JP2014510730A - デュアルv領域抗体様タンパク質の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
充分であり得る。したがたて、非ヒト親抗体分子がヒトに対する免疫原性が低い分子へと改変されるように任意の手段が実施され得、ヒト抗体との全体的な配列同一性が常に必要なわけではない。したがって、ヒト化は、例えば、たった数個の残基、特に、抗体分子上に露出しており分子内に埋まっていない、したがって宿主免疫系には容易にアクセスできない残基の単なる置換によっても、達成され得る。かかる方法は、抗体分子上の「可動性」残基または「柔軟性の高い」残基を置換することに関して本明細書中で教示されており、その目的は、そのエピトープまたは決定基に対する抗体の特異性を含むことなく、得られた分子の免疫原性を低下させるまたは削ぐことである。例えば、Studnickaら、Prot Eng 7巻(6号)805〜814頁、1994年;Mol Imm 44巻:1986〜1988頁、2007年;Simsら、J Immunol 151巻:2296頁(1993年);Chothiaら、J Mol Biol 196巻:901頁(1987年);Carterら、Proc Natl Acad Sci USA 89巻:4285頁(1992年);Prestaら、J Immunol 151巻:2623頁(1993年)、WO2006/042333および米国特許第5,869,619号を参照のこと。
、例えば溶出カラムが含まれ得る。本発明の1実施形態は、タグ標識化抗体を利用する。タグは、検出が可能な任意のタグであり得る。非限定的な例には、ローダミンなどの蛍光タグ、ルシフェラーゼなどの酵素タグ、またはスルホタグが含まれる。
ヒト化抗IL−4/IL−13二重特異性抗体のクローニングおよび生成
ヒト化抗IL−4/IL−13二重特異性抗体のクローニングおよび生成は、本明細書中でその全体が参照により組み入れるWO2009/052081(PCT/US2008/079787)中に記載されている。参照を容易にするために、短い説明を以下に与える。
ヒト全血単球におけるIL−4誘導またはIL−13誘導されたSTAT6リン酸化に対するhuTBTI3_2_1の影響
クエン酸ナトリウムで抗凝固処理したヒト全血を、施設内の正常ドナーパネルから得た。ドナー番号245、217、229および002を使用した。
ヒトIPFの肺線維芽細胞からのIL−4誘導またはIL−13誘導されたIL−6放出およびエオタキシン放出に対するhuTBTI3_2_1の影響
特発性肺線維症(IPF)患者のヒト肺線維芽細胞、記号表示LL97A(AlMy)、項目番号CCL−191、F−12K培地(HamのF−12培地のKaighn改変)および胎仔ウシ血清(FBS)は、American Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA)のものであった。ウシ血清由来のアルブミン(BSA)は、Sigma−Aldrich(St.Louis、MO)のものであった。組換えヒトIL−13(rhIL−13)は、PeproTech(Rocky Hill、NJ)のものであり;組換えヒトIL−4(rhIL−4)は、R&D SYSTEMS(Minneapolis、MN)のものであった。ヒトCCL11/エオタキシンおよびIL−6についてのDuoSet ELISA Development Systemは、共にR&D SYSTEMSのものであった。
ar Devices)中で読み取った。540nmでのOD値を、計算の前に450nmでのODから差し引いた。
IPFの肺線維芽細胞におけるIL−4誘導またはIL−13誘導されたLOX発現に対するhuTBTI3_2_1の影響
線維化促進性酵素のIL−4刺激およびIL−13刺激された発現に対するhuTBTI3_2_1の影響を評価するために、リジルオキシダーゼ(LOX)のmRNAレベルを、実施例3に示したのと類似の実験で測定した。LOX遺伝子発現をTaqmanによって決定し、ハウスキーピング遺伝子GAPDHに対して正規化した。
カニクイザルにおけるアレルゲン誘導された急性喘息に対するhuTBTI3_2_1の影響
huTBTI3_2_1はげっ歯類のIL−4にもIL−13にも結合しないので、本発明者らは、肺線維症のげっ歯類モデルにおける保護効果について、この分子を試験できなかった。huTBTI3_2_1はカニクイザルのIL−4およびIL−13に結合するが、この種において利用可能な肺線維症のモデルは存在しない。したがって、肺区画におけるIL−4およびIL−13の効果を阻害するhuTBTI3_2_1の能力を試験するために、本発明者らは、非ヒト霊長類種(カニクイザル)における急性喘息のモデルにおいてその保護効果を調査した。この研究では、アスカリス・スーム(Ascaris suum)アレルゲンに対して天然に感作される雄性カニクイザル(マカカ・ファシクラリス(Macaca fascicularis))を使用した。
組換えヒトおよびカニクイザルのIL−4およびIL−13によってin vitroで誘導されたTF−1細胞増殖に対するhuTBTI3_2_1の影響
IL−4誘導およびIL−13誘導された細胞活性化を阻害するhuTBTI3_2_1の能力のさらなる研究として、組換えヒトIL−4(hIL−4)およびIL−13(hIL−13)によって誘導されたTF−1細胞(ヒト赤血球系統)増殖の阻害に関するIC50値を決定した。IL−4誘導またはIL−13誘導されたTF−1細胞増殖は、これらのサイトカインの生理活性に関するアッセイとして文献中で一般に使用されている。
IL−4媒介およびIL−13媒介されたTGFβ放出に対するSAR156597の影響
IL−4およびIL−13は、ヒト肺上皮細胞からのTGFβ放出を刺激することが示されている。本発明者らは、ヒト小気道上皮細胞(SAEC)およびヒト気管支上皮細胞(NHBE)からのこの線維化促進性サイトカインの放出に対するSAR156597の影響を決定した。SAECを、小気道上皮培養培地(Lonza)中に1ウェル当たり50,000細胞で12ウェルプレート上にプレーティングし、3日間培養した。NHBE細胞を、BMEM(Lonza)中で1ウェル当たり75,000細胞で12ウェルプレート中で3日間培養した。細胞を、5μg/mlインスリンおよび5μg/mlトランスフェリンを含む基礎培地で一晩飢餓状態にし、次いで、種々の濃度のSAR156597の存在下で、15ng/ml(1.2nM)rhIL−13+5ng/ml(0.36nM)rhIL−4の組み合わせで処理した。細胞上清中のTGFβ2を、ELISA(E−biosciences、カタログ番号BMS254)によって決定した。SAR156597は、NHBEおよびSAEC細胞からのIL−4刺激およびIL−3刺激されたTGFβ2放出を、用量依存的様式で阻害した(図8)。
カニクイザルへの2.5mg/kgのヒト化二重特異性抗IL−4/IL−13(huTBTI3_2_1)モノクローナル抗体の5分間の反復静脈内注入後の薬物動態研究
この研究では、IL−4/IL−13に対するヒト化二重特異性モノクローナル抗体(BsAb)huTBTI3_2_1の薬物動態特性を、反復用量投与後に測定した。その目的は、経時的なhuTBTI3_2_1の蓄積が存在することを実証すること、および抗薬物抗体の動物産生をモニタリングすることであった。
健康な若い男性対象におけるhuTBTI3_2_1の漸増単一皮下用量の安全性、耐容性および薬物動態の、無作為化二重盲検プラセボ対照研究についての研究設計の概要
これは、ヒトにおけるhuTBTI3_2_1の第1の調査であり、単一皮下(SC)用量の安全性、耐容性および薬物動態(PK)に関する最初の情報を得るために、健康な対象における注意深い用量増大を含んだ。用量増大は、健康な若い男性対象のコホート(18歳〜45歳の年齢、50.0kgと95kgとの間の体重、18.0kg/m2と30.0kg/m2との間の肥満度指数;包括的臨床評価によって健康であると認定された;仰臥位での10分間の安静後の正常な心拍数および血圧:95mmHg<収縮期血圧<140mmHg;45mmHg<拡張期血圧<90mmHg;40bpm<心拍数<100bpm;仰臥位での10分間の安静後の正常な標準的12誘導ECG;120ms<PR<220ms;QRS<120ms;QTc≦430ms;正常範囲内の実験室パラメータ;C反応性タンパク質は、3mg/Lを超えるべきではない(高感度の測定法を使用して);心筋トロポニンIは、実験室標準の上限を超えるべきではない)において実施した。
炎症は、CRPなどの急性期タンパク質の上昇と関連する。高感度の方法論を使用して、高感度C反応性タンパク質(hsCRP)についての正常の上限(ULN)は現在、心血管リスクを評価する目的で、3mg/Lであると述べられることが多い;しかし、米国の健康な対象の約3分の1は、10mg/Lと15mg/Lとの間の時折の擬似上昇を伴う、3mg/Lと10mg/Lとの間のCRP値を有する(Kushner I.ら、Am J Med 2006年;119巻(2号):166.e17〜28頁;Ridker,PMら、Circulation 2003年:107巻(3号):391〜7頁;Pearson TAら、Circulation 2003年:107巻(3号):499〜511頁;Ridker PMら、2000年:342巻(12号):836〜43頁;Unek,ITら、Clin Med Res.2010年;8巻(2号)89〜95頁)。健康な対象からの連続的サンプリングを使用して、P<0.05で有意な連続的値についての臨界的差異(即ち、分析による変動または正常な対象内の変動に起因する可能性が低い最小の百分率変化)は、118%であると報告されている(Macy EMら、Clin Chem 1997年:43巻(1号):52〜8頁)。C反応性タンパク質値は、典型的には、10mg/Lを上回るレベルで臨床的に有意であるとみなされ、このレベルを上回る持続性の上昇は、心配の種になり得る。急性炎症応答の間、100mg/Lを超える値が観察され得る(Clin BおよびOlshaker JS、J.Emerg Med.1999年:17巻(6号)1019〜25頁)。CRPにおける上昇は、活動性血管炎の状態について一貫して報告されている(Konttinen YTら、Ind J Rheumatol 2007年:2巻(3号):100〜4頁;Hesselink DAら、Scand J Rheumatol 2003年:32巻(3号)151〜5頁)。このプロトコルについて、薬物関連の炎症および起こり得る血管炎の検出のための一次的手段として、臨床的所見と共にhsCRPを使用した。少なくとも72時間にわたり10mg/Lを上回るhsCRPにおける持続性の上昇を、血管炎のあり得る初期証拠とみなした。一般に、薬物誘導された血管炎は、処置の中断の際に可逆的であり、hsCRPなどの炎症のマーカーは、正常またはベースラインの値に戻るはずである(Wiik,A、Curr Opin Rheumatol 2008年:20巻(1号)35〜9頁;Calabrese LHおよびDuna GF、Curr Opin Rheumatol 1996年;8巻(1号)34〜40頁)。さらに、薬物投与後の20mg/Lを上回る連続した上昇は、起こり得る薬物関連の炎症促進刺激の証拠とみなされ得、急性感染症などの炎症の他の原因を排除した後には、さらなる投薬の休止のあり得る理由とみなされ得る。
血清心筋トロポニンI(cTnI)を、潜在的な冠血管炎によって引き起こされる心筋傷害を検出するためにモニタリングした(Kim MおよびKim K、Pediatr Cardiol、1999年:20巻(3号):184〜8頁)。cTnI上昇は、心筋傷害以外の要因(激しい運動を含む)によって引き起こされ得るので(Wu AH、ら Clin Chem.2007年;53巻(12号):2086〜96頁)、この研究におけるcTnIの解釈を、臨床徴候、症状、ECGおよびhsCRPに関して行った。
個々の対象におけるhsCRPの持続性の上昇に関連する炎症をさらに特徴付けるために、補体(C3、C4およびCH50)、クリオグロブリン、ANCA(核周囲および細胞質のANCAについての免疫蛍光ならびに抗プロテアーゼ3[PR3]および抗ミエロペルオキシダーゼについての確証的イムノアッセイ)、RFおよびANAについての試験を含む、血管炎に関するさらなる実験室試験を実施した。ベースライン値を、全ての対象について投薬前に確立した;血管炎についてのこれらの補充的試験のさらなるアッセイを、hsCRPにおける持続性の上昇(少なくとも72時間にわたって>10mg/L)を示した個々の対象について実施し、その場合、補充的試験は、直ぐに(実行可能な限り直ぐに)および数回の引き続く通院の際に実施した。
血管炎性病変の発生は、内皮細胞および好中球の活性化と関連している(Tesfamariam BおよびDeFelice AF.Vascul Pharmacol.2007年;46巻(4号):229〜37頁;Toxicol Appl Pharmacol.2005年;207巻(補遺2):441〜5頁)。e−セレクチンなどの接着分子の発現増強は、内皮と循環炎症細胞との相互作用を促進する。種々の内皮活性化マーカー、例えば、エンドセリン−1およびトロンボモジュリンは、報告によれば血管炎の間に上昇する。血管内皮増殖因子(VEGF)は、血管透過性を変更し得、ベーチェット病、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発動脈炎、巨細胞性動脈炎および全身性血管炎を有する患者由来の血清において上昇する(Cekmen Mら、Int J Dermatol.2003年;42巻(11号):870〜5頁)。処置により発現した炎症(例えば、持続性のhsCRP上昇)または血管炎と一致する実験室値における変化が複数の対象において見られ、次いでアーカイブ血清サンプルおよび血漿サンプル(薬物投与の前に収集し、薬物投与の後に周期的に収集した)を、血管内皮活性化と関連する種々の探索バイオマーカーについてアッセイして、炎症の性質をさらに特徴付けた。
ヒトリンパ球の特定のサブセットがhuTBTI3_2_1によって選択的に影響を受けるわけではないことを保証するために、リンパ球サブセットを、フローサイトメトリーを使用して評価した。これには、絶対数として、および総リンパ球の%として、ならびにCD4/CD8比として表される、総T細胞、Tヘルパー細胞(CD4)、Tサプレッサー細胞(CD8)および総B細胞(CD19)が含まれる。
モノクローナル抗体の全身投与は、治療的抗体のPKおよび/または活性を変更し得るADAの生成と関連している(Hansel TTら、Nat Rev Drug Discov.2010年;9巻(4号):325〜38頁)。免疫原性を、抗huTBTI3_2_1抗体について酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)を使用して評価した;huTBTI3_2_1の抗体中和を評価するための機能的アッセイが、さらなる研究の間に使用され得る。
尿中のタンパク質の出現は、薬物臨床試験の間の腎糸球体の透過性増加の徴候であり、潜在的な腎傷害の証拠である。タンパク質についての標準的な尿試験紙アッセイが、この目的のために典型的に使用される。しかし、尿試験紙方法論は、血管炎の初期段階の間に生じ得る糸球体機能におけるより微妙な変化を検出できない可能性がある。したがって、尿中アルブミンに対するより高感度のアッセイを、huTBTI3_2_1の初期臨床試験の間に使用した。早朝スポット採尿を使用して、微量アルブミン尿症の潜在的な出現をモニタリングし、アルブミン/クレアチニン比として報告して、尿溶質希釈の程度における増減について補正した。微量アルブミン尿症の処置後出現を、真性糖尿病を有する患者のモニタリングのために推奨されるように、3回の連続した採尿のうち2回におけるアルブミン/クレアチニン比>30μg/mgの所見として規定した(American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes−−2009年.Diabetes Care.2009年;32巻、補遺1:S13〜61頁)。運動は尿中アルブミンを一時的に上昇させ得るので、激しい肉体的運動は採尿前には制限しなくてはならない(Heathcote KLら、Clin Invest Med.2009年;32巻(4号):E261〜5頁)。激しい肉体的運動の24時間以内に得た尿中アルブミン結果は、微量アルブミン尿症を規定する目的のためには、考慮から外さなくてはならない。3回の連続した採尿のうち2回におけるアルブミン/クレアチニン比>300μg/mgの所見を、顕性アルブミン尿症の証拠として評価した(American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes−2009年.Diabetes Care.2009年;32巻、補遺1:S13〜61頁)。
存在する疼痛に関する標準的な定性的および定量的評価(言語による尺度)(Melzack R.The McGill Pain Questionnaire:major properties and scoring methods.Pain 1975年;1巻:277〜299頁)を含め、ならびに紅斑症および腫脹/硬結/浮腫について(Guidance for industry:toxicity grading scale for healthy adult and adolescent volunteers enrolled in preventive vaccine clinical trials、US Dept of Health and Human Services、Food and Drug Administration、Center for Biologics Evaluation and Research、2007年9月)、IP注射の部位における不快感および組織反応の程度を、最大で投薬の2週間後までモニタリングした。
・治療への関連性が合理的に排除できない1より多い重症強度の有害事象(逐語的に同じ)。有害事象の「重症」強度の定義は、その事象が毎日の活動を阻み、対症的処置を必要とすることである;
・QTc≧500ms;
・≧24時間離れた2回の連続した血液収集にわたり持続したhsCRP>20mg/L
注記:予定した収集時点においてhsCRPが>20mg/Lである場合、さらなる血液サンプルを、再試験のために24時間後に(またはその後可能な限り直ぐに)収集すべきである。
・肉体的試験(少なくとも以下が含まれる:心臓および呼吸の聴診;両腕および両脚における末梢動脈拍動;瞳孔、膝、アキレス腱および足底反射;末梢リンパ節および腹部試験;皮膚、手および足の診察);
・体重(kg);
・前後方向胸部x線(投薬後に臨床的に示されない場合に限りスクリーニング);
・体温(口腔または鼓室のいずれかであるが、全ての対象について研究を通じて一貫して同じ方法);
・安静仰臥位で10分間の後におよび起立位で3分間の後に測定した、心拍数ならびに収縮期および拡張期血圧);
・実験室試験(飢餓条件下、即ち、特に示さない限り、少なくとも10時間前に水のみで、朝に収集した全ての血液サンプル):
−血液学:赤血球計数(RBC)、ヘマトクリット(Hct)、ヘモグロビン(Hb)、差示的な(好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球)白血球計数(WBC)、血小板;
−凝固:プロトロンビン時間(PT)、国際標準化比(INR)、フィブリノーゲンおよび活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT);
−血清生化学:
電解質:ナトリウム、カリウム、クロライド、カルシウム;
肝機能:AST、ALT、アルカリホスファターゼ、γ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、総ビリルビンおよびコンジュゲート化ビリルビン;
腎機能:尿素、クレアチニン;
代謝:グルコース、アルブミン、総タンパク質、総コレステロール、トリグリセリド;
潜在的筋毒性:クレアチンキナーゼ(CK);
潜在的心毒性:cTnI;
炎症バイオマーカー:高感度CRP(hsCRP);
−リンパ球サブセット:
フローサイトメトリーによる、絶対数として、および総リンパ球の%として、ならびにCD4/CD8比として表される、総T細胞(CD3)、Tヘルパー細胞(CD4)、Tサプレッサー細胞(CD8)および総B細胞(CD19)
−免疫原性:抗huTBTI3_2_1抗体;
−血管炎についての補充的試験(ベースラインにおいて、および次いで≧72時間にわたりhsCRP>10mg/Lを示した対象についてのみ投薬後に):
補体アッセイ:C3、C4、CH50;
クリオグロブリン;
リウマチ因子(RF);
抗核自己抗体(ANA):HEp2 IIF(力価およびパターン);
抗好中球細胞質自己抗体(ANCA):核周囲および細胞質ANCAについての免疫蛍光ならびに抗プロテアーゼ3および抗ミエロペルオキシダーゼについての確証的イムノアッセイ。
・血清学的試験:HBsAg、B型肝炎コア抗体、抗HCV抗体、抗HIV1抗体および抗HIV2抗体;
・アーカイブ血液サンプル:血清サンプルおよび血漿サンプルを調製し、安全性評価を支持するのに必要な実験室パラメータのさらなるアッセイのために保存した。特に、複数の対象における持続性炎症の所見(例えば、少なくとも72時間にわたるhsCRP>10mg/L)または血管炎の処置により発現したマーカーの出現は、血管内皮活性化の探索バイオマーカーのアッセイにつながり得る。
血清について、10mLの血液サンプルを、乾燥した上部が赤いチューブ中に収集し、収集の15分以内に、およそ1500gで4℃にて10分間遠心分離した;次いで血清を、ほぼ等しいアリコートで(プラスチックのトランスファーピペットを使用して)3つの保存チューブ中に移し、これを直ぐにキャップし、直立位で−20℃以下で凍結した;
血漿について、10mLのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)血液サンプルを、上部が紫のチューブ中に収集し、収集の15分以内に、およそ1500gで4℃にて10分間遠心分離した;次いで血漿を、ほぼ等しいアリコートで(プラスチックのトランスファーピペットを使用して)3つの保存チューブ中に移し、これを直ぐにキャップし、直立位で−20℃以下で凍結した;
・尿検査:
−中間尿標本を収集し、以下の分析に供した。
−タンパク質、グルコース、血液(ヘム)、白血球、ケトン体およびpHの検出のための、試薬ストリップ尿試験紙分析。陽性のグルコース結果は、地方臨床実験室標準操作手順に従って、グルコースについての代替的方法論を用いて確認すべきである。対象の尿中のタンパク質、グルコースまたは血液の最初の検出の際に、さらなる尿標本を収集し、確認のために尿検査に供するべきである。
−尿沈渣は、最低でも、以下の形成された要素について試験すべきである:赤血球、変形赤血球、白血球、腎上皮細胞、円柱(硝子、RBC、WBC、顆粒、ロウ状、脂肪、腎細胞)、細菌、酵母およびトリコモナス。これらの要素のそれぞれの豊富さは、地方実験室で使用される標準的な実験室用語法および単位(例えば、高倍率視野当たりの細胞数、僅か、豊富)を使用してスコア付けすべきである。任意のさらなる異常な所見を、報告上に注記すべきである。
−尿微量アルブミン:アルブミンおよびクレアチニンの定量的アッセイならびにアルブミン/クレアチニン比(μg/mg)の計算。
・尿薬物スクリーニング:アンフェタミン/メタンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、オピエート;
・アルコール呼気または血中試験;
・対象によって自発的に報告されたまたは治験責任医師によって観察された有害事象を、有害事象および関連応答の定義のためにモニタリングした;
・標準的12誘導ECG。
バイタルサイン、ECGおよび血液サンプルを、治験薬投与および/または食餌と同じ時間に予定した場合、それらを、IP摂取および/または食餌の前に行った。PKまたは安全性についてバイタルサイン、ECGおよび血液サンプリングの測定が同時期に起きる場合はいつでも、以下の順を尊重した:ECG、バイタルサイン、PKサンプルおよび安全性サンプル。
−日付、時間、対象のイニシャルおよび番号、研究医のサイン、ならびに各リードについて少なくとも3つの群を含む、心拍数、PR、QRS、QT、QTc自動補正評価を有する1回の単一12誘導ECG(25mm/s、10mm/mV)プリントアウト。治験責任医師の医学的意見および自動的な値を、eCRFに記録した。このプリントアウトを、施設レベルで保持した。例外として、投薬前1日目に3連で記録を得た。
0=なし;1=殆ど知覚できない;2=軽度;3=中程度;4=重症
0=疼痛なし;1=軽度;2=不快;3=苦痛;4=ひどい;5=極度な痛み
huTBTI3_2_1 PK分析のための全ての血液収集を、サンプリング時間の±15%以内で行うように予定した。対象による血漿サンプルの数および研究のためのサンプルの総数を、表14に示す。
log(パラメータ)=log(α)+β×log(用量)+誤差。
rb±t×SE(b)
Log(t1/2z)=用量+誤差
有害事象は、医薬製品が投与された、この処置との因果関係を必ずしも有さない対象における、任意の医療上好ましくないことの出現である。
・死亡という結果を生じる、または
・生命を脅かす、または
−注記:「深刻な」の定義における用語「生命を脅かす」とは、対象がその事象の時点において死亡の危険性がある事象を指す;これは、より重症である場合には仮定としては死亡を引き起こし得る事象を指さない。
・患者の入院もしくは現在の入院の延長を要する、または
・持続性もしくは顕著な能力障害/無能を生じる、または
・先天性異常/先天性欠損症である、または
・医学的に重要な事象である:
−他の状況、例えば、直ぐに生命を脅かさないまたは死亡もしくは入院を生じないかもしれないが、対象を危険にさらし得る、あるいは上記定義において列挙した他の結果のうち1つを予防するための介入を必要とし得る、重要な医学的事象において迅速な報告が適切であるか否かを決定するにあたり、医学的および科学的判断を行使すべきである。
注記:どの状態が医学的に重要な事象であるかを決定するためのガイダンスとして、以下の例が提供されるが、網羅的であることは意図しない:
アレルギー性気管支痙攣についての救急処置室または家庭での集中処置;
血液疾患、例えば、無顆粒球症、再生不良性貧血、骨髄形成不全、骨髄異形成、汎血球減少症;
けいれん;
総ビリルビン>2×正常範囲の上限(ULN)と関連するアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)>3×ULN;
無症候性ALTの増加>10×ULN;または
薬物依存または薬物乱用の発生。
・ALTの増加≧2×ULN
・≧72時間にわたるhsCRP>10mg/L
・心筋トロポニンI(cTnI)>2×ULN
cTnI>2×ULNが観察された場合、cTnI、クレアチンキナーゼ(CK)、およびクレアチンキナーゼの心筋B分画(CK−MB)値は、試験結果が正常に戻るまで、さらなるECG記録と共に連続的に追跡すべきである(最低でも、直ぐのさらなる血液収集および次の日の血液収集)。cTnIの上昇が持続する場合、CK−MB/CK比が上昇する場合、および/またはECG記録において処置により発現した異常が観察される場合には、心臓専門医の助言を直ぐに検討すべきである。
・QTc≧500ms
QTを補正するためのFridericia公式を使用して、治験責任医師または治験責任医師に権限委任された医師がマニュアルを読んで確認する、≧500msのQTcの自動的測定の延長が出現した場合、対象を特別な環境で監督下に置くべきである。適切な血液サンプルを収集する(例えば、cTnIについて)。次いで、治験依頼者と同意見の治験責任医師によって決定されるように、QTc間隔が安全な値に戻るまで、一定の臨床的に責任のある方式で、対象の引き続くECGモニタリングを実施すべきである。
・IP注射の部位に局所的な重症皮膚反応
・IPによる症候性の過剰投薬
−IPによる過剰投薬(偶発的または意図的)は、治験責任医師により疑われる事象、または対象によって自発的に告知される(体系的IPバイアル計数に基づかない)事象、および意図した用量の少なくとも2倍と規定される事象である。
・好中球減少症、
−好中球血球計数<1500/mm3として規定される(ただし、アフリカ系の対象では<1000/mm3)
・血小板減少症、
−血小板計数<100000/mm3として規定される
・急性腎不全
−150μmol/L(1.7mg/dL)を超える血清クレアチニンの迅速な増加
・横紋筋融解症の疑い
健康な若い男性対象(TDU11325)におけるSAR156597の漸増単一皮下用量の安全性、耐容性および薬物動態の無作為化二重盲検プラセボ対照研究からの結果
以下の表、表20〜35は、TDU11325研究からのデータをまとめている。
Claims (12)
- 約433ug・h/ml〜約14200ug・h/mlの時間ゼロから実時間まで台形法を使用して計算した血漿濃度対時間曲線下の面積(AUClast)を有する、ヒト対象に対するIL−4およびIL−13に特異的に結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の最大安全治療用量。
- 約459ug・h/ml〜約670014500ug・h/mlの無限に外挿された血漿濃度対時間曲線下の面積(AUC)を有する、ヒト対象に対するIL−4およびIL−13に特異的に結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の最大安全治療用量。
- 約0.717ug/ml〜約28.7ug/mlの観察された最大血漿濃度(Cmax)を有する、ヒト対象に対するIL−4およびIL−13に特異的に結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の最大安全治療用量。
- 約96時間〜約168時間の最大血漿濃度に達するまでの第1の時間(tmax)を有する、ヒト対象に対するIL−4およびIL−13に特異的に結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の最大安全治療用量。
- ヒト対象に投与される、IL−4およびIL−13に特異的に結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の治療用量が安全か否かをモニタリングする方法であって、
(a)該デュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の該治療用量を該ヒト対象に投与する工程;
(b)アレルギー性気管支痙攣についての救急処置室または家庭での集中処置、血液疾患、けいれん、総ビリルビン>2×正常範囲の上限(ULN)と関連するアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)>3×ULN、無症候性ALTの増加>10×ULN、薬物依存または薬物乱用の発生、ALTの増加≧2×ULN、≧72時間にわたるhsCRP>10mg/L、心筋トロポニンI(cTnI)>2×ULN、心電図(ECG)マシンでの心室の脱分極および再分極時間(QT)からなる群より選択される1つまたはそれ以上の事象を測定する工程であって、QTは、QTc≧500msである、ECGマシンによって自動的に補正されたものであり(QTc)、重症皮膚反応が、IP注射の部位に限局的である、工程;および
(c)(b)で測定された1つまたはそれ以上の上記事象が生じたことを決定する工程;
を含み、上記治療用量が安全でないと同定され、治療用量が中断または低減される、上記方法。 - ヒト対象への、IL−4およびIL−13に特異的に結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の安全治療用量を選択するまたは治療用量の安全な使用をモニタリングする方法であって、
(a)該デュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の用量を該ヒト対象に投与する工程;
(b)該ヒト対象由来の血液サンプル中のC反応性タンパク質(CRP)のレベルを測定する工程;および
(c)(b)で測定された該C反応性タンパク質(CRP)のレベルが20mg/L未満であることを決定する工程;
を含み、該用量が、該ヒト対象に投与される上記安全治療用量として選択される、上記方法。 - ヒト対象への、IL−4およびIL−13に特異的に結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の安全治療用量を選択するまたは治療用量の安全な使用をモニタリングする方法であって、
(a)該デュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の用量を該ヒト対象に投与する工程;
(b)心電図(ECG)マシンでの心室の脱分極および再分極時間(QT)を測定する工程であって、該ヒト対象のQTは、ECGマシンによって自動的に補正される(QTc)、該工程;および
(c)(b)で測定された該QTCが500ms未満であることを決定する工程;
を含み、該用量が、該ヒト対象に投与される上記安全治療用量として選択される、上記方法。 - デュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片が、配列番号1および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖と、配列番号2および配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖とを含む、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 配列番号1および配列番号3がペプチドリンカーで一緒に連結され、配列番号2および配列番号4がそのペプチドリンカーで一緒に連結されるように、デュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片がそのペプチドリンカーを含む、請求項5〜8のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチドリンカーが配列番号6からなる、請求項5〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 治療用量が約300mg以下である、請求項5〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 治療用量が、10mg、20mg、40mg、80mg、150mgおよび300mgからなる群より選択される、請求項5〜11のいずれか1項に記載の方法。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
JP2017530089A (ja) * | 2014-06-27 | 2017-10-12 | サノフイ | 抗il4−il13二重特異性抗体 |
JP2020060580A (ja) * | 2014-06-27 | 2020-04-16 | サノフイSanofi | 抗il4−il13二重特異性抗体 |
Families Citing this family (9)
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TWI743461B (zh) * | 2011-03-28 | 2021-10-21 | 法商賽諾菲公司 | 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白 |
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WO2015121318A1 (en) * | 2014-02-12 | 2015-08-20 | Sanofi | Anti-il-4/anti-il-13 bispecific antibody/polyglutamate formulations |
EP3729090A4 (en) * | 2017-12-22 | 2021-09-22 | Pacific Biosciences Of California, Inc. | MODIFIED BIOTIN-BINDING PROTEINS FOR IMMOBILIZATION |
MA55033A (fr) | 2019-02-18 | 2021-12-29 | Lilly Co Eli | Formulation d'anticorps thérapeutique |
US11827671B2 (en) | 2019-05-24 | 2023-11-28 | Sanofi | Methods for treating systemic sclerosis |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011501671A (ja) * | 2007-10-15 | 2011-01-13 | サノフィ−アベンティス | Il−4および/またはil−13に結合する抗体およびそれらの使用 |
Family Cites Families (140)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4307016A (en) | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4318980A (en) | 1978-04-10 | 1982-03-09 | Miles Laboratories, Inc. | Heterogenous specific binding assay employing a cycling reactant as label |
US4256746A (en) | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS55102583A (en) | 1979-01-31 | 1980-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound |
JPS55162791A (en) | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
EP0028683A1 (en) | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
JPS5645485A (en) | 1979-09-21 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of c-15003pnd |
US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
WO1982001188A1 (en) | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4450254A (en) | 1980-11-03 | 1984-05-22 | Standard Oil Company | Impact improvement of high nitrile resins |
US4315929A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
US4313946A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
JPS57192389A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
US4560655A (en) | 1982-12-16 | 1985-12-24 | Immunex Corporation | Serum-free cell culture medium and process for making same |
US4657866A (en) | 1982-12-21 | 1987-04-14 | Sudhir Kumar | Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4767704A (en) | 1983-10-07 | 1988-08-30 | Columbia University In The City Of New York | Protein-free culture medium |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
WO1986005807A1 (en) | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Celltech Limited | Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
EP0206448B1 (en) | 1985-06-19 | 1990-11-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide) |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
WO1987005330A1 (en) | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Michel Louis Eugene Bergh | Method for enhancing glycoprotein stability |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
IL89489A0 (en) | 1988-03-09 | 1989-09-10 | Hybritech Inc | Chimeric antibodies directed against human carcinoembryonic antigen |
KR900700134A (ko) | 1988-04-15 | 1990-08-11 | 원본미기재 | Il-2 수용체-특이적 키메릭 항체 |
JP3105898B2 (ja) | 1988-04-16 | 2000-11-06 | セルテック リミテッド | 組換えdnaタンパクの製造方法 |
AU631802B2 (en) | 1988-06-14 | 1992-12-10 | Cetus Oncology Corporation | Coupling agents and sterically hindered disulfide linked conjugates prepared therefrom |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US6048728A (en) | 1988-09-23 | 2000-04-11 | Chiron Corporation | Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity, and product expression |
US5534617A (en) | 1988-10-28 | 1996-07-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone variants having greater affinity for human growth hormone receptor at site 1 |
WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
IE63847B1 (en) | 1989-05-05 | 1995-06-14 | Res Dev Foundation | A novel antibody delivery system for biological response modifiers |
CA2018228C (en) | 1989-06-05 | 1996-02-27 | Nancy L. Parenteau | Cell culture systems and media |
US5413923A (en) | 1989-07-25 | 1995-05-09 | Cell Genesys, Inc. | Homologous recombination for universal donor cells and chimeric mammalian hosts |
FR2650598B1 (fr) | 1989-08-03 | 1994-06-03 | Rhone Poulenc Sante | Derives de l'albumine a fonction therapeutique |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
SG48759A1 (en) | 1990-01-12 | 2002-07-23 | Abgenix Inc | Generation of xenogenic antibodies |
US5314995A (en) | 1990-01-22 | 1994-05-24 | Oncogen | Therapeutic interleukin-2-antibody based fusion proteins |
WO1991014438A1 (en) | 1990-03-20 | 1991-10-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Chimeric antibodies with receptor binding ligands in place of their constant region |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
KR100272077B1 (ko) | 1990-08-29 | 2000-11-15 | 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 | 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물 |
US5122469A (en) | 1990-10-03 | 1992-06-16 | Genentech, Inc. | Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins |
ATE218889T1 (de) | 1990-11-09 | 2002-06-15 | Stephen D Gillies | Cytokine immunokonjugate |
DE69233482T2 (de) | 1991-05-17 | 2006-01-12 | Merck & Co., Inc. | Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
EP0617706B1 (en) | 1991-11-25 | 2001-10-17 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
PT1696031E (pt) | 1991-12-02 | 2010-06-25 | Medical Res Council | Produção de auto-anticorpos a partir de reportórios de segmentos de anticorpo e exibidos em fagos |
US5869619A (en) | 1991-12-13 | 1999-02-09 | Xoma Corporation | Modified antibody variable domains |
FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
FR2686901A1 (fr) | 1992-01-31 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides antithrombotiques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
DE69334255D1 (de) | 1992-02-06 | 2009-02-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür |
CA2076465C (en) | 1992-03-25 | 2002-11-26 | Ravi V. J. Chari | Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065 |
WO1993021319A1 (en) | 1992-04-08 | 1993-10-28 | Cetus Oncology Corporation | HUMANIZED C-erbB-2 SPECIFIC ANTIBODIES |
ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
JPH08501085A (ja) | 1992-08-26 | 1996-02-06 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 抗腫瘍剤としてのサイトカインip−10の利用 |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US6838254B1 (en) | 1993-04-29 | 2005-01-04 | Conopco, Inc. | Production of antibodies or (functionalized) fragments thereof derived from heavy chain immunoglobulins of camelidae |
US5928904A (en) | 1993-09-07 | 1999-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | DNA encoding recombinant IL4 antibodies useful in treatment of IL4 mediated disorders |
US5705154A (en) | 1995-03-08 | 1998-01-06 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
US6165463A (en) | 1997-10-16 | 2000-12-26 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
KR100654645B1 (ko) | 1995-04-27 | 2007-04-04 | 아브게닉스, 인크. | 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체 |
CA2219486A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
CN1173878A (zh) | 1995-10-16 | 1998-02-18 | 尤尼利弗公司 | 双功能或双价抗体片段类似物 |
US6664227B1 (en) | 1996-03-01 | 2003-12-16 | Genetics Institute, Llc | Treatment of fibrosis by antagonism of IL-13 and IL-13 receptor chains |
AU5711196A (en) | 1996-03-14 | 1997-10-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Apoptosis inducing molecule i |
WO1997034631A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
CN1107072C (zh) | 1996-03-22 | 2003-04-30 | 人类基因组科学公司 | 编程性细胞死亡诱导分子ⅱ |
WO1997035991A1 (en) | 1996-03-28 | 1997-10-02 | The Johns Hopkins University | Soluble divalent and multivalent heterodimeric analogs of proteins |
US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
KR20080059467A (ko) | 1996-12-03 | 2008-06-27 | 아브게닉스, 인크. | 복수의 vh 및 vk 부위를 함유하는 사람 면역글로불린유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된항체 |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
KR100663319B1 (ko) | 1997-04-14 | 2007-01-02 | 마이크로메트 에이지 | 인간 17-1에이항원에 대해 특이성을 갖는 인간항체 및 그용도 |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
DK2857516T3 (en) | 2000-04-11 | 2017-08-07 | Genentech Inc | Multivalent antibodies and uses thereof |
CA2405709A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
US20020103345A1 (en) | 2000-05-24 | 2002-08-01 | Zhenping Zhu | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
CN1461344A (zh) | 2000-07-25 | 2003-12-10 | 免疫医疗公司 | 多价靶结合蛋白 |
US6333410B1 (en) | 2000-08-18 | 2001-12-25 | Immunogen, Inc. | Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids |
US20040023338A1 (en) | 2001-10-26 | 2004-02-05 | Heavner George A. | IL-4 mutein proteins, antibodies, compositions, methods and uses |
EP1578912A4 (en) | 2001-10-26 | 2007-12-26 | Centocor Inc | IL-13 MUTEIN PROTEINS, ANTIBODIES, COMPOSITIONS, METHODS AND USES |
US6811780B2 (en) | 2002-05-01 | 2004-11-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using cytokine antagonists to treat HIV infection and AIDS |
FR2840614B1 (fr) | 2002-06-07 | 2004-08-27 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques |
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
EP1618181B1 (en) | 2003-04-22 | 2014-10-15 | IBC Pharmaceuticals | Polyvalent protein complex |
CA2531393A1 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Wyeth Holdings Corporation | Recombinant expression of streptococcus pyogenes cysteine protease and immunogenic compositions thereof |
GB0407315D0 (en) | 2003-07-15 | 2004-05-05 | Cambridge Antibody Tech | Human antibody molecules |
ES2533084T3 (es) | 2003-12-23 | 2015-04-07 | Genentech, Inc. | Tratamiento del cáncer con anticuerpos monoclonales anti-IL 13 novedosos |
US7652146B2 (en) | 2004-02-06 | 2010-01-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors |
EP2336779B1 (en) | 2004-02-19 | 2013-07-31 | Yale University | Kit for the identification of ovarian cancer protein biomarkers using proteomic techniques |
CA2554596A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Il-4/il-13 specific polypetides and therapeutic uses thereof |
GB0411186D0 (en) | 2004-05-19 | 2004-06-23 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
WO2005116077A2 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Attenuon, Llc | LIGANDS BINDING THE COMPLEX OF UROKINASE-TYPE PLASMINOGEN ACTIVATOR (uPA) AND ITS RECEPTOR (uPAR) THAT INHIBIT DOWNSTREAM uPAR INTERACTIONS: IDENTIFICATION AND USE IN DIAGNOSIS OR THERAPY |
AR049390A1 (es) | 2004-06-09 | 2006-07-26 | Wyeth Corp | Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos |
US20060148009A1 (en) | 2004-10-12 | 2006-07-06 | Xencor, Inc. | Prediction and assessment of immunogenicity |
US20090041783A1 (en) | 2005-04-28 | 2009-02-12 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-platelet membrane glycoprotein vi monoclonal antibody |
GB0514319D0 (en) | 2005-07-13 | 2006-06-14 | Secr Defence | Antibodies for anthrax |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
WO2007036745A2 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Medimmune Limited | Interleukin-13 antibody composition |
EP2532679B1 (en) | 2005-10-21 | 2017-04-12 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
GB0600488D0 (en) | 2006-01-11 | 2006-02-22 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
CN101578298A (zh) | 2006-01-24 | 2009-11-11 | 杜门蒂斯有限公司 | 结合il-4和/或il-13的配体 |
US20100297110A1 (en) | 2006-03-22 | 2010-11-25 | Apogenix Gmbh | Antibody specific for human il-4 for the treatment of cancer |
UA115964C2 (uk) * | 2006-09-08 | 2018-01-25 | Еббві Айрленд Анлімітед Компані | Інтерлейкін-13-зв'язувальний білок |
EA200970588A1 (ru) * | 2006-12-15 | 2009-12-30 | Сентокор Орто Байотек Инк. | Способы и композиции для лечения патологий, связанных с опосредуемым il-4 или il-13 фиброзом |
EP2114451A2 (en) | 2007-01-09 | 2009-11-11 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof |
US10736848B2 (en) * | 2007-10-12 | 2020-08-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Vaccine nanotechnology |
EP2225275A4 (en) | 2007-11-28 | 2013-04-03 | Medimmune Llc | PROTEIN FORMULATION |
ES2614284T3 (es) * | 2007-11-30 | 2017-05-30 | Glaxo Group Limited | Construcciones de unión a antígenos |
EP2196476A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Novartis Ag | Antibody formulation |
WO2011017070A1 (en) | 2009-07-28 | 2011-02-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for producing high concentration lyophilized pharmaceutical formulations |
CN104744560A (zh) * | 2009-10-20 | 2015-07-01 | Abbvie公司 | 使用蛋白a亲和色谱法分离和纯化抗-il-13抗体 |
HUE058896T2 (hu) * | 2010-10-01 | 2022-09-28 | Modernatx Inc | N1-metil-pszeudo-uracilt tartalmazó ribonukleinsavak és azok felhasználásai |
EP3235508B1 (en) | 2011-03-16 | 2020-12-30 | Sanofi | Compositions comprising a dual v region antibody-like protein |
TWI743461B (zh) | 2011-03-28 | 2021-10-21 | 法商賽諾菲公司 | 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白 |
TWI679019B (zh) * | 2013-04-29 | 2019-12-11 | 法商賽諾菲公司 | 抗il-4/抗il-13之雙特異性抗體調配物 |
-
2012
- 2012-03-15 EP EP17151270.0A patent/EP3235508B1/en active Active
- 2012-03-15 WO PCT/US2012/029147 patent/WO2012125775A1/en active Application Filing
- 2012-03-15 TW TW101108867A patent/TWI700093B/zh active
- 2012-03-15 US US14/003,496 patent/US20130344074A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-15 TW TW106101119A patent/TWI719112B/zh active
- 2012-03-15 JP JP2013558155A patent/JP2014510730A/ja active Pending
- 2012-03-15 AR ARP120100851A patent/AR085911A1/es unknown
- 2012-03-15 EP EP12711509.5A patent/EP2686014A1/en not_active Withdrawn
- 2012-03-15 PL PL17151270T patent/PL3235508T3/pl unknown
-
2016
- 2016-06-15 JP JP2016118649A patent/JP6121598B2/ja active Active
- 2016-07-08 US US15/206,045 patent/US11008389B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-22 JP JP2017055301A patent/JP6480970B2/ja active Active
-
2021
- 2021-04-07 US US17/224,861 patent/US20210221882A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011501671A (ja) * | 2007-10-15 | 2011-01-13 | サノフィ−アベンティス | Il−4および/またはil−13に結合する抗体およびそれらの使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ALLERGY, 2010, VOL.65, NO.1, P.69-77, JPN6015050589, ISSN: 0003218245 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017530089A (ja) * | 2014-06-27 | 2017-10-12 | サノフイ | 抗il4−il13二重特異性抗体 |
JP2020060580A (ja) * | 2014-06-27 | 2020-04-16 | サノフイSanofi | 抗il4−il13二重特異性抗体 |
US11136388B2 (en) | 2014-06-27 | 2021-10-05 | Sanofi | Biomarkers for anti-IL4-IL13 bispecific antibodies |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20130344074A1 (en) | 2013-12-26 |
PL3235508T3 (pl) | 2021-07-12 |
JP2016196485A (ja) | 2016-11-24 |
US20170029498A1 (en) | 2017-02-02 |
EP2686014A1 (en) | 2014-01-22 |
TWI700093B (zh) | 2020-08-01 |
US11008389B2 (en) | 2021-05-18 |
AR085911A1 (es) | 2013-11-06 |
TW201731529A (zh) | 2017-09-16 |
WO2012125775A1 (en) | 2012-09-20 |
EP3235508A1 (en) | 2017-10-25 |
JP6480970B2 (ja) | 2019-03-13 |
EP3235508B1 (en) | 2020-12-30 |
JP6121598B2 (ja) | 2017-04-26 |
TWI719112B (zh) | 2021-02-21 |
TW201300127A (zh) | 2013-01-01 |
US20210221882A1 (en) | 2021-07-22 |
JP2017137336A (ja) | 2017-08-10 |
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