킬, -S(O)2R8, -S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2R8, C1-C6할로알킬 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R11 및 R12가 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고, 이들이 부착된 N 원자와 함께 취하여져, N, O 및 S로부터 선택된 추가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 C3-C8헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리 A의 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 RA 기로 임의로 치환되고, 여기서 각 RA는 -R8, -R7, -OR7, -OR8, -R10, -OR10, -SR8, -NO2, -CN, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -NR9C(S)R8, -NR9C(O)N(R9)2, -NR9C(S)N(R9)2, -NR9CO2R8, -NR9NR9C(O)R8, -NR9NR9C(O)N(R9)2, -NR9NR9CO2R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -CO2R8, -(CH2)nCO2R8, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -OC(O)R8, -C(O)N(OR8)R8, -C(NOR8)R8, -S(O)2R8, -S(O)3R8, -SO2N(R9)2, -S(O)R8, -NR9SO2N(R9)2, -NR9SO2R8, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -N(OR8)R8, -CH=CHCO2R8, -C(=NH)-N(R9)2 및 -(CH2)nNHC(O)R8로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 고리 A 상의 두 개의 인접 RA 치환기가 5 내지 6 원 고리를 형성하고, 이는 고리원으로서 두 개 이하의 헤테로원자를 함유하고; n은, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고; 각 m은 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되고, t는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
화학식 I 또는 I-A의 상기 화합물의 특정 실시양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이고; R4 및 R5 중 다른 하나는 할로겐, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)N(R11R12), -N(R11R12), -N(R9)2, -NHN(R9)2, -LR8, -LR10, -OLR8, -OLR10, -SR7, -(CH2)nOR7, -(CH2)nR7, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5의 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 할로겐, -CN, -R7, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -C(O)N(R9)2, -S(O)2R8, -S(O)2N(R9)2 및 -NR9S(O)2R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 I-A의 상기 화합물의 특정 실시양태에서, 고리 A는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 또는 안트라세닐이고, 그 각각은 1 내지 3개의 RA 기로 임의로 치환되고, 여기서 각 RA는 -R8, -R7, -OR7, -OR8, -R10, -OR10, -SR8, -NO2, -CN, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -NR9C(S)R8, -NR9C(O)N(R9)2, -NR9C(S)N(R9)2, -NR9CO2R8, -NR9NR9C(O)R8, -NR9NR9C(O)N(R9)2, -NR9NR9CO2R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -CO2R8, -(CH2)nCO2R8, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -OC(O)R8, -C(O)N(OR8)R8, -C(NOR8)R8, -S(O)2R8, -S(O)3R8, -SO2N(R9)2, -S(O)R8, -NR9SO2N(R9)2, -NR9SO2R8, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -N(OR8)R8, -CH=CHCO2R8, -C(=NH)-N(R9)2 및 -(CH2)nNHC(O)R8로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 I 또는 I-A의 상기 화합물의 특정 실시양태에서, 고리 A는 페닐 또는 나프틸이다.
화학식 I 또는 I-A의 상기 화합물의 특정 실시양태에서, 고리 A는 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라닐, 벤즈티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸릴, 푸로피리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인돌린-2-온, 인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,8-나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사인돌릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고, 그 각각은 1 내지 3개의 RA 기로 임의로 치환되고, 여기서 각 RA는 -R8, -R7, -OR7, -OR8, -R10, -OR10, -SR8, -NO2, -CN, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -NR9C(S)R8, -NR9C(O)N(R9)2, -NR9C(S)N(R9)2, -NR9CO2R8, -NR9NR9C(O)R8, -NR9NR9C(O)N(R9)2, -NR9NR9CO2R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -CO2R8, -(CH2)nCO2R8, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -OC(O)R8, -C(O)N(OR8)R8, -C(NOR8)R8, -S(O)2R8, -S(O)3R8, -SO2N(R9)2, -S(O)R8, -NR9SO2N(R9)2, -NR9SO2R8, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -N(OR8)R8, -CH=CHCO2R8, -C(=NH)-N(R9)2 및 -(CH2)nNHC(O)R8로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 I 또는 I-A의 상기 화합물의 특정 실시양태에서, 고리 A는 피리딜, 벤조[1,3]디옥솔, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐 또는 인돌릴이다.
화학식 I 및 화학식 I-A의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 X-A의 구조를 갖는다:
<화학식 X-A>
Figure 112010063629618-pct00002
.
화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 XI의 구조를 갖는다:
<화학식 XI>
Figure 112010063629618-pct00003
.
화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 XII 또는 하기 화학식 XIII의 구조를 갖는다:
<화학식 XII>
Figure 112010063629618-pct00004
<화학식 XIII>
Figure 112010063629618-pct00005
.
화학식 I 또는 I-A, 화학식 X-A 및 XI 내지 XIII의 상기 화합물의 특정 실시양태에서, R4 및 R5는 H, 할로겐, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)N(R11R12), -N(R11R12), -N(R9)2, -NHN(R9)2, -LR8, -LR10, -OLR8, -OLR10, -SR7, -(CH2)nR7, -(CH2)nOR7, -C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R4 및 R5의 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨 및 C1-C6알콕시 기는 각각 할로겐, -CN, -R7, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -C(O)N(R9)2, -S(O)2R8, -S(O)2N(R9)2 및 -NHS(O)2R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 I 또는 I-A, 화학식 X-A 및 XI 내지 XIII의 상기 화합물의 다른 실시양태에서, R4 및 R5는 H, 할로겐, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)N(R11R12), -N(R11R12), -N(R9)2, -NHN(R9)2, -LR8, -LR10, -OLR8, -OLR10, -SR7, -(CH2)nOR7, -(CH2)nR7, -C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨 및 C1-C6알콕시 기는 각각 R7로 임의로 치환된다.
화학식 I 및 화학식 I-A의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 XIV의 구조를 갖는다:
<화학식 XIV>
Figure 112010063629618-pct00006
.
화학식 XIV의 상기 화합물의 특정 실시양태에서, R4는 H, 할로겐, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)N(R11R12), -N(R11R12), -SR7, -(CH2)nR7, -(CH2)nOR7, -C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, 여기서 R4 및 R5의 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨 및 C1-C6알콕시 기는 각각 할로겐, -CN, -R7, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -C(O)N(R9)2, -S(O)2R8, -S(O)2N(R9)2 및 -NHS(O)2R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 XIV의 상기 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 H, 할로겐, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)N(R11R12), -N(R11R12), -SR7, -(CH2)nOR7, -(CH2)nR7, -C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, 여기서 -C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨 및 C1-C6알콕시 기는 각각 R7로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 I-A, 화학식 X-A 및 XI 내지 XIV의 상기 화합물의 특정 실시양태에서, R7은 H, C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R7의 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 1 내지 3개의 R13 기로 임의로 치환되고, 각 R13은 할로겐, -CN, -LR9, -LOR9, -OLR9, -LR10, -LOR10, -OLR10, -LR8, -LOR8, -OLR8, -LSR8, -LSR10, -LC(O)R8, -OLC(O)R8, -LC(O)OR8, -LC(O)R10, -LOC(O)OR8, -LC(O)NR9R11, -LC(O)NR9R8, -LN(R9)2, -LNR9R8, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -LS(O)R8, -LC(O)NR8OH, -LNR9C(O)R8, -LNR9C(O)OR8, -LS(O)2N(R9)2, -OLS(O)2N(R9)2, -LNR9S(O)2R8, -LC(O)NR9LN(R9)2, -LP(O)(OR8)2, -LOP(O)(OR8)2, -LP(O)(OR10)2 및 -OLP(O)(OR10)2로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 또는 I-A, 화학식 X-A 및 XI 내지 XIV의 상기 화합물의 특정 실시양태에서, R7은 H, C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 1 내지 3개의 R13 기로 임의로 치환되고, 각 R13은 할로겐, C1-C6할로알킬, LR8, LR9, -LOR8 및 -OLR8로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 또는 I-A의 화합물의 특정 실시양태에서, 화학식 X-A 및 XI 내지 XIV는 하기 화학식 XV 또는 하기 화학식 XVI의 구조를 갖는다:
<화학식 XV>
Figure 112010063629618-pct00007
<화학식 XVI>
Figure 112010063629618-pct00008
.
화학식 I 또는 I-A, 화학식 X-A 및 XI 내지 XVI의 상기 화합물의 특정 실시양태에서, R13은 -LR9, -LOR9, -OLR9, -LR10, -LOR10, -OLR10, -LR8, -LOR8, -OLR8, -LSR8, -LSR10, -LC(O)R8, -OLC(O)R8, -LC(O)OR8, -LC(O)R10, -LOC(O)OR8, -LC(O)NR9R11, -LC(O)NR9R8, -LN(R9)2, -LNR9R8, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -LS(O)R8, -LC(O)NR8OH, -LNR9C(O)R8, -LNR9C(O)OR8, -LS(O)2N(R9)2, -OLS(O)2N(R9)2, -LNR9S(O)2R8, -LC(O)NR9LN(R9)2, -LP(O)(OR8)2, -LOP(O)(OR8)2, -LP(O)(OR10)2 및 -OLP(O)(OR10)2로부터 선택된다.
화학식 I 또는 I-A, 화학식 X-A 및 XI 내지 XVI의 상기 화합물의 특정 실시양태에서, R10은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로겐, -R8, -OR8 및 -N(R9)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I 또는 I-A, 화학식 X-A 및 XI 내지 XVI의 상기 화합물의 특정 실시양태에서, R10은 할로겐, -R8, -OR8 및 -N(R9)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I 또는 I-A, 화학식 X-A 및 XI 내지 XVI의 상기 화합물의 특정 실시양태에서, R8은 H, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 선택된다. 화학식 XIII, XIV, XV 또는 XVI의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트; 2-(4-(디메틸아미노)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 및 2-(4-메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민으로부터 선택된다. 이들 화합물 각각은 개별적으로 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법의 바람직한 실시양태를 포함한다.
본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-(트리플루오로메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,4-디플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 메틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3-카르복실레이트; 5-아미노-N-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-3-카르복스아미드; (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3-일)메탄올; 8-페닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-(에톡시메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 벤조[f][1,7]나프티리딘-3,5-디아민; 벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 메틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실산; 에틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트; (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3-카르복실산; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3-카르브알데히드; 2-(2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 에틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트; 8-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(메틸술포닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(트리플루오로메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-부톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-(벤질옥시)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N3,N3-디메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-3,5-디아민; N3-부틸벤조[f][1,7]나프티리딘-3,5-디아민; 3-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조산; 3-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조산; 2-(3-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (3-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)메탄올; 2-(4-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-부틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-부틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-프로필페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,5-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-프로필페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2,4,5-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,5-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-이소프로필페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-헵틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-이소부톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-((2-메톡시에톡시)메톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(2-페녹시에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(4-페닐부톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(알릴옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(3-페닐프로폭시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(헵탄-4-일옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(4-메틸펜트-3-에닐옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-시클로헥실에톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-이소프로폭시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(3,3-디메틸부톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세트아미드; N-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세트아미드; N-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드; 3-메틸-9-p-톨릴-9,10-디히드로벤조[f]푸로[2,3-b][1,7]나프티리딘-6-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조니트릴; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-아미노에틸)-3-메틸벤즈아미드; 8-메틸-2-(2-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 메틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)-4-메틸펜타노에이트; 메틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)아세테이트; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)-4-메틸펜탄산; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)아세트산; 6-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)헥산-1-올; 7-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)헵탄산; 11-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)운데칸-1-올; 에틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)아세테이트; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)아세트산; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로판산; 6-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)헥산산; 8-메틸-2-(2-메틸-4-(메틸티오)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(헥실옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-페네톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(펜틸옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(4-메틸펜틸옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(티오펜-3-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)메탄올; 2-(3,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,4-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,5-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-니트로에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(아미노메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N2,8-디메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-페닐에탄올; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-(4-메톡시페닐)에탄올; 2-(바이페닐-2-일)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(2,6-디메틸피리딘-3-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(5-메톡시피리딘-2-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판산; 5-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-4-메틸피리딘-2(1H)-온; 6-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)피리딘-3-올; 8-메틸-2-(4-(트리플루오로메톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴산; (E)-에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴레이트; 8-(프로프-1-엔-2-일)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴; (E)-8-(3-메틸부트-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-메틸프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-(펜트-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-스티릴벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-(2-시클로프로필비닐)-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-펜틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-(2-시클로프로필비닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 9-페네틸피리도[1,2-c][1,7]나프티리딘-6-아민; 메틸 5-아미노-2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트; 8-니트로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-클로로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 메틸 5-아미노-3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트; 메틸 5-아미노-3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트; 3-클로로-8-니트로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; (5-아미노-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 4-(2-(5-아미노-8-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈알데히드; 2-(4-(2-(5-아미노-8-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈일아미노)에탄올; 3-(4-(2-(5-아미노-8-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈일아미노)프로판-1-올; 8-플루오로-2-(4-((2-메톡시에틸아미노)메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 3-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀; 2-(2-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-에틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-에틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(피페리딘-1-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-tert-부틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(피페리딘-1-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,5-디메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-히드록시벤즈이미드아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조니트릴; 8-메틸-2-(4-(1-모르폴리노에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-아미노페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)구아니딘; 8-메틸-2-(4-(1-(페네틸아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세토니트릴; 2-(4-(피페리딘-1-일메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤질)피페리딘-4-올; 2-(4-(아미노메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-((에틸아미노)메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-아미노프로판-2-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(1-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산; 8-메틸-2-(4-(1-(페닐아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-에틸-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)메탄올; 8-메틸-2-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(1H-인돌-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-에톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-페녹시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,4-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀; 2-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에탄올; 3-메틸-9-페닐-9,10-디히드로벤조[f]푸로[2,3-b][1,7]나프티리딘-6-아민; 8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민; 1-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)프로판-2-올; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세토니트릴; N-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세트아미드; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-(2,4-디메틸페닐)에탄올; 2-(2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)부탄-1-올; 메틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로파노에이트; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판-1-올; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)-2-메틸부탄-2-올; 2-(4-(아미노메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴레이트; 에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로파노에이트; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤질)프로판-1,3-디올; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판산; 5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드; 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조에이트; 8-메틸-2-(4-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판-2-올; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)메탄올; 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조산; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)메탄올; 8-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올; 8-메틸-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴산; 에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로파노에이트; 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판산; 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판-1-올; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-올; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드; 1-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)에탄올; 1-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)에타논; 8-이소프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(메톡시메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민; 8-(아미노메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-플루오로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민; 3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민; 8-이소부틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-(프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(4-브로모페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; (5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-펜틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; (5-아미노-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; (2-(2-(1H-인돌-5-일)에틸)-5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 메틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드; N-(2-아세트아미도에틸)-4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드; 2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,N,3-트리메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸벤즈아미드; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(피롤리딘-1-일)메타논; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-메틸벤즈아미드; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(4-에틸피페라진-1-일)메타논; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(피페라진-1-일)메타논; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드; 2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올; 2-(4-부톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(바이페닐-4-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-((1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(2-메틸알릴옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(이소펜틸옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 프로필 카르보네이트; 에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜타노에이트; 2-(4-(시클로펜틸옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(시클로부틸메톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(2-모르폴리노에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)-1-페닐에타논; 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜탄산; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)에탄올; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드; 8-메틸-2-(2-메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에탄올; 디에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스포네이트; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스폰산; 2-(4-부톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올; 2-(2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에탄올; 에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜타노에이트; 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜탄산; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 에틸 카르보네이트; 메틸 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부타노에이트; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부탄산; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)부탄산; 2-(4-(이소펜틸옥시)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 헥실 카르보네이트; 2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 디에틸 3-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)프로필포스포네이트; 디에틸 3-(2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에톡시)프로필포스포네이트; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐 디메틸술파메이트; (5-아미노-2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 2-(4-(디메틸아미노)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논; 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(1-(디메틸아미노)에틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 옥심; 8-메틸-2-(4-((메틸아미노)메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈일아미노)에탄올; 8-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,4-디메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)에탄올; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에탄올; 8-메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판니트릴; (2R)-2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판-1-올; 8-메틸-2-(4-(1-(피페라진-1-일)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; ((2S)-1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-2-일)메탄올; N1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민; 3-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판산; 8-메틸-2-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민; 8-메틸-2-(4-(1-(2-(피리딘-4-일)에틸아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N2,N2-디에틸에탄-1,2-디아민; 2-(4-(디메틸아미노)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산; 4-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)페놀; 1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-올 및 2-(4-(2-아미노프로판-2-일)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민으로부터 선택된다.
본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법의 특정 실시양태에서, 화학식 I-A의 화합물은 하기 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택된다: 2-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 메틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3-카르복실레이트; (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3-일)메탄올; 벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 2-(2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 에틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트; 8-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(트리플루오로메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조산; 3-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조산; 2-(3-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (3-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)메탄올; 2-(4-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-부틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-부틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-프로필페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,5-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-프로필페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2,4,5-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,5-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-이소프로필페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-헵틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-이소부톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-((2-메톡시에톡시)메톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(2-페녹시에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(4-페닐부톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(알릴옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(3-페닐프로폭시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(헵탄-4-일옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(4-메틸펜트-3-에닐옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-시클로헥실에톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-이소프로폭시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(3,3-디메틸부톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세트아미드; N-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세트아미드; N-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드; 3-메틸-9-p-톨릴-9,10-디히드로벤조[f]푸로[2,3-b][1,7]나프티리딘-6-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조니트릴; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-아미노에틸)-3-메틸벤즈아미드; 8-메틸-2-(2-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 메틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)-4-메틸펜타노에이트; 메틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)아세테이트; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)-4-메틸펜탄산; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)아세트산; 6-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)헥산-1-올; 7-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)헵탄산; 11-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)운데칸-1-올; 에틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)아세테이트; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)아세트산; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로판산; 6-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)헥산산; 8-메틸-2-(2-메틸-4-(메틸티오)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(헥실옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-페네톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(펜틸옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(4-메틸펜틸옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(티오펜-3-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)메탄올; 2-(3,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,4-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,5-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-니트로에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(아미노메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N2,8-디메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-페닐에탄올; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-(4-메톡시페닐)에탄올; 2-(바이페닐-2-일)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(2,6-디메틸피리딘-3-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(5-메톡시피리딘-2-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판산; 5-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-4-메틸피리딘-2(1H)-온; 6-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)피리딘-3-올; 8-메틸-2-(4-(트리플루오로메톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴산; (E)-에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴레이트; (E)-8-(2-시클로프로필비닐)-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-펜틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-(2-시클로프로필비닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; (5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 3-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀; 2-(2-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-에틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-에틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(피페리딘-1-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-tert-부틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(피페리딘-1-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,5-디메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-히드록시벤즈이미드아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조니트릴; 8-메틸-2-(4-(1-모르폴리노에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-아미노페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)구아니딘; 8-메틸-2-(4-(1-(페네틸아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세토니트릴; 2-(4-(피페리딘-1-일메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤질)피페리딘-4-올; 2-(4-(아미노메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-((에틸아미노)메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-아미노프로판-2-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(1-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산; 8-메틸-2-(4-(1-(페닐아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-에틸-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)메탄올; 8-메틸-2-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(1H-인돌-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-에톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-페녹시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,4-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀; 2-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에탄올; 3-메틸-9-페닐-9,10-디히드로벤조[f]푸로[2,3-b][1,7]나프티리딘-6-아민; 8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민; 1-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)프로판-2-올; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세토니트릴; N-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세트아미드; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-(2,4-디메틸페닐)에탄올; 2-(2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)부탄-1-올; 메틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로파노에이트; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판-1-올; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)-2-메틸부탄-2-올; 2-(4-(아미노메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴레이트; 에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로파노에이트; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤질)프로판-1,3-디올; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판산; 5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드; 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조에이트; 8-메틸-2-(4-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판-2-올; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)메탄올; 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조산; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)메탄올; 8-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올; 8-메틸-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴산; 에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로파노에이트; 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판산; 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판-1-올; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-올; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드; 1-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)에탄올; 1-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)에타논; 8-이소프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(메톡시메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민; 8-(아미노메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-플루오로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민; 3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민; 8-이소부틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-(프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(4-브로모페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-펜틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; (5-아미노-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; (2-(2-(1H-인돌-5-일)에틸)-5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 메틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드; N-(2-아세트아미도에틸)-4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드; 2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,N,3-트리메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸벤즈아미드; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(피롤리딘-1-일)메타논; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-메틸벤즈아미드; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(4-에틸피페라진-1-일)메타논; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(피페라진-1-일)메타논; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드; 2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올; 2-(4-부톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(바이페닐-4-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-((1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(2-메틸알릴옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(이소펜틸옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 프로필 카르보네이트; 에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜타노에이트; 2-(4-(시클로펜틸옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(시클로부틸메톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(2-모르폴리노에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)-1-페닐에타논; 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜탄산; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)에탄올; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드; 8-메틸-2-(2-메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에탄올; 디에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스포네이트; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스폰산; 2-(4-부톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올; 2-(2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에탄올; 에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜타노에이트; 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜탄산; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 에틸 카르보네이트; 메틸 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부타노에이트; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부탄산; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)부탄산; 2-(4-(이소펜틸옥시)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 헥실 카르보네이트; 2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 디에틸 3-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)프로필포스포네이트; 디에틸 3-(2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에톡시)프로필포스포네이트; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐 디메틸술파메이트; (5-아미노-2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 2-(4-(디메틸아미노)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논; 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(1-(디메틸아미노)에틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 옥심; 8-메틸-2-(4-((메틸아미노)메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈일아미노)에탄올; 8-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,4-디메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)에탄올; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에탄올; 8-메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판니트릴; (2R)-2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판-1-올; 8-메틸-2-(4-(1-(피페라진-1-일)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; ((2S)-1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-2-일)메탄올; N1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민; 3-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판산; 8-메틸-2-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민; 8-메틸-2-(4-(1-(2-(피리딘-4-일)에틸아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N2,N2-디에틸에탄-1,2-디아민; 2-(4-(디메틸아미노)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산; 4-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)페놀; 1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-올; 및 2-(4-(2-아미노프로판-2-일)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민.
화학식 XVI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 특정 실시양태에서, 각 R4, RA 및 R13은 H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -COOCH3, F, Cl, Br, -CH2OCH3, -COOCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -N(CH3)2, -((O(CH2)2)2-4OH, -O(CH2)2-4-OH, -O(CH2)2-4-(PO3H2), -O(CH2)2-4-COOH, -O(CH2)2-4-CH(CH3)2, C2-C6 알킬 (-OH, -CH3, 시클로프로필, -O(CH2)2-4-COOH, -O(CH2)2-4(PO3H2), -COOH, -COOCH3 및 -COOCH2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 XVI의 화합물의 다른 실시양태에서, R4는 H이다. 화학식 XVI의 상기 화합물의 다른 실시양태에서, 1 내지 3개의 R13 기를 갖는다. 화학식 XVI의 상기 화합물의 다른 실시양태에서, RA는 H 또는 Me이다. 다른 실시양태에서, 화학식 XVI의 상기 화합물은 -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -COOCH3, -COOCH2CH3, F, Cl, Br, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -N(CH3)2, -((O(CH2)2)2-4OH, -O(CH2)2-4-OH, -O(CH2)2-4-(PO3H2), -O(CH2)2-4-COOH, -O(CH2)2-4-CH(CH3)2, C2-C6 알킬 (-OH, -CH3, 시클로프로필, -O(CH2)2-4-COOH, -O(CH2)2-4(PO3H2), -COOH, -COOCH3 및 -COOCH2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택된 두 개의 R13 기를 갖는다. 다른 실시양태에서 화학식 XVI의 상기 화합물은 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트; 2-(4-(디메틸아미노)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 및 2-(4-메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민으로부터 선택된다.
본원에 제공된 또다른 측면은 치료 유효량의 앞서 기재된 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이다.
이 측면의 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여, 유리체내 투여, 근육내 투여, 경구 투여, 직장 투여 흡입, 비측 투여, 국소 투여, 안구 투여 또는 귀 투여용으로 제제화된다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 액제, 흡입제, 비측 분무 용액, 좌제, 용액, 에멀젼, 연고제, 점안제 또는 점이제의 형태이다. 다른 실시양태에서, 이러한 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제를 더 포함한다.
본원에 제공된 또다른 측면은 TLR 수용체의 조정이 관여된 환자에서의 질환 또는 장애의 치료용 약제이며, 이러한 약제는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 이러한 약제의 특정 실시양태에서, TLR 수용체는 TLR7이다. 이러한 약제의 다른 실시양태에서, TLR 수용체는 TLR8이다. 이러한 약제의 특정 실시양태에서, 화합물은 TLR 수용체 효능제이다. 이러한 약제의 특정 실시양태에서, 화합물은 TLR7 수용체 효능제이다. 이러한 약제의 특정 실시양태에서, 화합물은 TLR8 수용체 효능제이다.
본원에 제공된 또다른 측면은 TLR 수용체의 조정이 관여된 환자에서의 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본원에 제공된 또다른 측면은 TLR 수용체의 조정을 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 제약 조성물을 투여하여 TLR 수용체를 조정하는 것을 포함하는, TLR 수용체의 조정 방법을 포함한다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, TLR 수용체는 TLR7이다. 이러한 방법의 다른 실시양태에서, TLR 수용체는 TLR8이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 TLR 수용체 효능제이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 TLR7 수용체 효능제이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 TLR8 수용체 효능제이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 화합물을 세포 또는 조직 시스템에게 또는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
TLR이 관여된 특정 병태 또는 장애에 대하여 대상체의 치료를 위해 본원에 제공된 방법의 특정 실시양태에서, 이러한 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 동정하는 임의의 단계를 더 포함한다.
본원에 제공된 또다른 측면은 TLR 수용체의 조정이 관여된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 제약 조성물을 투여하여 상기 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는 상기 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, TLR 수용체는 TLR7이다. 이러한 방법의 다른 실시양태에서, TLR 수용체는 TLR8이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 TLR 수용체 효능제이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 TLR7 수용체 효능제이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 TLR8 수용체 효능제이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 화합물을 세포 또는 조직 시스템에게 또는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 병태는 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환 또는 자가면역 질환이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 병태는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 자외선 각화증, 기저 세포 암종, 알러지성 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방 암, HIV 또는 루푸스이다.
본원에 제공된 또다른 측면은 세포-증식성 질환의 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 세포-증식성 질환의 치료 방법을 포함하며; 여기서 세포-증식성 질환은 림프종, 골육종, 흑색종, 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 뉴론, 폐, 자궁의 종양 또는 위장 종양이다.
본원에 제공된 또다른 측면은 화학식 I 또는 I-A의 화합물, 항원 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 상기 제약 조성물은 면역원성 조성물이고, 화합물은 면역 상승작용제이고, 이는 조성물이 수여된 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증진시키기에 효과적인 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 이러한 제약 조성물은 1종 이상의 면역조절제를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 면역조절제는 1종 이상의 보조제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 보조제는 미네랄-함유 조성물, 오일 에멀젼, 사포닌 제제, 비로좀, 바이러스-유사 입자, 박테리아 유도체, 미생물 유도체, 인간 면역조정제, 생체접착제, 점액접착제, 마이크로입자, 리포좀, 폴리옥시에틸렌 에테르 제제, 폴리옥시에틸렌 에스테르 제제, 폴리포스파젠, 무라밀 펩티드 또는 이미다조퀴놀론 화합물인 보조제들로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 보조제는 오일 에멀젼이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물은 백신으로서 유용하며, 화합물은 투여시 면역자극 효과를 생성하기에 충분한 양으로 존재한다.
본원에 제공된 또다른 측면은 유효량의 화학식 I 또는 I-A의 화합물을 면역원성 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 면역원성 조성물의 효과를 증진시키는 방법을 포함한다.
본원에 제공된 또다른 측면은 화학식 I-A의 화합물 및 항원을 포함하는 면역원성 조성물이며, 여기서 화합물의 양은 조성물이 투여된 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증진시키기에 효과적인 양이다. 이러한 면역원성 조성물의 특정 실시양태에서, 항원은 박테리아 항원이다. 이러한 면역원성 조성물의 특정 실시양태에서, 박테리아 항원은 수막염균 (Neisseria meningitides)의 균주의 항원이다. 이러한 면역원성 조성물의 다른 실시양태에서, 항원은 바이러스 항원 또는 진균 항원이다. 다른 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 추가의 보조제를 더 포함한다. 이러한 면역원성 조성물의 특정 실시양태에서, 항원은 폴리펩티드이다. 이러한 면역원성 조성물의 특정 실시양태에서, 폴리펩티드는 본원에 제공된 서열 1 내지 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열과 적어도 85％의 동일성을 갖는다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 박테리아 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는, 본원에 개시된 특정 화합물의 혈청 살균 항체 ("SBA") 역가를 나타낸다. 화합물의 투여량 (㎍)은 좌측에 나타내고, MF59/3MenB로 유발된 반응에 대한 배수-변화 (fold-change)는 각 막대의 우측에 나타낸다. 결과를 "CpG" (CpG 올리고뉴클레오티드), R848 및 임미퀴모드 (Immiquimod)(ImiQ)와 비교한다.
도 2는 박테리아 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는, 본원에 개시된 화합물 47의 혈청 살균 항체 ("SBA") 역가를 나타낸다. 화합물의 투여량 (㎍)은 좌측에 나타내고, MF59/3MenB로 유발된 반응에 대한 배수-변화는 각 막대의 우측에 나타낸다. 결과를 "CpG" (CpG 올리고뉴클레오티드), R848 및 임미퀴모드 (ImiQ)와 비교한다.
도 3은 박테리아 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는, 본원에 개시된 화합물 47의 혈청 살균 항체 ("SBA") 역가를 나타낸다. 화합물의 투여량 (㎍)은 좌측에 나타내고, MF59/3MenB로 유발된 반응에 대한 배수-변화는 각 막대의 우측에 나타낸다. 결과를 "CpG" (CpG 올리고뉴클레오티드), R848 및 임미퀴모드 (ImiQ)와 비교한다.
도 4는 박테리아 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는, 본원에 개시된 화합물 169의 혈청 살균 항체 ("SBA") 역가를 나타낸다. 화합물의 투여량 (㎍)은 좌측에 나타내고, MF59/3MenB로 유발된 반응에 대한 배수-변화는 각 막대의 우측에 나타낸다. 결과를 "CpG" (CpG 올리고뉴클레오티드), R848 및 임미퀴모드 (ImiQ)와 비교한다.
도 5는 도 1 내지 4에 나타낸 데이터의 모음이다.
본 발명의 상세한 설명
정의
본원에서 사용되는 바, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분적 불포화 분지형 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 이중 결합 쪽을 향한 원자들은 시스 (Z) 또는 트랜스 (E) 배열로 있다. 알케닐 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "C2-C3알케닐", "C2-C4알케닐", "C2-C5알케닐", "C2-C6알케닐", "C2-C7알케닐" 및 "C2-C8알케닐"은 각각 적어도 2개, 및 최대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않은 경우, 알케닐 기는 일반적으로 C2-C6 알케닐이다. 본원에서 사용되는 바, 알케닐 기의 비제한적 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "알케닐렌"은 알케닐 기로부터 유래된 부분적 불포화 분지형 또는 직쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐렌 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "C2-C3알케닐렌", "C2-C4알케닐렌", "C2-C5알케닐렌", "C2-C6알케닐렌", "C2-C7알케닐렌" 및 "C2-C8알케닐렌"은 각각 적어도 2개, 및 최대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐렌 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않은 경우, 알케닐렌 기는 일반적으로 C1-C6 알케닐렌이다. 본원에서 사용되는 바, 알케닐렌 기의 비제한적 예는 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌, 노네닐렌, 데세닐렌 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "알킬"은 포화 분지형 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "C1-C3알킬", "C1-C4알킬", "C1-C5알킬", "C1-C6알킬", "C1-C7알킬" 및 "C1-C8알킬"은 각각 적어도 1개, 및 최대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않은 경우, 알킬 기는 일반적으로 C1-C6 알킬이다. 본원에서 사용되는 바, 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "알킬렌"은 알킬 기로부터 유래된 포화 분지형 또는 직쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬렌 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "C1-C3알킬렌", "C1-C4알킬렌", "C1-C5알킬렌", "C1-C6알킬렌", "C1-C7알킬렌" 및 "C1-C8알킬렌"은 각각 적어도 1개, 및 최대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않은 경우, 알킬렌 기는 일반적으로 C1-C6 알킬렌이다. 본원에서 사용되는 바, 알킬렌 기의 비제한적 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, t-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 헥실렌 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 부분적 불포화 분지형 또는 직쇄 탄화수소를 지칭한다. 알키닐 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "C2-C3알키닐", "C2-C4알키닐", "C2-C5알키닐", "C2-C6알키닐", "C2-C7알키닐" 및 "C2-C8알키닐"은 각각 적어도 2개, 및 최대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않은 경우, 알키닐 기는 일반적으로 C2-C6알키닐이다. 본원에서 사용되는 바, 알키닐 기의 비제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "알키닐렌"은 알키닐 기로부터 유래된 부분적 불포화 분지형 또는 직쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐렌 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "C2-C3알키닐렌", "C2-C4알키닐렌", "C2-C5알키닐렌", "C2-C6알키닐렌", "C2-C7알키닐렌" 및 "C2-C8알키닐렌"은 각각 적어도 2개, 및 최대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐렌 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않은 경우, 알키닐렌 기는 일반적으로 C2-C6 알키닐렌이다. 본원에서 사용되는 바, 알키닐렌 기의 비제한적 예는 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌, 헵티닐렌, 옥티닐렌, 노니닐렌, 데시닐렌 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "알콕시"는 -ORa 기를 지칭하며, 여기서 Ra는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 기이다. 알콕시 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "C1-C3알콕시", "C1-C4알콕시", "C1-C5알콕시", "C1-C6알콕시", "C1-C7알콕시" 및 "C1-C8알콕시"는 알킬 부분이 적어도 1개, 및 최대 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 고리원을 갖는 모노시클릭, 바이시클릭 및 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 계 내 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 여기서 계 내 각 고리는 3 내지 7개의 고리원을 함유한다. 아릴 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 안트라세닐 등을 포함한다.
사용된 용어 "아릴렌"은 아릴 기로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다. 아릴렌 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분적 불포화, 모노시클릭, 융합된 바이시클릭, 융합된 트리시클릭 또는 가교 폴리시클릭 고리 어셈블리를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "C3-C5 시클로알킬", "C3-C6 시클로알킬", "C3-C7 시클로알킬", "C3-C8 시클로알킬", "C3-C9 시클로알킬" 및 "C3-C10 시클로알킬"은 포화 또는 부분적 불포화, 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 가교 폴리시클릭 고리 어셈블리가 적어도 3개, 및 최대 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 시클로알킬 기의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 데카히드로나프탈레닐, 2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-인데닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "할로겐"은 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 또는 요오드 (I)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "할로"는 할로겐 라디칼: 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 및 요오도 (-I)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "할로알킬" 또는 "할로-치환된 알킬"은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 이러한 분지형 또는 직쇄형 할로알킬 기의 비-제한적인 예는 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸을 포함한다 (트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않음).
본원에서 사용되는 바, 용어 "할로알케닐" 또는 "할로-치환된 알케닐"은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알케닐 기를 지칭한다. 할로알케닐 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 이러한 분지형 또는 직쇄형 할로알케닐 기의 비-제한적인 예는 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "할로알키닐" 또는 "할로-치환된 알키닐"은 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 앞서 정의한 바와 같은 알키닐 기를 지칭한다. 할로알키닐 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 이러한 분지형 또는 직쇄형 할로알키닐 기의 비-제한적인 예는 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "할로알콕시"는 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 할로알콕시 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 이러한 분지형 또는 직쇄형 할로알키닐 기의 비-제한적인 예는 동일 또는 상이한 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 그의 조합 중 하나 이상으로 대체된 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 고리원을 갖는 모노시클릭, 바이시클릭 및 트리시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 계 내 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 계 내 적어도 하나의 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 계 내 각 고리는 3 내지 7개의 고리원을 함유한다. 헤테로아릴 기는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 헤테로아릴 기의 비-제한적인 예는 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라닐, 벤즈티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸릴, 푸로피리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인돌린-2-온, 인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,8-나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사인돌릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리 탄소 중 1개 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서 R은 수소, C1-C4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택된 잔기로 대체된 본 명세서에서 정의한 바와 같은 시클로알킬을 지칭하되, 단, 상기 기의 고리는 두 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 헤테로시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 헤테로시클로알킬 기의 비-제한적인 예는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일, 2H-피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 티옥사닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 옥세파닐, 티에파닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐 및 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 분지형 또는 직쇄형 "C1-C6 히드록시알킬 기"의 비-제한적인 예는 하나 이상의 히드록실 기로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 및 n-부틸 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "이소시아네이토"는 -N=C=O 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "이소티오시아네이토"는 -N=C=S 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "머캅틸"은 (알킬)S- 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "임의로 치환된" 은 언급된 기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록실, 알콕시, 머캅틸, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬 및 아미노, 예컨대 단일- 및 이중-치환된 아미노 기, 및 그의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가적 기(들)로 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 임의적 치환기의 비제한적 예는 할로, -CN, =O, =N-OH, =N-OR, =N-R, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)NHR, -C(O)NR2, -OC(O)NHR, -OC(O)NR2, -SR-, -S(O)R, -S(O)2R, -NHR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)OR, S(O)2NHR, -S(O)2N(R)2, -NHS(O)2NR2, -NRS(O)2NR2, -NHS(O)2R, -NRS(O)2R, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시를 포함하며, 여기서 각 R은 H, 할로, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로-치환된 C1-C8알킬 및 할로-치환된 C1-C8알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 상기 치환기 군의 위치 및 수는 각 기의 익히 이해되는 원자가 제한에 따라 이루어지고, 예를 들어, =O는 아릴 기가 아닌 알킬 기에 대하여 적절한 치환기이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "용매화물"은 용질 (예로서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성된 가변적 화학량론의 복합체를 지칭한다. 용매의 비-제한적인 예는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이다.
본원에서 사용되는 바, 제제, 조성물 또는 성분에 있어서 용어 "허용가능한"은 치료될 대상체의 일반적 건강 상에 지속적인 유해 효과가 없음을 의미한다.
대상 화합물에 있어서 용어 "투여" 또는 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물, 또는 전구약물을 제공하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "암"은 제어되지 않는 양상으로 증식하는 경향을 가지며, 몇몇 사례에서, 전이 (확산)되는 세포의 비정상적 성장을 지칭한다. 암의 유형은 충실성 종양, 예컨대 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직 (림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관 (갑상선), 전립선, 피부 (흑색종) 또는 혈액성 종양 (예컨대 백혈병)의 충실성 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "담체"는 본원에 기재된 화합물이 세포 또는 조직으로 혼입되는 것을 용이하게 하는 화학적 화합물 또는 제제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "공동투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제들의 단일 환자로의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 제제가 동일한 투여 경로에 의하거나 또는 동일한 시간에 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "피부과 장애"는 피부 장애를 지칭한다. 이러한 피부과 장애는 피부의 증식성 또는 염증성 장애, 예컨대, 아토피성 피부염, 수포성 장애, 콜라겐증, 접촉성 피부염 습진, 가와사키 질환, 장미증, 쇼그렌-라소 증후군, 자외선 각화증, 기저 세포 암종 및 두드러기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "희석제"는, 전달하기에 앞서 본원에 기재된 화합물을 희석시키는데 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 희석제는 또한 본원에 기재된 화합물을 안정화시키는데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은, 투여되는 본원에 기재된 화합물이 치료할 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 경감시키기에 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효" 량은 투여량 단계적 확대 연구와 같은 기술을 이용하여 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "증진시키다" 또는 "증진시키는"은 바람직한 효과의 잠재력 또는 기간을 증가 또는 연장시키는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, 용어 "증진시키는"은 시스템 상에서 다른 치료제의 효과를, 잠재력 또는 기간 면에서, 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, "증진시키는-유효량"은 바람직한 시스템에서 또다른 치료제의 효과를 증진시키기에 적절한 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "섬유증" 또는 "섬유 장애"는 급성 또는 만성 염증에 뒤따르며, 세포 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적과 연관된 병태를 지칭하고, 개별 기관 또는 조직, 예컨대 심장, 신장, 관절, 폐 또는 피부의 섬유증을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 특발성 폐 섬유증 및 원인불명의 섬유성 폐포염과 같은 장애를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "의원 (iatrogenic)"은 의학적 또는 외과적 요법에 의해 발생되거나 또는 악화된 병태, 장애 또는 질환을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "면역학적 유효량"은 면역 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 충분량을, 단일 투여로서 또는 시리즈의 일부로서, 개체에게 투여하는 것을 의미한다. 이 양은 치료될 개체의 건강 및 신체 상태, 연령, 치료될 개체의 분류학적 군 (예를 들어, 비-인간 영장류, 영장류 등), 개체의 면역계의 항체 합성 능력, 바람직한 보호 정도, 백신의 제제, 의학적 상황에 대한 치료의의 평가 및 다른 관련 인자에 따라 가변적이다. 상기 양은 비교적 광범위할 것이며 일상적 실험을 통해 결정할 수 있을 것으로 예상된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "염증성 장애"는 동통 (유해 물질의 발생 및 신경 자극으로부터의 통증), 열 (혈관확장으로부터의 열), 발적 (혈관확장 및 혈류 증가로부터의 조홍), 종창 (유체의 과도 유입 또는 제한된 유출로부터의 종양) 및 기능 손실 (부분적 또는 전적, 일시적 또는 영구적일 수 있는 기능 소실)의 징후 중 하나 이상을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 지칭한다. 염증은 많은 형태로 일어나며, 급성, 유착성, 위축성, 카타르성, 만성, 경변성, 광범위성, 파종성, 삼출성, 섬유소성, 섬유화성, 국소성, 육아종성, 증식성, 비대성, 간질성, 전이성, 괴사적, 폐색성, 실질성, 형성 (plastic), 증식성, 번식성, 가막, 화농성, 경화, 혈청형성 (seroplastic), 장액성, 단순성, 특이성, 아급성, 고름성, 독성, 외상성 및/또는 궤양성 중 하나 이상인 염증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 염증성 장애는 혈관 (다발동맥염, 일시적 관절염); 관절 (관절염: 결정질, 골-, 건선성, 반응성, 류마티스성, 라이터); 위장관 (질환); 피부 (피부염); 또는 다발성 기관 및 조직 (전신성 홍반성 루푸스)에 영향을 주는 것들을 더 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "조정하다"는 표적 활성의 변경 (단지 예로서, 표적 활성의 증진, 표적 활성의 억제, 표적 활성의 제한, 또는 표적 활성의 연장을 포함함)을 위하여 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "조정제"는 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 지칭한다. 상호작용은 효능제 또는 길항제의 상효작용을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "안 질환" 또는 "안구 질환"은 안구 또는 안구들 뿐 아니라 잠재적으로 주위 조직에도 영향을 주는 질환을 지칭한다. 안 질환 또는 안구 질환은 결막염, 망막염, 공막염, 포도막염, 알러지성 안검염, 춘계 결막염, 유두상 결막염 및 사이토메갈로바이러스 (CMV) 망막염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "제약상 허용가능한"은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기하지 않는 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 지칭한다. 이러한 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 또는 그것이 함유되어 있는 조성물 중 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 그것이 투여된 유기체에 유의한 자극을 야기하지 않고, 본원에 기재된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐기하지 않는 화합물의 제제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "조합물" 또는 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 얻으며, 활성 성분의 고정식 및 비-고정식 조합물 양자 모두를 포함하는 생성물을 의미한다. 용어 "고정식 조합물"은 활성 성분, 예로서, 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제가 양자 모두 단일체 또는 단일 투여량의 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정식 조합물"은 활성 성분, 예로서, 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제가 동시에, 병행하여 또는 특정한 시간 간격 제한을 두지 않고 순차적으로 별도의 개체로서 환자에게 양자 모두 투여되는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 환자의 체내에 치료적 유효 수준의 두 화합물을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어, 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 적어도 1종의 화합물, 예컨대 본원에 기재된 화학식 I의 화합물과 적어도 1종의 및 임의로 1종 초과의 다른 제약상 허용가능한 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 지칭힌다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "전구약물"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 제제를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물의 비-제한적인 예는 에스테르로서 투여된 후, 일단 세포 내부에서 활성 종인 카르복실산으로 대사성 가수분해되는 본원에 기재된 화합물이다. 전구약물의 추가적 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드이며, 여기서 펩티드는 대사되어 활성 잔기를 드러낸다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "호흡기 질환"은 호흡과 관계된 기관, 예컨대 코, 인후, 후두, 기관, 기관지 및 폐에 영향을 주는 질환을 지칭한다. 호흡기 질환은 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알러지성 (외인성) 천식, 비-알러지성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간성 천식, 알레르기항원-유발 천식, 아스피린-감수성이 있는 천식, 운동-유발 천식, 등탄산가스성 (isocapnic) 과호흡, 아동-발병 천식, 성인-발병 천식, 기침-변이 천식, 직업성 천식, 스테로이드-내성 천식, 계절성 천식, 계절성 알러지성 비염, 다년성 알러지성 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 예컨대 만성 기관지염 또는 기종, 폐 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증 및 저산소증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 인간, 침팬지, 유인원 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니피그 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 종종 대상체는 인간이며, 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 한다고 진단받은 인간일 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "TLR 조정제"는 TLR 수용체를 조정하는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "TLR 질환" 또는 "TLR 활성과 관련이 있는 질환 또는 장애"는 Toll-유사 수용체와 연관된 임의의 질환 상태를 지칭한다. 이러한 질환 또는 장애는 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환 및 자가면역 질환, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARD), 크론병, 기관지염, 피부염, 알러지성 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 암, HIV 및 루푸스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "치료 유효량"은, 이러한 양을 투여받지 못한 해당 대상체와 비교시, 질환, 장애 또는 부작용의 치료, 치유, 예방 또는 개선을 향상시키거나 또는 질환 또는 장애의 진행 속도를 감소시키는 화합물의 임의의 양을 지칭한다. 상기 용어는 또한 그 범주 내에서 정상 생리학상 기능을 증진시키기에 효과적인 양을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태 증상의 경감, 감소 또는 개선, 추가적인 증상의 예방, 증상의 잠재적인 대사 원인의 개선 또는 예방, 질환 또는 병태의 억제, 질환 또는 병의 발생의 저지, 질환 또는 병의 완화, 질환 또는 병태의 역행 유도, 질환 또는 병태에 의해서 야기되는 상태의 완화, 또는 질환 또는 병태의 증상의 예방적 및/또는 치료적 중지 방법을 지칭한다.
본원에 기재된 방법, 조성물 및 조합물의 기타 목적, 특징 및 장점은 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 실시양태를 나타내는 특정 실시예는 단지 예시로서 제공되는 것임을 이해하여야 한다.
바람직한 실시양태의 설명
본원에서는 Toll-유사 수용체 (TLR)의 조정제인 화합물 및 그의 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 특정 화합물 및 그의 제약 조성물은 Toll-유사 수용체의 효능제이다. 다른 실시양태에서, 이러한 화합물 및 그의 제약 조성물은 TLR7의 효능제이다. 다른 실시양태에서, 이러한 화합물 및 그의 제약 조성물은 TLR8의 효능제이다. 다른 실시양태에서, 이러한 화합물 및 그의 제약 조성물은 TLR7 및 TLR8 양자 모두의 효능제이며, 즉, 상기 화합물 및 그의 제약 조성물은 TLR7 및 TLR8의 이중 효능제이다.
본원에서는 TLR 활성과 관련이 있는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방용 화합물, 제약 조성물 및 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 이러한 TLR은 TLR7 및 TLR8이다.
본원에 제공된 TLR 조정제는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체를 포함한다.
본원에서는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물이 제공된다:
<화학식 I>
Figure 112010063629618-pct00009
상기 식에서,
X1은 N 또는 CN(R1R2)이고; X2는 N 또는 CN(R1R2)이되, 단, X1이 CN(R1R2)인 경우, X2는 N이고;
X3은 N 또는 CR6이고;
X4는 N 또는 CR3이고; X5는 -CR4=CR5-, -CR4=N- 또는 -N=CR5-이고;
R1 및 R2는 각각 H, -C(O)R8, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 R1 및 R2의 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬 또는 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 할로겐, -CN, =O, C1-C6 알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -C(O)N(R9)2, C3-C8헤테로시클로알킬, -S(O)2R8, -S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2R8, -LP(O)(OR8)2, -LOP(O)(OR8)2, -LP(O)(OR10)2, -OLP(O)(OR10)2, C1-C6할로알킬 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 R1 및 R2의 아릴 및 헤테로아릴 기는 각각 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -C(O)N(R9)2, C3-C8헤테로시클로알킬, -S(O)2R8, -S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2R8, -LP(O)(OR8)2, -LOP(O)(OR8)2, -LP(O)(OR10)2, -OLP(O)(OR10)2, C1-C6할로알킬 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고, 이는 앞서 기재된 바와 같이 치환될 수 있고, 이들이 부착된 N 원자와 함께 취하여져, 임의로 치환된 C3-C8헤테로시클로알킬을 형성하고;
R3 및 R6은 각각 H, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 R3 및 R6의 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C8시클로알킬 또는 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 할로겐, -CN, =O, R7, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -C(O)N(R9)2, -S(O)2R8, -S(O)2N(R9)2 및 -NR9S(O)2R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 R3 및 R6의 아릴 및 헤테로아릴 기는 각각 할로겐, -CN, R7, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -C(O)N(R9)2, -S(O)2R8, -S(O)2N(R9)2 및 -NR9S(O)2R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 각각 H, 할로겐, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)N(R11R12), -N(R11R12), -N(R9)2, -NHN(R9)2, -SR7, -(CH2)nOR7, -(CH2)nR7, -LR8, -LR10, -OLR8, -OLR10, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 R4 및 R5의 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C8시클로알킬 또는 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 할로겐, -CN, =O, -NO2, -R7, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -C(O)N(R9)2, -Si(R8)3, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R9)2 및 -NR9S(O)2R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 R4 및 R5의 아릴 및 헤테로아릴 기는 각각 할로겐, -CN, -R7, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -C(O)N(R9)2, -Si(R8)3, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R9)2 및 -NR9S(O)2R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R3 및 R4, 또는 R4 및 R5, 또는 R5 및 R6이, 인접 고리 원자 상에 존재하는 경우, 임의로 함께 연결되어 5 내지 6 원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 5 내지 6 원 고리는 R7로 임의로 치환되고;
각 L은 결합, -(O(CH2)m)t-, C1-C6알킬, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌은 각각 할로겐, -R8, -OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2 및 -OP(O)(OR10)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 선택되고,
여기서 R7의 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 또는 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 1 내지 3개의 R13 기로 임의로 치환되고, 각 R13은 할로겐, -CN, =O, -LR9, -LOR9, -OLR9, -LR10, -LOR10, -OLR10, -LR8, -LOR8, -OLR8, -LSR8, -LSR10, -LC(O)R8, -OLC(O)R8, -LC(O)OR8, -LC(O)R10, -LOC(O)OR8, -LC(O)NR9R11, -LC(O)NR9R8, -LN(R9)2, -LNR9R8, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -LS(O)R8, -LC(O)NR8OH, -LNR9C(O)R8, -LNR9C(O)OR8, -LC(=N-OR8)R8, -LC(=NH)-NHOR8, -NHC(=NH)NH2, -LS(O)2N(R9)2, -OLS(O)2N(R9)2, -LNR9S(O)2R8, -LC(O)NR9LN(R9)2, -LP(O)(OR8)2, -LOP(O)(OR8)2, -LP(O)(OR10)2 및 -OLP(O)(OR10)2로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R7의 아릴 및 헤테로아릴 기는 각각 1 내지 3개의 R13 기로 임의로 치환되고, 각 R13은 할로겐, -CN, -LR9, -LOR9, -OLR9, -LR10, -LOR10, -OLR10, -LR8, -LOR8, -OLR8, -LSR8, -LSR10, -LC(O)R8, -OLC(O)R8, -LC(O)OR8, -LC(O)R10, -LOC(O)OR8, -LC(O)NR9R11, -LC(O)NR9R8, -LN(R9)2, -LNR9R8, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -LS(O)R8, -LC(O)NR8OH, -LNR9C(O)R8, -LNR9C(O)OR8, -LC(=N-OR8)R8, -LC(=NH)-NHOR8, -NHC(=NH)NH2, -LS(O)2N(R9)2, -OLS(O)2N(R9)2, -LNR9S(O)2R8, -LC(O)NR9LN(R9)2, -LP(O)(OR8)2, -LOP(O)(OR8)2, -LP(O)(OR10)2 및 -OLP(O)(OR10)2로부터 독립적으로 선택되고;
각 R8은 H, -CH(R10)2, C1-C8알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬, C1-C6히드록시알킬 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R8의 C1-C8알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알킬, C2-C8헤테로시클로알킬, C1-C6히드록시알킬 및 C1-C6할로알콕시 기는 각각 -CN, R11, -OR11, -SR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)N(R9)2, -C(O)OR11, -NR9C(O)R11, -NR9R10, -NR11R12, -N(R9)2, -OR9, -OR10, -C(O)NR11R12, -C(O)NR11OH, -S(O)2R11, -S(O)R11, -S(O)2NR11R12, -NR11S(O)2R11, -P(O)(OR11)2 및 -OP(O)(OR11)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R9는 H, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)R10, -C(O)OR10, -Si(R8)3, -S(O)2R10, -C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나 또는 각 R9가 독립적으로 C1-C6알킬이고, 이는 이들이 부착된 N과 함께 C3-C8헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 C3-C8헤테로시클로알킬 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 추가적 헤테로원자를 임의로 함유하고, 여기서 R9의 C1-C6 알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 -CN, R11, -OR11, -SR11, -C(O)R11, -OC(O)R11, -C(O)OR11, -NR11R12, -C(O)NR11R12, -C(O)NR11OH, -S(O)2R11, -S(O)R11, -S(O)2NR11R12, -NR11S(O)2R11, -P(O)(OR11)2 및 -OP(O)(OR11)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
각 R10은 아릴, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 기는 할로겐, -R8, -OR8, -LR9, -LOR9, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -NR9CO2R8, -CO2R8, -C(O)R8 및 -C(O)N(R9)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 H, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R11 및 R12의 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 할로겐, -CN, =O, R8, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -NR8C(O)R8, -NR8C(O)OR8, -C(O)N(R9)2, C3-C8헤테로시클로알킬, -S(O)2R8, -S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2R8, C1-C6할로알킬 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 R11 및 R12의 아릴 및 헤테로아릴 기는 각각 할로겐, -CN, R8, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -NR8C(O)R8, -NR8C(O)OR8, -C(O)N(R9)2, C3-C8헤테로시클로알킬, -S(O)2R8, -S(O)2N(R9)2, -NR9S(O)2R8, C1-C6할로알킬 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 R11 및 R12가 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고, 이들이 부착된 N 원자와 함께 취하여져, N, O 및 S로부터 선택된 추가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 C3-C8헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 고리 A의 아릴 또는 헤테로아릴 기는 1 내지 3개의 RA 기로 임의로 치환되고, 여기서 각 RA는 할로겐, -R8, -R7, -OR7, -OR8, -R10, -OR10, -SR8, -NO2, -CN, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -NR9C(S)R8, -NR9C(O)N(R9)2, -NR9C(S)N(R9)2, -NR9CO2R8, -NR9NR9C(O)R8, -NR9NR9C(O)N(R9)2, -NR9NR9CO2R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -CO2R8, -(CH2)nCO2R8, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -OC(O)R8, -C(O)N(OR8)R8, -C(NOR8)R8, -S(O)2R8, -S(O)3R8, -SO2N(R9)2, -S(O)R8, -NR9SO2N(R9)2, -NR9SO2R8, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -N(OR8)R8, -CH=CHCO2R8, -C(=NH)-N(R9)2 및 -(CH2)nNHC(O)R8로부터 독립적으로 선택되고, 고리 A 상의 두 개의 인접 치환기는 연결되어 5 내지 6 원 고리를 형성할 수 있고, 이는 고리원으로서 두 개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있고;
n은, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
각 m은 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되고,
t는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 I-A의 구조를 갖는다.
<화학식 I-A>
Figure 112010063629618-pct00010
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 I-B의 구조를 갖는다.
<화학식 I-B>
Figure 112010063629618-pct00011
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는다.
<화학식 II>
Figure 112010063629618-pct00012
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 III의 구조를 갖는다.
<화학식 III>
Figure 112010063629618-pct00013
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 IV의 구조를 갖는다.
<화학식 IV>
Figure 112010063629618-pct00014
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 V의 구조를 갖는다.
<화학식 V>
Figure 112010063629618-pct00015
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 VI의 구조를 갖는다.
<화학식 VI>
Figure 112010063629618-pct00016
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 VII의 구조를 갖는다.
<화학식 VII>
Figure 112010063629618-pct00017
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 VIII의 구조를 갖는다.
<화학식 VIII>
Figure 112010063629618-pct00018
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 IX의 구조를 갖는다.
<화학식 IX>
Figure 112010063629618-pct00019
화학식 I 내지 IX, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 특정 실시양태에서, 고리 A는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 안트라세닐로부터 선택되고, 그 각각은 1 내지 3개의 RA 기로 임의로 치환되고, 여기서 각 RA는 -R8, -R7, -OR7, -OR8, -R10, -OR10, -SR8, -NO2, -CN, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -NR9C(S)R8, -NR9C(O)N(R9)2, -NR9C(S)N(R9)2, -NR9CO2R8, -NR9NR9C(O)R8, -NR9NR9C(O)N(R9)2, -NR9NR9CO2R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -CO2R8, -(CH2)nCO2R8, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -OC(O)R8, -C(O)N(OR8)R8, -C(NOR8)R8, -S(O)2R8, -S(O)3R8, -SO2N(R9)2, -S(O)R8, -NR9SO2N(R9)2, -NR9SO2R8, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -N(OR8)R8, -CH=CHCO2R8, -C(=NH)-N(R9)2 및 -(CH2)nNHC(O)R8로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 I 내지 IX, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 다른 실시양태에서, 고리 A는 페닐 또는 나프틸이고, 그 각각은 1 내지 3개의 RA 기로 임의로 치환되고, 여기서 각 RA는 -R8, -R7, -OR7, -OR8, -R10, -OR10, -SR8, -NO2, -CN, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -NR9C(S)R8, -NR9C(O)N(R9)2, -NR9C(S)N(R9)2, -NR9CO2R8, -NR9NR9C(O)R8, -NR9NR9C(O)N(R9)2, -NR9NR9CO2R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -CO2R8, -(CH2)nCO2R8, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -OC(O)R8, -C(O)N(OR8)R8, -C(NOR8)R8, -S(O)2R8, -S(O)3R8, -SO2N(R9)2, -S(O)R8, -NR9SO2N(R9)2, -NR9SO2R8, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -N(OR8)R8, -CH=CHCO2R8, -C(=NH)-N(R9)2 및 -(CH2)nNHC(O)R8로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 내지 IX, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 특정 실시양태에서, 고리 A는 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라닐, 벤즈티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈아제피닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸릴, 푸로피리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인돌린-2-온, 인다졸릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,8-나프티리디닐, 옥사졸릴, 옥사인돌릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되고, 그 각각은 1 내지 3개의 RA 기로 임의로 치환되고, 여기서 각 RA는 -R8, -R7, -OR7, -OR8, -R10, -OR10, -SR8, -NO2, -CN, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -NR9C(S)R8, -NR9C(O)N(R9)2, -NR9C(S)N(R9)2, -NR9CO2R8, -NR9NR9C(O)R8, -NR9NR9C(O)N(R9)2, -NR9NR9CO2R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -CO2R8, -(CH2)nCO2R8, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -OC(O)R8, -C(O)N(OR8)R8, -C(NOR8)R8, -S(O)2R8, -S(O)3R8, -SO2N(R9)2, -S(O)R8, -NR9SO2N(R9)2, -NR9SO2R8, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -N(OR8)R8, -CH=CHCO2R8, -C(=NH)-N(R9)2 및 -(CH2)nNHC(O)R8로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 I 내지 IX, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 다른 실시양태에서, 고리 A는 피리딜, 벤조[1,3]디옥솔, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐 또는 인돌릴로부터 선택되고, 그 각각은 1 내지 3개의 RA 기로 임의로 치환되고, 여기서 각 RA는 -R8, -R7, -OR7, -OR8, -R10, -OR10, -SR8, -NO2, -CN, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -NR9C(S)R8, -NR9C(O)N(R9)2, -NR9C(S)N(R9)2, -NR9CO2R8, -NR9NR9C(O)R8, -NR9NR9C(O)N(R9)2, -NR9NR9CO2R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -CO2R8, -(CH2)nCO2R8, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -OC(O)R8, -C(O)N(OR8)R8, -C(NOR8)R8, -S(O)2R8, -S(O)3R8, -SO2N(R9)2, -S(O)R8, -NR9SO2N(R9)2, -NR9SO2R8, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -N(OR8)R8, -CH=CHCO2R8, -C(=NH)-N(R9)2 및 -(CH2)nNHC(O)R8로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 내지 IX, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 특정 실시양태에서, 고리 A는 페닐, 티에닐 및 피리딜로부터 선택되고, 다른 실시양태에서 상기 페닐, 티에닐 및 피리딜 기는 1 내지 3개의 RA 기로 임의로 치환되고, 여기서 각 RA는 -R8, -R7, -OR7, -OR8, -R10, -OR10, -SR8, -NO2, -CN, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -NR9C(S)R8, -NR9C(O)N(R9)2, -NR9C(S)N(R9)2, -NR9CO2R8, -NR9NR9C(O)R8, -NR9NR9C(O)N(R9)2, -NR9NR9CO2R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -CO2R8, -(CH2)nCO2R8, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -OC(O)R8, -C(O)N(OR8)R8, -C(NOR8)R8, -S(O)2R8, -S(O)3R8, -SO2N(R9)2, -S(O)R8, -NR9SO2N(R9)2, -NR9SO2R8, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -N(OR8)R8, -CH=CHCO2R8, -C(=NH)-N(R9)2 및 -(CH2)nNHC(O)R8로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 내지 IX, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 특정 실시양태에서, 고리 A는 1 내지 3개의 RA 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 각 RA는 -R8, -R7, -OR7, -OR8, -R10, -OR10, -SR8, -NO2, -CN, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -NR9C(S)R8, -NR9C(O)N(R9)2, -NR9C(S)N(R9)2, -NR9CO2R8, -NR9NR9C(O)R8, -NR9NR9C(O)N(R9)2, -NR9NR9CO2R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -CO2R8, -(CH2)nCO2R8, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -OC(O)R8, -C(O)N(OR8)R8, -C(NOR8)R8, -S(O)2R8, -S(O)3R8, -SO2N(R9)2, -S(O)R8, -NR9SO2N(R9)2, -NR9SO2R8, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -N(OR8)R8, -CH=CHCO2R8, -C(=NH)-N(R9)2 및 -(CH2)nNHC(O)R8로부터 독립적으로 선택된다. 화학식 I 내지 IX, 화학식 I-A 및 화학식 I-B의 화합물의 특정 실시양태에서, 고리 A는 1 내지 3개의 RA 기로 임의로 치환된 피리딜이고, 여기서 각 RA는 -R8, -R7, -OR7, -OR8, -R10, -OR10, -SR8, -NO2, -CN, -N(R9)2, -NR9C(O)R8, -NR9C(S)R8, -NR9C(O)N(R9)2, -NR9C(S)N(R9)2, -NR9CO2R8, -NR9NR9C(O)R8, -NR9NR9C(O)N(R9)2, -NR9NR9CO2R8, -C(O)C(O)R8, -C(O)CH2C(O)R8, -CO2R8, -(CH2)nCO2R8, -C(O)R8, -C(S)R8, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -OC(O)N(R9)2, -OC(O)R8, -C(O)N(OR8)R8, -C(NOR8)R8, -S(O)2R8, -S(O)3R8, -SO2N(R9)2, -S(O)R8, -NR9SO2N(R9)2, -NR9SO2R8, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -N(OR8)R8, -CH=CHCO2R8, -C(=NH)-N(R9)2 및 -(CH2)nNHC(O)R8로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 X의 구조를 갖는다.
<화학식 X>
Figure 112010063629618-pct00020
특정 실시양태에서 화학식 X의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 X-A의 구조를 갖는다.
<화학식 X-A>
Figure 112010063629618-pct00021
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 XI의 구조를 갖는다.
<화학식 XI>
Figure 112010063629618-pct00022
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 XII 또는 하기 화학식 XIII의 구조를 갖는다.
<화학식 XII>
Figure 112010063629618-pct00023
<화학식 XIII>
Figure 112010063629618-pct00024
화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XIII의 화합물의 특정 실시양태에서, R4 및 R5는, 존재하는 경우, H, 할로겐, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)N(R11R12), -N(R11R12), -N(R9)2, -NHN(R9)2, -SR7, -(CH2)nOR7, -(CH2)nR7, -LR8, -LR10, -OLR8, -OLR10, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R4 및 R5의 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C8시클로알킬 또는 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 할로겐, -CN, =O, -NO2, -R7, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -C(O)N(R9)2, -Si(R8)3, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R9)2 및 -NR9S(O)2R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R4 및 R5의 아릴 및 헤테로아릴 기는 각각 할로겐, -CN, -R7, -OR8, -C(O)R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2, -OP(O)(OR10)2, -C(O)N(R9)2, -Si(R8)3, -S(O)2R8, -S(O)R8, -S(O)2N(R9)2 및 -NR9S(O)2R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 다른 실시양태에서, R3 및 R4, 또는 R4 및 R5, 또는 R5 및 R6은, 인접 고리 원자 상에 존재하는 경우, 임의로 함께 연결되어 5 내지 6 원 고리를 형성할 수 있고, 여기서 5 내지 6 원 고리는 R7로 임의로 치환된다.
화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XIII의 화합물의 특정 실시양태에서, 각 L은 결합, -(O(CH2)m)t-, C1-C6알킬, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌으부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌은 각각 할로겐, -R8, -OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2 및 -OP(O)(OR10)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XIII의 화합물의 특정 실시양태에서, R4 및 R5는, 존재하는 경우, H, 할로겐, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)N(R11R12), -N(R11R12), -N(R9)2, -NHN(R9)2, -SR7, -(CH2)nOR7, -(CH2)nR7, -LR8, -LR10, -OLR8, -OLR10, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R4 및 R5의 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C3-C8시클로알킬, C3-C8헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 각각 1 내지 3개의 R7로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 XIV의 구조를 갖는다.
<화학식 XIV>
Figure 112010063629618-pct00025
화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XIV의 화합물의 특정 실시양태에서, R7은 H, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R7의 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 및 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R13 기로 임의로 치환되고, 각 R13은 할로겐 -CN, =O, -LR9, -LOR9, -OLR9, -LR10, -LOR10, -OLR10, -LR8, -LOR8, -OLR8, -LSR8, -LSR10, -LC(O)R8, -OLC(O)R8, -LC(O)OR8, -LC(O)R10, -LOC(O)OR8, -LC(O)NR9R11, -LC(O)NR9R8, -LN(R9)2, -LNR9R8, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -LS(O)R8, -LC(O)NR8OH, -LNR9C(O)R8, -LNR9C(O)OR8, -LC(=N-OR8)R8, -LC(=NH)-NHOR8, -NHC(=NH)NH2, -LS(O)2N(R9)2, -OLS(O)2N(R9)2, -LNR9S(O)2R8, -LC(O)NR9LN(R9)2, -LP(O)(OR8)2, -LOP(O)(OR8)2, -LP(O)(OR10)2 및 -OLP(O)(OR10)2로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XIV의 화합물의 특정 실시양태에서, R7은 1 내지 3개의 R13 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각 R13은 할로겐, -CN, -LR9, -LOR9, -OLR9, -LR10, -LOR10, -OLR10, -LR8, -LOR8, -OLR8, -LSR8, -LSR10, -LC(O)R8, -OLC(O)R8, -LC(O)OR8, -LC(O)R10, -LOC(O)OR8, -LC(O)NR9R11, -LC(O)NR9R8, -LN(R9)2, -LNR9R8, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -LS(O)R8, -LC(O)NR8OH, -LNR9C(O)R8, -LNR9C(O)OR8, -LC(=N-OR8)R8, -LC(=NH)-NHOR8, -NHC(=NH)NH2, -LS(O)2N(R9)2, -OLS(O)2N(R9)2, -LNR9S(O)2R8, -LC(O)NR9LN(R9)2, -LP(O)(OR8)2, -LOP(O)(OR8)2, -LP(O)(OR10)2 및 -OLP(O)(OR10)2로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XIV의 화합물의 특정 실시양태에서, R7은 H, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬로부터 선택되고, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 및 C3-C8헤테로시클로알킬 기는 각각 1 내지 3개의 R13 기로 임의로 치환되고, 각 R13은 할로겐, =O, C1-C6할로알킬, LR8, LR9, OLR8 및 -LOR8로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XIV의 화합물의 특정 실시양태에서, R7은 1 내지 3개의 R13 기로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 각 R13은 할로겐, C1-C6할로알킬, LR8, LR9, OLR8 및 -LOR8로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XIV의 화합물의 특정 실시양태에서, 각 L은 결합, -(O(CH2)m)t-, C1-C6알킬, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌으부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌은 각각 할로겐, -R8, -OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2 및 -OP(O)(OR10)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 XV의 구조를 갖는다.
<화학식 XV>
Figure 112010063629618-pct00026
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 하기 화학식 XVI의 구조를 갖는다.
<화학식 XVI>
Figure 112010063629618-pct00027
화학식 XV 또는 XVI의 특정 화합물에서, R4, RA 및 R13은 H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -COOCH3, -COOCH2CH3, F, Cl, Br, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -N(CH3)2, -((O(CH2)2)2-4OH, -O(CH2)2-4-OH, -O(CH2)2-4-(PO3H2), -O(CH2)2-4-COOH, -O(CH2)2-4-CH(CH3)2, C2-C6 알킬 (-OH, -CH3, 시클로프로필, -O(CH2)2-4-COOH, -O(CH2)2-4(PO3H2), -COOH, -COOCH3 및 -COOCH2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된다. 상기 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 H이다. 이들 중 특정 화합물에서, 페네틸 기의 페닐 고리는 1 내지 3개의 R13 기를 갖는다. 임의로는, RA가 H 또는 -CH3이다. 특정 실시양태에서, 이들 화합물은 존재하는 두 개의 R13 기를 갖고, 이들 R13 기는 -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -COOCH3, -COOCH2CH3, F, Cl, Br, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -N(CH3)2, -((O(CH2)2)2-4OH, -O(CH2)2-4-OH, -O(CH2)2-4-(PO3H2), -O(CH2)2-4-COOH, -O(CH2)2-4-CH(CH3)2, C2-C6 알킬 (-OH, -CH3, 시클로프로필, -O(CH2)2-4-COOH, -O(CH2)2-4(PO3H2), -COOH, -COOCH3 및 -COOCH2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 XIII, XIV, XV 또는 XVI의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트; 2-(4-(디메틸아미노)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 및 2-(4-메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민으로부터 선택된다. 이들 화합물 각각은 개별적으로 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법의 바람직한 실시양태를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 항원, 및 임의로 담체, 제약상 허용가능한 부형제 또는 보조제와 조합되어 면역원성 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물은 항원, 및 임의로 담체, 제약상 허용가능한 부형제 또는 보조제와 조합되어 면역원성 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 화학식 I의 화합물 및 항원을 포함하고, 여기서 항원은, 이에 제한되지 않지만, 박테리아 항원, 바이러스 항원, 진균 항원, 종양 항원, 또는 STD, 알츠하이머, 호흡기 장애, 자가면역 장애, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 류마티스성 관절염 또는 루푸스, 소아과 장애 및 비만 관련 항원을 포함하고, 여기서 화합물의 양은 조성물이 투여된 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증진시키기에 효과적인 양이다. 다른 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 화학식 XVI의 화합물 및 항원을 포함하고, 여기서 항원은, 이에 제한되지 않지만, 박테리아 항원, 바이러스 항원, 진균 항원, 종양 항원, 또는 STD, 알츠하이머, 호흡기 장애, 자가면역 장애, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 류마티스성 관절염 또는 루푸스, 소아과 장애 및 비만 관련 항원을 포함하고, 여기서 화합물의 양은 조성물이 투여된 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증진시키기에 효과적인 양이다. 상기 면역원성 조성물에 사용하기에 적합한 항원은 본원에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 수막염균의 균주, 예컨대 혈청군 A, C, W135, Y 및/또는 B의 박테리아 항원을 포함한다. 이들 조성물에 사용하기 위한 구체적인 항원이 본원에 기재되어 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 이러한 면역원성 조성물 등은 백신으로서 사용되고; 조성물에 포함된 항원과 연관된 장애의 치료에서의 이들의 용도가 본원에 기재되어 있다.
화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XVI의 화합물의 특정 실시양태에서, 각 R13은 LR10, LOR10, LR8, -LOR8, -LSR8, LSR10, -LC(O)OR8, -LN(R9)2, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -LS(O)R8, -LP(O)(OR8)2, -OLP(O)(OR8)2, -LP(O)(O R10)2 및 -OLP(O)(OR10)2로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XVI의 화합물의 특정 실시양태에서, 각 L은 결합, -(O(CH2)m)t-, C1-C6알킬, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌으부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L의 C1-C6알킬, C2-C6알케닐렌 및 C2-C6알키닐렌은 각각 할로겐, -R8, -OR8, -N(R9)2, -P(O)(OR8)2, -OP(O)(OR8)2, -P(O)(OR10)2 및 -OP(O)(OR10)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XVI의 화합물의 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 H이다.
화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XVI의 화합물의 특정 실시양태에서, R3 및 R6은, 존재하는 경우, H, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C8알켄, C2-C8알킨 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XVI의 화합물의 특정 실시양태에서, R10은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 할로겐, -R8, -OR8, LR9 및 -N(R9)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XVI의 화합물의 다른 실시양태에서, R10은 할로겐, -R8, -OR8 및 -N(R9)2로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I, I-A, I-B 및 II 내지 XIII의 화합물의 특정 실시양태에서, R8은 H, C1-C6알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 3-클로로-2-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 피리미도[4,5-c]퀴놀린-5-아민; 2-(에톡시메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 피리미도[4,5-c]퀴놀린-3,5-디아민; 3-(메틸티오)피리미도[4,5-c]퀴놀린-5-아민; (E)-2-(2-시클로프로필비닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-2-(펜트-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-2-메틸부트-3-인-2-올; 2-펜틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-2-(프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-2-(3-페닐프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-시클로프로필에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-2-메틸부탄-2-올; 2-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-페닐프로필)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-메틸프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-이소부틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-2-(2,4-디플루오로스티릴)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-2-(헥스-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-2-(2-시클로헥실비닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; E)-2-(3-(트리플루오로메틸)스티릴)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-2-(3-메톡시스티릴)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-메틸-2-스티릴벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-시클로헥실에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-(트리플루오로메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,4-디플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-헥실벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-에틸-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 메틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3-카르복실레이트; 5-아미노-N-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-3-카르복스아미드; (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3-일)메탄올; 8-페닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-(에톡시메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 벤조[f][1,7]나프티리딘-3,5-디아민; 벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 메틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실산; 에틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트; (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3-카르복실산; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3-카르브알데히드; 2-(o-톨릴에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(m-톨릴에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(p-톨릴에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-클로로-2-(에톡시메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 피라지노[2,3-c]퀴놀린-5-아민; 9-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 9-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 10-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 에틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-9-카르복실산; 8-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 7-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(메틸술포닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(트리플루오로메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-부톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-(벤질옥시)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N3,N3-디메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-3,5-디아민; N3-부틸벤조[f][1,7]나프티리딘-3,5-디아민; 3-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(트리플루오로메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(벤질옥시)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-페닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-2-스티릴벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-2-(3-메톡시프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-메톡시프로필)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(프로프-1-엔-2-일)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-이소프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 벤조[c][1,8]나프티리딘-6-아민; 피리도[3,2-f][1,7]나프티리딘-6-아민; 티에노[2,3-c]퀴놀린-4-아민; 8-메틸-2-(나프탈렌-2-일에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(나프탈렌-1-일에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조산; 3-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조산; 2-(3-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (3-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)메탄올; 2-(4-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(트리플루오로메틸)페난트리딘-6-아민; 벤조[c][2,7]나프티리딘-5-아민; 2-(트리플루오로메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-tert-부톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-올; 2-((4-부틸페닐)에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-부틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-벤질-5-클로로-7-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리도[3,4-b]피라진-3(4H)-온; 2-(2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-부틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-프로필페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,5-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-프로필페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2,4,5-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,5-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-이소프로필페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-헵틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (Z)-2-(2-(바이페닐-4-일)비닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-이소부톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-((2-메톡시에톡시)메톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(2-페녹시에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-부톡시-2-메틸페네틸)-N-부틸-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(4-페닐부톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(알릴옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(3-페닐프로폭시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(헵탄-4-일옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(4-메틸펜트-3-에닐옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-시클로헥실에톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-이소프로폭시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(3,3-디메틸부톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 디에틸 3-(2-(4-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-일아미노)프로필포스포네이트; (E)-N-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)비닐)페닐)아세트아미드; N-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세트아미드; N-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세트아미드; N-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드; 3-메틸-9-p-톨릴-9,10-디히드로벤조[f]푸로[2,3-b][1,7]나프티리딘-6-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조니트릴; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-아미노에틸)-3-메틸벤즈아미드; 2-(4-(2-(5-아미노-3-클로로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)아세트산; (S)-2-(4-(2-(5-아미노-3-클로로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)-4-메틸펜탄산; 4-(2-(5-아미노-3-클로로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드; 8-메틸-2-(2-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 메틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)-4-메틸펜타노에이트; 메틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)아세테이트; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)-4-메틸펜탄산; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)아세트산; 6-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)헥산-1-올; 7-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)헵탄산; 11-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)운데칸-1-올; 2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 에틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)아세테이트; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)아세트산; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로판산; 6-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)헥산산; 8-메틸-2-(2-메틸-4-(메틸티오)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(헥실옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-페네톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-시클로부톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(펜틸옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(4-메틸펜틸옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-브로모-3-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-((tert-부틸디메틸실릴)에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-((2-플루오로페닐)에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-((3-플루오로페닐)에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-((4-플루오로페닐)에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(티오펜-3-일에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-에티닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(티오펜-3-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 에틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-카르복실레이트; 에틸 5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-카르복실레이트; (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)메탄올; 2-(3,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-클로로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-1-(3-페닐프로필)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (Z)-2-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)비닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (Z)-2-(4-메톡시-2-메틸스티릴)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,4-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,5-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(1-페닐비닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-페닐부틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(1-페닐에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (Z)-2-(2-에톡시비닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-에톡시에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(클로로메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-니트로에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 디에틸 2-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)메틸)말로에이트; 2-(이소프로필술포닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-((메톡시메톡시)메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-((메틸아미노)메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; tert-부틸 5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일카르바메이트; 8-메틸-2-((페닐아미노)메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(아미노메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(피롤리딘-1-일메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N2-(2,4-디메톡시벤질)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민; N2,N2,8-트리메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민; N2,8-디메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민; 8-메틸-2-(피롤리딘-1-일)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-페닐에탄올; 2-(2-아미노에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-히드라지닐-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-2-메틸프로판-2-올; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-(4-메톡시페닐)에탄올; 2-(바이페닐-2-일)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(2,6-디메틸피리딘-3-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(5-메톡시피리딘-2-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판산; 5-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-4-메틸피리딘-2(1H)-온; 6-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)피리딘-3-올; 3-메틸디벤조[b,f][1,7]나프티리딘-6-아민; 8-메틸-2-(4-(트리플루오로메톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴산; (E)-에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴레이트; N3,N5-디부틸벤조[f][1,7]나프티리딘-3,5-디아민; 8-(프로프-1-엔-2-일)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴; (E)-8-(3-메틸부트-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-메틸프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-(펜트-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-스티릴벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-(2-시클로프로필비닐)-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-펜틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-(2-시클로프로필비닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 피리도[1,2-c][1,7]나프티리딘-6-아민; 9-페네틸피리도[1,2-c][1,7]나프티리딘-6-아민; 메틸 5-아미노-2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트; 8-니트로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-클로로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 메틸 5-아미노-3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트; 메틸 5-아미노-3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트; 3-클로로-8-니트로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; (5-아미노-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 4-(2-(5-아미노-8-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈알데히드; 2-(4-(2-(5-아미노-8-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈일아미노)에탄올; 3-(4-(2-(5-아미노-8-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈일아미노)프로판-1-올; 8-플루오로-2-(4-((2-메톡시에틸아미노)메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 3-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀; 2-(2-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-에틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-에틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(피페리딘-1-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-tert-부틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(피페리딘-1-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,5-디메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-히드록시벤즈이미드아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조니트릴; 8-메틸-2-(4-(1-모르폴리노에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-아미노페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)구아니딘; 8-메틸-2-(4-(1-(페네틸아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세토니트릴; 2-(4-(피페리딘-1-일메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤질)피페리딘-4-올; 2-(4-(아미노메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-((에틸아미노)메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-아미노프로판-2-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(1-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산; 8-메틸-2-(4-(1-(페닐아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-에틸-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)메탄올; 8-메틸-2-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(1H-인돌-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-에톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-페녹시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,4-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀; 2-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에탄올; 3-메틸-9-페닐-9,10-디히드로벤조[f]푸로[2,3-b][1,7]나프티리딘-6-아민; 8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민; 1-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)프로판-2-올; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세토니트릴; N-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세트아미드; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-(2,4-디메틸페닐)에탄올; 2-(2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)부탄-1-올; 메틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로파노에이트; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판-1-올; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)-2-메틸부탄-2-올; 2-(4-(아미노메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴레이트; 에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로파노에이트; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤질)프로판-1,3-디올; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판산; 5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드; 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조에이트; 8-메틸-2-(4-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판-2-올; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)메탄올; 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조산; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)메탄올; 8-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올; 8-메틸-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴레이트; (E)-3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴산; 에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로파노에이트; 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판산; 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판-1-올; (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-올; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드; 1-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)에탄올; 1-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)에타논; 8-이소프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(메톡시메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; (5-아미노-2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민; 8-(아미노메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-플루오로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민; 3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민; 8-이소부틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-(프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(4-브로모페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-펜틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; (5-아미노-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; (2-(2-(1H-인돌-5-일)에틸)-5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; N-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세트아미드; 메틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드; N-(2-아세트아미도에틸)-4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드; 2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,N,3-트리메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸벤즈아미드; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(피롤리딘-1-일)메타논; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-메틸벤즈아미드; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(4-에틸피페라진-1-일)메타논; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(피페라진-1-일)메타논; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-아미노에틸)-3-메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드; 2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올; 2-(4-부톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(바이페닐-4-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-((1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(2-메틸알릴옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(이소펜틸옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 프로필 카르보네이트; 에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜타노에이트; 2-(4-(시클로펜틸옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(시클로부틸메톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(2-모르폴리노에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)-1-페닐에타논; 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜탄산; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)에탄올; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드; 8-메틸-2-(2-메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에탄올; 디에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스포네이트; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스폰산; 2-(4-부톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올; 2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올; 에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜타노에이트; 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜탄산; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 에틸 카르보네이트; 메틸 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부타노에이트; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부탄산; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)부탄산; 2-(4-(이소펜틸옥시)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 헥실 카르보네이트; 2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 디에틸 3-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)프로필포스포네이트; 디에틸 3-(2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에톡시)프로필포스포네이트; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐 디메틸술파메이트; (5-아미노-2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 2-(4-(디메틸아미노)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논; 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(1-(디메틸아미노)에틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 옥심; 8-메틸-2-(4-((메틸아미노)메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈일아미노)에탄올; 8-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,4-디메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)에탄올; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에탄올; 8-메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판니트릴; (2R)-2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판-1-올; 8-메틸-2-(4-(1-(피페라진-1-일)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; ((2S)-1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-2-일)메탄올; N1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민; 3-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판산; 8-메틸-2-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민; 8-메틸-2-(4-(1-(2-(피리딘-4-일)에틸아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N2,N2-디에틸에탄-1,2-디아민; 2-(4-(디메틸아미노)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산; 4-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)페놀; 1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-올; 및 2-(4-(2-아미노프로판-2-일)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민이다.
본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 또한 상기 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물의 모든 적합한 동이원소 변형체를 포함한다. 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 동이원소 변형체는 적어도 하나의 원자가, 동일한 원자번호를 가지나 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로서 정의된다. 본원에 제공된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염의 특정 동이원소 변형체, 예를 들어, 방사능 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 특정 예에서, 3H 및 14C 동위원소는 그들의 제조 용이성 및 감지성으로 인해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소로의 치환은 더 높은 대사성 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 얻어지는 특정 치료학적 장점을 제공할 수 있다. 본원에 제공된 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물의 동위원소 변형체는 적합한 시약의 적절한 동이원소 변형체를 사용하여 통상의 과정에 의해 제조한다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물 제조의 일반적 과정은 하기 실시예에 기재되어 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기는, 그들이 최종 생성물에서 바람직한 경우, 반응에서 그들의 원치않는 참여를 피하기 위해 보호할 수 있다. 통상적 보호기가 표준 관행에 따라 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991] 참조).
특정 실시양태에서는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물과 제약상 허용가능한 유기산 또는 무기산의 반응에 의해 제약상 허용가능한 산 부가염으로서 제조한다. 다른 실시양태에서는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염기 부가염을 유리 산 형태의 화학식 I의 화합물과 제약상 허용가능한 유기 염기 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조한다. 별법으로, 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 염 형태를 제조한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은, 옥살레이트 및 트리플루오로아세테이트를 비제한적으로 포함하는 기타 염의 형태이다. 특정 실시양태에서는, 산 및 염기의 헤미염, 예를 들어, 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 형성된다.
화학식 I의 화합물의 이러한 제약상 허용가능한 산 부가염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 포르메이트, 아세테이트, 아디페이트, 베실레이트, 바이카르보네이트/카르보네이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트 (예를 들어, 2-나프탈렌술포네이트), 헥사노에이트 염, 바이술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤즈에이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 파이로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 탄네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 시노포에이트 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 특정 제약상 허용가능한 산 부가염의 형성에 사용되는 유기산 또는 무기산은 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 숙신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파르트산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 예컨대 2-나프탈렌술폰산, 또는 헥산산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 이러한 제약상 허용가능한 염기 부가염은 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조된다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물이 적합한 염기 (단지 예로서 언급하자면, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로의 처리에 의해 상응하는 유리 염기로 전환된다. 예를 들어, 염기 부가염 형태의 화학식 I의 화합물은 적합한 산 (단지 예로서 언급하자면, 염산)으로의 처리에 의해 상응하는 유리 산으로 전환된다.
특정 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 N-옥시드로부터 적합한 비활성 유기 용매 (단지 예로서 언급하자면, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 0 내지 80℃에서 환원제 (단지 예로서 언급하자면, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 트리브로마이드 등)로의 처리에 의해 비(非)산화 형태의 화학식 I의 화합물이 제조된다.
특정 실시양태에서는, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물의 전구약물 유도체를 제조한다 (예를 들어, 추가적 정보를 위하여 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물을 비-유도체화된 화학식 I의 화합물과 적합한 카르바밀화제 (단지 예로서 언급하자면, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와의 반응에 의해 제조한다.
특정 실시양태에서는, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물을 보호된 유도체로서 제조한다. 보호기의 생성 및 그들의 제거에 적용가능한 기술에 대한 상세한 설명을 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.
특정 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물이 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 제조되거나 또는 형성된다. 특정 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물의 수화물을 유기 용매, 예컨대 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 제조한다.
특정 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물이 그들의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 다른 실시양태에서는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 라세미체 혼합물을 광학 활성 분할제 (resolving agent)와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 수거함으로써 화학식 I의 화합물을 그들의 개별 입체이성질체로서 제조한다. 특정 실시양태에서, 거울상이성질체의 분할은 화학식 I의 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 이용하거나, 또는 분리할 수 있는 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)를 이용하여 수행한다. 부분입체이성질체는 명확한 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 끓는점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 비유사성의 장점을 이용하여 쉽게 분리한다. 특정 실시양태에서, 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의하거나, 또는 용해도 차이에 근거한 분리/용리 기술에 의해 분리한다. 이후, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 관행적 수단에 의해, 분할제와 함께 광학적으로 순수한 거울상이성질체가 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그들의 라세미체 혼합물로부터 분리하는데 적용가능한 기술에 대한 더 상세한 설명을 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 방법에 의해 그리고 실시예에 예시된 바와 같이 제조한다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기에 의해 제조한다:
(a) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용가능한 염으로 전환시킴;
(c) 임의로 화학식 I의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 전환시킴;
(d) 임의로 화학식 I의 화합물의 비산화 형태를 제약상 허용가능한 N-옥시드로 전환시킴;
(e) 임의로 화학식 I의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 비산화 형태로 전환시킴;
(f) 임의로 화학식 I의 화합물의 개별 이성질체를 이성질체 혼합물로부터 분리시킴;
(g) 임의로 비-유도체화 화학식 I의 화합물을 제약상 허용가능한 전구약물 유도체로 전환시킴; 및
(h) 임의로 화학식 I의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도체화 형태로 전환시킴.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된 합성 반응식의 비-제한적인 예가 반응식 I 내지 XI에 예시된다.
반응식 I는 팔라듐 촉매의 존재하에 치환 또는 비치환 2-(tert-부톡시카르보닐-아미노)페닐보론산 1과 치환 또는 비치환 3-할로피콜리노니트릴 유도체 2의 커플링에 의한 벤조나프티리딘 3의 합성을 예시한다. 단지 예로서 언급하자면, 3-할로피콜리노니트릴 유도체의 할로 잔기는 브로모 또는 클로로이다. 벤조나프티리딘 3 상의 관능기 (R1, R2, R3, R4)는 본원에 기재된 바와 같이 임의로 추가로 개질된다.
<반응식 I>
Figure 112010063629618-pct00028
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 합성에 사용되는 페닐 보론산을 반응식 II에 따라 합성하였다. 반응식 II에서 치환 또는 비치환 아닐린 4를 염기성 조건하에서 Boc-보호하여 5를 제공하고, 이후, 오르토-리튬화 및 트리메틸 보레이트와의 반응을 통해 보론산 1로 전환시킨 후, 수성 후처리한다.
<반응식 II>
Figure 112010063629618-pct00029
붕산 1을 반응식 I에서와 같이 사용하고, 치환 또는 비치환 시아노피리딘 2와 반응시켜 치환 또는 비치환 벤조나프티리딘 3을 수득한다.
특정 실시양태에서, 보론산 등가물 (치환 또는 비치환된 보로네이트 에스테르를 비제한적으로 포함함)을 화학식 I의 화합물의 합성에 사용하였다. 반응식 III은 상기 치환 또는 비치환 보로네이트 에스테르 8의 합성을 예시하며, 이는 치환 또는 비치환 벤조나프티리딘 3의 합성에서 보론산 등가물로서 사용하였다. 반응식 III에서 치환 또는 비치환 2-할로아닐린 6을 염기성 조건하에서 Boc-보호하여 7을 제공한 후, 팔라듐-매개 촉매작용을 이용해 이를 치환 또는 비치환 보로네이트 에스테르 8로 전환시킨다. 이들 보로네이트 에스테르 8을 반응식 I에서와 같이 사용하고, 치환 또는 비치환 시아노피리딘 2와 반응시켜 치환 또는 비치환 벤조나프티리딘 3을 수득한다.
<반응식 III>
Figure 112010063629618-pct00030
특정 실시양태에서, 반응식 III에서 사용된 치환 또는 비치환 2-브로모아닐린을 그들의 상응하는 치환 또는 비치환 니트로벤젠 화합물로부터 하기 예시된 바와 같이 합성하였다.
Figure 112010063629618-pct00031
특정 실시양태에서, 산소-연결된 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물을 반응식 IV에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다.
<반응식 IV>
Figure 112010063629618-pct00032
반응식 IV에서 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA)을 사용해 벤조니트릴 9를 우선 N-옥시드 10로 산화시킨 후, 피리돈 11로 전환시킨다. 특정 염기성 조건하에서, 피리돈 11을 산소 상에서 선택적으로 알킬화시켜 알콕시피콜리노니트릴 12을 제공한다. 팔라듐-매개 조건을 이용하여, 반응식 I에서와 같이, 알콕시피콜리노니트릴 12의 유도체를 치환 또는 비치환된 보론산 1 (또는 치환 또는 비치환된 보로네이트 에스테르 8)과 커플링시켜, 산소-연결된 치환기를 갖는 치환 또는 비치환된 벤조나프티리딘 13을 제공한다. 특정 실시양태에서, 산소-연결된 치환기를 갖는 벤조나프티리딘 13을 가수분해시켜 상응하는 벤조나프티리돈 14를 수득하였다.
다른 실시양태에서, 각종 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물을 반응식 V에 기재된 방법을 사용하여 합성하였다.
<반응식 V>
Figure 112010063629618-pct00033
반응식 V에서, 2-위치 (반응식 V에서 R2로서 나타냄)에서 치환된 5-브로모피리딘 15를 우선 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA)에 의해 산화시켜 N-옥시드 16을 제공하고, 이후 이를 벤조니트릴 17로 전환시킨다. 팔라듐-매개 조건을 사용하여, 반응식 I에서와 같이, 벤조니트릴 17의 유도체를 치환 또는 비치환된 보론산 1 (또는 치환 또는 비치환된 보로네이트 에스테르 8)과 커플링시켜, 3-위치에 각종 치환기를 갖는 치환 또는 비치환된 벤조나프티리딘 18을 제공한다. 다른 실시양태에서, 3-위치에서 치환된 5-브로모피리딘으로 출발함으로써 2-위치에 각종 치환기를 갖는 벤조나프티리딘을 수득한다.
특정 실시양태에서, 벤조나프티리딘 18의 3-위치에 있는 치환기는 염소 원자이고, 이러한 3-클로로-벤조나프티리딘 19를 추가 개질하여, 벤조나프티리딘의 3-위치에 다른 치환기를 수득한다. 이러한 변형의 비-제한적인 예를 반응식 VI에 예시한다.
<반응식 VI>
Figure 112010063629618-pct00034
특정 실시양태에서, 반응식 VI에 예시된 바와 같이, 상기 클로로-유도체 19와 각종 아민을 가열하여 SNAr 반응을 통해, N-연결된 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물 (20의 유도체)을 수득하였다. 특정 실시양태에서, 반응식 VI에 예시된 바와 같이, 각종 보론산 또는 보로네이트 에스테르와 팔라듐-매개 조건을 이용하여 스즈끼 (Suzuki) 커플링을 통해, 탄소-연결된 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물 (21의 유도체)을 수득하였다. 특정 실시양태에서, 반응식 VI에 예시된 바와 같이, 칼륨 플루오라이드로 상기 클로로-유도체 19를 처리함으로써 화학식 I의 화합물을 불소화하여 (3-플루오로벤조[f][1,7]-나프티리딘-5-아민 22)을 제공하였다.
다른 실시양태에서, 반응식 VII에 기재된 방법을 사용하여 각종 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물을 합성하였다.
<반응식 VII>
Figure 112010063629618-pct00035
반응식 VII에서, 3-클로로벤즈알데히드 23 (5-위치에 치환기 R3을 가짐)을 우선 상응하는 히드록실아민 24로 전환시킨 후, 이를 사용하여 상응하는 니트릴 25를 제조한다. 팔라듐-매개 조건을 사용하여, 반응식 I에서와 같이, 니트릴 25의 유도체를 치환 또는 비치환된 보론산 1 (또는 치환 또는 비치환된 보로네이트 에스테르 8)과 커플링시켜, 2-위치에 각종 치환기를 갖는 벤조나프티리딘 26을 제공한다.
다른 실시양태에서, 반응식 VIII에 기재된 방법을 사용하여, 산소-연결된 치환기를 갖는 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다.
<반응식 VIII>
Figure 112010063629618-pct00036
반응식 VIII에서, 3,5-디할로피콜리노니트릴, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 3,5-디클로로피콜리노니트릴 27을 사용하여, 2-위치에 각종 상이한 산소-연결된 R3 치환기를 갖는 벤조나프티리딘을 제조하고, 이를 우선 알콕시 부가물로 단일-치환시켜 상응하는 피콜리노니트릴 28을 제공한다. 이후, 반응식 I에서와 같이 팔라듐-매개 조건을 사용하여, 니트릴 27의 유도체를 치환 또는 비치환된 보론산 1 (또는 치환 또는 비치환된 보로네이트 에스테르 8)과 커플링시켜, 2-위치에 산소-연결된 치환기를 갖는 벤조나프티리딘 29를 제공한다.
특정 실시양태에서, 반응식 IX에 나타낸 합성 경로를 이용하여 2-위치에 히드록시 치환기, 예컨대 벤조나프티리딘 히드록시 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하였다.
<반응식 IX>
Figure 112010063629618-pct00037
반응식 IX에서, 5-할로피리딘-3-올, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 3,5-브로모피리딘-3-올 30을 히드록실 기에서 벤질-보호하여 31을 제공하고, 이를 이후 상응하는 N-옥시드 32로 전환시킨다. N-옥시드 32를 니트릴 33으로 추가 전환시킨다. 이후, 반응식 I에서와 같이 팔라듐-매개 조건을 이용하여, 니트릴 33의 유도체를 치환 또는 비치환된 보론산 1 (또는 치환 또는 비치환된 보로네이트 에스테르 8)과 커플링시켜 벤조나프티리딘 34를 제공하고, 이를 수소화시켜, 2-위치에 히드록실 치환기를 갖는 벤조나프티리딘 35를 제공한다.
다른 실시양태에서, 탄소-연결된 치환기를 갖는 화학식 I의 특정 화합물, 예컨대 2-위치에 각종 탄소-연결된 치환기를 갖는 벤조나프티리딘을, 반응식 X에 나타낸 합성 경로를 이용하여 제조하였다.
<반응식 X>
Figure 112010063629618-pct00038
반응식 X에서, 1 당량의 보론산/에스테르를 이용하여 3,5-디할로피콜리노니트릴, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 3,5-디클로로피콜리노니트릴 27을 우선 단일-치환시켜 상응하는 피콜리노니트릴 36을 제공한다. 반응식 I에서와 같이 더 강한 팔라듐-매개 조건을 이용하여 니트릴 36의 유도체를 치환 또는 비치환된 보론산 1 (또는 치환 또는 비치환된 보로네이트 에스테르 8)과 커플링시켜, 2-위치에 탄소-연결된 치환기를 갖는 벤조나프티리딘 37을 제공한다. 특정 실시양태에서, 탄소-연결된 치환기는 알켄이지만, 다른 실시양태에서는, 이러한 알켄을 수소화에 의해 추가 개질하여, 2-위치에 알킬 기를 갖는 벤조나프티리딘을 제공한다.
다른 실시양태에서, 각종 치환기를 갖는 화학식 I의 특정 화합물, 예컨대 1-위치에 각종 치환기를 갖는 벤조나프티리딘을 반응식 XI에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다.
<반응식 XI>
Figure 112010063629618-pct00039
반응식 XI에서, 4 위치에서 치환된 2,5-디할로피리딘, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 5-브로모-2-클로로피리딘 38을 우선 상응하는 N-옥시드 39로 전환시킨 후, 이를 상응하는 니트릴 40으로 전환시킨다. 반응식 I에서와 같이 팔라듐-매개 조건을 이용하여, 니트릴 40의 유도체를 치환 또는 비치환된 보론산 1 (또는 치환 또는 비치환된 보로네이트 에스테르 8)과 커플링시켜, 1-위치에 치환기를 갖는 벤조나프티리딘 41을 제공한다. 특정 실시양태에서, 벤조나프티리딘 41을 추가로 탈-염소화시켜 벤조나프티리딘 42를 제공한다.
다른 실시양태에서, 각종 치환기를 갖는 화학식 I의 특정 화합물, 예컨대 2-위치에 각종 치환기를 갖는 벤조나프티리딘을 반응식 XII에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다.
<반응식 XII>
Figure 112010063629618-pct00040
반응식 XII에서, 5 위치에서 치환된 2,3-디할로피리딘 43, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, (5,6-디클로로피리딘-3-일)메탄올을 우선 상응하는 니트릴 25로 전환시킨다. 반응식 I에서와 같이 팔라듐-매개 조건을 이용하여, 니트릴 25의 유도체를 치환 또는 비치환된 보론산 1 (또는 치환 또는 비치환된 보로네이트 에스테르 8)과 커플링시켜, 2-위치에 치환기를 갖는 벤조나프티리딘 26을 제공한다.
다양한 3-할로 나프티리딘을 반응식 XIII에 예시된 바와 같은 일반적 방법에 따라 제조하였다.
<반응식 XIII>
Figure 112010063629618-pct00041
반응식 XIII에서, 반응식 I에서와 같이 팔라듐-매개 조건을 이용하여, 3,6-디할로-2-시아노피리딘, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 3-브로모-6-클로로피콜리노니트릴을 치환 또는 비치환된 보론산 1 (또는 치환 또는 비치환된 보로네이트 에스테르 8)과 커플링시켜, 3-위치에 할로겐 치환을 갖는 벤조나프티리딘 45를 제공한다. 벤조나프티리딘 45를 추가로 할로겐 교환시켜, 3-위치에 여러 할로겐 치환기를 갖는 벤조나프티리딘 46을 제공하였다.
다른 실시양태에서, 반응식 XIV에 기재된 방법을 이용하여 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다.
<반응식 XIV>
Figure 112010063629618-pct00042
반응식 XIV에서, 팔라듐-매개 조건을 이용하여, 각종 R3' 기로 치환된 아릴 브로마이드 또는 아릴 요오다이드 47을 트리에틸(에티닐)실란 (또는 그의 등가물)과 커플링시켜 48을 수득한다. 실릴 보호 기의 탈보호 후, 팔라듐-매개 조건을 이용하여 아세틸렌 유도체 49를 3,5-디클로로피콜리노니트릴 50과 커플링시켜 3-클로로-2-시아노피리딘 51을 수득한다. 51의 유도체, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 3-클로로-5-(페닐에티닐)피콜리노니트릴을 치환 또는 비치환된 보론산 1 (또는 치환 또는 비치환된 보로네이트 에스테르 8)과 커플링시켜 벤조나프티리딘 52를 제공한다. 이후, 화합물 52를 수소화 조건하에서 적용하여, R3' 위치에 여러 치환기를 갖는 벤조나프티리딘 53을 제공한다.
다른 실시양태에서, 반응식 XV에 기재된 방법을 이용하여 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다.
<반응식 XV>
Figure 112010063629618-pct00043
반응식 XV에서, 팔라듐-매개 조건을 이용하여, 각종 R3' 기로 치환된 아릴 브로마이드 또는 아릴 요오다이드 47을 트리에틸(에티닐)실란 (또는 그의 등가물)과 커플링시켜 48을 수득한다. 실릴 보호 기의 탈보호 후, 팔라듐-매개 조건을 이용하여 아세틸렌 유도체 49를 3,5-디클로로피콜리노니트릴 50과 커플링시켜 3-클로로-2-시아노피리딘 51을 수득한다. 51의 유도체, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 3-클로로-5-(페닐에티닐)피콜리노니트릴을 수소화 조건하에서 상응하는 3-클로로-5-페네틸피콜리노니트릴 54로 환원시킨다. 화합물 54를 치환 또는 비치환된 보론산 1 (또는 치환 또는 비치환된 보로네이트 에스테르 8)과 커플링시켜, R3' 위치에 여러 치환기를 갖는 벤조나프티리딘 53을 제공한다.
표준 유기 변환을 이용하여, 각종 치환기를 갖는 벤조나프티리딘을 다른 관능기로 추가 전환시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 반응식 XVI에 기재된 방법을 이용하여 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다.
<반응식 XVI>
Figure 112010063629618-pct00044
예로서, 반응식 XVI에서, 히드록실 기를 갖는 벤조나프티리딘 55를 상응하는 에테르 또는 탄산염 56으로 전환시킨다. 예를 들어, 카르복실산 기를 갖는 벤조나프티리딘 57을 상응하는 에스테르 58 또는 아미드 59로 전환시킨다. 예를 들어, 알데히드 또는 케톤 기를 갖는 벤조나프티리딘 60을 상응하는 아민 61 또는 62로 전환시킨다. 표준 유기 변환을 이용하여 이들 벤조나프티리딘을 추가 개질할 수 있다.
특정 실시양태에서, 반응식 XVII에 기재된 방법을 이용하여 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다.
<반응식 XVII>
Figure 112010063629618-pct00045
반응식 XVII에서, 각종 치환을 갖는 벤조나프티리딘을, 표준 유기 변환을 통하여 상이한 관능기로 추가 전환시킨다. 예를 들어, 표준 환원제를 사용한 환원에 의해, 에스테르 기를 갖는 벤조나프티리딘 63을 상응하는 알콜 64로 전환시킨다. 화합물 64를 상응하는 알데히드 65로 산화시키고, 이를 위티그 반응에 의해 추가로 알킬화시킨 후, 수소화하여 유도체 66을 제공한다. 표준 유기 변환을 이용하여 이들 벤조나프티리딘을 추가 개질할 수 있다.
특정 실시양태에서, 반응식 XVIII에 기재된 방법을 이용하여 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다.
<반응식 XVIII>
Figure 112010063629618-pct00046
반응식 XVIII에서, 표준 유기 변환을 이용하여, 각종 치환을 갖는 벤조나프티리딘을 상이한 관능기로 추가 전환시킨다. 예를 들어, 표준 환원제를 이용한 환원에 의해, 니트로 기를 갖는 벤조나프티리딘 67 또는 시아노 기를 갖는 벤조나프티리딘 69를 상응하는 아민 68 또는 메틸 아민 70으로 전환시킨다. 표준 유기 변환을 이용하여 이들 벤조나프티리딘을 추가 개질할 수 있다.
특정 실시양태에서, 반응식 XIX에 기재된 방법을 이용하여 화학식 I의 특정 화합물을 합성하였다.
<반응식 XIX>
Figure 112010063629618-pct00047
반응식 XIX에서, 2,3-디클로로-5-메틸피리딘 71을 상응하는 니트릴 72로 전환시킨다. 알콜 73을 알돌 축합 조건하에 형성시키는데, 여기서 화합물 72를 알데히드 또는 케톤과 반응시킨다. 73의 유도체를 이후 보론산 1 또는 보로네이트 에스테르 8과 커플링시켜 벤조나프티리딘 74를 제공한다.
본원에 제공된 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물의 제조를 비제한적으로 예시하기 위하여 하기 실시예를 제공한다.
약리 및 유용성
외래 항원이 면역계와 접촉되는 경우, 이것은 선천적 및 후천적 면역계 둘다의 조화로운 상호작용을 특징으로 하는 보호 반응을 시작함으로써 반응한다. 이러한 상호의존적인 두 가지 면역계는 두 가지 상호 배제적인 요건을 충족시킨다: 속도 (선천적 면역계에 의함) 및 특이성 (후천적 면역계에 의함).
선천적 면역계는 후천적 반응이 성숙되는 동안 병원체를 계속 체크하면서 병원체 침투에 대한 제1 방어책으로 작용한다. 이것은 병원체 내의 광범위하게 보존된 패턴에 반응하며 (비-특이적이긴 하지만 자가와 병원체를 식별할 수 있음) 항원과 무관한 방식으로 감염 수분 이내에 촉발된다. 중요한 것은, 이것이 또한 후천적 면역계를 강화시키고 이것을 감염성 작용제에 대항하는데 가장 적절한 세포 또는 체액성 반응으로 만드는 (또는 분극화하는) 염증성 및 동시 자극 환경 (때로는, 위험 신호라고 지칭됨)을 생성하기도 한다는 점이다. 선천적 면역성의 치료적 표적화를 위한 TLR 조정제의 개발이 검토된 바 있다 (문헌 [Nature Medicine, 2007, 13, 552-559], [Drug Discovery Today: Therapeutic Stategies, 2006, 3, 343-352] 및 [Journal of Immunology, 2005, 174, 1259-1268] 참조).
후천적 반응은 수일 또는 수주에 걸쳐서 효과적이 되지만, 결국에는 병원체의 완전한 제거 및 면역 기억의 생성에 필요한 섬세한 항원 특이성을 제공한다. 이것은 배선(germline) 유전자 재배열이 일어난 T 및 B 세포에 의해 주로 매개되고, 특이성 및 장기간 지속되는 기억을 특징으로 한다. 그러나, 이것은 또한 박테리아 및 심지어는 비교적 커다란 원생동물성 기생충을 포식하는 전문적인 식세포 (대식세포, 호중구 등) 및 과립구 (호염기구, 호산구 등)를 포함하는 선천적 면역계 요소들의 동원을 수반한다. 일단 후천적 면역 반응이 성숙되면, 동족 항원에 대한 이후 노출시에 신속하게 활성화되는 고도의 특이성을 갖는 기억 세포가 생성되었기 때문에 병원체에 대한 이후 노출은 이것의 신속한 제거를 유도한다.
자가면역 질환은 (i) 자가 항원에 대한 체액성 또는 자가항체 반응 (단지 예로서 언급하자면, TSH 수용체에 대한 항체를 갖는 그레이브스 1차 갑상선기능항진증) 또는 (ii) 면역 세포가 자가 항원이 유래된 비-면역 세포를 파괴하는 세포 반응 (단지 예로서 언급하자면, 갑상선세포 (하시모토 갑상선염) 또는 췌장 β-섬 세포 (제1형 당뇨병))으로 정의된다. 많은 자가면역 질환은 두 가지 현상 모두의 조합, 예를 들어, 하시모토 및 제1형 당뇨병의 조합이고, 또한 자가 항체, 항-갑상선 퍼옥시다제 (TPO) 또는 항-글루탐산 데카르복실라제 (GAD)/섬 세포를 갖는다. 자가면역 질환은 흔히 염증성 성분, 예를 들어, (이에 제한되지 않음) 부착 분자 (단지 예로서 언급하자면, 혈관 세포 부착 분자-1 (VCAM-1))의 증가 및 혈관계에 대한 백혈구 부착의 변경 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 대장염, 전신성 루푸스, 전신성 경화증, 및 당뇨병의 혈관 합병증)을 갖는다.
Toll-유사 수용체 (TLR)는 세포외 N-말단 루이신-풍부 반복부 (LRR) 도메인, 및 그 다음의 시스테인-풍부 영역, TM 도메인 및 Toll/IL-1 수용체 (TIR) 도메인이라 명명되는 보존된 영역을 함유하는 세포내 (세포질) 테일을 특징으로 하는 제I형 막횡단 단백질이다. TLR은 수지상 세포, T 림프구, 대식세포, 단핵구 및 천연 킬러 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는 면역 세포에서 주로 발현되는 패턴 인식 수용체 (PRR)이다. LLR 도메인은 리간드 결합 및 관련 신호전달에 중요하며, PRR의 공통적인 특징이다. TIR 도메인은 단백질-단백질 상호작용에 중요하고, 선천적 면역성과 관련이 있다. TIR 도메인은 또한 3개의 하위군으로 구성된 더 큰 IL-1 R/TLR 거대부류를 통합한다. 제1 군의 구성원은 세포외 영역에 이뮤노글로불린 도메인을 보유하고, IL-1 및 IL-18 수용체 및 부속 단백질 및 또한 ST2를 포함한다. 제2 군은 TLR을 포함한다. 제3 군은 신호전달에 중요한 세포내 어댑터 단백질을 포함한다.
TLR은 박테리아, 진균, 원생동물 및 바이러스의 병원체-관련 분자 패턴 (PAMP)에 결합하고 병원체 침투에 대한 제1 방어책으로 작용하는 패턴 인식 수용체의 군이다. TLR은 염증성 반응에 관여하는 유전자의 발현 유도에 필수적이고, TLR 및 선천적 면역계는 항원-특이적 후천적 면역성의 발달에 중요한 단계이다.
후천적 (체액성 또는 세포-매개) 면역성은 선천적 면역성의 TLR 신호 메카니즘과 관련이 있다. 선천적 면역성은 박테리아 또는 바이러스 작용제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 환경적 상해에 신속하게 대항하는 기능을 하는 보호성 면역 세포 반응이다. 후천적 면역성은 나이브(naive) T 림프구가 T 헬퍼 1 (Th1) 또는 T 헬퍼 2 (Th2) 세포 유형으로 분화되고 활성화되는 것을 포함하는 더 느린 반응이다. Th1 세포는 주로 세포 면역성을 촉진시키고, Th2 세포는 주로 체액성 면역성을 촉진시킨다. 주로 숙주 보호 시스템을 통해, TLR 경로로부터의 선천적 면역성 신호의 병리적 발현은 자가면역-염증성 질환의 개시와 관련이 있다.
모든 TLR은 박테리아 세포-표면 지다당류, 지단백질, 박테리아 플라젤린, 박테리아 및 바이러스 둘다로부터의 DNA 및 바이러스 RNA를 포함하는, 병원성 유기체에 존재하는 특이적인 또는 일련의 특이적인 분자 결정부위의 인식에 있어서 동종이량체 또는 이종이량체로 기능한다고 여겨진다. TLR 활성화에 대한 세포 반응은 1종 이상의 전사 인자의 활성화를 수반하여, 사이토킨 및 동시 자극 분자, 예컨대 인터페론, TNF-, 인터류킨, MIP-1 및 MCP-1의 생성 및 분비를 유도하여 침윤 병원체의 사멸 및 제거에 기여한다.
TLR의 공간적 발현은 숙주의 환경적 계면과 일치한다. 오직 몇가지 다른 Toll-유사 단백질만이 초파리(Drosophila)에서 클로닝된 바 있지만, 인간 TLR 부류는 적어도 TLR1 내지 TLR11의 11종의 구성원으로 구성되며, 이것은 세포 발현 및 이것들이 개시하는 신호전달 경로에서의 차이로 인해 중복적이지만 상이한 생물학적 반응을 유발한다. 각각의 TLR은 상이한 하위집단의 백혈구에서 발현되고, 각각의 TLR은 그의 발현 패턴 및 PAMP 감수성에 있어서 특이적이고, 상이한 하위집단의 병원체를 감지하여 면역계가 철저하게 감시할 수 있게 한다.
Toll-유사 수용체 1 (TLR1)
TLR1은 염색체 4p14에 맵핑되며, 이것의 서열은 18개의 N-말단 LRR을 가지며 분자량 계산치 84 kDa의 추정적인 786개 아미노산 (aa) 단백질을 코딩한다. TLR1은 TLR6 및 TLR10과 가장 밀접한 관련이 있으며, 전반적인 (aa) 서열 동일성은 각각 68％ 및 48％이다.
TLR1 mRNA는 편재되어 발현되며, 다른 TLR보다 더 높은 수준으로 발견된다. 주요 백혈구 집단 중에서, TLR1은 단핵구에 의해 가장 고도로 발현되지만, 대식세포, 수지상 세포, 다형핵 백혈구, B, T 및 NK 세포에 의해서도 발현된다. 생체내에서, TLR1에 대한 2종의 상이한 크기의 전사체가 관찰되었고, 이는 상기 mRNA가 달리 스플라이싱되어 2종의 상이한 형태의 단백질을 생성함을 시사한다. 시험관내에서, TLR1 mRNA 및 단백질 발현은 단핵구성 백혈병 (THP-1) 세포에서 PMA-유도된 분화시에 상향 조절된다. TLR1 발현은 자가분비(autocrine) IL-6에 의해 상향 조절되며, 또한 IFN-γβ, IL-10 및 TNF-α에 의해서도 증가된다. 그러나, TLR1 수준은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 두 경우 모두에 있어서 이에 대한 노출에 의해서는 영향을 받지 않는다. 생체외에서, 단핵구 및 과립구 TLR1 발현 모두가 그람-음성 박테리아에 대한 노출 후에 하향 조절된다. TLR1은 TLR2와 이종이량체를 형성한다. TLR1은 또한 TLR4와 이종이량체화되어 TLR4 활성을 억제한다.
Toll-유사 수용체 2 (TLR2)
TLR2는 염색체 4q31-32에 맵핑되며, 19개의 N-말단 LLR을 가지며 분자량 계산치 84 kDa의 추정적인 784개 (aa) 단백질을 코딩한다. TLR2는 TLR6과 가장 밀접한 관련이 있으며, 전반적인 (aa) 서열 동일성은 31％이다.
TLR2 mRNA 발현은 뇌, 심장, 폐 및 비장 조직에서 관찰되고, PBL, 구체적으로는 골수단핵구성 기원의 PBL에서 가장 높다. 생체내에서, TLR2에 대한 2종의 상이한 크기의 전사체가 관찰되었고, 이는 상기 mRNA가 달리 스플라이싱된다는 것을 시사한다. 시험관내에서, TLR2 mRNA 및 단백질 발현은 단핵구성 백혈병 (THP-1) 세포에서 PMA-유도된 분화시에 상향 조절된다. TLR2는 자가분비 IL-6 및 TNF-α, IL-1β 및 IL-10에 의해 상향 조절된다. TLR2 mRNA 발현은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 두 경우 모두에 있어서 이에 대한 노출 후에 증가된다. TLR2는 TLR1, TLR6 및 가능하게는 TLR10과 이종이량체를 형성하고, 각각의 복합체는 TLR2-관련 PAMP의 하위집단에 특히 감수성이 있다. TLR2 복합체는 대개가 박테리아로부터 유래된 광범위한 범위의 PAMP를 인식한다. 이것들은 리포아라비노만난 (LAM), 지다당류 (LPS), 리포테이코산 (LTA), 펩티도글리칸 (PGN) 및 다른 당지질, 당단백질 및 지단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. TLR2 복합체는 또한 바이러스, 예를 들어, (이에 제한되지 않음) 홍역 바이러스 (MV), 인간 사이토메갈로바이러스 (HCMV) 및 C형 간염 바이러스 (HCV), 및 진균 PAMP, 예를 들어, (이에 제한되지 않음) 자이모산을 감지할 수도 있다. TLR2는 각종 병원체, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 그람-양성 박테리아, 마이코박테리아, 트립파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 진균 및 트레포네마(Treponema)로부터의 다양한 지단백질/지질펩티드를 인식한다. 추가로, TLR2는 비-장내세균, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 렙토스피라 인테로간스(Leptospira interrogans), 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis) 및 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)로부터의 LPS 제제를 인식한다. TLR2 복합체는 비-자가 패턴과 변경된 자가 패턴, 예컨대 괴사 세포에 의한 패턴 둘다를 감지할 수 있다. TLR2는 포식소체로 동원되고, 세포에 의한 미생물 생성물의 내재화에 관여한다.
Toll-유사 수용체 3 (TLR3)
TLR3은 염색체 4q35에 맵핑되며, 이것의 서열은 24개의 N-말단 LRR을 가지며 분자량 계산치 97 kDa의 추정적인 904개 (aa) 단백질을 코딩한다. TLR3은 TLR5, TLR7 및 TLR8과 가장 밀접한 관련이 있으며, 전반적인 (aa) 서열 동일성은 각각 26％이다.
TLR3 mRNA는 태반 및 췌장에서 가장 높은 수준으로 발현된다. TLR3은 수지상 세포, T 및 NK 세포에 의해 발현된다. 생체내에서, TLR3에 대한 2종의 상이한 크기의 전사체가 관찰되었고, 이는 상기 mRNA가 달리 스플라이싱되어 2종의 상이한 형태의 단백질을 생성함을 시사한다. 시험관내에서, PMA-분화된 THP-1 TLR3은 자가분비 IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-10 및 TNF-α에 의해 중간 정도로 상향 조절된다. TLR3 mRNA는 그람-음성 박테리아에 대한 노출 후에 증가되고, 그람-양성 박테리아에 대한 반응에서는 훨씬 더 높은 정도로 증가된다. 생체외에서, TLR3 발현은 단핵구 및 과립구 둘다에서 그람-음성 박테리아에 대한 노출시에 증가된다. TLR3은 동종이량체를 형성하고, 바이러스 이중 가닥 RNA (dsRNA)를 인식한다. 일반적으로는 TLR이 세포 표면에서 발현된다고 추측되지만, 내부 PAMP, 예를 들어, TLR3의 경우에는 dsRNA에 감수성이 있는 TLR은 리소좀 구획에서 세포내 국소화된다.
Toll-유사 수용체 4 (TLR4)
TLR4는 염색체 9q32-33에 맵핑되며, 전체 (aa) 서열에 걸쳐서 dToll에 높은 정도의 유사성을 나타낸다. TLR4 서열은 22개의 N-말단 LRR 영역을 가지며 분자량 계산치 90 kDa의 839개 (aa) 단백질을 코딩한다. TLR4는 TLR1 및 TLR6과 가장 밀접한 관련이 있으며, 전반적인 (aa) 서열 동일성은 각각 25％이다.
생체내에서, TLR4 mRNA는 단일 전사체로서 발현되며, 비장 및 PBL에서 가장 높은 수준으로 발견된다. PBL 집단 중에서, TLR4는 B 세포, 수지상 세포, 단핵구, 대식세포, 과립구 및 T 세포에 의해 발현된다. TLR4는 또한 골수단핵구성 세포에서 발현되며, 단핵 세포에서 가장 높다. 시험관내에서, TLR4 mRNA 및 단백질 발현은 THP-1 세포에서 PMA-유도된 분화시에 상향 조절된다. TLR4는 자가분비 IFN-γ, IL-1β에 의해 중간 정도로 상향 조절된다. THP-1 세포에서의 TLR4 mRNA 발현은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 두 경우 모두에 있어서 이에 대한 노출에 의해서는 영향을 받지 않는다. 생체외에서, 단핵구 및 과립구 TLR4 발현은 그람-음성 박테리아에 대한 노출시에 상향 조절된다.
TLR4는 동종이량체를 형성하고, 추가의 성분인 MD-2의 세포외 결합을 필요로 한다. TLR2 복합체가 지다당류 (LPS)를 인식할 수 있지만, 일반적으로는 TLR4가 LPS 수용체라고 여겨진다. 그러나, MD-2-결합된 TLR4 동종이량체는 LPS와 직접 결합하지 않는다. LPS는 우선 가용성 LPS 결합 단백질 (LBP)과 결합되어야 한다. 이후, LBP는 가용성 또는 GPI-연결된 CD14와 결합한다. TLR4에 의한 LPS 감지에 필요한 추가의 세포 유형-의존적 성분은 CXCR4, GDF-5, CD55, 각종 열 충격 단백질 (HSP) 및 보체 수용체 (CR)를 포함한다. TLR4 복합체는 또한 LTA를 포함하는 몇가지 다른 박테리아 PAMP를 인식한다. 추가로, TLR4 복합체는 호흡기 합포체 바이러스 (RSV), C형 간염 바이러스 (HCV) 및 마우스 유방 종양 바이러스 (MMTV)를 포함하는 바이러스를 인식한다. TLR4 복합체는 또한 내인성 리간드, 예를 들어, 열 충격 단백질 (HSP60 및 HSP70), 피브리노겐, 피브로넥틴의 도메인 A, 히알루론산의 올리고당류, 헤파란 술페이트, 계면활성제 단백질 A (SP-A) 및 β-데펜신을 인식할 수 있다. TLR4는 또한 TLR5와 이종이량체를 형성하여 그의 활성을 증진시키고, 또한 TLR1과 이종이량체를 형성하여 그의 활성을 억제한다.
Toll-유사 수용체 5 (TLR5)
TLR5는 염색체 1q41-42에 맵핑되며, 상기 유전자는 분자량 계산치 91 kDa의 추정적인 858개 (aa) 단백질을 코딩한다. 이것은 TLR3과 가장 밀접한 관련이 있으며, 전반적인 (aa) 서열 동일성은 26％이다.
생체내에서, TLR5 mRNA는 난소, 전립선 및 PBL에서 단일 전사체로서 발현된다. TLR5는 여러 PBL 집단에서 발현되며 단핵구에서 가장 높은 발현을 나타낸다. TLR5는 또한 장 상피 세포의 기저측부 면 및 상피하 구획의 장 내피 세포에서도 발현된다. 시험관내에서, TLR5는 PMA-분화된 THP-1 세포에서 자가분비 IL-6, IL-10 및 TNF-α에 의해 상향 조절되지만, 또한 IFN-γβ에 의해서도 증가된다. TLR5 mRNA 발현은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 두 경우 모두에 있어서 이에 대한 노출 후에 증가된다. 생체외에서, 과립구 및 단핵구 TLR5 발현은 그람-음성 박테리아에 대한 노출시에 하향 조절된다. TLR5는 동종이량체 및 또한 TLR4와의 이종이량체를 형성한다. 두 가지 복합체 모두가 편모 박테리아의 플라젤린 단백질을 인식하는 기능을 한다. CHO 세포에서 인간 TLR5의 발현은 박테리아 편모의 단량체성 요소인 플라젤린에 대한 반응성을 부여한다. 플라젤린은 폐 상피 세포를 활성화시켜서 염증성 사이토킨 생성을 유도한다. TLR5에서의 정지 코돈 다형성은 편모 박테리아 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila)에 의해 야기되는 폐렴에 대한 감응성과 관련이 있다.
Toll-유사 수용체 6 (TLR6)
TLR6은 염색체 4p14에 맵핑되며, TLR6 서열은 20개의 N-말단 LRR 모티프를 함유하며 분자량 계산치 91 kDa의 796개 (aa) 단백질을 코딩한다. TLR6은 TLR1, TLR10 및 TLR2와 가장 밀접한 관련이 있으며, 전반적인 (aa) 서열 동일성은 각각 68％, 46％ 및 31％이다.
생체내에서, TLR6 전사체는 흉선, 비장 및 폐에서 관찰된다. TLR6 mRNA 발현은 B 세포 및 단핵구에서 가장 높다. 시험관내에서, TLR6 mRNA 발현은 THP-1 세포에서 PMA-유도된 분화시에 상향 조절된다. TLR6은 자가분비 IFN-γ, IL-1β에 의해 중간 정도로 상향 조절된다. 그러나, THP-1 세포에서의 TLR6 mRNA 발현은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 두 경우 모두에 있어서 이에 대한 노출에 의해서는 영향을 받지 않는다. 생체외에서, 단핵구 및 과립구 TLR6 발현은 그람-음성 박테리아에 대한 노출시에 하향 조절된다. TLR6은 TLR2와 이종이량체를 형성한다. TLR1과 유사하게, TLR6은 TLR2의 PAMP 감수성을 특이화하거나 증진시키고 이종이량체화를 통한 이것의 신호전달 능력에 기여한다고 여겨진다.
Toll-유사 수용체 7 (TLR7)
TLR7은 인간 염색체 Xp22에 맵핑되며, TLR7 서열은 27개의 N-말단 LRR을 함유하며 분자량 계산치 121 kDa의 1049개 (aa) 단백질을 코딩한다. TLR7은 TLR8 및 TLR9와 가장 밀접한 관련이 있으며, 전반적인 (aa) 서열 동일성은 각각 43％ 및 36％이다.
생체내에서, TLR7 mRNA는 폐, 태반, 비장, 림프절 및 편도에서 발현된다. TLR7 mRNA 발현은 단핵구, B 세포 및 형질세포양 수지상 세포에서 가장 높다. 시험관내에서, TLR7 mRNA 발현은 THP-1 세포에서 PMA-유도된 분화시에 상향 조절된다. TLR7은 IL-6에 대한 노출시에 고도로 상향 조절되고, 자가분비 IFN-γ, IL-1β에 의해 약간 덜한 정도로 상향 조절된다. THP-1 세포에서의 TLR7 mRNA 발현은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 두 경우 모두에 있어서 이에 대한 노출 후에 증가된다. 생체외에서, TLR7의 발현은 단핵구에서 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 두 경우 모두에 있어서 이에 대한 노출 후에 증가되고, 과립구에서는 보다 더한 정도로 증가된다. TLR7은 엔도솜에서 발현된다. TLR7의 역할은 바이러스 침윤에 반응하는 수단으로서 세포 내 "외래" 단일-가닥 RNA의 존재를 감지하는 것이다. TLR7은 바이러스, 예컨대 인간 면역결핍 바이러스, 수포성 구내염 바이러스 및 인플루엔자 바이러스의 구아노신- 또는 유리딘-풍부 단일-가닥 RNA (ssRNA)를 인식하는 구조적으로 고도로 보존된 단백질이다.
Toll-유사 수용체 8 (TLR8)
TLR8은 염색체 Xp22에 맵핑되며, TLR8 서열은 26개의 N-말단 LRR을 함유하며 분자량 계산치 120 kDa의 1041개 (aa) 단백질을 코딩한다. TLR8은 TLR7 및 TLR9와 가장 밀접한 관련이 있으며, 전반적인 (aa) 서열 동일성은 각각 43％ 및 35％이다.
생체내에서, TLR8 mRNA는 폐, 태반, 비장, 림프절, 골수 및 PBL에서 발현되고, 골수양 기원의 세포, 예컨대 단핵구, 과립구 및 골수양 수지상 세포에서 가장 높은 정도로 발현된다. 시험관내에서, TLR8 mRNA 발현은 THP-1 세포에서 PMA-유도된 분화시에 상향 조절된다. TLR8은 자가분비 IL-1β, IL-6, IL-10 및 TNF-α에 의해 고도로 상향 조절되고, IFN-γ에 대한 노출에 의해 훨씬 더 증진된다. THP-1 세포에서의 TLR8 mRNA 발현은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 두 경우 모두에 있어서 이에 대한 노출 후에 증가된다. 생체외에서, 그람-음성 박테리아에 대한 노출시에 단핵구 TLR8 발현은 증가되지만 과립구 발현은 감소된다. TLR8은 엔도솜에서 발현된다. TLR8의 역할은 바이러스 침윤에 반응하는 수단으로서 세포 내 "외래" 단일-가닥 RNA의 존재를 감지하는 것이다. TLR8은 바이러스, 예컨대 인간 면역결핍 바이러스, 수포성 구내염 바이러스 및 인플루엔자 바이러스의 구아노신- 또는 유리딘-풍부 단일-가닥 RNA (ssRNA)를 인식하는 구조적으로 고도로 보존된 단백질이다.
Toll-유사 수용체 9 (TLR9)
TLR9는 염색체 3p21에 맵핑되며, TLR9 서열은 27개의 N-말단 LRR을 함유하며 분자량 계산치 116 kDa의 1032개 (aa) 단백질을 코딩한다. TLR9는 TLR7 및 TLR8과 가장 밀접한 관련이 있으며, 전반적인 (aa) 서열 동일성은 각각 36％ 및 35％이다.
생체내에서, TLR9 mRNA는 비장, 림프절, 골수 및 PBL에서 발현된다. 구체적으로, TLR9 mRNA는 B 세포 및 수지상 세포에서 가장 높은 수준으로 발현된다. 시험관내에서, TLR9는 PMA-분화된 THP-1 세포에서 자가분비 IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-10 및 TNF-α에 의해 중간 정도로 상향 조절된다. THP-1 세포에서의 TLR9 mRNA 발현은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 두 경우 모두에 있어서 이에 대한 노출에 의해서는 영향을 받지 않는다. 생체외에서, 단핵구 및 특히 과립구에서의 TLR9 발현은 그람-음성 박테리아에 대한 반응에서 하향 조절된다. TLR9는 동종이량체를 형성하고, 메틸화되지 않은 박테리아 DNA를 인식한다. TLR9는 메틸화되지 않은 CpG DNA 서열을 함유하는 박테리아 DNA 및 올리고뉴클레오티드에 대한 염증성 반응에 관여한다. TLR9는 아마도 리소좀 또는 세포내이입 구획에서 내부적으로 국소화되며, 여기서 메틸화되지 않은 CpG DNA 서열을 포함하는 PAMP와 접촉한다고 여겨진다.
TLR9는 CpG DNA에 대한 수용체이며, 박테리아 및 바이러스 CpG DNA를 인식한다. 박테리아 및 바이러스 DNA는 면역자극 활성을 부여하는 메틸화되지 않은 CpG 모티프를 함유한다. 척추동물에서, CpG 모티프의 빈도는 크게 감소되고 CpG 모티프의 시토신 잔기는 고도로 메틸화되어 면역자극 활성을 없앤다. 구조적으로, CpG DNA는 적어도 두 가지 유형이 존재한다: B/K-형 CpG DNA는 염증성 사이토킨, 예컨대 IL-12 및 TNF-α의 강력한 유도자이고, A/D-형 CpG DNA는 형질세포양 수지상 세포 (PDC)로부터 IFN-α 생성을 유도하는 능력이 보다 크다. TLR9는 또한 자가면역 장애의 발병에 관여하고, 그레이브스 자가면역 갑상선기능항진증 및 자가-반응성 B 세포에 의한 류마티스성 인자의 생성에 중요할 수 있다. 유사하게, Fc 수용체의 내재화는 IgG 및 염색질을 함유하는 면역 복합체에 의한 IFN-α의 TLR9-매개 PDC 유도를 야기할 수 있고, 이것은 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)의 발병과 관련이 있다. TLR9는 염색질 구조의 인식을 통해 여러가지 자가면역 질환의 발병에 관여한다.
Toll-유사 수용체 10 (TLR10)
TLR10 서열은 분자량 95 kDa의 추정적인 811개 (aa) 단백질을 코딩한다. TLR10은 TLR1 및 TLR6과 가장 밀접한 관련이 있으며, 전반적인 (aa) 동일성은 각각 48％ 및 46％이다.
생체내에서, TLR10 mRNA 발현은 비장, 림프절, 흉선 및 편도를 포함하는 면역계-관련 조직에서 가장 높다. TLR10 mRNA는 B 세포 및 형질세포양 수지상 세포 (PDC)에서 가장 고도로 발현된다. 시험관내에서, TLR10은 PMA-분화된 THP-1 세포에서 자가분비 IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-10 및 TNF-α에 의해 중간 정도로 상향 조절된다. THP-1 세포에서의 TLR10 mRNA 발현은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 두 경우 모두에 있어서 이에 대한 노출 후에 증가된다. 생체외에서, 그람-음성 박테리아에 대한 노출시에 단핵구 TLR10 발현은 증가되지만 과립구 발현은 감소된다.
Toll-유사 수용체 11 (TLR11)
TLR11은 방광 상피 세포에서 발현되고, 마우스에서 요로감염병원성 박테리아 감염에 대한 내성을 매개한다.
상기 제시된 바와 같이, TLR2 및 TLR4는 각각 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 세포 벽 생성물을 인식하고, TLR5는 박테리아 플라젤린의 구조적 에피토프를 인식하며, TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9는 상이한 형태의 미생물-유래 핵산을 인식한다.
TIR 도메인은 여러가지 TIR 도메인-함유 어댑터 분자 (MyD88), TIR 도메인-함유 어댑터 단백질 (TIRAP), TIR 도메인-함유 어댑터-유도 IFN-β (TRIF) 및 TRIF-관련 어댑터 분자 (TRAM)와 상호작용하여, 전사 인자 유도를 야기하는 사건의 캐스케이드를 활성화한다.
TLR 신호전달 경로
TLR은 세포 전체에 분포되어 있다. TLR1, TLR2, TLR3 및 TLR4는 세포 표면에서 발현되는 반면에, TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9는 세포내 구획, 예컨대 엔도솜에서 발현된다. TLR3, TLR7 또는 TLR9에 의해 매개되는 이것들의 리간드 인식에는 엔도솜 성숙 및 프로세싱이 필요하다. 항원 제시 세포가 되는 대식세포, 단핵구, 수지상 세포 또는 비-면역 세포가 식작용에 의해 박테리아를 포식하는 경우, 상기 박테리아가 분해되어 CpG DNA가 포식소체-리소좀 또는 엔도솜-리소좀에서 방출되고, 여기서 이것들은 CpG DNA의 비-특이적 흡수시에 소포체로부터 동원된 TLR9와 상호작용할 수 있다. 추가로, 바이러스가 수용체-매개 세포내이입에 의해 세포를 침윤하는 경우, 바이러스의 내용물은 바이러스 막과 엔도솜 막의 융합에 의해 세포질에 노출된다. 이로써, 포식소체/리소좀 또는 엔도솜/리소좀 구획에서 TLR 리간드, 예컨대 dsRNA, ssRNA 및 CpG DNA가 TLR9에 노출된다.
TIR 도메인의 신호전달 경로 하류에서, TIR 도메인-함유 어댑터, MyD88은 모든 TLR을 통한 염증성 사이토킨, 예컨대 TNF-α 및 IL-12의 유도에 필수적이다. TIR 도메인-함유 어댑터 분자 (MyD88)가 모든 TLR에 공통적이긴 하지만, 개개의 TLR 신호전달 경로는 다양하고, 특정 TLR의 활성화는 약간 상이한 패턴의 유전자 발현 프로파일을 유도한다. 단지 예로서 언급하자면, TLR3 및 TLR4 신호전달 경로의 활성화는 제I형 인터페론 (IFN)을 유도하고, TLR2- 및 TLR5-매개 경로의 활성화는 그렇지 않다. 그러나, TLR7, TLR8 및 TLR9 신호전달 경로의 활성화 역시 제I형 IFN을 유도하지만, 이것은 TLR3/4-매개 유도와는 별개의 메카니즘을 통해 일어난다.
일단 노출되면, TLR은 어댑터 단백질 골수양 분화 1차 반응 유전자 88 (MyD88)을 통한 NFκB의 활성화 및 IL-1 수용체 결합 키나제 (IRAK)의 동원을 유도하는 신호 변환 캐스케이드를 개시한다. MyD88-의존적 경로는 IL-1 수용체에 의한 신호전달과 유사하고, C-말단 TIR 도메인 및 N-말단 사멸 도메인을 보유하는 MyD88은 TLR의 TIR 도메인과 결합한다고 여겨진다. 자극시에, MyD88은 IRAK-4를 TLR로 이들 2종 분자 모두의 사멸 도메인의 상호작용을 통해 동원하고, IRAK-1의 IRAK-4-매개 인산화를 용이하게 한다. 이후, IRAK-1의 인산화는 TNF-수용체 결합 인자 6 (TRAF6)의 동원을 유도하여 두 가지 별개의 신호전달 경로를 활성화한다. 한 경로는 MAP 키나제의 활성화를 통한 AP-1 전사 인자의 활성화를 유도한다. 또다른 경로는 TAK1/TAB 복합체를 활성화하여 IκB 키나제 (IKK) 복합체의 활성을 증진시킨다. 일단 활성화되면, IKK 복합체는 NFκB 억제제 IκB의 인산화 및 이후 분해를 유도하고, 이것은 전사 인자 NFκB의 핵 전위 및 사이토킨과 같이 프로모터가 NFκB 결합 부위를 함유하는 유전자의 전사 개시를 야기한다. MyD88-의존적 경로는 중요한 역할을 수행하고, 모든 TLR을 통한 염증성 사이토킨 생성에 필수적이다.
TLR8-발현 세포, 예컨대 PBMC의 자극은 높은 수준의 IL-12, IFN-γ, IL-1, TNF-α, IL-6 및 다른 염증성 사이토킨의 생성을 야기한다. 유사하게, TLR7-발현 세포, 예컨대 형질세포양 수지상 세포의 자극은 높은 수준의 인터페론-α (IFNα) 및 낮은 수준의 염증성 사이토킨의 생성을 야기한다. 따라서, 수지상 세포 및 다른 항원-제시 세포의 활성화를 통해, TLR7, TLR8 또는 TLR9 개입 및 사이토킨 생성은 병원체, 감염된 세포 또는 종양 세포의 파괴를 유도하는 다양한 선천적 및 후천적 면역 반응 메카니즘을 활성화한다고 기대된다.
본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 Toll-유사 수용체 활성의 조정제로서 유용하고, 이러한 수용체와 관련이 있는 다양한 질환 및/또는 장애의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 TLR7 활성의 조정제이고, TLR7과 관련이 있는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 TLR7 활성의 효능제이고, TLR7과 관련이 있는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 TLR8 활성의 조정제이고, TLR8과 관련이 있는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 TLR8 활성의 효능제이고, TLR8과 관련이 있는 질환 및/또는 장애의 치료에 유용하다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 호흡기 질환 및/또는 장애, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 천식, 기관지 천식, 알러지성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유발 천식, 약물-유발 천식 (아스피린 및 NSAID-유발 천식 포함) 및 먼지-유발 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염, 기종, 기관지확장증, 낭성 섬유증, 유육종증, 농부 폐 및 관련 질환, 과민성 폐렴, 폐 섬유증, 예컨대 원인불명의 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 아스페르길루스증 및 기타 진균 감염의 합병증으로 나타나는 섬유증, 폐 이식의 합병증, 폐 혈관계의 혈관염 및 혈전증 장애 및 폐 고혈압, 진해 활성, 예컨대 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련이 있는 만성 기침 및 의인성 기침의 치료, 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염 및 혈관운동성 비염, 다년성 및 계절성 알러지성 비염, 예컨대 신경성 비염 (고초열), 비측 폴립증, 급성 바이러스 감염, 예컨대 일반 감기, 및 호흡기 합포체 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 피부과 장애, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성 피부병, 및 지연형 과민성 반응, 식물성피부염 및 광선피부염, 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 경화성 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 유육종, 기저 세포 암종, 자외선 각화증, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관병증, 독성 홍반, 피부 호산구증다증, 원형 탈모증, 남성형 탈모, 스위트(Sweet's) 증후군, 웨버-크리스찬(Weber-Christian) 증후군, 다형 홍반, 연조직염 (감염성과 비-감염성 모두), 지방층염, 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 이형성 병변, 약물-유발 장애, 예컨대 고정 약진의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 눈 질환 및/또는 장애, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 안건염, 결막염, 예컨대 다년성 및 춘계 알러지성 결막염, 홍채염, 전포도막염 및 후포도막염, 맥락막염, 망막을 손상시키는 자가면역, 퇴행성 또는 염증성 장애, 안염, 예컨대 교감신경성 안염, 유육종증, 감염, 예컨대 바이러스, 진균 및 박테리아 감염의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 비뇨생식 질환 및/또는 장애, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 신장염, 예컨대 간질성 및 사구체신염, 신증후군, 방광염, 예컨대 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너(Hunner's) 궤양, 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염, 외음질염, 페로니병, 발기 기능장애 (남성과 여성 모두)의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 동종이식 거부반응, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 또는 수혈 후의 급성 및 만성 동종이식 거부반응 또는 만성 이식편 대 숙주 질환의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 다른 자가면역 및 알러지성 장애, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 류마티스성 관절염, 과민성 장 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염, 크론병, 염증성 장 질환 (IBD), 그레이브스병, 애디슨병, 진성 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반병, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항-인지질 증후군 및 사자리(Sazary) 증후군의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 암, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부의 암 및 뇌 종양 및 골수에 손상을 주는 악성종양 (백혈병 포함) 및 림프세포증식계의 암, 예컨대 호지킨 및 비-호지킨 림프종 (전이성 질환 및 종양 재발의 예방 및 치료 포함) 및 방종양성 증후군의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 Toll-유사 수용체 활성의 조정제로서 유용하고, 신생물, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 자외선 각화증, 흑색종, 암종, 육종, 백혈병, 신장 세포 암종, 카포시 육종, 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 다발성 골수종의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 감염성 질환, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 바이러스 질환, 예컨대 생식기 사마귀, 심상성 사마귀, 발바닥 사마귀, 호흡기 합포체 바이러스 (RSV), B형 간염, C형 간염, 뎅그열 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 (단지 예로서 언급하자면, HSV-I, HSV-II, CMV 또는 VZV), 전염성 연속종, 백시니아, 두창, 렌티바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 리노바이러스, 엔테로바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스 (예를 들어, SARS), 인플루엔자, 파라-인플루엔자, 멈프스 바이러스, 홍역 바이러스, 파포바바이러스, 헤파드나바이러스, 플라비바이러스, 레트로바이러스, 아레나바이러스 (단지 예로서 언급하자면, LCM, 주닌 바이러스, 마추포 바이러스, 구아나리토 바이러스 및 라사열) 및 필로바이러스 (단지 예로서 언급하자면, 에볼라 바이러스 또는 마버그 바이러스)의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 제약 조성물 및/또는 조합물은 박테리아, 진균 및 원생동물 감염, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 결핵 및 조형결핵균, 나병, 폐포자충, 크립토스포리디아증, 히스토플라스마증, 톡소플라스마증, 파동편모충 감염, 리슈만편모충증, 에쉐리히아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 살모넬라(Salmonella), 스타필로콕쿠스(Staphylococcus), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 슈도모나스(Pseudomonas), 스트렙토콕쿠스(Streptococcus) 및 클라미디아(Chlamydia) 속의 박테리아에 의한 감염, 및 진균 감염, 예컨대 칸디다증, 아스페르길루스증, 히스토플라스마증, 크립토코쿠스성 수막염의 치료에 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I 및 I-A의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체는 면역 상승작용제로서 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화합물은 면역원성 조성물에 포함되거나 면역원성 조성물과 조합되어 사용된다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물은 백신으로서 유용하고, 상기 화합물은 백신에 대한 면역 반응을 증진시키거나 화합물과 혼합된 항원에 대한 면역 반응을 증진시키기에 충분한 양으로 존재한다. 백신은 박테리아 항원 또는 암-관련 항원 또는 바이러스 항원일 수 있는 1종 이상의 항원을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I 또는 I-A의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 치료 백신에 포함되거나 치료 백신과 조합되어 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 예방 백신에 포함되거나 예방 백신과 조합되어 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 바이러스 치료 백신에 포함되거나 바이러스 치료 백신과 조합되어 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체, 및 제약 조성물은 암 백신에 포함되거나 암 백신과 조합되어 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 손상되거나 노화된 피부, 예컨대 반흔 및 주름의 치료에 유용하다.
투여 및 제약 조성물
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, N-옥시드, 전구약물 및 이성질체의 치료 용도를 위해서, 이러한 화합물은 단독으로 또는 제약 조성물의 일부로서 치료 유효량으로 투여된다. 따라서, 본원에서는 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 추가로, 이러한 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 이러한 화합물 및 조성물의 투여 방법은 경구 투여, 직장 투여, 비경구, 정맥내 투여, 유리체내 투여, 근육내 투여, 흡입, 비강내 투여, 국소 투여, 안구 투여 또는 귀 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
치료 유효량은 특히 특정 질환, 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 투여되는 화합물의 역가, 투여 방식 및 원하는 치료결과에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 만족스러운 결과를 야기하는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 1일 투여량 약 0.03 내지 2.5 mg으로 전신 투여되도록 지시된다. 특정 실시양태에서, 흡입에 의해 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 킬로그램 당 0.05 마이크로그램 (㎍/kg) 내지 체중 1 킬로그램 당 100 마이크로그램 (㎍/kg)의 범위이다. 다른 실시양태에서, 경구 투여되는 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 체중 1 킬로그램 당 0.01 마이크로그램 (㎍/kg) 내지 체중 1 킬로그램 당 100 밀리그램 (mg/kg)의 범위이다. 몸집이 더 큰 포유동물, 예를 들어, 인간에서의 지시된 1일 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위이고, 편리하게는 예를 들어, 1일 당 최대 4회의 분할 투여로 또는 제어 방출 형태로 투여된다. 특정 실시양태에서, 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본원에 제공되는 다른 측면은 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 및/또는 코팅 방법으로 제조된다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 임의로 함유한다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 멸균된다.
경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 캡슐제, 젤라틴 캡슐제, 캐플릿제, 정제, 씹을 수 있는 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 향미가 가미된 시럽제, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제, 식용 발포제 또는 거품제, 및 수중유 액체 에멀젼제 또는 유중수 액체 에멀젼제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 분리된 투여 형태로 경구 투여된다.
1종 이상의 화학식 I의 화합물의 경구 투여에 사용되는 캡슐제, 젤라틴 캡슐제, 캐플릿제, 정제, 씹을 수 있는 정제, 산제 또는 과립제는 통상의 제약 배합 기술을 이용하여 1종 이상의 화학식 I의 화합물 (활성 성분)을 1종 이상의 부형제와 함께 혼합하여 제조된다. 본원에 기재된 경구 투여 형태에 사용되는 부형제의 비-제한적인 예는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 흡수제, 착색제, 향미제, 보존제 및 감미제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
이러한 결합제의 비-제한적인 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 전분 페이스트, 전-젤라틴화(pre-gelatinized) 전분 또는 다른 전분, 당, 젤라틴, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알긴산염, 트라가칸트, 구아 고무, 셀룰로스 및 그의 유도체 (단지 예로서 언급하자면, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈 및 이것들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
이러한 충전제의 비-제한적인 예는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 텍스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전-젤라틴화 전분 및 이것들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
이러한 붕해제의 비-제한적인 예는 한천-한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 전-젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 고무 및 이것들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서는 본원에 제공되는 제약 조성물 중에 사용되는 붕해제의 양이 붕해제 약 0.5 내지 약 15 중량％이고, 다른 실시양태에서는 상기 양이 붕해제 약 1 내지 약 5 중량％이다.
이러한 윤활제의 비-제한적인 예는 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화된 식물성 오일 (단지 예로서 언급하자면, 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산아연, 나트륨 올레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천, 실리카, 실로이드 실리카겔 (미국 메릴랜드주 발티모어 소재의 더블유.알. 그레이스 컴퍼니(W.R. Grace Co.)가 제조한 에어로실(AEROSIL) 200), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (미국 텍사스주 플라노 소재의 데구사 컴퍼니(Degussa Co.)가 판매함), CAB-O-SIL (미국 매사추세츠주 보스톤 소재의 캐보트 컴퍼니(Cabot Co.)가 시판하는 발열성 이산화규소 제품) 및 이것들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 제약 조성물 중에 사용되는 윤활제의 양은 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양이다.
이러한 희석제의 비-제한적인 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리신 또는 이것들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 정제 및 캡슐제는 1종 이상의 화학식 I의 화합물 (활성 성분)을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 이들 둘다와 균질하게 혼합한 후에 필요한 경우에는 생성물을 원하는 형태로 형상화하여 제조된다. 특정 실시양태에서, 정제는 압착으로 제조된다. 다른 실시양태에서, 정제는 성형으로 제조된다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물은 제어 방출 투여 형태로 경구 투여된다. 이러한 투여 형태는 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 서방형 또는 제어 방출형으로 제공하는데 사용된다. 제어 방출은 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트리스, 겔, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포좀, 미소구 또는 이것들의 조합물을 이용하여 달성된다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 투여 형태는 화학식 I의 화합물의 활성 연장, 투여 빈도의 감소 및 환자 순응도의 증가를 위해 사용된다.
경구 유체, 예컨대 용액제, 시럽제 및 엘릭시르제로서의 화학식 I의 화합물의 투여형은 주어진 양의 용액제, 시럽제 또는 엘릭시르제가 소정량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태로 제조된다. 시럽제는 화합물을 적합하게 향미가 가미된 수용액 중에 용해하여 제조되고, 엘릭시르제는 비독성 알콜계 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액제는 화합물을 비독성 비히클 중에 분산시켜 제제화된다. 경구 투여를 위한 경구 유체에서 사용되는 부형제의 비-제한적인 예는 가용화제, 유화제, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 가용화제 및 유화제의 비-제한적인 예는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 에톡시화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 보존제의 비-제한적인 예는 나트륨 벤조에이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 향미제의 비-제한적인 예는 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
비경구 투여 형태
특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 피하, 정맥내 (볼루스(bolus) 주사를 포함함), 근육내 및 동맥내 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 경로를 통해 비경구 투여된다.
이러한 비경구 투여 형태는 멸균 또는 멸균가능한 주사가능한 용액제, 현탁액제, 제약상 허용가능한 주사용 비히클 중에 용해하거나 현탁시켜 바로 사용되는 건조 및/또는 동결건조된 생성물 (재구성가능한 산제) 및 에멀젼제의 형태로 투여된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 비히클은 주사 USP를 위한 물, 수성 비히클, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 염화나트륨 주사액, 링거(Ringer's) 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화된 링거 주사액, 수혼화성 비히클, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 및 비-수성 비히클, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 호마유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
경피 투여 형태
특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경피 투여된다. 이러한 경피 투여 형태는 "저장소(reservoir) 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치제를 포함하고, 이것은 피부에 적용되고 특정 기간의 시간 동안 유지되어 원하는 양의 화학식 I의 화합물이 침투되도록 한다. 단지 예로서 언급하자면, 이러한 경피 장치는 배킹재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로는 화합물을 수용자의 피부에 제어되는 소정의 속도로 오랜 기간의 시간에 걸쳐 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 상기 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다. 다른 실시양태에서, 매트릭스 경피 제제가 사용된다.
화학식 I의 화합물을 경피 전달하기 위한 제제는 유효량의 화학식 I의 화합물, 담체 및 임의의 희석제를 포함한다. 담체는 수용자의 피부를 통해 통과되도록 돕는 흡수가능한 약리상 허용가능한 용매, 예컨대 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이것들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 이러한 경피 전달 시스템은 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 조직으로 전달하는 것을 돕는 침투 증진제를 포함한다. 이러한 침투 증진제는 아세톤, 각종 알콜, 예컨대 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴, 알킬 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 피롤리돈, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 콜리돈(Kollidon) 등급 (포비돈(Povidone), 폴리비돈(Polyvidone)), 우레아, 및 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르, 예컨대 트윈(Tween) 80 (폴리소르베이트(polysorbate) 80) 및 스판(Span) 60 (소르비탄 모노스테아레이트)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 이러한 경피 제약 조성물 또는 투여 형태의 pH, 또는 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH를 조정하여 1종 이상의 화학식 I의 화합물의 전달을 개선시킨다. 다른 실시양태에서, 용매 담체의 극성, 이것의 이온 강도 또는 삼투성을 조정하여 전달을 개선시킨다. 다른 실시양태에서, 스테아레이트와 같은 화합물을 첨가하여 1종 이상의 화학식 I의 화합물의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시켜서 전달을 개선시킨다. 특정 실시양태에서, 이러한 스테아레이트는 제제화를 위한 지질 비히클, 유화제 또는 계면활성제 및 전달-증진제 또는 침투-증진제로 작용한다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 여러가지 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여, 생성된 조성물의 특성을 추가로 조정한다.
국소 투여 형태
특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 로션제, 겔제, 연고 용액제, 에멀젼제, 현탁액제 또는 크림제 형태의 제약 조성물을 국소 적용하여 투여된다. 피부에 국소 적용하기에 적합한 제제는 수용액제, 연고제, 크림제 또는 겔제이고, 안구 투여용 제제는 수용액제이다. 이러한 제제는 가용화제, 안정화제, 등장화제, 완충제 및 보존제를 임의로 함유한다.
이러한 국소 제제는 1종 이상의 담체 및 임의로 1종 이상의 희석제를 포함한다. 이러한 담체 및 희석제는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이것들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 이러한 국소 제제는 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 조직에 전달하는 것을 돕는 침투 증진제를 포함한다. 이러한 침투 증진제는 아세톤, 각종 알콜, 예컨대 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴, 알킬 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 포름아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 피롤리돈, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 콜리돈 등급 (포비돈, 폴리비돈), 우레아, 및 각종 수용성 또는 수불용성 당 에스테르, 예컨대 트윈 80 (폴리소르베이트 80) 및 스판 60 (소르비탄 모노스테아레이트)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 흡입에 의해 투여된다. 흡입 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸 또는 건조 산제로 제제화된다. 흡입 투여용 에어로졸 제제는 제약상 허용가능한 수성 또는 비-수성 용매 중 1종 이상의 화학식 I의 화합물의 용액제 또는 미세 현탁액제를 포함한다. 추가로, 이러한 제약 조성물은 산제 기제, 예컨대 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분, 및 임의로는 성능 개질제, 예컨대 L-루이신 또는 또다른 아미노산, 및/또는 스테아르산의 금속 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘을 임의로 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 적합한 저비점의 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 함유하는 캐니스터를 이용하는 계량 투여 흡입기 ("MDI") 또는 기체 버스트를 이용하여 용기 내에서 건조 산제의 클라우드를 생성한 후에 환자가 흡입하도록 하는 건조 산제 흡입기 (DPI) 장치를 사용하여 흡입에 의해 폐로 직접 투여된다. 특정 실시양태에서, 흡입기 또는 통기기에 사용되는 캡슐제 및 젤라틴 카트리지는 화학식 I의 화합물 및 산제 기제, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 매우 작은 노즐 구멍을 이용하여 액체 약물 제제를 에어로졸화한 후에 이것이 폐로 직접 흡입될 수 있게 하는 액체 분무 장치를 사용하여 폐로 전달된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 초음파 에너지를 이용하여 쉽게 흡입될 수 있는 미립자가 형성되도록 하여 액체 약물 제제의 에어로졸을 생성하는 연무기 장치를 사용하여 폐로 전달된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 전기 에너지를 이용하여 액체 약물 용액제 또는 현탁액제를 에어로졸화하는 전기유체역학적 ("EHD") 에어로졸 장치를 사용하여 폐로 전달된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물을 함유하는 제약 조성물은 또한 1종 이상의 흡수 증진제를 함유한다. 특정 실시양태에서, 이러한 흡수 증진제는 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 카프레이트, N-라우릴-β-D-말토피라노시드, EDTA 및 혼합 미셀을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 비측 투여된다. 비측 투여를 위한 투여 형태는 에어로졸제, 용액제, 점비제, 겔제 또는 건조 산제로 제제화된다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 좌제, 관장제, 연고제, 크림제, 직장 발포제 또는 직장 겔제의 형태로 직장 투여된다. 특정 실시양태에서, 이러한 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드로부터 제조된다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 점안제로서 안구에 투여된다. 이러한 제제는 가용화제, 안정화제, 등장화제, 완충제 및 보존제를 임의로 함유하는 수용액제이다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 점이제로서 귀에 투여된다. 이러한 제제는 가용화제, 안정화제, 등장화제, 완충제 및 보존제를 임의로 함유하는 수용액제이다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 데포(depot) 제제로 제제화된다. 이러한 지속성 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사로 투여된다. 특정 실시양태에서, 이러한 제제는 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염을 포함한다.
본원에서는, TLR 활성을 조정하는데 사용되어 TLR 활성과 관련이 있는 질환 및/또는 장애의 예방 또는 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 및 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물을 함유하는 제약 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 이러한 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 및 제약 조성물은 TLR7의 효능제여서 TLR7과 관련이 있는 질환 및/또는 장애의 치료에 사용된다. 특정 실시양태에서, 이러한 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 및 제약 조성물은 TLR8의 효능제여서 TLR8과 관련이 있는 질환 및/또는 장애의 치료에 사용된다.
또한, 본원에서는 TLR 활성과 관련이 있는 질환 및/또는 장애로 고통받는 대상체에게 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 단독으로 또는 제약 조성물의 일부로서 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법이 제공된다.
본원에서는, TLR 활성과 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 TLR7과 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 사용된다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 TLR8과 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 사용된다.
추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR7 또는 TLR8 활성과 관련이 있는 바이러스 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR7 또는 TLR8 활성과 관련이 있는 감염성 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR7 또는 TLR8 활성과 관련이 있는 박테리아 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR7 또는 TLR8 활성과 관련이 있는 진균 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR7 또는 TLR8 활성과 관련이 있는 암의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR7 또는 TLR8 활성과 관련이 있는 암의 치료를 위한 정맥내 투여에 적합하다.
추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR7 또는 TLR8 활성과 관련이 있는 동종이식 거부반응 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR7 또는 TLR8 활성과 관련이 있는 비뇨생식 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 경구 투여에 적합하다.
추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR7 또는 TLR8 활성과 관련이 있는 안구 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 점안제로서의 투여에 적합하다.
추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR7 또는 TLR8 활성과 관련이 있는 피부과 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 국소 투여에 적합하다.
추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 자외선 각화증의 치료를 위한 국소 투여에 적합하다. 추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 자외선 각화증의 치료를 위한 크림제로서의 국소 투여에 적합한다.
추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 기저 세포 암종의 치료를 위한 국소 투여에 적합하다. 추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 기저 세포 암종의 치료를 위한 크림제로서의 국소 투여에 적합한다.
추가의 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 TLR7 또는 TLR8 활성과 관련이 있는 호흡기 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 흡입 투여에 적합하다. 특정 실시양태에서, 호흡기 질환은 알러지성 천식이다.
조합 치료
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I 내지 XVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 TLR 활성과 관련이 있는 1종 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해서 단독으로 (추가의 치료제 없이) 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I 내지 XVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 TLR 활성과 관련이 있는 1종 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해서 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I 내지 XVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 제제화되고, 본원에 기재된 TLR 활성과 관련이 있는 1종 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해 투여된다.
본원에 기재된 화학식 I 내지 XVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본원에 기재된 TLR 활성과 관련이 있는 1종 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해서 1종 이상의 추가의 치료제와 순차적으로 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공되는 조합 치료는 본원에 기재된 TLR 활성과 관련이 있는 1종 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해서 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하기 전에 본원에 기재된 화학식 I 내지 XVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공되는 조합 치료는 본원에 기재된 TLR 활성과 관련이 있는 1종 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해서 1종 이상의 추가의 치료제를 투여한 후에 본원에 기재된 화학식 I 내지 XVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 조합 치료는 본원에 기재된 TLR 활성과 관련이 있는 1종 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해서 본원에 기재된 화학식 I 내지 XVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 1종 이상의 추가의 치료제와 동시에 투여하는 것을 포함한다..
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 조합 치료는 본원에 기재된 TLR 활성과 관련이 있는 1종 이상의 질환 및/또는 장애의 치료를 위해서 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 제제화된 본원에 기재된 화학식 I 내지 XVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 조합 치료의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 TLR 활성의 조정제이다. 본원에 기재된 조합 치료의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 TLR7 효능제이다. 본원에 기재된 조합 치료의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 TLR8 효능제이다.
본원에 기재된 조합 요법의 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 추가의 치료제(들)은 부가적으로 작용한다. 본원에 기재된 조합 요법의 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 추가의 치료제(들)은 상승작용적으로 작용한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또다른 치료제를 사용한 처치를 이전에 받은 적이 없거나 그러한 처치를 현재 받고 있지 않은 환자에게 투여된다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 추가의 치료제는 항생제 또는 항-박테리아제, 진토제, 항-진균제, 소염제, 항-바이러스제, 면역조절제, 사이토킨, 항-우울제, 호르몬, 알킬화제, 항-대사물질, 항-종양 항생제, 유사분열억제제, 토포이소머라제 억제제, 세포증식억제제, 항-침윤제, 항-혈관신생제, 성장 인자 기능 억제제, 바이러스 복제 억제제, 바이러스 효소 억제제, 항암제, α-인터페론, β-인터페론, 리바비린, 호르몬, 사이토킨 및 다른 Toll-유사 수용체 조정제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항생제 또는 항-박테리아제는 발간시클로비르 히드로클로라이드, 메트로니다졸, 베타-락탐, 마크롤리드 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 아지트로마이신, 토브라마이신 (토비(TOBI)™)), 세팔로스포린 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 세파클로르, 세파드록실, 세팔렉신, 세프라딘, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세픽심, 세포조프란, 세프피미졸, 세푸록심, 세프피라미드, 세프프로질, 세프피롬, 케플렉스(KEFLEX)™, 벨로세프(VELOSEF)™, 세프틴(CEFTIN)™, 세프질(CEFZIL)™, 세클로르(CECLOR)™, 수프락스(SUPRAX)™ 및 두리세프(DURICEF)™), 클라리트로마이신 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 클라리트로마이신 및 비악신(BIAXIN)™), 에리트로마이신 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 에리트로마이신 및 에마이신(EMYCIN)™), 시프로플록사신, 시프로(CIPRO)™, 노르플록사신 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 노록신(NOROXIN)™), 아미노글리코시드 항생제 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 아프라마이신, 아르베카신, 밤베르마이신, 부티로신, 디베카신, 네오마이신, 네오마이신, 운데실레네이트, 네틸미신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소미신 및 스펙티노마이신), 암페니콜 항생제 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 아지담페니콜, 클로르암페니콜, 플로르페니콜 및 티암페니콜), 안사마이신 항생제 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 리파미드 및 리팜핀), 카르바세펨 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 로라카르베프), 카르바페넴 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 비아페넴 및 이미페넴), 세파마이신 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 세프부페라존, 세프메타졸 및 세프미녹스), 모노박탐 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 아즈트레오남, 카루모남 및 티게모남), 옥사세펨 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 플로목세프 및 목사락탐), 페니실린 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 암디노실린, 암디노실린 피복실, 아목시실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린 나트륨, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 페남크실린, 페네타메이트 히드로요오다이드, 페니실린 o-베네타민, 페니실린 0, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 히드라바민, 페니메피사이클린, 펜시히실린 칼륨, 브이-실린 케이(V-CILLIN K)™ 및 펜 비 케이(PEN VEE K)™), 린코스아미드 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 클린다마이신 및 린코마이신), 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔두라시딘, 엔비오마이신, 테트라사이클린 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 아피사이클린, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린 및 데메클로사이클린), 2,4-디아미노피리미딘 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 브로디모프림), 니트로푸란 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 푸랄타돈 및 푸라졸륨 클로라이드), 퀴놀론 및 이것들의 유사체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 플루오로퀴놀론, 오플록사신, 시녹사신, 클리나플록사신, 플루메퀸, 그레파글록사신 및 플록신(FLOXIN)™), 술폰아미드 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 아세틸 술파메톡시피라진, 벤질술파미드, 노프릴술파미드, 프탈릴술프아세트아미드, 술파크리소이딘 및 술파시틴), 술폰 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 디아티모술폰, 글루코술폰 나트륨 및 솔라술폰), 시클로세린, 무피로신, 투베린 및 이것들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 진토제는 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로르페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸루이신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 사이클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀스, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 이것들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항-진균제는 암포테리신 B, 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 포스플루코나졸, 인트라테칼, 플루시토신, 미코나졸, 부토코나졸, 이트라코나졸, 클로트리마졸, 니스타틴, 테르코나졸, 티오코나졸, 보리코나졸, 시클로피록스, 에코나졸, 할로프로그린, 나프티핀, 테르비나핀, 운데실레네이트 및 그리세오풀빈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 소염제는 비-스테로이드성 소염 약물, 예컨대 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린다크, 에토돌라크, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤라크, 디클로페나크, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 나부메톰, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존 및 니메술리드, 류코트리엔 길항제, 예를 들어, (이에 제한되지 않음) 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트 및 아우라노핀, 스테로이드, 예를 들어, (이에 제한되지 않음) 알클로메타손 디프로프리오네이트, 암시노니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로프리오네이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 프로프리오네이트, 클로코르톨론 피발레이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 유도체, 데소니드, 데속시마타손, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루콕시놀리드, 플루란드레놀리드, 할시노시드, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 메트프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 프레드니솔론 테부아테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트 및 트리암시놀론 헥스아세토니드 및 다른 소염제, 예를 들어, (이에 제한되지 않음) 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 탈리도미드 또는 그의 유도체, 5-아미노살리실산, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올, 술핀피라존 및 벤즈브로마론을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항-바이러스제는 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), CCR1 길항제, CCR5 길항제 및 뉴클레오시드 유사체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항-바이러스제는 포미비르센, 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 강시클로비르, 시도포비르, 자나미비르, 오셀타마비르, 비다라빈, 이독수리딘, 트리플루리딘, 레보비린, 비라미딘 및 리바비린, 및 또한 포스카르네트, 아만타딘, 리만타딘, 사퀴나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 리토나비르, α-인터페론, β-인터페론, 아데포비르, 클레바딘, 엔테카비르, 플레코나릴, HCV-086, EMZ702, 엠트리시타빈, 셀고시비르, 발로피시타빈, HCV 프로테아제의 억제제, 예컨대 BILN 2061, SCH-503034, ITMN-191 또는 VX-950, NS5B 폴리머라제의 억제제, 예컨대 NM107 (및 그의 전구약물 NM283), R1626, R7078, BILN1941, GSK625433, GILD9128 또는 HCV-796, 에파비렌쯔, HBY-097, 네비라핀, TMC-120 (다피비린), TMC-125, BX-471, 에트라비린, 델라비르딘, DPC-083, DPC-961, 카프라비린, 릴피비린, 5-{[3,5-디에틸-1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]옥시}이소프탈로니트릴, GW-678248, GW-695634, MIV-150, 칼라놀리드, TAK-779, SC-351125, 안크리비로크, 비크리비로크, 마라비로크, PRO-140, 아플라비로크 40, 오노(Ono)-4128, AK-602), AMD-887 CMPD-167, 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-(아세트아미도)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카르복실레이트 및 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아미드), BMS-806, BMS-488043, 5-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-피리딘-2-카르복실산 메틸아미드 및 4-{(1S)-2-[(2R)-4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에톡시}-3-메톡시-N-메틸-벤즈아미드, 엔푸비르티드 (T-20), 시푸비르티드 SP-01A, T1249, PRO 542, AMD-3100, 가용성 CD4, HMG CoA 리덕타제 억제제, 아토르바스타틴, 3-O-(3',3'-디메틸숙시닐) 베툴산 (PA-457이라고도 공지됨) 및 αHGA를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 면역조절제는 아자티오프린, 타클롤리무스, 시클로스포린 메토트렉세이트, 레플루노미드, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, 미코페놀레이트 모페틸, 아스코마이신, 라파마이신 (시롤리무스), FK-506, 미조리빈, 데옥시스페르구알린, 브레퀴나르, 미코페놀산, 말로노니트릴로아민데스 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 레플루나미드), T 세포 수용체 조정제 및 사이토킨 수용체 조정제, 펩티드 모방체 및 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 인간, 인간화, 키메라, 모노클로날, 폴리클로날, Fv, ScFv, Fab 또는 F(ab)2 단편 또는 에피토프 결합 단편), 핵산 분자 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 안티센스 핵산 분자 및 삼중 나선), 소분자, 유기 화합물 및 무기 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. T 세포 수용체 조정제의 예는 항-T 세포 수용체 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 항-CD4 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, cM-T412 (베링거(Boehringer)), IDEC-CE9.1™ (IDEC 및 SKB), mAB 4162W94, 오르토클론 및 OKTcdr4a (얀센-실라그(Janssen-Cilag))), 항-CD3 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 누비온(Nuvion) (프로덕트 디자인 랩스(Product Design Labs)), OKT3 (존슨 앤 존슨(Johnson ＆ Johnson)) 또는 리툭산(Rituxan) (IDEC)), 항-CD5 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 항-CD5 리신-연결된 면역접합체), 항-CD7 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, CHH-380 (노파르티스(Novartis))), 항-CD8 항체, 항-CD40 리간드 모노클로날 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, IDEC-131 (IDEC)), 항-CD52 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, CAMPATH 1H (일렉스(Ilex))), 항-CD2 항체, 항-CD11a 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 크사넬림(Xanelim) (제넨테크(Genentech))), 항-B7 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, IDEC-114 (IDEC)), CTLA4-이뮤노글로불린 및 다른 Toll 수용체-유사 (TLR) 조정제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사이토킨 수용체 조정제의 예는 가용성 사이토킨 수용체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, TNF-α 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편, IL-1β 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편, 및 IL-6 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 단편), 사이토킨 또는 그의 단편 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 인터류킨 (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-알파, 인터페론 (IFN)-α, IFN-β, IFN-γ 및 GM-CSF), 항-사이토킨 수용체 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 항-IFN 수용체 항체, 항-IL-2 수용체 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 제나팍스(Zenapax) (프로틴 디자인 랩스(Protein Design Labs))), 항-IL-4 수용체 항체, 항-IL-6 수용체 항체, 항-IL-10 수용체 항체 및 항-IL-12 수용체 항체), 항-사이토킨 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 항-IFN 항체, 항-TNF-α 항체, 항-IL-1β 항체, 항-IL-6 항체, 항-IL-8 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, ABX-IL-8 (아브제닉스(Abgenix))) 및 항-IL-12 항체)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 사이토킨 또는 사이토킨 기능 조정제는 인터류킨-2 (IL-2), 인터류킨-3 (IL-3), 인터류킨-4 (IL-4), 인터류킨-5 (IL-5), 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-7 (IL-7), 인터류킨-9 (IL-9), 인터류킨-10 (IL-10), 인터류킨-12 (IL-12), 인터류킨 15 (IL-15), 인터류킨 18 (IL-18), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 에리트로포이에틴 (Epo), 표피 성장 인자 (EGF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 과립구 대식세포 자극 인자 (GM-CSF), 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF), 프로락틴, 알파-, 베타- 및 감마-인터페론, 인터페론 β-1a, 인터페론 β-1b, 인터페론 α-1, 인터페론 α-2a (로페론), 인터페론 α-2b, PEG화(pegylated) 인터페론 (단지 예로서 언급하자면, PEG-인터페론 α-2a 및 PEG-인터페론 α-2b), 인트론, Peg-인트론, 페가시스(Pegasys), 콘센서스(consensus) 인터페론 (인페르겐), 알부민-인터페론 α 및 알부페론을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항-우울제는 비네달린, 카록사존, 시탈로프람, 디메타잔, 펜카민, 인달핀, 인델록사진 히드로클로라이드, 네포팜, 노미펜신, 옥시트립탄, 옥시페르틴, 파록세틴, 세르트랄린, 티아제심, 트라조돈, 벤목신, 에키노프시딘 요오다이드, 에트립타민, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 이소카르복사지드, 메바나진, 메트펜드라진, 니알라미드, 파르길린, 옥타목신, 페넬진, 페니프라진, 페녹시프로파진, 피브히드라진, 사프라진, 셀레길린, l-데프레닐, 코티닌, 롤리시프린, 롤리프람, 마프로틸린, 메트랄린돌, 미안세린, 미르타제핀, 아디나졸람, 아미트립틸린, 아미트립틸린옥시드, 아목사핀, 부트립틸린, 클로미프라민, 데멕시프틸린, 데시프라민, 디벤제핀, 디메타크린, 도티에핀, 독세핀, 플루아시진, 이미프라민, 이미프라민 N-옥시드, 이프린돌, 로페프라민, 멜리트라센, 메타프라민, 노르트립틸린, 녹시프틸린, 오피프라몰, 피조틸린, 프로피제핀, 프로트립틸린, 퀴누프라민, 티아넵틴, 트리미프라민, 아드라피닐, 베나크티진, 부프로피온, 부타세틴, 디옥사드롤, 둘록세틴, 에토페리돈, 페바르바메이트, 페목세틴, 펜펜타디올, 플루옥세틴, 플루복사민, 헤마토포르피린, 히페리신, 레보파세토페란, 메디폭사민, 밀나시프란, 미나프린, 모클로베미드, 네파조돈, 옥사플로잔, 피베랄린, 프롤린탄, 피리숙시데아놀, 리탄세린, 록신돌, 루비듐 클로라이드, 술피리드, 탄도스피론, 토잘리논, 토페나신, 톨록사톤, 트라닐시프로민, L-트립토판, 벤라팍신, 빌록사진 및 지멜딘을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항-우울제는 MAO-억제제, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 벤목신, 에키노프시딘 요오다이드, 에트립타민, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 이소카르복사지드, 메바나진, 메트펜드라진, 모클로바미드, 니알라미드, 파르길린, 페넬진, 페니프라진, 페녹시프로파진, 피브히드라진, 사프라진, 셀레길린, l-데프레닐, 톨록사톤 및 트라닐시프로민이다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 호르몬은 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), 성장 호르몬 (GH), 성장 호르몬 방출 호르몬, ACTH, 소마토스타틴, 소마토트로핀, 소마토메딘, 부갑상선 호르몬, 시상하부 방출 인자, 인슐린, 글루카곤, 엔케팔린, 바소프레신, 칼시토닌, 헤파린, 저분자량 헤파린, 헤파리노이드, 티모스틸물린, 합성 및 천연 아편양제제, 인슐린 갑상선 자극 호르몬 및 엔도르핀을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 알킬화제는 질소 머스타드, 에틸렌이민, 메틸멜라민, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 카르무스틴, 로무스틴, 트리아젠, 멜팔란, 메클로레타민, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 헥사메틸멜라인, 티오테파, 부술판, 카르무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항-대사물질은 시타라빌, 겜시타빈 및 항-엽산제, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 플루오로피리미딘 (단지 예로서 언급하자면, 5-플루오로우라실 및 테가푸르), 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항-종양 항생제는 안트라사이클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 유사분열억제제는 빈카 알칼로이드 (단지 예로서 언급하자면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 탁소이드 (단지 예로서 언급하자면, 탁솔, 파클리탁셀 및 탁소테레) 및 폴로키나제 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 토포이소머라제 억제제는 에피포도필로톡신, 단지 예로서 언급하자면 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 캄프토테신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 세포증식억제제는 항-에스트로겐 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항-안드로겐 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 고세렐린, 류프로렐린, 류프롤리드 및 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제 억제제 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 피나스테리드)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항-침윤제는 c-Src 키나제 부류 억제제 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드 (다사티니브, BMS-354825)) 및 메탈로프로테이나제 억제제 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 마리마스타트, 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능 억제제 및 헤파라나제(Heparanase)에 대한 항체)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 항-혈관신생제는 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 작용제, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브 (아바스틴(AVASTIN)™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (ZD6474), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171), 바탈라니브 (PTK787) 및 SUI 1248 (수니티니브), 리노미드 및 인테그린 αvβ3 기능 억제제 및 안지오스타틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 조합되어 사용되는 성장 인자 기능 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 항-erbB2 항체 트라스투주마브 (헤르셉틴(HERCEPTIN)™), 항-EGFR 항체 파니투무마브, 항-erbB1 항체 세툭시마브 (에르비툭스(Erbitux), C225), 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 표피 성장 인자 부류 억제제 (예를 들어, EGFR 부류 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-오르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브, ZDI 839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 라파티니브, 간세포 성장 인자 부류 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 부류 억제제, 예컨대 이마티니브, 글리벡(GLEEVEC)™, 세린/트레오닌 키나제 억제제 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어, 소라페니브 (BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제, 간세포 성장 인자 부류 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체 (인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제, 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, AZDl 152, PH739358, VX-680, MLν8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존적 키나제 억제제, 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 혈관 손상제, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 콤브레타스타틴(Combretastatin) A4와 조합되어 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 안티센스 요법, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 ISIS 2503, 항-ras 안티센스와 조합되어 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 유전자 요법 접근법, 예를 들어, 이상 유전자, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCAl 또는 BRCA2를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지시된 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용한 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 대한 환자 허용성을 증가시키는 접근법과 조합되어 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 면역요법 접근법, 예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 사이토킨, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자로의 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 사이토킨-형질감염된 수지상 세포를 사용한 접근법, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용한 접근법, 및 항-이디오타입(idiotypic) 항체를 사용한 접근법과 조합되어 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 수술 및 방사선요법 (γ-방사선조사, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접요법 및 전신성 방사능 동위원소)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 치료 방법과 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 흡수 증진제, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 카프레이트, N-라우릴-β-D-말토피라노시드, EDTA 및 혼합 미셀과 조합되어 투여되거나 제제화된다. 특정 실시양태에서, 이러한 흡수 증진제는 림프계를 표적으로 한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법에 사용되는 추가의 치료제(들)은 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제 (예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (단지 예로서 언급하자면, 레미케이드(Remicade), CDP-870 및 아달리무마브) 및 TNF 수용체 이뮤노글로불린 분자 (단지 예로서 언급하자면, 엔브렐(Enbrel))), 비-선택적인 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (단지 예로서 언급하자면, 피록시캄, 디클로페나크, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린다크, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린), COX-2 억제제 (단지 예로서 언급하자면, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브), 글루코코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 레푸노미드, 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금 제제와 같은 작용제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤, ABT-761, 펜류톤, 테폭살린, 애보트(Abbott)-79175, 애보트-85761, N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드, 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존, 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138, 화합물 SB-210661, 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010, 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530, 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAYx1005의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 페노티아진-3-온, 예컨대 L-651,392, 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c, 벤족살라민, 예컨대 온타졸라스트, 벤젠카르복스이미다미드, 예컨대 BIIL 284/260, 및 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 신굴라이르(SINGULAIR)™, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAYx7195와 같은 화합물로 구성된 군에서 선택된 류코트리엔 (LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4)에 대한 수용체 길항제의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 메틸크산타닌, 예컨대 테오필린 및 아미노필린, 선택적인 PDE 동위효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 실로밀라스트 또는 로플루밀라스트, 이소형 PDE4D 억제제 또는 PDE5 억제제의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬롤라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제의 조합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 히스타민 제4형 수용체 길항제의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 효능제, 혈관수축신경성 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 콜린작용 차단제, 예를 들어, 무스카린성 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 베타-아드레날린 수용체 효능제 (예를 들어, 베타 수용체 아형 1 내지 4), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 알부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 인슐린-유사 성장 인자 제I형 (IGF-I) 모방체의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제, 즉, 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제, 및 또한 아그레카나제, 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 케모카인 수용체 기능 조정제, 예컨대 길항제 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 부류의 경우), CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 부류의 경우) 및 CX3CR1 (C-X3-C 부류의 경우)의 조합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 이뮤노글로불린 (Ig), 감마 글로불린, Ig 제제 또는 Ig 기능을 조정하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (오말리주마브)의 조합물을 포함한다.
면역 상승작용제로서의 화학식 I의 화합물
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하는 제약 조성물은 면역원성 조성물이다. 특정 실시양태에서, 이러한 면역원성 조성물은 백신으로서 유용하다. 특정 실시양태에서는 이러한 백신이 예방적 (즉, 감염을 예방하기 위함)이고, 다른 실시양태에서는 이러한 백신이 치료적 (즉, 감염을 치료하기 위함)이다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물(들) 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 면역 상승작용제이고, 화학식 I의 화합물(들)을 함유하지 않는 면역원성 제제와 비교할 때 투여시에 면역자극 효과를 부여한다. 특정 실시양태에서는 화학식 I의 화합물이 1종 이상의 면역조절제를 갖는 면역원성 조성물 중에 포함되는 경우에서 투여시에 면역자극 효과를 부여하고, 다른 실시양태에서는 화학식 I의 화합물이 다른 면역조절제가 존재하지 않는 면역원성 조성물 중에 포함되는 경우에서 투여시에 면역자극 효과를 부여한다.
본원에 언급되는 면역자극 효과는 종종 면역원성 조성물의 효과의 증진이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 상승작용제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 10％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 상승작용제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 20％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 상승작용제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 30％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 상승작용제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 40％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 상승작용제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 50％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 상승작용제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 60％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 상승작용제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 70％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 상승작용제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 80％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 상승작용제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 90％ 이상이다. 특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효능의 증진은 면역 상승작용제가 없는 면역원성 조성물의 효과에 비해 100％ 이상이다.
특정 실시양태에서, 면역원성 조성물의 효과의 증진은 그의 보호 효과를 달성하는데 있어서 면역원성 조성물의 증가된 효과로 결정된다. 특정 실시양태에서, 이러한 증가된 효과는 면역원성 조성물을 투여한 대상체에서 상기 면역원성 조성물이 보호할 것으로 여겨지는 상태가 일어날 가능성의 감소, 또는 이러한 상태가 일어난 기간 또는 그의 중증도에 있어서의 감소로 결정된다. 다른 실시양태에서, 이러한 증가된 효과는 처치된 대상체에서 면역원성 조성물로 유발된 항체의 역가 증가로 결정된다.
이러한 면역원성 조성물은 본원에 기재된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 함께 유효량의 1종 이상의 항원 및 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 이러한 담체는 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체 아미노산, 아미노산 공중합체, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 지질 응집체 (예컨대 오일 소적 또는 리포좀) 및 불활성 바이러스 입자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 면역원성 조성물은 전형적으로 희석제, 예컨대 물, 염수 및 글리세롤을 함유하고, 임의로는 다른 부형제, 예컨대 습윤제 또는 유화제 및 pH 완충 물질을 함유한다.
특정 실시양태에서, 면역원성 조성물은 임의로 1종 이상의 면역조절제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 면역조절제는 1종 이상의 보조제를 포함한다. 이러한 보조제는 이하에서 추가로 논의되는 TH1 보조제 및/또는 TH2 보조제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 면역원성 조성물에 사용되는 보조제는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
A. 미네랄-함유 조성물,
B. 오일 에멀젼,
C. 사포닌 제제,
D. 비로좀 및 바이러스-유사 입자,
E. 박테리아 또는 미생물 유도체,
F. 인간 면역조정제,
G. 생체접착제 및 점액접착제,
H. 마이크로입자,
I. 리포좀,
J. 폴리옥시에틸렌 에테르 및 폴리옥시에틸렌 에스테르 제제,
K. 폴리포스파젠 (PCPP),
L. 무라밀 펩티드, 및
M. 이미다조퀴놀론 화합물.
보조제로서 사용하기에 적합한 미네랄-함유 조성물은 미네랄 염, 예컨대 알루미늄 염 및 칼슘 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 단지 예로서 언급하자면, 이러한 미네랄 염은 수산화물 (예를 들어, 옥시수산화물, 예컨대 수산화알루미늄 및 옥시수산화알루미늄), 인산염 (예를 들어, 수산화인산염 및 오르토인산염, 예컨대 인산알루미늄, 수산화인산알루미늄, 오르토인산알루미늄 및 인산칼슘), 황산염 (예를 들어, 황산알루미늄), 또는 상이한 미네랄 화합물의 혼합물을 포함한다. 이러한 미네랄 염은 임의의 적합한 형태, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 겔, 결정질 및 무정형 형태이다. 특정 실시양태에서, 이러한 미네랄 함유 조성물은 금속 염의 입자로서 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 면역원성 조성물의 성분은 이러한 미네랄 염에 흡착된다. 특정 실시양태에서, 수산화알루미늄 및/또는 인산알루미늄 보조제가 본원에 기재된 면역원성 조성물에 사용된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 면역원성 조성물에 사용되는 항원은 이러한 수산화알루미늄 및/또는 인산알루미늄 보조제에 흡착된다. 특정 실시양태에서, 인산칼슘 보조제가 본원에 기재된 면역원성 조성물에 사용된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 면역원성 조성물에 사용되는 항원은 이러한 인산칼슘 보조제에 흡착된다.
특정 실시양태에서, 인산알루미늄은 본원에 기재된 면역원성 조성물에서 보조제로서 사용된다. 다른 실시양태에서, 인산알루미늄은 헤모필루스 인플루엔자(H.influenzae) 당류 항원을 포함하는 본원에 기재된 면역원성 조성물에서 보조제로서 사용된다. 특정 실시양태에서, 보조제는 PO4/Al 몰비가 0.84 내지 0.92이고 0.6 mg Al3+/ml로 포함된 무정형 수산화인산알루미늄이다. 다른 실시양태에서, 낮은 투여량의 인산알루미늄을 사용한 흡착이 이용되며, 단지 예로서 언급하자면 투여 1회 당 접합체 1개 당 Al3+ 50 내지 100 ㎍이다. 조성물 중에 1개 초과의 접합체가 존재하는 경우, 모든 접합체가 흡착될 필요는 없다.
보조제로서 사용하기에 적합한 오일 에멀젼은 스쿠알렌-물 에멀젼, 예컨대 MF59 (마이크로유동화기(microfluidizer)를 사용하여 초미세 입자로 제제화된 5％ 스쿠알렌, 0.5％ 트윈 80 및 0.5％ 스판 85), 완전 프로인트(Freund's) 보조제 (CFA) 및 불완전 프로인트 보조제 (IFA)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
사포닌은 광범위한 범위의 식물 종의 나무껍질, 잎, 줄기, 뿌리 및 심지어는 꽃에서도 발견되는 스테롤 글리코시드 및 트리테르페노이드 글리코시드의 이종 군이다. 보조제로서 사용하기에 적합한 사포닌 제제는 하기 유래의 사포닌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 퀼라이아 사포나리아 몰리나(Quillaia saponaria Molina) 나무의 나무껍질, 스밀락스 아르나타(Smilax ornata) (사르사프릴라), 글리프소필라 파니쿨라타(Gypsophilla paniculata) (브리즈 베일) 및 사포나리아 오피시날리스(Saponaria officianalis) (소웁 뿌리(soap root)). 특정 실시양태에서, 보조제로서 사용하기에 적합한 사포닌 제제는 QS7, QS17, QS18, QS21, QH-A, QH-B 및 QH-C를 포함하지만 이에 제한되지 않는 정제된 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. QS21은 스티물롬(STIMULOM)™으로 시판된다. 다른 실시양태에서, 사포닌 제제는 스테롤, 콜레스테롤 및 지질 제제, 예컨대 면역자극 복합체 (ISCOM)라 불리는 사포닌 및 콜레스테롤의 조합물로 형성된 독특한 입자를 포함한다. 특정 실시양태에서, ISCOM은 또한 인지질, 예컨대 포스파티딜에탄올아민 또는 포스파티딜콜린을 포함한다. 임의의 공지된 사포닌이 ISCOM에서 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, ISCOM은 1종 이상의 QuilA, QHA 및 QHC를 포함한다. 다른 실시양태에서, ISCOM에는 추가의 세정제가 임의로 없다.
보조제로서 사용하기에 적합한 비로좀 및 바이러스-유사 입자 (VLP)는 인지질과 임의로 조합되거나 그와 함께 제제화된 바이러스 유래의 1종 이상의 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 비로좀 및 VLP는 일반적으로 비-병원성, 비-복제성이고, 일반적으로 임의의 천연 바이러스 게놈을 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서는 바이러스 단백질이 재조합 방식으로 생성되고, 다른 실시양태에서는 바이러스 단백질이 온전한 바이러스로부터 단리된다.
비로좀 또는 VLP에 사용하기에 적합한 바이러스 단백질은 하기 유래의 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 인플루엔자 바이러스 (예컨대 HA 또는 NA), B형 간염 바이러스 (예컨대 코어 또는 캡시드 단백질), E형 간염 바이러스, 홍역 바이러스, 신드비스 바이러스, 로타바이러스, 구제역 바이러스, 레트로바이러스, 노르와크 바이러스, 인간 유두종 바이러스, HIV, RNA-파지, Qβ-파지 (예컨대 외피 단백질), GA-파지, fr-파지, AP205 파지 및 Ty (예컨대 레트로트랜스포손 Ty 단백질 p1).
보조제로서 사용하기에 적합한 박테리아 또는 미생물 유도체는 박테리아 또는 미생물 유도체, 예컨대 장내세균 지다당류 (LPS)의 비독성 유도체, 지질 A 유도체, 면역자극 올리고뉴클레오티드 및 ADP-리보실화 독소 및 그의 해독된 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. LPS의 이러한 비독성 유도체는 모노포스포릴 지질 A (MPL) 및 3-O-탈아실화된 MPL (3dMPL)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 3dMPL은 4개, 5개 또는 6개의 아실화된 쇄를 갖는 3 데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A의 혼합물이다. 다른 비독성 LPS 유도체는 모노포스포릴 지질 A 모방체, 예컨대 아미노알킬 글루코사미니드 포스페이트 유도체 (예를 들어, RC-529)를 포함한다. 지질 A 유도체는 에쉐리히아 콜라이(Escherichia coli)의 지질 A의 유도체 (예를 들어, OM-174)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
보조제로서 사용되는 면역자극 올리고뉴클레오티드는 CpG 모티프 (포스페이트 결합을 통해 구아노신에 연결된 메틸화되지 않은 시토신을 함유하는 디뉴클레오티드 서열)를 함유하는 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 CpG 서열은 이중-가닥 또는 단일-가닥일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 뉴클레오티드 서열은 회문구조 또는 폴리(dG) 서열을 함유하는 이중-가닥 RNA 또는 올리고뉴클레오티드이다. 다른 실시양태에서, CpG는 뉴클레오티드 변형체/유사체, 예컨대 포스포로티오에이트 변형체를 포함한다.
특정 실시양태에서는 CpG 서열이 TLR9에 대한 것이고, 특정 실시양태에서는 상기 모티프가 GTCGTT 또는 TTCGTT이다. 특정 실시양태에서는 CpG 서열이 Th1 면역 반응 유도에 특이적 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, CpG-A ODN)이거나, 또는 다른 실시양태에서는 CpG 서열이 B 세포 반응 유도에 보다 더 특이적이다 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, CpG-B ODN). 특정 실시양태에서, CpG는 CpG-A ODN이다.
특정 실시양태에서, CpG 올리고뉴클레오티드는 5' 말단이 수용체 인식에 접근가능하도록 구축된다. 다른 실시양태에서, 2개의 CpG 올리고뉴클레오티드 서열이 이것들의 3' 말단에서 임의로 접착되어 "이뮤노머"를 형성한다.
면역자극 올리고뉴클레오티드를 기재로 하는 특히 유용한 보조제는 IC-31™로 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 면역원성 조성물에 사용되는 보조제는 (i) 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 15개 내지 40개 뉴클레오티드), 예컨대 1개 이상의 (및 바람직하게는 다중) CpI 모티프 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 이노신에 연결되어 디뉴클레오티드를 형성한 시토신), 및 (ii) 다중양이온성 중합체, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 올리고펩티드 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 5개 내지 20개 아미노산), 예컨대 1개 이상의 (및 바람직하게는 다중) Lys-Arg-Lys 트리펩티드 서열(들)의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 26-mer 서열 5'-(IC)13-3'를 포함하는 데옥시뉴클레오티드이다. 다른 실시양태에서, 다중양이온성 중합체는 11-mer 아미노산 서열 KLKLLLLLKLK를 포함하는 펩티드이다.
특정 실시양태에서, 박테리아 ADP-리보실화 독소 및 그의 해독된 유도체가 본원에 기재된 면역원성 조성물에서 보조제로서 사용된다. 특정 실시양태에서, 이러한 단백질은 에쉐리히아 콜라이(E. coli) (에쉐리히아 콜라이 열 불안정성 장독소 "LT"), 콜레라 ("CT") 또는 백일해 ("PT")로부터 유래된다. 다른 실시양태에서, 독소 또는 유독소는 A 서브유닛과 B 서브유닛을 둘다 포함하는 홀로톡신(holotoxin) 형태이다. 다른 실시양태에서, A 서브유닛은 해독화 돌연변이를 함유하지만, B 서브유닛은 돌연변이되지 않은 것이다. 다른 실시양태에서, 보조제는 해독된 LT 돌연변이체, 예컨대 LT-K63, LT-R72 및 LT-G192이다.
보조제로서 사용하기에 적합한 인간 면역조정제는 사이토킨, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 인터류킨 (IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12), 인터페론 (예를 들어, 단지 예로서 언급하자면, 인터페론-γ), 대식세포 콜로니 자극 인자 및 종양 괴사 인자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 면역원성 조성물에서 보조제로서 사용되는 생체접착제 및 점액접착제는 에스테르화된 히알루론산 미소구, 및 폴리(아크릴산), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 다당류 및 카르복시메틸셀룰로스의 가교된 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 키토산 및 그의 유도체가 본원에 기재된 백신 조성물 중에서 보조제로서 사용된다.
보조제로서 사용하기에 적합한 마이크로입자는 생분해성 및 비독성 물질 (예를 들어, 폴리(α-히드록시산), 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리산무수물, 폴리카프로락톤 등) 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)로부터 형성된 마이크로입자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 이러한 마이크로입자는 음으로 대전된 표면을 갖도록 처리 (예를 들어, SDS 사용)되거나, 또는 양으로 대전된 표면을 갖도록 처리 (예를 들어, 양이온성 세정제, 예컨대 CTAB 사용)된다. 보조제로서 사용하기에 적합한 마이크로입자는 직경 약 100 nm 내지 약 150 ㎛의 입경을 갖는다. 특정 실시양태에서는 입경이 약 200 nm 내지 약 30 ㎛이고, 다른 실시양태에서는 입경이 약 500 nm 내지 10 ㎛이다.
보조제로서 사용하기에 적합한 폴리옥시에틸렌 에테르 및 폴리옥시에틸렌 에스테르 제제는 옥톡시놀과 조합된 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 계면활성제, 및 1종 이상의 추가의 비-이온성 계면활성제, 예컨대 옥톡시놀과 조합된 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 또는 에스테르 계면활성제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 폴리옥시에틸렌 에테르는 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르 (라우레트 9), 폴리옥시에틸렌-9-스테오릴 에테르, 폴리옥시테일렌-8-스테오릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-4-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-35-라우릴 에테르 및 폴리옥시에틸렌-23-라우릴 에테르로부터 선택된다.
보조제로서 사용하기에 적합한 무라밀 펩티드는 N-아세틸-무라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민 (thr-MDP), N-아세틸-노르무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 (nor-MDP) 및 N-아세틸무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-알라닌-2-(1'-2'-디팔미토일-s-n-글리세로-3-히드록시포스포릴옥시)-에틸아민 (MTP-PE)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 면역 상승작용제로서 사용되는 1종 이상의 화학식 I의 화합물이 상기한 1종 이상의 보조제의 조합물을 갖는 조성물 중에 포함된다. 이러한 조합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
(1) 사포닌 및 수중유 에멀젼,
(2) 사포닌 (예를 들어, QS21) + 비독성 LPS 유도체 (예를 들어, 3dMPL),
(3) 사포닌 (예를 들어, QS21) + 비독성 LPS 유도체 (예를 들어, 3dMPL) + 콜레스테롤,
(4) 사포닌 (예를 들어, QS21) + 3dMPTL + IL-12 (임의로 스테롤을 포함함),
(5) 3dMPL과 예를 들어, QS21 및/또는 수중유 에멀젼의 조합물,
(6) 초미세 에멀젼으로 마이크로유동화되거나 볼텍싱되어 더 큰 입도의 에멀젼을 형성한, 10％ 스쿠알렌, 0.4％ 트윈 80.TM., 5％ 플루로닉(pluronic)-블록 중합체 L121 및 thr-MDP를 함유하는 SAF,
(7) 2％ 스쿠알렌, 0.2％ 트윈 80, 및 모노포스포릴 지질 A (MPL), 트레할로스 디마이콜레이트 (TDM) 및 세포 벽 골격 (CWS)으로 구성된 군으로부터의 1종 이상의 박테리아 세포 벽 성분, 바람직하게는 MPL + CWS (데톡스(Detox.)TM.)를 함유하는 리비(RIBI)™ 보조제 시스템 (RAS) (리비 이뮤노켐(Ribi Immunochem)), 및
(8) 1종 이상의 미네랄 염 (예컨대 알루미늄 염) + LPS의 비독성 유도체 (예컨대 3dMPL).
다른 실시양태에서, 본원에 제공되는 면역원성 조합물에 사용되는 보조제 조합물은 Th1 및 Th2 보조제의 조합물, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 CpG와 백반 또는 레시퀴모드와 백반의 조합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 면역원성 조성물은 세포 매개 면역 반응 및 또한 체액성 면역 반응 둘다를 유발한다. 다른 실시양태에서, 면역 반응은 오래 지속되는 항체 (예를 들어, 중화 항체) 및 감염성 작용제에 대한 노출에 신속하게 반응하는 세포 매개 면역성을 유도한다.
일반적으로, CD4 및 CD8 세포의 두 가지 유형의 T 세포가 세포 매개 면역성 및 체액성 면역성의 개시 및/또는 증진에 필요하다고 여겨진다. CD8 T 세포는 CD8 보조수용체를 발현할 수 있고, 일반적으로 세포독성 T 림프구 (CTL)라 지칭된다. CD8 T 세포는 MHC 클래스 I 분자에 디스플레이된 항원을 인식하거나 그 항원과 상호작용할 수 있다.
CD4 T 세포는 CD4 보조수용체를 발현할 수 있고, 일반적으로 T 헬퍼 세포라 지칭된다. CD4 T 세포는 MHC 클래스 II 분자에 결합된 항원성 펩티드를 인식할 수 있다. MHC 클래스 II 분자와의 상호작용시에, CD4 세포는 사이토킨과 같은 인자를 분비할 수 있다. 이러한 분비된 사이토킨은 B 세포, 세포독성 T 세포, 대식세포, 및 면역 반응에 관여하는 다른 세포를 활성화시킬 수 있다. 헬퍼 T 세포 또는 CD4+ 세포는 기능적으로 별개인 두 가지 하위집단으로 추가로 분류될 수 있다: 사이토킨 및 이펙터 기능에서 상이한 TH1 표현형 및 TH2 표현형.
활성화된 TH1 세포는 세포 면역성을 증진시키고 (항원-특이적 CTL 생성의 증가를 포함함), 따라서 세포내 감염에 대한 반응에서 특히 유용하다. 활성화된 TH1 세포는 IL-2, IFN-γ 및 TNF-β 중 1종 이상을 분비할 수 있다. TH1 면역 반응은 대식세포, NK (천연 킬러) 세포 및 CD8 세포독성 T 세포 (CTL)를 활성화시켜서 국소 염증성 반응을 야기할 수 있다. TH1 면역 반응은 B 및 T 세포의 성장을 IL-12로 자극시켜서 면역 반응을 확장시키는 작용을 할 수도 있다. TH1 자극된 B 세포는 IgG2a를 분비할 수 있다.
활성화된 TH2 세포는 항체 생성을 증진시키고, 따라서 세포외 감염에 대한 반응에서 유용하다. 활성화된 TH2 세포는 IL-4, IL-5, IL-6 및 IL-10 중 1종 이상을 분비할 수 있다. TH2 면역 반응은 IgG1, IgE, IgA 및 향후 보호를 위한 기억 B 세포의 생성을 야기할 수 있다.
증진된 면역 반응은 증진된 TH1 면역 반응 및 TH2 면역 반응 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
TH1 면역 반응은 CTL에서의 증가, TH1 면역 반응과 관련이 있는 1종 이상의 사이토킨 (예컨대 IL-2, IFN-γ 및 TNF-β)에서의 증가, 활성화된 대식세포에서의 증가, NK 활성에서의 증가 또는 IgG2a의 생성에서의 증가 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 증진된 TH1 면역 반응은 IgG2a 생성에서의 증가를 포함한다.
TH1 보조제는 TH1 면역 반응을 유발하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, TH1 보조제는 보조제 없이 항원을 면역화한 경우에 비해 IgG2a 생성의 수준 증가를 유발한다. 본원에 제공되는 면역원성 조성물에 사용하기에 적합한 TH1 보조제는 사포닌 제제, 비로좀 및 바이러스 유사 입자, 장내세균 지다당류 (LPS)의 비독성 유도체 및 면역자극 올리고뉴클레오티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 TH1 보조제로 사용되는 면역자극 올리고뉴클레오티드는 CpG 모티프를 함유한다.
TH2 면역 반응은 TH2 면역 반응과 관련이 있는 1종 이상의 사이토킨 (예컨대 IL-4, IL-5, IL-6 및 IL-10)의 증가 또는 IgG1, IgE, IgA 및 기억 B 세포의 생성 증가 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 증진된 TH2 면역 반응은 IgG1 생성에서의 증가를 포함한다.
TH2 보조제는 TH2 면역 반응을 유발하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, TH2 보조제는 보조제 없이 항원을 면역화한 경우에 비해 IgG1 생성의 수준 증가를 유발한다. 본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 사용하기에 적합한 TH2 보조제는 미네랄 함유 조성물, 오일-에멀젼, 및 ADP-리보실화 독소 및 그의 해독된 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 TH2 보조제로 사용되는 미네랄 함유 조성물은 알루미늄 염이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 면역원성 조성물은 TH1 보조제 및 TH2 보조제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 이러한 조성물은 보조제 없이 면역화한 경우에 비해 증진된 TH1 및 증진된 TH2 반응, 예컨대 IgG1 및 IgG2a 둘다의 생성 증가를 유발한다. 다른 실시양태에서, TH1 및 TH2 보조제의 조합물을 포함하는 이러한 조성물은 단일 보조제를 사용한 면역화 (즉, TH1 보조제 단독으로 면역화한 경우 또는 TH2 보조제 단독으로 면역화한 경우)에 비해 증가된 TH1 및/또는 증가된 TH2 면역 반응을 유발한다.
특정 실시양태에서, 면역 반응은 TH1 면역 반응 및 TH2 반응 중 하나이거나 이들 둘다이다. 다른 실시양태에서, 면역 반응은 증진된 TH1 반응 및 증진된 TH2 반응 중 하나 또는 이들 둘다를 제공한다.
특정 실시양태에서, 증진된 면역 반응은 전신성 및 점막 면역 반응 중 하나이거나 이들 둘다이다. 다른 실시양태에서, 면역 반응은 증진된 전신성 및 증진된 점막 면역 반응 중 하나 또는 이들 둘다를 제공한다. 특정 실시양태에서, 점막 면역 반응은 TH2 면역 반응이다. 특정 실시양태에서, 점막 면역 반응은 IgA의 생성 증가를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 면역원성 조성물은 면역 유효량의 1종 이상의 항원을 포함하고 백신으로 사용된다.
본원에 제공되는 면역원성 조성물에 사용되는 항원은 하기 기재한 항원, 또는 하기 기재한 1종 이상의 병원체로부터 유래된 항원 중 1종 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
박테리아 항원
본원에 제공되는 면역원성 조성물에 사용하기에 적합한 박테리아 항원은 단백질, 다당류, 지다당류 및 외막 소포 (단리되거나 정제되거나 박테리아로부터 유래된 것)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 박테리아 항원은 박테리아 용해물 및 불활성화된 박테리아 제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 박테리아 항원은 재조합 발현으로 생성된다. 특정 실시양태에서, 박테리아 항원은 박테리아 생활 주기의 하나 이상의 단계 동안 그 박테리아의 표면에 노출된 에피토프를 포함한다. 박테리아 항원은 여러 혈청형에서 보존된 것이 바람직하다. 특정 실시양태에서, 박테리아 항원은 하기하는 1종 이상의 박테리아로부터 유래된 항원 및 또한 하기 제시한 구체적인 항원의 예를 포함한다:
수막염균: 수막염균 항원은 단백질, 당류 (다당류, 올리고당류, 지질올리고당류 또는 지다당류를 포함함), 또는 수막염균 혈청군, 예컨대 A, C, W135, Y, X 및/또는 B에서 정제되거나 유래된 외막 소포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 수막염균 단백질 항원은 어드헤신, 자가수송자, 독소, Fe 획득 단백질 및 막 결합 단백질 (바람직하게는 인테그랄 외막 단백질)로부터 선택된다.
폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae): 폐렴연쇄상구균 항원은 폐렴연쇄상구균으로부터의 당류 (다당류 또는 올리고당류를 포함함) 및/또는 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 당류는 박테리아로부터의 당류 정제 동안 생성된 크기의 다당류일 수도 있고, 또는 이러한 다당류의 단편화로 달성된 올리고당류일 수도 있다. 7-가 프레브나르(PREVNAR)™ 생성물에서, 예를 들어, 6개의 당류는 무손상 다당류로서 제시되는 반면에 1개 (18C 혈청형)는 올리고당류로서 제시된다. 특정 실시양태에서, 당류 항원은 폐렴구균 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 및/또는 33F 중 1종 이상으로부터 선택된다. 면역원성 조성물은 다중 혈청형, 예를 들어, 2종, 3종, 4종, 5종, 6종, 7종, 8종, 9종, 10종, 11종, 12종, 13종, 14종, 15종, 16종, 17종, 18종, 19종, 20종, 21종, 22종, 23종 이상의 혈청형을 포함할 수 있다. 7-가, 9-가, 10-가, 11-가 및 13-가의 접합 조합물은 이미 당업계에 공지되어 있고, 23-가 미접합 조합물도 마찬가지이다. 예를 들어, 10-가 조합물은 혈청형 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F 및 23F로부터의 당류를 포함할 수 있다. 11-가 조합물은 혈청형 3으로부터의 당류를 추가로 포함할 수 있다. 12-가 조합물은 10-가 혼합물에 부가될 수 있다: 혈청형 6A와 19A, 6A와 22F, 19A와 22F, 6A와 15B, 19A와 15B, r22F와 15B. 13-가 조합물은 11-가 혼합물에 부가될 수 있다: 혈청형 19A와 22F, 8과 12F, 8과 15B, 8과 19A, 8과 22F, 12F와 15B, 12F와 19A, 12F와 22F, 15B와 19A, 15B와 22F 등. 특정 실시양태에서, 단백질 항원은 하기 문헌에서 동정된 단백질로부터 선택될 수 있다:
Figure 112010063629618-pct00048
다른 실시양태에서, 폐렴연쇄상구균 단백질은 폴리 히스티딘 트리아드 부류 (PhtX), 콜린 결합 단백질 부류 (CbpX), CbpX 말단절단형, LytX 부류, LytX 말단절단형, CbpX 말단절단형-LytX 말단절단형 키메라 단백질, 뉴몰리신 (Ply), PspA, PsaA, Sp128, Sp101, Sp130, Sp125, Sp133, 폐렴구균성 섬모 서브유닛으로부터 선택될 수 있다.
화농성 연쇄상구균(Streptococcus pyogenes) (A군 스트렙토콕쿠스): A군 스트렙토콕쿠스 항원은 WO 02/34771 또는 WO 2005/032582에서 동정된 단백질 (GAS 40을 포함함), GAS M 단백질 단편의 융합물 (WO 02/094851 및 문헌 [Dale, Vaccine (1999) 17:193-200] 및 문헌 [Dale, Vaccine 14(10): 944-948)]에 기재된 것 포함), 피브로넥틴 결합 단백질 (Sfb1), 연쇄상구균 헴-결합 단백질 (Shp) 및 스트렙토리신 S (SagA)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
카타르성 모락셀라(Moraxella catarrhalis): 모락셀라 항원은 WO 02/18595 및 WO 99/58562에서 동정된 항원, 외막 단백질 항원 (HMW-OMP), C-항원 및/또는 LPS를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
보르데텔라 백일해(Bordetella pertussis): 백일해 항원은 보르데텔라 백일해로부터의 백일해 홀로톡신 (PT) 및 섬유상 혈구응집소 (FHA), 임의로는 또한 페르타크틴 및/또는 응집원 2 및 3과의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
부르콜데리아(Burkholderia): 부르콜데리아 항원은 부르콜데리아 말레이(Burkholderia mallei), 부르콜데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei) 및 부르콜데리아 세파시아(Burkholderia cepacia)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
황색포도상구균(Staphylococcus aureus): 황색포도상구균 항원은 황색포도상구균으로부터의 다당류 및/또는 단백질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 황색포도상구균 다당류는 비-독성 재조합 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 외독소 A, 예컨대 스타프박스(StaphVAX)™에 임의로 접합된 제5형 및 제8형 피막 다당류 (CP5 및 CP8), 제336형 다당류 (336PS), 다당류 세포간 어드헤신 (PIA, 또한 PNAG로도 공지됨)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 황색포도상구균 단백질은 표면 단백질, 인배신 (류코시딘, 키나제, 히알루로니다제), 식세포 포식을 억제하는 표면 인자 (피막, 단백질 A), 카로테노이드, 카탈라제 생성, 단백질 A, 코아굴라제, 응고 인자, 및/또는 진핵 세포 막을 용해하는 막-손상 독소 (임의로 해독된 것) (헤모리신, 류코톡신, 류코시딘) 유래의 항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 황색포도상구균 항원은
Figure 112010063629618-pct00049
에서 동정된 단백질로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 황색포도상구균 항원은
Figure 112010063629618-pct00050
로부터 선택될 수 있다.
표피포도상구균(Staphylococcus epidermis): 표피포도상구균 항원은 점액-결합 항원 (SAA)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani) (파상풍): 파상풍 항원은 파상풍 유독소 (TT)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 이러한 항원은 본원에 제공되는 면역원성 조성물과 동시/함께 사용되는 수송 단백질로서 사용된다.
클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens): 본 항원은 클로스트리듐 퍼프린젠스로부터의 엡실론 독소를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
클로스트리듐 보툴리눔스(Clostridium botulinums) (보툴리즘(Botulism)): 보툴리즘 항원은 클로스트리듐 보툴리눔 유래의 항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
코리네박테륨 디프테리아(Cornynebacterium diphtheriae) (디프테리아): 디프테리아 항원은 디프테리아 독소, 바람직하게는 해독된 것, 예컨대 CRM197을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가로, ADP 리보실화를 조정하거나 억제하거나 그와 관련이 있을 수 있는 항원도 본원에 제공되는 면역원성 조성물과의 조합/공동투여/동시사용에 대해 고려된다. 특정 실시양태에서, 디프테리아 유독소는 수송 단백질로서 사용된다.
헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) B (Hib): Hib 항원은 Hib 당류 항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
녹농균: 녹농균 항원은 내독소 A, Wzz 단백질, 녹농균 LPS, PAO1 (O5 혈청형)로부터 단리된 LPS, 및/또는 외막 단백질, 예컨대 외막 단백질 F (OprF)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
레지오넬라 뉴모필라: 레지오넬라 뉴모필라 유래의 박테리아 항원.
콕시엘라 부르네티이(Coxiella burnetii): 콕시엘라 부르네티이 유래의 박테리아 항원.
브루셀라(Brucella): 브루셀라, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 브루셀라 아보르투스(B. abortus), 브루셀라 카니스(B. canis), 브루셀라 멜리텐시스(B. melitensis), 브루셀라 네오토마에(B. neotomae), 브루셀라 오비스(B. ovis), 브루셀라 수이스(B. suis) 및 브루셀라 핀니페디아에(B. pinnipediae) 유래의 박테리아 항원.
프란시셀라(Francisella): 프란시셀라, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 프란시셀라 노비시다(F. novicida), 프란시셀라 필로미라기아(F. philomiragia) 및 프란시셀라 툴라렌시스(F. t ularensis) 유래의 박테리아 항원.
스트렙토콕쿠스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae) (B군 스트렙토콕쿠스): B군 스트렙토콕쿠스 항원은 WO 02/34771, WO 03/093306, WO 04/041157 또는 WO 2005/002619에서 동정된 단백질 또는 당류 항원 (단백질 GBS 80, GBS 104, GBS 276 및 GBS 322를 포함하고, 혈청형 Ia, Ib, Ia/c, II, III, IV, V, VI, VII 및 VIII 유래의 당류 항원을 포함함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
나이세리아 고노레아(Neiserria gonorrhoeae): 고노레아 항원은 Por (또는 포린) 단백질, 예컨대 PorB (문헌 [Zhu et al., Vaccine (2004) 22:660-669] 참조), 트랜스페린 결합 단백질, 예컨대 TbpA 및 TbpB (문헌 [Price et al., Infection and Immunity (2004) 71(1):277-283] 참조), 혼탁 단백질 (예컨대 Opa), 환원-변경가능한 단백질 (Rmp) 및 외막 소포 (OMV) 제제 (문헌 [Plante et al, J Infectious Disease (2000) 182:848-855] 및 또한 예를 들어, WO99/24578, WO99/36544, WO99/57280, WO02/079243 참조)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis): 클라미디아 트라코마티스 항원은 혈청형 A, B, Ba 및 C (트라코마 작용제, 실명의 원인), 혈청형 L1, L2 및 L3 (성병림프육아종 관련) 및 혈청형 D 내지 K 유래의 항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 클라미디아 트라코마 항원은 WO 00/37494, WO 03/049762, WO 03/068811 또는 WO 05/002619에서 동정된 항원, 예컨대 PepA (CT045), LcrE (CT089), ArtJ (CT381), DnaK (CT396), CT398, OmpH-유사 (CT242), L7/L12 (CT316), OmcA (CT444), AtosS (CT467), CT547, Eno (CT587), HrtA (CT823) 및 MurG (CT761)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum) (매독): 매독 항원은 TmpA 항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
헤모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi) (연성하감을 야기함): 두크레이 항원은 외막 단백질 (DsrA)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
엔테로콕쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 또는 엔테로콕쿠스 패시움(Enterococcus faecium): 본 항원은 삼당류 반복부 또는 다른 엔테로콕쿠스 유래 항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
헬리코박터 파일로리: 헬리코박터 파일로리 항원은 Cag, Vac, Nap, HopX, HopY 및/또는 우레아제 항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
스타필로콕쿠스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus): 본 항원은스타필로콕쿠스 사프로피티쿠스 항원의 160 kDa 혈구응집소를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica): 본 항원은 LPS를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
에쉐리히아 콜라이: 에쉐리히아 콜라이 항원은 장독소 생성 에쉐리히아 콜라이 (ETEC), 장응집성 에쉐리히아 콜라이 (EAggEC), 분산 접착성 에쉐리히아 콜라이 (DAEC), 장병원성 에쉐리히아 콜라이 (EPEC), 장외 병원성 에쉐리히아 콜라이 (ExPEC) 및/또는 장출혈성 에쉐리히아 콜라이 (EHEC)로부터 유래될 수 있다. ExPEC 항원은 부속 콜로니화 인자 (orf3526), orf353, 박테리아 Ig-유사 도메인 (제1군) 단백질 (orf405), orf1364, NodT-부류 외막-인자-지단백질 유출 트랜스포터 (orf1767), gspK (orf3515), gspJ (orf3516), tonB-의존적 철포획체 수용체 (orf3597), 섬모 단백질 (orf3613), upec-948, upec-1232, 제1형 섬모 단백질의 A쇄 전구체 (upec-1875), yap H 상동체 (upec-2820) 및 헤모리신 A (recp-3768)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis) (탄저병): 바실루스 안트라시스 항원은 A-성분 (치사 인자 (LF) 및 부종 인자 (EF)) (둘다 보호 항원 (PA)으로 공지된 공통적인 B-성분을 공유할 수 있음)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 바실루스 안트라시스 항원은 임의로 해독된 것이다.
예르시니아 페스티스(Yersinia pestis) (흑사병): 흑사병 항원은 F1 피막 항원, LPS, 예르시니아 페스티스 V 항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
결핵균(Mycobacterium tuberculosis): 결핵 항원은 지단백질, LPS, BCG 항원, 항원 85B (Ag85B)의 융합 단백질, 양이온성 지질 소포 중에 임의로 제제화된 ESAT-6, 결핵균 (Mtb) 이소시트레이트 데히드로게나제 결합 항원 및 MPT51 항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
릭케트시아(Rickettsia): 본 항원은 외막 단백질, 예컨대 외막 단백질 A 및/또는 B (OmpB), LPS 및 표면 단백질 항원 (SPA)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes): 본 박테리아 항원은 리스테리아 모노사이토게네스 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
폐렴 클라미디아(Chlamydia pneumoniae): 본 항원은 WO02/02606에서 동정된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
비브리오 콜레라(Vibrio cholerae): 본 항원은 프로테이나제 항원, 비브리오 콜레라 II의 LPS, 특히 지다당류, O1 이나바(Inaba) O-특이적 다당류, 비브리오 콜레라 O139, IEM108 백신의 항원 및 조눌라 오클루덴스(Zonula occludens) 독소 (Zot)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
살모넬라 티피(Salmonella typhi) (장티푸스): 본 항원은 피막 다당류, 바람직하게는 접합체 (Vi, 즉 vax-TyVi)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
보르렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) (라임병): 본 항원은 지단백질 (예컨대 OspA, OspB, OspC 및 OspD), 다른 표면 단백질, 예컨대 OspE-관련 단백질 (Erps), 데코린-결합 단백질 (예컨대 DbpA), 및 항원적으로 가변적인 VI 단백질, 예컨대 P39 및 P13 관련 항원 (인테그랄 막 단백질, VlsE 항원성 가변 단백질)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
포르피로모나스 긴기발리스: 본 항원은 포르피로모나스 긴기발리스 외막 단백질 (OMP)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
클렙시엘라: 본 항원은 OMP, 예컨대 OMP A, 또는 파상풍 유독소에 임의로 접합된 다당류를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 사용되는 다른 박테리아 항원은 임의의 상기한 피막 항원, 다당류 항원 또는 단백질 항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 사용되는 다른 박테리아 항원은 외막 소포 (OMV) 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가로, 본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 사용되는 다른 박테리아 항원은 살아있는 약독화된 버전 및/또는 정제된 버전의 임의의 상기 언급된 박테리아를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서는 본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 사용되는 박테리아 항원이 그람-음성 박테리아로부터 유래되고, 다른 실시양태에서는 이것들이 그람-양성 박테리아로부터 유래된다. 특정 실시양태에서는 본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 사용되는 박테리아 항원이 호기성 박테리아로부터 유래되고, 다른 실시양태에서는 이것들이 혐기성 박테리아로부터 유래된다.
특정 실시양태에서, 임의의 상기 박테리아-유래 당류 (다당류, LPS, LOS 또는 올리고당류)는 또다른 작용제 또는 항원, 예컨대 수송 단백질 (예를 들어, CRM197)에 접합된다. 특정 실시양태에서, 이러한 접합은 단백질 아미노기에 대한 당류 카르보닐 잔기의 환원적 아미노화에 의한 직접 접합이다. 다른 실시양태에서, 당류는 링커, 예컨대 숙신아미드, 또는 문헌 [Bioconjugate Techniques, 1996] 및 [CRC, Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking, 1993]에서 제공되는 다른 연결기를 통해 접합된다.
나이세리아 감염 및 관련 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용한 특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 사용되는 수막염균으로부터의 재조합 단백질은
Figure 112010063629618-pct00051
에서 찾을 수 있다. 이러한 항원은 단독으로 사용될 수도 있고 조합되어 사용될 수도 있다. 여러개의 정제된 단백질이 조합되는 경우에는, 10종 이하 (예를 들어, 9종, 8종, 7종, 6종, 5종, 4종, 3종, 2종)의 정제된 항원의 혼합물을 사용하는 것이 도움이 된다.
본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 사용되는 항원의 특히 유용한 조합물은 문헌 [Giuliani et al. (2006) Proc Natl Acad Sci U S A 103(29):10834-9] 및 WO2004/032958에 개시되어 있고, 따라서, 상기 면역원성 조성물은 (1) 'NadA' 단백질 (aka GNA1994 및 NMB1994), (2) 'fHBP' 단백질 (aka '741', LP2086, GNA1870 및 NMB1870), (3) '936' 단백질 (aka GNA2091 및 NMB2091), (4) '953' 단백질 (aka GNA1030 및 NMB1030), 및 (5) '287' 단백질 (aka GNA2132 및 NMB2132) 중 1종, 2종, 3종, 4종 또는 5종을 포함할 수 있다. 다른 가능한 항원 조합물은 트랜스페린 결합 단백질 (예를 들어, TbpA 및/또는 TbpB) 및 Hsf 항원을 포함할 수 있다. 본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 사용되는 다른 가능한 정제된 항원은 하기 아미노산 서열 중 하나를 포함하는 단백질 또는 (a) 이들 서열에 50％ 이상의 동일성 (예를 들어, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 99％ 이상의 동일성)을 갖는 아미노산 서열 및/또는 (b) 이들 서열로부터의 n개 이상의 연속적인 아미노산의 단편을 포함하는 아미노산 서열 (여기서, n은 7 이상 (예를 들어, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250 이상)임)을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다: WO99/24578의 서열 650, WO99/24578의 서열 878, WO99/24578의 서열 884, WO99/36544의 서열 4, WO99/57280의 서열 598, WO99/57280의 서열 818, WO99/57280의 서열 864, WO99/57280의 서열 866, WO99/57280의 서열 1196, WO99/57280의 서열 1272, WO99/57280의 서열 1274, WO99/57280의 서열 1640, WO99/57280의 서열 1788, WO99/57280의 서열 2288, WO99/57280의 서열 2466, WO99/57280의 서열 2554, WO99/57280의 서열 2576, WO99/57280의 서열 2606, WO99/57280의 서열 2608, WO99/57280의 서열 2616, WO99/57280의 서열 2668, WO99/57280의 서열 2780, WO99/57280의 서열 2932, WO99/57280의 서열 2958, WO99/57280의 서열 2970, WO99/57280의 서열 2988 (각각의 상기 아미노산 서열은 상기 언급된 문헌으로부터 본원에 참고로 포함됨). 상기 (b)에 바람직한 단편은 관련 서열로부터의 에피토프를 포함한다. 이들 폴리펩티드 중 1종 초과 (예를 들어, 2종, 3종, 4종, 5종, 6종)가 면역원성 조성물에 포함될 수 있다.
fHBP 항원은 3종의 별개의 변이체로 분류된다 (WO2004/048404). 본원에 개시된 화합물 중 1종을 사용한 본원에 개시된 면역원성 조성물을 기초로 하는 수막염균 혈청군 백신은 단일 fHBP 변이체를 포함할 수 있지만, 유용하게는 각각의 2종 또는 모든 3종의 변이체로부터의 fHBP를 포함할 것이다. 따라서, 상기 면역원성 조성물은 (a) 하기 서열 1에 a％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/하거나 서열 1로부터의 x개 이상의 인접 아미노산의 단편으로 이루어진 아미노산 서열을 포함하는 제1 단백질, (b) 하기 서열 2에 b％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/하거나 서열 2로부터의 y개 이상의 인접 아미노산의 단편으로 이루어진 아미노산 서열을 포함하는 제2 단백질, 및/또는 (c) 하기 서열 3에 c％ 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고/하거나 서열 3으로부터의 z개 이상의 인접 아미노산의 단편으로 이루어진 아미노산 서열을 포함하는 제3 단백질로부터 선택된 2종 또는 3종의 상이한 정제된 fHBP의 조합물을 포함할 수 있다:
Figure 112010063629618-pct00052
Figure 112010063629618-pct00053
Figure 112010063629618-pct00054
a의 값은 85 이상, 예를 들어, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 이상이다. b의 값은 85 이상, 예를 들어, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 이상이다. c의 값은 85 이상, 예를 들어, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 99.5 이상이다. a, b 및 c의 값은 서로와 본질적으로 관련이 없다.
x의 값은 7 이상 (예를 들어, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250)이다. y의 값은 7 이상 (예를 들어, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250)이다. z의 값은 7 이상 (예를 들어, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 225, 250)이다. x, y 및 z의 값은 서로와 본질적으로 관련이 없다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 예를 들어, N-말단 시스테인에서 지질화된 fHBP 단백질(들)을 포함한다. 다른 실시양태에서, 이것들은 지질화되지 않은 것이다.
본원에 개시된 바와 같은 유용한 면역원성 조성물은 (i) 하기 서열 4의 아미노산 서열을 갖는 제1 폴리펩티드, (ii) 하기 서열 5의 아미노산 서열을 갖는 제2 폴리펩티드, 및 (iii) 하기 서열 6의 아미노산 서열을 갖는 제3 폴리펩티드의 혼합물을 포함하는 정제된 단백질을 포함한다. 문헌 [Giuliani et al. (2006) Proc Natl Acad Sci U S A 103(29):10834-9] 및 WO2004/032958을 참조한다. 본원에 개시된 바와 같은 유용한 면역원성 조성물은 (i) 하기 서열 4의 아미노산 서열과 a％ 이상의 서열 동일성을 갖는 제1 폴리펩티드, (ii) 하기 서열 5의 아미노산 서열과 b％ 이상의 서열 동일성을 갖는 제2 폴리펩티드, 및 (iii) 하기 서열 6의 아미노산 서열과 a％ 이상의 서열 동일성을 갖는 제3 폴리펩티드의 혼합물을 포함하는 정제된 단백질을 포함한다:
Figure 112010063629618-pct00055
Figure 112010063629618-pct00056
Figure 112010063629618-pct00057
박테리아 소포 항원
본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 외막 소포를 포함할 수 있다. 이러한 외막 소포는 광범위한 어레이의 병원성 박테리아로부터 수득될 수 있고, 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물의 항원 성분으로서 사용될 수 있다. 이러한 면역원성 조성물의 항원 성분으로서 사용되는 소포는 박테리아 외막을 파괴하고 이것으로부터 외막의 단백질 성분을 포함하는 소포를 형성하여 수득된 임의의 단백질리포좀 소포를 포함한다. 따라서, 상기 용어는 OMV (때로는 '블레브(bleb)'라고 지칭되기도 함), 마이크로소포 (MV, 예를 들어, WO02/09643 참조) 및 '천연 OMV' ('NOMV', 예를 들어, 문헌 [Katial et al. (2002) Infect. Immun. 70:702-707] 참조)를 포함한다. 1종 이상의 병원성 박테리아로부터의 소포를 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 이러한 병원성 박테리아에 의한 감염 및 관련 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
MV 및 NOMV는 박테리아 성장 동안에 자발적으로 형성되고 배양 배지로 방출되는 천연 막 소포이다. MV는 박테리아, 예컨대 나이세리아를 브로쓰(broth) 배양 배지 중에서 배양하고 온전한 세포를 브로쓰 배양 배지 중의 더 작은 MV로부터 분리 (예를 들어, 여과 또는 저속 원심분리하여 오직 세포만을 펠렛화하고 더 작은 소포는 펠렛화하지 않음)한 후에 세포-무함유 배지로부터 MV를 수집 (예를 들어, 여과, MV의 차등 침전 또는 응집, MV 펠렛화를 위한 고속 원심분리)하여 수득할 수 있다. MV의 생성에 사용되는 균주는 일반적으로 배양물 중에 생성되는 MV의 양을 기초로 하여 선택될 수 있다 (예를 들어, 높은 MV 생성률의 나이세리아를 기재하는 미국 특허 6,180,111 및 WO01/34642 참조).
OMV는 박테리아로부터 인공적으로 제조되며, 세정제 처리 (예를 들어, 디옥시콜레이트 사용) 또는 비-세정제 수단 (예를 들어, WO04/019977 참조)을 이용하여 제조될 수 있다. 적합한 OMV 제제를 수득하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. OMV를 형성하는 기술은 세정제를 침전시키지 않을 만큼 충분히 높은 pH에서 박테리아를 담즙산 염 세정제로 처리 (예를 들어, 리토콜산, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 데옥시콜산, 콜산, 우르소콜산 등의 염, 나트륨 데옥시콜레이트 사용 (EP0011243 및 문헌 [Fredriksen et al. (1991) NIPH Ann. 14(2):67-80]), 바람직하게는 나이세리아를 처리함)하는 것을 포함한다 (예를 들어, WO01/91788 참조). 다른 기술은 초음파처리, 균질화, 마이크로유동화, 공동화(cavitation), 삼투성 쇼크, 분쇄, 프렌치 프레스, 블렌딩 등과 같은 기술을 이용하여 실질적으로 세정제 없이 수행될 수 있다 (예를 들어, WO04/019977 참조). 세정제를 사용하지 않거나 낮은 농도로 사용하는 방법은 유용한 항원, 예컨대 나이세리아 OMV 중의 NspA를 보유할 수 있다. 따라서, 상기 방법은 약 0.5％ 데옥시콜레이트 (또는 그보다 낮은 농도, 예를 들어, 약 0.2％, 약 0.1％, <0.05％ 또는 0％)를 함유하는 OMV 추출 완충제를 사용할 수 있다.
OMV 제조에 유용한 방법은 WO05/004908에 기재되어 있고, 고속 원심분리가 아닌 조 OMV에 대한 한외여과를 포함한다. 상기 방법은 한외여과 수행 후의 초원심분리 단계를 포함할 수 있다.
소포는 본 발명에 사용되는 임의의 병원성 균주, 예컨대 수막염균으로부터 제조될 수 있다. 수막염균 혈청군 B로부터의 소포는 임의의 혈청형 (예를 들어, 1, 2a, 2b, 4, 14, 15, 16 등), 임의의 혈청아형 및 임의의 면역형 (예를 들어, L1, L2, L3, L3,3,7, L10 등)일 수 있다. 수막염균은 임의의 적합한 계통, 예컨대 과다침윤성 및 과다독성 계통, 예를 들어, 임의의 하기하는 7종의 과다독성 계통의 것일 수 있다: 하위군 I, 하위군 III, 하위군 IV 1, ET 5 복합체, ET 37 복합체, A4 클러스터, 계통 3. 이러한 계통은 다중좌위 효소 전기영동 (MLEE)으로 규명되어 있으나, 다중좌위 서열 타이핑 (MLST) 역시 수막염균의 분류에 사용되어 왔고, 예를 들어, ET 37 복합체는 MLST에 의해 ST 11 복합체이고, ET 5 복합체는 ST-32 (ET-5)이고, 계통 3은 ST 41/44인 식이다. 소포는 하기하는 아형 중 하나를 갖는 균주로부터 제조될 수 있다:
Figure 112010063629618-pct00058
본원에 개시된 면역원성 조성물에 포함되는 소포는 야생형 병원성 균주, 예컨대 수막염균 균주, 또는 돌연변이체 균주로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, WO98/56901은 변형된 fur 유전자를 갖는 수막염균으로부터 수득된 소포 제제를 개시한다. WO02/09746은 nspA 발현이 porA 및 cps 녹아웃(knockout)에 맞춰 상향 조절된다는 것을 교시한다. OMV 생성을 위한 수막염균의 추가의 녹아웃 돌연변이체가 WO02/0974, WO02/062378 및 WO04/014417에 개시되어 있다. WO06/081259는 fHBP가 상향 조절된 소포를 개시한다. 문헌 [Claassen et al. (1996) 14(10):1001-8]은 6종의 상이한 PorA 아형을 발현하도록 변형된 균주로부터의 소포 구축을 개시한다. LPS 생합성에 관여하는 효소를 녹아웃시켜 수득된, 내독소 수준이 낮은 돌연변이체 나이세리아가 사용될 수도 있다 (예를 들어, WO99/10497 및 문헌 [Steeghs et al. (2001) i20:6937-6945] 참조). 이러한 돌연변이체 또는 다른 돌연변이체 모두가 본 발명에 사용될 수 있다.
따라서, 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물에 포함되는 수막염균 혈청군 B 균주는 1종 초과의 PorA 아형을 발현할 수 있다. 6-가 및 9-가의 PorA 균주가 예전에 구축된 바 있다. 상기 균주는 2종, 3종, 4종, 5종, 6종, 7종, 8종 또는 9종의 PorA 아형을 발현할 수 있다:
Figure 112010063629618-pct00059
다른 실시양태에서, 균주는 야생형 수준에 비해 (예를 들어, WO03/105890에 개시된 바와 같은 균주 H44/76에 비해) PorA 발현이 하향 조절된 것일 수 있고, 예를 들어, PorA의 양이 20％ 이상 (예를 들어, >30％, >40％, >50％, >60％, >70％, >80％, >90％, >95％ 등) 감소된 것이거나, 심지어는 녹아웃된 것일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 수막염균 혈청군 B 균주는 (상응하는 야생형 균주에 비해) 특정 단백질을 과발현할 수 있다. 예를 들어, 상기 균주는 NspA, 단백질 287 (WO01/52885 - 또한, NMB2132 및 GNA2132라고 지칭되기도 함), 1종 이상의 fHBP (WO06/081259 및 미국 특허 공개 2008/0248065 - 또한, 단백질 741, NMB1870 및 GNA1870이라고 지칭되기도 함), TbpA 및/또는 TbpB (WO00/25811), Cu,Zn-수퍼옥시드 디스뮤타제 (WO00/25811) 등을 과발현할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 수막염균 혈청군 B 균주는 1종 이상의 녹아웃 및/또는 과발현 돌연변이를 포함할 수 있다. 하향 조절 및/또는 녹아웃에 바람직한 유전자는 다음을 포함한다:
Figure 112010063629618-pct00060
몇몇 실시양태에서, 돌연변이체 균주가 사용되는 경우, 이것은 하기 특징 중 하나 이상 또는 전부를 가질 수 있다: (i) LgtB 및/또는 GalE의 하향 조절 또는 녹아웃 (수막염균 LOS를 말단절단함), (ii) TbpA의 상향 조절, (iii) Hsf의 상향 조절, (iv) Omp85의 상향 조절, (v) LbpA의 상향 조절, (vi) NspA의 상향 조절, (vii) PorA의 녹아웃, (viii) FrpB의 하향 조절 또는 녹아웃, (ix) Opa의 하향 조절 또는 녹아웃, (x) Opc의 하향 조절 또는 녹아웃, (xii) cps 유전자 복합체의 결실. 말단절단된 LOS는 시알릴-락토-N-네오테트라오스 에피토프를 포함하지 않는 것일 수 있고, 예를 들어, 이것은 갈락토스-결핍 LOS일 수 있다. LOS는 α 쇄를 갖지 않을 수 있다.
LOS가 소포 중에 존재하는 경우에는 상기 소포를 그의 LOS와 단백질 성분이 연결되도록 처리하는 것이 가능하다 ("인트라-블레브" 접합 (WO04/014417)).
본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 상이한 균주로부터의 소포 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, WO03/105890은 사용 국가에서 일반적인 혈청아형을 갖는 수막염균 균주 유래의 제1 소포, 및 사용 국가에서 일반적인 혈청아형을 가질 필요는 없는 균주 유래의 제2 소포를 포함하는, 다가 수막염균 소포 조성물을 포함하는 백신을 개시한다. WO06/024946은 상이한 소포들의 유용한 조합물을 개시한다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 L2 및 L3 면역형의 균주로부터의 소포 조합물이 사용될 수 있다.
소포-기재의 항원은 혈청군 B 이외의 수막염균 혈청군으로부터 제조될 수 있다 (예를 들어, WO01/91788은 혈청군 A에 대한 방법을 개시함). 따라서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 B 이외의 혈청군 (예를 들어, A, C, W135 및/또는 Y) 및 나이세리아 이외의 박테리아 병원체로부터 제조된 소포를 포함할 수 있다.
바이러스 항원
본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 사용하기에 적합한 바이러스 항원은 불활성화된 (또는 사멸된) 바이러스, 약독화된 바이러스, 절단된 바이러스 제제, 정제된 서브유닛 제제, 바이러스로부터 단리되거나 정제되거나 유래될 수 있는 바이러스 단백질 및 바이러스 유사 입자 (VLP)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 바이러스 항원은 세포 배양물 또는 다른 기재에서 증식된 바이러스로부터 유래된다. 다른 실시양태에서, 바이러스 항원은 재조합 방식으로 발현된다. 특정 실시양태에서, 바이러스 항원은 바람직하게는 바이러스 생활 주기의 하나 이상의 단계 동안 바이러스의 표면에 노출되는 에피토프를 포함한다. 바이러스 항원은 바람직하게는 여러 혈청형 또는 단리물에서 보존된 것이다. 본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 사용하기에 적합한 바이러스 항원은 하기하는 1종 이상의 바이러스로부터 유래된 항원 및 또한 하기 제시한 구체적인 항원의 예를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
오르토믹소바이러스: 본 바이러스 항원은 오르토믹소바이러스, 예컨대 인플루엔자 A, B 및 C 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 오르토믹소바이러스 항원은 1종 이상의 바이러스 단백질, 예컨대 혈구응집소 (HA), 뉴라미니다제 (NA), 핵단백질 (NP), 매트릭스 단백질 (M1), 막 단백질 (M2), 1종 이상의 전사효소 성분 (PB1, PB2 및 PA)으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 상기 바이러스 항원은 HA 및 NA를 포함한다. 특정 실시양태에서는 인플루엔자 항원이 범유행기 사이의 (매년 발생하는 일반) 플루 균주로부터 유래하고, 다른 실시양태에서는 인플루엔자 항원이 범유행기 발생을 야기할 잠재력을 가진 균주 (즉, 현재 순환하는 균주에서의 혈구응집소에 비해 새로운 혈구응집소를 갖는 인플루엔자 균주, 또는 조류 대상체에서 병원성이고 인간 집단에서 수평적으로 전달될 잠재력을 가진 인플루엔자 균주, 또는 인간에게 병원성인 인플루엔자 균주)로부터 유래된다.
파라믹소바이러스과 바이러스: 본 바이러스 항원은 파라믹소바이러스과 바이러스, 예컨대 뉴모바이러스 (RSV), 파라믹소바이러스 (PIV), 메타뉴모바이러스 및 모르빌리바이러스 (홍역) 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
뉴모바이러스: 본 바이러스 항원은 뉴모바이러스, 예컨대 호흡기 합포체 바이러스 (RSV), 소 호흡기 합포체 바이러스, 마우스의 폐렴 바이러스 및 칠면조 비기관염 바이러스 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 뉴모바이러스는 RSV이다. 특정 실시양태에서, 뉴모바이러스 항원은 표면 단백질 융합체 (F), 당단백질 (G) 및 작은 소수성 단백질 (SH), 매트릭스 단백질 M 및 M2, 뉴클레오캡시드 단백질 N, P 및 L 및 비-구조 단백질 NS1 및 NS2를 포함하는 단백질 중 1종 이상으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 뉴모바이러스 항원은 F, G 및 M을 포함한다. 특정 실시양태에서, 뉴모바이러스 항원은 또한 키메라 바이러스, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 RSV 및 PIV 둘다의 성분을 포함하는 키메라 RSV/PIV 바이러스로 제제화되거나 그로부터 유래된다.
파라믹소바이러스: 본 바이러스 항원은 파라믹소바이러스, 예컨대 파라인플루엔자 바이러스 제1형 내지 제4형 (PIV), 멈프스 바이러스, 센다이 바이러스, 시미안 바이러스 5, 소 파라인플루엔자 바이러스, 니파바이러스, 헤니파바이러스 및 뉴캣슬병 바이러스 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 파라믹소바이러스는 PIV 또는 멈프스 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 파라믹소바이러스 항원은 하기 단백질 중 1종 이상으로부터 선택된다: 혈구응집소-뉴라미니다제 (HN), 융합 단백질 F1 및 F2, 핵단백질 (NP), 인단백질 (P), 대형 단백질 (L) 및 매트릭스 단백질 (M). 다른 실시양태에서, 파라믹소바이러스 단백질은 HN, F1 및 F2를 포함한다. 특정 실시양태에서, 파라믹소바이러스 항원은 또한 키메라 바이러스, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 RSV 및 PIV 둘다의 성분을 포함하는 키메라 RSV/PIV 바이러스로 제제화되거나 그로부터 유래된다. 시판되는 멈프스 백신은 1가 형태이거나 홍역 및 풍진 백신 (MMR)과 조합된, 살아있는 약독화된 멈프스 바이러스를 포함한다. 다른 실시양태에서, 파라믹소바이러스는 니파바이러스 또는 헤니파바이러스이고, 항원은 하기 단백질 중 1종 이상으로부터 선택된다: 융합 (F) 단백질, 당단백질 (G) 단백질, 매트릭스 (M) 단백질, 뉴클레오캡시드 (N) 단백질, 대형 (L) 단백질 및 인단백질 (P).
폭스바이러스과: 본 바이러스 항원은 오르토폭스바이러스, 예컨대 두창, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 대두창 및 소두창 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
메타뉴모바이러스: 본 바이러스 항원은 메타뉴모바이러스, 예컨대 인간 메타뉴모바이러스 (hMPV) 및 조류 메타뉴모바이러스 (aMPV)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 메타뉴모바이러스 항원은 표면 단백질 융합체 (F), 당단백질 (G) 및 작은 소수성 단백질 (SH), 매트릭스 단백질 M 및 M2, 뉴클레오캡시드 단백질 N, P 및 L을 포함하는 단백질 중 1종 이상으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 메타뉴모바이러스 항원은 F, G 및 M을 포함한다. 특정 실시양태에서, 메타뉴모바이러스 항원은 또한 키메라 바이러스로 제제화되거나 그로부터 유래된다.
모르빌리바이러스: 본 바이러스 항원은 모르빌리바이러스, 예컨대 홍역 바이러스 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 모르빌리바이러스 항원은 하기 단백질 중 1종 이상으로부터 선택된다: 혈구응집소 (H), 당단백질 (G), 융합 인자 (F), 대형 단백질 (L), 핵단백질 (NP), 폴리머라제 인단백질 (P) 및 매트릭스 (M). 시판되는 홍역 백신은 전형적으로는 멈프스 및 풍진 백신 (MMR)과 조합된, 살아있는 약독화된 홍역 바이러스를 포함한다.
피코르나바이러스: 본 바이러스 항원은 피코르나바이러스, 예컨대 엔테로바이러스, 리노바이러스, 헤파르나바이러스, 카르디오바이러스 및 아프토바이러스 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서는 상기 항원이 엔테로바이러스로부터 유래되고, 다른 실시양태에서는 상기 엔테로바이러스가 폴리오바이러스이다. 다른 실시양태에서, 상기 항원은 리노바이러스로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다.
엔테로바이러스: 본 바이러스 항원은 엔테로바이러스, 예컨대 폴리오바이러스 제1형, 제2형 또는 제3형, 콕사키 A 바이러스 제1형 내지 제22형 및 제24형, 콕사키 B 바이러스 제1형 내지 제6형, 에코바이러스 (ECHO) 바이러스 제1형 내지 제9형, 제11형 내지 제27형 및 제29형 내지 제34형 및 엔테로바이러스 68 내지 71 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서는 상기 항원이 엔테로바이러스로부터 유래되고, 다른 실시양태에서는 상기 엔테로바이러스가 폴리오바이러스이다. 특정 실시양태에서, 상기 엔테로바이러스 항원은 하기하는 캡시드 단백질 중 1종 이상으로부터 선택된다: VP0, VP1, VP2, VP3 및 VP4. 시판되는 폴리오 백신은 불활성화된 폴리오 백신 (IPV) 및 경구 폴리오바이러스 백신 (OPV)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자로 제제화된다.
버냐바이러스: 본 바이러스 항원은 오르토버냐바이러스, 예컨대 캘리포니아 뇌염 바이러스, 플레보바이러스, 예컨대 리프트 계곡 열 바이러스, 또는 나이로바이러스, 예컨대 크리미안-콩고 출혈성 열 바이러스 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
리노바이러스: 본 바이러스 항원은 리노바이러스 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 리노바이러스 항원은 하기하는 캡시드 단백질 중 1종 이상으로부터 선택된다: VP0, VP1, VP2, VP2 및 VP4. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다.
헤파르나바이러스: 본 바이러스 항원은 헤파르나바이러스, 예컨대 단지 예로서 언급하자면 A형 간염 바이러스 (HAV) 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 시판되는 HAV 백신은 불활성화된 HAV 백신을 포함한다.
토가바이러스: 본 바이러스 항원은 토가바이러스, 예컨대 루비바이러스, 알파바이러스 또는 아르테리바이러스 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 루비바이러스, 예컨대 단지 예로서 언급하자면 풍진 바이러스로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 토가바이러스 항원은 E1, E2, E3, C, NSP-1, NSPO-2, NSP-3 또는 NSP-4로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 토가바이러스 항원은 E1, E2 또는 E3으로부터 선택된다. 시판되는 풍진 백신은 전형적으로는 멈프스 및 홍역 백신 (MMR)과 조합된, 살아있는 저온-적응형 바이러스를 포함한다.
플라비바이러스: 본 바이러스 항원은 플라비바이러스, 예컨대 진드기-매개 뇌염 (TBE) 바이러스, 뎅그열 (제1형, 제2형, 제3형 또는 제4형) 바이러스, 황열 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 키야사나 삼림 바이러스, 웨스트 나일 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 러시아 춘하 뇌염 바이러스 및 포와산 뇌염 바이러스 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 플라비바이러스 항원은 PrM, M, C, E, NS-1, NS-2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b 및 NS5로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 플라비바이러스 항원은 PrM, M 및 E로부터 선택된다. 시판되는 TBE 백신은 불활성화된 바이러스 백신을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다.
페스티바이러스: 본 바이러스 항원은 페스티바이러스, 예컨대 소 바이러스 설사증 바이러스 (BVDV), 돼지 콜레라 바이러스 (CSFV) 또는 보더병 바이러스 (BDV) 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
헤파드나바이러스: 본 바이러스 항원은 헤파드나바이러스, 예컨대 B형 간염 바이러스 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤파드나바이러스 항원은 표면 항원 (L, M 및 S) 및 코어 항원 (HBc, HBe)으로부터 선택된다. 시판되는 HBV 백신은 표면 항원 S 단백질을 포함하는 서브유닛 백신을 포함한다.
C형 간염 바이러스: 본 바이러스 항원은 C형 간염 바이러스 (HCV) 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, HCV 항원은 E1, E2, E1/E2, NS345 폴리단백질, NS 345-코어 폴리단백질, 코어, 및/또는 비-구조 영역으로부터의 펩티드 중 1종 이상으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, C형 간염 바이러스 항원은 하기 중 1종 이상을 포함한다: HCV E1 및/또는 E2 단백질, E1/E2 이종이량체 복합체, 코어 단백질 및 비-구조 단백질 또는 이들 항원의 단편 (여기서, 비-구조 단백질은 임의로 변형되어 효소 활성을 잃을 수도 있으나 면역원성은 보유함). 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다.
랍도바이러스: 본 바이러스 항원은 랍도바이러스, 예컨대 리싸바이러스 (광견병 바이러스) 및 베시큘로바이러스 (VSV) 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 랍도바이러스 항원은 당단백질 (G), 핵단백질 (N), 대형 단백질 (L) 및 비-구조 단백질 (NS)로부터 선택될 수 있다. 시판되는 광견병 바이러스 백신은 인간 이배체 세포 또는 태아 붉은털원숭이 폐 세포에서 성장시킨 사멸된 바이러스를 포함한다.
칼리시바이러스과: 본 바이러스 항원은 칼리시바이러스과, 예컨대 노르와크 바이러스 및 노르와크-유사 바이러스, 예컨대 하와이 바이러스 및 스노우 마운틴 바이러스 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다.
코로나바이러스: 본 바이러스 항원은 코로나바이러스, SARS, 인간 호흡기 코로나바이러스, 조류 감염성 기관지염 (IBV), 마우스 간염 바이러스 (MHV) 및 돼지 전염성 위장염 바이러스 (TGEV) 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스 항원은 스파이크 (S), 외피 (E), 매트릭스 (M), 뉴클레오캡시드 (N) 및 혈구응집소-에스테라제 당단백질 (HE)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스 항원은 SARS 바이러스로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스 항원은 WO 04/92360에 기재된 바와 같은 SARS 바이러스 항원으로부터 유래된다.
레트로바이러스: 본 바이러스 항원은 레트로바이러스, 예컨대 온코바이러스, 렌티바이러스 또는 스푸마바이러스 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 온코바이러스 항원은 HTLV-1, HTLV-2 또는 HTLV-5로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 렌티바이러스 항원은 HIV-1 또는 HIV-2로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 HIV-1 아형 (또는 클레이드), 예컨대 (이에 제한되지 않음) HIV-1 아형 (또는 클레이드) A, B, C, D, F, G, H, J. K, O로부터 유래된다. 다른 실시양태에서, 상기 항원은 HIV-1의 순환 재조합 형태 (CRF), 예컨대 (이에 제한되지 않음) A/B, A/E, A/G, A/G/I 등으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 레트로바이러스 항원은 gag, pol, env, tax, tat, rex, rev, nef, vif, vpu 및 vpr로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, HIV 항원은 gag (p24gag 및 p55gag), env (gp160 및 gp41), pol, tat, nef, rev, vpu, 미니단백질 (바람직하게는 p55 gag 및 gp140v 결실체)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, HIV 항원은 하기 균주 중 1종 이상으로부터 유래된다: HIVIIIb, HIVSF2, HIVLAV, HIVLAI, HIVMN, HIV-1CM235, HIV-1US4, HIV-1SF162, HIV-1TV1, HIV-1MJ4. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 내인성 인간 레트로바이러스, 예컨대 (이에 제한되지 않음) HERV-K ("이전의" HERV-K 및 "새로운" HERV-K)로부터 유래된다.
레오바이러스: 본 바이러스 항원은 레오바이러스, 예컨대 오르토레오바이러스, 로타바이러스, 오르비바이러스 또는 콜티바이러스 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 레오바이러스 항원은 구조 단백질 λ1, λ2, λ3, μ1, μ2, σ1, σ2 또는 σ3 또는 비-구조 단백질 σNS, μNS 또는 σ1s로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 레오바이러스 항원은 로타바이러스로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 로타바이러스 항원은 VP1, VP2, VP3, VP4 (또는 절단된 생성물 VP5 및 VP8), NSP1, VP6, NSP3, NSP2, VP7, NSP4 또는 NSP5로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 로타바이러스 항원은 VP4 (또는 절단된 생성물 VP5 및 VP8) 및 VP7을 포함한다.
파르보바이러스: 본 바이러스 항원은 파르보바이러스, 예컨대 파르보바이러스 B19 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 파르보바이러스 항원은 VP-1, VP-2, VP-3, NS-1 및 NS-2로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 파르보바이러스 항원은 캡시드 단백질 VP1 또는 VP-2이다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다.
델타 간염 바이러스 (HDV): 본 바이러스 항원은 HDV 유래의 것, 특히 HDV로부터의 δ-항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
E형 간염 바이러스 (HEV): 본 바이러스 항원은 HEV 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
G형 간염 바이러스 (HGV): 본 바이러스 항원은 HGV 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
인간 헤르페스바이러스: 본 바이러스 항원은 인간 헤르페스바이러스, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 단순 헤르페스 바이러스 (HSV), 수두-대상포진 바이러스 (VZV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 인간 헤르페스바이러스 6 (HHV6), 인간 헤르페스바이러스 7 (HHV7) 및 인간 헤르페스바이러스 8 (HHV8) 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 인간 헤르페스바이러스 항원은 극초기 단백질 (α), 초기 단백질 (β) 및 후기 단백질 (γ)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, HSV 항원은 HSV-1 또는 HSV-2 균주로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, HSV 항원은 당단백질 gB, gC, gD 및 gH, 융합 단백질 (gB) 또는 면역 도피 단백질 (gC, gE 또는 gI)로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, VZV 항원은 코어, 뉴클레오캡시드, 피막 또는 외피 단백질로부터 선택된다. 살아있는 약독화된 VZV 백신은 시판된다. 특정 실시양태에서, EBV 항원은 초기 항원 (EA) 단백질, 바이러스 캡시드 항원 (VCA) 및 막 항원 (MA)의 당단백질로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, CMV 항원은 캡시드 단백질, 외피 당단백질 (예컨대 gB 및 gH) 및 피막 단백질로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, CMV 항원은 하기 단백질 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112010063629618-pct00061
CMV 항원은 또한 1종 이상의 CMV 단백질의 융합체, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 pp65/IE1 [Reap et al., Vaccine (2007) 25:7441-7449]일 수도 있다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다.
파포바바이러스: 본 항원은 파포바바이러스, 예컨대 유두종바이러스 및 폴리오마바이러스 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 유두종바이러스는 HPV 혈청형 1, 2, 4, 5, 6, 8, 11, 13, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 41, 42, 47, 51, 57, 58, 63 및 65를 포함한다. 특정 실시양태에서, HPV 항원은 혈청형 6, 11, 16 또는 18로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, HPV 항원은 캡시드 단백질 (L1) 및 (L2) 또는 E1 내지 E7 또는 이것들의 융합체로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, HPV 항원은 바이러스-유사 입자 (VLP)로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 폴리오마바이러스는 BK 바이러스 및 JK 바이러스를 포함한다. 특정 실시양태에서, 폴리오마바이러스 항원은 VP1, VP2 또는 VP3으로부터 선택된다.
아데노바이러스: 본 항원은 아데노바이러스 유래의 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 아데노바이러스 항원은 아데노바이러스 혈청형 36 (Ad-36)으로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 상기 항원은 Ad-36 외피 단백질 또는 그의 단편을 코딩하는 단백질 또는 펩티드 서열 (WO2007/120362)로부터 유래된다.
추가로, 문헌 ([Vaccines, 4th Edition (Plotkin and Orenstein ed. 2004)], [Medical Microbiology 4th Edition (Murray et al. ed. 2002)], [Virology, 3rd Edition (W.K. Joklik ed. 1988)], [Fundamental Virology, 2nd Edition (B.N. Fields and D.M. Knipe, eds. 1991)])에 포함된 항원, 조성물, 방법 및 미생물이 제공되며, 이것들은 본원에 제공되는 면역원성 조성물과의 조합에 대해 고려된다.
진균 항원
본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 사용되는 진균 항원은 하기하는 진균 중 1종 이상으로부터 유래된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
진균 항원은 데르마토피트레스(Dermatophytres), 예컨대 에피데르모피톤 플로쿠숨(Epidermophyton floccusum), 미크로스포룸 아우도우이니(Microsporum audouini), 미크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 미크로스포룸 디스토르툼(Microsporum distortum), 미크로스포룸 에퀴눔(Microsporum equinum), 미크로스포룸 기프숨(Microsporum gypsum), 미크로스포룸 나눔(Microsporum nanum), 트리코피톤 콘센트리쿰(Trichophyton concentricum), 트리코피톤 에퀴눔(Trichophyton equinum), 트리코피톤 갈리나에(Trichophyton gallinae), 트리코피톤 기프세움(Trichophyton gypseum), 트리코피톤 메그니니(Trichophyton megnini), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 퀸크케아눔(Trichophyton quinckeanum), 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 쇼엔레이니(Trichophyton schoenleini), 트리코피톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans), 트리코피톤 베루코숨(Trichophyton verrucosum), 트리코피톤 베루코숨 바르. 알붐(T. verrucosum var. album), 바르. 디스코이데스(var. discoides), 바르. 오크라세움(var. ochraceum), 트리코피톤 비올라세움(Trichophyton violaceum) 및/또는 트리코피톤 파비포르메(Trichophyton faviforme)로부터 유래되고,
진균 병원체는 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스페르길루스 니게르(Aspergillus niger), 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 테레우스(Aspergillus terreus), 아스페르길루스 시도위(Aspergillus sydowi), 아스페르길루스 플라바투스(Aspergillus flavatus), 아스페르길루스 글라우쿠스(Aspergillus glaucus), 블라스토쉬조마이세스 카피타투스(Blastoschizomyces capitatus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 에놀라세(Candida enolase), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 스텔라토이데아(Candida stellatoidea), 칸디다 쿠세이(Candida kusei), 칸디다 파라크우세이(Candida parakwsei), 칸디다 루시타니아에(Candida lusitaniae), 칸디다 슈도트로피칼리스(Candida pseudotropicalis), 칸디다 구일리에르몬디(Candida guilliermondi), 클라도스포리움 카르리오니이(Cladosporium carrionii), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis), 블라스토마이세스 데르마티디스(Blastomyces dermatidis), 크립토콕쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 게오트리쿰 클라바툼(Geotrichum clavatum), 히스토플라스마 카프술라툼(Histoplasma capsulatum), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 미크로스포리디아(Microsporidia), 엔세팔리토준(Encephalitozoon) 종, 셉타타 인테스티날리스(Septata intestinalis) 및 엔테로시토준 비에네우시(Enterocytozoon bieneusi)로부터 유래되고, 보다 덜 통상적으로는 브라키올라(Brachiola) 종, 미크로스포리디움(Microsporidium) 종, 노세마(Nosema) 종, 플레이스토포라(Pleistophora) 종, 트라키플레이스토포라(Trachipleistophora) 종, 비타포르마(Vittaforma) 종, 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 피티움 인시디오숨(Pythiumn insidiosum), 피티로스포룸 오발레(Pityrosporum ovale), 사카로마이세스 세레비사에(Sacharomyces cerevisae), 사카로마이세스 보울라르디이(Saccharomyces boulardii), 사카로마이세스 폼베(Saccharomyces pombe), 세도스포리움 아피오스페룸(Scedosporium apiosperum), 스포로트릭스 쉔크키이(Sporothrix schenckii), 트리코스포론 베이젤리이(Trichosporon beigelii), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei), 말라세지아(Malassezia) 종, 폰세카에아(Fonsecaea) 종, 와기엘라(Wangiella) 종, 스포로트릭스(Sporothrix) 종, 바시디오볼루스(Basidiobolus) 종, 코니디오볼루스(Conidiobolus) 종, 리조푸스(Rhizopus) 종, 무코르(Mucor) 종, 압시디아(Absidia) 종, 모르티에렐라(Mortierella) 종, 쿤닝하멜라(Cunninghamella) 종, 사크세나에아(Saksenaea) 종, 알테르나리아(Alternaria) 종, 쿠르불라리아(Curvularia) 종, 헬민토스포리움(Helminthosporium) 종, 푸사리움(Fusarium) 종, 아스페르길루스(Aspergillus) 종, 페니실리움(Penicillium) 종, 모놀리니아(Monolinia) 종, 리조크토니아(Rhizoctonia) 종, 파에실로마이세스(Paecilomyces) 종, 피토마이세스(Pithomyces) 종 및 클라도스포리움(Cladosporium) 종이다.
특정 실시양태에서, 진균 항원을 생성하는 방법은 살아있는 진균 세포를 수득하는 단계, 세포 벽이 실질적으로 제거되거나 적어도 부분적으로 제거된 진균 세포를 수득하는 단계, 세포 벽이 실질적으로 제거되거나 적어도 부분적으로 제거된 진균 세포를 파열시키는 단계, 불용성 분획을 수득하는 단계, 및 가용화된 분획을 불용성 분획으로부터 추출하고 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 세포 벽이 실질적으로 제거되거나 적어도 부분적으로 제거된 진균 세포로부터 수득가능한 가용화된 분획을 불용성 분획으로부터 추출하고 분리하는 방법을 포함한다.
원생동물 항원/병원체
본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 사용되는 원생동물 항원/병원체는 하기하는 원생동물 중 1종 이상으로부터 유래된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 기아르디아 람블리(Giardia lambli), 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum), 시클로스포라 카야타넨시스(Cyclospora cayatanensis) 및 톡소플라스마(Toxoplasma).
식물 항원/병원체
본원에 제공되는 면역원성 조성물에서 사용되는 식물 항원/병원체는 리시누스 콤뮤니스(Ricinus communis) 유래의 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
STD 항원
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 면역원성 조성물은 성병 (STD)에서 유래된 1종 이상의 항원을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 항원은 STD, 예컨대 클라미디아, 생식기 헤르페스, 간염 (예컨대 HCV), 생식기 사마귀, 임질, 매독 및/또는 연성하감을 위한 예방제를 제공한다. 다른 실시양태에서, 이러한 항원은 STD, 예컨대 클라미디아, 생식기 헤르페스, 간염 (예컨대 HCV), 생식기 사마귀, 임질, 매독 및/또는 연성하감을 위한 요법을 제공한다. 이러한 항원은 1종 이상의 바이러스 또는 박테리아 STD로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 바이러스 STD 항원은 HIV, 단순 헤르페스 바이러스 (HSV-1 및 HSV-2), 인간 유두종바이러스 (HPV) 및 간염 바이러스 (HCV)로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 박테리아 STD 항원은 나이세리아 고노레아, 클라미디아 트라코마티스, 트레포네마 팔리둠, 헤모필루스 두크레이, 에쉐리히아 콜라이 및 스트렙토콕쿠스 아갈락티에로부터 유래된다. 이러한 병원체로부터 유래된 구체적인 항원의 예는 앞서 기재하였다.
호흡기 항원
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 면역원성 조성물은 호흡기 질환을 야기하는 병원체로부터 유래된 1종 이상의 항원을 포함한다. 단지 예로서 언급하자면, 이러한 호흡기 항원은 호흡기 바이러스, 예컨대 오르토믹소바이러스 (인플루엔자), 뉴모바이러스 (RSV), 파라믹소바이러스 (PIV), 모르빌리바이러스 (홍역), 토가바이러스 (풍진), VZV 및 코로나바이러스 (SARS)로부터 유래된다. 특정 실시양태에서, 호흡기 항원은 호흡기 질환을 야기하는 박테리아, 예를 들어, 단지 예로서 언급하자면 폐렴연쇄상구균, 녹농균, 보르데텔라 백일해, 결핵균, 폐렴 미코플라스마(Mycoplasma pneumoniae), 폐렴 클라미디아, 바실루스 안트라시스 및 카타르성 모락셀라로부터 유래된다. 이러한 병원체로부터 유래된 구체적인 항원의 예는 앞서 기재하였다.
소아과 백신 항원
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 면역원성 조성물은 소아과 대상체에서 사용하기에 적합한 1종 이상의 항원을 포함한다. 소아과 대상체는 전형적으로 약 3세 미만 또는 약 2세 미만 또는 약 1세 미만이다. 소아과 항원은 6개월, 1년, 2년 또는 3년의 기간에 걸쳐 여러회 투여된다. 소아과 항원은 소아과 집단을 표적으로 할 수 있는 바이러스 및/또는 소아과 집단이 감수성이 있는 감염을 일으키는 바이러스로부터 유래된다. 소아과 바이러스 항원은 오르토믹소바이러스 (인플루엔자), 뉴모바이러스 (RSV), 파라믹소바이러스 (PIV 및 멈프스 바이러스), 모르빌리바이러스 (홍역), 토가바이러스 (풍진), 엔테로바이러스 (폴리오), HBV, 코로나바이러스 (SARS) 및 수두-대상포진 바이러스 (VZV), 엡스타인 바르 바이러스 (EBV) 중 1종 이상으로부터 유래된 항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 소아과 박테리아 항원은 폐렴연쇄상구균, 수막염균, 화농성 연쇄상구균 (A군 스트렙토콕쿠스), 카타르성 모락셀라, 보르데텔라 백일해, 황색포도상구균, 클로스트리듐 테타니 (파상풍), 코리네박테륨 디프테리아 (디프테리아), 헤모필루스 인플루엔자 B (Hib), 녹농균, 스트렙토콕쿠스 아갈락티에 (B군 스트렙토콕쿠스) 및 에쉐리히아 콜라이 중 1종 이상으로부터 유래된 항원을 포함한다. 이러한 병원체로부터 유래된 구체적인 항원의 예는 앞서 기재하였다.
노인 또는 면역약화 개체에서 사용하기에 적합한 항원
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 면역원성 조성물은 노인 또는 면역약화 개체에서 사용하기에 적합한 1종 이상의 항원을 포함한다. 이러한 개체는 보다 빈번하게, 보다 많은 투여량으로, 또는 표적화된 항원에 대한 면역 반응을 개선시키기 위한 보조 제제와 함께 백신접종을 할 필요가 있을 수 있다. 노인 또는 면역약화 개체에서 사용하도록 표적화된 항원은 하기하는 병원체 중 1종 이상으로부터 유래된 항원을 포함한다: 수막염균, 폐렴연쇄상구균, 화농성 연쇄상구균 (A군 스트렙토콕쿠스), 카타르성 모락셀라, 보르데텔라 백일해, 황색포도상구균, 표피포도상구균, 클로스트리듐 테타니 (파상풍), 코리네박테륨 디프테리아 (디프테리아), 헤모필루스 인플루엔자 B (Hib), 녹농균, 레지오넬라 뉴모필라, 스트렙토콕쿠스 아갈락티에 (B군 스트렙토콕쿠스), 엔테로콕쿠스 패칼리스, 헬리코박터 파일로리, 폐렴 클라미디아, 오르토믹소바이러스 (인플루엔자), 뉴모바이러스 (RSV), 파라믹소바이러스 (PIV 및 멈프스 바이러스), 모르빌리바이러스 (홍역), 토가바이러스 (풍진), 엔테로바이러스 (폴리오), HBV, 코로나바이러스 (SARS), 수두-대상포진 바이러스 (VZV), 엡스타인 바르 바이러스 (EBV), 사이토메갈로바이러스 (CMV). 이러한 병원체로부터 유래된 구체적인 항원의 예는 앞서 기재하였다.
청소년 백신에 사용하기에 적합한 항원
특정 실시양태에서, 본원에 제공되는 면역원성 조성물은 청소년 대상체에서 사용하기에 적합한 1종 이상의 항원을 포함한다. 청소년은 미리 투여받은 소아과 항원을 부스팅할 필요가 있다. 청소년에서 사용하기에 적합한 소아과 항원은 앞서 기재하였다. 또한, 청소년은 성행위를 시작하기 전에 보호적 또는 치료적 면역성을 강화하기 위해서 STD 병원체 유래의 항원을 투여받도록 표적화된다. 청소년에서 사용하기에 적합한 STD 항원은 앞서 기재하였다.
종양 항원
특정 실시양태에서, 종양 항원 또는 암 항원이 본원에 제공되는 면역원성 조성물과 함께 사용된다. 특정 실시양태에서, 종양 항원은 펩티드-함유 종양 항원, 예컨대 폴리펩티드 종양 항원 또는 당단백질 종양 항원이다. 특정 실시양태에서, 종양 항원은 당류-함유 종양 항원, 예컨대 당지질 종양 항원 또는 강글리오시드 종양 항원이다. 특정 실시양태에서, 종양 항원은 폴리펩티드-함유 종양 항원을 발현하는 폴리뉴클레오티드-함유 종양 항원, 예를 들어, RNA 벡터 구조물 또는 DNA 벡터 구조물, 예컨대 플라스미드 DNA이다.
본원에 제공되는 면역원성 조성물과 함께 사용하기에 적절한 종양 항원은 다양한 분자, 예컨대 (a) 폴리펩티드-함유 종양 항원, 예컨대 폴리펩티드 (예를 들어, 8개 내지 20개 아미노산 길이의 범위일 수 있으나, 이 범위에서 벗어난 길이도 통상적임), 지질폴리펩티드 및 당단백질, (b) 당류-함유 종양 항원, 예컨대 다당류, 뮤신, 강글리오시드, 당지질 및 당단백질, 및 (c) 항원성 폴리펩티드를 발현하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 종양 항원은 예를 들어, (a) 암 세포와 관련이 있는 전장 분자, (b) 이것의 상동체 및 변형 형태, 예컨대 결실, 부가 및/또는 치환된 부분이 있는 분자, 및 (c) 이것의 단편이다. 특정 실시양태에서, 종양 항원은 재조합 형태로 제공된다. 특정 실시양태에서, 종양 항원은 예를 들어, CD8+ 림프구에 의해 인식되는 클래스 I-제한 항원 또는 CD4+ 림프구에 의해 인식되는 클래스 II-제한 항원을 포함한다.
특정 실시양태에서, 종양 항원은 (a) 고환암 항원, 예컨대 NY-ESO-1, SSX2, SCP1 및 또한 RAGE, BAGE, GAGE 및 MAGE 부류 폴리펩티드, 예를 들어, GAGE-1, GAGE-2, MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6 및 MAGE-12 (이것은 예를 들어, 흑색종, 폐, 두경부, NSCLC, 유방, 위장 및 방광의 종양 치료에 사용될 수 있음), (b) 돌연변이된 항원, 예를 들어, p53 (각종 충실성 종양, 예를 들어, 결장직장암, 폐암, 두경부암과 관련이 있음), p21/Ras (예를 들어, 흑색종, 췌장암 및 결장직장암과 관련이 있음), CDK4 (예를 들어, 흑색종과 관련이 있음), MUM1 (예를 들어, 흑색종과 관련이 있음), 카스파제-8 (예를 들어, 두경부암과 관련이 있음), CIA 0205 (예를 들어, 방광암과 관련이 있음), HLA-A2-R1701, 베타 카테닌 (예를 들어, 흑색종과 관련이 있음), TCR (예를 들어, T-세포 비-호지킨 림프종과 관련이 있음), BCR-abl (예를 들어, 만성 골수성 백혈병과 관련이 있음), 트리오스포스페이트 이소머라제, KIA 0205, CDC-27 및 LDLR-FUT, (c) 과발현된 항원, 예를 들어, 갈렉틴 4 (예를 들어, 결장직장암과 관련이 있음), 갈렉틴 9 (예를 들어, 호지킨병과 관련이 있음), 프로테이나제 3 (예를 들어, 만성 골수성 백혈병과 관련이 있음), WT 1 (예를 들어, 각종 백혈병과 관련이 있음), 탄산 탈수효소 (예를 들어, 신장암과 관련이 있음), 알돌라제 A (예를 들어, 폐암과 관련이 있음), PRAME (예를 들어, 흑색종과 관련이 있음), HER-2/neu (예를 들어, 유방암, 결장암, 폐암 및 난소암과 관련이 있음), 알파-태아단백질 (예를 들어, 간종양과 관련이 있음), KSA (예를 들어, 결장직장암과 관련이 있음), 가스트린 (예를 들어, 췌장암 및 위암과 관련이 있음), 텔로머라제 촉매 단백질, MUC-1 (예를 들어, 유방암 및 난소암과 관련이 있음), G-250 (예를 들어, 신장 세포 암종과 관련이 있음), p53 (예를 들어, 유방암 및 결장암과 관련이 있음) 및 암성배아 항원 (예를 들어, 유방암, 폐암 및 위장관암, 예컨대 결장직장암과 관련이 있음), (d) 공유 항원, 예를 들어, 흑색종-멜라닌세포 분화 항원, 예컨대 MART-1/멜란 A, gp100, MC1R, 멜라닌세포-자극 호르몬 수용체, 티로시나제, 티로시나제 관련 단백질-1/TRP1 및 티로시나제 관련 단백질-2/TRP2 (예를 들어, 흑색종과 관련이 있음), (e) 전립선 관련 항원, 예컨대 PAP, PSA, PSMA, PSH-P1, PSM-P1, PSM-P2 (예를 들어, 전립선암과 관련이 있음), (f) 이뮤노글로불린 이디오타입 (예를 들어, 골수종 및 B 세포 림프종과 관련이 있음), 및 (g) 다른 종양 항원, 예컨대 폴리펩티드- 및 당류-함유 항원, 예컨대 (i) 당단백질, 예컨대 시알릴 Tn 및 시알릴 Lex (예를 들어, 유방암 및 결장직장암과 관련이 있음) 및 또한 각종 뮤신 (당단백질은 수송 단백질에 커플링됨 (예를 들어, MUC-1은 KLH에 커플링됨)), (ii) 지질폴리펩티드 (예를 들어, 지질 잔기에 연결된 MUC-1), (iii) 다당류 (예를 들어, 글로보 H 합성 육당류) (수송 단백질에 커플링됨 (예를 들어, KLH에 커플링됨)), (iv) 강글리오시드, 예컨대 GM2, GM12, GD2, GD3 (예를 들어, 뇌암, 폐암 및 흑색종과 관련이 있음) (이것 역시 수송 단백질에 커플링됨 (예를 들어, KLH에 커플링됨))을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 종양 항원은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure 112010063629618-pct00062
본원에 제공되는 면역원성 조성물과 함께 사용되는 폴리뉴클레오티드-함유 항원은 폴리펩티드 암 항원, 예컨대 상기한 것들을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드-함유 항원은 폴리펩티드 암 항원을 생체내 발현할 수 있는 DNA 또는 RNA 벡터 구조물, 예컨대 플라스미드 벡터 (예를 들어, pCMV)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 종양 항원은 돌연변이되거나 변경된 세포 성분으로부터 유래된다. 변경 후에는 세포 성분이 더이상 그의 조절 기능을 수행하지 못하기 때문에 세포는 성장이 제어되지 않을 수 있다. 변경된 세포 성분의 대표적인 예는 ras, p53, Rb, 빌름스 종양 유전자에 의해 코딩되는 변경된 단백질, 유비퀴틴, 뮤신, DCC, APC 및 MCC 유전자에 의해 코딩되는 단백질, 및 또한 수용체 또는 수용체-유사 구조체, 예컨대 neu, 갑상선 호르몬 수용체, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 수용체, 인슐린 수용체, 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 및 콜로니 자극 인자 (CSF) 수용체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가로, 박테리아 및 바이러스 항원은 암의 치료를 위해 본원에 제공되는 면역원성 조성물과 함께 사용된다. 특정 실시양태에서, 수송 단백질, 예컨대 CRM197, 파상풍 유독소 또는 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 항원이 암의 치료를 위해 본원에 제공되는 화합물과 동시/함께 사용된다. 암 항원 조합 요법은 기존의 요법에 비해 증가된 효능 및 생체이용률을 나타낼 것이다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 수막염균의 혈청군 A, C, W135 및 Y 중 2종 이상으로부터의 피막 당류를 포함한다. 다른 실시양태에서, 이러한 백신은 (a) 혈청군 B 수막염균, (b) 헤모필루스 인플루엔자 제B형, 및/또는 (c) 폐렴연쇄상구균 중 1종 이상으로부터의 항원을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 수막염균의 혈청군 C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 수막염균의 혈청군 A, C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 수막염균의 혈청군 B, C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 수막염균의 혈청군 A, B, C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 헤모필루스 인플루엔자 제B형 및 수막염균의 혈청군 C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 헤모필루스 인플루엔자 제B형 및 수막염균의 혈청군 A, C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 헤모필루스 인플루엔자 제B형 및 수막염균의 혈청군 B, C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 헤모필루스 인플루엔자 제B형 및 수막염균의 혈청군 A, B, C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 폐렴연쇄상구균 및 수막염균의 혈청군 C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 폐렴연쇄상구균 및 수막염균의 혈청군 A, C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 폐렴연쇄상구균 및 수막염균의 혈청군 B, C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 폐렴연쇄상구균 및 수막염균의 혈청군 A, B, C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 헤모필루스 인플루엔자 제B형, 폐렴연쇄상구균 및 수막염균의 혈청군 C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 헤모필루스 인플루엔자 제B형, 폐렴연쇄상구균 및 수막염균의 혈청군 A, C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 헤모필루스 인플루엔자 제B형, 폐렴연쇄상구균 및 수막염균의 혈청군 B, C, W135 및 Y를 포함한다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 함유하는 면역원성 조성물은 헤모필루스 인플루엔자 제B형, 폐렴연쇄상구균 및 수막염균의 혈청군 A, B, C, W135 및 Y를 포함한다.
키트
또한, 본원에서는 Toll-유사 수용체와 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 함유하는 1개 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트가 제공된다. 다른 실시양태에서, 이러한 제약 팩 또는 키트는 Toll-유사 수용체와 관련이 있는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I 내지 XVI의 화합물을 함유하는 1개 이상의 용기 및 상기 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 추가의 치료제를 함유하는 1개 이상의 용기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 제약 팩 또는 키트는 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I 내지 XVI의 화합물의 투여를 위한 지침서를 임의로 포함한다. 이러한 키트의 몇몇 실시양태에서, 화학식 I 내지 XVI의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 백신 조성물의 형태로 제공되며, 임의로는 대상체에게 백신 조성물을 주사하기 위한 시린지를 포함한다.
치료, 예방 및 백신 투여 방법
본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물은 백신과 함께 사용되어 백신의 면역원성을 개선시킬 수도 있고, 또는 상기 면역원성 조성물이 1종 이상의 항원을 포함하는 경우에는 이러한 면역원성 조성물이 백신으로서 사용될 수도 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서의 면역 반응을 상승 또는 증진시키는 방법에 사용될 수 있다. 면역 반응은 바람직하게는 보호 반응이고, 바람직하게는 항체 및/또는 세포-매개 면역성을 수반한다. 상기 방법은 부스터 반응을 상승시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 약제로서 사용될 수 있고, 예를 들어, 포유동물에서의 면역 반응을 상승 또는 증진시키는데 사용하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 면역원성 조성물은 포유동물에서의 면역 반응을 상승시키기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 면역원성 조성물로 미리 충전된 전달 장치를 제공한다.
이러한 사용 및 방법으로 포유동물에서의 면역 반응을 상승시킴으로써, 상기 포유동물에서는 면역원성 조성물에 포함되거나 면역원성 조성물과 함께 투여된 항원을 포함하는 병원체에 의한 감염이 감소 또는 심지어는 예방될 수 있다. 상기 포유동물은 인간인 것이 바람직하지만, 본원에서의 병원체가 광범위한 범위의 종에서 문제를 일으킬 수 있는 것이기 때문에 상기 포유동물은 예를 들어, 소, 돼지, 닭, 고양이 또는 개일 수도 있다. 백신이 예방적 용도를 위한 것인 경우에는 상기 인간이 바람직하게는 아동 (예를 들어, 유아 또는 영아) 또는 십대이고, 백신이 치료 용도를 위한 것인 경우에는 상기 인간이 바람직하게는 십대 또는 성인이다. 아동용 백신은 예를 들어, 안전성, 투여량, 면역원성 등의 평가를 위해서 성인에게 투여될 수도 있다.
치료학적 치료 효능을 체크하는 한 가지 방법은 본원에 개시된 면역원성 조성물을 투여한 후에 병원체 감염을 모니터링하는 것을 포함한다. 예방적 치료 효능을 체크하는 한 가지 방법은 본원에 개시된 면역원성 조성물 (및 항원 (항원이 별도로 투여되는 경우))의 투여 후에 상기 면역원성 조성물 중에 포함되거나 그와 함께 투여되는 항원에 대한 면역 반응을 전신적으로 모니터링 (예컨대 IgG1 및 IgG2a 생성 수준의 모니터링)하고/하거나 점막에서 모니터링 (예컨대 IgA 생성 수준의 모니터링)하는 것을 포함한다. 전형적으로, 항원-특이적 혈청 항체 반응은 면역화후 및 항원투여전에 결정되지만, 항원-특이적 점막 항체 반응은 면역화후 및 항원투여후에 결정된다.
항원이 단백질인 본원에 개시된 면역원성 조성물의 면역원성을 평가하는 또다른 방법은 단백질을 재조합 방식으로 발현시켜서 환자 혈청 또는 점막 분비물을 면역블로팅 및/또는 마이크로어레이로 스크리닝하는 것이다. 단백질과 환자 샘플 사이의 양성 반응은 그 환자가 해당 단백질에 대한 면역 반응을 시작했다는 것을 가리킨다. 이 방법은 또한 면역우세성 항원 및/또는 단백질 항원 내의 에피토프를 동정하는데 이용될 수도 있다.
면역원성 조성물의 효능은 또한 관심 감염 병원체의 적절한 동물 모델에게 시험감염하여 생체내 결정될 수도 있다.
본원에 개시된 면역원성 조성물은 일반적으로 대상체에게 직접 투여될 것이다. 직접 전달은 비경구 주사 (예를 들어, 피하, 복막내, 정맥내, 근육내 또는 조직의 간질 공간으로의 비경구 주사) 또는 점막, 예컨대 직장, 경구 (예를 들어, 정제, 분무제), 질, 국소, 경피 또는 경피, 비강내, 눈, 귀, 폐 또는 다른 점막 투여로 수행될 수 있다.
면역원성 조성물은 전신 및/또는 점막 면역성을 유발하는데 사용될 수 있고, 바람직하게는 증진된 전신 및/또는 점막 면역성을 유발하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 증진된 전신 및/또는 점막 면역성은 증진된 TH1 및/또는 TH2 면역 반응으로 반영된다. 바람직하게는, 증진된 면역 반응은 IgG1 및/또는 IgG2a 및/또는 IgA의 생성 증가를 포함한다.
투여는 단일 투여 스케쥴 또는 다중 투여 스케쥴로 수행될 수 있다. 다중 투여는 1차 면역화 스케쥴 및/또는 부스터 면역화 스케쥴에서 사용될 수 있다. 다중 투여 스케쥴에서는 다양한 투여가 동일 또는 상이한 경로, 예를 들어, 비경구 프라이밍 및 점막 부스팅, 점막 프라이밍 및 비경구 부스팅 등으로 제공될 수 있다. 다중 투여는 전형적으로 적어도 1주 (예를 들어, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 6주, 약 8주, 약 10주, 약 12주, 약 16주 등) 간격을 두고 투여될 것이다.
1종 이상의 항원을 포함하거나 1종 이상의 항원과 함께 사용되는 본원에 개시된 면역원성 조성물은 아동 및 성인 둘다의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 인간 대상체는 1세 미만, 1세 내지 5세, 5세 내지 15세, 15세 내지 55세 또는 55세 이상일 수 있다. 이러한 면역원성 조성물의 투여에 바람직한 대상체는 노인 (예를 들어, >50세, >60세, 바람직하게는 >65세), 어린이 (예를 들어, <5세), 입원한 환자, 건강관리 종사자, 군대 종사자 및 군인, 임산부, 만성 질병의 환자 또는 면역결핍 환자이다. 면역원성 조성물은 이러한 군에 단독으로는 적합하지 않지만, 보다 일반적으로는 집단에서 사용될 수 있다.
1종 이상의 항원을 포함하거나 1종 이상의 항원과 함께 사용되는 본원에 개시된 면역원성 조성물은 환자에게 (예를 들어, 동일한 의료 상담 동안 또는 건강관리 전문 센터 또는 백신접종 센터 방문 동안) 다른 백신과 실질적으로 동일한 시간에, 예를 들어, 홍역 백신, 멈프스 백신, 풍진 백신, MMR 백신, 수두 백신, MMRV 백신, 디프테리아 백신, 파상풍 백신, 백일해 백신, DTP 백신, 접합된 헤모필루스 인플루엔자 제b형 백신, 불활성화된 폴리오바이러스 백신, B형 간염 바이러스 백신, 수막염균 접합 백신 (예컨대 4-가의 A C W135 Y 백신), 호흡기 합포체 바이러스 백신 등과 실질적으로 동일한 시간에 투여될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본원에 제공된 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 제조를 설명하기 위해 제공되나, 이에 제한되지는 않는다.
벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 유사체의 제조
실시예 1
벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00063
톨루엔 (0.44 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노-니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (COMBIFLASH, 등록상표) 시스템 (이스코 (ISCO)) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00064
실시예 2
피라지노[2,3-c]퀴놀린-5-아민
Figure 112010063629618-pct00065
톨루엔 (0.44 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 고체를 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00066
실시예 3
9-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00067
단계 1: tert-부틸 2-브로모-4-클로로페닐카르바메이트
0℃에서 N2 분위기하에, 테트라히드로푸란 (0.2 M) 중 2-브로모-4-클로로아닐린 (1.0 당량)의 용액에 1 M NaHMDS (2.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 0.1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐-카르바메이트
Tert-부틸 2-브로모-4-클로로페닐카르바메이트 (단계 1로부터) (1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.5 당량), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) (5％) 및 나트륨 아세테이트 (4.5 당량)를 N2 분위기하에 디옥산 (0.2 M) 중에서 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 헥산 중 0→10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐-카르바메이트를 수득하였다.
단계 3: 9-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 tert-부틸 4-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐-카르바메이트 (단계 2로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노-니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 디클로로메탄 중 0→5％ 메탄올을 사용하여 재정제함으로써, 고체를 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00068
실시예 4
8-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00069
단계 1: tert-부틸 2-브로모-5-클로로페닐카르바메이트
0℃에서 N2 분위기하에, 테트라히드로푸란 (0.2 M) 중 2-브로모-5-클로로아닐린 (1.0 당량)의 용액에 1 M NaHMDS (2.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 0.1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 5-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐-카르바메이트
Tert-부틸 2-브로모-5-클로로페닐카르바메이트 (단계 1로부터) (1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.5 당량), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) (5％) 및 나트륨 아세테이트 (4.5 당량)를 디옥산 (0.2 M) 중에서 N2 분위기하에 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 조 혼합물을 헥산 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 5-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐-카르바메이트를 수득하였다.
단계 3: 8-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 tert-부틸 5-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐-카르바메이트 (단계 2로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노-니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 0→5％ 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 반순수 고체를 수득하였고, 후속으로 이를 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트 (고온) 중에서 교반하고, 여과하고, 건조시켜, 순수한 고체를 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00070
실시예 5
8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00071
단계 1: tert-부틸 2-브로모-5-메틸페닐카르바메이트
0℃에서 N2 분위기하에, 테트라히드로푸란 (0.2 M) 중 2-브로모-5-메틸아닐린 (1.0 당량)의 용액에 1 M NaHMDS (2.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 0.1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트
Tert-부틸 2-브로모-5-메틸페닐카르바메이트 (단계 1로부터) (1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.5 당량), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) (5％) 및 나트륨 아세테이트 (4.5 당량)를 디옥산 (0.2 M) 중에서 N2 분위기하에 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→8％ 에테르를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트를 수득하였다.
단계 3: 8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (단계 2로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노-니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 톨루엔 중 0→40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 순수한 고체를 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00072
실시예 6
9-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00073
단계 1: tert-부틸 2-브로모-4-메틸페닐카르바메이트
0℃에서 N2 분위기하에, 테트라히드로푸란 (0.2 M) 중 2-브로모-4-메틸아닐린 (1.0 당량)의 용액에 1 M NaHMDS (2.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 0.1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트
Tert-부틸 2-브로모-4-메틸페닐카르바메이트 (단계 1로부터) (1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.5 당량), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) (5％) 및 나트륨 아세테이트 (4.5 당량)를 디옥산 (0.2 M) 중에서 N2 분위기하에 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→8％ 에테르를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트를 수득하였다.
단계 3: 9-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 tert-부틸 4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (단계 2로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노-니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 0→5％ 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 반순수 고체를 수득하였고, 후속으로 이를 고온의 에틸 아세테이트 중에서 휘젓고, 여과하고, 건조시켜, 순수한 고체를 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00074
실시예 7
10-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00075
단계 1: tert-부틸 2-브로모-3-메틸페닐카르바메이트
0℃에서 N2 분위기하에, 테트라히드로푸란 (0.2 M) 중 2-브로모-3-메틸아닐린 (1.0 당량)의 용액에 1 M NaHMDS (2.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 0.1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트
Tert-부틸 2-브로모-3-메틸페닐카르바메이트 (단계 1로부터) (1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.5 당량), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) (5％) 및 나트륨 아세테이트 (4.5 당량)를 디옥산 (0.2 M) 중에서 N2 분위기하에 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→10％ 에테르를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 tert-부틸 3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트로 정제하였다.
단계 3: 10-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 tert-부틸 3-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (단계 2로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노-니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 톨루엔 중 0→40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 반순수 고체를 수득하였고, 후속으로 이를 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트 (고온) 중에서 휘젓고, 여과하고, 건조시켜, 순수한 고체를 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00076
실시예 8
에틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트
Figure 112010063629618-pct00077
단계 1: 에틸 3-브로모-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤조에이트
0℃에서 N2 분위기하에, 테트라히드로푸란 (0.2 M) 중 4-아미노-3-브로모벤조에이트 (1.0 당량)의 용액에 1 M NaHMDS (2.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 0.1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
에틸 3-브로모-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤조에이트 (단계 1로부터) (1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.5 당량), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) (5％) 및 나트륨 아세테이트 (4.5 당량)를 디옥산 (0.2 M) 중에서 N2 분위기하에 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→10％ 에테르를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 수득하였다.
단계 3: 에틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트
톨루엔/에탄올 (10:1, 0.23 M) 중 에틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (단계 2로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노-니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 무수 탄산칼륨 (2.0 당량)과 함께 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 톨루엔 중 0→40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 반순수 고체를 수득하였고, 후속으로 이를 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트 (고온) 중에서 휘젓고, 여과하고, 건조시켜, 순수한 고체를 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00078
실시예 9
5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-9-카르복실산
Figure 112010063629618-pct00079
에틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트 (실시예 8) (1.0 당량)를 에탄올 (0.12 M) 중 1 N NaOH (2.0 당량)와 함께 혼합하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, 36시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 5％ 시트르산 수용액을 사용하여 pH를 중성으로 조정하였다. 현탁액을 원심분리하고 (2500 rpm, 5분), 상층액을 제거하였다. 생성된 고체를 볼텍싱에 의해 물 중에 재현탁시키고, 원심분리하고 (2500 rpm, 5분), 상층액을 제거하였다. 재현탁, 원심분리 및 상층액 제거 단계를 고온의 메탄올, 고온의 에틸 아세테이트 및 에테르와 함께 반복하여 순수한 고체를 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00080
실시예 10
8-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00081
단계 1: 2-브로모-5-메톡시아닐린
1-브로모-4-메톡시-2-니트로벤젠 (1.0 당량), 철 분말 (3.0 당량) 및 진한 HCl (1.04 당량)의 용액을 에탄올 (0.64 M) 중에서 함께 혼합하고, 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염화암모늄 포화 수용액으로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→15％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물을 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 2-브로모-5-메톡시페닐카르바메이트
0℃에서 N2 분위기하에, 테트라히드로푸란 (0.2 M) 중 2-브로모-5-메톡시아닐린 (1.0 당량) (단계 1로부터)의 용액에 1 M NaHMDS (2.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 0.1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 5-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트
Tert-부틸 2-브로모-5-메톡시페닐카르바메이트 (단계 2로부터) (1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.5 당량), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) (5％) 및 나트륨 아세테이트 (4.5 당량)를 디옥산 (0.2 M) 중에서 N2 분위기하에 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→15％ 에테르를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 5-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트를 수득하였다.
단계 4: 8-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔/에탄올 (10:1, 0.23 M) 중 tert-부틸 5-메톡시-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (단계 3으로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노-니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 무수 탄산칼륨 (2.0 당량)과 함께 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 0→5％ 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 반순수 고체를 수득하였고, 후속으로 이를 에틸 아세테이트 중에서 재결정화시키고, 여과하고, 건조시켜, 순수한 고체를 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00082
실시예 11
7-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00083
단계 1: tert-부틸 2-플루오로페닐카르바메이트
0℃에서 N2 분위기하에, 테트라히드로푸란 (0.2 M) 중 2-플루오로아닐린 (1.0 당량)의 용액에 1 M NaHMDS (2.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 0.1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-플루오로페닐보론산
-78℃에서 N2 분위기하에, 테트라히드로푸란 (0.25 M) 중 tert-부틸 2-플루오로페닐카르바메이트 (단계 1로부터) (1.0 당량)의 용액에 1.7 M tert-부틸리튬 (2.4 당량)을 적가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 -40℃로 서서히 가온하고, 순수 트리메틸 보레이트 (3.8 당량)를 첨가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 1 N NaOH의 수용액을 반응물에 서서히 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 3 N HCl을 사용하여 산성화시켜 고체를 용해시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 고체를 1:1 에테르/헥산 중에서 교반하고, 여과하고, 건조시켰다. 고체를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 7-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-플루오로페닐보론산 (단계 2로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노-니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 후처리 후, 조 생성물을 고온의 톨루엔 중에 현탁시키고, 원심분리하고 (2500 rpm, 5분), 상층액을 제거하였다. 현탁, 원심분리 및 상층액의 제거 단계를 고온의 에틸 아세테이트, 에테르 및 헥산과 함께 반복하여, 순수한 고체를 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00084
실시예 12
8-(메틸술포닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00085
단계 1: 2-브로모-5-(메틸술포닐)아닐린
1-브로모-4-(메틸술포닐)-2-니트로벤젠 (1.0 당량), 철 분말 (3.0 당량) 및 진한 HCl (1.04 당량)의 용액을 에탄올 (0.64 M) 중에서 함께 혼합하고, 환류 온도로 가열하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염화암모늄 포화 수용액으로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 1:1 헥산/에테르 중에서 분쇄하여 정제함으로써, 밝은 황색 고체를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 2-브로모-5-(메틸술포닐)페닐카르바메이트
0℃에서 N2 분위기하에, 테트라히드로푸란 (0.2 M) 중 2-브로모-5-(메틸술포닐)아닐린 (단계 1로부터) (1.0 당량)의 용액에 1 M NaHMDS (2.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 0.1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 2-브로모-5-(메틸술포닐)페닐카르바메이트를 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 5-(메틸술포닐)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트
Tert-부틸 2-브로모-5-(메틸술포닐)페닐카르바메이트 (단계 2로부터) (1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.5 당량), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) (5％) 및 나트륨 아세테이트 (4.5 당량)를 디옥산 (0.2 M) 중에서 N2 분위기하에 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 고체를 수득하였고, 후속으로 이를 10％ 에테르/헥산 중에서 분쇄하여, tert-부틸 5-(메틸술포닐)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 8-(메틸술포닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.24 M) 중 tert-부틸 5-(메틸술포닐)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트(단계 3으로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노-니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (4.0 당량)과 함께 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0→5％ 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 고체를 수득하였고, 후속으로 이를 1:1 헥산/에틸 아세테이트 중에서 분쇄하여, 8-(메틸술포닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00086
실시예 13
8-(트리플루오로메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00087
단계 1: tert-부틸 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바메이트
0℃에서 N2 분위기하에, 테트라히드로푸란 (0.2 M) 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.0 당량)의 용액에 1 M NaHMDS (2.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 0.1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바메이트
Tert-부틸 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바메이트 (단계 1로부터) (1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.5 당량), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) (5％) 및 나트륨 아세테이트 (4.5 당량)를 디옥산 (0.2 M) 중에서 N2 분위기하에 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→10％ 에테르를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 순수하지 않은 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 8-(트리플루오로메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.24 M) 중 tert-부틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐카르바메이트 (단계 2로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노-니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (4.0 당량)과 함께 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 톨루엔 중 0→40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 고체를 수득하였고, 후속으로 이를 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하여, 8-(트리플루오로메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00088
실시예 14
8-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00089
단계 1: tert-부틸 2-브로모-5-플루오로페닐카르바메이트
0℃에서 N2 분위기하에, 테트라히드로푸란 (0.2 M) 중 2-브로모-5-플루오로아닐린 (1.0 당량)의 용액에 1 M NaHMDS (2.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 가온하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 0.1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 5-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트
Tert-부틸 2-브로모-5-플루오로페닐카르바메이트 (단계 1로부터) (1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.5 당량), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) (5％) 및 나트륨 아세테이트 (4.5 당량)를 디옥산 (0.2 M) 중에서 N2 분위기하에 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→5％ 에테르를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 8-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.24 M) 중 tert-부틸 5-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (단계 2로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노-니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (4.0 당량)과 함께 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 톨루엔 중 0→40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 고체를 수득하였고, 후속으로 이를 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하여, 8-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00090
실시예 15
5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3(4H)-온
Figure 112010063629618-pct00091
단계 1: 3-브로모-2-시아노피리딘 1-옥시드
클로로포름 (0.3 M) 중 3-브로모피콜리노니트릴 (1.0 당량)의 용액에 77％ 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA) (1.8 당량)을 첨가하고, 60℃에서 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, Ca(OH)2 (2.5 당량)를 첨가하고, 생성된 침전물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 세척하였다. 여과액을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 중 3％ 메탄올로 여러번 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 고온의 헥산/에틸 아세테이트 (1:1) 중에서 교반하고, 여과하고, 건조시켜, 바람직한 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보니트릴
아세트산 무수물 (0.5 M) 중 3-브로모-2-시아노피리딘 1-옥시드 (단계 1로부터)의 용액을 150℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산 중 0→90％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, O-아세테이트를 수득하였고, 이를 실온에서 2시간 동안 2 N NaOH / 메탄올 (1:1, 0.2 M) 중에서 가수분해하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, 5％ 시트르산을 사용하여 산성화시켰다. 연한 황색 침전물을 여과하고, 9:1 헥산/에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하여, 3-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보니트릴을 수득하였다.
단계 3: 3-브로모-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피콜리노니트릴
DMF (0.2 M) 중 3-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보니트릴 (단계 2로부터) (1.0 당량), tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (TBSCl) (1.8 당량) 및 이미다졸 (2.5 당량)의 용액을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0→20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 3-브로모-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피콜리노니트릴을 수득하였다.
단계 4: 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔/에탄올 (10:1, 0.2 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 3-브로모-6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피콜리노니트릴 (단계 3으로부터) (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 고체를 수득하였다.
단계 5: 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3(4H)-온
테트라히드로푸란 (0.05 M) 중 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (단계 4로부터) (1.0 당량)의 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (1.0 당량) 및 아세트산 (1.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 물 중에 현탁시키고, NaHCO3 포화 수용액을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 고체를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜, 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3(4H)-온을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00092
실시예 16
3-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00093
단계 1: 3-브로모-6-메톡시피콜리노니트릴
톨루엔 (0.2 M) 중 3-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 15 / 단계 2로부터) (1.0 당량), 탄산은 (1.3 당량) 및 요오도메탄 (1.2 당량)의 용액을 실온에서 밤새 암실에서 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 3-브로모-6-메톡시피콜리노니트릴을 수득하였다.
단계 2: 3-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 3-브로모-6-메톡시피콜리노니트릴 (단계 1로부터) (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00094
실시예 17
3-부톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00095
단계 1: 3-브로모-6-부톡시피콜리노니트릴
아세톤 (0.3 M) 중 3-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 15 / 단계 2로부터) (1.0 당량), 탄산칼륨 (1.3 당량) 및 1-요오도부탄 (1.2 당량)의 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 녹였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0→30％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 무색 고체를 수득하였다.
단계 2: 3-부톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 3-브로모-6-부톡시피콜리노니트릴 (단계 1로부터) (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-부톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00096
실시예 18
3-(벤질옥시)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00097
단계 1: 6-(벤질옥시)-3-브로모피콜리노니트릴
톨루엔 (0.16 M) 중 3-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 15 / 단계 2로부터) (1.0 당량), 탄산은 (1.3 당량) 및 벤질 브로마이드 (1.2 당량)의 용액을 50℃에서 밤새 암실에서 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 헥산 중 0→20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 6-(벤질옥시)-3-브로모피콜리노니트릴을 수득하였다.
단계 2: 3-(벤질옥시)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 6-(벤질옥시)-3-브로모피콜리노니트릴 (단계 1로부터) (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-(벤질옥시)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00098
실시예 19
3-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00099
단계 1: 5-브로모-2-메틸피리딘 1-옥시드
클로로포름 (0.38 M) 중 5-브로모-2-메틸피리딘 (1.0 당량)의 용액에 77％ 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA) (4.0 당량)을 첨가하고, 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, Ca(OH)2 (5.3 당량)를 첨가하고, 생성된 침전물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 3:1 CHCl3/메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 고체를 수득하였고, 이를 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트 중에서 교반하고, 여과하여, 바람직한 N-옥시드를 수득하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0→100％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 추가의 바람직한 N-옥시드를 수득하였다. 두 배치 (batch)를 합하고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-브로모-6-메틸피콜리노니트릴
아세토니트릴 (0.2 M) 중 5-브로모-2-메틸피리딘 1-옥시드 (단계 1로부터) (1.0 당량)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (TMSCN) (4.0 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)로 정제함으로써, 3-브로모-6-메틸피콜리노니트릴을 수득하였다.
단계 3: 3-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 3-브로모-6-메틸피콜리노니트릴 (단계 2로부터) (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0→70％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00100
실시예 20
3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00101
단계 1: 5-브로모-2-클로로피리딘 1-옥시드
클로로포름 (0.38 M) 중 5-브로모-2-클로로피리딘 (1.0 당량)의 용액에 77％ 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA) (4.0 당량)을 첨가하고, 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, Ca(OH)2 (5.3 당량)를 첨가하고, 생성된 침전물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 3:1 CHCl3/메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜, 고체를 수득하였고, 이를 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트 중에서 교반하고, 여과하여 바람직한 N-옥시드를 수득하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0→100％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 추가의 바람직한 N-옥시드를 수득하였다. 두 배치를 합하고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-브로모-6-클로로피콜리노니트릴
아세토니트릴 (0.2 M) 중 5-브로모-2-클로로피리딘 1-옥시드 (단계 1로부터) (1.0 당량)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (TMSCN) (4.0 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0→40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 3-브로모-6-클로로피콜리노니트릴을 수득하였다.
단계 3: 3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 3-브로모-6-클로로피콜리노니트릴 (단계 2로부터) (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써 고체를 수득하였고, 후속으로 이를 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하여, 3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00102
실시예 21
N3,N3-디메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-3,5-디아민
Figure 112010063629618-pct00103
3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민의 용액 (실시예 20) (1.0 당량)을 40％ 수성 디메틸아민 (0.26 M) 중에 용해시키고, 100℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0→90％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, N3,N3-디메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-3,5-디아민을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00104
실시예 22
N3-부틸벤조[f][1,7]나프티리딘-3,5-디아민
Figure 112010063629618-pct00105
3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민의 용액 (실시예 20) (1.0 당량)을 n-부틸아민 (0.1 M) 중에 용해시키고, 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0→90％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, N3-부틸벤조[f][1,7]나프티리딘-3,5-디아민을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00106
실시예 23
3-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00107
톨루엔/에탄올 (4:1, 0.1 M) 중 3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 20) (1.0 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.2 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써 고체를 수득하였고, 후속으로 이를 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하여, 3-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00108
실시예 24
3-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00109
에틸 아세테이트/에탄올 (1:1, 0.07 M) 중 3-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 23)의 용액에 탄소상 10 중량％ 팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하였다. 풍선을 통해 수소 가스를 도입시키고, 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜, 3-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00110
실시예 25
3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00111
N-메틸피롤리돈 (NMP) (0.4 M) 중 3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 20) (1.0 당량), 플루오르화칼륨 (3.0 당량) 및 18-크라운-6 (0.2 당량)의 용액을 210℃에서 80분 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 반응 혼합물을 물 중 10→50％ 아세토니트릴을 사용하여 HPLC로 정제함으로써, 3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00112
실시예 26
2-(트리플루오로메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00113
단계 1: 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 옥심
에탄올 중 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 (1.0 당량), 히드록실아민 히드로클로라이드 (5.0 당량) 및 피리딘 (4.0 당량)의 용액을 95℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수 및 물로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 고체를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴
테트라히드로푸란 (0.5 M) 중 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 옥심 (1.0 당량) 및 버게스 (Burgess) 시약 (1.5 당량)의 용액을 65℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 고체를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 2-(트리플루오로메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴 (단계 2로부터) (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(트리플루오로메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00114
실시예 27
2-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00115
단계 1: 3-클로로-5-메톡시피콜리노니트릴
디메틸 포름아미드 (DMF) (0.5 M) 중 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1.0 당량)의 용액에 나트륨 메톡시드 (1.5 당량)를 첨가하고, 75℃로 가열하였다. 14시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3으로 3회, 물로 2회 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중 15％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 두 가지의 메톡시 위치이성질체의 혼합물을 수득하였고, 이 중 하나가 바람직한 생성물이었다. 혼합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 2-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 3-클로로-5-메톡시피콜리노니트릴 (단계 1로부터) (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 50→100％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
실시예 28
2-(벤질옥시)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00116
단계 1: 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘
톨루엔 (0.1 M) 중 5-브로모피리딘-3-올 (1.0 당량), 벤질 브로마이드 (1.2 당량) 및 탄산은 (1.3 당량)의 용액을 50℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 용출하였다. 여과액을 진공하에 잔류물로 농축시키고, 이를 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘을 수득하였다.
단계 2: 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘 1-옥시드
디클로로메탄 (0.1 M) 중 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘 (단계 1로부터) (1.0 당량) 및 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA) (4.0 당량)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중 0→100％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘 1-옥시드를 수득하였다.
단계 3: 5-(벤질옥시)-3-브로모피콜리노니트릴
아세토니트릴 (0.2 M) 중 3-(벤질옥시)-5-브로모피리딘 1-옥시드 (단계 2로부터) (1.0 당량)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (TMSCN) (4.0 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0→40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 두 가지의 벤족시 위치이성질체의 혼합물을 수득하였고, 이 중 하나가 바람직한 생성물이었다. 혼합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 2-(벤질옥시)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 5-(벤질옥시)-3-브로모피콜리노니트릴 (단계 3으로부터) (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 물 및 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 50→100％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(벤질옥시)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00117
실시예 29
2-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00118
단계 1: 3-클로로-5-비닐피콜리노니트릴
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.04 M) 중 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1.0 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (3.4 당량)의 용액을 95℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 백색 고체를 수득하였다.
단계 2: 2-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 3-클로로-5-비닐피콜리노니트릴 (단계 1로부터) (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 메탄올로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00119
실시예 30
2-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00120
에틸 아세테이트/메탄올 (1:4, 0.05 M) 중 2-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 29)의 용액에 탄소상 10 중량％ 팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하였다. 풍선을 통해 수소 가스를 도입시키고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 2-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00121
실시예 31
2-페닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00122
단계 1: 3-클로로-5-페닐피콜리노니트릴
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.04 M) 중 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1.0 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (3.4 당량)의 용액을 100℃에서 2시간 동안, 이어서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 백색 고체를 수득하였다.
단계 2: 2-페닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 3-클로로-5-페닐피콜리노니트릴 (단계 1로부터) (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 메탄올로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-페닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00123
실시예 32
(E)-2-스티릴벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00124
단계 1: (E)-3-클로로-5-스티릴피콜리노니트릴
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.04 M) 중 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1.0 당량), (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-스티릴-1,3,2-디옥사보롤란 (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (3.4 당량)의 용액을 100℃에서 2시간 동안, 이어서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 백색 고체를 수득하였다.
단계 2: (E)-2-스티릴벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 (E)-3-클로로-5-스티릴피콜리노니트릴 (단계 1로부터) (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 메탄올로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, (E)-2-스티릴벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00125
실시예 33
2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00126
에틸 아세테이트/메탄올 (1:4, 0.05 M) 중 (E)-2-스티릴벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 32)의 용액에 탄소상 10 중량％ 팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하였다. 풍선을 통해 수소 가스를 도입시키고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00127
실시예 34
(E)-2-(3-메톡시프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00128
단계 1: (E)-3-클로로-5-(3-메톡시프로프-1-에닐)피콜리노니트릴
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.04 M) 중 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1.0 당량), (E)-2-(3-메톡시프로프-1-에닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (3.4 당량)의 용액을 100℃에서 2시간 동안, 이어서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, (E)-3-클로로-5-(3-메톡시프로프-1-에닐)피콜리노니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (E)-2-(3-메톡시프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 (E)-3-클로로-5-(3-메톡시프로프-1-에닐)피콜리노니트릴 (단계 1로부터) (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 메탄올로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, (E)-2-(3-메톡시프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00129
실시예 35
2-(3-메톡시프로필)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00130
에틸 아세테이트/메탄올 (1:4, 0.05 M) 중 (E)-2-(3-메톡시프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 34)의 용액에 탄소상 10 중량％ 팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하였다. 풍선을 통해 수소 가스를 도입시키고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(3-메톡시프로필)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00131
실시예 36
2-(프로프-1-엔-2-일)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00132
단계 1: 3-클로로-5-(프로프-1-엔-2-일)피콜리노니트릴
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.04 M) 중 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1.0 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (3.4 당량)의 용액을 100℃에서 2시간 동안, 이어서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-클로로-5-(프로프-1-엔-2-일)피콜리노니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(프로프-1-엔-2-일)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 3-클로로-5-(프로프-1-엔-2-일)피콜리노니트릴 (단계 1로부터) (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 메탄올로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(프로프-1-엔-2-일)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00133
실시예 37
2-이소프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00134
에틸 아세테이트/메탄올 (1:4, 0.05 M) 중 2-(프로프-1-엔-2-일)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 36)의 용액에 탄소상 10 중량％ 팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하였다. 풍선을 통해 수소 가스를 도입시키고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-이소프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00135
실시예 38
1-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00136
단계 1: 5-브로모-2-클로로-4-메틸피리딘 1-옥시드
클로로포름 (0.1 M) 중 5-브로모-2-클로로-4-메틸피리딘 (1.0 당량) 및 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA) (2.5 당량)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, Ca(OH)2 (2.5 당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 세척하였다. 여과액을 Na2S2O3 포화 수용액 및 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 연한 고체로 농축시켰고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-브로모-6-클로로-4-메틸피콜리노니트릴
아세토니트릴 (0.2 M) 중 5-브로모-2-클로로-4-메틸피리딘 1-옥시드 (단계 1로부터) (1.0 당량)의 용액에 TMSCN (4.0 당량) 및 트리에틸아민 (3.0 당량)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 3-브로모-6-클로로-4-메틸피콜리노니트릴을 수득하였다.
단계 3: 3-클로로-1-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐보론산 (1.0 당량) 및 3-브로모-6-클로로-4-메틸피콜리노니트릴 (단계 2로부터) (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 메탄올로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-클로로-1-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00137
단계 4: 1-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
에틸 아세테이트/메탄올 (1:2, 0.03 M) 중 3-클로로-1-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (단계 3으로부터)의 용액에 탄소상 10 중량％ 팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 수소 파르 (Parr) 장비 상에서 50 psi의 수소하에 밤새 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 1-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00138
실시예 39
벤조[c][1,8]나프티리딘-6-아민
Figure 112010063629618-pct00139
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일카르바메이트 (1.0 당량) 및 2-브로모벤조니트릴 (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 메탄올로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 벤조[c][1,8]나프티리딘-6-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00140
실시예 40
피리도[3,2-f][1,7]나프티리딘-6-아민
Figure 112010063629618-pct00141
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일카르바메이트 (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노니트릴 (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 메탄올로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 피리도[3,2-f][1,7]나프티리딘-6-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00142
실시예 41
2-에틸-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00143
단계 1: 8-메틸-2-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 5/단계 2로부터) (1.0 당량) 및 3-클로로-5-비닐피콜리노니트릴 (실시예 29 / 단계 1로부터) (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 메탄올로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-메틸-2-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-에틸-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
에틸 아세테이트/메탄올 (1:4, 0.05 M) 중 8-메틸-2-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터)의 용액에 탄소상 10 중량％ 팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하였다. 풍선을 통해 수소 가스를 도입시키고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 2-에틸-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00144
실시예 42
(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)메탄올
Figure 112010063629618-pct00145
단계 1: 에틸 5-클로로-6-시아노니코티네이트
DMF (0.3 M) 중 에틸 5,6-디클로로니코티네이트 (1 당량), 시안화아연 (0.75 당량) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (0.10 당량)의 용액을 탈기시킨 후, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 5-클로로-6-시아노니코티네이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-카르복실레이트
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 5 /단계 2로부터) (1.0 당량) 및 에틸 5-클로로-6-시아노니코티네이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 메탄올로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 2-에틸-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
얼음-물 배스에서 냉각시킨 THF (0.2 M) 중 에틸 5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-카르복실레이트 (이전 단계로부터)의 교반 용액에 THF (10 당량) 중 슈퍼 히드라이드의 1 N 용액을 첨가하였다. 반응이 완료되는 대로, 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, (5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00146
실시예 43
8-메틸-2-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00147
단계 1: (E)-3-클로로-5-(프로프-1-에닐)피콜리노니트릴
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.04 M) 중 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1.0 당량), (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-에닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (3.4 당량)의 용액을 95℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 백색 고체의 (E)-3-클로로-5-(프로프-1-에닐)피콜리노니트릴을 수득하였다.
단계 2: (E)-8-메틸-2-(프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 5 / 단계 2로부터) (1.0 당량) 및 (E)-3-클로로-5-(프로프-1-에닐)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터) (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 내용물을 메탄올로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, (E)-8-메틸-2-(프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 8-메틸-2-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
에틸 아세테이트/메탄올 (1:4, 0.05 M) 중 (E)-8-메틸-2-(프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터)의 용액에 탄소상 10 중량％ 팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하였다. 풍선을 통해 수소 가스를 도입시키고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 8-메틸-2-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00148
실시예 44
2-(2-(1H-인돌-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00149
단계 1: 5-((트리에틸실릴)에티닐)-1H-인돌
신틸레이션 바이알에 -요오도-1H-인돌 (1.1 당량), 트리에틸(에티닐)실란 (1 당량), 트리에틸아민 (5 당량) 및 무수 DMF (0.2 M)를 첨가하였다. 진공 처리하고, 질소 플러싱하였다 (3회). CuI (0.1 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)디클로로-팔라듐(II) (0.1 당량)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. TLC로 모니터링함에 따라 반응이 완료되는 대로, 바이알의 내용물을 헥산으로 전처리한 실리카겔 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 함유하는 모든 용리액이 수집될 때까지 컬럼을 헥산 및 디에틸에테르로 세척하였다. 미세하게 가열하면서 회전 증발기를 이용하여 헥산 및 에테르를 조심스럽게 증류시켜, 생성물인 5-((트리에틸실릴)에티닐)-1H-인돌을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 5-에티닐-1H-인돌
0℃에서 냉각시킨 THF (0.2 M) 중 5-((트리에틸실릴)에티닐)-1H-인돌 (이전 단계로부터)의 교반 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (0.5 당량)으로 처리하였다 (적가 방식). 반응 혼합물이 흑색으로 변했고, 30분 동안 계속 교반한 후, 실온으로 가온하였다. TLC에서 완전한 전환이 나타났다. 반응물을 물로 켄칭하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 미세하게 가열하면서 회전 증발기를 이용하여 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카겔, 디에틸에테르) 처리하여, 생성물인 5-에티닐-1H-인돌을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 5-((1H-인돌-5-일)에티닐)-3-클로로피콜리노니트릴
격막으로 캡핑된 둥근 바닥 플라스크에 5-에티닐-1H-인돌 (이전 단계로부터) (1.1 당량), 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1 당량), 트리에틸아민 (5 당량) 및 무수 DMF (0.2 M)를 첨가하였다. 진공 처리하고, 질소 플러싱하였다 (3회). CuI (0.05 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)디클로로-팔라듐(II) (0.05 당량)을 첨가하였다. 격막을 환류 응축기로 교체하고, 플라스크를 60℃에서 질소 분위기하에 밤새 가열하였다. TLC로 모니터링함에 따라 반응이 완료되는 대로, 플라스크의 내용물을 헥산으로 전처리한 큰 실리카겔 컬럼 상에 로딩하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:EtOAc (1:4％)) 처리하여, 생성물인 5-((1H-인돌-5-일)에티닐)-3-클로로피콜리노니트릴을 수득하였다.
단계 4: 2-((1H-인돌-5-일)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 5-((1H-인돌-5-일)에티닐)-3-클로로피콜리노니트릴 (이전 단계로부터) (1 당량), tert-부틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 5 / 단계 2로부터) (1.25 당량), K3PO4 (2 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.05 당량) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (0.1 당량)을 첨가하였다. n-부탄올 및 물 (5:2, 0.2 M)을 첨가하고, 내용물을 3회 탈기시켰다 (진공 처리 후, 질소 플러싱함). 반응 혼합물을 오일 배스 내에서 질소하에 밤새 100℃에서 격렬하게 교반하였다. 내용물을 냉각시키고, 물 200 mL에 녹인 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중 0→50％ EtOAc) 처리하여, 생성물인 2-((1H-인돌-5-일)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 2-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
교반 막대가 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 2-((1H-인돌-5-일)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터) (1 당량)을 첨가하였다. 에탄올 및 염화메틸렌 (1:2, 0.2 M)을 첨가하고, 이어서 탄소 중 팔라듐 (활성화 분말, 습윤, 탄소 상 10％, 0.1 당량)을 첨가하였다. 내용물을 진공 처리한 후, 수소 플러싱하였다 (3회). 반응 혼합물을 수소 풍선하에 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 후속으로, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이어서 여과액이 UV를 흡수하지 않을 때까지 셀라이트 패드를 염화메틸렌 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 세척물을 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중 0→50％ EtOAc) 처리하여, 생성물인 2-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00150
실시예 45
2-(4-에톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00151
단계 1: 3-클로로-5-((4-에톡시페닐)에티닐)피콜리노니트릴
격막으로 캡핑된 둥근 바닥 플라스크에 1-에톡시-4-에티닐벤젠 (1.1 당량), 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1 당량), 트리에틸아민 (5 당량) 및 무수 DMF (0.2 M)를 첨가하였다. 진공 처리하고, 질소 플러싱하였다 (3회). CuI (0.05 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)디클로로-팔라듐(II) (0.05 당량)을 첨가하였다. 격막을 환류 응축기로 교체하고, 플라스크를 60℃에서 질소 분위기하에 밤새 가열하였다. TLC로 모니터링함에 따라 반응이 완료되는 대로, 플라스크의 내용물을 헥산으로 전처리한 큰 실리카겔 컬럼 상에 로딩하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산:EtOAc (1:4％)) 처리하여, 생성물인 3-클로로-5-((4-에톡시페닐)에티닐)피콜리노니트릴을 수득하였다.
단계 2: 2-((4-에톡시페닐)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
환류 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 3-클로로-5-((4-에톡시페닐)에티닐)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터) (1 당량), tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 5 / 단계 2로부터) (1.25 당량), K3PO4 (2 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.05 당량) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (0.1 당량)을 첨가하였다. n-부탄올 및 물 (5:2, 0.2 M)을 첨가하고, 내용물을 3회 탈기시켰다 (진공 처리 후, 질소 플러싱함). 반응 혼합물을 오일 배스 내에서 질소하에 밤새 100℃에서 격렬하게 교반하였다. 내용물을 냉각시키고, 물 200 mL에 녹인 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중 0→50％ EtOAc) 처리하여, 생성물인 2-((4-에톡시페닐)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
단계 3: 2-(4-에톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
교반 막대가 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 2-((4-에톡시페닐)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터) (1 당량)을 첨가하였다. 에탄올 및 염화메틸렌 (1:2, 0.2 M)을 첨가하고, 이어서 탄소 중 팔라듐 (활성화 분말, 습윤, 탄소 상 10％, 0.1 당량)을 첨가하였다. 내용물을 진공하에 탈기시킨 후, 수소 플러싱하였다 (3회). 반응 혼합물을 수소 풍선하에 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 후속으로, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이어서 여과액이 UV를 흡수하지 않을 때까지 셀라이트 패드를 염화메틸렌 및 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 세척물을 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2 중 0→50％ EtOAc) 처리하여, 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 톨루엔을 사용하여 추가로 재결정화시켜, 생성물인 2-(4-에톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 백색 미세 결정으로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00152
실시예 46
8-메틸-2-(4-페녹시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00153
단계 1: 3-클로로-5-((4-페녹시페닐)에티닐)피콜리노니트릴
3-클로로-5-((4-페녹시페닐)에티닐)피콜리노니트릴을 실시예 45, 단계 1에 대해 기재한 절차에 따라 1-에티닐-4-페녹시벤젠 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
단계 2: 8-메틸-2-((4-페녹시페닐)에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
8-메틸-2-((4-페녹시페닐)에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 실시예 45, 단계 2에 대해 기재한 절차에 따라 3-클로로-5-((4-페녹시페닐)에티닐)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 3: 8-메틸-2-(4-페녹시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
8-메틸-2-(4-페녹시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 실시예 45, 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 8-메틸-2-((4-페녹시페닐)에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00154
실시예 47
2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00155
단계 1: ((2,4-디메틸페닐)에티닐)트리에틸실란
((2,4-디메틸페닐)에티닐)트리에틸실란을 실시예 44, 단계 1에 대해 기재한 절차에 따라 1-요오도-2,4-디메틸벤젠 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
단계 2: 1-에티닐-2,4-디메틸벤젠
1-에티닐-2,4-디메틸벤젠을 실시예 44, 단계 2에 대해 기재한 절차에 따라 ((2,4-디메틸페닐)에티닐)트리에틸실란 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
단계 3: 3-클로로-5-((2,4-디메틸페닐)에티닐)피콜리노니트릴
3-클로로-5-((2,4-디메틸페닐)에티닐)피콜리노니트릴을 실시예 44, 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 1-에티닐-2,4-디메틸벤젠 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
단계 4: 2-((2,4-디메틸페닐)에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-((2,4-디메틸페닐)에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 실시예 44, 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 3-클로로-5-((2,4-디메틸페닐)에티닐)-피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 5: 2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 실시예 44, 단계 5에 대해 기재한 절차에 따라 2-((2,4-디메틸페닐)에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00156
실시예 48
2-(2,4-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00157
단계 1: 2-((2,4-디메틸페닐)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-((2,4-디메틸페닐)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 실시예 44, 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 3-클로로-5-((2,4-디메틸페닐)에티닐)피콜리노니트릴 (실시예 47 / 단계 3으로부터) 및 tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 5 / 단계 2로부터)로부터 제조하였다.
단계 2: 2-(2,4-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-(2,4-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 실시예 44, 단계 5에 대해 기재한 절차에 따라 1-에티닐-4-페녹시벤젠 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00158
실시예 49
2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00159
단계 1: 3-클로로-5-((4-메톡시-2-메틸페닐)에티닐)피콜리노니트릴
3-클로로-5-((4-메톡시-2-메틸페닐)에티닐)피콜리노니트릴을 실시예 44 / 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 1-에티닐-4-메톡시-2-메틸벤젠 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
단계 2: 2-((4-메톡시-2-메틸페닐)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-((4-메톡시-2-메틸페닐)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 실시예 44, 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 3-클로로-5-(4-메톡시-2-메틸페네틸)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 3: 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 실시예 44, 단계 5에 대해 기재한 절차에 따라 2-((4-메톡시-2-메틸페닐)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00160
실시예 50
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀
Figure 112010063629618-pct00161
얼음-물 배스 내의 염화메틸렌 (0.2 M) 중 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 49)의 교반 용액에 CH2Cl2 중 BBr3 (2 당량)의 1 N 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 30분 이내에 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0→20％ 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00162
실시예 51
2-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00163
단계 1: ((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에티닐)트리에틸실란
((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에티닐)트리에틸실란을 실시예 44, 단계 1에 대해 기재한 절차에 따라 5-요오도-2,3-디히드로벤조푸란 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
단계 2: 5-에티닐-2,3-디히드로벤조푸란
5-에티닐-2,3-디히드로벤조푸란을 실시예 44 / 단계 2에 대해 기재한 절차에 따라 ((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에티닐)트리에틸실란 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
단계 3: 3-클로로-5-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에티닐)피콜리노니트릴
3-클로로-5-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에티닐)피콜리노니트릴을 실시예 44 / 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 5-에티닐-2,3-디히드로벤조푸란 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
단계 4: 2-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 실시예 44 / 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 3-클로로-5-(4-메톡시-2-메틸페네틸)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 5: 2-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 실시예 44 / 단계 5에 대해 기재한 절차에 따라 2-((2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00164
실시예 52
2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에탄올
Figure 112010063629618-pct00165
단계 1: (Z)-3-클로로-5-(2-에톡시비닐)피콜리노니트릴
(Z)-3-클로로-5-(2-에톡시비닐)피콜리노니트릴을 실시예 43 / 단계 1에 대해 기재한 절차에 따라 (Z)-2-(2-에톡시비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
단계 2: (Z)-2-(2-에톡시비닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
(Z)-2-(2-에톡시비닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 실시예 43 / 단계 2에 대해 기재한 절차에 따라 (Z)-3-클로로-5-(2-에톡시비닐)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 3: 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에탄올
진한 HCl과 디옥산의 2:5 혼합물 (0.1 M) 중 (Z)-2-(2-에톡시비닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터)의 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시키는 대로, 반응 혼합물을 과량의 NaHCO3 포화 용액으로 처리하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시키고, THF (0.2 M)에 녹이고, 0℃에서 THF (10 당량) 중 1 N 슈퍼 히드라이드 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 실시예 42 / 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 후처리하여, 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00166
실시예 53
3-메틸-9-페닐-9,10-디히드로벤조[f]푸로[2,3-b][1,7]나프티리딘-6-아민
Figure 112010063629618-pct00167
단계 1: 5-브로모-2-클로로-3-메틸피리딘 1-옥시드
5-브로모-2-클로로-3-메틸피리딘 1-옥시드를 실시예 19 / 단계 1에 대해 기재한 절차에 따라 5-브로모-2-클로로-3-메틸피리딘 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
단계 2: 3-브로모-6-클로로-5-메틸피콜리노니트릴
3-브로모-6-클로로-5-메틸피콜리노니트릴을 실시예 19 / 단계 2에 대해 기재한 절차에 따라 (Z)-3-클로로-5-(2-에톡시비닐)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 3: 3-브로모-6-클로로-5-(2-히드록시-2-페닐에틸)피콜리노니트릴
THF (0.2 M) 중 3-브로모-6-클로로-5-메틸피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. LDA (2 N 용액, 2 당량)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하에 유지시킨 후, 벤즈알데히드 (1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하에 유지시킨 후, 이를 실온으로 서서히 가온하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 세척물을 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 20→50％ EtOAc) 처리하여, 생성물인 3-브로모-6-클로로-5-(2-히드록시-2-페닐에틸)피콜리노니트릴을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3-메틸-9-페닐-9,10-디히드로벤조[f]푸로[2,3-b][1,7]나프티리딘-6-아민
3-메틸-9-페닐-9,10-디히드로벤조[f]푸로[2,3-b][1,7]나프티리딘-6-아민을 실시예 44 / 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 3-브로모-6-클로로-5-메틸피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00168
실시예 54
8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민
Figure 112010063629618-pct00169
단계 1: tert-부틸 5,6-디클로로피리딘-3-일카르바메이트
0℃에서 교반한 THF (0.2 M) 중 5,6-디클로로피리딘-3-아민 (상업적으로 입수가능함)의 용액에 (BOC)2O (1.2 당량)를 첨가하였다. TLC로 모니터링함에 따라 완전히 전환될 때까지 반응 혼합물을 40℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 20→50％ EtOAc) 처리하여, tert-부틸 5,6-디클로로피리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 5-클로로-6-시아노피리딘-3-일카르바메이트
Tert-부틸 5-클로로-6-시아노피리딘-3-일카르바메이트를 실시예 42 / 단계 1에 대해 기재한 절차에 따라 tert-부틸 5,6-디클로로피리딘-3-일카르바메이트 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 3: 8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민
8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민 (부 생성물로서)을 tert-부틸 5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일카르바메이트 (주 생성물로서)와 함께 실시예 5 / 단계 2에 대해 기재한 절차에 따라 tert-부틸 5-클로로-6-시아노피리딘-3-일카르바메이트 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00170
실시예 55
1-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)프로판-2-올
Figure 112010063629618-pct00171
단계 1: 3-브로모-5-메틸피콜리노니트릴
3-브로모-5-메틸피콜리노니트릴을 실시예 42 / 단계 1에 대해 기재한 절차에 따라 2,3-디브로모-5-메틸피리딘 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
단계 2: 3-브로모-5-(2-히드록시프로필)피콜리노니트릴
3-브로모-5-(2-히드록시프로필)피콜리노니트릴을 실시예 53 / 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 3-브로모-5-메틸피콜리노니트릴 (이전 단계로부터) 및 아세트알데히드로부터 제조하였다.
단계 3: 1-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)프로판-2-올
1-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)프로판-2-올을 실시예 53, 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 3-브로모-5-(2-히드록시프로필)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00172
실시예 56
2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세토니트릴
Figure 112010063629618-pct00173
단계 1: 2,3-디클로로-5-((메톡시메톡시)메틸)피리딘
0℃에서, CH2Cl2 (0.2 M) 중 (5,6-디클로로피리딘-3-일)메탄올 (상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 트리에틸아민 (3 당량) 및 클로로(메톡시)메탄 (2 당량)을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 20→50％ EtOAc)로 정제하여, 2,3-디클로로-5-((메톡시메톡시)메틸)피리딘을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3-클로로-5-((메톡시메톡시)메틸)피콜리노니트릴
3-클로로-5-((메톡시메톡시)메틸)피콜리노니트릴을 실시예 42 / 단계 1에 대해 기재한 절차에 따라 2,3-디클로로-5-((메톡시메톡시)메틸)피리딘 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
단계 3: 3-클로로-5-(히드록시메틸)피콜리노니트릴
메탄올 (0.2 M) 중 2,3-디클로로-5-((메톡시메톡시)메틸)피리딘 (이전 단계로부터)의 교반 용액에 진한 HCl (10 당량)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 20→50％ EtOAc)로 정제하여, 3-클로로-5-(히드록시메틸)피콜리노니트릴을 수득하였다.
단계 4: 3-클로로-5-(클로로메틸)피콜리노니트릴
0℃에서, CH2Cl2 (0.2 M) 중 3-클로로-5-(히드록시메틸)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드 (10 당량)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 20→50％ EtOAc)로 정제하여, 3-클로로-5-(클로로메틸)피콜리노니트릴을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 3-클로로-5-(시아노메틸)피콜리노니트릴
DMSO (0.2 M) 중 3-클로로-5-(클로로메틸)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)의 용액에 나트륨 시아나이드 (1.25 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 마이크로웨이브 조사하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc에 녹이고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 20→50％ EtOAc) 처리하여, 3-클로로-5-(시아노메틸)피콜리노니트릴을 수득하였다.
단계 6: 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세토니트릴
2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세토니트릴을 실시예 44 / 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 3-클로로-5-(시아노메틸)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00174
실시예 57
N-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112010063629618-pct00175
단계 1: N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)아세트아미드
0℃에서, CH2Cl2 (0.2 M) 중 5,6-디클로로피리딘-3-아민 (상업적으로 입수가능함) 및 트리에틸 아민 (3 당량)의 교반 용액에 아세틸 클로라이드 (2 당량)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 20→50％ EtOAc)로 정제하여, N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)아세트아미드를 수득하였다.
단계 2: N-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)아세트아미드
N-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)아세트아미드를 실시예 42 / 단계 1에 대해 기재한 절차에 따라 N-(5,6-디클로로피리딘-3-일)아세트아미드 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 3: N-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세트아미드
N-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세트아미드를 실시예 44 / 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 N-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)아세트아미드 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00176
실시예 58
2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-(2,4-디메틸페닐)에탄올
Figure 112010063629618-pct00177
단계 1: 3-브로모-5-(2-(2,4-디메틸페닐)-2-히드록시에틸)피콜리노니트릴
3-브로모-5-(2-(2,4-디메틸페닐)-2-히드록시에틸)피콜리노니트릴을 실시예 53 / 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 3-브로모-5-메틸피콜리노니트릴 (실시예 55 / 단계 1) 및 2,4-디메틸벤즈알데히드로부터 제조하였다.
단계 2: 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-(2,4-디메틸페닐)에탄올
2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-(2,4-디메틸페닐)에탄올을 실시예 53 / 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 3-브로모-5-(2-(2,4-디메틸페닐)-2-히드록시에틸)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00178
실시예 59
2-(2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00179
단계 1: 2-메톡시-4-메틸-5-((트리에틸실릴)에티닐)피리딘
2-메톡시-4-메틸-5-((트리에틸실릴)에티닐)피리딘을 실시예 44 / 단계 1에 대해 기재한 절차에 따라 5-브로모-2-메톡시-4-메틸피리딘 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
단계 2: 5-에티닐-2-메톡시-4-메틸피리딘
5-에티닐-2-메톡시-4-메틸피리딘을 실시예 44 / 단계 2에 대해 기재한 절차에 따라 2-메톡시-4-메틸-5-((트리에틸실릴)에티닐)피리딘 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
단계 3: 3-클로로-5-((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에티닐)피콜리노니트릴
3-클로로-5-((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에티닐)피콜리노니트릴을 실시예 44 / 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 5-에티닐-2-메톡시-4-메틸피리딘 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
단계 4: 2-((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 실시예 44 / 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 3-클로로-5-((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에티닐)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 5: 2-(2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-(2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 실시예 44 / 단계 5에 대해 기재한 절차에 따라 2-((6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00180
실시예 60
4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)부탄-1-올
Figure 112010063629618-pct00181
단계 1: 4-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)부트-3-인-1-올
4-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)부트-3-인-1-올을 실시예 44 / 단계 1에 대해 기재한 절차에 따라 ((4-브로모페닐)에티닐)트리메틸실란 (상업적으로 입수가능함) 및 부트-3-인-1-올 (상업적으로 입수가능함)로부터 제조하였다.
단계 2: 4-(4-에티닐페닐)부트-3-인-1-올
4-(4-에티닐페닐)부트-3-인-1-올을 실시예 44 / 단계 2에 대해 기재한 절차에 따라 4-(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)부트-3-인-1-올로부터 제조하였다.
단계 3: 5-((4-(4-히드록시부트-1-이닐)페닐)에티닐)-3-메틸피콜리노니트릴
5-((4-(4-히드록시부트-1-이닐)페닐)에티닐)-3-메틸피콜리노니트릴을 실시예 44 / 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 4-(4-에티닐페닐)부트-3-인-1-올 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 4: 4-(4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)페닐)부트-2-인-1-올
4-(4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)페닐)부트-2-인-1-올을 실시예 44 / 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 5-((4-(4-히드록시부트-1-이닐)페닐)에티닐)-3-메틸피콜리노니트릴 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 5: 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)부탄-1-올
4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)부탄-1-올을 실시예 44 / 단계 5에 대해 기재한 절차에 따라 4-(4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)페닐)부트-2-인-1-올 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00182
실시예 61
메틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로파노에이트
Figure 112010063629618-pct00183
단계 1: 메틸 3-(4-요오도페닐)프로파노에이트
0℃에서, 톨루엔 및 메탄올 (9:1, 0.2 M) 중 3-(4-요오도페닐)프로판산 (상업적으로 입수가능함)의 교반 용액에 (디아조메틸)트리메틸실란 (Et2O 중 1 N 용액, 2 당량)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 20→50％ EtOAc)로 정제하여, 메틸 3-(4-요오도페닐)프로파노에이트를 수득하였다.
단계 2: 메틸 3-(4-에티닐페닐)프로파노에이트
메틸 3-(4-에티닐페닐)프로파노에이트를 실시예 44 / 단계 1 및 2에 대해 기재한 절차에 따라 메틸 3-(4-요오도페닐)프로파노에이트 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 3: 메틸 3-(4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)페닐)프로파노에이트
메틸 3-(4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)페닐)프로파노에이트를 실시예 44 / 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 메틸 3-(4-에티닐페닐)프로파노에이트 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 4: 메틸 3-(4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)페닐)프로파노에이트
메틸 3-(4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)페닐)프로파노에이트를 실시예 44 / 단계 4에 대해 기재한 절차에 따라 메틸 3-(4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)페닐)프로파노에이트 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 5: 메틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로파노에이트
메틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로파노에이트를 실시예 44 / 단계 5에 대해 기재한 절차에 따라 메틸 3-(4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)페닐)프로파노에이트 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00184
실시예 62
3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판-1-올
Figure 112010063629618-pct00185
3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판-1-올을 실시예 42/ 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 메틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로파노에이트 (실시예 61로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00186
실시예 63
4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)-2-메틸부탄-2-올
Figure 112010063629618-pct00187
0℃에서, THF (0.2 M) 중 메틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로파노에이트 (실시예 61로부터)의 교반 용액에 THF 중 메틸마그네슘 브로마이드의 용액 (1.0 M, 2 당량)을 적가 방식으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 50→100％ EtOAc)로 정제하여, 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)-2-메틸부탄-2-올을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00188
실시예 64
2-(4-(아미노메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00189
단계 1: 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조니트릴
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조니트릴을 실시예 44 / 단계 3 내지 5에 대해 기재한 절차에 따라 4-에티닐벤조니트릴 (상업적으로 입수가능함)로부터 제조하였다.
단계 2: 2-(4-(아미노메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
실온에서 교반한 에탄올 및 수산화암모늄 (4:1, 0.2 M) 중 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조니트릴 (이전 단계로부터)의 용액에 라니 니켈 (10 당량)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 (TLC에 의해 나타남) 반응 혼합물을 수소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 50→100％ EtOAc)로 정제하여, 생성물인 2-(4-(아미노메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00190
실시예 65
(E)-에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴레이트
Figure 112010063629618-pct00191
단계 1: (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)메탄올
(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)메탄올을 실시예 42 / 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 메틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트 (실시예 115)로부터 제조하였다.
단계 2: 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈알데히드
DMSO 중 (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)메탄올 (이전 단계로부터)의 용액에 2-요오드옥시벤조산 (IBX, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. EtOAc로 추출한 후, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 50→100％ EtOAc)로 정제하여, 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈알데히드를 수득하였다.
단계 3: (E)-에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴레이트
0℃에서 교반한 THF (0.2 M) 중 NaH (3 당량)의 현탁액에 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (상업적으로 입수가능함) (3 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF (0.2 M) 중 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈알데히드 (이전 단계로부터)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 50→100％ EtOAc)로 정제하여, (E)-에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00192
실시예 66
에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로파노에이트
Figure 112010063629618-pct00193
에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로파노에이트를 실시예 44 / 단계 5에 대해 기재한 절차에 따라 (E)-에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴레이트 (실시예 65로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00194
실시예 67
2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤질)프로판-1,3-디올
Figure 112010063629618-pct00195
단계 1: 디에틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤질)말로네이트
무수 톨루엔 중 (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)메탄올 (실시예 65 / 단계 1로부터) (0.2 M) 및 디에틸 말로네이트 (2 당량)의 교반 용액에 트리부틸포스핀 (2 당량) 및 N1,N1,N2,N2-테트라메틸디아젠-1,2-디카르복스아미드 (2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되는 대로, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 조 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 50→100％ EtOAc)로 정제하여, 디에틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤질)말로네이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤질)프로판-1,3-디올
2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤질)프로판-1,3-디올을 실시예 42 / 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 디에틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤질)말로네이트 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00196
실시예 68
3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판산
Figure 112010063629618-pct00197
1 N NaOH, THF 및 메탄올 (1:5:2, 0.1 N) 중 에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로파노에이트 (실시예 66으로부터)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1 N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 pH 7로 중화시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였고, 이를 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 0→20％ 메탄올)로 정제하여, (E)-에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00198
실시예 69
5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드
Figure 112010063629618-pct00199
5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드를 실시예 65 / 단계 2에 대해 기재한 절차에 따라 (5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올 (실시예 108로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00200
실시예 70
에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조에이트
Figure 112010063629618-pct00201
단계 1: 에틸 4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)벤조에이트
DMF (0.3 M) 중 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (상업적으로 입수가능함) (1.0 당량), 에틸 4-에티닐벤조에이트 (상업적으로 입수가능함) (1.0 당량), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (10 mol％), 요오드화구리 (I) (20 mol％) 및 트리에틸아민 (5.0 당량)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10％ 수성 수산화암모늄으로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)벤조에이트
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.2 M) 중 에틸 4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)벤조에이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량), tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 5 / 단계 2로부터) (2.6 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (10 mol％) 및 탄산칼륨 (5.3 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 중 2％ MeOH로 희석하였다. 2개의 상을 분리하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 톨루엔 중 0→40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)벤조에이트를 수득하였다.
단계 3: 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조에이트
THF/에틸 아세테이트 (1:1, 0.05 M) 중 에틸 4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)벤조에이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량)의 용액을 질소로 플러싱하고, 탄소상 팔라듐 (10 중량％)을 첨가하였다. 반응 용기를 비우고, 수소로 플러싱하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM 중 2％ MeOH로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중 0→5％ MeOH를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조에이트를 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00202
실시예 71
8-메틸-2-(4-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00203
단계 1: 3-클로로-5-(p-톨릴에티닐)피콜리노니트릴
DMF (0.3 M) 중 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (상업적으로 입수가능함) (1.0 당량), 1-에티닐-4-메틸벤젠 (상업적으로 입수가능함) (1.0 당량), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (10 mol％), 요오드화구리 (I) (20 mol％) 및 트리에틸아민 (5.0 당량)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10％ 수성 수산화암모늄으로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 고온의 에테르/헥산 혼합물 중에서 교반함으로써 정제하고, 여과하여 3-클로로-5-(p-톨릴에티닐)피콜리노니트릴을 수득하였다.
단계 2: 8-메틸-2-(p-톨릴에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.2 M) 중 3-클로로-5-(p-톨릴에티닐)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터) (1.0 당량), tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 5 / 단계 2로부터) (1.2 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (10 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (4.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 중 2％ MeOH로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 DCM 중 2％ MeOH로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 톨루엔 중 0→40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-메틸-2-(p-톨릴에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
단계 3: 8-메틸-2-(4-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
EtOH/에틸 아세테이트 (1:1, 0.05 M) 중 8-메틸-2-(p-톨릴에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터) (1.0 당량)의 용액을 질소로 플러싱하고, 탄소상 팔라듐 (10 중량％)을 첨가하였다. 반응 용기를 비우고, 수소로 플러싱하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM 중 2％ MeOH로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중 0→5％ MeOH를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-메틸-2-(4-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00204
실시예 72
2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판-2-올
Figure 112010063629618-pct00205
0℃에서, DCM 중 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조에이트 (실시예 70으로부터) (1.0 당량)의 용액에 에테르 중 3.0 M 메틸 마그네슘 요오다이드 (10 당량)를 첨가하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl 수용액 및 에테르로 켄칭하였다. 15분 동안 교반한 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 반응 혼합물을 중화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 물 중 10→50％ MeCN 구배를 사용하여 RP-HPLC로 정제한 후, DCM으로 추출하여, 2-(4-(2-(5-아미노-8 메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판-2-올을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00206
실시예 73
(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)메탄올
Figure 112010063629618-pct00207
0℃에서, THF (0.1 M) 중 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조에이트 (실시예 70) (1.0 당량)의 용액에 THF (10 당량) 중 1.0 M 리튬 트리에틸보로히드라이드를 첨가하고, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 1 N HCl 수용액을 서서히 첨가하려 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 환류 온도로 30분 동안 가열하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 반응 혼합물을 중화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (EA)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 물 중 10→50％ MeCN 구배를 사용하여 RP-HPLC로 정제한 후, DCM으로 추출하여, (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)메탄올을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00208
실시예 74
에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트
Figure 112010063629618-pct00209
단계 1: 에틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트
EtOH (0.3 M) 중 4-브로모-3-메틸벤조산 (상업적으로 입수가능함) (1.0 당량)의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.5 당량)를 첨가하고, 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에테르로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 중화시켰다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 에틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트를 수득하였다.
단계 2: 에틸 3-메틸-4-((트리에틸실릴)에티닐)벤조에이트
DMF (0.3 M) 중 에틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량), 트리에틸(에티닐)실란 (1.1 당량), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (10 mol％), 요오드화구리 (I) (20 mol％) 및 트리에틸아민 (5.0 당량)의 용액을 60℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10％ 수성 수산화암모늄으로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 3-메틸-4-((트리에틸실릴)에티닐)벤조에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 4-에티닐-3-메틸벤조에이트
0℃에서, THF (0.3 M) 중 에틸 3-메틸-4-((트리에틸실릴)에티닐)벤조에이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량)의 용액에 THF (1.2 당량) 중 1.0 M TBAF를 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 켄칭하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→5％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 4-에티닐-3-메틸벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)-3-메틸벤조에이트
DMF (0.3 M) 중 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1.0 당량), 에틸 4-에티닐-3-메틸벤조에이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (10 mol％), 요오드화구리 (I) (20 mol％) 및 트리에틸아민 (5.0 당량)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10％ 수성 수산화암모늄으로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)-3-메틸벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 에틸 4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)-3-메틸벤조에이트
톨루엔/에탄올 (9:1, 0.2 M) 중 에틸 4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)-3-메틸벤조에이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량), tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 5 / 단계 2로부터) (1.1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (8 mol％) 및 탄산칼륨 (3.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 중 2％ MeOH로 희석하였다. 2개의 상을 분리하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 톨루엔 중 0→40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)-3-메틸벤조에이트를 수득하였다.
단계 6: 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트
THF/에틸 아세테이트 (1:1, 0.05 M) 중 에틸 4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)-3-메틸벤조에이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량)의 용액을 질소로 플러싱하고, 탄소상 10％ 팔라듐 (10 중량％)을 첨가하였다. 반응 용기를 비우고, 수소로 플러싱하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM 중 2％ MeOH로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 30→100％ EA를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트를 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00210
실시예 75
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조산
Figure 112010063629618-pct00211
EtOH 중 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트 (실시예 74로부터) (1.0 당량)의 용액에 1 N 수성 수산화나트륨 (1.5 당량)을 첨가하고, 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 1 N 수성 HCl (1.5 당량)을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 물 중 10→50％ MeCN 구배를 사용하여 RP-HPLC로 정제한 후, 진공하에 농축시켜, TFA 염을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00212
실시예 76
(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)메탄올
Figure 112010063629618-pct00213
-78℃에서, THF (0.1 M) 중 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트 (실시예 74로부터) (1.0 당량)의 용액에 톨루엔 (10 당량) 중 1.0 M DIBAL-H를 첨가하고, 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 1.5 M 로쉘 (Rochelle) 염 수용액을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, EA를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 EA로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 물 중 10→50％ MeCN 구배를 사용하여 RP-HPLC로 정제한 후, DCM으로 추출하여, (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)메탄올을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00214
실시예 77
8-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00215
단계 1: 3-클로로-5-(메시틸에티닐)피콜리노니트릴
DMF (0.3 M) 중 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1.0 당량), 2-에티닐-1,3,5-트리메틸벤젠 (상업적으로 입수가능함) (1.0 당량), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (10 mol％), 요오드화구리 (I) (20 mol％) 및 트리에틸아민 (5.0 당량)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10％ 수성 수산화암모늄으로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-클로로-5-(메시틸에티닐)피콜리노니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(메시틸에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔/에탄올 (4:1, 0.2 M) 중 3-클로로-5-(메시틸에티닐)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터) (1.0 당량), tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 5 / 단계 2로부터) (1.1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (8 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (3.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 중 2％ MeOH로 희석하였다. 2개의 상을 분리하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 톨루엔 중 0→40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(메시틸에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
단계 3: 8-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
EtOH (0.05 M) 중 2-(메시틸에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터) (1.0 당량)의 용액을 질소로 플러싱하고, 탄소상 팔라듐 (10 중량％)을 첨가하였다. 반응 용기를 비우고, 수소로 플러싱하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM 중 2％ MeOH로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00216
실시예 78
2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올
Figure 112010063629618-pct00217
0℃에서, DCM 중 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트 (실시예 74로부터) (1.0 당량)의 용액에 에테르 중 3.0 M 메틸 마그네슘 요오다이드 (10 당량)를 첨가하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 중화시키고, EA를 첨가하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 EA로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중 0→5％ MeOH를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00218
실시예 79
8-메틸-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00219
단계 1: 3-클로로-5-((4-프로폭시페닐)에티닐)피콜리노니트릴
DMF (0.3 M) 중 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1.0 당량), 1-에티닐-4-프로폭시벤젠 (상업적으로 입수가능함) (1.0 당량), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (10 mol％), 요오드화구리 (I) (20 mol％) 및 트리에틸아민 (5.0 당량)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 10％ 수성 수산화암모늄으로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→10％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-클로로-5-((4-프로폭시페닐)에티닐)피콜리노니트릴을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-클로로-5-(4-프로폭시페네틸)피콜리노니트릴
EtOH (0.05 M) 중 3-클로로-5-((4-프로폭시페닐)에티닐)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터) (1.0 당량)의 용액을 질소로 플러싱하고, 산화백금 (VI) (0.5 당량)을 첨가하였다. 반응 용기를 비우고, 수소로 플러싱하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM 중 2％ MeOH로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→15％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-클로로-5-(4-프로폭시페네틸)피콜리노니트릴을 수득하였다.
단계 3: 8-메틸-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.2 M) 중 3-클로로-5-(4-프로폭시페네틸)피콜리노니트릴 (이전 단계로부터) (1.0 당량), tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 5 / 단계 2로부터) (1.1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (8 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (3.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM 중 2％ MeOH로 희석하였다. 2개의 상을 분리하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 톨루엔 중 0→40％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-메틸-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00220
실시예 80
(E)-에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴레이트
Figure 112010063629618-pct00221
(E)-에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴레이트를 실시예 65 / 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드 (실시예 69로부터) 및 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (상업적으로 입수가능함)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00222
실시예 81
(E)-3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴산
Figure 112010063629618-pct00223
(E)-3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴산을 실시예 68에 대해 기재한 절차에 따라 (E)-에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴레이트 (실시예 80으로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00224
실시예 82
에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로파노에이트
Figure 112010063629618-pct00225
에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로파노에이트를 실시예 44 / 단계 5에 대해 기재한 절차에 따라 (E)-에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴레이트 (실시예 80으로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00226
실시예 83
3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판산
Figure 112010063629618-pct00227
3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판산을 실시예 68에 대해 기재한 절차에 따라 에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로파노에이트 (실시예 82로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00228
실시예 84
3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판-1-올
Figure 112010063629618-pct00229
3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판-1-올을 실시예 42 / 단계 3에 대해 기재한 절차에 따라 에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로파노에이트 (실시예 82로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00230
실시예 85
(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
Figure 112010063629618-pct00231
단계 1: 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(메톡시카르보닐)페닐보론산
CH3CN (0.3 M) 중 2-아미노-4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 히드로클로라이드 (상업적으로 입수가능함) (1.0 당량), 트리에틸아민 (3.0 당량), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.1 당량) 및 DMAP (0.1 당량)의 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 0→30％ MeOH/DCM을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(메톡시카르보닐)페닐보론산을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(메톡시카르보닐) 페닐보론산 (이전 단계로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노니트릴 (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하여 침전물을 수집하였다. 침전물을 EtOAc로 세정하여, 메틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트를 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
25℃에서, EtOH (0.03 M) 중 메틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량)의 용액에 NaBH4 (10 당량)를 첨가하였다. 용액을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 0→10％ MeOH/DCM을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00232
실시예 86
5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-올
Figure 112010063629618-pct00233
N2 하에 -20℃에서, DCM (0.04 M) 중 8-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 10으로부터) (1.0 당량)의 용액에 BBr3 (2.5 당량)을 적가하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 주위 온도로 가온하였다. 이어서, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 0→20％ MeOH/DCM을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-올을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00234
실시예 87
5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드
Figure 112010063629618-pct00235
DCM (0.1 M) 중 (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올 (실시예 85로부터) (1.0 당량) 및 활성화 MnO2 (20 당량)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. MnO2를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 0→10％ MeOH/DCM을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00236
실시예 88
1-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)에탄올
Figure 112010063629618-pct00237
-78℃에서, THF (0.02 M) 중 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드 (실시예 87로부터) (1.0 당량)의 용액에 MeLi (2.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 밤새 가온하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 0→5％ MeOH/DCM을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)에탄올을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00238
실시예 89
1-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)에타논
Figure 112010063629618-pct00239
DCM (0.1 M) 중 1-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)에탄올 (실시예 88로부터) (1.0 당량) 및 활성화 MnO2 (20 당량)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. MnO2를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 0→5％ MeOH/DCM을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)에타논을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00240
실시예 90
8-이소프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00241
단계 1: 2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판-2-올
-78℃에서, THF (0.02 M) 중 메틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트 (실시예 85 / 단계 2로부터) (1.0 당량)의 용액에 MeLi (10 당량)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 밤새 가온하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 0→10％ MeOH/DCM을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판-2-올을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 8-(프로프-1-엔-2-일)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.01 M) 중 2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판-2-올 (이전 단계로부터) (1.0 당량) 및 p-TsOH (2 당량)의 용액을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 0→5％ MeOH/DCM을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-(프로프-1-엔-2-일)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 8-이소프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
EtOH 중 8-(프로프-1-엔-2-일)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터) (1.0 당량) 및 Pd/C (습윤, 10 중량％)의 혼합물을 H2 풍선하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. Pd/C를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 0→60％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-이소프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00242
실시예 91
8-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00243
-78℃에서, 메틸 트리페닐 포스포늄 요오다이드의 용액 (6.0 당량)에 nBuLi (7.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다 (진한 오렌지색). 반응물을 다시 -78℃로 냉각시키고, THF 중 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드 (실시예 87로부터) (1.0 당량)를 반응물에 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 밤새 가온하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 0→50％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00244
실시예 92
8-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00245
EtOH 중 8-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (1.0 당량) (실시예 91로부터) 및 Pd/C (습윤, 10 중량％)의 혼합물을 H2 풍선하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. Pd/C를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 0→60％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 백색 포말로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00246
실시예 93
8-(메톡시메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00247
단계 1: tert-부틸 2-클로로-5-(메톡시메틸)페닐카르바메이트
0℃에서 N2 분위기하에, THF (0.2 M) 중 2-클로로-5-(메톡시메틸)아닐린 (상업적으로 입수가능함) (1.0 당량)의 용액에 1 M NaHMDS (2.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, THF 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 밤새 가온하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 0.1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 현탁액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 0→30％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 2-클로로-5-(메톡시메틸)페닐카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 5-(메톡시메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트
Tert-부틸 2-클로로-5-(메톡시메틸)페닐카르바메이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (3.0 당량), Pd2dba3 (2.5％), XPhos (10％) 및 KOAc (3 당량)를 디옥산 (0.2 M) 중에서 N2 분위기하에 혼합하였다. 반응물을 110℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 0→20％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 5-(메톡시메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트를 백색 포말로서 수득하였다.
단계 3: 8-(메톡시메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 tert-부틸 5-(메톡시메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노-니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 DCM 중 2％ MeOH로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 DCM 중 2％ MeOH로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 0→100％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-(메톡시메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00248
실시예 94
(5-아미노-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
Figure 112010063629618-pct00249
단계 1: 메틸 5-아미노-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(메톡시카르보닐) 페닐보론산 (실시예 85 / 단계 1로부터) (1.0 당량) 및 2-클로로-6-페네틸니코티노니트릴 [실시예 114 / 단계 3에 기재한 절차에 따라 (E)-3-클로로-5-스티릴피콜리노니트릴 (실시예 32 / 단계 1로부터)로부터 제조] (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 0→60％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 메틸 5-아미노-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (5-아미노-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
0℃에서, THF (0.03 M) 중 메틸 5-아미노-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량)의 용액에 슈퍼 (Super)-H (10 당량)를 첨가하였다. 용액을 30분에 걸쳐 주위 온도로 가온하였다. 버블링이 일어나지 않을 때까지 반응물을 물로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 0→10％ MeOH/DCM을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, (5-아미노-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00250
실시예 95
(5-아미노-2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
Figure 112010063629618-pct00251
단계 1: 메틸 5-아미노-2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(메톡시카르보닐) 페닐보론산 (실시예 85 / 단계 1로부터) (1.0 당량) 및 2-클로로-6-(4-메톡시페네틸)니코티노니트릴 (실시예 44 / 단계 3에 기재한 절차에 따른 3,5-디클로로피콜리노니트릴과 1-에티닐-4-메톡시벤젠의 반응 및 실시예 114 / 단계 3에 기재한 절차에 따른 생성물의 환원으로부터 제조) (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 0→80％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 메틸 5-아미노-2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (5-아미노-2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
0℃에서, THF (0.03 M) 중 메틸 5-아미노-2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7] 나프티리딘-8-카르복실레이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량)의 용액에 슈퍼-H (10 당량)를 첨가하였다. 용액을 30분에 걸쳐 주위 온도로 가온하였다. 버블링이 일어나지 않을 때까지 반응물을 물로 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 0→100％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, (5-아미노-2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올을 회백색 고체로서 (31％) 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00252
실시예 96
벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민
Figure 112010063629618-pct00253
단계 1: tert-부틸 2-브로모-5-니트로페닐카르바메이트
0℃에서 N2 분위기하에, THF (0.2 M) 중 2-브로모-5-니트로아닐린 (상업적으로 입수가능함) (1.0 당량)의 용액에 1 M NaHMDS (2.5 당량)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, THF 중 디-tert-부틸 디카르보네이트의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 밤새 가온하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 0.1 N HCl 수용액으로 켄칭하였다. 수성 현탁액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 0→30％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 2-브로모-5-니트로페닐카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 5-니트로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐 카르바메이트
Tert-부틸 2-브로모-5-니트로페닐카르바메이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.8 당량), 디클로로[1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센]팔라듐 (II) (5％) 및 나트륨 아세테이트 (4.5 당량)를 디옥산 (0.2 M) 중에서 N2 분위기하에 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 0→30％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 5-니트로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐 카르바메이트를 백색 포말로서 수득하였다.
단계 3: 8-니트로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔 (0.44 M) 중 tert-부틸 5-니트로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모피콜리노니트릴 (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하여 침전물을 수집하였다. 침전물을 EtOAc로 세정하여, 8-니트로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민
EtOH 중 8-니트로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터) (1.0 당량) 및 Pd/C (습윤, 10 중량％)의 혼합물을 H2 풍선하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 불용성 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 아세톤으로 세척하여, 벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00254
실시예 97
8-(아미노메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00255
단계 1: 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-시아노페닐보론산
표제 화합물을, 출발 물질로서 2-아미노-4-시아노페닐보론산 히드로클로라이드 (상업적으로 입수가능함)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 85 / 단계 1에 기재한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 0→30％ MeOH/DCM을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-시아노페닐보론산을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
표제 화합물을, 출발 물질로서 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-시아노페닐보론산 (이전 단계로부터)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 96 / 단계 3에 기재한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 1:1 EtOAc/헥산으로 세정하여, 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민
EtOH/암모니아 (2:1) 중 8-니트로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터) (1.0 당량) 및 라니 니켈 (습윤, 10 중량％)의 혼합물을 H2 풍선하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 불용성 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 10％ MeOH/DCM 및 70％ EtOAc/헥산으로 세척하여, 벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00256
실시예 98
3-플루오로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00257
단계 1: 3-클로로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.03 M) 중 tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 5 / 단계 2로부터) (1.0 당량) 및 3-브로모-6-클로로피콜리노니트릴 (실시예 20 / 단계 2로부터) (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 0→40％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-클로로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-플루오로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
NMP (0.1 M) 중 3-클로로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터) (1.0 당량), 플루오르화칼륨 (4.0 당량) 및 18-크라운-6 (0.4 당량)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 210℃에서 2시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 잔류물을 0→30％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-플루오로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00258
실시예 99
(5-아미노-3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
Figure 112010063629618-pct00259
단계 1: tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트
표제 화합물을, 출발 물질로서 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-클로로아닐린 (상업적으로 입수가능함)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 93 / 단계 1 및 2에 기재한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 0→20％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트를 백색 포말로서 수득하였다.
단계 2: 8-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
표제 화합물을, 출발 물질로서 tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (이전 단계로부터)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 98 / 단계 1에 기재한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 0→15％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 8-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (5-아미노-3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
THF 중 8-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-3-클로로벤조[f][1,7] 나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터) (1.0 당량) 및 TBAF (1.1 당량)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 Et2O로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 0→5％ MeOH/DCM을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, (5-아미노-3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (5-아미노-3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
표제 화합물을, 출발 물질로서 (5-아미노-3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올 (이전 단계로부터)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 98 / 단계 2에 기재한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 0→40％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, (5-아미노-3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00260
실시예 100
3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민
Figure 112010063629618-pct00261
단계 1: 3-클로로-8-니트로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
표제 화합물을, 출발 물질로서 tert-부틸 5-니트로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (상업적으로 입수가능함)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 98 / 단계 1에 기재한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 0→40％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-클로로-8-니트로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민
EtOH 중 8-니트로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터) (1.0 당량) 및 라니 니켈 (습윤, 10 중량％)의 혼합물을 H2 풍선하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 불용성 고체 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 0→100％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00262
실시예 101
3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민
Figure 112010063629618-pct00263
표제 화합물을, 출발 물질로서 3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민 (실시예 100으로부터)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 98/단계 2에 기재한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 0→7％ MeOH/DCM을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00264
실시예 102
8-이소부틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00265
8-이소부틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 91 (위티그 반응) 및 실시예 92 (환원)에 대해 기재한 절차에 따라 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드 (실시예 87로부터) 및 이소프로필(트리페닐)포스포늄 브로마이드로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00266
실시예 103
(E)-8-(프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00267
(E)-8-(프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 91에 대해 기재한 절차에 따라 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드 (실시예 87로부터) 및 에틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00268
실시예 104
8-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00269
8-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 92에 대해 기재한 절차에 따라 (E)-8-(프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 103으로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00270
실시예 105
8-(2-시클로프로필에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00271
8-(2-시클로프로필에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 91 (위티그 반응) 및 실시예 92 (환원)에 대해 기재한 절차에 따라 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드 (실시예 87로부터) 및 (시클로프로필메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00272
실시예 106
8-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00273
8-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 91 (위티그 반응) 및 실시예 92 (환원)에 대해 기재한 절차에 따라 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드 (실시예 87로부터) 및 벤질트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00274
실시예 107
(5-아미노-2-(4-브로모페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
Figure 112010063629618-pct00275
(5-아미노-2-(4-브로모페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올을, 실시예 86에 대해 기재한 절차에 따라 (5-아미노-2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올 (실시예 95로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00276
실시예 108
(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
Figure 112010063629618-pct00277
(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올을, 실시예 44 / 단계 4, 및 실시예 99 / 단계 3에 기재한 절차에 따른 TBS 기의 탈보호에 대해 기재한 절차에 따라 tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 99 / 단계 1) 및 3-클로로-5-((4-메톡시-2-메틸페닐)에티닐)피콜리노니트릴 (실시예 49 / 단계 1로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00278
실시예 109
2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-펜틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00279
및
실시예 110
8-(2-시클로프로필에틸)-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00280
단계 1: tert-부틸 5-브로모-2-클로로페닐카르바메이트
표제 화합물을, 출발 물질로서 5-브로모-2-클로로아닐린 (상업적으로 입수가능함)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5 / 단계 1에 기재한 절차에 따라 제조하였다. 조 물질을 0→40％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 5-브로모-2-클로로페닐카르바메이트를 연한 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (E)-tert-부틸 2-클로로-5-(2-시클로프로필비닐)페닐카르바메이트
톨루엔 (0.2 M) 중 tert-부틸 5-브로모-2-클로로페닐카르바메이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량) 및 (E)-2-(2-시클로프로필비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (상업적으로 입수가능함) (1.0 당량)의 용액을 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (5 mol％) 및 2 N 탄산칼륨 수용액 (2.0 당량)과 혼합하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 0→5％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, (E)-tert-부틸 2-클로로-5-(2-시클로프로필비닐)페닐카르바메이트를 연한 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (E)-tert-부틸 5-(2-시클로프로필비닐)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트
표제 화합물을, 출발 물질로서 (E)-tert-부틸 2-클로로-5-(2-시클로프로필비닐) 페닐카르바메이트 (이전 단계로부터)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 93 / 단계 2에 기재한 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 0→10％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, (E)-tert-부틸 5-(2-시클로프로필비닐)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트를 연한 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-펜틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 및 8-(2-시클로프로필에틸)-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
표제 화합물을, 출발 물질로서 (E)-tert-부틸 5-(2-시클로프로필비닐)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (이전 단계로부터) 및 3-클로로-5-((4-메톡시-2-메틸페닐)에티닐) 피콜리노니트릴 (실시예 49 / 단계 1로부터)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 44 / 단계 4 (스즈끼 커플링) 및 5 (환원)에 기재한 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 0→40％ EtOAc/헥산을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 하기 물성의 실시예 109를 백색 고체로서,
Figure 112010063629618-pct00281
그리고 하기 물성의 실시예 110을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00282
실시예 111
(5-아미노-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
Figure 112010063629618-pct00283
(5-아미노-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올을, 실시예 44 / 단계 4, 실시예 99 / 단계 3 (TBS의 탈보호) 및 실시예 77 / 단계 3 (환원)에 대해 기재한 절차에 따라 tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 99 / 단계 1로부터), 2-에티닐-1,3,5-트리메틸벤젠 (상업적으로 입수가능함) 및 3-클로로-5-(메시틸에티닐)피콜리노니트릴 (실시예 77 / 단계 1로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00284
실시예 112
(5-아미노-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
Figure 112010063629618-pct00285
(5-아미노-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올을, 실시예 44 / 단계 4 및 실시예 99 / 단계 3 (TBS의 탈보호)에 대해 기재한 절차에 따라 8-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-3-클로로벤조[f][1,7] 나프티리딘-5-아민 (실시예 99 / 단계 1로부터) 및 3-클로로-5-(4-프로폭시페네틸) 피콜리노니트릴 (실시예 79 / 단계 2로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00286
실시예 113
(2-(2-(1H-인돌-5-일)에틸)-5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
Figure 112010063629618-pct00287
(2-(2-(1H-인돌-5-일)에틸)-5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올을, 실시예 44 / 단계 4 및 실시예 99 / 단계 3 (TBS의 탈보호)에 대해 기재한 절차에 따라 tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 99 / 단계 1로부터) 및 5-((1H-인돌-5-일)에티닐)-3-클로로피콜리노니트릴 (실시예 44 / 단계 3으로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00288
실시예 114
N-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세트아미드
Figure 112010063629618-pct00289
단계 1: N-(4-에티닐페닐)아세트아미드
염화메틸렌 (0.04 M) 중 4-에티닐아닐린 (상업적으로 입수가능함) (1.0 당량) 및 트리에틸아민 (1.0 당량)의 용액에 아세틸 클로라이드 (1.5 당량)를 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 가온한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(4-에티닐페닐)아세트아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-(4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)페닐)아세트아미드
DMF (0.04 M) 중 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1.0 당량), N-(4-에티닐페닐)아세트아미드 (이전 단계로부터) (1.0 당량), 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 클로라이드 (10 mol％), 요오드화구리 (10 mol％) 및 트리에틸아민 (5.0 당량)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)페닐)아세트아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N-(4-(2-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에틸)페닐)아세트아미드
에틸 아세테이트/메탄올 (1:4, 0.05 M) 중 N-(4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)페닐)아세트아미드 (이전 단계로부터)의 용액에 탄소상 10 중량％ 팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하였다. 풍선을 통해 수소 가스를 도입시키고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, N-(4-(2-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에틸)페닐)아세트아미드를 수득하였다.
단계 4: N-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세트아미드
n-부탄올/H2O (2.5:1, 0.04 M) 중 N-(4-(2-(5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에틸)페닐)아세트아미드 (이전 단계로부터) (1.0 당량), tert-부틸 4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 5 / 단계 2로부터) (1.5 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (10 mol％), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시바이페닐-2-일)포스핀 (20 mol％) 및 인산칼륨 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세트아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00290
실시예 115
메틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트
Figure 112010063629618-pct00291
단계 1: 메틸 3-메틸-4-((트리에틸실릴)에티닐)벤조에이트
DMF (0.04 M) 중 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트 (1.0 당량), 트리에틸(에티닐)실란 (1.0 당량), 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 클로라이드 (10 mol％), 요오드화구리 (10 mol％) 및 트리에틸아민 (5.0 당량)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 메틸 3-메틸-4-((트리에틸실릴)에티닐)벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-에티닐-3-메틸벤조에이트
0℃에서, THF (0.2 M) 중 메틸 3-메틸-4-((트리에틸실릴)에티닐)벤조에이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량)의 용액에 TBAF (0.2 당량)를 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 가온한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 메틸 4-에티닐-3-메틸벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)-3-메틸벤조에이트
DMF (0.04 M) 중 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1.0 당량), 메틸 4-에티닐-3-메틸벤조에이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량), 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 클로라이드 (10 mol％), 요오드화구리 (10 mol％) 및 트리에틸아민 (5.0 당량)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 메틸 4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)-3-메틸벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 메틸 4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)-3-메틸벤조에이트
n-부탄올/H2O (2.5:1, 0.04 M) 중 메틸 4-((5-클로로-6-시아노피리딘-3-일)에티닐)-3-메틸벤조에이트 (이전 단계로부터) (1.0 당량), tert-부틸 4-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 5 / 단계 2로부터) (1.5 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (10 mol％), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시바이페닐-2-일)포스핀 (20 mol％) 및 인산칼륨 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 메틸 메틸-4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)-3-메틸벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트
에틸 아세테이트/메탄올 (1:4, 0.05 M) 중 메틸 메틸 4-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)-3-메틸벤조에이트 (이전 단계로부터)의 용액에 탄소상 10 중량％ 팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하였다. 풍선을 통해 수소 가스를 도입시키고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 메틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트를 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00292
실시예 116
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드
Figure 112010063629618-pct00293
단계 1: 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조산
메탄올 (0.04 M) 중 메틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트 (실시예 115로부터) (1.0 당량) 및 1 N 수산화나트륨 (1.5 당량)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드
티오닐 클로라이드 중 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조산 (이전 단계로부터)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 다음 단계에 정제없이 사용하였다.
단계 3: 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드
에테르 (0.05 M) 중 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (이전 단계로부터) (실시예 5) 및 트리에틸아민 (2.5 당량)의 용액에 메탄아민 (5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00294
실시예 117
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드
Figure 112010063629618-pct00295
에테르 (0.05 M) 중 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (실시예 116 / 단계 2) 및 트리에틸아민 (2.5 당량)의 용액에 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민 (5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00296
실시예 118
2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00297
2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 45 / 단계 1 내지 3에 대해 기재한 절차에 따라 1-에티닐-4-메톡시벤젠 (실시예 116 / 단계 2)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00298
실시예 119
2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00299
2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 45 / 단계 1 내지 3에 대해 기재한 절차에 따라 1-에티닐-4-메톡시-2-메틸벤젠 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00300
실시예 120
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미드
Figure 112010063629618-pct00301
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미드를, 실시예 117에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (실시예 116 / 단계 2) 및 암모니아로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00302
실시예 121
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,N,3-트리메틸벤즈아미드
Figure 112010063629618-pct00303
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,N,3-트리메틸벤즈아미드를, 실시예 117에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (실시예 116 / 단계 2) 및 디메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00304
실시예 122
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤즈아미드
Figure 112010063629618-pct00305
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤즈아미드를, 실시예 117 에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (실시예 116 / 단계 2) 및 2-아미노에탄올로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00306
실시예 123
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸벤즈아미드
Figure 112010063629618-pct00307
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸벤즈아미드를, 실시예 117 에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (실시예 116 / 단계 2) 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00308
실시예 124
(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(피롤리딘-1-일)메타논
Figure 112010063629618-pct00309
(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(피롤리딘-1-일)메타논을, 실시예 117 에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (실시예 116 / 단계 2) 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00310
실시예 125
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-메틸벤즈아미드
Figure 112010063629618-pct00311
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-메틸벤즈아미드를, 실시예 117 에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (실시예 116 / 단계 2) 및 N1,N1-디에틸에탄-1,2-디아민으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00312
실시예 126
(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(4-에틸피페라진-1-일)메타논
Figure 112010063629618-pct00313
(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(4-에틸피페라진-1-일)메타논을, 실시예 117 에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (실시예 116 / 단계 2) 및 1-에틸피페라진으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00314
실시예 127
(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(피페라진-1-일)메타논
Figure 112010063629618-pct00315
(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(피페라진-1-일)메타논을, 실시예 117 에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (실시예 116 / 단계 2) 및 피페라진으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00316
실시예 128
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드
Figure 112010063629618-pct00317
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드를, 실시예 117 에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (실시예 116 / 단계 2) 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00318
실시예 129
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-아미노에틸)-3-메틸벤즈아미드
Figure 112010063629618-pct00319
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-아미노에틸)-3-메틸벤즈아미드를, 실시예 117 에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (실시예 116 / 단계 2) 및 에탄-1,2-디아민으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00320
실시예 130
4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드
Figure 112010063629618-pct00321
4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드를, 실시예 117 에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (실시예 116 / 단계 2) 및 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00322
실시예 131
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112010063629618-pct00323
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드를, 실시예 117 에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (실시예 116 / 단계 2) 및 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00324
실시예 132
2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올
Figure 112010063629618-pct00325
2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올을, 실시예 115와 유사하게 (단계 4에서 tert-부틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트를 사용한 것 제외) 제조한 메틸 4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 78에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00326
실시예 133
2-(4-부톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00327
2-(4-부톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 단계 1에서 1-부톡시-4-에티닐벤젠 (상업적으로 입수가능함) 및 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (상업적으로 입수가능함)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 45 / 단계 1 내지 3에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00328
실시예 134
2-(2-(바이페닐-4-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00329
2-(2-(바이페닐-4-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 단계 1에서 4-에티닐바이페닐 (상업적으로 입수가능함) 및 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (상업적으로 입수가능함)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 45 / 단계 1 내지 3에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00330
실시예 135
2-((1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00331
단계 1: 2-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)페닐)메탄올
2-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)페닐)메탄올을, 단계 1에서 (2-에티닐페닐)메탄올 (상업적으로 입수가능함) 및 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (상업적으로 입수가능함)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 45 / 단계 1 내지 2에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
단계 2: 2-((1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
에탄올 (0.05 M) 중 2-((5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에티닐)페닐)메탄올 (1.0 당량) (이전 단계로부터)의 용액에 탄소상 10 중량％ 팔라듐 (중량 기준 0.2 당량)을 첨가하였다. 이어서, 풍선을 통해 수소 가스를 도입하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 시점에서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 헥산 중 0→60％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 2-((1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00332
실시예 136
8-메틸-2-(4-(2-메틸알릴옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00333
디메틸포름아미드 (0.10 M) 중 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀 (실시예 170으로부터) (1.0 당량)의 용액에, 무수 탄산칼륨 (1.5 당량)에 이어서 메탈릴 브로마이드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 이상층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→60％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 8-메틸-2-(4-(2-메틸알릴옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00334
실시예 137
2-(4-(이소펜틸옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00335
2-(4-(이소펜틸옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 1-브로모-3-메틸부탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 136에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀 (실시예 170으로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00336
실시예 138
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 프로필 카르보네이트
Figure 112010063629618-pct00337
0℃에서, 디클로로메탄 (0.10 M) 중 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀 (실시예 170으로부터) (1.0 당량) 및 트리에틸 아민 (2 당량)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 이를 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 이상층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 헥산 중 0→50％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 에틸 카르보네이트를 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00338
실시예 139
에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜타노에이트
Figure 112010063629618-pct00339
22℃에서, 디메틸포름아미드 (0.10 M) 중 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀 (실시예 170으로부터) (1.0 당량)의 용액에 광유 중 수소화나트륨의 60％ 분산액 (1.5 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 시점에서, 에틸 5-브로모펜타노에이트 (1.2 당량)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 후속으로, 이를 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 이상층을 분리하고, 유기층을 물로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물 중 10→50％ MeCN 구배를 사용하여 RP-HPLC로 정제하였다. 이어서, 생성된 트리플루오로아세테이트 염을 스트래토스피어스 (StratoSpheres)™ PL-SO3H SPE 이온 교환 수지를 이용하여 유리 염기 형태로 전환시킴으로써, 에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜타노에이트를 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00340
실시예 140
2-(4-(시클로펜틸옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00341
2-(4-(시클로펜틸옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 브로모시클로펜탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 136에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀 (실시예 170으로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00342
실시예 141
2-(4-(시클로부틸메톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00343
2-(4-(시클로부틸메톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, (브로모메틸)시클로부탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 136에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀 (실시예 170으로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00344
실시예 142
8-메틸-2-(4-(2-모르폴리노에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00345
8-메틸-2-(4-(2-모르폴리노에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 4-(2-브로모에틸)모르폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 139에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀 (실시예 170으로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00346
실시예 143
2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)-1-페닐에타논
Figure 112010063629618-pct00347
2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)-1-페닐에타논을, 2-브로모-1-페닐에타논을 사용한 것을 제외하고는 실시예 139에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀 (실시예 170으로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00348
실시예 144
5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜탄산
Figure 112010063629618-pct00349
에탄올 (0.10 M) 중 에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜타노에이트 (1.0 당량) (실시예 139로부터)의 용액에 무수 수산화나트륨 (2.0 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 이상층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 클로로메탄 중 0→10％ 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜탄산을 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00350
실시예 145
2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)에탄올
Figure 112010063629618-pct00351
단계 1: 2-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-(4-(2-(Tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란을 사용한 것을 제외하고는 실시예 139에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀 (실시예 170으로부터)로부터 제조하였다.
단계 2: 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)에탄올
테트라히드로푸란 (0.10 M) 중 2-(4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터) (1.0 당량)의 용액에 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5 당량)의 1.0 M 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 시점에서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 이상층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중 0→10％ 메탄올을 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코)으로 정제함으로써, 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)에탄올을 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00352
실시예 146
2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드
Figure 112010063629618-pct00353
2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드를, 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 139에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀 (실시예 170으로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00354
실시예 147
8-메틸-2-(2-메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00355
8-메틸-2-(2-메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀 (실시예 50으로부터) 및 4-(2-브로모에틸)모르폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 139에 대해 기재한 제법과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00356
실시예 148
2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에탄올
Figure 112010063629618-pct00357
단계 1: 2-(4-(2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)에톡시)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-(4-(2-(2-(Tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)에톡시)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀 (실시예 50으로부터) 및 tert-부틸(2-(2-클로로에톡시)에톡시)디메틸실란을 사용한 것을 제외하고는 실시예 145 / 단계 1에 대해 기재한 제법과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
단계 2: 2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에탄올
2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에탄올을, 실시예 145 / 단계 2에 대해 기재한 절차에 따라 2-(4-(2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)에톡시)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00358
실시예 149
디에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스포네이트
Figure 112010063629618-pct00359
디에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스포네이트를 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀 (실시예 50으로부터) 및 디에틸 3-브로모프로필포스포네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 139에 대해 기재한 제법과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00360
실시예 150
3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스폰산
Figure 112010063629618-pct00361
염산의 12 N 용액 (0.10 M)을 디에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스포네이트 (실시예 149로부터)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 시점에서, 염산을 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물 중 10→50％ MeCN 구배를 사용하여 RP-HPLC로 정제하였다. 이어서, 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하여 생성된 트리플루오로아세테이트 염을 유리 염기로 전환시킨 후, 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여, 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스폰산을 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00362
실시예 151
2-(4-부톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00363
2-(4-부톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀 (실시예 50으로부터) 및 1-브로모부탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 139에 대해 기재한 제법과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00364
실시예 152
2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올
Figure 112010063629618-pct00365
단계 1: 4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀
4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀을, 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 119로부터)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 145에 대해 기재한 제법과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
단계 2: 2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올
2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올을, 실시예 145 / 단계 1 내지 2에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00366
실시예 153
2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올
Figure 112010063629618-pct00367
단계 1: 4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀
4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀을, 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 119로부터)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 50에 대해 기재한 제법과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
단계 2: 2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올
2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올을, 실시예 148 / 단계 1 내지 2에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00368
실시예 154
에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜타노에이트
Figure 112010063629618-pct00369
에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜타노에이트를, 에틸 5-브로모펜타노에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 139에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀 (실시예 50으로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00370
실시예 155
5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜탄산
Figure 112010063629618-pct00371
5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜탄산을, 실시예 144에 대해 기재한 절차에 따라 에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜타노에이트 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00372
실시예 156
2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올
Figure 112010063629618-pct00373
2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올을, 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀 (실시예 50으로부터)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 145 / 단계 1 내지 2에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00374
실시예 157
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 에틸 카르보네이트
Figure 112010063629618-pct00375
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 에틸 카르보네이트를, 에틸 카르보노클로리데이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 138에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀 (실시예 170으로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00376
실시예 158
메틸 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부타노에이트
Figure 112010063629618-pct00377
메틸 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부타노에이트를, 메틸 4-브로모부타노에이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 139의 제조에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀 (실시예 170으로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00378
실시예 159
4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부탄산
Figure 112010063629618-pct00379
4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부탄산을, 실시예 144에 대해 기재한 절차에 따라 메틸 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부타노에이트 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00380
실시예 160
4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)부탄산
Figure 112010063629618-pct00381
단계 1: 메틸 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)부타노에이트
메틸 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)부타노에이트를, 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀 (실시예 50으로부터)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 158의 제조에 대해 기재한 동일한 절차에 따라 제조하였다.
단계 2: 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)부탄산
4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)부탄산을, 실시예 144에 대해 기재한 절차에 따라 메틸 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)부타노에이트 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00382
실시예 161
2-(4-(이소펜틸옥시)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00383
2-(4-(이소펜틸옥시)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 1-브로모-3-메틸부탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 136에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀 (실시예 50으로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00384
실시예 162
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 헥실 카르보네이트
Figure 112010063629618-pct00385
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 헥실 카르보네이트를, 헥실 카르보노클로리데이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 138에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀 (실시예 170으로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00386
실시예 163
2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00387
단계 1: 2-(메시틸에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-(메시틸에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 45 / 단계 1에 대해 기재한 절차에 따라 3-클로로-5-(메시틸에티닐)피콜리노니트릴 (실시예 77 / 단계 1) 및 tert-부틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (상업적으로 입수가능함)로부터 제조하였다.
단계 2: 2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 45 / 단계 2 내지 3에 대해 기재한 절차에 따라 2-(메시틸에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00388
실시예 164
(5-아미노-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
Figure 112010063629618-pct00389
단계 1: 메틸 5-아미노-2-((2,4-디메틸페닐)에티닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트
메틸 5-아미노-2-((2,4-디메틸페닐)에티닐)벤조[f][1,7] 나프티리딘-8-카르복실레이트를, 실시예 95 / 단계 1에 기재한 절차에 따라 3-클로로-5-((2,4-d 메틸페닐) 에티닐)피콜리노니트릴 (실시예 47 / 단계 3으로부터) 및 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(메톡시카르보닐) 페닐보론산 (실시예 85 / 단계 1로부터)으로부터 제조하였다.
단계 2: 메틸 5-아미노-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트
메틸 5-아미노-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트를, 실시예 44 / 단계 5에 기재한 절차에 따라 메틸 5-아미노-2-((2,4-디메틸페닐)에티닐) 벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르복실레이트 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
단계 3: (5-아미노-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
(5-아미노-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올을, 실시예 95 / 단계 2에 기재한 절차에 따라 메틸 5-아미노-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7] 나프티리딘-8-카르복실레이트 (이전 단계로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00390
실시예 165
디에틸 3-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)프로필포스포네이트
Figure 112010063629618-pct00391
디에틸 3-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)프로필포스포네이트를, 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀 (실시예 156으로부터) 및 디에틸 3-(2-브로모에톡시)프로필포스포네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 139에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00392
실시예 166
디에틸 3-(2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에톡시)프로필포스포네이트
Figure 112010063629618-pct00393
디에틸 3-(2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에톡시)프로필포스포네이트를, 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀 (실시예 148로부터) 및 디에틸 3-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)프로필포스포네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 139에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00394
실시예 167
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐 디메틸술파메이트
Figure 112010063629618-pct00395
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐 디메틸술파메이트를, 디메틸술파모일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 138에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀 (실시예 50으로부터)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00396
실시예 168
(5-아미노-2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올
Figure 112010063629618-pct00397
(5-아미노-2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올을, 실시예 45 / 단계 1 내지 4에 기재한 절차에 이어서 실시예 99 / 단계 3에서와 같은 TBS 기의 탈보호에 따라 tert-부틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (실시예 99 / 단계 1로부터) 및 4-에티닐-N,N-디메틸아닐린 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00398
실시예 169
2-(4-(디메틸아미노)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00399
2-(4-(디메틸아미노)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 단계 1에서 4-에티닐-N,N-디메틸아닐린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 45 / 단계 1 내지 3에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00400
실시예 170
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀
Figure 112010063629618-pct00401
단계 1: 2-(4-메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
2-(4-메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 단계 1에서 1-에티닐-4-메톡시벤젠을 사용한 것을 제외하고는 실시예 79 / 단계 1 내지 3에 대해 기재한 절차에 따라 제조하였다.
단계 2: 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀을 실시예 50에 대해 기재한 절차에 따라 2-(4-메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (이전 단계로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00402
실시예 171
1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논
Figure 112010063629618-pct00403
단계 1: 5-((4-아세틸페닐)에티닐)-3-클로로피콜리노니트릴
1-(4-에티닐페닐)에타논 (상업적으로 입수가능함) (1 당량), 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1 당량), 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (II) (20 mol％), 요오드화구리 (10 mol％) 및 DMF:트리에틸아민 (10:1) (0.13 M)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 용액으로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→100％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 5-((4-아세틸페닐)에티닐)-3-클로로피콜리노니트릴을 황색 고체로서 단리하였다.
단계 2: 5-(4-아세틸페네틸)-3-클로로피콜리노니트릴
에탄올 (0.1 M) 중 5-((4-아세틸페닐)에티닐)-3-클로로피콜리노니트릴 (이전 단계로부터) (1 당량)의 용액에 산화백금 (30 mol％)을 첨가하였다. 풍선을 통해 수소 가스를 도입시키고, 반응물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 헥산 중 0→100％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 5-(4-아세틸페네틸)-3-클로로피콜리노니트릴을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논
톨루엔/에탄올 (1:1, 0.09 M) 중 5-(4-아세틸페네틸)-3-클로로피콜리노니트릴 (이전 단계로부터) (1 당량) 및 tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (10 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을, 바이오티지 이니시에이터 (BIOTAGE INITIATOR) 2.0을 이용한여 마이크로웨이브 조건하에 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에탄올/물로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00404
실시예 172
2-(4-((디메틸아미노)메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00405
단계 1: 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈알데히드
4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈알데히드를, 실시예 171 / 단계 1 내지 3에 대해 기재한 절차에 따라 4-에티닐벤즈알데히드 (상업적으로 입수가능함)로부터 제조하였다.
단계 2:2-(4-((디메틸아미노)메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
1,2-디클로로에탄 (0.04 M) 중에 용해된 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈알데히드 (이전 단계로부터) (1 당량), 나트륨 아세테이트 (3.5 당량) 및 N,N'-디메틸 아민 히드로클로라이드 (3.5 당량)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 밀봉된 바이알 내에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 0℃로 추가로 냉각시키고, 나트륨 트리-아세톡시 보로히드라이드 (1.25 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 구배로서 10→90％ 아세토니트릴/물을 사용하여 정제용 HPLC로 정제하고, 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 회백색 분말의 TFA 염으로서 단리하였다.
Figure 112010063629618-pct00406
실시예 173
2-(4-(1-(디메틸아미노)에틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00407
2-(4-(1-(디메틸아미노)에틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 172 / 단계 2에 대해 기재한 절차에 따라 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00408
실시예 174
1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 옥심
Figure 112010063629618-pct00409
무수 에탄올 (0.028 M) 중에 용해된 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터) (1 당량), 히드록실아민 히드로클로라이드 (2 당량) 및 HOAc 1 방울의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 10→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 옥심을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00410
실시예 175
8-메틸-2-(4-((메틸아미노)메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00411
8-메틸-2-(4-((메틸아미노)메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 172, 단계 2에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈알데히드 (실시예 172 / 단계 1로부터) 및 메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00412
실시예 176
(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈일아미노)에탄올
Figure 112010063629618-pct00413
무수 에탄올 (0.018 M) 중에 용해된 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈알데히드 (실시예 172 / 단계 1로부터) (1 당량), 에탄올 아민 (8 당량) 및 HOAc 1 방울의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (3.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 물 (0.05％ TFA) 중 10→90％ 아세토니트릴 (0.035％ TFA)을 사용하여 19x50 mm 아틀란티스 (ATLANTIS, 등록상표) 10 ㎛ C18 (워터스 코포레이션 (Waters Corp.)) 시스템 상에서 정제용 HPLC로 정제함으로써, 밝은 황색 고체를 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00414
실시예 177
8-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00415
8-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 172, 단계 2에 대해 기재한 절차에 따라 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈알데히드 (실시예 172 / 단계 1로부터) 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00416
실시예 178
2-(3,4-디메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00417
2-(3,4-디메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 45 / 단계 1 내지 3에 대해 기재한 절차에 따라 4-에티닐-1,2-디메톡시벤젠 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00418
실시예 179
2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)에탄올
Figure 112010063629618-pct00419
2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)에탄올 (실시예 171로부터)을, 실시예 176에 대해 기재한 절차에 따라 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 및 에탄올 아민 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00420
실시예 180
1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에탄올
Figure 112010063629618-pct00421
1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에탄올 (실시예 171로부터)을 실시예 173에 나타낸 바와 같은 환원적 아미노화 중에 부산물로서 단리하였다.
Figure 112010063629618-pct00422
실시예 181
8-메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00423
8-메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 45 / 단계 1 내지 3에 대해 기재한 절차에 따라 5-(4-에티닐페닐)옥사졸 (상업적으로 입수가능함)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00424
실시예 182
3-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판니트릴
Figure 112010063629618-pct00425
무수 에탄올 (0.014 M) 중에 용해된 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터) (1 당량), 3-아미노프로판 니트릴 (상업적으로 입수가능함) (2.5 당량)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaCNBH3 (2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화암모늄으로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 물 (0.05％ TFA) 중 10→90％ 아세토니트릴 (0.035％ TFA)을 사용하여 19x50 mm 아틀란티스 (등록상표) 10 ㎛ C18 (워터스 코포레이션) 시스템 상에서 정제용 HPLC로 정제함으로써, 3-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판니트릴을 밝은 황색 고체의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00426
실시예 183
(2R)-2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판-1-올
Figure 112010063629618-pct00427
(2R)-2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판-1-올을, 실시예 182에 대해 기재한 절차에 따라 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터) 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (상업적으로 입수가능함)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00428
실시예 184
8-메틸-2-(4-(1-(피페라진-1-일)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00429
8-메틸-2-(4-(1-(피페라진-1-일)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 182에 대해 기재한 절차에 따라 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터) 및 피페라진 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00430
실시예 185
((2S)-1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-2-일)메탄올
Figure 112010063629618-pct00431
((2S)-1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-2-일)메탄올을, 실시예 182에 대해 기재한 절차에 따라 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (상업적으로 입수가능함)로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00432
실시예 186
N1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민
Figure 112010063629618-pct00433
N1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민을, 실시예 182에 대해 기재한 절차에 따라 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터) 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00434
실시예 187
3-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판산
Figure 112010063629618-pct00435
무수 에탄올 (0.042 M) 중에 용해된 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터) (1 당량), 3-아미노프로판산 (상업적으로 입수가능함) (5 당량), 트리에틸아민 (3 당량)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaCNBH3 (1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가 당량의 NaCNBH3을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 추가의 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을, 물 (0.05％ TFA) 중 10→90％ 아세토니트릴 (0.035％ TFA)을 사용하여 19x50 mm 아틀란티스 (등록상표) 10 ㎛ C18 (워터스 코포레이션) 시스템 상에서 정제용 HPLC로 정제함으로써, 3-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판산을 백색 고체의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00436
실시예 188
8-메틸-2-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00437
8-메틸-2-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 182에 대해 기재한 절차에 따라 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터) 및 1-메틸피페라진 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00438
실시예 189
N2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민
Figure 112010063629618-pct00439
N2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민을, 실시예 182에 대해 기재한 절차에 따라 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터) 및 N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00440
실시예 190
8-메틸-2-(4-(1-(2-(피리딘-4-일)에틸아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00441
8-메틸-2-(4-(1-(2-(피리딘-4-일)에틸아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을, 실시예 182에 대해 기재한 절차에 따라 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터) 및 2-(피리딘-4-일)에탄아민 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00442
실시예 191
N1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N2,N2-디에틸에탄-1,2-디아민
Figure 112010063629618-pct00443
N1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N2,N2-디에틸에탄-1,2-디아민을, 실시예 182에 대해 기재한 절차에 따라 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터) 및 N1,N1-디에틸에탄-1,2-디아민 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00444
실시예 192
2-(4-(디메틸아미노)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00445
단계 1: 4-요오도-N,N,3-트리메틸아닐린
DMF (0.2 M) 중 4-요오도-3-메틸아닐린 (상업적으로 입수가능함) (1 당량), NaHCO3 (2.5 당량) 및 요오도메탄 (2.5 당량)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 4-요오도-N,N,3-트리메틸아닐린을 황색 고체로서 단리하였다.
단계 2: N,N,3-트리메틸-4-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린의 합성
4-요오도-N,N-3-트리메틸아닐린 (이전 단계로부터) (1 당량), 에티닐트리메틸실란 (1.5 당량), 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (II) (20 mol％), 요오드화구리 (20 mol％) 및 트리에틸아민 (0.4 M)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화암모늄 용액으로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→100％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, N,N,3-트리메틸-4-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린을 황색 고체로서 단리하였다.
단계 3: 4-에티닐-N,N,3-트리메틸아닐린
MeOH (0.15 M) 중 N,N-3-트리메틸-4-((트리메틸실릴)에티닐)아닐린 (이전 단계로부터) (1 당량), K2CO3 (2.5 당량)의 용액을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 액체를 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 4-에티닐-N,N-3-트리메틸아닐린을 황색 고체로서 단리하였다.
단계 4: 3-클로로-5-((4-(디메틸아미노)-2-메틸페닐)에티닐) 피콜리노니트릴
4-에티닐-N,N-3-트리메틸아닐린 (이전 단계로부터) (1 당량), 3,5-디클로로피콜리노니트릴 (1.2 당량), 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (II) (10 mol％), 요오드화구리 (10 mol％) 및 DMF:트리에틸아민 (0.28 M)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염화암모늄 용액으로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→100％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 3-클로로-5-((4-(디메틸아미노)-2-메틸페닐)에티닐) 피콜리노니트릴을 황백색 (off-yellow)고체로서 단리하였다.
단계 5: 2-((4-(디메틸아미노)-2-메틸페닐)에티닐)-8-메틸벤조[f] [1,7] 나프티리딘-5-아민
톨루엔/에탄올 (2:1, 0.17 M) 중 tert-부틸 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카르바메이트 (1.3 당량) 및 3-클로로-5-((4-(디메틸아미노)-2-메틸페닐)에티닐) 피콜리노니트릴 (이전 단계로부터) (1.0 당량), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (10 mol％) 및 2 N 탄산나트륨 수용액 (2.0 당량)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하고, 여과액을 진공하에 농축시켜, 조 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-((4-(디메틸아미노)-2-메틸페닐)에티닐)-8-메틸벤조[f] [1,7] 나프티리딘-5-아민을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 2-(4-(디메틸아미노)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
에틸 아세테이트/에탄올 (1:5, 0.035 M) 중 2-((4-(디메틸아미노)-2-메틸페닐)에티닐)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (1 당량), (이전 단계로부터)의 용액에 탄소상 10 중량％ 팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하였다. 풍선을 통해 수소 가스를 도입시키고, 반응물을 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 물 (0.05％ TFA) 중 10→90％ 아세토니트릴 (0.035％ TFA)을 사용하여 19x50 mm 아틀란티스 (등록상표) 10 ㎛ C18 (워터스 코포레이션) 시스템 상에서 정제용 HPLC로 정제함으로써, 2-(4-(디메틸아미노)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 백색 고체의 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00446
실시예 193
1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산
Figure 112010063629618-pct00447
1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산을, 본 경우에서 트리에틸아민 (30％) 대신에 아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 187에 대해 기재한 절차에 따라 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터) 및 피롤리딘-3-카르복실산 (상업적으로 입수가능함)으로부터 제조하였다
Figure 112010063629618-pct00448
실시예 194
4-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)페놀
Figure 112010063629618-pct00449
4-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)페놀을, 본 경우에서 트리에틸아민 (28％) 대신에 아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 187에 대해 기재한 절차에 따라 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터) 및 4-아미노페놀로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00450
실시예 195
1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-올
Figure 112010063629618-pct00451
1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-올을, 본 경우에서 트리에틸아민 (20％) 대신에 아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 187에 대해 기재한 절차에 따라 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 (실시예 171로부터) 및 피롤리딘-3-올로부터 제조하였다.
Figure 112010063629618-pct00452
실시예 196
2-(4-(2-아미노프로판-2-일)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
Figure 112010063629618-pct00453
무수 THF (0.029 M) 중에 용해된 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조니트릴 (실시예 64, 단계 1로부터) (1 당량)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (6 당량)를 매우 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 플라스크에 티타늄 테트라-이소프로폭시드 (3 당량)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 물 (0.05％ TFA) 중 10→90％ 아세토니트릴 (0.035％ TFA)을 사용하여 19x50 mm 아틀란티스 (등록상표) 10 ㎛ C18 (워터스 코포레이션) 시스템 상에서 정제용 HPLC로 정제함으로써, 2-(4-(2-아미노프로판-2-일)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민을 TFA 염의 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00454
실시예 197
N-(2-아세트아미도에틸)-4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미드
Figure 112010063629618-pct00455
에테르 (0.05 M) 중 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조일 클로라이드 (실시예 116 / 단계 2) 및 트리에틸아민 (2.5 당량)의 용액에 N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (5.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 0→80％ 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비플래쉬 (등록상표) 시스템 (이스코) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(2-아세트아미도에틸)-4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112010063629618-pct00456
상기 기재한 절차에 따라 제조한 추가의 대표적인 화학식 I의 화합물을 하기 표 1에 열거하였다.
Figure 112010063629618-pct00457
Figure 112010063629618-pct00458
Figure 112010063629618-pct00459
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실시예 198
면역 반응 증진에 대한 화합물의 생체내 효능
박테리아 항원을 갖는 대상체에게 투여된 경우에 박테리아 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는 본원에 개시된 화합물의 능력을 입증하기 위해, 세가지 화합물을 재조합 수막염균 혈청군 B 백신과 함께 사용하였다. 문헌 [Giuliani et al. (2006) Proc Natl Acad Sci U S A 103(29):10834-9] 및 WO2004/032958에 보다 충분히 기재되어 있으며 본원에서 "3MenB"로 지칭되는 백신을 MF59 또는 MF59 + 본원에 개시된 화합물 중 하나로 마우스에서 생체내 시험하였다. 3MenB/MF59 + 화합물 여섯가지 중 하나, 또는, 양성 대조군으로서 소정량의 CpG 올리고뉴클레오티드 ("CpG"), R848 또는 임미퀴모드 (ImiQ)를 근육내 투여로 2회 투여하여 마우스를 면역화시켰다. 3MenB/MF59 + OMV (수막염균 혈청군 B 균주 NZ98/254로부터 유래된 외막 소포)의 추가의 양성 대조군을 또한 비교하였다. 혈청 살균 항체 ("SBA") 역가를 제2 투여 2주 후에 표준 CFU 방법 또는 알라마르 블루 (Alamar Blue) 방법을 이용하여 (수막염균 혈청군 균주 NZ98 사용) 분석하였다. SBA 역가는 인간에서의 수막염균 백신의 효능에 대해 FDA/EMEA 승인된 대리 표지이다. 결과를 도 1에 나타냈다 (화합물의 투여량은 좌측에 ㎍으로 나타냄). MF59/3MenB로 유발된 반응에 대한 배수-변화를 도 1의 각 막대의 우측에 나타냈다.
제2 실험에서, 한 화합물 (실시예 47)의 투여 반응을 동일한 프로토콜을 이용하여 시험하였다. 도 2에 3개의 독립적 SBA 연구로부터의 평균 결과를 오차 막대로 나타낸 표준 편차와 함께 나타냈다. SBA 역가를 모든 경우에 표준 CFU 방법을 이용하여 측정하였다. 각 화합물의 투여량 (㎍)은 도 2의 좌측에 나타냈다.
도 3에 실시예 47 및 MF59 보조제 대신에 알룸으로 보조된 3MenB에 대한 투여 반응을 비교하는 2개의 독립적 연구로부터의 SBA 역가를 나타냈다.
도 4에 또다른 화합물 (실시예 169)에 대한 투여 반응을 비교하는 또다른 연구로부터의 SBA 역가를 나타냈다.
도 5에 총 6개의 실험으로부터의 데이터를 요약하였다. 1000 초과의 역가는 SBA 역가에서 시험한 병원체 (즉, NZ/98 수막염균 혈청군 B 균주)에 대항하여 보호를 제공하는 면역화와 관련된다. 따라서, 100 ㎍에서, 각각의 실시예 47, 실시예 169 및 실시예 49는 마우스에서 보호 반응을 제공할 수 있었고, 이에 따라 본원에 개시된 화합물의 항원에 대한 면역 반응 증진 능력이 입증된다. 3MenB/MF59를 사용한 6개 실험 중 하나에서만 NZ98 박테리아에 대항하여 보호 반응을 제공하였다. 비교로서, 본원에 개시된 화합물을 사용한 8개 실험 중 7개에서 NZ98 박테리아에 대항하여 보호 반응을 제공하였다. 도 5의 화합물 상부의 ** 및 *은 화합물을 사용한 면역화와 화합물을 사용하지 않은 면역화 사이 (즉, 3MenB/MF59 대조군과의 비교)의 통계적으로 유의한 차이 (p-값)를 나타낸다. ns는 그 차이 (p-값)가 통계적으로 유의하지 않음을 나타낸다. 실시예 47을 사용한 면역화에 비해 CpG 올리고를 사용한 면역화는 통계적으로 유의한 차이 (p-값)를 나타내지 않았다.
면역화 이후 초반 (1일 및 2일) 및 후반 (14일 및 28일)의 시점에서 마우스의 체중을 측정하였다. 3MenB/MF59 + 실시예 169를 사용한 면역화에 비해 3MenB/MF59를 사용한 면역화는 체중 감소에 있어서 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다. CpG 올리고 또는 3MenB/OMV로 면역화된 마우스는 면역화 이후 1일째에 약간이지만 통계적으로 유의한 체중 감소를 나타냈다.
분석
본원에 제공된 화학식 I의 화합물을 분석하여, Toll-유사 수용체를 조절하는 그의 능력을 측정하였다.
인간 말초 혈액 단핵구 분석
기관 심사 위원회에 의해 승인된 지침에 따라 독립적인 정상 인간 공여자의 패널을 이용하여 인간 말초 혈액 분석 (인간 PBMC)에서 상기 화합물의 생물활성을 시험하였다. 인간 PBMC를 피콜 (Ficoll) 밀도 구배를 이용하여 신선한 말초 혈액으로부터 단리하였다 (지이 헬쓰케어 (GE healthcare) 17-1440-03). 말초 인간 혈액 30 내지 35 mL를 50 ml 원뿔형 튜브 내의 피콜 15 mL 상에 층상으로 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 가속 및 제동 없이 1800 rpm에서 원심분리하였다 (튜브 버킷을 덮는 바이오해저드 캡을 갖는 에펜도르프 센트리퓨즈 (Eppendorf Centrifuge) 5810R). 이어서, 연층을 수집하고, 새로운 50 ml 원뿔형 튜브로 옮기고, 10％ 열 불활성화된 우태 혈청 (깁코 (Gibco) 10099-141), 1％ 펜-스트렙 (Pen-Strep) (깁코#15140-122), 1 mM 비 필수 아미노산 (깁코#11140-050), 1 mM 나트륨 피루베이트 (깁코#11360-070), 2 mM L-글루타민 (깁코#25030-081) 및 1 mM HEPES (깁코#15630-080)로 보충된 RPMI 1640 (캘리포니아주 칼즈배드 소재의 인비트로젠 코포레이션 (Invitrogen Corporation)으로부터의 11875085)으로 이루어진 완전 배지로 2회 세척하였다. 이어서, 트리판 블루 염색을 이용하여 생존 세포를 계수하고, 바닥이 평평한 96 웰 플레이트 (벡톤 디킨슨 (Becton Dickinson) #353070)에서 총 부피 200 ㎕의 완전 배지 중에 웰 당 2×105개 세포로 플레이팅하였다. 이어서, 화합물을 100 μM (3배 희석액)에서 출발하여 10 포인트 투여 반응 형식으로 첨가하였다. 음성 대조군 웰에 동일한 농도의 DMSO를 첨가하였다. 37℃, 5％ CO2에서 18 내지 24시간 인큐베이션한 후에 배양 상층액을 수집하였고, 다시 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
루미넥스 (Luminex) 키트 (바이오래드 (Biorad))를 이용하여 배양 상층액의 IL-6 수준을 측정하였다. 그래프패드 (GraphPad, 캘리포니아주 샌디에고)로부터의 프리즘 (Prism) 소프트웨어를 이용하여 데이터 분석을 수행하였다. 각각의 화합물에 대한 투여 반응 곡선을 생성하였고, EC50 값을 최대 신호의 50％를 나타내는 농도로서 측정하였다.
리포터 유전자 분석
인간 배아 신장 293 (HEK 293) 세포를 인간 TLR7 또는 TLR8, 및 NF-kB-유도 루시퍼라제 리포터 벡터 (pNifty-루시퍼라제)로 안정하게 형질감염시켰다. 대조군 분석으로서, pNifty-Luc로 형질감염된 정상 Hek293를 사용하였다. 세포를 2 mM L-글루타민, 10％ 심장 불활성화된 FBS, 1％ 페니실린 및 스트렙토마이신, 2 ㎍/ml 퓨로마이신 (인비보젠 (InvivoGen) #ant-pr-5) 및 5 ㎍/ml의 블라스티시딘 (인비트로젠 #46-1120)으로 보충된 DMEM 중에서 배양하였다. 브라이트-글로 (Bright-Glo)™ 루시퍼라제 분석 완충제 및 기질은 프로메가 (Promega) #E263B 및 #E264B (각각 분석 기질 및 완충제)에 의해 공급되었다. 384 웰 투명-바닥 플레이트는 그레이너 바이오-원 (Greiner bio-one) (#789163-G)에 의해 공급된 GNF 맞춤 바코드 부착된 플레이트였다.
세포를 384-웰 플레이트에서 최종 부피 50 ㎕의 배지 중에 25,000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 37℃, 5％ CO2에서 밤새 (18시간) 배양한 후에 세포를 플레이트에 부착시켰다. 이어서, 연속적으로 희석한 실험적, 양성 대조군 화합물을 각각의 웰에 분주하고, 37℃, 5％ CO2에서 7시간 동안 인큐베이션하였다. 또한, DMSO 단독으로 자극된 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다. 인큐베이션한 후, 30 ㎕의 예비-혼합된 분석 완충제 및 기질 완충제를 제조자의 지침서에 따라 각각의 웰에 첨가하였다. 발광 신호를 플레이트 당 20초의 인테그레이션 시간 (integration time)으로 CLIPR 기계 상에서 판독하였다.
각각의 화합물에 대해 투여 반응 곡선을 생성하였고, EC50 값을 최대 신호의 50％를 나타내는 농도로서 측정하였다.
특정 분석 결과
유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I 내지 XVI의 다양한 화합물은, 예를 들어 본원에 기재된 시험관내 시험에 의해 나타난 바와 같은 약리학적 특성을 나타냈다. 이들 실험에서의 EC50 값은 기저선과 최대 반응 사이의 중간의 반응을 일으키는 당해 시험 화합물의 농도로서 제시하였다. 특정 실시예에서, 화학식 I 내지 XVI의 화합물은 1 nM 내지 200 μM의 EC50 값을 가졌다. 일부 실시예에서, 화학식 I 내지 XVI의 화합물은 0.01 μM 내지 100 μM의 EC50 값을 가졌다. 다른 실시예에서, 화학식 I 내지 XVI의 화합물은 0.01 μM 내지 50 μM의 EC50 값을 가졌다. 다른 실시예에서, 화학식 I 내지 XVI의 화합물은 0.01 μM 내지 25 μM의 EC50 값을 가졌다. 다른 실시예에서, 화학식 I 내지 XVI의 화합물은 0.01 μM 내지 20 μM의 EC50 값을 가졌다. 다른 실시예에서, 화학식 I 내지 XVI의 화합물은 0.01 μM 내지 15 μM의 EC50 값을 가졌다. 다른 실시예에서, 화학식 I 내지 XVI의 화합물은 0.01 μM 내지 10 μM의 EC50 값을 가졌다. 다른 실시예에서, 화학식 I 내지 XVI의 화합물은 0.01 μM 내지 5 μM의 EC50 값을 가졌다. 다른 실시예에서, 화학식 I 내지 XVI의 화합물은 0.01 μM 내지 2 μM의 EC50 값을 가졌다. 다른 실시예에서, 화학식 I 내지 XVI의 화합물은 0.01 μM 내지 1 μM의 EC50 값을 가졌다. 특정 실시예에서, 이러한 EC50 값은 100％로 설정된 레시퀴모드의 활성과 비교하여 얻었다.
다른 실시예에서, 하기 화학식 I 내지 XVI의 화합물은 1 nM 내지 200 μM의 EC50 값을 가졌다: 2-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 메틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3-카르복실레이트; (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3-일)메탄올; 벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 2-(2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 에틸 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-9-카르복실레이트; 8-메톡시벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(트리플루오로메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조산; 3-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조산; 2-(3-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (3-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)메탄올; 2-(4-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-부틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-부틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-프로필페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,5-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-프로필페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2,4,5-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,5-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-이소프로필페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-헵틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-이소부톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-((2-메톡시에톡시)메톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(2-페녹시에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(4-페닐부톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(알릴옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(3-페닐프로폭시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(헵탄-4-일옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(4-메틸펜트-3-에닐옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-시클로헥실에톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-이소프로폭시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(3,3-디메틸부톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세트아미드; N-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세트아미드; N-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드; 3-메틸-9-p-톨릴-9,10-디히드로벤조[f]푸로[2,3-b][1,7]나프티리딘-6-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조니트릴; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-아미노에틸)-3-메틸벤즈아미드; 8-메틸-2-(2-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 메틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)-4-메틸펜타노에이트; 메틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)아세테이트; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)-4-메틸펜탄산; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)아세트산; 6-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)헥산-1-올; 7-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)헵탄산; 11-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)운데칸-1-올; 에틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)아세테이트; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)아세트산; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로판산; 6-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)헥산산; 8-메틸-2-(2-메틸-4-(메틸티오)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(헥실옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-페네톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(펜틸옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(4-메틸펜틸옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(티오펜-3-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)메탄올; 2-(3,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,4-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,5-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-니트로에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(아미노메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N2,8-디메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-페닐에탄올; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-(4-메톡시페닐)에탄올; 2-(바이페닐-2-일)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(2,6-디메틸피리딘-3-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(5-메톡시피리딘-2-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판산; 5-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-4-메틸피리딘-2(1H)-온; 6-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)피리딘-3-올; 8-메틸-2-(4-(트리플루오로메톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴산; (E)-에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴레이트; (E)-8-(2-시클로프로필비닐)-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-펜틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-(2-시클로프로필비닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; (5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 3-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀; 2-(2-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-에틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-에틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(피페리딘-1-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-tert-부틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(피페리딘-1-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,5-디메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-히드록시벤즈이미드아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조니트릴; 8-메틸-2-(4-(1-모르폴리노에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-아미노페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)구아니딘; 8-메틸-2-(4-(1-(페네틸아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세토니트릴; 2-(4-(피페리딘-1-일메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤질)피페리딘-4-올; 2-(4-(아미노메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-((에틸아미노)메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-아미노프로판-2-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(1-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산; 8-메틸-2-(4-(1-(페닐아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-에틸-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)메탄올; 8-메틸-2-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(1H-인돌-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-에톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-페녹시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2,4-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀; 2-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에탄올; 3-메틸-9-페닐-9,10-디히드로벤조[f]푸로[2,3-b][1,7]나프티리딘-6-아민; 8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민; 1-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)프로판-2-올; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세토니트릴; N-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세트아미드; 2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-(2,4-디메틸페닐)에탄올; 2-(2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)부탄-1-올; 메틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로파노에이트; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판-1-올; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)-2-메틸부탄-2-올; 2-(4-(아미노메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴레이트; 에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로파노에이트; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤질)프로판-1,3-디올; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판산; 5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드; 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조에이트; 8-메틸-2-(4-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판-2-올; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)메탄올; 에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조산; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)메탄올; 8-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올; 8-메틸-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴산; 에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로파노에이트; 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판산; 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판-1-올; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-올; 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드; 1-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)에탄올; 1-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)에타논; 8-이소프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-비닐벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(메톡시메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민; 8-(아미노메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-플루오로-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 3-클로로벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민; 3-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5,8-디아민; 8-이소부틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (E)-8-(프로프-1-에닐)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(4-브로모페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-펜틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-(2-시클로프로필에틸)-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; (5-아미노-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; (2-(2-(1H-인돌-5-일)에틸)-5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 메틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드; N-(2-아세트아미도에틸)-4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드; 2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,N,3-트리메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸벤즈아미드; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(피롤리딘-1-일)메타논; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-메틸벤즈아미드; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(4-에틸피페라진-1-일)메타논; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(피페라진-1-일)메타논; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드; 2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올; 2-(4-부톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(바이페닐-4-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-((1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(2-메틸알릴옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(이소펜틸옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 프로필 카르보네이트; 에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜타노에이트; 2-(4-(시클로펜틸옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(시클로부틸메톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 8-메틸-2-(4-(2-모르폴리노에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)-1-페닐에타논; 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜탄산; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)에탄올; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드; 8-메틸-2-(2-메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에탄올; 디에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스포네이트; 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스폰산; 2-(4-부톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올; 2-(2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에탄올; 에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜타노에이트; 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜탄산; 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 에틸 카르보네이트; 메틸 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부타노에이트; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부탄산; 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)부탄산; 2-(4-(이소펜틸옥시)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 헥실 카르보네이트; 2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (5-아미노-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 디에틸 3-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)프로필포스포네이트; 디에틸 3-(2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에톡시)프로필포스포네이트; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐 디메틸술파메이트; (5-아미노-2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올; 2-(4-(디메틸아미노)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논; 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(4-(1-(디메틸아미노)에틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 옥심; 8-메틸-2-(4-((메틸아미노)메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈일아미노)에탄올; 8-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(3,4-디메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)에탄올; 1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에탄올; 8-메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 3-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판니트릴; (2R)-2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판-1-올; 8-메틸-2-(4-(1-(피페라진-1-일)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; ((2S)-1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-2-일)메탄올; N1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민; 3-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판산; 8-메틸-2-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민; 8-메틸-2-(4-(1-(2-(피리딘-4-일)에틸아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; N1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N2,N2-디에틸에탄-1,2-디아민; 2-(4-(디메틸아미노)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민; 1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산; 4-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)페놀; 1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-올; 및 2-(4-(2-아미노프로판-2-일)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민.
단지 예로서 언급하자면, 화합물 벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 1)은 HEK293-TLR7, HEK293-TLR8 및 IL-6 hPBMC 분석에서 각각 >100μM, 14 μM 및 0.84 μM의 EC50을 가졌다.
단지 예로서 언급하자면, 화합물 8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 5)은 HEK293-TLR7, HEK293-TLR8 및 IL-6 hPBMC 분석에서 각각 15.8 μM, 9.01 μM 및 0.396 μM의 EC50을 가졌다.
단지 예로서 언급하자면, 화합물 8-플루오로벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 14)은 HEK293-TLR8 및 IL-6 hPBMC 분석에서 각각 37 μM 및 6.38 μM의 EC50을 가졌다.
단지 예로서 언급하자면, 화합물 5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-3(4H)-온 (실시예 15)은 HEK293-TLR7 분석에서 24.1 μM의 EC50을 가졌다.
단지 예로서 언급하자면, 화합물 2-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 30)은 HEK293-TLR7, HEK293-TLR8 및 IL-6 hPBMC 분석에서 각각 8.64 μM, 13 μM 및 2.28 μM의 EC50을 가졌다.
단지 예로서 언급하자면, 화합물 2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민 (실시예 33)은 HEK293-TLR7 및 IL-6 hPBMC 분석에서 2.44 μM 및 2.28 μM의 EC50을 가졌다.
단지 예로서 언급하자면, 화학식 I의 다른 특정 화합물에 의한 TLR-7 자극에 대한 EC50을 하기 표 2에 기재하였다. 각각의 화합물에 대한 식별 번호는 그의 합성을 기재한 상기 실시예의 번호이다.
Figure 112010063629618-pct00491
단지 예로서 언급하자면, 화학식 I의 다른 특정 화합물에 의한 TLR-8 자극에 대한 EC50을 하기 표 3에 기재하였다. 각각의 화합물에 대한 식별 번호는 그의 합성을 기재한 상기 실시예의 번호이다.
Figure 112010063629618-pct00492
본원에 기재된 실시예 및 실시양태가 단지 설명 목적을 위한 것이고, 이러한 측면에서 다양한 변형 및 변경이 당업자들에게 시사될 것이며, 상기 변형 및 변경이 본원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함된 것임을 이해해야 한다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 거명에 의해 본원에 포함된다.
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Claims (59)

  1. 하기 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I-A>
    Figure 112012061199418-pct00493

    상기 식에서,
    X3은 N이고;
    X4는 CR3이고;
    X5는 -CR4=CR5-이고;
    R3은 H이고;
    R4는 H이고;
    R5는 할로겐, -C(O)OR7, -N(R9)2, -NHN(R9)2, -(CH2)nR7, -LR10, C1-C6알킬, -C1-C6할로알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐 및 C1-C6알콕시로부터 선택되고, 여기서 R5의 C1-C6알킬, C2-C8알케닐 및 C2-C8알키닐 기는 각각 치환되지 않거나 또는 -CN, -NO2, -R7, -OR8, -C(O)OR8 및 -N(R9)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각 L은 결합, -(O(CH2)m)t- 및 C1-C6알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 L의 C1-C6알킬렌은 -R8로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환기로 치환되고;
    R7은 C1-C6알킬, 페닐, 나프틸, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 9원 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R7의 C1-C6알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기는 각각 치환되지 않거나 또는 1 내지 3개의 R13 기로 치환되고, 각 R13은 할로겐, -CN, -LR10, -LOR10, -LR8, -LOR8, -LSR8, -LC(O)R8, -LC(O)OR8, -LC(O)R10, -LOC(O)OR8, -LC(O)NR9R8, -LN(R9)2, -LNR9R8, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -OLS(O)2N(R9)2 및 -LP(O)(OR8)2로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R8은 H, -CH(페닐)2, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C1-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R8의 C1-C8알킬 및 C2-C8알케닐 기는 각각 치환되지 않거나 또는 -CN, R11, -OR11, -C(O)OR11, -NR11R12 및 -N(R9)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    각 R9는 H, -C(O)H, -C(O)-C1-C8알킬, -C(O)OH, -C(O)O-C1-C8알킬, -S(O)2R10 및 -C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R9의 C1-C6 알킬은 치환되지 않거나 또는 -CN, R11, -OR11, -C(O)OR11 및 -NR11R12로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되고;
    각 R10은 페닐, C3-C8시클로알킬, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬, 및 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐 및 헤테로시클로알킬 기는 치환되지 않거나 또는 할로겐, -R8, -OR8 및 -CO2R8로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고;
    R11 및 R12는 H, C1-C6알킬, 페닐, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로아릴, C3-C8시클로알킬, 및 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    고리 A는, 치환되지 않거나 또는 1 내지 3개의 RA 기로 치환된 페닐이고, 여기서 각 RA는 -R8, -CO2R8, -(CH2)nCO2R8 및 -C(O)R8로부터 독립적으로 선택되고;
    n은, 각 경우에 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각 m은 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되고,
    t는 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 X-A의 구조를 갖는 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 X-A>
    Figure 112012061199418-pct00494
    .
  3. 제2항에 있어서, 화학식 X-A의 화합물이 하기 화학식 XI의 구조를 갖는 것인 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 XI>
    Figure 112012061199418-pct00495
    .
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 XIV의 구조를 갖는 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 XIV>
    Figure 112012061199418-pct00498
    .
  5. 제4항에 있어서,
    R7이 페닐, 나프틸, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R7의 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴 기는 각각 치환되지 않거나 또는 1 내지 3개의 R13 기로 치환되고, 각 R13은 할로겐, -CN, -LR10, -LOR10, -LR8, -LOR8, -LSR8, -LC(O)R8, -LC(O)OR8, -LOC(O)OR8, -LC(O)NR9R8, -LN(R9)2, -LNR9R8, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -LNR9C(O)R8, -OLS(O)2N(R9)2 및 -LP(O)(OR8)2로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R7이 페닐, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 헤테로아릴 기는 각각 치환되지 않거나 또는 1 내지 3개의 R13 기로 치환되고, 각 R13은 할로겐, -LR8, -LOR8 및 -LP(O)(OR8)2로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제4항에 있어서, 하기 화학식 XV 또는 하기 화학식 XVI의 구조를 갖는 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 XV>
    Figure 112012061199418-pct00499

    <화학식 XVI>
    Figure 112012061199418-pct00500
    .
  8. 제7항에 있어서,
    각 R13이 -LR10, -LOR10, -LR8, -LOR8, -LSR8, -LC(O)R8, -LC(O)OR8, -LOC(O)OR8, -LC(O)NR9R8, -LN(R9)2, -LNR9R8, -LNR9R10, -LC(O)N(R9)2, -LS(O)2R8, -OLS(O)2N(R9)2 및 -LP(O)(OR8)2로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서,
    R10이 페닐, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기서 페닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐, -R8 또는 -OR8로 치환된 것인 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  10. 제9항에 있어서,
    R10이 -R8 또는 -OR8로 치환된 페닐인 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  11. 제7항에 있어서,
    각 RA가 -R8 및 (CH2)nCO2R8로부터 독립적으로 선택되고,
    각 R13이 -LR8, -LOR8 및 -LP(O)(OR8)2로부터 독립적으로 선택되고,
    L이 결합 또는 -(O(CH2)m)t-인 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    R8이 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    2-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-에틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(3-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(3-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(2-(나프탈렌-1-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(2-(나프탈렌-2-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조산,
    3-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조산,
    2-(3-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(2-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    (3-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)메탄올,
    2-(4-클로로페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-부틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-부틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-프로필페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(트리플루오로메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(2,5-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(4-프로필페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(2,4,5-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(2,5-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-이소프로필페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-헵틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-이소부톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-((2-메톡시에톡시)메톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(4-(2-페녹시에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(4-(4-페닐부톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(알릴옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(4-(3-페닐프로폭시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(헵탄-4-일옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(4-(4-메틸펜트-3-에닐옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(2-시클로헥실에톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-이소프로폭시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(3,3-디메틸부톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-(2-시클로프로필에틸)-2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-(2-시클로프로필에틸)-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    N-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세트아미드,
    N-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세트아미드,
    N-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)-4-메틸벤젠술폰아미드,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조니트릴,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-아미노에틸)-3-메틸벤즈아미드,
    8-메틸-2-(2-메틸-4-(1H-테트라졸-5-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    메틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)-4-메틸펜타노에이트,
    메틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)아세테이트,
    2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)-4-메틸펜탄산,
    2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미도)아세트산,
    6-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)헥산-1-올,
    7-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)헵탄산,
    11-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)운데칸-1-올,
    에틸 2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)아세테이트,
    2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)아세트산,
    3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로판산,
    6-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)헥산산,
    8-메틸-2-(2-메틸-4-(메틸티오)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(4-(메틸술포닐)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(헥실옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(4-페네톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(4-(펜틸옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(4-(4-메틸펜틸옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(2-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(3-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-플루오로페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(2-(티오펜-3-일)에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    (5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)메탄올,
    2-(3,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(3,4-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(3,5-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(2-(벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(2-니트로에틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(아미노메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    N2,8-디메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민,
    2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-페닐에탄올,
    2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-(4-메톡시페닐)에탄올,
    2-(바이페닐-2-일)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(2-(2,6-디메틸피리딘-3-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(2-(5-메톡시피리딘-2-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판산,
    6-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)피리딘-3-올,
    8-메틸-2-(4-(트리플루오로메톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    (E)-3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴산,
    (E)-에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴레이트,
    (E)-8-(2-시클로프로필비닐)-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-(2-시클로프로필에틸)-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    (5-아미노-2-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올,
    (5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올,
    3-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀,
    2-(2-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-에틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-에틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(피페리딘-1-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-tert-부틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(4-(피페리딘-1-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(3,5-디메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조니트릴,
    8-메틸-2-(4-(1-모르폴리노에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-아미노페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(4-(1-(페네틸아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)아세토니트릴,
    2-(4-(피페리딘-1-일메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    1-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤질)피페리딘-4-올,
    2-(4-(아미노메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-((에틸아미노)메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(2-아미노프로판-2-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    1-(1-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산,
    8-메틸-2-(4-(1-(페닐아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-에틸-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    (5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)메탄올,
    8-메틸-2-프로필벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(2-(1H-인돌-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-에톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(4-페녹시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(2,4-디메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페놀,
    2-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에탄올,
    8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2,5-디아민,
    1-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)프로판-2-올,
    2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세토니트릴,
    N-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)아세트아미드,
    2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)-1-(2,4-디메틸페닐)에탄올,
    2-(2-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)부탄-1-올,
    메틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로파노에이트,
    3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판-1-올,
    4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)-2-메틸부탄-2-올,
    2-(4-(아미노메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    (E)-에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)아크릴레이트,
    에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로파노에이트,
    2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤질)프로판-1,3-디올,
    3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판산,
    5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-카르브알데히드,
    에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤조에이트,
    8-메틸-2-(4-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)프로판-2-올,
    (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)메탄올,
    에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조산,
    (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)메탄올,
    8-메틸-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올,
    8-메틸-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    (E)-3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)아크릴산,
    에틸 3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로파노에이트,
    3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판산,
    3-(5-아미노-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)프로판-1-올,
    8-(메톡시메틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    (5-아미노-2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올,
    8-페네틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    (5-아미노-2-(4-브로모페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올,
    2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-펜틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-(2-시클로프로필에틸)-2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    (5-아미노-2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올,
    (5-아미노-2-(4-프로폭시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올,
    (2-(2-(1H-인돌-5-일)에틸)-5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올,
    메틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드,
    N-(2-아세트아미도에틸)-4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미드,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드,
    2-(4-메톡시페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤즈아미드,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N,N,3-트리메틸벤즈아미드,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-히드록시에틸)-3-메틸벤즈아미드,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸벤즈아미드,
    (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(피롤리딘-1-일)메타논,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-메틸벤즈아미드,
    (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(4-에틸피페라진-1-일)메타논,
    (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)(피페라진-1-일)메타논,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드,
    4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N,3-디메틸벤즈아미드,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아미드,
    2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올,
    2-(4-부톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(2-(바이페닐-4-일)에틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-((1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)메틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(4-(2-메틸알릴옥시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(이소펜틸옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 프로필 카르보네이트,
    에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜타노에이트,
    2-(4-(시클로펜틸옥시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(시클로부틸메톡시)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    8-메틸-2-(4-(2-모르폴리노에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)-1-페닐에타논,
    5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)펜탄산,
    2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)에탄올,
    2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드,
    8-메틸-2-(2-메틸-4-(2-모르폴리노에톡시)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에탄올,
    디에틸 3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스포네이트,
    3-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)프로필포스폰산,
    2-(4-부톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올,
    2-(2-(4-(2-(5-아미노벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에탄올,
    에틸 5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜타노에이트,
    5-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)펜탄산,
    2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에탄올,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 에틸 카르보네이트,
    메틸 4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부타노에이트,
    4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페녹시)부탄산,
    4-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)부탄산,
    2-(4-(이소펜틸옥시)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐 헥실 카르보네이트,
    2-(2,4,6-트리메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    (5-아미노-2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올,
    디에틸 3-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)프로필포스포네이트,
    디에틸 3-(2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에톡시)프로필포스포네이트,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐 디메틸술파메이트,
    (5-아미노-2-(4-(디메틸아미노)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-8-일)메탄올,
    2-(4-(디메틸아미노)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페놀,
    1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논,
    2-(4-((디메틸아미노)메틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(4-(1-(디메틸아미노)에틸)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에타논 옥심,
    8-메틸-2-(4-((메틸아미노)메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    (4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)벤즈일아미노)에탄올,
    8-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(3,4-디메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)에탄올,
    1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에탄올,
    8-메틸-2-(4-(옥사졸-5-일)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    3-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판니트릴,
    (2R)-2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판-1-올,
    8-메틸-2-(4-(1-(피페라진-1-일)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    ((2S)-1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-2-일)메탄올,
    N1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민,
    3-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)프로판산,
    8-메틸-2-(4-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    N2-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민,
    8-메틸-2-(4-(1-(2-(피리딘-4-일)에틸아미노)에틸)페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    N1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)-N2,N2-디에틸에탄-1,2-디아민,
    2-(4-(디메틸아미노)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민,
    1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-카르복실산,
    4-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸아미노)페놀,
    1-(1-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)페닐)에틸)피롤리딘-3-올, 및
    2-(4-(2-아미노프로판-2-일)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
    으로부터 선택된 화학식 I-A의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  14. 하기 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 XVI>
    Figure 112012061199418-pct00501

    상기 식에서,
    R4는 H이고;
    RA는 H 또는 CH3이고;
    각 R13은 H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -COOCH3, -COOCH2CH3, F, Cl, Br, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -N(CH3)2, -((O(CH2)2)2-4OH, -O(CH2)2-4-OH, -O(CH2)2-4-(PO3H2), -O(CH2)2-4-COOH, -O(CH2)2-4-CH(CH3)2, C2-C6 알킬 (-OH, -CH3, 시클로프로필, -O(CH2)2-4-COOH, -O(CH2)2-4(PO3H2), -COOH, -COOCH3 및 -COOCH2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된다.
  15. 제14항에 있어서, 1 내지 3개의 R13 기를 갖는 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  16. 제14항에 있어서, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -COOCH3, -COOCH2CH3, F, Cl, Br, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -N(CH3)2, -(O(CH2)2)2-4OH, -O(CH2)2-4-OH, -O(CH2)2-4-(PO3H2), -O(CH2)2-4-COOH, -O(CH2)2-4-CH(CH3)2, C2-C6 알킬 (-OH, -CH3, 시클로프로필, -O(CH2)2-4-COOH, -O(CH2)2-4(PO3H2), -COOH, -COOCH3 및 -COOCH2CH3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 R13 기를 갖는 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  17. 제14항에 있어서,
    2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페닐)프로판-2-올;
    2-(4-메톡시-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민;
    2-(2,4-디메틸페네틸)벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민;
    에틸 4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸벤조에이트;
    2-(4-(디메틸아미노)페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민;
    2-(4-(이소펜틸옥시)-2-메틸페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민;
    2-(2-(4-(2-(5-아미노-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-2-일)에틸)-3-메틸페녹시)에톡시)에탄올; 및
    2-(4-메톡시페네틸)-8-메틸벤조[f][1,7]나프티리딘-5-아민
    으로부터 선택된 화학식 XVI의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  18. 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, TLR 수용체의 조정이 관여된 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물로서, 상기 TLR 수용체는 TLR7이고, 상기 질환 또는 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 자외선 각화증, 기저 세포 암종, 알러지성 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방 암, HIV 또는 루푸스로부터 선택되는 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환 또는 자가면역 질환인 제약 조성물.
  19. 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, TLR 수용체의 조정이 관여된 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제로서, 상기 TLR 수용체는 TLR7이고, 상기 질환 또는 장애는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 궤양성 대장염, 크론병, 기관지염, 피부염, 자외선 각화증, 기저 세포 암종, 알러지성 비염, 건선, 피부경화증, 두드러기, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 암, 유방 암, HIV 또는 루푸스로부터 선택되는 감염성 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 피부과 질환 또는 자가면역 질환인 약제.
  20. 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 림프종, 골육종, 흑색종, 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상선, 난소, 췌장, 뉴론, 폐, 자궁의 종양 또는 위장 종양인 세포-증식성 병태의 치료를 위한 약제.
  21. 면역 상승작용제인 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 항원 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 면역원성 조성물인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 추가의 면역조절제를 더 포함하는 제약 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 추가의 면역조절제가 미네랄-함유 조성물, 오일 에멀젼, 사포닌 제제, 비로좀, 바이러스-유사 입자, 박테리아 유도체, 미생물 유도체, 인간 면역조정제, 생체접착제, 점액접착제, 마이크로입자, 리포좀, 폴리옥시에틸렌 에테르 제제, 폴리옥시에틸렌 에스테르 제제, 폴리포스파젠, 무라밀 펩티드 또는 이미다조퀴놀론 화합물로부터 선택된 보조제인 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 보조제가 오일 에멀젼인 제약 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 화합물이 면역자극 효과를 생성하는 것인 제약 조성물.
  26. 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 면역원성 조성물에 첨가하는 것을 포함하는, 면역원성 조성물의 효과 증진 방법.
  27. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 항원을 포함하며, 상기 화합물이 면역원성 조성물이 투여된 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는 것인 면역원성 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 항원이 박테리아 항원인 면역원성 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 박테리아 항원이 수막염균 (Neisseria meningitides)의 균주의 항원인 면역원성 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 항원이 바이러스 항원 또는 진균 항원인 면역원성 조성물.
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Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ521396A (en) * 2000-02-28 2004-06-25 Chiron S Fusion proteins comprising two or more Neisseria polypeptides
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US8168794B2 (en) 2008-03-03 2012-05-01 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
US8585505B2 (en) 2008-12-15 2013-11-19 Tetris Online, Inc. Inter-game interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure
AU2010258677B2 (en) * 2009-06-10 2016-10-06 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Benzonaphthyridine-containing vaccines
WO2011005799A2 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Novartis Ag Self replicating rna molecules and uses thereof
BR112012001666A2 (pt) 2009-07-15 2019-09-24 Novartis Ag composições de proteína rsv f e métodos para fazer as mesmas
DK2459216T3 (da) * 2009-09-02 2013-12-09 Novartis Ag Immunogene sammensætninger omfattende tlr-aktivitetsmodulatorer
JO3257B1 (ar) * 2009-09-02 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات كمعدلات لفاعلية tlr
SG10201501980SA (en) * 2009-12-15 2015-05-28 Novartis Ag Homogeneous suspension of immunopotentiating compounds and uses thereof
AR079984A1 (es) 2010-01-12 2012-03-07 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de jak1
EP2558069A1 (en) 2010-04-13 2013-02-20 Novartis AG Benzonapthyridine compositions and uses thereof
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
WO2012006293A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Novartis Ag Norovirus derived immunogenic compositions and methods
CN103052402B (zh) * 2010-08-26 2015-08-12 东丽株式会社 免疫原性组合物
ES2458355T3 (es) 2010-09-01 2014-05-05 Novartis Ag Adsorción de inmunopotenciadores sobre sales metálicas insolubles
ES2727836T3 (es) 2011-01-26 2019-10-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Régimen de inmunización del VRS
EP2667852B1 (en) 2011-01-27 2016-11-09 GlaxoSmithKline Biologicals SA Adjuvant nanoemulsions with crystallisation inhibitors
BR112013022397A2 (pt) * 2011-03-02 2017-09-26 Derek O’Hagan vacinas combinadas com doses menores de antígeno e/ou adjuvante
EP2502631A1 (en) * 2011-03-22 2012-09-26 Medizinische Hochschule Hannover Immune suppressor and its use
ES2782119T3 (es) 2011-05-13 2020-09-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de F de prefusión del VRS
NO2686520T3 (ko) * 2011-06-06 2018-03-17
EP2729168A2 (en) 2011-07-06 2014-05-14 Novartis AG Immunogenic compositions and uses thereof
JP2014522842A (ja) 2011-07-06 2014-09-08 ノバルティス アーゲー 免疫原性組み合わせ組成物およびその使用
MX2014002363A (es) 2011-09-01 2014-04-14 Novartis Ag Formulaciones de antigenos de staphylococcus aureus con adyuvante.
BR112014007645A2 (pt) * 2011-09-30 2017-04-18 C&C Res Lab composto heterocíclico, métodos para a preparação de um composto heterocíclico, e, composição farmacêutica
CN103058921A (zh) * 2011-10-21 2013-04-24 苏州滋康医药有限公司 一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法
EP2822589A1 (en) 2012-03-07 2015-01-14 Novartis AG Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens
JP2015510872A (ja) 2012-03-07 2015-04-13 ノバルティス アーゲー Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の増強された製剤
JP6345603B2 (ja) 2012-03-08 2018-06-20 ノバルティス アーゲー 追加免疫ワクチンのアジュバント化された処方物
EP2659907A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659906A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659908A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
KR20150013548A (ko) 2012-05-21 2015-02-05 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 신규 고리-치환된 n-피리디닐 아미드
EP2869842A1 (en) 2012-07-06 2015-05-13 Novartis AG Immunogenic compositions and uses thereof
EP2877492A1 (en) 2012-07-27 2015-06-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Cd147 as receptor for pilus-mediated adhesion of meningococci to vascular endothelia
CN104602705A (zh) * 2012-09-06 2015-05-06 诺华股份有限公司 血清组b脑膜炎球菌和d/t/p的联合疫苗
SG11201502599TA (en) 2012-10-12 2015-05-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines
WO2014118305A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Novartis Ag Intradermal delivery of immunological compositions comprising toll-like receptor agonists
WO2014131023A1 (en) * 2013-02-25 2014-08-28 The Scripps Research Institute Neoseptins: small molecule adjuvants
MX2015015428A (es) 2013-05-10 2016-07-18 Novartis Ag Eliminacion de riesgo de narcolepsia en vacunas contra influenza.
JP6079431B2 (ja) * 2013-05-20 2017-02-15 住友化学株式会社 ホウ素化合物の製造方法
RS65341B1 (sr) 2013-06-13 2024-04-30 Akebia Therapeutics Inc Kompozicije i postupci za lečenje anemije
CN104338129B (zh) * 2013-07-26 2017-05-24 中国科学院上海巴斯德研究所 雷帕霉素作为疫苗佐剂的用途及制备方法
EP3404031B1 (en) * 2013-07-30 2020-09-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections
LT3122378T (lt) 2014-03-26 2020-02-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Mutantų stafilokokiniai antigenai
BR112016017261B1 (pt) 2014-04-22 2022-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a fabricação de um composto
EP3177601B1 (en) * 2014-08-06 2023-03-01 The Scripps Research Institute Tlr-independent small molecule adjuvants
WO2016029454A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AS mGluR2-NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE
TW201630606A (zh) * 2015-01-21 2016-09-01 諾華公司 包含局部藥物之蓋崙（ｇａｌｅｎｉｃ）調配物
WO2016118858A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
EP3061826A1 (en) 2015-02-27 2016-08-31 Novartis AG Flavivirus replicons
SI3265458T1 (sl) 2015-03-06 2019-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepin dikarboksamidne spojine
PL3277270T3 (pl) 2015-04-01 2022-02-14 Akebia Therapeutics, Inc. Kompozycje i sposoby leczenia niedokrwistości
CA2986494A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Affiris Ag Il-23-p19 vaccines
AU2016289497A1 (en) 2015-07-07 2017-12-07 Affiris Ag Vaccines for the treatment and prevention of IgE mediated diseases
WO2017011622A1 (en) * 2015-07-14 2017-01-19 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions that induce rig-i-and other pattern recongnition receptors
EP3350168B1 (en) 2015-09-17 2019-12-18 H. Hoffnabb-La Roche Ag Sulfinylphenyl or sulfonimidoylphenyl benzazepines
CN105311032B (zh) * 2015-11-09 2018-09-25 深圳大学 Tlr7激动剂与酪氨酸激酶抑制剂联用在制备抗肿瘤药物中的应用
EP3429997A1 (de) 2016-03-16 2019-01-23 Bayer CropScience Aktiengesellschaft N-(cyanbenzyl)-6-(cyclopropylcarbonylamino)-4-(phenyl)-pyridin-2-carboxamid-derivate und verwandte verbindungen als pestizide pflanzenschutzmittel
EP3464274B1 (en) 2016-05-23 2020-05-27 H. Hoffnabb-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with secondary amide function
WO2017202704A1 (en) 2016-05-23 2017-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function
EP3468963B1 (en) 2016-06-12 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds
EP3558971B1 (en) 2016-12-22 2022-02-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Histone methyltransferase inhibitors
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
KR20200085820A (ko) 2017-11-07 2020-07-15 휴비트 제노믹스 가부시키가이샤 IgE 클래스에 특이적인 면역 반응의 억제 효과를 통한 영아기의 알레르기 소인 획득을 저지하는 방법
CN108033918B (zh) * 2017-12-28 2020-12-25 西安欧得光电材料有限公司 一种光电材料中间体2-氯-4-苯基苯并[h]喹唑啉的合成方法
AR114886A1 (es) 2018-05-09 2020-10-28 Akebia Therapeutics Inc Proceso para preparar ácido 2-[[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino]acético
CN111094289B (zh) 2018-07-03 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112805283B (zh) * 2018-09-19 2022-09-20 正大天晴药业集团股份有限公司 Tlr8激动剂
US20210395239A1 (en) * 2018-09-27 2021-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease
CN109651146A (zh) * 2019-01-28 2019-04-19 荆楚理工学院 一种3-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸乙酯的制备方法和应用
CN109912414B (zh) * 2019-04-11 2021-09-17 荆门医药工业技术研究院 一种4-甲醛肟基苯甲酸乙酯的制备方法和应用
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CN112778372A (zh) * 2019-11-11 2021-05-11 苏州泽璟生物制药股份有限公司 咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂及其制备方法和应用
CA3163386A1 (en) 2020-01-02 2021-07-08 Qi Wu Crystal form of pyridopyrimidine derivative and preparation method thereof
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
CN112852698B (zh) * 2021-01-30 2022-11-29 军事科学院军事医学研究院军事兽医研究所 牛种布鲁氏菌A19株asd基因缺失株的构建方法和应用
TW202246283A (zh) * 2021-02-09 2022-12-01 美商基利科學股份有限公司 噻吩并吡咯化合物
WO2023109909A1 (zh) * 2021-12-15 2023-06-22 上海翊石医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) * 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
SU1766918A1 (ru) 1990-04-24 1992-10-07 Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР Способ получени алкил(арил)производных 5,6-бензо-1,7-нафтиридина
UA32546C2 (uk) * 1991-03-01 2001-02-15 Міннесота Майнінг Енд Мен'Юфекчурінг Компані 1,2-заміщені 1н-імідазо[4,5-с]хінолін-4-аміни, проміжні сполуки для їх синтезу, антивірусна фармацевтична композиція, спосіб лікування інфікованих ссавців, спосіб індукування біосинтезу інтерферону у ссавців, спосіб уповільнення росту бластом
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL117483A (en) 1995-03-17 2008-03-20 Bernard Brodeur MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K.
EP0907738A1 (en) 1996-04-02 1999-04-14 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
JP2000512487A (ja) 1996-05-14 2000-09-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
EP1770164B1 (en) 1996-10-31 2010-09-01 Human Genome Sciences, Inc. Streptococcus pneumoniae antigens and vaccines
US6800744B1 (en) 1997-07-02 2004-10-05 Genome Therapeutics Corporation Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics
DK0991761T3 (da) 1997-08-21 2008-05-19 Nederlanden Staat Hidtil ukendte mutaner af gramnegative mucosale bakterier og anvendelse deraf i vacciner
AU9363798A (en) 1997-11-06 1999-05-31 Chiron S.P.A. Neisserial antigens
AU1537699A (en) 1997-11-26 1999-06-15 Bioresearch Ireland a division of Eolas - The Irish Science and Technology Agency Extracellular matrix-binding proteins from (staphylococcus aureus)
EP2210945B1 (en) 1998-01-14 2013-06-26 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Neisseria meningitidis antigens
CA2328399A1 (en) 1998-04-23 1999-10-28 University Of Alabama At Birmingham Pneumococcal surface protein c(pspc), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor
AU761780B2 (en) 1998-05-01 2003-06-12 Glaxosmithkline Biologicals Sa Neisseria meningitidis antigens and compositions
GB9810193D0 (en) 1998-05-12 1998-07-08 Smithkline Beecham Biolog Novel compounds
JP2002531055A (ja) 1998-07-27 2002-09-24 マイクロビアル テクニクス リミティッド 肺炎連鎖球菌のタンパク質及び核酸分子
CN1318103A (zh) 1998-07-27 2001-10-17 微生物技术有限公司 肺炎链球菌的核酸和蛋白质
JP4714342B2 (ja) 1998-08-31 2011-06-29 ザ プラヴアスト フエロウス アンド スカラース オブ ザ カレツヂ オブ ザ ハリー アンド アンデイヴアイデツド トリニテイ オブ クイーン エリザベス ニヤー ダブリン コアグラーゼ陰性スタフィロコカス菌に由来のポリペプチド及びポリヌクレオチド
ES2322409T3 (es) 1998-08-31 2009-06-19 Inhibitex, Inc. Vacunas multicomponentes contra staphylococcus aureus.
AU1202200A (en) 1998-10-09 2000-05-01 Chiron Corporation Neisseria genomic sequences and methods of their use
GB9823978D0 (en) 1998-11-02 1998-12-30 Microbiological Res Authority Multicomponent meningococcal vaccine
AU776828B2 (en) 1998-12-21 2004-09-23 Medimmune, Llc Streptococcus pneumoniae proteins and immunogenic fragments for vaccines
CN1198932C (zh) 1999-03-26 2005-04-27 科特克斯(Om)有限公司 肺炎链球菌抗原
ATE325620T1 (de) 1999-06-10 2006-06-15 Medimmune Inc Streptococcus pneumoniae proteine und impfstoffe
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
GB9918319D0 (en) 1999-08-03 1999-10-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
EP1075841A1 (en) 1999-08-13 2001-02-14 Erasmus Universiteit Rotterdam Pneumococcal vaccines
TWI271406B (en) * 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
DE60142772D1 (de) 2000-01-17 2010-09-23 Novartis Vaccines & Diagnostic Membranvesikel (omv) impfstoff, der n. meningitidis serogruppe b membranproteine enthält
NZ521396A (en) 2000-02-28 2004-06-25 Chiron S Fusion proteins comprising two or more Neisseria polypeptides
WO2001070955A2 (en) 2000-03-21 2001-09-27 Elitra Pharmaceuticals, Inc. Identification of essential genes in prokaryotes
AU5577201A (en) 2000-04-27 2001-11-07 Med Immune Inc Immunogenic pneumococcal protein and vaccine compositions thereof
NO20002828D0 (no) 2000-06-02 2000-06-02 Statens Inst For Folkehelse Proteinholdig vaksine mot Neisseria meningtidis serogruppe samt fremgangsmÕte ved fremstilling derav
AU2001276619A1 (en) 2000-07-03 2002-01-14 Chiron S.P.A. Immunisation against chlamydia pneumoniae
WO2002008426A2 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Hansa Medical Ab Fh-binding protein of streptococcus pneumoniae
GB0103170D0 (en) 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
AU8743001A (en) 2000-08-28 2002-03-13 Aventis Pasteur Moraxella polypeptides and corresponding dna fragments and uses thereof
GB0022742D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
EP1330473A2 (en) 2000-10-26 2003-07-30 Imperial College Innovations Limited Streptococcal genes
EP2277894A1 (en) 2000-10-27 2011-01-26 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B
UA75622C2 (en) * 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
AT410798B (de) 2001-01-26 2003-07-25 Cistem Biotechnologies Gmbh Verfahren zur identifizierung, isolierung und herstellung von antigenen gegen ein spezifisches pathogen
GB0103171D0 (en) 2001-02-08 2001-03-28 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
AU2002306849A1 (en) 2001-03-21 2002-10-08 Elitra Pharmaceuticals, Inc. Identification of essential genes in microorganisms
GB0107661D0 (en) 2001-03-27 2001-05-16 Chiron Spa Staphylococcus aureus
GB0108079D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Microbial Technics Ltd Protein
AR035967A1 (es) 2001-05-18 2004-07-28 Altana Pharma Ag Un compuesto de piridilmetilaminopirimidina, un medicamento que lo comprende y el uso del mismo
MXPA03011701A (es) 2001-06-15 2004-12-06 Nhibitex Inc Anticuerpos monoclonales y policlonales de reaccion que reconocen las proteinas de superficie a partir de estafilococos coagulasa-negativos y staphylococcus aureus.
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
WO2003011899A2 (en) 2001-08-02 2003-02-13 University Of Sheffield Antigenic polypeptides
ATE416771T1 (de) * 2001-11-16 2008-12-15 3M Innovative Properties Co N-ä4-(4-amino-2-ethyl-1h-imidazoä4,5-cüchinolin 1-yl)butylümethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung und deren verwendung
EP2275120A3 (en) 2002-04-02 2011-06-08 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Protein-based streptococcus pneumoniae vaccines
GB0210128D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Chiron Spa Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A & B
AU2003246411A1 (en) 2002-06-11 2003-12-22 Glaxo Group Limited Immunogenic compositions
GB0213622D0 (en) 2002-06-13 2002-07-24 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine Corporation
PT1524993E (pt) 2002-08-02 2013-06-12 Glaxosmithkline Biolog Sa Composições de vacina de neisseria compreendendo uma combinação de antigénios
EP1551357B1 (en) 2002-09-13 2014-07-16 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Group b streptococcus vaccine
EP2353608B1 (en) 2002-10-11 2019-12-18 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
CA2522379C (en) 2003-04-10 2012-10-23 Chiron Corporation The severe acute respiratory syndrome coronavirus
CA2522238A1 (en) 2003-04-15 2004-10-28 Intercell Ag S. pneumoniae antigens
JP4896715B2 (ja) 2003-06-26 2012-03-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド Ｃｈｌａｍｙｄｉａｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓに対する免疫原性組成物
ES2505695T3 (es) 2003-07-31 2014-10-10 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Composiciones inmunógenas para Streptococcus pyogenes
US20070134263A1 (en) 2004-02-18 2007-06-14 Anderson Annaliesa S Polypeptides for inducing a protective immune response against staphyloococcus aureus
US20070259881A1 (en) * 2004-06-18 2007-11-08 Dellaria Joseph F Jr Substituted Imidazo Ring Systems and Methods
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
AU2005282523A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1H imidazo ring systems and methods
GB0419627D0 (en) 2004-09-03 2004-10-06 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
US20080213308A1 (en) * 2004-09-14 2008-09-04 Nicholas Valiante Imidazoquinoline Compounds
BRPI0515520A (pt) 2004-09-22 2008-07-29 Glaxosmithkline Biolog Sa composição imunogênica, vacina, métodos de preparar uma vacina e de prevenir ou tratar infecção estafilocócica, e, uso de composição imunogênica
EP2682126B1 (en) 2005-01-27 2016-11-23 Children's Hospital & Research Center at Oakland GNA1870-based vesicle vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by Neisseria meningitidis
JP2008532933A (ja) * 2005-02-11 2008-08-21 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類
US8158794B2 (en) * 2005-02-23 2012-04-17 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
AU2006216799A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
JP2008543725A (ja) * 2005-02-23 2008-12-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン
US7943636B2 (en) * 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US8138173B2 (en) * 2005-04-01 2012-03-20 3M Innovative Properties Company Pyrazolo[3,4-C]quinolines, pyrazolo[3,4-C]naphthyridines, analogs thereof, and methods
AU2006232377A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
EA200800782A1 (ru) * 2005-09-09 2008-08-29 Коли Фармасьютикал Груп, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ
RU2008130893A (ru) 2005-12-27 2010-02-10 ОБЕТЕК, ЭлЭлСи (US) Адипогенные аденовирусы как биомаркеры заболеваний
EP2368570A3 (en) 2006-01-18 2012-05-02 University Of Chicago Compositions and methods related to staphylococcal bacterium proteins
EP1994047A2 (en) 2006-02-17 2008-11-26 Novartis AG Purification and use of streptococcus pneumoniae pili and pilus proteins
ATE539079T1 (de) * 2006-03-23 2012-01-15 Novartis Ag Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
US20100021503A1 (en) 2006-03-30 2010-01-28 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
AR060188A1 (es) 2006-03-30 2008-05-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Procedimiento de conjugacion
CN102584649A (zh) * 2006-06-22 2012-07-18 安那迪斯药品股份有限公司 吡咯并[1,2-b]哒嗪酮化合物
WO2008004948A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7
PL2155743T3 (pl) * 2007-05-08 2013-01-31 Astrazeneca Ab Imidazochinoliny o właściwościach immunomodulacyjnych
CN102036561A (zh) 2008-02-29 2011-04-27 赛林药物股份有限公司 蛋白激酶调节剂
EP2324029A4 (en) 2008-09-10 2011-09-14 Kalypsys Inc HETEROCYCLIC HEMMER OF HISTAMINE RECEPTORS FOR DISEASE TREATMENT

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry. 3 July 2003, Vol. 46, No. 14, pages 3138-3151.*

Also Published As

Publication number Publication date
CO6321278A2 (es) 2011-09-20
CA2716706A1 (en) 2009-09-11
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CL2009000498A1 (es) 2010-03-26
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US20130253002A1 (en) 2013-09-26
JP5380465B2 (ja) 2014-01-08
AU2009222105B2 (en) 2012-05-17
SI2268618T1 (sl) 2015-09-30
ECSP10010513A (es) 2010-11-30
JP2011513413A (ja) 2011-04-28
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