JP2010510809A - Ovr110抗体組成物および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
卵巣の癌は、米国女性の癌による死亡の4番目によくある原因であり、2001年には、23,000件以上の新たな症例および大体14,000件の死亡が推定された(Shridhar, V. et al., Cancer Res. 61(15): 5895-904 (2001);Memarzadeh, S. & Berek, J.S., J. Reprod. Med. 46(7): 621-29 (2001))。米国癌協会(ACS)は、2004年には卵巣癌の新たな症例は約25,580件となり、アメリカにおいて卵巣癌が16,090件の死亡の原因となるだろうと見積もっている(ACSウェブサイト:ワールドワイドウェブのcancer with the extension .org)。
最後に、ステージIVは、腹膜転移を除く遠隔転移の存在を示す(同文献)。
乳腺腫瘍癌(mammary tumor cancer)とも呼ばれる乳癌は、女性の間で2番目に一般的な癌であり、米国において診断された癌の3分の1を占める。9人に1人の女性は、その生涯において乳癌を発生し、1年間に約192,000件の新たな乳癌の症例が診断され、死者は約42,000人である(Bevers, Primary Prevention of Breast Cancer, in Breast Cancer, 20-54 (Kelly K Hunt et al., ed., 2001); Kochanek et al., 49 Nat’l.Vital Statistics Reports 1, 14 (2001))。
I.in situでの乳管癌腫(DCIS):正常な位置に残留する乳管上皮細胞の悪性形質変換。DCISは純粋に局所的な疾患であり、転移することはない。
II.侵襲性乳管癌腫(IDC):基底膜を突破して乳房の支持組織中に至る乳管上皮細胞の悪性腫瘍。IDCは、最終的には身体の別の場所に拡大し得る。
IV.浸潤性小葉癌腫(ILC):乳房の単一の小葉において発生し、小葉壁を貫通して隣接する組織中に直接侵入する悪性腫瘍。小葉壁を越えるこの侵襲(invasion)により、ILCは、リンパ管および血管に入り込み、遠隔部位に拡大し得る。
膵臓癌は、世界で13番目に一般的な癌であり、癌による死亡の第8位の原因である(Donghui Li, Molecular Epidemiology, in Pancreatic Cancer 3 (Douglas B. Evans et al. eds., 2002))。米国においては、膵臓の癌は男性と女性両方において4番目に一般的な癌であり、全体で、癌による死亡の5%およびほぼ30,000人の死亡の原因となっている(同文献)。膵臓癌の割合は女性より男性で高く、白人よりアフリカ系アメリカ人で高い(同文献、9)。膵臓癌の最も重要な予測指標は、患者の年齢である;白人の中では、膵臓癌の年齢に関連する発症率は、85歳以上においてすら連続的に増加する(同文献、3)。
固形腫瘍の増殖および転移は、血管新生にも依存する(Folkman, J., 1986, Cancer Research, 46, 467-473; Folkman, J., 1989, Journal of the National Cancer Institute, 82, 4-6)。例えば、2mmより大きく広がった腫瘍は、それ自身の血液供給を受けねばならず、これは新しい毛細血管の増殖を誘導することにより達成される。これらの新しい血管が一旦腫瘍に埋め込まれると、それらは、腫瘍細胞が循環に入って、遠隔部位、例えば肝臓、肺または骨などに転移する手段を提供する(Weidner, N., et al., 1991, The New England Journal of Medicine, 324(1), 1-8)。
免疫系の細胞活性は、細胞表面相互作用の複雑なネットワークおよび関連するシグナル伝達プロセスによって制御される。細胞表面受容体がそのリガンドにより活性化されると、シグナルが該細胞へ伝達され、携わるシグナル変換経路に依存して、そのシグナルは抑制性または活性化性(activatory)となり得る。多くの受容体系に対して、細胞活性は活性化シグナルと抑制シグナルとの間のバランスによって調節される。これらのいくつかにおいて、リガンドによる細胞表面受容体への結合に関連する正のシグナルが、異なる細胞表面受容体へのリガンドの結合によって伝達される負のシグナルにより、下方調節または阻害されることが知られている。
さらなる例において、他のB7ファミリーメンバーとの比較に基づいて、Ovr110は、免疫系の細胞または他の細胞(腫瘍細胞そのものなど)上の活性化性受容体(activating receptor)に結合し、陽性シグナルを送る。この場合において、アンタゴニストOvr110 mAbは、受容体活性化をブロックし、アゴニストOvr110 mAbは受容体活性化を活性化する。
本発明はまた、腫瘍細胞に直接作用することにより、または癌に対する免疫応答を調節することにより、癌を治療する方法を提供する。
哺乳動物細胞は癌細胞であってもよい。好ましくは、抗Ovr110モノクローナル抗体は、in vivoでOvr110発現癌細胞の増殖を阻害する。哺乳動物細胞はまた、正常細胞であってもよい。
本発明はまた、該抗体および担体を含む組成物に関する。
該抗体は、細胞傷害剤に結合してもよい。細胞傷害剤は放射性同位体または他の化学療法薬であり得る。
卵巣癌または乳癌は、卵巣漿液性腺癌または乳房浸潤性乳管癌または転移性癌であってもよい。乳癌は、HER−2陰性乳癌であってもよい。本発明はまた、哺乳動物におけるOvr110発現癌を緩和する方法であって、該抗体の治療的に有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、前記方法に関する。
本発明はまた、腫瘍細胞への抗体の結合によって、腫瘍細胞を死滅または阻害する方法に関してもよい。
本明細書中で用いるヒト「Ovr110」とは、細胞表面上に糖タンパク質として発現される、282個のアミノ酸のタンパク質を意味し、Ovr110のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、例えば、WO 00/12758、癌特異的遺伝子(CSG)Ovr110;WO 99/63088、膜結合タンパク質PRO1291;WO00/36107、ヒト卵巣癌抗原;WO 02/02624-A2、ヒトB7様タンパク質(B7−L)などに開示されており、これらの開示はここに参照として明示的に組み込まれる。Ovr110タンパク質は分泌シグナルペプチドを含むため、アミノ酸30〜282は、細胞表面のネイティブの成熟タンパク質上に存在する。本明細書中で用いるOvr110には、Ovr110生物学的活性を有するタンパク質の対立遺伝子多型および保存的置換変異体も含まれる。
B7H4は、共刺激性タンパク質のB7ファミリー(CD80; NIM 112203参照)に属する。これらのタンパク質は、抗原提示細胞の表面上に発現され、Tリンパ球上のリガンド(例えば、CD28; NIM 186760)と相互作用する。(OMIMにより供給)。
さらに、機能的研究は、B7−H4と抑制マクロファージ集団との関連(Kryczek J Exp Med 2006)、腫瘍血管新生(Krambeck 2006)およびインターロイキン因子産生およびT細胞の活性化、増殖および腫瘍への浸潤を含む免疫制御(Mao 2006、Kryczek J Immunol 2006)について解明した。
特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変領域と重鎖可変領域の間で界面を形成すると考えられている。VHとVLとの対形成により、単一の抗原結合部位を形成する。異なるクラスの抗体の構造および特性については、例えば、Basic and Clinical Immunology, 8th edition, Daniel P. Stites, Abba I. Teff and Tristram G. Parslow (eds.), Appleton and Lange, Norwalk, CT, 1994, page 71 and Chapter 6を参照されたい。
このアッセイに適する動物には、哺乳動物、例えばヒトOvr110発現腫瘍移植または異種移植を含むヌードマウスまたはSCIDマウス、またはヒトOvr110をトランスフェクトした細胞が導入されたマウス、またはヒトOvr110導入遺伝子を発現する遺伝子組換えマウスが含まれる。
「間欠性」投与とは、中断なく連続的には行われず、むしろ周期的な性質の処置である。
本明細書中で用いる「担体」には、用いられる投与量および濃度において曝露される細胞または哺乳動物に対して無毒であり、薬学的に許容される担体、添加剤または安定剤が含まれる。
用語「添付文書」は、慣例的に治療製品の市販の包装中に含まれ、このような治療製品の使用に関する適応、使用、投与量、投与、禁忌および/または注意についての情報を含む使用説明書を意味するために用いる。
本発明は、抗Ovr110抗体を提供する。好ましくは、抗Ovr110抗体は、哺乳動物細胞上の細胞表面Ovr110に結合すると内部移行する。代替的に、抗Ovr110抗体は、細胞上の生来のOvr110タンパク質と結合することによって、Ovr110の機能を阻害する。抗Ovr110抗体はまた、Ovr110を有する腫瘍細胞を破壊するか、またはこの破壊をもたらすことができる。
本発明の抗Ovr110抗体は、哺乳動物におけるOvr110発現癌を処置、または癌の1つもしくは2つ以上の症状の緩和に有用である。このような癌は、卵巣癌、膵臓癌、肺または乳癌、尿道癌、肺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌、および卵巣癌、特に前立腺腺癌、腎細胞癌、結腸直腸腺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、および胸膜中皮腫を含む。癌は、上記の任意の転移性癌、例えば、卵巣癌転移、膵臓癌転移、肺癌転移または乳癌転移を包含する。
以下に、本発明において有用な抗体の産生のための例示的な手法を記載する。手法のいくつかを、さらに例1に記載する。抗体の産生のために用いるべきOvr110抗原は、例えば、膜貫通配列を欠いているOvr110の可溶性形態またはタンパク質の選択された部分に対する合成ペプチドを含む、全長ポリペプチドまたはこの一部であってもよい。
さまざまなタグポリペプチドおよびこれらのそれぞれの抗体が、当該分野においてよく知られている。例には、ポリヒスチジン(poly−his)またはポリヒスチジングリシン(poly−his−gly)タグ;インフルエンザHAタグポリペプチドおよびこの抗体12CA5(Field et al., Mol. Cell. Biol., 8:2159-2165 (1988));c−mycタグならびにこれに対する8F9、3C7、6E10、G4、B7および9E10抗体(Evan et al., Molecular and Cellular Biology, 5:3610-3616 (1985));ならびに単純ヘルペスウイルス糖タンパク質D(gD)タグおよびこの抗体(Paborsky et al., Protein Engineering, 3(6):547-553 (1990))が含まれる。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、動物、好ましくは非ヒト動物において、関連する抗原およびアジュバントの複数の皮下(sc)または腹腔内(ip)注射により生じる。関連する抗原を、免疫すべき種において免疫原性であるタンパク質に結合させることが(特に合成ペプチドを用いる場合)、有用であり得る。
モノクローナル抗体は、最初にKohler et al., Nature, 256:495 (1975)に記載されたハイブリドーマ方法を用いて作製しても、または組換えDNA方法(米国特許第4,816,567号)によって作製してもよい。ハイブリドーマ方法において、マウスまたは他の適切な宿主動物、例えばハムスターを、上記のように免疫して、免疫のために用いられるタンパク質に特異的に結合する抗体を産生するか、または産生することができるリンパ球を誘導する。あるいは、in vitroでリンパ球を免疫することができる。免疫の後、リンパ球を単離し、次に「融合パートナー」、例えば骨髄腫細胞系と、好適な融合剤、例えばポリエチレングリコールを用いて融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成する(Goding, Monoclonal Antibodies. Principles and Practice, pp 103 (Academic Press, 1986))。
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該分野において記載されている。好ましくは、ヒト化抗体は、この中に非ヒトである供給源から導入された1つまたは2つ以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基はしばしば「移入」残基と呼ばれ、これは、典型的には、「移入」可変領域から採取される。ヒト化は、本質的に、Winterおよび共同研究者らの方法にしたがって(Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Reichmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988))、超可変領域配列をヒト抗体の対応する配列で置換することにより行うことができる。
ヒト化に変わる方法として、ヒト抗体を生成することができる。例えば現在では、免疫されると、内因性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体の完全なレパートリーを産生することができる遺伝子組換え動物(例えばマウス)を作製することが可能である。例えば、キメラの生殖系列変異マウスにおける抗体重鎖接合領域(JH)遺伝子のホモ接合性欠失の結果、内因性抗体産生の完全な阻害がもたらされることが記述された。ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子アレイを、かかる生殖系列変異マウスに移した結果、抗原チャレンジによりヒト抗体の産生がもたらされる。
ある状況においては、完全抗体よりむしろ抗体フラグメントを用いる方に利点がある。より小さいサイズのフラグメントにより、迅速なクリアランスが可能になり、固形腫瘍へのアクセスの改善がもたらされ得る。さまざまな手法が、抗体フラグメントの産生のために開発された。伝統的には、これらのフラグメントは、無傷の抗体のタンパク質分解消化から誘導された(例えば、Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992);およびBrennan et al., Science, 229:81 (1985)参照)。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、Ovr110タンパク質の2つの異なるエピトープに結合することができる。他のかかる抗体は、Ovr110結合部位を、他のタンパク質についての結合部位と組み合わせることができる。あるいは、抗Ovr110アームを白血球上のトリガー分子、例えばT細胞受容体分子(例えばC133)、またはIgGについてのFc受容体(FcγR)、例えばFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)およびFcγRIII(CD16)上のトリガー分子に結合するアームと組み合わせて、細胞防御機構をOvr110発現細胞に集中させ、局在化させることができる。
2よりも大きい価数を有する抗体が、企図される。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、2価の抗体よりも迅速に内部移行する(および/または異化する)ことができる。本発明の抗体は、3つまたは4つ以上の抗原結合部位を有する(IgMクラス以外である)多価の抗体(例えば4価の抗体)であってもよく、これは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により、容易に産生され得る。多価の抗体は、二量体化領域および3つまたは4つ以上の抗原結合部位を含むことができる。好ましい二量体化領域は、Fc領域またはヒンジ領域を含む(またはこれらからなる)。
本明細書中に記載した抗Ovr110抗体の1または2以上のアミノ酸配列修飾が、意図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善するのが望ましい場合がある。抗Ovr110抗体のアミノ酸配列変異体を、適切なヌクレオチド変化を抗Ovr110抗体核酸中に導入することにより、またはペプチド合成により調製する。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;(2)中性の親水性:cys、ser、thr;(3)酸性:asp、glu;(4)塩基性:asn、gin、his、lys、arg;(5)鎖の配向に影響する残基:gly、pro;および(6)芳香族:trp、tyr、phe。
抗体を生成するための手法を、上に記載した。さらに、所望により、ある生物学的特性を有する抗体を選択することができる。
本発明の抗Ovr110抗体の増殖阻害効果を、当該分野において知られている方法により、例えば内因的にまたはOvr110遺伝子のトランスフェクション後にOvr110を発現する細胞を用いて、評価することができる。例えば、以下の例1に提供する腫瘍細胞系およびOvr110をトランスフェクトされた細胞を、本発明の抗Ovr110モノクローナル抗体で、さまざまな濃度において、数日(例えば2〜7日)にわたり処理し、クリスタルバイオレットもしくはMTTで染色し、または他の比色アッセイにより分析することができる。
本発明はまた、抗癌剤、例えば細胞傷害剤または増殖阻害剤に結合した抗体を含む免疫抱合体(immunoconjugate)を用いる療法に関する。
このような免疫抱合体の生成において有用な化学療法剤は上に記載した。抗体および1種または2種以上の小分子毒素、例えばカリケアマイシン、メイタンシノイド類、トリコテンおよびCC1065の結合体ならびに毒素活性を有するこれらの毒素の誘導体もまた、本明細書において企図される。
好ましくは、本発明の抗Ovr110抗体(全長またはフラグメント)を、1または2以上のメイタンシノイド分子に結合させる。
メイタンシノイド類は、チューブリン重合を阻害することにより作用する、有糸分裂阻害剤である。メイタンシンは、キャストアフリカ低木Maytenus serrataから最初に単離された(米国特許第3,896,111号)。その後、ある微生物もまた、メイタンシノイド類、例えばメイタンシノールおよびC−3メイタンシノールエステルを産生することが見出された(米国特許第4,151,042号)。
これらの治療指数を改善する試行において、メイタンシンおよびメイタンシノイド類を腫瘍細胞抗原に特異的に結合する抗体に抱合させた。メイタンシノイド類を含む免疫結合体およびこれらの治療的使用は、例えば、米国特許第5,208,020号、5,416,064号および欧州特許EP 0 425 235 B1に開示されており、これらの開示は、本明細書において参考として明示的に援用される。
抗Ovr110抗体−メイタンシノイド抱合体を、抗Ovr110抗体をメイタンシノイド分子に、抗体またはメイタンシノイド分子のいずれの生物学的活性も顕著に低下させることなく、化学的に結合させることにより調製する。一つの抗体分子あたり平均3〜4個結合したメイタンシノイド分子が、抗体の機能または溶解性に悪影響を与えることなく、標的細胞の細胞傷害性を増強させることにおいて効能を示したが、1個の毒素分子/抗体ですら、裸の抗体の使用にまさって細胞傷害性を増強すると予測される。
重要な他の免疫抱合体は、1または2以上のカリケアマイシン分子に結合した抗Ovr110抗体を含む。カリケアマイシンファミリーの抗生物質は、ピコモル以下の濃度において二本鎖DNA破壊を発生させることができる。カリケアマイシンファミリーの結合体の調製については、米国特許第5,712,374号、5,714,586号、5,739,116号、5,767,285号、5,770,701号、5,770,710号、5,773,001号、5,877,296号(すべてAmerican Cyanamid Company)を参照のこと。
本発明の抗Ovr110抗体に結合することができる他の抗腫瘍剤には、BCNU、ストレプトゾイシン(streptozoicin)、ビンクリスチンおよび5−フルオロウラシル、米国特許第5,053,394号および5,770,710号に記載されている、集合的にLL−E33288複合体と知られている薬剤のファミリーならびにエスペラミシン類(米国特許第5,877,296号)が含まれる。
プロドラッグ(例えばペプチジル化学療法剤、WO81/01145参照、該開示は参照によって本明細書に明示的に組み込まれる)を活性抗癌薬剤に変換するプロドラッグ活性化酵素に、抗体を抱合させることにより、本発明の抗体をADEPTにおいても用いることができる。例えば、WO 88/07378および米国特許第4,975,278号を参照、該開示は参照によって本明細書に明示的に組み込まれる。
抗体の他の修飾が本明細書において企図される。例えば、抗体は、さまざまな非タンパク質ポリマーの1種、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン類またはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマーの1種に結合させることができる。抗体はまた、例えばコアセルベーション手法によりまたは界面重合により調製したマイクロカプセル中に(例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ(メチルメタシレート)マイクロカプセル)、コロイド状薬剤送達系(例えばリポソーム、アルブミン微粒子、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル)中、またはマクロエマルジョン中に封入することができる。かかる手法は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Oslo, A., Ed., (1980)に開示されている。
本発明はまた、ヒト化抗Ovr110抗体コードする単離された核酸分子、該核酸を含むベクターおよび宿主細胞、ならびに抗体を産生するための組換え手法を提供する。抗体の組換え産生のために、これをコードする核酸分子を単離し、さらなるクローニング(DNAの増幅)のために複製可能なベクター中に挿入するか、または発現のためのプロモーターを有する作動的な結合においてベクター中に挿入する。モノクローナル抗体をコードするDNAは、慣用的な手順を用いて(例えば抗体の重鎖および軽鎖をコードする核酸分子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより)容易に単離され、配列決定される。多くのベクターが利用可能である。ベクター成分には一般に以下の1種または2種以上が含まれるが、これらには限定されない:シグナル配列、複製の起点、1種または2種以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写終結配列。
本発明の抗Ovr110抗体は、直接組換え的に産生するだけでなく、異種性ポリペプチドとの融合ポリペプチドとして組換え的に産生することができ、ここで該異種性ポリペプチドは、好ましくは、シグナル配列、または成熟タンパク質またはポリペプチドのN末端において特定の切断部位を有する他のポリペプチドである。選択された異種性シグナル配列は、好ましくは、宿主細胞により認識され、加工される(すなわちシグナルペプチダーゼにより切断される)ものである。
発現およびクローニングベクターは共に、ベクターを1または2以上の選択された宿主細胞中で複製することを可能にする核酸配列を含む。一般に、クローニングベクターにおいて、この配列は、ベクターがホスト染色体DNAとは独立して複製されることを可能にするものであり、複製起点または自己複製配列を含む。種々の細菌、酵母およびウイルスについてのかかる配列が、よく知られている。プラスミドpBR322からの複製起点はほとんどのグラム陰性細菌に好適であり、2μプラスミド起点は酵母に好適であり、多様なウイルス起点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSVまたはBPV)は、哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般に、哺乳動物発現ベクターについては、複製起点コンポーネントは必要ではない(SV40起点は、典型的には、これが初期プロモーターを含むとの理由のみにより用いられ得る)。
発現およびクローニングベクターは、選択マーカーとも呼ばれる選択遺伝子を含むことができる。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質または他の毒素、例えばアンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートもしくはテトラサイクリンに対する耐性を付与するタンパク質、(b)栄養要求性欠乏を補完するタンパク質、または(c)複合培地から得られない必須栄養素を供給するタンパク質をコードし、例えば、これは、桿菌についてのD−アラニンラセマーゼをコードする遺伝子である。選択スキームの1つの例では、宿主細胞の増殖を停止する薬剤を用いる。異種性遺伝子で首尾よく形質転換された細胞は、薬剤耐性を付与するタンパク質を産生し、したがって選択レジメンを生き延びる。このような優性選択の例においては、薬剤であるネオマイシン、マイコフェノール酸およびヒグロマイシンを用いる。
発現およびクローニングベクターは、通常、宿主生物により認識されるプロモーターを含み、抗Ovr110抗体核酸に作動的に連結している。原核宿主と共に用いるのに適するプロモーターには、phoAプロモーター、P−ラクタマーゼおよびラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼプロモーター、トリプトファン(trp)プロモーター系およびハイブリッドプロモーター、例えばtacプロモーターが含まれる。しかし、他の既知の細菌性プロモーターが好適である。細菌系において用いるためのプロモーターはまた、抗Ovr110抗体をコードするDNAに作動的に連結したShine-Dalgarno(S.D.)配列を含む。
本発明の抗Ovr110抗体をコードするDNAの高等真核生物による転写は、エンハンサー配列をベクター中に挿入することにより多くの場合増強される。現在多数のエンハンサー配列が、哺乳動物遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテインおよびインシュリン)から知られている。しかし、典型的には、真核細胞ウイルスからのエンハンサーを用いる。
真核宿主細胞(酵母、真菌類、昆虫、植物、動物、ヒトまたは他の多細胞生物からの有核細胞)において用いられる発現ベクターはまた、転写を終結させるのに、およびmRNAを安定化させるのに必要な配列を含む。かかる配列は、真核またはウイルスDNAまたはcDNAの5’、および場合によっては3’の未翻訳領域から一般的に入手できる。これらの領域は、抗Ovr110抗体をコードするmRNAの未翻訳部分中のポリアデニル化フラグメントとして転写されるヌクレオチドセグメントを含む。1つの有用な転写終結成分は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO 94/11026およびこの文献中に開示されている発現ベクターを参照のこと。
本明細書において、ベクター中でDNAをクローニングするかまたは発現するために好適な宿主細胞は、上記の原核、酵母または高等真核細胞である。この目的に好適な原核生物には、真性細菌、例えばグラム陰性またはグラム陽性生物、例えば、腸内細菌科、大腸菌属、例えばE.coli、エンテロバクター属、エルウィニア属、クレブシエラ属、プロテウス属、サルモネラ属、例えばSalmonella typhimurium、セラチア属、例えばSerratia marcescans、および赤痢菌属、ならびに桿菌、例えばB. subtilisおよびB. licheniformis(例えばDD 266,710、1989年4月12日刊行に開示されているB. licheniformis 41P)、シュードモナス属、例えばP. aeruginosa、ならびにストレプトマイセス属が含まれる。1つの好ましい大腸菌クローニング宿主は、E. coli 294(ATCC 31,446)であるが、他の菌株、例えばE. coli B、E. coli X1776(ATCC 31,537)およびE. coli W31 10(ATCC 27,325)が好適である。これらの例は、限定的というよりむしろ例示的である。
本発明の抗Ovr110抗体を産生するために用いられる宿主細胞は、さまざまな培地中で培養することができる。市販の培地、例えばHam's FIO (Sigma)、基礎培地(MEM)(Sigma)、RPMI-1640(Sigma)およびダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Sigma)は、宿主細胞を培養するのに適する。さらに、Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979)、Barnes et al., Anal. Biochem.102:255 (1980)、米国特許第4,767,704号;4,657,866号;4,927,762号;4,560,655号;もしくは5,122,469号;WO 90/03430;WO 87/00195;または米国特許Re. 30,985号に記載されている培地のいずれかを、宿主細胞のための培養培地として用いることができる。
組換え手法を用いる場合、抗体を細胞内で細胞膜周辺腔または培地に直接分泌して産生することができる。細胞内で抗体を産生する場合は、第1のステップとして粒子状残骸、宿主細胞または溶解したフラグメントのいずれかを、例えば遠心分離または限外濾過により除去する。Carter et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992)には、大腸菌の細胞膜周辺腔に分泌される抗体を単離するための手順が記載されている。
本発明にしたがって用いる抗体の医薬製剤を、保管のために所望の程度の純度を有する抗体を随意の薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤と混合し(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))、凍結乾燥した製剤または水性溶液の形態において調製する。許容される担体、賦形剤または安定剤は、用いられる用量および濃度においてレシピエントに対して無毒性であり、
in vivoでの投与のために用いるべき製剤は、無菌でなければならない。これは、無菌濾過膜を通しての濾過により容易に達成される。
本発明によれば、Ovr110に結合してOvr110の活性を調節するまたは細胞表面上のOvr110に結合すると内部移行する抗Ovr110抗体を用いて、Ovr110発現癌細胞を特徴とする癌、特に卵巣漿液性腺癌または乳房浸潤性乳管癌、および関連する転移などの卵巣癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、腎臓癌、膵臓癌、肺癌または乳癌を有する、かかる処置を必要としている被験体を処置する。
スコア1+ わずかな/辛うじて知覚可能な膜染色が、腫瘍細胞の10%以上において検出される。細胞は、それらの膜の一部のみ染色されている。
スコア2+ 弱い、ないし中程度の完全な膜染色が、腫瘍細胞の10%以上において観察される。
スコア3+ 中程度ないし強い完全な膜染色が、腫瘍細胞の10%以上において観察される。
本発明はまた、Ovr110過剰発現細胞の検出および/またはOvr110発現癌、特に卵巣癌、膵臓癌、肺癌もしくは乳癌の処置に有用な物質を含む製品に関する。製品は、容器およびこの中に収容された組成物を含み、該組成物は本発明の抗体を含む。該組成物はさらに、担体を含むことができる。製品はまた、容器上にまたはこれに付随してラベルまたは添付文書を含むことができる。好適な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジなどが含まれる。容器は、さまざまな材料、例えばガラスまたはプラスチックから形成することができる。
本発明の以下のMAb/ハイブリドーマ:Ovr110.Q1、Ovr110.Q3、Ovr110.Q4、Ovr110.Q5、Ovr110.Q6、Ovr110.Q7、Ovr110.Q8、Ovr110.Q9、Ovr110.Q10、Ovr110.Q11、Ovr110.Q12、Ovr110.Q13、Ovr110.Q14、Ovr110.Q15、Ovr110.Q16、Ovr110.Q17、Ovr110.Q18、Ovr110.Q19、Ovr110.Q20、Ovr110.Q21、Ovr110.Q22、Ovr110.Q23、Ovr110.Q24、Ovr110.Q25、Ovr110.Q26、Ovr110.Q27を以下に説明する。
抗体産生、スクリーニングおよび特徴付けのため、様々な組換えタンパク質、膜、調製物およびトランスフェクトされた細胞を、以下に記載するように調製した。
以下に記載するOvr110構築物のため、Ovr110のコード領域の核酸分子を、様々な発現ベクターに、組換えタンパク質を産生するために挿入した。これらの核酸配列をプライマーを用いて単離した。該プライマーの設計は、当業者にとって慣用的なものである。いくつかの場合において、使用したプライマーは以下に記載の各構築物に含まれる。
Ovr110タンパク質全長、Met1からLys282、をコードする核酸分子が、クローニングサイトの3’末端に2つの中間アミノ酸、AlaおよびSer、ならびに6Hisタグをコードする配列を含む改変されたベクターに挿入された。Ovr110核酸断片が挿入された得られたベクターは、6HisタグがOvr110タンパク質のC末端に融合した組換えOvr110融合タンパク質をコードする。全長Ovr110Hisタグタンパク質をコードするこの組換えプラスミドを、本明細書中において「Ovr110構築物1」と呼ぶ。Ovr110構築物1によってコードされる代表的なアミノ酸配列が、配列番号51に提示されている。
成熟Ovr110タンパク質、アミノ酸Gly30からLys282、をコードする核酸分子を、クローニングサイトの5’末端にヒトスタニオカルシン1(STC)からのアミノ酸分泌シグナル配列をコードする配列、およびクローニングサイトの3’末端に2つの中間アミノ酸、AlaおよびSer、ならびにヒトFc領域(hFc)をコードする配列を含む改変されたベクターに挿入した。Ovr110核酸断片が挿入された得られたベクターは、N末端にSTC分泌シグナルを有し、hFcがOvr110タンパク質のC末端に融合した、組換えOvr110融合タンパク質をコードする。成熟Ovr110−hFcタンパク質をコードするこの組換えプラスミドを、本明細書中において「Ovr110構築物2」と呼ぶ。Ovr110構築物2によってコードされる代表的なアミノ酸配列を、配列番号52に提示する。
Invitrogen社(Carlsbad, CA)から入手した293Fセルラインからの細胞を過渡的(transiently)にトランスフェクトしてOvr110を発現させた。Ovr110のアミノ酸1〜282をコードする核酸分子(6HisタグのないOvr110構築物1)が哺乳動物発現ベクター、PCDNA3.1にクローンされ、組換えベクターを、ヒト293F細胞(Invitrogen)をトランスフェクトするのに用いた。106細胞/mLでフリースタイル培地(freestyle medium)(Invitrogen)中で培養した293Fの50mLを、293フェクチン(fectin)トランスフェクション試薬(Invitrogen)を用いて、製造者のガイドラインに従ってトランスフェクトした。DNA、細胞および293フェクチンをOPTI−MEM培地(GIBCO)に混合した。細胞をトランスフェクションの48時間後に分析に用いた。Ovr110を発現する293F細胞を、本明細書中において293F−Ovr110細胞と呼ぶ。
ハムスターCHO細胞を、Invitrogen社のプロトコルにしたがって、PCDN5/FRT/TOベクターで安定的(stably)にトランスフェクトして、CHO−FlpIn安定セルラインを作成した。CHO−FlpIn細胞を、10%のウシ胎児血清(FBS)入りHamsF12培地で培養した。Ovr110(6−HisタグのないOvr110構築物1)を、pOG44FlpリコンビナーゼでCHO−FlpInに2μgのOvr110DNA、18マイクロgのPOG44DNAおよびリポフェクタミン2000を用いて、6ウェルプレート中でInvitrogen社のプロトコルに記載されているようにコトランスフェクトした。安定トランスフェクト株の選択は、ヒグロマイシンBを300μg/mLで添加したHamsF12培地+10%のFBS中で、トランスフェクションの10〜15日後に行った。
Ovr110を安定的に発現するRK3E細胞を、Phoenix Retrovirus Expression System(Orbigen, San Diego, CA)を用いて作成した。レトロウィルスベクターPLXSN(pLAPSN、BD Biosciences Clontech, Palo Alto, CA)に挿入されたOvr110のアミノ酸1〜282をコードする核酸分子(6−HisタグのないOvr110構築物1)を、Phoenix-Ecoパッケージング細胞にトランスフェクトした。二日後、培養培地を収集し、0.45μmのポリスルホン酸フィルターで濾過した。感染の1日前に、RK3E細胞を10cmプレート上に5×105個分割した。8μg/mLのポリブレン(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)をウィルス含有培地に、目標細胞への添加前に添加した。7時間後、ウィルス培地を新鮮な生育培地に取り替えた。安定的に感染した細胞を0.5mg/mLのG418で選択した。Ovr110を安定的に発現するRK3E細胞を、本明細書中においてRK3E−Ovr110細胞と呼ぶ。
細胞膜調製のため、7億6000万個のOvr110発現CHO細胞(上記)を20mLの氷冷低張緩衝液(プロテアーゼ阻害処理した10mMのトリス塩酸pH7.4、1mMのEDTA、3mMのMgCl2、1mMのEGTA)に懸濁した。サンプルを、25mLのルースペスル(A)付きBellco Dounce(Bellco Dounce with loose pestle (A))中で、30ストロークで均質化し、氷上に15〜20分放置した。サンプルを、200rpmで5分間、4℃で、GS6KR Beckman 遠心分離器中で回転した。上清を、25mLのタイトペスル(B)付きBellco Dounce(Bellco Dounce with tight pestle (B))中で、30ストロークで均質化し、氷上に15〜20分放置した。サンプルを、20000rpmで1時間、4℃で、GS6KR Beckman 遠心分離器中で回転した。ペレットは膜画分を含み、それを2mLのPBSで再懸濁した後、ウェスタンブロット分析で内容物確認を行った。
マウスを、Ovr110で安定的にトランスフェクトしたCHO細胞の膜調製物で免疫し、体液中および細胞表面上のOvr110に結合可能な抗Ovr110MAbsを作成させた。Eight BALB/cマウスを、週に2回、5週間免疫付与した。免疫は、両後ろ足蹠に、片足につき25μlのPBS中の10μgのCHO−Ovr110膜を皮内投与することで行われた。
最終免疫の4日後、マウスを犠牲にし、吸い出したリンパ節(膝窩)組織を無菌解剖器(sterile dissection)で収集した。リンパ節細胞はTenbroeckの組織グラインダー(tissue grinder)(Wheaton #347426, VWR, Brisbane, CA)を用いて分散され、その後無菌こし器(sterile sieve)(VWR)でDMEM中に押出し、T細胞を抗CD90(Thy1.2)でコートされた電磁ビーズ(Miltenyi Biotech, Bergisch-Gladbach, Germany)を通して取り除いた。
ハイブリドーマ細胞を、Ovr110特異抗体の産生について、サンドイッチELISAおよび細胞ELISAによって選択した。
ヒトIgG Fcに特異的であり、マウスFcと最小の交差反応性であるヤギ抗血清(PBS中2μg/mL、100μL/ウェル、Jackson Immunoreserch P/N 109-005-098, West Grove, PA)を、4℃で一晩インキュベートすることによって、EIAプレートの表面に非特異的に吸着させた。プレートウェルを空にし、TBST/0.5%ウシ血清アルブミン(TBST/BSA)でウェル(300μL/ウェル)を満たし、室温(RT)で30分以上インキュベートすることにより、非特異的結合能力をブロックした。ウェルを空にし、TBST/BSA(上記)中の1μg/mLの組換えOvr110−hFc(Ovr110構築物2によってコードされる)100μLで満たした。
細胞ELISAのために、抗体とOvr110またはアルカリホスファターゼを安定的に形質導入したRK3E細胞(それぞれRK3E−Ovr110、RK3E−AP;ネガティブコントロール)との結合を評価した。100μLの生育培地中の25000個の細胞を、ポリ−D−リジン(#15600; Pierce)でコートされた96ウェルプレートのウェルごとに入れた(plated)。細胞を一晩インキュベートし、50μLのハイブリドーマ上清を各ウェルに添加した。細胞を氷上で30分インキュベートし、ウェルを空にして2度TBST/BSAで洗浄した。
選択されたハイブリドーマ上清を、Ovr110でトランスフェクトされた293F細胞および腫瘍細胞株の細胞表面染色フローサイトメトリーで分析した。以下の腫瘍細胞株を用いた:SKBR3、ZR−75−1およびHeLa。SKBR3およびZR75−1細胞は、QPCRによって決定されたようにOvr110RNAを発現し、ウェスタンブロットによって決定されたようにOvr110タンパク質を発現する。HeLa細胞はOvr110RNAまたはタンパク質を発現しない。
抗Ovr110MAbsのアイソタイプを、市販で入手可能なマウスモノクローナル抗体アイソタイピングイムノアッセイテストキット(IsoStrip, Roche Diagnostc Corp., Indianapolis, IN)を用いて決定した。アイソタイピングの結果を表5に列挙する。
ELISAおよびフローサイトメトリー
Ovr110抗体の組替およびネイティブOvr110タンパク質への結合をダイレクトELISA、サンドイッチELISAおよびフローサイトメトリーで分析した。ダイレクトELISAのために、プレートをPBS中1μg/ml組換Ovr110タンパク質100μlで一晩コートした。ウェルを空にし、30分以上300μlのTBST/BSAでブロックした。ウェルを空にし、300μlのTBSTで洗浄し、TBST/BSA中1μg/mLの抗体100μlで満たした。1時間のインキュベーションの後、ウェルを洗浄し、結合抗体をサンドイッチELISAプロトコルで記載したように検出した。
ダイレクトおよびサンドイッチELISAに用いた組換Ovr110タンパク質はOvr110構築物1および2でそれぞれコードされ、ネイティブにOvr110を発現するZR75−1をフローサイトメトリー実験に用いた。
表6はネガティブコントロール抗体抗リシンと特異的Ovr110抗体との結合比率を列記したものである。特異抗体のネガティブコントロール抗体抗リシンに対するOD値(ELISA実験について)またはMFI値(フローサイトメトリー実験について)の比率を列記する。
抗Ovr110Qシリーズ抗体とネイティブOvr110タンパク質の親和性を決定するため、抗体を、製造者の指示に従ってNHS-Fluorescein(#46100, Pierce)で標識した。標識された抗体を100000個のZR75−1細胞と共に、FACS緩衝液中で2時間室温でインキュベートした。抗体を、160nMから5nMまでの範囲の、6つの異なる濃度で使用した。細胞をFACS緩衝液で2度洗浄して結合していない抗体を取り除き、細胞の平均蛍光強度(MFI)をフローサイトメトリーで分析した。ネガティブコントロールにより発生するMFI値を、同じ抗体濃度の抗Ovt110抗体により発生するMFIから減じた。結合曲線(抗体濃度に対して正味のMFI値をプロットしたもの)を、ソフトウェアPrism(GraphPad)で分析した。1領域部位モデルを仮定する非線形減衰によって解離定数KDを計算した。結果を以下の表7にまとめる。
ハイブリドーマQ11、Q12、Q19、Q23およびQ27からの抗体の、IgG重鎖および軽鎖の可変領域のヌクレオチド配列を、商業的に入手可能なキット、例えばRNeasy Mini Kit(Qiagen, Hilden, Germany)および5’RACE System(Invitrogen)、を用いて決定した。重鎖CDR2およびCDR3領域ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3領域を同定するために、抗体の重鎖および軽鎖の配列を、KabatのCDRCDR領域決定システム(Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest, 5th edition, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD)を用いて評価した。抗体の重鎖CDR1領域をClothia & Lesk(J. Mol. Biol. (1987) 196, 901-917)に記載されているように決定した。
Qシリーズ由来の抗体のパネルによって認識されるエピトープを競合ELISAおよび重複ペプチドをスクリーニングすることによって、ELISAに基づく検査を通じた抗体との反応性について特定した。
競合ELISAのため、QシリーズMAbsを、抗Ovr110MAbsA87.1およびC6.3(PCT/US2004/014490およびPCT/US2005/040707に記載、該開示は参照により、本明細書に明示的に組み込まれる)をポジティブコントロールとして、抗リシン抗体TFTB1(ATCC, Manassas, VA)をネガティブコントロールとして、平行して評価した。
24のペプチドをSynPep(Dublin, CA)に発注した。ペプチド1〜23は、5つのアミノ酸が重複する、隣接した15マーのペプチドであった。ペプチド24は8つのアミノ酸を含んでいた。ペプチド配列は、シグナル配列後のアミノ酸G21から開始し、A258で終了した。これらのペプチドは、成熟Ovr110タンパク質の細胞外領域に及ぶ。ペプチドを1〜3mgの範囲で少量のアリコートにおいて0.2〜0.5mLの水に溶解した。PBS中で各ペプチドの1:400希釈を行い、50μlを、96-well 4X Coaster plates(#3690; Coaster Corporation; Cambridge, MA)の各ウェルに、正副2通りに添加し、一晩放置した。
他のQシリーズ抗体Q1、Q7、Q8、Q11、Q12、Q13、Q14、Q15、Q17、Q19、Q20、Q23、Q25、Q26およびQ27はペプチドにマップされず、上記Ovr110発現細胞との結合を示したことを併せて、これらのMAbsはOvr110上の立体配座エピトープに結合することを示唆する。
治療薬としての有用性を示すため、上記の抗Ovr110Qシリーズ抗体をOvr110発現癌細胞との結合、Ovr110発現癌細胞による内部移行、およびOvr110発現癌細胞の毒素結合二次抗体による殺傷について評価した。以下の実施例における全てのセルラインはアメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC; Manassas, VA)から得た。
抗Ovr110Qシリーズ抗体を、ZR−75−1(乳癌)、RL95.2細胞(子宮内膜癌)、OVCAR3細胞(卵巣癌)およびHeLa細胞(頸部癌)を含む様々な生存腫瘍細胞の表面への結合能力について評価した。ZR−75−1、RL95.2およびOVCAR3はOvr110タンパク質発現について陽性であるが、HeLaは陰性である。これらのセルラインを滅菌12mmガラスカバースリップ上に播種し、37℃、DMEM/10%FBS中で48時間、一次抗体による処置前に培養した。
精製mAbsをAlexa Fluor 488(Mokecular Probe, Eugene, OR)にて、製造者の指示に従って標識した。以下の癌細胞株を本研究に用いた:ZR−75−1(乳癌)、SKBR3(乳癌)およびHeLa(頸部癌)。ウェスタンブロットは、ZR−75−1およびSKBR3細胞はOvr110タンパク質を発現し、HeLaはしないことを確認した。細胞をカバースリップに2日間播種し、細胞を完全に付着させた。そこでAlexa-488で標識したmAbsを生きた細胞に5μg/mLの濃度で24時間、5%CO2濃度の37℃インキュベーターにて添加した。そして、細胞を1×PBSで3度洗浄した。mAbsの表面染色は、細胞を10μg/mLの抗Alexa488ウサギ抗体(Molecular Probe, Eugene, OR)で、氷上で1時間インキュベートすることでクエンチした。1×PBSで3度洗浄した後、細胞を4%ホルムアルデヒドで10分間、室温で固定した。ホルムアルデヒド残渣を、細胞を1度1×PBSで洗浄することで取り除いた。
ZR−75−1(乳癌)、SKBR3(乳癌)およびHCT116(Ovr110陰性大腸癌)細胞株からの腫瘍細胞を、それぞれ3000、3000、1500個/ウェルで、96ウェルプレートに播種し、接着のため一晩放置した。翌日(0日目)、Advanced Targeting Systems(San Diego, CA)からのヤギ抗マウスIgサポリン結合体 mAB−ZAP 1μg/mLとともにまたはなしで、モノクローナル抗体0.4および2.0μg/mLを生きた細胞に添加した。mAb−ZAPは、内部移行の際、細胞を殺傷するサポリンを放出する。トランスフェリン受容体(TfnR)が細胞表面に局在し、内部移行が可能なため、ATTC(Manassas, VA)からの抗TfnR MAb 5E9をポジティブコントロールMAbとして用いた。リシンは細胞表面に局在していないので、抗リシンMAb TFTB1(ATCC, Manassas, VA)を殺傷のネガティブコントロールとして用いた。5日目に、細胞生存率を、Promega(Madison, WI)からのCellTiterGlo Luminescent Cell Viability assayを用いて計測した。
抗Ovr110モノクローナル抗体を、Ovr110発現腫瘍に対する治療的抗腫瘍効果について評価した。MAbsを単一の剤および知られた低分子抗腫瘍化合物との組合せで、ヒト腫瘍モデル中で評価した。
本出願人らの以前の免疫組織化学およびウェスタンイムノブロット研究は、ZR−75−1腫瘍中のOvr110の高レベル発現を示している。したがって、パクリタキセルをポジティブコントロール化合物として用いたZR−75−1ヒト乳癌腫瘍同所性異種移植モデルを、Ovr110MAbsの効果の評価に用いた。パクリタキセルは、乳および卵巣腫瘍を含む婦人科系腫瘍に対する効果を有することで知られる低分子薬剤である。抗Ovr110抗体抗腫瘍効果を、単一剤および治療処方の組み合わせによる、研究される(in-study)腫瘍の増殖阻害(TGI)および対象の生存における総合的な増加を決定することによって評価した。
モノクローナル抗体Ovr110.C6.3.2.1.2およびOvr110.Q19.6は上記およびすでにPCT/US2004/014490およびPCT/US2005/040707に記載されており、該開示は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。MAbsはクローンハイブリドーマの上清から精製され、使用されるまで−20℃で貯蔵された。パクリタキセル(ロット番号R026849)はIngusions Solutions, Inc.(Bedford, NH)から受け取り、室温で保存され、生理食塩水に最終作業濃度(0.5mg/ml)で溶解させた。
各マウスに、ZR−75−1腫瘍細胞(1.0×107個/マウス)を含む50%培地/50%マトリゲル細胞懸濁液0.1mlを、#4乳腺脂肪帯(mammary fat pad)中に同所的に接種した。
接種後24日、腫瘍を計測し、腫瘍重量を式:
腫瘍重量(mg)=(a×b2)/2
式中「b」は最小径および「a」は最大径を表す
を用いて計算した。樹立した腫瘍が一旦約71mgに達したら、マウスを様々な処理およびコントロール群に対で整合させた(1日目、n=10)。
腫瘍増殖阻害(TGI)を以下の式:
を用いて計算した。
Ovr110.C6.3.2.1.2およびOvr110.Q19.6抗体については耐性があり、明らかな毒性は観察されなかった。
効力を、研究される(in-study)腫瘍の増殖阻害(TGI)および単一剤処置レジメンおよび組み合わせ処置レジメンの生存の全体的な増加を決定することで評価した。TGIは23日目(それぞれの群において全ての動物がまだ残っていた最後の日)に決定した。結果を以下の表12にまとめる。
パクリタキセルをポジティブコントロール化合物としたZR−75−1ヒト乳癌腫瘍の同所性異種移植モデルの二番目の研究を、Ovr110MAbsおよび投薬の効力の評価に用いた。評価されたOvr110抗体は、Ovr110.C6.3.2.1.2、Ovr110.Q19.6、Ovr110.Q11.12.3、Ovr110.Q12.2およびOvr110.Q27.4を含む。研究および評価は、上記のように、次の変更を入れて実施された。各群のマウスの数は8であり、15日目および35日目の腫瘍増殖阻害のみが決定された。結果を以下の表13にまとめる。
上記マウス異種移植モデルからの結果は、抗Ovr110抗体が、哺乳動物におけるヒト腫瘍に対して、治療剤として有用であることを示す。とくに、ヒト腫瘍を有する哺乳動物に投与された抗Ovr110抗体は経時的な腫瘍増殖の減少、経時的な腫瘍重量の減少、および生存時間の増大を示した。
Claims (65)
- 単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、抗体またはその抗原結合フラグメントが、Ovr110との結合について参照抗体と競合し、
(a)配列番号2、12、22、32および42からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;および
(b)配列番号7、17、27、37および47からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 参照抗体が、
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;および
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 参照抗体が、
(a)配列番号12のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;および
(b)配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 参照抗体が、
(a)配列番号22のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;および
(b)配列番号27のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 参照抗体が、
(a)配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;および
(b)配列番号37のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 参照抗体が、
(a)配列番号42のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;および
(b)配列番号47のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 抗体が、ヒト抗体である、請求項7に記載の抗体。
- 抗体が、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項7に記載の抗体。
- Ovr110と結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって、:
(a)CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域、ここで、軽鎖可変領域CDR1配列が、配列番号3、13、23、33および43、ならびにそれらの保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む;および
(b)CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖可変領域、ここで、重鎖可変領域CDR1配列が、配列番号8、18、28、38および48、ならびにそれらの保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 軽鎖可変領域CDR2配列が、配列番号4、14、24、34および44、ならびにそれらの保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;重鎖可変領域CDR2配列が、配列番号9、19、29、39および49、ならびにそれらの保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 軽鎖可変領域CDR3配列が、配列番号5、15、25、35および45、ならびにそれらの保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み;重鎖可変領域CDR3配列が、配列番号10、20、30、40および50、ならびにそれらの保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項10に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 抗体が、ヒト抗体である、請求項10に記載の抗体。
- 抗体が、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項10に記載の抗体。
- Ovr110と結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって、:
(a)配列番号3、13、23、33および43からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号4、14、24、34および44からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号5、15、25、35および45からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号8、18、28、38および48からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号9、19、29、39および49からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号10、20、30、40および50からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域CDR3、
を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - (a)配列番号3を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR1;
(b)配列番号4を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR2;
(c)配列番号5を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR3;
(d)配列番号8を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR1;
(e)配列番号9を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR2;および
(f)配列番号10を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR3、
を含む、請求項15に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - (a)配列番号13を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR1;
(b)配列番号14を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR2;
(c)配列番号15を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR3;
(d)配列番号18を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR1;
(e)配列番号19を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR2;および
(f)配列番号20を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR3、
を含む、請求項15に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - (a)配列番号23を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR1;
(b)配列番号24を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR2;
(c)配列番号25を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR3;
(d)配列番号28を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR1;
(e)配列番号29を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR2;および
(f)配列番号30を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR3、
を含む、請求項15に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - (a)配列番号33を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR1;
(b)配列番号34を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR2;
(c)配列番号35を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR3;
(d)配列番号38を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR1;
(e)配列番号39を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR2;および
(f)配列番号40を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR3、
を含む、請求項15に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - (a)配列番号43を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR1;
(b)配列番号44を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR2;
(c)配列番号45を含む、軽鎖可変ドメイン領域CDR3;
(d)配列番号48を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR1;
(e)配列番号49を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR2;および
(f)配列番号50を含む、重鎖可変ドメイン領域CDR3、
を含む、請求項15に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 抗体が、ヒト抗体である、請求項15に記載の抗体。
- 抗体が、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項15に記載の抗体。
- Ovr110と結合する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって:
(a)配列番号2、12、22、32および42からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域;および
(b)配列番号7、17、27、37および47からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。 - (a)配列番号2からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域;および
(b)配列番号7からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
を含む、請求項23に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - (a)配列番号12からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域;および
(b)配列番号17からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
を含む、請求項23に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - (a)配列番号22からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域;および
(b)配列番号27からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
を含む、請求項23に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - (a)配列番号32からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域;および
(b)配列番号37からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
を含む、請求項23に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - (a)配列番号42からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域;および
(b)配列番号47からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域、
を含む、請求項23に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 抗体が、ヒト抗体である、請求項23に記載の抗体。
- 抗体が、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項23に記載の抗体。
- Ovr110の機能を阻害する、請求項1〜30のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- Ovr110の機能が、Ovr110発現細胞に対する免疫反応の抑制である、請求項31に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- Ovr110の免疫反応の抑制が、リンパ球制御を介する、請求項32に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- リンパ球制御が、T細胞の活性化、B細胞の活性化、NK細胞の活性化、T細胞の増殖、B細胞の増殖、NK細胞の増殖、T細胞の腫瘍への浸潤、B細胞の腫瘍への浸潤およびNK細胞の腫瘍への浸潤からなる群から選択される、請求項33に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1〜34のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、および薬学的に許容し得る担体を含む、組成物。
- 細胞毒性剤と抱合した請求項1〜34に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、免疫抱合体。
- 請求項36に記載の免疫抱合体、および薬学的に許容し得る担体を含む、組成物。
- 細胞毒性剤が、毒素、抗生物質、放射性同位体および核酸分解酵素からなる群から選択される、請求項36に記載の免疫抱合体。
- 毒素が、リシン、サポリン、マイタンシノイドおよびカリチアマイシンからなる群から選択される、請求項38に記載の免疫抱合体。
- 請求項38または39に記載の免疫抱合体、および薬学的に許容し得る担体を含む、組成物。
- 請求項1〜34のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって該抗体またはその抗原結合フラグメントとは異なる結合特異性を有する第2の機能的部位と結合している前記抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、二重特異性分子。
- 請求項41に記載の二重特異性分子、および薬学的に許容し得る担体を含む、組成物。
- 請求項1〜34に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする、単離された核酸分子。
- (a)配列番号1、11、21、31および41からなる群から選択される軽鎖可変領域をコードする核酸配列;および
(b)配列番号6、16、26、36および46からなる群から選択される重鎖可変領域をコードする核酸配列、
を含む、請求項43に記載の単離された核酸分子。 - 請求項43に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
- 請求項45に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- ヒト免疫グロブリンの軽および重鎖の導入遺伝子を含むトランスジェニックマウスであって、請求項1〜34のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントを発現する、前記トランスジェニックマウス。
- 請求項47に記載のマウスから作られたハイブリドーマであって、抗体を産生する、前記ハイブリドーマ。
- 請求項1〜34のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを産生する、細胞。
- 抗Ovr110抗体を調製する方法であって、
(a)(i.)配列番号3、13、23、33、43からなる群から選択されるCDR1配列;配列番号4、14、24、34、44からなる群から選択されるCDR2配列;および配列番号5、15、25、35、45からなる群から選択されるCDR3配列を含む、軽鎖可変領域抗体配列;または
(ii.)配列番号8、18、28、38、48からなる群から選択されるCDR1配列;配列番号9、19、29、39、49からなる群から選択されるCDR2配列;配列番号10、20、30、40、50からなる群から選択されるCDR3配列を含む、重鎖可変領域抗体配列、
を提供すること;
(b)少なくとも一つ変更された抗体配列を作製するため、軽鎖可変領域抗体配列および重鎖可変領域抗体配列から選択される少なくとも一つの可変領域抗体配列内の少なくとも一つのアミノ酸残基を変更すること;および
(c)変更された抗体配列を、タンパク質として発現すること、
を含む、前記方法。 - Ovr110を発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、腫瘍細胞の増殖を阻害するのに効果的な量の請求項1〜34のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させることを含む、前記方法。
- 腫瘍細胞が、卵巣、膀胱、腎臓、膵臓、肺、胸部および頭頸部の腫瘍細胞からなる群より選択される、請求項51に記載の方法。
- 哺乳動物においてOvr110発現性癌を軽減する方法であって、治療有効量の請求項1〜34のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- Ovr110発現性癌が、卵巣癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌および頭頸部の癌からなる群から選択される、請求項53に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合フラグメントが、少なくとも一つの化学療法薬剤と組み合わせて投与される、請求項51〜54のいずれかに記載の方法。
- 化学療法薬剤が、パクリタキセルまたはその誘導体である、請求項55に記載の方法。
- Ovr110発現性腫瘍細胞に対する免疫応答の抑制を阻害する方法であって、腫瘍細胞に請求項1〜34のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを接触させることを含む、前記方法。
- 免疫応答が、T細胞の活性化、B細胞の活性化、NK細胞の活性化、T細胞の増殖、B細胞の増殖、NK細胞の増殖、T細胞の腫瘍への浸潤、B細胞の腫瘍への浸潤、NK細胞の腫瘍への浸潤からなる群から選択される、請求項57に記載の方法。
- 哺乳動物中の腫瘍の増殖を阻害する方法であって、治療有効量の、請求項1〜34のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 抗体またはその抗原結合フラグメントが、Ovr110.C6およびOvr110.Q19からなる群から選択される、請求項59に記載の方法。
- さらに化学療法薬剤を哺乳動物に投与することを含む、請求項59または60に記載の方法。
- 化学療法薬剤が、パクリタキセルまたはその誘導体である、請求項61に記載の方法。
- 対象におけるOvr110の過剰発現を検出する方法であって:
(a)対象からのサンプルを、請求項1〜34のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントと、結合に適した条件下で接触させること;
(b)サンプル中のOvr110のレベルを決定すること;および
(c)サンプル中のOvr110のレベルと、コントロールまたは通常の範囲中のOvr110のレベルとを比較すること;
を含み、コントロールまたは通常の範囲と比較して、対象からのサンプル中のOvr110のレベルの増加が、Ovr110の過剰発現の指標となる、前記方法。 - サンプルが、血液、血清、血漿、腹水、尿、腹腔洗浄液および組織を含む群から選択される、請求項63に記載の方法。
- 対象が、卵巣癌、膀胱癌、腎臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌および頭頸部の癌からなる群から選択される癌を有している、請求項63または64に記載の方法。
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