JP2020060580A - 抗il4−il13二重特異性抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
IL−4、IL−13)および抗体の特定の型(IgE、IgG4)の産出によって特徴付けられ、涙目ならびに気道炎症および肺における気道筋細胞の収縮などの喘息症状をもたらし得るアレルギー反応の典型である。
程を含む方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、工程(c):工程(b)において測定されたTARC/CCL17の減少の大きさに依存して用量を増加させるまたは減少させる工程をさらに含む。
二重V領域抗体様結合タンパク質またはその断片は、IL−4、IL−13、またはIL−4とIL−13の両方に結合する。
,Inc.(1994)を参照されたい。
びIL−13は、それらの生物学的機能に基づいて治療的に重要なサイトカインであり、喘息を含めた多くの疾患において決定的な役割を果たす(Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005,Vo.5,161−166)。IL−4は、自己免疫疾患を阻害することができることが示され、IL−4およびIL−13は、どちらも抗腫瘍免疫応答を増強する潜在力を示した。IL−4およびIL−13ならびにそれらの受容体の上昇は、特発性肺線維症(IPF)の発病と関連づけられた(JakubzickC.ら,Am J Pathol.2004:164(6):1989−2001;Murray LAら Int J Biochem Cell Biol.2008:40(10):2174−82)。文献における証拠は、TH2サイトカインIL−4およびIL−13がこの肺組織リモデリングおよび線維症のメディエーターとしてIPFの発病における複数の役割を果たし(Wynn,TA,Naat.Rev.Immunol,4:583−594,2004)、マスト細胞、好塩基球、好酸球、マクロファージおよび上皮細胞を含めた他の細胞型もこれらのサイトカインの潜在的な源とすることができることを実証した(Gordon S and Martinez FO,Immunity Rev.32:593−604,2010)。IPF患者では、気管支肺胞洗浄液におけるIL−13およびIL−4レベルは、正常対照と比較して上昇している。かかる証拠は、これらのサイトカインを抑えるまたは中和する能力がある療法がIPF患者における線維症の進行を遅延させる潜在力を有することを示唆している。両方のサイトカインは、アレルギー性疾患または線維性疾患の発病に関与しているので、これらのサイトカインの阻害剤は、治療的利点を提供する。
おける1つまたはそれ以上のアミノ酸を有するものである。通常、欠失バリアントは、分子の特定の領域において欠失した1つまたは2つのアミノ酸を有することになる。
参照されたい)。本明細書では、免疫グロブリンアミノ酸残基のナンバリングは、別段の指示がない場合、Kabatらの免疫グロブリンアミノ酸残基ナンバリングシステムに従って行われる。1つのCDRは、同族のエピトープに特異的に結合する能力を有し得る。
170:4854−4861によって報告された四価の抗体を表す。直鎖状Fabは、各CH1−VH位置で同一軽鎖と対形成した、同じCH1−VHドメインのタンデムからなる。これらの分子は、アビディティー効果を通してその機能的親和性を増強するための抗体の結合価を増加させるために開発されたが、それらは、単一特異性である。
ク質をもたらした。
。重鎖のおよび軽鎖のリンカー単位の数は、互いに等しくても(対称的序列)または異なっていても(非対称的序列)よい。
のアミノ酸配列は、天然にある抗体のものと同一である必要はなく、増強されたまたは他の有利な性質を有するポリペプチドを得るために、置換アミノ酸、挿入アミノ酸、欠失アミノ酸、タンパク質において通常見出される20種以外のアミノ酸などを有するように改変または修飾することができる。
って修飾された抗体も含む。例えば、修飾抗体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、アミド分解、リン酸化、アミド化、公知の保護/ブロック基による誘導体化、タンパク質切断、細胞リガンドへの連結、毒素もしくは細胞傷害性部分または他のタンパク質への連結などによって修飾されている抗体を含む。共有結合は、抗イディオタイプ応答を産出することを免れた抗体を必ずしももたらさない。修飾は、特定の化学的切断、アセチル化、ホルミル化、代謝合成などを含むが、これらに限定されない公知の技法によって達成することができる。さらに、修飾抗体は、1つまたはそれ以上の非古典的アミノ酸を含有し得る。
、200mg、約200mg、最大200mgである、または約200mgを超えない任意の用量である。他の実施形態では、安全用量は、約50mg、または約100mg、または約200mgである。一部の実施形態では、安全用量は、週1回投与される。一部の実施形態では、安全用量は、皮下投与(SC)される。
多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照臨床試験を行って、特発性肺線維症(IPF)を有する患者の最大3回の連続的、漸増用量コホートにおいて6週間の期間にわたって週1回皮下(SC)投与されたSAR156597の反復用量の安全性および忍容性を評価した。IPFは、2から3年の生存期間中央値を有し、一様に致命的である、未知の原因の進行性、汎発性、かつ明瞭な慢性線維性間質性肺炎である。
− 成人(年齢>18歳)男性または女性患者。
− 現在のAMERICAN THORACIC SOCIETY(ATS)/THE
EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY(ERS)/THE JAPANESE RESPIRATORY SOCIETY(JRS)/THE LATIN AMERICAN THORACIC ASSOCIATION(ALAT)ガイドラインに従ったIPFの文書化された診断、すなわち、間質性肺疾患の他の公知の原因(例えば家庭内および職業環境的曝露、結合組織疾患、ならびに薬物毒性)の排除;および(1)外科的肺生検に供されていない患者における高解像度コンピューター断層撮影法(HRCT)における通常の間質性肺炎パターンの存在;または(2)外科的肺生検に供された患者におけるHRCTおよび外科的生検パターンの特定の組合せ。
− 研究に関連したあらゆる手順前に得られた、文書の、署名された、かつ日付のあるインフォームドコンセント。
− 努力肺活量<予測値の50%。
− 一酸化炭素拡散肺容量(ヘモグロビンに関して補正された)<35%予測値。
− 安静時(10分間の座位)に周囲空気を呼吸している間のパルスオキシメトリによる酸素飽和<90%。
− IPF以外の重要な呼吸障害(例えば、反応性亢進気道疾患、結核、サルコイドーシス、アスペルギルス症、肺気腫または慢性閉塞性肺疾患[COPD]、または嚢胞性線維症)の公知の診断。
− 活動性脈管障害または血管作用薬(例えば、ホスホジエステラーゼ4阻害剤、カルシニューリン阻害剤、タクロリムス、シクロスポリン)の使用。
− 公知のHIVまたは慢性ウイルス肝炎。
− 活動性結核または潜伏結核感染を有する患者(結核に関連した排除:活動性結核または不完全に処置された結核の病歴;スクリーニングでの陽性QuantiFERON−TB Gold(登録商標)試験(以前の処置状況にかかわらず);少なくとも後側−前面像を有する胸部X線写真に基づく以前の/活動性結核感染と一致した臨床的に重要な異常(X線写真は、スクリーニング訪問前の12週以内にまたはスクリーニング期間中に撮影しなければならない)。追加の側面像が推奨されるが、必須ではない。その後の適切な抗結核処置にかかわらず、以前の腫瘍壊死因子−α(TNF−a)−アンタゴニストまたは他の非抗TNF−α bioDMARD処置中に潜伏結核感染を再活性化した患者。肺外結核感染の疑い;活動性または潜伏結核を有する個体との密接な接触など、結核に罹患する高リスクにある患者。)。
− 研究者の判断における患者安全性に影響し得る、任意の臨床的に重要な、重度もしくは不安定、急性もしくは慢性的進行性の医学的(IPF以外)もしくは外科的疾患、または任意の状態の証拠。
− スクリーニングでの臨床的に重要な異常な心電図(ECG)(QTc≧500msを含めた)。
− スクリーニングでの臨床的に重要な実験室試験:アラニントランスアミナーゼ(ALT)またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)>正常範囲の2倍の上限(ULN);男性ではヘモグロビン<12g/100mLおよび女性では<11g/100mL;好中球<1500/mm3(アフリカ人の家系のものに関する<1000/mm3を除く);血小板<150000/mm3;クレアチニン≧150μmol/L。
− 物質および/またはアルコール乱用の現在の病歴。
− 授乳中である、または妊娠中である女性。
− スクリーニングで陽性尿ベータ−ヒト絨毛性ゴナドトロピン(β−HGC)妊娠検査を有し、避妊の容認できる形(例えば、経口避妊薬、子宮内避妊器具、植込錠、Depo−Provera(商標)の輸注、二重障壁法、禁欲、精管切除したパートナー−地方の保健機関によって容認されていない場合を除いて)を使用していない、出産の可能性がある(閉経後2年未満または外科的に不妊ではない)の女性。
− スクリーニング前4週間以内のIPFを処置することを目標とした任意の登録された治療薬の使用。
− スクリーニング前4週間以内のアザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキサートおよびシクロスポリンを含むが、これらに限定されない、任意の細胞傷害性/免疫抑制剤の使用。
− スクリーニングの12週間または5半減期(リツキシマブでは24週およびアレファセプトでは24ヶ月)以内の任意のサイトカインモジュレーター(エタネルセプト、アダリムマブ、エファリズマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ、リツキシマブ)の使用。
− 公知である場合、スクリーニングの1ヶ月、または5半減期(いずれか長い方)以内の任意の治験薬の使用。
ルを2℃から8℃(36°Fから46°F)で保管した。IMPを室温で1.7mLの無菌、非発熱性蒸留水で投薬の朝に(SC輸注前1時間を超えない)復元した。輸注のための復元後の溶液中の構成物の濃度は、以下であった:7.0の最終pHを有する6.3mmol/Lリン酸一ナトリウム、3.7mmol/Lトロメタミン、5%(重量/体積)スクロース、3%(w/V)プロリン、および0.2%(w/V)ポリソルベート80におけるSAR156597 100mg/mL。
SAR156597は、IL−4とIL−13の両方に結合し中和する、操作されたヒト化二重特異性免疫グロブリンG(IgG)−4抗体である。SAR156597は、ヒトとカニクイザルの両方からのIL−4およびIL−13への高親和性を示す。
SAR156597の反復漸増用量の効果を肺機能試験(PFT)、呼吸器症状において、および選択されたバイオマーカーにおいて評価した。より具体的には、以下のPD変数を評価した:
1.肺機能試験(PFT):ヘモグロビンに関して補正された、一酸化炭素拡散容量(DLCO);努力(呼気性)肺活量(FVC);1秒にわたる努力呼気量(FEV1);総肺気量(ボディプレチスモグラフィー)(TLC);残気量(ボディプレチスモグラフィー)(RV)。2回のPFTを投薬前3週間以内に行った。第1のPFTを行って、患者
をスクリーニングし、第2のPFT(無作為化訪問での)からのデータを第1のものと平均して、ベースライン値を確立した;これらの試験を別々の日に行った。PFTを第8訪問(第6週)/処置の終わり(EOT)および第14訪問(第18週/研究処置の最後の投与後12週)でも行った。
2.酸素飽和をスクリーニングでのSpO2、ベースラインを使用して、第6週/EOT、および第18週(研究処置の最後の投与後12週)で評価した。第1のSpO2測定をスクリーニングで行い、第2の測定からのデータを第1のものと平均してベースライン値を確立した;これらの試験を別々の日に行った。
3.クオリティオブライフ(QoL)に対するIPFの影響を、ベースライン、第6週/EOT、および第18週(研究処置の最後の投与後12週)で、St.George’s
Respiratory Questionnaire(SGRQ)を使用して評価した。
4.全血からの選択されたバイオマーカーをスクリーニング、ベースライン、第6週/EOTで、および追跡調査期間の終わり(第18週)で評価した。血清および血漿サンプルをスクリーニング、ベースライン(第1の投薬前)、第6週/EOTで、および追跡調査期間の終わり(第18週)で収集した。サンプル調製および分析の手法は、以下の通りであった:各血清サンプルに関して、血液3mLを、血餅活性化因子を有さない乾燥チューブ中に採取した。室温での1時間後、チューブを3000gで15分間、+4℃で遠心分離し、血清をアリコートし、使用まで−70℃で保管した。各血漿サンプルに関して、血液4.5mLをクエン酸ナトリウムチューブにおいて収集し、チューブを10回緩やかに反転することによってすぐに混合した。チューブを2000gで15分間遠心分離し、血漿をアリコートし、使用まで−70℃で保管した。TARCをキットマニュアルの説明に従って、R&D Systems製のヒトCCL17/TARC Quantikine
ELISAキットを使用して定量した。このアッセイに関して、定量下限は、31.2pg/mLであり、定量上限は、2000pg/mLであった。いくつかのアーカイブサンプルを調製し、研究の完了後に行う可能性がある、アッセイを使用することによってバイオマーカーに関するより多くの知識を得る将来の使用のために保管した。タンパク質バイオマーカーには、ケモカイン[C−Cモチーフ]リガンド18[CCL−18]、Krebs von den Lundgen 6[KL−6]、サーファクタントタンパク質A[SP−A]、サーファクタントタンパク質D[SP−D]、哺乳動物キチナーゼ様タンパク質[YKL−40]、IL−4、IL−13、IL−8、免疫グロブリンE[IgE]、エオタキシン、細胞間接着分子1[ICAM1]、ペリオスチン、胸腺および活性化制御ケモカイン[TARC]CCL−17、マトリックスメタロプロテイナーゼ−7[MMP7]、およびRNA(mRNA、ミクロRNA)発現が含まれた。
PDエンドポイント:5つのPFT(FVC、FEV1、TLC、DLCO、およびRV)におけるベースラインからの変化を分析した。処置の終わり(第8訪問、第6週でのEOT)で、処置群間で比較可能であった主要パラメーター(パーセント予測FVCおよびパーセント予測DLCO)のベースラインからの平均変化によって明らかなように、患者肺機能は、全体的に見て変化していなかった。EOT後12週で、%予測FVCおよび%予測DLCOのベースラインからの平均変化は、肺機能が全ての処置群において変化しないままであったことを示した。
)発現の傾向があった(図2)。低下したTARC発現は、EOT後続いた(図3)。
安全性評価は、個々の値(臨床的に重要な異常)の検討、記述統計量(要約表、グラフィックス)に基づいた。全ての安全性分析を、安全性集団(safety population)を使用して行った。
− 患者がインフォームドコンセントを示した時とIMP投与の最初の用量間の時間として定義された処置前段階。
− IMP投与の最初の用量から第18週訪問(含まれた)までの時間として定義されたオントリートメント(on−treatment)段階。
− 第18週訪問(除外された)後の時間として定義された処置後段階。
有害事象(AE)を経時的基準に従って予め定義された標準的カテゴリーに分類した:
処置中有害事象(TEAE):オントリートメント段階中に発生したまたは悪化したAE;
処置後有害事象:処置後段階中に発生したまたは悪化したAE。
よって要約した。
生化学および血液学
この研究におけるベースライン値は、第1日投与前評価中に収集された値であった。
全ての個々のデータを処置群、患者、および訪問によって一覧表にした。
心拍数および血圧。心拍数および血圧(収縮期および拡張期血圧)を生パラメーター値(利用可能な仰臥位および立位に関する)、ベースラインからの変化(仰臥位のみに関する)として、および起立性パラメーター(立位−仰臥位パラメーター値)として分析した。ベースライン値は、第1日に収集された投与前値であった。全てのパラメーターに関して、「オントリートメント」分析を、全ての計画外のおよび再チェックされた値を含めたオントリートメント段階中に収集された全てのポストベースライン値を使用して行った。
大多数の患者は、各処置群において7回全てのIMP輸注を受けた。各SAR156597用量群における1人の患者は、研究薬物の7回全ての用量を受けなかった。SAR156597 50mgおよび200mg用量群のそれぞれにおける1人の患者は、増加し
たhsCRPに関する評価に関連した用量妨害を有し、SAR156597 100mg用量群における1人の患者は、結核のSAEにより研究処置を中止した。
全体的に見て、処置中有害事象(TEAE)の数は、処置群にわたって偏りがなかった。大多数のTEAEは、強度が軽度から中程度であり、3つの事象のみが重度として報告された:プラセボ用量群における耳感染の1つの事象、SAR156597 50mg用量群における大腿骨骨折の1つの事象、およびSAR156597 200mg用量群におけるIPFの1つの事象。3人の患者は、少なくとも1つの重篤な有害事象(SAE)を経験した:SAR156597処置群のそれぞれにおける1人の患者(表3)。
れにおける1人):SAR156597 50mg用量群における転倒および大腿骨骨折のSAEを有する1人の患者、SAR156597 100mg用量群における結核のSAEを有する1人の患者、およびSAR156597 200mg用量群における細菌性肺炎およびIPF悪化のSAEを有する1人の患者。1人の患者は、結核の処置中SAEによりSAR156597 100mg用量群における研究処置を中止した。
結核のSAEにより、研究薬物の3用量の投与後に研究処置を中止しなければならなかったSAR156597 100mg SC毎週用量群における1人の患者を除いて、全ての患者が6週間の処置期間を完了した。
および200mg群における6人中5人の患者、50mgおよび100mg群における6人中6人の患者)、大多数のTEAEは、強度が軽度から中程度であった。最も一般的に報告されたTEAEは、感染症であり、これは、処置群間で偏りがなかった(プラセボ、50mg、および200mg群における6人中3人の患者、100mg群における6人中2人の患者)。
PK分析のサンプルを第2から第8訪問中の投与前(各用量投与前2時間以内)に収集した。第9/早期中止(ET)、第11、および第14訪問中の薬物動態サンプルを午前中に収集した。抗SAR156597抗体(ADA)サンプルを、第2、第9/ET、第11、および第14訪問でPKサンプルとほぼ同じ時に収集した。第12週で、免疫原性に関するADAが存在する場合、追加の追跡調査訪問を上昇したパラメーターを試験するために最初の投与後最低6ヶ月で行った。
全てのPK分析を母集団PK手法を使用して行った。以下のPKパラメーターをこの研究において決定した:
観察されたSAR156597血漿トラフ濃度(Ctrough);
最初および最後の投与後の個々の予測Cmax、および予測AUC0−168h;
最後の投与後の個々の予測t1/2z。
アッセイされたSAR156597 Ctrough濃度および予測Cmax、AUC0−168h、およびt1/2zを、Disposition,Safety&Animal Research,Sanofiの責任の下で各処置群に関する記述統計量(算術および幾何平均、中央値、SD、変動係数[CV%]、最小値、最大値、中央値、ならびに利用可能な観察値の数)によって要約した。定常状態評価、t1/2zに対する用量効果および用量比例性などの他の統計分析をBiostatistics,Sanofiの責任の下で行った。
Departmentに電子的に転送した。濃度およびPKパラメーター値を3有効数字に四捨五入した。
血漿濃度:SAR156597に無作為化された18人全ての患者をSAR156597に曝露した。SAR156597は、6人のプラセボ患者からの血漿において検出されなかった。100mgでの1人の患者は、投与された用量数が不十分であったためPK分析から除外した。SAR156597トラフ濃度を図4に図で示す。
SAR156597に無作為化された17人全ての患者をSAR156597に曝露した。SAR156597は、6人のプラセボ患者からの血漿において検出されなかった。
間質性肺疾患(ILD)は、間質に影響する200を超える肺疾患の大きな群を表す。強皮症患者の著しいサブセットは、間質性肺異常および易感染性肺機能をもたらす実質性肺障害を有する肺徴候を示す。この致命的な末期状態は、間質性肺炎および瘢痕によって特徴付けられる。
以下のように行われた。安楽死後、肺に固定圧力下で固定液を吹き込んだ。次いで、肺を除去し、固定液中に置いた。固定が完了した後、肺を1%寒天液中に包埋し、3mm厚さ段階切片にトランスアジタルに(transsagitally)スライスした。プロセシング後、全ての切片をパラフィンブロック中に包埋した。全てのパラフィンブロックを4μmでミクロトームし、コラーゲン沈着(青)を実証するためのMasson’s Trichrome染色および全体的な形態を示すためのH&E染色を使用して染色した(図6)。
有量および肺線維症関連バイオマーカーの減少と関連している。
Claims (17)
- IL−4およびIL−13に特異的に結合する二重V領域抗体様タンパク質またはその断片のヒト対象における安全用量であって、該抗体様タンパク質またはその断片最大約200mgを含む前記安全用量。
- 抗体様タンパク質またはその断片約200mgを含む、請求項1に記載の安全用量。
- 抗体様タンパク質またはその断片約100mgを含む、請求項1に記載の安全用量。
- 抗体様タンパク質またはその断片約50mgを含む、請求項1に記載の安全用量。
- ヒト対象が特発性肺線維症(IPF)を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の安全用量。
- ヒト対象に投与された二重V領域抗体様タンパク質またはその断片を含む用量が該ヒト対象内でIL−4またはIL−13に特異的に結合するかどうかを決定する方法であって:
(a)該用量を該ヒト対象に投与する工程;
(b)該ヒト対象から抜き取られた血液、血漿、または血清サンプル中のTARC/CCL17タンパク質の量を測定する工程であって、該用量が投与される前に測定された該対象におけるTARC/CCL17の量と比較した、該血液サンプル中のTARC/CCL17の量の減少がIL−4またはIL−13への該二重V領域抗体様タンパク質またはその断片の結合を知らせる前記工程;および
(c)工程(b)において測定されたTARC/CCL17の該減少に依存して、該用量を増加させるまたは減少させる工程
を含む前記方法。 - 工程(c)が、工程(b)において測定されたTARC/CCL17の減少が閾値未満である場合、用量を増加させること、または工程(b)において測定されたTARC/CCL17の減少が閾値を超えている場合、用量を減少させることをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 閾値が、用量が投与される前に測定された対象におけるTARC/CCL17の量と比較した、TARC/CCL17の量の約43%の減少である、請求項7に記載の方法。
- 用量が皮下投与される、請求項6〜8のいずれか1項に記載の方法。
- TARC/CCL17の量が酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)によって検出される、請求項6〜9のいずれか1項に記載の方法。
- ヒト対象が特発性肺線維症(IPF)を有する、請求項6〜10のいずれか1項に記載の方法。
- ヒト対象におけるIL−4もしくはIL−13または両方への抗体または抗体様結合タンパク質の結合に関するタンパク質バイオマーカーであって、TARC/CCL17である前記タンパク質バイオマーカー。
- 抗体または抗体様結合タンパク質が二重V領域抗体様結合タンパク質である、請求項12に記載のタンパク質バイオマーカー。
- ヒト対象が特発性肺線維症(IPF)を有する、請求項12または13に記載のタンパク質バイオマーカー。
- 特発性肺線維症(IPF)を処置する方法であって、IPFを有するヒト対象に二重V領域抗体様結合タンパク質またはその断片最大200mgを投与する工程を含む前記方法。
- 二重V領域抗体様結合タンパク質またはその断片がIL−4、IL−13、または両方に結合する、請求項15に記載の方法。
- 二重V領域抗体様結合タンパク質またはその断片が週1回投与される、請求項15または16に記載の方法。
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