JP2014506321A - Th2阻害に関連する診断及び治療 - Google Patents
Th2阻害に関連する診断及び治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014506321A JP2014506321A JP2013544814A JP2013544814A JP2014506321A JP 2014506321 A JP2014506321 A JP 2014506321A JP 2013544814 A JP2013544814 A JP 2013544814A JP 2013544814 A JP2013544814 A JP 2013544814A JP 2014506321 A JP2014506321 A JP 2014506321A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- patient
- periostin
- hvr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6884—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids from lung
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6887—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids from muscle, cartilage or connective tissue
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/475—Assays involving growth factors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/12—Pulmonary diseases
- G01N2800/122—Chronic or obstructive airway disorders, e.g. asthma COPD
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Abstract
Description
本出願は、2010年12月16日に出願された米国仮出願第61/459,760号、2011年3月18日に出願された米国仮出願第61/465425号、2011年5月10日に出願された米国仮出願第61/484650号、2011年8月2日に出願された米国仮出願第61/574485号、及び2011年11月8日に出願された米国仮出願第61/557295号の優先権の利益を主張し、これら全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本出願は、EFS−Web経由でASCIIフォーマットで提出された配列表を含み、その全体が本明細書中で参照することにより援用される。前記ASCIIコピーは、2011年11月17日に作成され、P4569R1WO_PCTSequenceListing.txtと命名され、73,118バイトの大きさである。
喘息を含むがこれらに限定されないTH2阻害に関連する疾患を診断および治療する方法が提供される。また提供されるのは、TH2経路阻害剤である特定の治療薬による治療のために患者を選択するか又は同定する方法である。
喘息は世界的に発生率が増加している複雑な病気である。他の発症のなかで、喘息患者の気道内における好酸球性炎症が報告されている。疾患の病態生理は、可変気道閉塞、気道炎症、粘液過分泌、及び上皮下線維症によって特徴付けられる。臨床的には、患者は咳、喘鳴、および息切れを示し得る。多くの患者が現在利用可能な治療法で十分に治療されているが、幾人かの喘息患者は、今日の治療法の使用にもかかわらず、持続的な疾患を持っている。
本出願は、TH2経路を阻害するための治療薬とそれを使用するより良好な方法を提供する。本出願はまた、任意でTH2経路阻害剤によって疾患を治療することに使用するために、疾患を診断するための良好な方法を提供する。
(1)患者から得た血清サンプル中の総ペリオスチンのレベル、及び任意で、TARC及びMCP−4から選択される一以上のタンパク質についてタンパク質の発現レベルを測定し;及び
(2)血清サンプル中の総ペリオスチンの発現レベル及び任意でTARC及び/又はMCP−4タンパク質の発現レベルを測定するためのインストラクションを包含し、ここで前記タンパク質の何れか一、組み合わせ又は全ての発現の上昇が喘息サブタイプの指標であることを含む。
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が適用され、適切な場合にはいつでも、単数形で使用される用語はまた複数を含み及びその逆もある。以下に記載した任意の定義が、参照により本明細書に組み込まれる任意の文書と競合する場合には、以下に記載した定義が統制する。
一態様において、本発明は、一部分が、新しい診断アッセイ及びより良好な治療の方法に基づいている。ある実施態様において、ペリオスチンに結合する抗体が提供される。本発明の抗体は、例えば、喘息及び他の疾患の診断又は治療のために有用である。
抗ペリオスチン抗体
一態様において、本発明は、ペリオスチンに結合する単離された抗体を提供する。ある実施態様において、抗ペリオスチン抗体はヒトペリオスチンのアイソフォーム1〜4に良好な親和性で結合することができる。
一態様において、本発明はヒトIL−13に結合する単離された抗体を提供する。
ある実施態様において、本明細書において与えられる抗体は、解離定数(Kd)が、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nM(例えば、10−8M未満、例えば、10−8Mから10−13M、例えば、10−9Mから10−13M)。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片は、限定されないが、Fab,Fab’,Fab’−SH,F(ab’)2,Fv,及びscFv断片、及び下記の他の断片を含む。所定の抗体断片の総説については、Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照。scFv断片の総説については、例えば、Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 113巻, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), 頁269-315 (1994)を参照;また、国際公開第93/16185号;及び米国特許第5,571,894号及び第5,587,458号も参照。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつインビボ半減期を増加させたFab及びF(ab’)2断片の議論については、米国特許第5869046号を参照のこと。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体はキメラ抗体である。所定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類由来の可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体はヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は一般的にvan Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 及びLonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性または活性(複数)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、様々な方法が、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてのライブラリーをスクリーニングするために、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)に総説され、更に、例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 及びLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)に概説されている。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある実施態様において、結合特異性の一つはIL−13に対してであり、他は、任意の他の抗原に対してである。ある実施態様において、二重特異性抗体は、IL−13の2つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体はまた細胞に対して細胞傷害性薬物を局在化させるために用いることができる。二重特異性抗体は、全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
「オクトパス抗体」を含む、3つ以上の機能性抗原結合部位を持つ改変抗体もまた本明細書に含まれる(例えば、米国特許出願公開第2006/0025576A1号を参照)。
本明細書中の抗体又は断片はまた、IL−13並びにその他の異なる抗原(例えば米国特許出願公開第2008/0069820号参照)に結合する抗原結合部位を含む、「2重作用(Dual Acting)FAb」又は「DAF」を含む。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望まれ得る。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、またはペプチド合成によって調製することができる。このような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基の欠失、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合を有していることを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが、最終コンストラクトに到達させるために作成され得る。
ある実施態様において、一つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異の対象となる部位は、HVRとFRを含む。保存的置換は、表1の「保存的置換」の見出しの下に示されている。より実質的な変更が、表1の「典型的な置換」の見出しの下に与えられ、アミノ酸側鎖のクラスを参照して以下に更に説明される。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入することができ、その産物は、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、又はADCC又はCDCの改善についてスクリーニングされた。
(1)疎水性:ノルロイシン,Met,Ala,Val,Leu,Ile;
(2)中性の親水性:Cys,Ser,Thr,Asn,Gln;
(3)酸性:Asp,Glu;
(4)塩基性:His,Lys,Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly,Pro;
(6)芳香族:Trp,Tyr,Phe.
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は抗体がグリコシル化される程度を増加または減少するように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、一以上のグリコシル化部位が作成または削除されるようにアミノ酸配列を変えることによって簡便に達成することができる。
ある実施態様において、1つまたは複数のアミノ酸改変を、本明細書で提供される抗体のFc領域に導入することができ、それによってFc領域変異体を生成する。Fc領域の変異体は、1つまたは複数のアミノ酸位置においてアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域の配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含んでもよい。
ある実施態様において、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン改変抗体、例えば、「thioMAbs」を作成することが望まれ得る。特定の実施態様において、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で起きる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書中でさらに記載されるように、イムノコンジュゲーを作成するために、例えば薬物部分またはリンカー−薬剤部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートするために使用することができる。ある実施態様において、一以上の以下の残基がシステインで置換され得る:軽鎖のV205(Kabatの番号付け);重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン改変抗体は、例えば、米国特許第7521541号に記載のように生成され得る。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られ、容易に入手されている追加の非タンパク質部分を含むように更に改変することができる。抗体の誘導体化に適した部分としては、限定されないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキソラン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(単独重合体又はランダム共重合体の何れか)及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコール単独重合体、プロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール及びこれらの混合物を包含する。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドはその水中での安定性のために製造上の利点を有し得る。ポリマーは何れかの分子量のものであってよく、そして分枝鎖又は未分枝鎖であってよい。抗体に結合するポリマーの数は変動してよく、そして、1つより多い重合体が結合する場合は、それらは同じか又は異なる分子であることができる。一般的に、誘導体化に使用するポリマーの数及び/又は種類は、限定されないが、向上させるべき抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が特定の条件下で治療に使用されるのか等を考慮しながら決定することができる。
抗体は、例えば米国特許第4,816,567号で説明したように、組換えの方法および組成物を用いて製造することができる。一実施態様において、本明細書に記載される抗ペリオスチン抗体をコードする単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び/又は抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードし得る。更なる実施態様において、そのような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。更なる実施態様において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。一実施態様において、宿主細胞は以下を含む(例えば、以下で形質転換される):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一ベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第ニベクター。一実施態様において、宿主細胞は、真核生物、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様において、抗ペリオスチン抗体を作る方法が提供され、その方法は、上記のように、抗体の発現に適した条件下で、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することを含み、および必要に応じて、宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から抗体を回収することを含む。
本明細書で提供される抗ペリオスチン抗体は、同定され、当技術分野で公知の様々なアッセイによってその物理的/化学的性質及び/又は生物学的活性についてスクリーニングされ、または特徴づけることができる。
一態様において、本発明の抗体は、例えばELISA、ウエスタンブロット法など公知の方法により、その抗原結合活性について試験される。
一態様において、アッセイは、生物学的活性を有するそれらの抗IL−13抗体を同定するために与えられる。生物学的活性は、例えば、喘息の活動を含むことができる。インビボ及び/又はインビトロでこのような生物学的活性を有する抗体もまた提供される。
所定の実施態様において、本発明の抗体は、そのような生物学的活性について試験される。
本発明はまた、化学療法剤又は薬物、成長抑制剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、または動物起源の酵素活性毒素、又はそれらの断片)、又は放射性同位元素など、1つ以上の細胞傷害性薬物にコンジュゲートした本明細書中の抗ペリオスチン抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗ペリオスチン抗体の何れかは、生物学的サンプル中のペリオスチンの存在を検出するのに有用である。本明細書で使用する「検出」という用語は、定量的または定性的検出を包含する。所定の実施態様において、生物学的サンプルは、血清、血漿、鼻腔スワブ及び痰などの細胞または組織を含む。
ある実施態様において、標識された抗ペリオスチン抗体が提供される。標識は、限定されるものではないが、(例えば、蛍光標識、発色団標識、高電子密度標識、化学発光標識、放射性標識など)直接検出される標識又は部分、並びに、例えば、酵素反応又は分子間相互作用を介して間接的に検出される酵素又はリガンドのような部分が含まれる。典型的な標識の例には、限定されないが、ラジオアイソトープ32P、14C、125I、3H、及び131I、フルオロフォア、例えば希土類キレート又はフルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシェフェラーゼ、例えばホタルルシェフェラーゼ及び細菌ルシェフェラーゼ(米国特許第4737456号)、ルシェフェリン、2,3−ジヒドロフタルジネジオン、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)、アルカリフォスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖オキシダーゼ、例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘテロサイクリックオキシダーゼ、例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ、色素前駆体、例えばHRP、ラクトペルオキシダーゼ、又はマイクロペルオキシダーゼ、ビオチン/アビジン、スピンラベル、バクテリオファージラベル、安定な遊離ラジカルなどを酸化する過酸化水素を利用する酵素とカップリングさせたものなどが含まれる。
本明細書に記載の抗IL−13抗体又は他のTH2経路阻害剤の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有するその抗体又は分子と任意の薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.: Williams and Wilkins PA, USA (1980))とを、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で混合することによって調製される。薬学的に許容される担体は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに毒性でなく、そしてこれには、限定しないが、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジン;マンノサッカライド、ジサッカライド、およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム、金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。本明細書における典型的な薬学的に許容される担体は、介在性薬物分散剤、例えば、水溶性の中性アクティブヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質を更に含む。所定の典型的なsHASEGP及び使用法は、rHuPH20を含み、米国特許出願公開第2005/0260186号及び第2006/0104968に開示されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つまたは複数の追加のグルコサミノグリカンと組み合わされる。
好酸球性炎症は、アレルギー性および非アレルギー性の両方の様々な疾患に関連している(Gonlugur (2006) Immunol. Invest. 35(1):29-45)。炎症は怪我に対する生体組織の回復性応答である。炎症反応の特徴は、組織それ自体に産生される特定の化学物質に起因する損傷組織における白血球の蓄積である。好酸球白血球は、例えばアレルギー性疾患、蠕虫感染症および腫瘍性疾患など広範で多様に蓄積する(Kudlacz et al., (2002) Inflammation 26: 111-119)。好酸球、白血球、免疫系のコンポーネントは、粘膜表面の防御的な要素である。それらは、抗原だけでなく寄生虫、化学物質及び外傷にも応答する。
組織好酸球増加症は、湿疹、天疱瘡、急性蕁麻疹、及び中毒性表皮壊死並びにアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患で生じる([Rzany et al., 1996])。好酸球はIgE介在アレルギー性皮膚反応における組織及び空の顆粒タンパク質に蓄積する([Nielsen et al., 2001])。肥満細胞と結合した好酸球が関節の炎症を引き起こす可能性がある(Miossec et al., 1997)。好酸球性炎症は時には関節外傷を伴う。滑膜液好酸球増加症は、関節リウマチ、寄生虫症、好酸球増加症候群、ライム病、アレルギー性のプロセス並びに関節血症などの疾患及び関節造影と関連付けることができる([Atanes et al., 1996])。好酸球性炎症は骨にも影響を与えることができる([Yetiser et al., 2002])。好酸球性筋疾患の例としては、好酸球性化膿性筋炎、好酸球性多発性筋炎、及び局所的好酸球性筋炎を含む([Lakhanpal et al., 1988])。骨格筋に影響を与える好酸球性炎症は、寄生虫感染症又は薬物又は過好酸球増加症の幾つかの全身疾患の特徴(例えば、特発性好酸球増多症候群及び好酸球増多筋痛症候群)と関連付けることができる。好酸球は自己免疫抗体によって認識されるエピトープに対する炎症応答に関与する([Engineer et al., 2001])結合組織の疾患は好中球性、好酸球性又はリンパ球性の血管の炎症へと導く可能性がある([Chen et al., 1996])。組織及び末梢血の好酸球増加症は、活動的なリウマチ性疾患で発生する可能性がある。結合組織病の一種である強直性脊椎炎における血清ECPレベルの上昇は、好酸球はまた根底に関与しているプロセスにも関与していることを示唆している(Feltelius et al., 1987)。ウェゲナー肉芽腫症は肺結節、胸水、末梢血好酸球増加症を滅多に呈することができない([Krupsky et al., 1993])。
本発明の他の実施態様において、上述した障害の治療、予防、及び/又は診断に有用な物質を含む製造品が提供される。製造品は、容器とラベルまたは容器上にあるまたは容器に付属するパッケージ挿入物を含む。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグ等を含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な物質から形成されうる。容器は、疾患の治療、予防、及び/又は診断に有効である、それ自体か、又はその他の組成物と併用される化合物を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針による穴あきストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも一の活性剤は本発明の抗体である。ラベルまたはパッケージ挿入物は、組成物が特定の症状の治療のために使用されることを示している。更に、製造品は、(a)組成物が本発明の抗体を包含する組成物を含む第一の容器;および(b)組成物が更なる細胞障害性又はその他の治療的薬剤を包含する組成物を含む第2の容器を含み得る。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が特定の疾患を治療することに用いることができることを示すパッケージ挿入物をさらに含んでいてもよい。別法として、または加えて、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝化塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液を含む第二(または第三)の容器をさらに含んでもよい。これは、他のバッファー、希釈液、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的およびユーザーの立場から望まれる他の物質のさらに含んでもよい。
第II相無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験;5mg/kgのレブリキズマブ:プラセボ(1:1の割合)12週間、4週間ごとに皮下に。試験デザインの高レベルの概要が表2及び図1にある。主要エンドポイントは、13週でのアレルゲン誘導性遅発型喘息反応(LAR)であった。スクリーニング期間中及び第13週に、患者はアレルゲン曝露を受け、その後18〜24時間後にメタコリン曝露を受けた。血清バイオマーカーもまたIL13経路阻害を実証しかつレブリキズマブからの恩恵が増加した患者を同定するために評価された。
無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験は、ICSによる長期治療の間制御が不十分なままか又は制御されないままである喘息を有する患者においてレブリキズマブの効果を評価するために実施された。患者は吸入コルチコステロイド(ICS)及びLABAをも含むことができる標準治療を続けた。この2群試験において、レブリキズマブ又はプラセボの何れかを6ヶ月間受けるために患者は無作為に割り当てられた。14〜20日の導入期間(run−in period)の最中(来院1から来院3)、患者はICSの順守及び試験を通して日々のモニタリングに必要な装備を使用する彼らの能力を実証しなければならなかった。次いで患者は試験の適格性について評価され、IL−13シグニチャーサロゲート状態(以下に更に記述)、LABAの使用、及び試験場所に基づく層別化により、無作為に試験薬(レブリキズマブ又はプラセボ)に割り当てられた(1:1)。最初のSC投与は無作為化割り当ての24時間以内に起きた(試験第1日、即ち無作為化割り当ての日、最初の試験薬の投与日に関わらず)。試験薬の投与は次の20週間4週間に1回繰り返された(24週間の治療期間である場合、合計6つの試験薬の投与のため)。レブリキズマブの有効性の測定が治療期間中評価された。
−喘息の診断>12か月
−来院1又は2での気管支拡張反応
−前気管支拡張剤 来院1及び3で予測されるFEV1≧40%及び≦80%
−ICSの使用 プロピオン酸フルチカゾンの1日の総用量が≧200μg及び≦1000μg
−来院3の喘息コントロールアンケート(ACQ)スコア≧1.5 ICSの順守にかかわらず。
医学的状態:
−来院1〜3から喘息の増悪、著しい気道閉塞、又は呼吸器感染。
−既知の悪性腫瘍又は潜在的な悪性腫瘍の現在の評価
−既知の免疫不全、限定しないがHIV感染を含む
−活動性の感染を含む、喘息以外の事前に存在している肺疾患
−制御されない臨床的に有意な医学的疾患
−人生の喫煙歴が10パック年を超える現喫煙者又は以前の喫煙者
−禁止されている併用薬(ICS以外のステロイド、SABA以外の短時間作用型気管支拡張薬、免疫調節薬)
−妊娠中又は非常に効果的な避妊法を使用する意志なし
主要有効性評価項目は、ベースラインから第12週までの気管支拡張薬前FEV1(体積)の相対的変化であった。
2次有効性評価項目は以下であった。ベースラインから第24週までの気管支拡張薬前FEV1(体積)の相対的変化;IL−13シグニチャーサロゲート陽性状態の患者におけるベースラインから第12週までの気管支拡張薬前FEV1(体積)の相対的変化;ベースラインから第12週までの喘息コントロールアンケート(ACQ)スコアの変化;ベースラインから第12週までの喘息コントロールの日々の日記(ACDD);ベースラインから第12週までの朝の気管支拡張薬前のピークフローの変化;24週間の治療期間中の喘息の増悪率;24週間の治療期間中の重篤な喘息の増悪率;ベースラインから第12週までの救助薬使用の変化(救助薬又は噴霧救助薬の一日あたりのパフの数で測定された)。
以下の探索的な評価項目が評価された:ベースラインから第12週までのACDDにより測定される良好に制御された喘息である週あたりの日数の変化;ベースラインから第12週までの喘息に起因する夜間覚醒の週あたりの頻度の変化;ベースラインから第12週までのFENOの変化。
不完全に制御された喘息を持つ患者に関する本研究にて、レブリキズマブ治療は、主要転帰の変数である気管支拡張薬前FEV1における統計的に有意な改善と関係していた。治療の開始直後に生じたFEV1の改善は、IL−13阻害は相対的に素早く気流の測定に影響を与えたことを示している。レブリキズマブ治療は、Elecsys(登録商標)ペリオスチンアッセイを使用して、プロトコルに定められた重篤な増悪において統計的に有意な減少へと至らなかったが(以下に記載、解析に寄与する値が得られなかったため)、特にペリオスチンが高い患者において、重篤な増悪率の減少傾向が観察された。しかし、以下の記述されるようにE4アッセイを使用して、レブリキズマブ治療はプロトコルに定められた重篤な増悪の統計的に有意な減少へと導いた(ペリオスチンが高い群で84%(95%CI 14%,97%,p=0.03))。以下を参照。更に、FENOのサブグループ解析は、重篤な増悪において統計的に有意な減少を達成した(p=0.04)。レブリキズマブ治療は、ACQ5の症状のみのバージョン(救助SABAの使用及びFEV1を除く)又は日々の日記による計測により測定されるように、喘息症状を改善しなかった。
コルチコステロイドを吸入していない喘息患者における有効性、安全性及び耐容性の観点から、レブリキズマブの用量と応答との間の関係を評価するために、無作為化され、二重盲検の、プラセボで制御された、4つの群で用量範囲試験が行われた。この試験の模式的デザインについては、図12を参照。選択された患者は少なくとも15%の気管支拡張薬応答を有していた。気管支拡張薬前のFEV1≧60%で、≦85%が導入期間中に示される疾患の安定性について予測された。以前にICSで管理される試験のための選択された患者は、最初の試験の来院(来院1)の前の最小30日間はICSを受けていることができなかった。試験では休薬期間は無かった;患者は試験に対して適格となる目的だけのためにコルチコステロイドを止めるべきではなかった。
有効性:全てのレブリキズマブで治療された被検体におけるベースラインから12週までのプラセボで補正されたFEV1の相対的変化は4.1%(95%CI−0.4,8.6%;p=0.075)であった。12週間の治療期間を通して、レブリキズマブで治療された全患者における治療の失敗の見積もられたリスクは、プラセボで処置された患者よりも75%低かった(HR 0.25,95% CI:0.11,0.78;p=0.001)。これらの結果は、臨床的及び統計的に有意とみなした。用量応答の証拠はなかった(図16参照)。
非常に敏感であるペリオスチン捕捉ELISAアッセイ(感度1.88ng/ml)を以下に説明する。抗体は、nMの親和性でペリオスチンアイソフォーム1−4を認識する(配列番号:5−8))。
10μL コントロール(又はサンプル)血清 + 1.99mLサンプル/コントロール希釈液 = 1:200
300μL 1:200 希釈 + 300 μL サンプル/コントロール 希釈液 = 1:400
300 μL 1:400 希釈 + 300 μL サンプル/コントロール 希釈液 = 1:800
300 μL 1:800 希釈 + 300 μL サンプル/コントロール 希釈液 = 1:1600
各希釈は1回実行される。
我々は以前、健常者及び喘息のボランティアにおいて研究目的のために実施された気管支鏡検査中に収集され、カリフォルニア大学サンフランシスコ校(UCSF)で気道組織バンクに保存されている生物学的サンプルの我々の研究に基づいて特定のバイオマーカーの知見を報告した。例えば、国際公開第2009/124090号を参照。中等度から重度の喘息の大きなコホートにおけるこれらの知見を確かめて、複数の臨床期間にわたってそれらを一般化するために、高用量のICS(>1000μg/日フルチカゾンDPI又は同等物)の制御されない中等度から重度の喘息患者(ACQ>1.50及びFEV1が40−80%の間)の多施設の3来院観察研究(「BOBCAT」)を誘発喀痰、気管支内生検、及び末梢血を集めて実施した。我々は59の被験体から一致した血液及び気道のデータを得た(図13の研究概要を参照)。試験の詳細は以下に提供される。
FENO、気管支鏡検査、BAL、誘発喀痰、及び好酸球数のための免疫組織化学的検査を以前に既述されるように行った(Woodruff, P.G., et al., Am J Respir Crit Care Med 180, 388-395 (2009); Boushey, H.A., et al., N Engl J Med 352, 1519-1528 (2005); Brightling, C.E., et al., Thorax 58, 528-532 (2003); Lemiere, et al., J Allergy Clin Immunol 118, 1033-1039 (2006))。全ての研究プロトコルが関連する治験審査委員会によって承認され、インフォームドコンセントは、登録前に全ての被験体から得られた。患者の人口統計および肺機能データを以下の表5に要約する。
近年、喘息の重症度および気道炎症の他の非侵襲的なバイオマーカーが記載されている。特に関心のある4つのマーカーは、分画呼気一酸化窒素(FENO),炎症を起こした気管支粘膜における酵素のiNOS(誘導型一酸化窒素合成酵素)の作用によって生成された呼気ガス(Pavord, I.D. et al., J Asthma 45, 523-531 (2008));末梢血好酸球、血清IgE値、及びYKL−40、末梢血中で検出キチナーゼ様タンパク質(Chupp, G.L., et al., N Engl J Med 357, 2016-2027 (2007))である。我々は我々の喘息コホートにおけるこれらのバイオマーカーを測定し、気道好酸球増加症による値と他のバイオマーカーによる値を比較した。
喘息は伝統的Th2誘導性炎症によって媒介されるアレルギー性疾患とみなされているが(1)、病態生理学的な不均一性の新たな証拠がある(3−8)。軽度から中等度のステロイド治療を受けていない喘息患者においては、約半分の患者のみがその気道にTH2炎症の証拠があることを最近示した。「Th2が高い」被検体は、アレルギー、好酸球性気道炎症、気管支線維症のマーカーの上昇、及びICSに対する感受性により識別される。Th2サイトカインのアンタゴニストとして、IL−4、IL−5及びIL−13が喘息治療薬として活発に開発中であり(35−37)、これらの標的とされた治療法から最も恩恵を受ける喘息患者を同定することが重要となるであろう。気管支鏡検査、誘発喀痰サンプリング、呼気ガス測定は、気道における炎症経路の直接的な特性評価を可能とするが、これらのモダリティは、時間がかかり、高価で、侵襲的であり得、及び/又はプライマリケアの環境で広く利用可能ではない。更に、アッセイ手順は、気道サンプルを解析するための比較的少数の装備されたセンターに横断して標準化されておらず、多施設臨床試験における実装を困難にしている。従って、標的とされた治療法に対して、気道にTh2駆動型好酸球性炎症の根拠を持つ患者を選択するために、アクセス可能なアッセイプラットフォーム上で広く利用可能なTh2駆動型好酸球性気道炎症の非侵襲的なバイオマーカーを開発することは有益である。このニーズに対応するために、我々はTh2駆動型好酸球性気道炎症の臨床的に有用な周辺マーカーの発見と特徴付けを可能にするために、喘息気道サンプル中の遺伝子発現プロファイリングを使用している。
1. Galli, S.J., M. Tsai and A.M. Piliponsky, The development of allergic inflammation. Nature 454, 445-454 (2008)
2. Haldar, P. and I.D. Pavord, Noneosinophilic asthma: a distinct clinical and pathologic phenotype. J Allergy Clin Immunol 119, 1043-1052; quiz 1053-1044 (2007)
3. Anderson, G.P., Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 372, 1107-1119 (2008)
4. Moore, W.C., D.A. Meyers, S.E. Wenzel, W.G. Teague, H. Li, X. Li, R. D'Agostino, Jr., M. Castro, D. Curran-Everett, A.M. Fitzpatrick, B. Gaston, N.N. Jarjour, R. Sorkness, W.J. Calhoun, K.F. Chung, S.A. Comhair, R.A. Dweik, E. Israel, S.P. Peters, W.W. Busse, S.C. Erzurum and E.R. Bleecker, Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 181, 315-323 (2010)
5. Siddiqui, S. and C.E. Brightling, Airways disease: phenotyping heterogeneity using measures of airway inflammation. Allergy Asthma Clin Immunol 3, 60-69 (2007)
6. Simpson, J.L., R. Scott, M.J. Boyle and P.G. Gibson, Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology 11, 54-61 (2006)
7. Wardlaw, A.J., M. Silverman, R. Siva, I.D. Pavord and R. Green, Multi-dimensional phenotyping: towards a new taxonomy for airway disease. Clin Exp Allergy 35, 1254-1262 (2005)
8. Wenzel, S.E., S.J. Szefler, D.Y. Leung, S.I. Sloan, M.D. Rex and R.J. Martin, Bronchoscopic evaluation of severe asthma. Persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 156, 737-743 (1997)
9. Fahy, J.V., Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma: insights from clinical studies. Proc Am Thorac Soc 6, 256-259 (2009)
10. Fahy, J.V., Identifying clinical phenotypes of asthma: steps in the right direction. Am J Respir Crit Care Med 181, 296-297 (2010)
11. Cowan, D.C., J.O. Cowan, R. Palmay, A. Williamson and D.R. Taylor, Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma. Thorax 65, 384-390 (2010)
12. Green, R.H., C.E. Brightling, S. McKenna, B. Hargadon, D. Parker, P. Bradding, A.J. Wardlaw and I.D. Pavord, Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 360, 1715-1721 (2002)
13. Woodruff, P.G., B. Modrek, D.F. Choy, G. Jia, A.R. Abbas, A. Ellwanger, L.L. Koth, J.R. Arron and J.V. Fahy, T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med 180, 388-395 (2009)
14. Haldar, P., C.E. Brightling, B. Hargadon, S. Gupta, W. Monteiro, A. Sousa, R.P. Marshall, P. Bradding, R.H. Green, A.J. Wardlaw and I.D. Pavord, Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med 360, 973-984 (2009)
15. Nair, P., M.M. Pizzichini, M. Kjarsgaard, M.D. Inman, A. Efthimiadis, E. Pizzichini, F.E. Hargreave and P.M. O'Byrne, Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med 360, 985-993 (2009)
16. Hershey, G.K., IL-13 receptors and signaling pathways: an evolving web. J Allergy Clin Immunol 111, 677-690; quiz 691 (2003)
17. Berry, M.A., D. Parker, N. Neale, L. Woodman, A. Morgan, P. Monk, P. Bradding, A.J. Wardlaw, I.D. Pavord and C.E. Brightling, Sputum and bronchial submucosal IL-13 expression in asthma and eosinophilic bronchitis. J Allergy Clin Immunol 114, 1106-1109 (2004)
18. Humbert, M., S.R. Durham, P. Kimmitt, N. Powell, B. Assoufi, R. Pfister, G. Menz, A.B. Kay and C.J. Corrigan, Elevated expression of messenger ribonucleic acid encoding IL-13 in the bronchial mucosa of atopic and nonatopic subjects with asthma. J Allergy Clin Immunol 99, 657-665 (1997)
19. Saha, S.K., M.A. Berry, D. Parker, S. Siddiqui, A. Morgan, R. May, P. Monk, P. Bradding, A.J. Wardlaw, I.D. Pavord and C.E. Brightling, Increased sputum and bronchial biopsy IL-13 expression in severe asthma. J Allergy Clin Immunol 121, 685-691 (2008)
20. Truyen, E., L. Coteur, E. Dilissen, L. Overbergh, L.J. Dupont, J.L. Ceuppens and D.M. Bullens, Evaluation of airway inflammation by quantitative Th1/Th2 cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients. Thorax 61, 202-208 (2006)
21. Woodruff, P.G., H.A. Boushey, G.M. Dolganov, C.S. Barker, Y.H. Yang, S. Donnelly, A. Ellwanger, S.S. Sidhu, T.P. Dao-Pick, C. Pantoja, D.J. Erle, K.R. Yamamoto and J.V. Fahy, Genome-wide profiling identifies epithelial cell genes associated with asthma and with treatment response to corticosteroids. Proc Natl Acad Sci U S A 104, 15858-15863 (2007)
22. Winpenny, J.P., L.L. Marsey and D.W. Sexton, The CLCA gene family: putative therapeutic target for respiratory diseases. Inflamm Allergy Drug Targets 8, 146-160 (2009)
23. Sidhu, S.S., S. Yuan, A.L. Innes, S. Kerr, P.G. Woodruff, L. Hou, S.J. Muller and J.V. Fahy, Roles of epithelial cell-derived periostin in TGF-{beta} activation, collagen production, and collagen gel elasticity in asthma. Proc Natl Acad Sci U S A (2010)
24. Sasaki, H., M. Dai, D. Auclair, I. Fukai, M. Kiriyama, Y. Yamakawa, Y. Fujii and L.B. Chen, Serum level of the periostin, a homologue of an insect cell adhesion molecule, as a prognostic marker in nonsmall cell lung carcinomas. Cancer 92, 843-848 (2001)
25. Sasaki, H., K.M. Lo, L.B. Chen, D. Auclair, Y. Nakashima, S. Moriyama, I. Fukai, C. Tam, M. Loda and Y. Fujii, Expression of Periostin, homologous with an insect cell adhesion molecule, as a prognostic marker in non-small cell lung cancers. Jpn J Cancer Res 92, 869-873 (2001)
26. Sasaki, H., C.Y. Yu, M. Dai, C. Tam, M. Loda, D. Auclair, L.B. Chen and A. Elias, Elevated serum periostin levels in patients with bone metastases from breast but not lung cancer. Breast Cancer Res Treat 77, 245-252 (2003)
27. Gibson, P.G., Inflammatory phenotypes in adult asthma: clinical applications. Clin Respir J 3, 198-206 (2009)
28. Chanez, P., S.E. Wenzel, G.P. Anderson, J.M. Anto, E.H. Bel, L.P. Boulet, C.E. Brightling, W.W. Busse, M. Castro, B. Dahlen, S.E. Dahlen, L.M. Fabbri, S.T. Holgate, M. Humbert, M. Gaga, G.F. Joos, B. Levy, K.F. Rabe, P.J. Sterk, S.J. Wilson and I. Vachier, Severe asthma in adults: what are the important questions? J Allergy Clin Immunol 119, 1337-1348 (2007)
29. Lemiere, C., P. Ernst, R. Olivenstein, Y. Yamauchi, K. Govindaraju, M.S. Ludwig, J.G. Martin and Q. Hamid, Airway inflammation assessed by invasive and noninvasive means in severe asthma: eosinophilic and noneosinophilic phenotypes. J Allergy Clin Immunol 118, 1033-1039 (2006)
30. Miranda, C., A. Busacker, S. Balzar, J. Trudeau and S.E. Wenzel, Distinguishing severe asthma phenotypes: role of age at onset and eosinophilic inflammation. J Allergy Clin Immunol 113, 101-108 (2004)
31. Silkoff, P.E., A.M. Lent, A.A. Busacker, R.K. Katial, S. Balzar, M. Strand and S.E. Wenzel, Exhaled nitric oxide identifies the persistent eosinophilic phenotype in severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol 116, 1249-1255 (2005)
32. Pavord, I.D. and D. Shaw, The use of exhaled nitric oxide in the management of asthma. J Asthma 45, 523-531 (2008)
33. Chupp, G.L., C.G. Lee, N. Jarjour, Y.M. Shim, C.T. Holm, S. He, J.D. Dziura, J. Reed, A.J. Coyle, P. Kiener, M. Cullen, M. Grandsaigne, M.C. Dombret, M. Aubier, M. Pretolani and J.A. Elias, A chitinase-like protein in the lung and circulation of patients with severe asthma. N Engl J Med 357, 2016-2027 (2007)
34. Dweik, R.A., R.L. Sorkness, S. Wenzel, J. Hammel, D. Curran-Everett, S.A. Comhair, E. Bleecker, W. Busse, W.J. Calhoun, M. Castro, K.F. Chung, E. Israel, N. Jarjour, W. Moore, S. Peters, G. Teague, B. Gaston and S.C. Erzurum, Use of exhaled nitric oxide measurement to identify a reactive, at-risk phenotype among patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 181, 1033-1041 (2010)
35. Barnes, P.J., The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest 118, 3546-3556 (2008)
36. Holgate, S.T. and R. Polosa, Treatment strategies for allergy and asthma. Nat Rev Immunol 8, 218-230 (2008)
37. Walsh, G.M., Emerging drugs for asthma. Expert Opin Emerg Drugs 13, 643-653 (2008)
38. Yuyama, N., D.E. Davies, M. Akaiwa, K. Matsui, Y. Hamasaki, Y. Suminami, N.L. Yoshida, M. Maeda, A. Pandit, J.L. Lordan, Y. Kamogawa, K. Arima, F. Nagumo, M. Sugimachi, A. Berger, I. Richards, S.L. Roberds, T. Yamashita, F. Kishi, H. Kato, K. Arai, K. Ohshima, J. Tadano, N. Hamasaki, S. Miyatake, Y. Sugita, S.T. Holgate and K. Izuhara, Analysis of novel disease-related genes in bronchial asthma. Cytokine 19, 287-296 (2002)
39. Takayama, G., K. Arima, T. Kanaji, S. Toda, H. Tanaka, S. Shoji, A.N. McKenzie, H. Nagai, T. Hotokebuchi and K. Izuhara, Periostin: a novel component of subepithelial fibrosis of bronchial asthma downstream of IL-4 and IL-13 signals. J Allergy Clin Immunol 118, 98-104 (2006)
40. Hayashi, N., T. Yoshimoto, K. Izuhara, K. Matsui, T. Tanaka and K. Nakanishi, T helper 1 cells stimulated with ovalbumin and IL-18 induce airway hyperresponsiveness and lung fibrosis by IFN-gamma and IL-13 production. Proc Natl Acad Sci U S A 104, 14765-14770 (2007)
41. Plager, D.A., J.C. Kahl, Y.W. Asmann, A.E. Nilson, J.F. Pallanch, O. Friedman and H. Kita, Gene transcription changes in asthmatic chronic rhinosinusitis with nasal polyps and comparison to those in atopic dermatitis. PLoS One 5, e11450 (2010)
42. Stankovic, K.M., H. Goldsztein, D.D. Reh, M.P. Platt and R. Metson, Gene expression profiling of nasal polyps associated with chronic sinusitis and aspirin-sensitive asthma. Laryngoscope 118, 881-889 (2008)
43. Blanchard, C., M.K. Mingler, M. Vicario, J.P. Abonia, Y.Y. Wu, T.X. Lu, M.H. Collins, P.E. Putnam, S.I. Wells and M.E. Rothenberg, IL-13 involvement in eosinophilic esophagitis: transcriptome analysis and reversibility with glucocorticoids. J Allergy Clin Immunol 120, 1292-1300 (2007)
44. Blanchard, C., M.K. Mingler, M. McBride, P.E. Putnam, M.H. Collins, G. Chang, K. Stringer, J.P. Abonia, J.D. Molkentin and M.E. Rothenberg, Periostin facilitates eosinophil tissue infiltration in allergic lung and esophageal responses. Mucosal Immunol 1, 289-296 (2008)
45. Baril, P., R. Gangeswaran, P.C. Mahon, K. Caulee, H.M. Kocher, T. Harada, M. Zhu, H. Kalthoff, T. Crnogorac-Jurcevic and N.R. Lemoine, Periostin promotes invasiveness and resistance of pancreatic cancer cells to hypoxia-induced cell death: role of the beta4 integrin and the PI3k pathway. Oncogene 26, 2082-2094 (2007)
46. Ben, Q.W., Z. Zhao, S.F. Ge, J. Zhou, F. Yuan and Y.Z. Yuan, Circulating levels of periostin may help identify patients with more aggressive colorectal cancer. Int J Oncol 34, 821-828 (2009)
47. Kudo, Y., I. Ogawa, S. Kitajima, M. Kitagawa, H. Kawai, P.M. Gaffney, M. Miyauchi and T. Takata, Periostin promotes invasion and anchorage-independent growth in the metastatic process of head and neck cancer. Cancer Res 66, 6928-6935 (2006)
48. Puglisi, F., C. Puppin, E. Pegolo, C. Andreetta, G. Pascoletti, F. D'Aurizio, M. Pandolfi, G. Fasola, A. Piga, G. Damante and C. Di Loreto, Expression of periostin in human breast cancer. J Clin Pathol 61, 494-498 (2008)
49. Siriwardena, B.S., Y. Kudo, I. Ogawa, M. Kitagawa, S. Kitajima, H. Hatano, W.M. Tilakaratne, M. Miyauchi and T. Takata, Periostin is frequently overexpressed and enhances invasion and angiogenesis in oral cancer. Br J Cancer 95, 1396-1403 (2006)
50. Nair, P., M. Kjarsgaard, S. Armstrong, A. Efthimiadis, P.M. O'Byrne and F.E. Hargreave, Nitric oxide in exhaled breath is poorly correlated to sputum eosinophils in patients with prednisone-dependent asthma. J Allergy Clin Immunol (2010)
51. Shaw, D.E., M.A. Berry, M. Thomas, R.H. Green, C.E. Brightling, A.J. Wardlaw and I.D. Pavord, The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 176, 231-237 (2007)
52. Pavord, I.D., P.K. Jeffery, Y. Qiu, J. Zhu, D. Parker, A. Carlsheimer, I. Naya and N.C. Barnes, Airway inflammation in patients with asthma with high-fixed or low-fixed plus as-needed budesonide/formoterol. J Allergy Clin Immunol 123, 1083-1089, 1089 e1081-1087 (2009)
53. D'Silva, L., R.J. Cook, C.J. Allen, F.E. Hargreave and K. Parameswaran, Changing pattern of sputum cell counts during successive exacerbations of airway disease. Respir Med 101, 2217-2220 (2007)
54. Leung, D.Y., R.J. Martin, S.J. Szefler, E.R. Sher, S. Ying, A.B. Kay and Q. Hamid, Dysregulation of interleukin 4, interleukin 5, and interferon gamma gene expression in steroid-resistant asthma. J Exp Med 181, 33-40 (1995)
55. Flood-Page, P., C. Swenson, I. Faiferman, J. Matthews, M. Williams, L. Brannick, D. Robinson, S. Wenzel, W. Busse, T.T. Hansel and N.C. Barnes, A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 176, 1062-1071 (2007).
本研究は、ICS(500−2000μg/日のプロピオン酸フルチカゾン乾燥粉末吸入器[DPI]または同等品)+長時間作用型β刺激薬(LABA)、ロイコトリエン受容体拮抗薬(LTRA)、長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)又はテオフィリンなどの第2コントローラー薬物療法による日々の治療にもかかわらず制御されないままである重篤な喘息を持つ患者におけるレブリキズマブの無作為化、多施設、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験である。この試験はまた、血清ペリオスチンのベースラインレベル≧50ng/mLの診断値(Elecsys(登録商標)アッセイにより測定される)を評価する。ICS及び第二のコントローラー薬物が含まれなければならない管理治療の標準を継続しつつ、患者を無作為に、レブリキズマブの3つの用量の何れか、又は52週間のプラセボ対照期間のプラセボに割り当てる。
経過観察期間中に、全ての患者は、プロトコールでスケジュールされるとき又は試験治療からの早期中止の事象でいつでも生じ得る、試験治療の最終投与後24週間(薬剤の>5半減期)安全性について経過観察されるであろう。来院23(76週)を通して試験を完了し、良好に制御され、試験治療を中止した患者においては、来院23が安全性の経過観察の来院1に置き換わるであろう。来院30(104週)を通して全試験を完了した患者においては、来院30が安全性の経過観察の来院1に置き換わるであろう。これらの場合の両方において、経過観察期間における次回の来院は12週での安全性の経過観察の来院2であろう。他の全ての患者において、最初の経過観察の来院は、安全性の経過観察期間の4週での(試験治療の最後の投与後約4週)安全性経過観察の来院1であろう。
症状>2日/週
夜間の覚醒≧1回/週
救助薬としてのSABAの使用>2日/週
正常な日常の活動の干渉;
1.スクリーニング(来院1)の前4週間以内で24時間以上の入院
2.スクリーニング(来院1)の4週間以内での静脈内投与(IV)抗生物質による治療
3.スクリーニング(来院1)の前2週間以内での経口投与抗生物質;
集団PK解析法
成人患者のレブリキズマブのPKプロファイルを記述するために、予備的集団PKモデルが開発された。上述した試験の333人のレブリキズマブ治療患者由来の総計4914の血清濃度−時間サンプルがモデルを開発するために使用された。各試験で観測された平均PKプロファイルと過去のデータから予測されるプロファイルの間の良好な一致によって証明されるように、試験にわたって明らかな相違は観察されなかった。
均一な投薬を上述した第II相試験で使用した。レブリキズマブのPKプロファイルにおける体重の影響を考慮すると、体重が重い患者は一般的に薬物曝露が少なくなる。しかし、レブリキズマブで治療された個々の患者におけるベースラインから第12週までのFEV1の比例した変化と体重との間には相関を見いだされず、曝露における体重の影響は有効性に影響を及ぼさなかったことを示唆している(図20を参照)。更に、これらの試験由来のデータは試験された体重の範囲内で(53〜135kg)均一投薬に対する安全上の懸念は無いことを示していた。
第III相試験を用いた曝露−応答解析が、第III相試験の用量選択を知らせる標的のレブリキズマブ濃度を導き出すために行われた。上述された両方の第II相試験において、レブリキズマブで治療された個々の患者において、ベースラインからのFEV1のプラセボ補正変化と、12週での血清トラフ薬物濃度の間には明らかな相関が見られず(データ非表示)、FEV1におけるレブリキズマブの作用は両方の試験でテストされた曝露の範囲では飽和していることを示唆している。更に、PDバイオマーカー(FeNO,IgE,CCL17,及びCCL13)における変化と第II相試験における血清トラフ薬物濃度の間の相関の評価は、両方の試験において治療期間中のこれらのPD応答の飽和を示唆していた。結果はペリオスチンが高い群で似ていた。これらの結果を基にして、標的血清定常状態トラフ濃度が10μg/mLが、両方の知見において観察されたCトラフ値,12週範囲の下端を一括すると提案された(実施例2の試験において、5番目−95番目パーセンタイル:9.6−50μg/mL;実施例3の試験において9.4−73μg/mL).。更に、文献で入手できるデータに基づいた肺におけるIL−13のレベルとレブリキズマブの仮定された血清から肺への分配(1:500)を考慮すると、10μg/mLの血清濃度が、喘息患者でIL13を中和するために肺において十分高い薬物レベルを維持することが期待される。従って、第III相における有効用量は血清の定常状態トラフ濃度>10μg/mLを維持するであろうことが予測される。
上述のように実施例3における明らかな投薬応答の欠如を考慮すると(即ち、125mg、250mg、及び500mgの用量は等しく有効であるように見えた)、第III相の投与量が、有効用量レベル及び部分的有効用量レベルの両方を含むことにより、レブリキズマブの用量応答を実証するために選択された。この目的を満たすために、第III相プログラムのレブリキズマブの提案された用量は、4週間ごとに(q4wk)皮下(SC)注射により与えられる250ミリグラム、125ミリグラム及び37.5mgを含む。図23は、第II相試験において見られるものと同様の体重分布を仮定して、これらの用量においてシミュレートされた集団PKプロファイルを示す。
患者の大部分(72%)で5μg/mL未満、患者のほとんど全て(99%)で10μg/mL未満のCトラフ、SSを維持する能力(表14を参照)。
中間用量からの合理的な(3.3倍)の分離
差次的臨床応答を実証するために、中間用量と、レブリキズマブに対する血清曝露のシミュレートされた範囲における最小の重複(表14参照)
投薬誤差の可能性を低減するのに便利な注射量(0.1mLで複数)
以下のエンドポイントの各々はペリオスチンが高い患者と低い患者で別個に評価されるであろう。250mgのレブリキズマブ群をプラセボ群と比較したときに、主要エンドポイントがペリオスチンが高い群では満たされている場合、試験は陽性と見なされる。
主要有効性エンドポイントは、52週間のプラセボ対照期間の喘息増悪率の評価項目ある。この試験において、喘息の増悪は、全身性コルチコステロイドによる治療や入院につながる新規の喘息症状または喘息症状の増加(例えばこれらの症状に起因する喘鳴、咳、呼吸困難又は胸の圧迫感又は夜間覚醒を含む)として定義される。ここで、全身性コルチコステロイドによる治療とは、経口(即ちOCS)又は非経口コルチコステロイドによる3日間以上の治療又は非経口(IV又はIM)コルチコステロイドの一以上の投薬を伴う救急部の来院として定義される。
52週での2次有効性評価項目は以下の通りである:ベースラインから52週までの気管支拡張薬前のFEV1の相対的な変化;52週間の治療期間中の最初の喘息増悪までの時間;ベースラインから52週までの一酸化窒素(FENO)排泄分画の変化;ベースラインから52週までの喘息生活の質のアンケート(AQLQ)の標準化バージョンの全体スコアにより評価される、喘息特異的健康関連の生活の質の変化;ベースラインから52週までの救助薬の使用の変化(救助薬又噴霧救急薬(即ちSABA)の1日あたりのパフの数により測定される);52週間のプラセボ対照期間中の緊急の喘息関連保健医療の利用(すなわち、入院、救急来院、および救急治療の来院)。
探索的評価項目は以下を含むであろう:52週間のプラセボ対照期間中プロコールに定められた喘息悪化を経験しない患者の割合;ベースラインから52週までの朝の気管支拡張薬後のピークフロー値(L/分)の変化;ベースラインから52週までの気管支拡張薬後のFEV1の変化;52週間のプラセボ対照期間中、気管支拡張薬前のFEV1の150mLの改善までの時間;4週から52週にわたり平均したベースラインからの気管支拡張薬前のFEV1の相対的変化(リットル);ベースラインから52週までの努力肺活量の相対的変化;全身性コルチコステロイドによる治療を要するスクリーニング期間中(来院1〜3)、最高値の60%未満のFEV1又はPEFを生じる増悪として定義される肺機能の低下と関連している増悪率;ベースラインから52週までの労働生産性と活動性の障害−喘息アンケート(WPAI−喘息)により評価される労働、学校及び活動性の障害の変化;ベースラインから52週までの喘息コントロールアンケート−5(ACQ−5)スコアにおける変化;ベースラインから52週までの喘息症状効用指数(ASUI)により測定される喘息症状の変化;ベースラインから52週までのEQ−5Dにより評価される、健康効用(health utilities)の変化;ベースラインから52週までの治療効果のグローバル評価(GETE)の変化。
喘息の生活の質アンケート−標準化(AQLQ(S))
AQLQ(S)は患者の喘息固有の健康に関連した生活の質を評価するために使用されるであろう(Juniper 2005)。アンケートは、活動の制限、症状、感情機能、及び環境刺激を含む4つのドメインが含まれる。AQLQ(S)はこの試験集団における使用のために検証されている。AQLQ(S)は2週間のリコール仕様がある。AQLQ(S)は全ての他の非PRO評価に先立ち、かつその評価の期間に患者が疾患の状態の情報又は試験薬を受ける前に患者に対して施される。
職場、学校における及び活動性に関する障害を評価するために、WPAI−喘息アンケートが施される(Reilly et al. 1993, 1996)。アンケート項目は、WPAIアレルギー特異的(WPAI−AS)アンケートから適合され、アレルギーの用語の全出現を喘息に置き換えている。WPAI−ASは全ての他の非PRO評価に先立ち、かつその評価の期間に患者が疾患の状態の情報又は試験薬を受ける前に患者に対して施される。
EQ−5Dは、健康状態に関する単一指標を提供する一般的な優先に基づく健康関連の生活の質のアンケートである。EQ−5Dは、患者による自己完成用に設計されている。Eq−5Dは全ての他の非PRO評価に先立ち、かつその評価の期間に患者が疾患の状態の情報又は試験薬を受ける前に患者に対して施される。
ASUI(Revicki 1998)は、咳、喘鳴、息切れ及び夜間覚醒を測定する喘息特有の症状アンケートである。ASUIは全ての他の非PRO評価に先立ち、かつその評価の期間に患者が疾患の状態の情報又は試験薬を受ける前に患者に対して施される。
ペリオスチンの定量的検出は自動化ロシュcobas e601Elecsys(登録商標)アナライザ(Roche Diagnostics GmbH)で評価される。試験は、分析物のペリオスチンが、ペリオスチン上の2つの異なるエピトープに結合する2つのモノクローナル抗体の間に挟まれているサンドイッチ形式で行われる。一つの抗体がビオチン化され、ストレプトアビジンコート磁気ビーズへの免疫複合体の取り込みを可能にしている。第二抗体は、シグナル伝達部分としての錯化ルテニウムカチオンを有し、結合した免疫複合体の電圧依存化学発光検出を可能にする。
−ビーズ(M):ストレプトアビジンでコーティングされた磁性微粒子0.72mg/mL;防腐剤。
−試薬1(R1):抗ペリオスチン抗体〜ビオチン:
この精製されたマウスモノクローナル抗体は、実施例4に係るコーティング抗体25D4に対応し、ビオチン化形式>1.0mg/L;TRIS緩衝液>100mmol/L、pH7.0;保存剤で使用される。
−試薬2(R2):抗ペリオスチン−抗体〜Ru(bpy):
この精製されたマウスモノクローナル抗ペリオスチン抗体は実施例4に係る検出抗体23B9に対応し、((トリス(2,2’−ビピリジル)ルテニウム(II)錯体(Ru(bpy))複合体で標識された)標識形態>1.0mg/L;TRIS緩衝液>100mmol/L,pH 7.0;保存剤で使用される。
ペリオスチンレベルは、E4アッセイ(実施例4)とElecsys(登録商標)ペリオスチンアッセイ(実施例7)に類似の方法を使用して、実施例2と実施例3の各々に記載される臨床試験からの患者の血清サンプルで測定された。両試験からのサンプルの結果は、ペリオスチンの値が重複することを示した。変動性と広がりがアッセイ間で比較可能であった。一般に、中央値で、Elecsys(登録商標)アッセイの結果は典型的には2倍又は2倍を超えて、E4アッセイの結果より高かった。図17を参照、即ち、中央値はElecsys(登録商標)アッセイに対して50−51ng/mlでE4アッセイに対して中央値は23ng/mlであった。
Claims (120)
- 好酸球性炎症の診断アッセイ(EIDA)を使用して患者が好酸球性炎症陽性(EIP)であるかを決定することを含む、TH2経路阻害剤による治療に応答する可能性のある喘息患者又は呼吸器疾患患者を同定するための方法であって、EIP状態が、患者がTH2経路阻害剤による治療に応答する可能性があることを示す方法。
- 好酸球性炎症の診断アッセイ(EIDA)を使用して患者が好酸球性炎症陽性(EIP)であるかを決定することを含む、重度の増悪に罹患する可能性のある喘息患者又は呼吸器疾患患者を同定するための方法であって、EIP状態が、患者が重度の増悪の増大に罹患する可能性のあることを示す方法。
- 好酸球性炎症の診断アッセイ(EIDA)を使用して患者が好酸球性炎症陰性(EIN)であるかを決定することを含む、TH2経路阻害剤による治療に応答する可能性が少ない喘息患者又は呼吸器疾患患者を同定するための方法であって、EIN状態が患者がTH2経路阻害剤による治療に応答する可能性が少ないことを示す方法。
- 好酸球性炎症の診断アッセイ(EIDA)を使用して患者が好酸球性炎症陽性(EIP)又は好酸球性炎症陰性(EIN)であるかを決定することを含む、TH2経路阻害剤により治療されている喘息患者をモニタリングする方法。
- TH2経路阻害剤の治療レジメンを決定することを更に含む、請求項4の方法。
- EIPの決定が、TH2経路阻害剤による治療を継続することを示し、EINの決定はTH2経路阻害剤による治療を中止することを示す、請求項5の方法。
- EIDAが、
(a)喘息患者から得たサンプル中の総ペリオスチンの量を決定し;
(b)工程(a)で決定された総ペリオスチンの量を参照量に対して比較し;及び
(c)前記患者を工程(b)で得られた比較に基づいて応答者又は非応答者のカテゴリに層別化する工程を含む、請求項1から4に記載の方法。 - 総ペリオスチンが血清ペリオスチンであり、該ペリオスチンがイムノアッセイを使用して測定される、請求項7に記載の方法。
- イムノアッセイがサンドイッチイムノアッセイである、請求項8に記載の方法。
- サンドイッチイムノアッセイがE4アッセイであるか、又はElecsys(登録商標)アナライザーにより実施される、請求項9に記載の方法。
- 工程(a)においてE4アッセイを使用するときEIPの参照量が23ng/ml以上である、請求項7に記載の方法。
- 工程(a)においてElecsys(登録商標)アナライザーを使用するときEIPの参照量が50ng/ml以上である、請求項7に記載の方法。
- 工程(a)においてE4アッセイを使用するときEINの参照量が21ng/ml以下である、請求項7に記載の方法。
- 工程(a)においてElecsys(登録商標)アナライザーを使用するときEINの参照量が48ng/ml以下である、請求項7に記載の方法。
- 患者が中等度から重度の喘息に罹患している、請求項1から14の何れか一項に記載の方法。
- 喘息又は呼吸器疾患がコルチコステロイドで制御されない、請求項1から14の何れか一項に記載の方法。
- コルチコステロイドが吸入コルチコステロイドである、請求項16に記載の方法。
- 吸入コルチコステロイドが、キュバール(登録商標)、パルミコート(登録商標)、シンビコート(登録商標)、Aerobid(登録商標)、フロベント(登録商標)、アドベア(登録商標)又はアズマコート(登録商標)である、請求項17に記載の方法。
- 患者がまた第二コントローラーで治療されている、請求項1から14の何れか一項に記載の方法。
- 第二コントローラーが長時間作用型気管支拡張薬(LABD)である、請求項19に記載の方法。
- LABDが、長時間作用型β2アゴニスト(LABA)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(LTRA)、長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)、テオフィリン、または経口コルチコステロイド(OCS)である、請求項20に記載の方法。
- LABDが、シンビコート(登録商標)、アドベア(登録商標)、ブロバナ(登録商標)、フォラジル(登録商標)、PerforomistTM、又はセレベント(登録商標)である、請求項20に記載の方法。
- TH2経路阻害剤が、標的ITK,BTK,IL−9(例えば、MEDI−528)、IL−5(例えば、メポリズマブ、CAS番号196078−29−2;レシリズマブ(resilizumab))、IL−13(例えば、IMA−026,IMA−638(アンルキンズマブとも言う、INN No.910649−32−0;QAX−576;IL4/IL13 トラップ),トラロキヌマブ(CAT−354,CAS 番号1044515−88−9とも言う);AER−001,ABT−308(ヒト化13C5.5抗体とも言う),IL−4(例えばAER−001,IL4/IL13 トラップ),OX40L,TSLP,IL−25,IL−33及びIgE(例えば、XOLAIR,(登録商標)、QGE−031;MEDI−4212);及び受容体、例えば:IL−9受容体、IL−5受容体(例えば、MEDI−563(ベンラリズマブ,CAS番号1044511−01−4),IL−4受容体α(例えば、AMG−317,AIR−645),IL−13受容体α1(例えばR−1671)及びIL−13受容体α2,OX40,TSLP−R,IL−7Rアルファ(TSLPの共受容体),IL17RB(IL−25の受容体),ST2(IL−33の受容体),CCR3,CCR4,CRTH2(例えばAMG−853,AP768,AP−761,MLN6095,ACT129968),FcepsilonRI,FcepsilonRII/CD23(IgEの受容体),Flap(例えば、GSK2190915),Sykキナーゼ(R−343,PF3526299);CCR4(AMG−761),TLR9(QAX−935)を阻害し、又はCCR3,IL5,IL3,GM−CSFの多重サイトカイン阻害剤(例えば、TPI ASM8)である、請求項1から19の何れか一項に記載の方法。
- TH2経路阻害剤が抗IL13/IL4経路阻害剤又は抗IgE結合剤である、請求項1から19の何れか一項に記載の方法。
- TH2経路阻害剤が抗IL−13抗体である、請求項1から19の何れか一項に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号9を含むVHと配列番号10を含むVLを含む抗体であり、抗IL−13抗体はHVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、及び配列番号16、又はレブリキズマブのアミノ酸配列を有する、請求項25に記載の方法。
- 抗IL−13抗体がIL−4にも結合する二重特異性抗体である、請求項25に記載の方法。
- TH2経路阻害剤が抗IgE抗体である、請求項1から19の何れか一項に記載の方法。
- 抗IgE抗体が、(i)XOLAIR(登録商標)抗体、(ii)可変重鎖が配列番号24で可変軽鎖が配列番号25である、可変重鎖と可変軽鎖を含む抗M1’抗体、又は(iii)可変重鎖が更に、HVR−H1,HVR−H2及びHVR−H3を含み、可変軽鎖が更に、HVR−L1,HVR,L2及びHVR−L3を含む、可変重鎖と可変軽鎖を含む抗M1’抗体であり、そして:(a)HVR−H1は配列番号24の残基26−35[GFTFSDYGIA]であり;(b)HVR−H2は配列番号24の残基49−66[AFISDLAYTIYYADTVTG]であり;(c)HVR−H3は配列番号24の残基97−106[ARDNWDAMDY]であり;(d)HVR−L1は配列番号25の残基24−39[RSSQSLVHNNANTYLH]であり;(e)HVR−L2は配列番号25の残基55−61[KVSNRFS]であり;(f)HVR−L3は配列番号25の残基94−102[SQNTLVPWT]である、請求項28に記載の方法。
- 喘息患者を、TH2経路阻害剤による治療的処置に対する可能性のある応答者及び非応答者へと層別化/分類するために喘息患者から得られたサンプル中の総ペリオスチンを検出するためのキットの使用。
- 総ペリオスチンがEIDAを使用して検出され、該EIDAは
(a)喘息患者から得たサンプル中の総ペリオスチンの量を決定し;
(b)工程(a)で決定された総ペリオスチンの量を参照量に対して比較し;及び
(c)前記患者を工程(b)で得られた比較に基づいて応答者又は非応答者のカテゴリに層別化する工程を含む、請求項30に記載の方法。 - 総ペリオスチンが血清ペリオスチンであり、該ペリオスチンがイムノアッセイを使用して測定される、請求項30又は請求項31に記載の使用。
- イムノアッセイがサンドイッチイムノアッセイである、請求項32に記載の使用。
- サンドイッチイムノアッセイがElecsys(登録商標)アナライザーにより実施される、請求項33に記載の使用。
- 工程aにおいてE4アッセイを使用するとき応答者についての参照量が23ng/ml以上である、請求項31に記載の使用。
- 工程aにおいてElecsys(登録商標)ペリオスチンアッセイを使用するとき応答者についての参照量が50ng/ml以上である、請求項31に記載の使用。
- 患者が中等度から重度の喘息に罹患している、請求項30から36に記載の使用。
- 喘息又は呼吸器疾患がコルチコステロイドで制御されない、請求項30から36に記載の使用。
- コルチコステロイドが吸入コルチコステロイドである、請求項38に記載の方法。
- 吸入コルチコステロイドが、キュバール(登録商標)、パルミコート(登録商標)、シンビコート(登録商標)、Aerobid(登録商標)、フロベント(登録商標)、アドベア(登録商標)又はアズマコート(登録商標)である、請求項39に記載の方法。
- 患者がまた第二コントローラーで治療されている、請求項30から39に記載の使用。
- 第二コントローラーが長時間作用型気管支拡張薬(LABD)である、請求項41に記載の使用。
- LABDが、LABA、LTRA、LAMA、テオフィリン、又はOCSである、請求項42に記載の使用。
- LABDが、シンビコート(登録商標)、アドベア(登録商標)、ブロバナ(登録商標)、フォラジル(登録商標)、PerforomistTM、又はセレベント(登録商標)である、請求項43に記載の使用。
- TH2経路阻害剤が、標的ITK,BTK,IL−9(例えば、MEDI−528)、IL−5(例えば、メポリズマブ、CAS番号196078−29−2;レシリズマブ(resilizumab))、IL−13(例えば、IMA−026,IMA−638(アンルキンズマブとも言う、INN No.910649−32−0;QAX−576;IL4/IL13 トラップ),トラロキヌマブ(CAT−354,CAS番号1044515−88−9とも言う);AER−001,ABT−308(ヒト化13C5.5抗体とも言う),IL−4(例えばAER−001,IL4/IL13 トラップ),OX40L,TSLP,IL−25,IL−33及びIgE(例えば、XOLAIR、QGE−031;MEDI−4212);及び受容体、例えば:IL−9受容体、IL−5受容体(例えば、MEDI−563(ベンラリズマブ,CAS番号1044511−01−4),IL−4受容体α(例えば、AMG−317,AIR−645),IL−13受容体α1(例えばR−1671)及びIL−13受容体α2,OX40,TSLP−R,IL−7Rアルファ(TSLPの共受容体),IL17RB(IL−25の受容体),ST2(IL−33の受容体),CCR3,CCR4,CRTH2(例えばAMG−853,AP768,AP−761,MLN6095,ACT129968),FcepsilonRI,FcepsilonRII/CD23(IgEの受容体),Flap(例えば、GSK2190915),Sykキナーゼ(R−343,PF3526299);CCR4(AMG−761),TLR9(QAX−935)を阻害し、又はCCR3,IL5,IL3,GM−CSFの多重サイトカイン阻害剤(例えば、TPI ASM8)である、請求項30から43に記載の使用。
- TH2経路が抗IL13/IL4経路阻害剤又は抗IgE結合剤である、請求項30から43に記載の方法。
- 抗抗IL−13抗体の請求項30から43に記載の使用。
- 抗IL−13抗体が、配列番号9を含むVHと配列番号10を含むVLを含む抗体であり、抗IL−13抗体はHVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、及び配列番号16、又はレブリキズマブのアミノ酸配列を有する、請求項47に記載の使用。
- 抗IL−13抗体がIL−4にも結合する二重特異性抗体である、請求項47に記載の使用。
- TH2経路阻害剤が抗IgE抗体である、請求項30から43に記載の使用。
- 抗IgE抗体が、(i)XOLAIR(登録商標)抗体、(ii)可変重鎖が配列番号24で可変軽鎖が配列番号25である、可変重鎖と可変軽鎖を含む抗M1’抗体、又は(iii)可変重鎖が更に、HVR−H1,HVR−H2及びHVR−H3を含み、可変軽鎖が更に、HVR−L1,HVR,L2及びHVR−L3を含む、可変重鎖と可変軽鎖を含む抗M1’抗体であり、そして:(a)HVR−H1は配列番号24の残基26−35[GFTFSDYGIA]であり;(b)HVR−H2は配列番号24の残基49−66[AFISDLAYTIYYADTVTG]であり;(c)HVR−H3は配列番号24の残基97−106[ARDNWDAMDY]であり;(d)HVR−L1は配列番号25の残基24−39[RSSQSLVHNNANTYLH]であり;(e)HVR−L2は配列番号25の残基55−61[KVSNRFS]であり;(f)HVR−L3は配列番号25の残基94−102[SQNTLVPWT]である、請求項50に記載の使用。
- 喘息患者又は呼吸器疾患に罹患している患者から得た生物学的サンプル中の総ペリオスチンを測定するためのキットであり、該キットは(1)第二の核酸分子が総ペリオスチン又はその一部をコードする第二の核酸分子にハイブリダイズする第一の核酸分子を含むか、又は(2)該キットは総ペリオスチンに結合する抗体を含むキット。
- 請求項30から51の何れか一項に記載の使用を記述する情報を含むパッケージ挿入物を含む、請求項52に記載のキット。
- (1)患者から得た血清サンプル中の総ペリオスチンのレベル、及び任意で、TARC及びMCP−4から選択される一以上のタンパク質について血清サンプル中のタンパク質の発現レベルを測定し;及び
(2)血清サンプル中の総ペリオスチンの発現レベル及び任意でTARC及びMCP−4から選択される一以上のタンパク質の発現レベルを測定するためのインストラクションを包含し、ここで前記タンパク質の何れか一、組み合わせ又は全ての発現の上昇が喘息サブタイプの指標である、患者の喘息サブタイプを診断するためのキット。 - キットが、喘息患者又は呼吸器疾患患者がEIP又はEINであるかを決定するためのパッケージ挿入物を更に含む、請求項54に記載のキット。
- キットが、喘息患者がTH2経路阻害剤に応答する可能性があるかを決定するためのパッケージ挿入物を更に含む、請求項55に記載のキット。
- 請求項30から51の何れか一項に記載の使用を記述する情報を含むパッケージ挿入物を更に含む、請求項55に記載のキット。
- 生物学的サンプルを保持する空の容器を更に含む、請求項52から56に記載のキット。
- キットが総ペリオスチンのレベルを決定するためのイムノアッセイにおける使用のための2つの抗ペリオスチンを含む、請求項52から56に記載のキット。
- 喘息又は呼吸器疾患を治療する方法であって、HVRH1,HVRH2,HVRH3,HVRL1,HVRL2,及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15及び配列番号16のアミノ酸配列を有する抗IL−13抗体を、喘息又は呼吸器疾患に罹患する患者に対して125−500mgの均一用量で2〜8週間毎に投与することを含む方法。
- 患者が中等度から重度の喘息に罹患している、請求項60に記載の方法。
- 喘息又は呼吸器疾患がコルチコステロイドで制御されない、請求項60又は61に記載の方法。
- 喘息又は呼吸器疾患が吸入コルチコステロイドで制御されない、請求項62に記載の方法。
- 喘息又は呼吸器疾患が、一日の全用量が少なくとも500mcgのフルチカゾンプロピオン酸エステル(FP)で制御されない、請求項62に記載の方法。
- コルチコステロイドが、キュバール(登録商標)、パルミコート(登録商標)、シンビコート(登録商標)、Aerobid(登録商標)、フロベント(登録商標)、アドベア(登録商標)、アズマコート(登録商標)である吸入コルチコステロイドである、請求項63に記載の方法。
- 患者が第二コントローラーで治療されている、請求項60から65の何れか一項に記載の方法。
- 患者が、抗IL−13抗体による治療期間において、コルチコステロイド、任意で吸入コルチコステロイドで継続的に治療されている、請求項60から66の何れか一項に記載の方法。
- 患者が、抗IL−13抗体による治療期間において、第二コントローラーで継続的に治療されている、請求項67に記載の方法。
- 第二コントローラーが長時間作用型気管支拡張薬である、請求項66又は請求項68に記載の方法。
- 長時間作用型気管支拡張薬が、LABA、LTRA、LAMA、テオフィリン、又はOCSである、請求項69に記載の方法。
- 患者がEIPであると決定されている、請求項70に記載の方法。
- 請求項50から59の何れか一項に記載のキットを使用して、EIPであると決定されている、請求項70に記載の方法。
- 請求項7から12の何れか一項に記載の方法を使用して、EIPであると決定されている、請求項70に記載の方法。
- 患者が4週間毎に125mg又は250mgの均一用量を投与される、請求項60から73の何れか一項に記載の方法。
- 患者が18歳以上である、請求項74に記載の方法。
- 患者が12〜17歳以上、又は12歳以上である、請求項74に記載の方法。
- 患者が6〜11歳以上、又は6歳以上である、請求項74に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が皮下に投与される、請求項60から77の何れか一項に記載の方法。
- 抗IL−13抗体がプレフィルドシリンジまたは自動注入装置を使用して投与される、請求項78に記載の方法。
- 治療されるべき喘息患者が18歳以上であり、血清ペリオスチンを50ng/mL以上有し、吸入コルチコステロイドと第二コントローラー薬物で制御されない、請求項60に記載の方法。
- 請求項7から10及び12の何れか一項に記載の方法を使用して、血清ペリオスチンが測定される、請求項78に記載の方法。
- 請求項52から59の何れか一項に記載のキットを使用して血清ペリオスチンが測定される、請求項78に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が配列番号9を含むVH及び配列番号10を含むVLを含む抗体である、請求項60から82の何れかに記載の方法。
- 抗IL−13抗体がレブリキズマブである、請求項60から82の何れか一項に記載の方法。
- 喘息患者が12歳以上であり、吸入コルチコステロイドと第二コントローラー薬物で制御されない、請求項76に記載の方法。
- 患者にレブリキズマブの治療的有効量を投与することを含む喘息又は呼吸器疾患を治療する方法であって、該治療がレブリキズマブによる治療前に比べて5%を超えるFEV1の相対的改善をもたらす方法。
- FEV1の相対的改善がレブリキズマブによる治療前と比較して8%を超える、請求項86に記載の方法。
- 患者にレブリキズマブの治療的有効量を投与することを含む喘息又は呼吸器疾患を治療する方法であって、該治療が重度の増悪の減少をもたらす方法。
- TH2経路阻害剤をEIPと診断された患者に投与することを含む、喘息又は呼吸器疾患に罹患した患者を治療する方法。
- 総ペリオスチンアッセイを使用して患者をEIPとして診断する工程を更に含む、請求項89に記載の方法。
- 患者がEIPであると決定される場合、TH2経路阻害剤で患者を再治療する工程を更に含む、請求項89又は請求項90に記載の方法。
- 患者からの血清が患者がEIPであるかを決定するために使用される、請求項89から91の何れか一項に記載の方法。
- EIP状態がEIDAを使用して診断され、該アッセイが、
(a)患者から得たサンプル中の総ペリオスチンの量を決定し;
(b)工程(a)で決定された総ペリオスチンの量を参照量に対して比較し;及び
(c)前記患者を工程(b)で得られた比較に基づいて応答者又は非応答者のカテゴリに層別化する工程を含む、請求項89から91の何れか一項に記載の方法。 - 総ペリオスチンが血清ペリオスチンであり、該ペリオスチンがイムノアッセイを使用して測定される、請求項93に記載の方法。
- イムノアッセイがサンドイッチイムノアッセイである、請求項94に記載の方法。
- サンドイッチイムノアッセイがElecsys(登録商標)アナライザーにより実施される、請求項95に記載の方法。
- 工程(a)においてE4アッセイを使用するとき参照量が23ng/ml以上である、請求項93から96の何れか一項に記載の方法。
- 工程aにおいてElecsys(登録商標)ペリオスチンアッセイを使用するとき、参照量が50ng/ml以上である、請求項93から96の何れか一項に記載の方法。
- 患者が中等度から重度の喘息に罹患している、請求項89から98に記載の方法。
- 喘息又は呼吸器疾患がコルチコステロイドでコントロールされない、請求項89から99に記載の方法。
- コルチコステロイドが吸入コルチコステロイドである、請求項100に記載の方法。
- 吸入コルチコステロイドが、キュバール(登録商標)、パルミコート(登録商標)、シンビコート(登録商標)、Aerobid(登録商標)、フロベント(登録商標)、アドベア(登録商標)又はアズマコート(登録商標)である、請求項101に記載の方法。
- 患者がまた第二コントローラーで治療されている、請求項89から101に記載の使用。
- 第二コントローラーが長時間作用型気管支拡張薬(LABD)である、請求項103に記載の方法。
- LABDが、LABA、LTRA、LAMA、テオフィリン、又はOCSである、請求項104に記載の方法。
- LABDが、シンビコート(登録商標)、アドベア(登録商標)、ブロバナ(登録商標)、フォラジル(登録商標)、PerforomistTM、又はセレベント(登録商標)である、請求項104に記載の方法。
- TH2経路阻害剤が、標的ITK,BTK,IL−9(例えば、MEDI−528)、IL−5(例えば、メポリズマブ、CAS番号196078−29−2;レシリズマブ(resilizumab))、IL−13(例えば、IMA−026,IMA−638(アンルキンズマブとも言う、INN No.910649−32−0;QAX−576;IL4/IL13 トラップ),トラロキヌマブ(CAT−354,CAS 番号1044515−88−9とも言う);AER−001,ABT−308(ヒト化13C5.5抗体とも言う),IL−4(例えばAER−001,IL4/IL13 トラップ),OX40L,TSLP,IL−25,IL−33及びIgE(例えば、XOLAIR、QGE−031;MEDI−4212);及び受容体、例えば:IL−9受容体、IL−5受容体(例えば、MEDI−563(ベンラリズマブ,CAS番号1044511−01−4),IL−4受容体α(例えば、AMG−317,AIR−645),IL−13受容体α1(例えばR−1671)及びIL−13受容体α2,OX40,TSLP−R,IL−7Rアルファ(TSLPの共受容体),IL17RB(IL−25の受容体),ST2(IL−33の受容体),CCR3,CCR4,CRTH2(例えばAMG−853,AP768,AP−761,MLN6095,ACT129968),FcepsilonRI,FcepsilonRII/CD23(IgEの受容体),Flap(例えば、GSK2190915),Sykキナーゼ(R−343,PF3526299);CCR4(AMG−761),TLR9(QAX−935)を阻害し、又はCCR3,IL5,IL3,GM−CSFの多重サイトカイン阻害剤(例えば、TPI ASM8)である、請求項88から101に記載の方法。
- TH2経路が抗IL13/IL4経路阻害剤又は抗IgE結合剤である、請求項88から106に記載の方法。
- 抗IL−13/IL4経路阻害剤は抗抗IL−13抗体である、請求項108に記載の方法。
- 抗IL−13抗体が、配列番号9を含むVHと配列番号10を含むVLを含む抗体であり、抗IL−13抗体はHVRH1、HVRH2、HVRH3、HVRL1、HVRL2、及びHVRL3を含み、各HVRが配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、及び配列番号16、又はレブリキズマブのアミノ酸配列を有する、請求項109に記載の方法。
- 抗IL−13抗体がIL−4にも結合する二重特異性抗体である、請求項109に記載の方法。
- TH2経路阻害剤が抗IgE抗体である、請求項108に記載の方法。
- 抗IgE抗体が、(i)XOLAIR(登録商標)抗体、(ii)可変重鎖が配列番号24で可変軽鎖が配列番号25である、可変重鎖と可変軽鎖を含む抗M1’抗体、又は(iii)可変重鎖が更に、HVR−H1,HVR−H2及びHVR−H3を含み、可変軽鎖が更に、HVR−L1,HVR,L2及びHVR−L3を含む、可変重鎖と可変軽鎖を含む抗M1’抗体であり、そして:(a)HVR−H1は配列番号24の残基26−35[GFTFSDYGIA]であり;(b)HVR−H2は配列番号24の残基49−66[AFISDLAYTIYYADTVTG]であり;(c)HVR−H3は配列番号24の残基97−106[ARDNWDAMDY]であり;(d)HVR−L1は配列番号25の残基24−39[RSSQSLVHNNANTYLH]であり;(e)HVR−L2は配列番号25の残基55−61[KVSNRFS]であり;(f)HVR−L3は配列番号25の残基94−102[SQNTLVPWT]である、請求項112に記載の方法。
- 増悪、市中感染性肺炎、アナフィラキシー、筋骨格痛、筋骨格系障害、結合組織痛または結合組織疾患であるである事象の数及び/又は重症度をモニタリングする工程を含む、レブリキズマブによる喘息の治療に関連した患者における有害事象を評価するための方法。
- 筋骨格又は結合組織疾患が、関節痛、背中の痛み、四肢の痛み、筋肉痛、首の痛み、関節炎、骨の発達異常、滑液包炎、肋軟骨炎、外骨腫、腹部痛、筋骨格系胸痛、筋骨格痛、顎または腱の痛みである、請求項114に記載の方法。
- 配列番号1のHVR配列、及び配列番号2のHVR配列を含む、抗ペリオスチン抗体。
- 抗体が配列番号1及び配列番号2を含む、請求項116に記載の抗体。
- 配列番号3のHVR配列、及び配列番号4のHVR配列を含む、抗ペリオスチン抗体。
- 抗体が配列番号3及び配列番号4の配列を含む、請求項118に記載の抗体。
- 請求項116及び118の抗体の使用を含む総ペリオスチンアッセイ。
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US45976010P | 2010-12-16 | 2010-12-16 | |
US61/459,760 | 2010-12-16 | ||
US201161465425P | 2011-03-18 | 2011-03-18 | |
US61/465,425 | 2011-03-18 | ||
US201161484650P | 2011-05-10 | 2011-05-10 | |
US61/484,650 | 2011-05-10 | ||
US201161574485P | 2011-08-02 | 2011-08-02 | |
US61/574,485 | 2011-08-02 | ||
US201161557295P | 2011-11-08 | 2011-11-08 | |
US61/557,295 | 2011-11-08 | ||
PCT/US2011/065410 WO2012083132A2 (en) | 2010-12-16 | 2011-12-16 | Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014237322A Division JP6502069B2 (ja) | 2010-12-16 | 2014-11-25 | Th2阻害に関連する診断及び治療 |
JP2015160118A Division JP6297526B2 (ja) | 2010-12-16 | 2015-08-14 | Th2阻害に関連する診断及び治療 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014506321A true JP2014506321A (ja) | 2014-03-13 |
JP2014506321A5 JP2014506321A5 (ja) | 2015-01-22 |
JP6005657B2 JP6005657B2 (ja) | 2016-10-12 |
Family
ID=46234723
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013544814A Active JP6005657B2 (ja) | 2010-12-16 | 2011-12-16 | Th2阻害に関連する診断及び治療 |
JP2014237322A Active JP6502069B2 (ja) | 2010-12-16 | 2014-11-25 | Th2阻害に関連する診断及び治療 |
JP2015160118A Active JP6297526B2 (ja) | 2010-12-16 | 2015-08-14 | Th2阻害に関連する診断及び治療 |
JP2017156349A Pending JP2018009998A (ja) | 2010-12-16 | 2017-08-14 | Th2阻害に関連する診断及び治療 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014237322A Active JP6502069B2 (ja) | 2010-12-16 | 2014-11-25 | Th2阻害に関連する診断及び治療 |
JP2015160118A Active JP6297526B2 (ja) | 2010-12-16 | 2015-08-14 | Th2阻害に関連する診断及び治療 |
JP2017156349A Pending JP2018009998A (ja) | 2010-12-16 | 2017-08-14 | Th2阻害に関連する診断及び治療 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20120156194A1 (ja) |
EP (2) | EP2652498B1 (ja) |
JP (4) | JP6005657B2 (ja) |
KR (4) | KR101615420B1 (ja) |
CN (4) | CN105169390A (ja) |
AR (1) | AR084342A1 (ja) |
AU (1) | AU2011343570B2 (ja) |
BR (2) | BR122020012255B1 (ja) |
CA (2) | CA3040095C (ja) |
HK (2) | HK1215711A1 (ja) |
IL (2) | IL226821B (ja) |
MX (2) | MX352789B (ja) |
MY (1) | MY188365A (ja) |
NZ (2) | NZ713202A (ja) |
RU (2) | RU2737245C2 (ja) |
SG (3) | SG10201401746TA (ja) |
TW (4) | TWI708944B (ja) |
WO (1) | WO2012083132A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201302979B (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015068760A (ja) * | 2013-09-30 | 2015-04-13 | シスメックス株式会社 | 好酸球性気道炎症に関する情報の取得方法およびそのような情報を取得するためのマーカー |
JP2017536357A (ja) * | 2014-11-10 | 2017-12-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Il−33媒介性障害のための治療及び診断方法 |
KR20190053184A (ko) * | 2016-09-23 | 2019-05-17 | 제넨테크, 인크. | 아토피성 피부염을 치료하기 위한 il-13 길항제의 용도 |
JP2020060580A (ja) * | 2014-06-27 | 2020-04-16 | サノフイSanofi | 抗il4−il13二重特異性抗体 |
US11136388B2 (en) | 2014-06-27 | 2021-10-05 | Sanofi | Biomarkers for anti-IL4-IL13 bispecific antibodies |
US11725050B2 (en) | 2014-11-10 | 2023-08-15 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
US11760797B2 (en) | 2020-03-13 | 2023-09-19 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4943161B2 (ja) | 2003-12-23 | 2012-05-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 新規抗il13モノクローナル抗体での癌の処置 |
EP2631302A3 (en) * | 2008-03-31 | 2014-01-08 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing asthma |
AU2011343570B2 (en) | 2010-12-16 | 2016-11-03 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to TH2 inhibition |
RU2014139546A (ru) * | 2012-03-27 | 2016-05-20 | Дженентек, Инк. | Методы прогнозирования, диагностики и лечения идиопатического легочного фиброза |
JO3623B1 (ar) | 2012-05-18 | 2020-08-27 | Amgen Inc | البروتينات المرتبطة بمولد المستضاد st2 |
BR112015021521A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-10-10 | Genentech Inc | anticorpos anti-crth2 e métodos para seu uso |
WO2014151648A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Coronado Biosciences, Inc. | Treatment of autoimmune disease using helminthic parasites |
ME03403B (me) * | 2013-08-12 | 2020-01-20 | Astrazeneca Ab | Postupci za povećanje forsiranog ekspiratornog volumena kod asmatičara korišćenjem benralizumaba |
SG11201600481UA (en) | 2013-08-12 | 2016-02-26 | Medimmune Llc | Methods for reducing exacerbation rates of asthma using benralizumab |
RU2020123894A (ru) * | 2013-08-12 | 2020-09-18 | Астразенека Аб | Способы нормализации симптомов астмы с применением бенрализумаба |
RU2016107435A (ru) | 2013-09-13 | 2017-10-18 | Дженентек, Инк. | Композиции и способы обнаружения и количественного определения белка клеток-хозяев в клеточных линиях и рекомбинантные полипептидные продукты |
NZ756749A (en) | 2013-09-13 | 2022-05-27 | Genentech Inc | Methods and compositions comprising purified recombinant polypeptides |
AU2014334563A1 (en) * | 2013-10-15 | 2016-04-07 | Astrazeneca Ab | Methods for treating Chronic Obstructive Pulmonary disease using benralizumab |
RU2016119425A (ru) | 2013-10-23 | 2017-11-28 | Дженентек, Инк. | Способы диагностики и лечения эозинофильных заболеваний |
RU2019118984A (ru) | 2014-01-10 | 2019-08-06 | Анаптисбайо, Инк. | Антитела, направленные против интерлейкина-33 (il-33) |
WO2015112970A1 (en) | 2014-01-27 | 2015-07-30 | Medimmune, Llc | Dipeptidyl peptidase-4 (dpp4/cd26) as a peripheral biomarker of il-13 activation in asthmatic lung |
CA2936285A1 (en) * | 2014-02-07 | 2015-08-13 | Medimmune, Llc | Novel assay to detect human periostin |
WO2015126750A1 (en) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Array Biopharma Inc. | BIOMARKERS PREDICTIVE OF RESPONSIVENESS TO TREATMENT WITH A CRTh2 INHIBITOR |
BR112016018980A2 (pt) * | 2014-02-21 | 2017-10-10 | Genentech Inc | método de tratamento de um distúrbio, anticorpo multiespecífico, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, métodos de produzir um anticorpo, de produção de uma metade de anticorpo ou de um anticorpo multiespecífico e de produção de um anticorpo multiespecífico, imunoconjugado e formulação farmacêutica |
CN106536754B (zh) | 2014-04-11 | 2021-04-16 | 诺华股份有限公司 | 用il-13拮抗剂选择性治疗哮喘的方法 |
CN107073114B (zh) | 2014-09-08 | 2022-01-14 | 赛福伦公司 | 使用瑞利珠单抗治疗中度到重度嗜酸细胞性哮喘 |
EP3194446B1 (en) * | 2014-09-18 | 2022-10-26 | Cedars-Sinai Medical Center | Compositions and methods for treating fibrosis |
RU2710735C2 (ru) | 2014-12-23 | 2020-01-10 | Дженентек, Инк. | Композиции и способы лечения и диагностики резистентного к химиотерапии рака |
BR112017011724A2 (pt) | 2015-01-09 | 2018-05-15 | Medimmune, Llc | ensaio para detectar dpp-4 humana |
MX2017011486A (es) | 2015-03-16 | 2018-06-15 | Genentech Inc | Métodos de detección y cuantificación de il-13 y sus usos en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades asociadas a th2. |
CA3002761A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Astrazeneca Ab | Dipeptidyl peptidase-4 and periostin as predictors of clinical response to eosinophil-targeted therapeutic agents in eosinophilic diseases |
WO2017143152A1 (en) * | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Nasal biomarkers of asthma |
EP3448391A4 (en) | 2016-04-27 | 2019-12-18 | AbbVie Inc. | METHODS OF TREATING DISEASES IN WHICH IL-13 ACTIVITY IS HARMFUL WITH ANTI-IL-13 ANTIBODIES |
MX2018013038A (es) | 2016-04-27 | 2019-03-28 | Pfizer | Anticuerpos anti-il-33, composiciones, metodos y usos de los mismos. |
AR110873A1 (es) | 2017-02-10 | 2019-05-08 | Genentech Inc | Anticuerpos contra triptasa, composiciones de estos y usos de estos |
SG11202007564VA (en) | 2018-02-09 | 2020-09-29 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for mast cell-mediated inflammatory diseases |
CA3093422A1 (en) * | 2018-03-19 | 2019-09-26 | Bioventures, Llc | Periostin antibodies and methods of using the same |
CN108977511A (zh) * | 2018-07-03 | 2018-12-11 | 张罗 | 检测鼻腔脱落细胞中cst1基因表达量的方法及应用 |
CN111415728A (zh) * | 2019-11-25 | 2020-07-14 | 刘雷 | 基于cnn和gan的ct图像数据自动分类方法及设备 |
CN113501878B (zh) * | 2021-02-03 | 2022-12-02 | 北京智仁美博生物科技有限公司 | 针对人tslp的多种抗体及其用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002052006A1 (en) * | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Genox Research, Inc. | Method of examining allergic disease |
JP2007505314A (ja) * | 2003-09-10 | 2007-03-08 | アペロン バイオシステムズ コーポレイション | 気道障害の分析方法 |
WO2009124090A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing asthma |
JP2010096748A (ja) * | 2008-09-19 | 2010-04-30 | Saga Univ | アトピー性皮膚炎の検出方法および予防・治療剤のスクリーニング方法 |
Family Cites Families (176)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4578349A (en) | 1982-04-08 | 1986-03-25 | Abbott Laboratories | Immunoassay for carcinoembryonic antigen (CEA) |
US4818709A (en) | 1983-01-21 | 1989-04-04 | Primus Frederick J | CEA-family antigens, Anti-CEA antibodies and CEA immunoassay |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US5231009A (en) | 1986-08-13 | 1993-07-27 | Molecular Diagnostics, Inc. | Cdnas coding for members of the carcinoembryonic antigen family |
US5122599A (en) | 1986-08-13 | 1992-06-16 | Molecular Diagnostics, Inc. | CDNAS coding for members of the carcinoembryonic antigen family |
DE3787864T2 (de) | 1986-08-13 | 1994-02-10 | Miles Inc | Karzinoembryonisches Antigen kodierende cDNS. |
US5274087A (en) | 1986-08-13 | 1993-12-28 | Molecular Diagnostics, Inc. | cDNA coding for carcinoembryonic antigen (CEA) |
US6022958A (en) | 1986-08-13 | 2000-02-08 | Bayer Corporation | cDNAs coding for members of the carcinoembryonic antigen family |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
GB8800078D0 (en) | 1988-01-05 | 1988-02-10 | Ciba Geigy Ag | Novel antibodies |
KR0184860B1 (ko) | 1988-11-11 | 1999-04-01 | 메디칼 리써어치 카운실 | 단일영역 리간드와 이를 포함하는 수용체 및 이들의 제조방법과 이용(법) |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ES2113940T3 (es) | 1990-12-03 | 1998-05-16 | Genentech Inc | Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas. |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
US7018809B1 (en) | 1991-09-19 | 2006-03-28 | Genentech, Inc. | Expression of functional antibody fragments |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
AU675929B2 (en) | 1992-02-06 | 1997-02-27 | Curis, Inc. | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
JPH05268982A (ja) | 1992-03-27 | 1993-10-19 | Hoechst Japan Ltd | 骨形成作用を有する新規な蛋白質およびその製造法 |
AU5010793A (en) | 1992-08-21 | 1994-03-15 | Schering Corporation | Human interleukin-13 |
US5596072A (en) | 1992-08-21 | 1997-01-21 | Schering Corporation | Method of refolding human IL-13 |
CA2149329C (en) | 1992-11-13 | 2008-07-15 | Darrell R. Anderson | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
JPH08511420A (ja) | 1993-06-16 | 1996-12-03 | セルテック・セラピューテイクス・リミテッド | 抗 体 |
US5889159A (en) | 1993-10-29 | 1999-03-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Monoclonal antibodies to tumor marker TC1 and methods for use of same |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
ES2277335T3 (es) | 1994-10-05 | 2007-07-01 | Immunex Corporation | Citoquina designada lerk-6. |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6518061B1 (en) | 1995-03-15 | 2003-02-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | IL-13 receptor specific chimeric proteins and uses thereof |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US6911530B1 (en) | 1995-10-23 | 2005-06-28 | Amrad Operations, Pty., Ltd. | Haemopoietin receptor and genetic sequences encoding same |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
DE19614062A1 (de) | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Bayer Ag | Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Diarylcarbonaten |
US20060073133A1 (en) * | 1997-04-02 | 2006-04-06 | Kikly Kristine K | Sialoadhesin factor-3 antibodies |
CA2291698A1 (en) | 1997-05-29 | 1998-12-03 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Osf2/cbfa1 compositions and methods of use |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
DE69830315T2 (de) | 1997-06-24 | 2006-02-02 | Genentech Inc., San Francisco | Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung |
EP1000084A4 (en) | 1997-07-08 | 2003-03-26 | Human Genome Sciences Inc | 123 PROTEIN SEPARATED BY HUMAN |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
ATE419009T1 (de) | 1997-10-31 | 2009-01-15 | Genentech Inc | Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
ATE531812T1 (de) | 1997-12-05 | 2011-11-15 | Scripps Research Inst | Humanisierung von nager-antikörpern |
ATE375365T1 (de) | 1998-04-02 | 2007-10-15 | Genentech Inc | Antikörper varianten und fragmente davon |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
AU3657899A (en) | 1998-04-20 | 1999-11-08 | James E. Bailey | Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity |
US6482403B1 (en) | 1998-05-29 | 2002-11-19 | Heska Corporation | Caniney IL-13 immunoregulatory proteins and uses thereof |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
HUP0104865A3 (en) | 1999-01-15 | 2004-07-28 | Genentech Inc | Polypeptide variants with altered effector function |
AU2750800A (en) | 1999-02-01 | 2000-08-18 | Amgen Canada Inc. | Materials and methods to inhibit hodgkin and reed sternberg cell growth |
EP2275540B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
AU782626B2 (en) | 1999-10-04 | 2005-08-18 | Medicago Inc. | Method for regulating transcription of foreign genes |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
EP1229125A4 (en) | 1999-10-19 | 2005-06-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | PROCESS FOR PRODUCING A POLYPEPTIDE |
AU784983B2 (en) | 1999-12-15 | 2006-08-17 | Genentech Inc. | Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes |
AU767394C (en) | 1999-12-29 | 2005-04-21 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic agents comprising modified doxorubicins and daunorubicins and their therapeutic use |
CN100455599C (zh) | 2000-03-03 | 2009-01-28 | 协和发酵工业株式会社 | 基因重组抗体及其抗体片段 |
US7439064B2 (en) | 2000-03-09 | 2008-10-21 | Wicell Research Institute, Inc. | Cultivation of human embryonic stem cells in the absence of feeder cells or without conditioned medium |
ES2528794T3 (es) | 2000-04-11 | 2015-02-12 | Genentech, Inc. | Anticuerpos multivalentes y usos de los mismos |
AU2001284483B2 (en) | 2000-09-08 | 2006-08-10 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Remedies for heart failure |
CA2424602C (en) | 2000-10-06 | 2012-09-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antibody composition-producing cell |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
DE60135481D1 (de) | 2000-10-20 | 2008-10-02 | Genetics Inst | Verwendung von il-13 inhibitoren zur behandlung von tumoren |
AU1091802A (en) | 2000-10-20 | 2002-04-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Degraded agonist antibody |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
JP3523245B1 (ja) | 2000-11-30 | 2004-04-26 | メダレックス,インコーポレーテッド | ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物 |
US6596240B2 (en) | 2001-01-12 | 2003-07-22 | Porex Corporation | Pipette tip for easy mounting and ejecting from a pipette |
US20050107595A1 (en) | 2001-06-20 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
EP1992643A3 (en) | 2001-06-20 | 2008-12-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US7803915B2 (en) | 2001-06-20 | 2010-09-28 | Genentech, Inc. | Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor |
NZ592087A (en) | 2001-08-03 | 2012-11-30 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
US7087727B2 (en) * | 2001-08-13 | 2006-08-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Periostin-based diagnostic assays |
JP4052515B2 (ja) | 2001-08-31 | 2008-02-27 | 協和醗酵工業株式会社 | ヒト型cdr移植抗体およびその抗体断片 |
US7384736B2 (en) | 2001-09-06 | 2008-06-10 | Decode Genetics Ehf. | Methods for predicting drug sensitivity in patients afflicted with an inflammatory disease |
GB0123951D0 (en) * | 2001-10-05 | 2001-11-28 | Glaxo Group Ltd | Therapies for treating respiratory diseases |
ES2326964T3 (es) | 2001-10-25 | 2009-10-22 | Genentech, Inc. | Composiciones de glicoproteina. |
US20040023337A1 (en) | 2001-10-26 | 2004-02-05 | Heavner George A. | IL-13 mutein proteins, antibodies, compositions, methods and uses |
AU2002343601A1 (en) | 2001-10-31 | 2003-05-12 | Mds Proteomics, Inc. | Proteins involved in regulation of adipocytes and uses related thereto |
WO2003072827A1 (en) | 2001-10-31 | 2003-09-04 | Children's Hospital Medical Center | Method for diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
WO2003086451A1 (en) | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Centocor, Inc. | Asthma-related anti-il-13 immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses |
CA2481837A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Production process for antibody composition |
US7691568B2 (en) | 2002-04-09 | 2010-04-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Antibody composition-containing medicament |
AU2003236019A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Drug containing antibody composition appropriate for patient suffering from Fc Gamma RIIIa polymorphism |
ATE503829T1 (de) | 2002-04-09 | 2011-04-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins |
DE20205500U1 (de) | 2002-04-09 | 2002-07-11 | Hurth Ursula | Tampon |
AU2003236018A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa |
US20040110704A1 (en) | 2002-04-09 | 2004-06-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells of which genome is modified |
JP2005535572A (ja) | 2002-04-12 | 2005-11-24 | メディミューン,インコーポレーテッド | 組換え抗インターロイキン−9抗体 |
EP1513879B1 (en) | 2002-06-03 | 2018-08-22 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
SE522615C2 (sv) | 2002-07-09 | 2004-02-24 | Martin Tiberg Med Tiberg Techn | En metod och ett system för biometrisk identifiering eller verifiering. |
JP2004121218A (ja) | 2002-08-06 | 2004-04-22 | Jenokkusu Soyaku Kenkyusho:Kk | 気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の検査方法 |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
DE60332957D1 (de) | 2002-12-16 | 2010-07-22 | Genentech Inc | Immunoglobulinvarianten und deren verwendungen |
AU2004205631A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
DE10304350B3 (de) | 2003-02-03 | 2004-06-09 | Sabeu Kunststoffwerk Northeim Gmbh | Behälterverschluß |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
KR101224235B1 (ko) | 2003-04-11 | 2013-01-25 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 il9 항체 및 그의 용도 |
US8394379B2 (en) * | 2003-05-15 | 2013-03-12 | Iogenetics, Llc | Targeted cryptosporidium biocides |
MXPA05012613A (es) | 2003-05-23 | 2006-05-25 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores de origen glial. |
CA2527571A1 (en) | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer |
CA3084542A1 (en) | 2003-06-10 | 2005-01-06 | The Trustees Of Boston University | Gene expression analysis of airway epithelial cells for diagnosing lung cancer |
GB0407315D0 (en) | 2003-07-15 | 2004-05-05 | Cambridge Antibody Tech | Human antibody molecules |
WO2005019471A2 (en) | 2003-08-13 | 2005-03-03 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Periostin-like factor: compositions and methods for making and using the same |
US20080241884A1 (en) | 2003-10-08 | 2008-10-02 | Kenya Shitara | Fused Protein Composition |
AU2004280065A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase |
EA036531B1 (ru) | 2003-11-05 | 2020-11-19 | Роше Гликарт Аг | Гуманизированное антитело типа ii к cd20 (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая эти варианты антитела, и их применение |
KR101520209B1 (ko) | 2003-11-06 | 2015-05-13 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
JPWO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2007-06-28 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物を含有する医薬 |
JP4943161B2 (ja) | 2003-12-23 | 2012-05-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 新規抗il13モノクローナル抗体での癌の処置 |
MXPA06011199A (es) | 2004-03-31 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-tgf-beta humanizados. |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
CA2885854C (en) | 2004-04-13 | 2017-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-p-selectin antibodies |
US7501121B2 (en) | 2004-06-17 | 2009-03-10 | Wyeth | IL-13 binding agents |
AR049390A1 (es) | 2004-06-09 | 2006-07-26 | Wyeth Corp | Anticuerpos contra la interleuquina-13 humana y usos de los mismos |
US20070048785A1 (en) | 2004-06-09 | 2007-03-01 | Lin Laura L | Anti-IL-13 antibodies and complexes |
TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
EP1791565B1 (en) | 2004-09-23 | 2016-04-20 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
KR100635540B1 (ko) | 2004-10-12 | 2006-10-18 | 경북대학교 산학협력단 | 신규한 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
WO2006055638A2 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Abgenix, Inc. | Fully human monoclonal antibodies to il-13 |
KR101363777B1 (ko) | 2005-09-30 | 2014-02-14 | 메디뮨 리미티드 | 인터루킨―13 항체 조성물 |
EP2532679B1 (en) | 2005-10-21 | 2017-04-12 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
ES2577292T3 (es) | 2005-11-07 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | Polipéptidos de unión con secuencias hipervariables de VH/VL diversificadas y consenso |
US20070237764A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
US8017119B2 (en) | 2005-12-28 | 2011-09-13 | Daiichi Sankyo Company, Ltd. | Antibody against periostin, and a pharmaceutical composition comprising it for preventing or treating a disease in which periostin is involved |
JP5019464B2 (ja) * | 2005-12-28 | 2012-09-05 | 第一三共株式会社 | 抗ペリオスチン抗体およびそれを含有するペリオスチンが関与する疾患の予防または治療用医薬組成物 |
US7947648B2 (en) | 2006-01-11 | 2011-05-24 | Aerovance, Inc. | Methods for treating asthma in human and non human primates using IL-4 mutant compositions |
GB0600488D0 (en) | 2006-01-11 | 2006-02-22 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
US20090028793A1 (en) | 2006-02-22 | 2009-01-29 | Philogen Spa | Vascular Tumor Markers |
CA2651567A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
US20070275925A1 (en) | 2006-05-17 | 2007-11-29 | Regents Of The University Of California | Asthma diagnosis and therapy |
WO2008016356A2 (en) | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Genizon Biosciences | Genemap of the human genes associated with psoriasis |
EP2471816A1 (en) | 2006-08-30 | 2012-07-04 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
ES2902063T3 (es) | 2006-09-08 | 2022-03-24 | Abbvie Bahamas Ltd | Proteínas de unión a interleucina-13 |
CA2683109A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Fusion Antibodies Limited | Combination therapy |
JP4369468B2 (ja) | 2006-12-15 | 2009-11-18 | 日本分光株式会社 | 不可逆反応測定方法 |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
CL2008000058A1 (es) | 2007-01-09 | 2008-05-23 | Wyeth Corp | Formulacion que comprende un anticuerpo anti-il13, un criprotector, y una solucion amortiguadora; composicion farmaceutica que la comprende; metodo para tratar un trastorno relacionado con il13; y formas farmaceuticas que la comprenden. |
SI2132230T1 (sl) | 2007-03-22 | 2014-07-31 | Genentech, Inc. | Apoptotska protitelesa, ki veĹľejo membransko-vezan IgE |
MX2009011366A (es) * | 2007-04-23 | 2009-11-05 | Wyeth Corp | Metodos y composiciones para tratar y monitorear el tratamiento de trastornos asociados con il-13. |
WO2008134724A2 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for administering anti-il-5 antibodies |
WO2008140455A1 (en) | 2007-05-15 | 2008-11-20 | Tanox, Inc. | Treatment of radiation and chemo-therapy induced fibrosis using novel anti-il 13 monoclonal antibodies |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
JP5238942B2 (ja) | 2007-06-27 | 2013-07-17 | 国立大学法人大阪大学 | ペリオスチンのExon−17部位によりコードされるペプチドに対する抗体を含む癌治療剤 |
AU2008274938A1 (en) | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Aerovance, Inc. | Pharmaceutical polypeptide dry powder aerosol formulation and method of preparation |
PT2235064E (pt) | 2008-01-07 | 2016-03-01 | Amgen Inc | Método de preparação de moléculas heterodiméricas de fc de anticorpos utilizando efeitos de indução eletrostática |
JP5717178B2 (ja) | 2008-06-05 | 2015-05-13 | 国立大学法人佐賀大学 | 特発性間質性肺炎の検出方法 |
US20110130335A1 (en) | 2008-07-18 | 2011-06-02 | MitsubishiChemical Medience Corporation | Therapeutic agent and test agent for disease with myocardial necrosis |
RU2011113405A (ru) * | 2008-09-08 | 2012-10-20 | Оттава Хоспитл Рисерч Инститьют (Ca) | Регенерация поджелудочной железы, индуцированная периостином |
US20100082438A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-01 | Ronnie Jack Garmon | Methods and systems for customer performance scoring |
FR2944448B1 (fr) | 2008-12-23 | 2012-01-13 | Adocia | Composition pharmaceutique stable comprenant au moins un anticorps monodonal et au moins un polysacharide amphiphile comprenant des substituants derives d'alcools hydrofobes ou d'amines hydrophobes. |
FR2946349B1 (fr) * | 2009-06-03 | 2013-10-04 | Synarc Sas | Sequences, anticorps, procedes et necessaires pour la detection et le dosage in vitro de la periostine, en vue du diagnostic du suivi ou du pronostic de pathologies ou de phenomenes biologiques impliquant la periostine |
AU2011343570B2 (en) | 2010-12-16 | 2016-11-03 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to TH2 inhibition |
EP2754672B1 (en) | 2011-09-06 | 2019-02-27 | Shino-Test Corporation | Antibody capable of binding to specific region of periostin, and method of measuring periostin using the same |
-
2011
- 2011-12-16 AU AU2011343570A patent/AU2011343570B2/en active Active
- 2011-12-16 TW TW108100885A patent/TWI708944B/zh active
- 2011-12-16 RU RU2015139698A patent/RU2737245C2/ru active
- 2011-12-16 AR ARP110104747A patent/AR084342A1/es unknown
- 2011-12-16 CN CN201510591057.8A patent/CN105169390A/zh active Pending
- 2011-12-16 SG SG10201401746TA patent/SG10201401746TA/en unknown
- 2011-12-16 KR KR1020137013288A patent/KR101615420B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-16 MY MYPI2013001957A patent/MY188365A/en unknown
- 2011-12-16 SG SG2013040431A patent/SG190885A1/en unknown
- 2011-12-16 MX MX2013006712A patent/MX352789B/es active IP Right Grant
- 2011-12-16 CA CA3040095A patent/CA3040095C/en active Active
- 2011-12-16 TW TW108127617A patent/TWI732259B/zh active
- 2011-12-16 CN CN201180067674.8A patent/CN103688171B/zh active Active
- 2011-12-16 RU RU2013132733/15A patent/RU2578468C2/ru active
- 2011-12-16 CN CN201510591098.7A patent/CN105175542B/zh active Active
- 2011-12-16 KR KR1020147035863A patent/KR101616260B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-16 JP JP2013544814A patent/JP6005657B2/ja active Active
- 2011-12-16 SG SG10201401763SA patent/SG10201401763SA/en unknown
- 2011-12-16 MX MX2017015918A patent/MX371228B/es unknown
- 2011-12-16 TW TW106106464A patent/TW201732294A/zh unknown
- 2011-12-16 BR BR122020012255-2A patent/BR122020012255B1/pt active IP Right Grant
- 2011-12-16 BR BR112013013460A patent/BR112013013460A8/pt active Search and Examination
- 2011-12-16 NZ NZ713202A patent/NZ713202A/en unknown
- 2011-12-16 NZ NZ609493A patent/NZ609493A/en unknown
- 2011-12-16 US US13/328,830 patent/US20120156194A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-16 KR KR1020167010543A patent/KR101923282B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-16 CA CA2817380A patent/CA2817380C/en active Active
- 2011-12-16 EP EP11848523.4A patent/EP2652498B1/en active Active
- 2011-12-16 CN CN202011057363.0A patent/CN112168962A/zh active Pending
- 2011-12-16 KR KR1020147035860A patent/KR101615474B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-16 TW TW100146961A patent/TWI666447B/zh active
- 2011-12-16 WO PCT/US2011/065410 patent/WO2012083132A2/en active Application Filing
- 2011-12-16 EP EP18166030.9A patent/EP3447491A3/en active Pending
-
2013
- 2013-04-24 ZA ZA2013/02979A patent/ZA201302979B/en unknown
- 2013-06-09 IL IL226821A patent/IL226821B/en active IP Right Grant
- 2013-09-09 US US14/021,947 patent/US9995755B2/en active Active
- 2013-09-09 US US14/021,698 patent/US9684000B2/en active Active
-
2014
- 2014-11-25 JP JP2014237322A patent/JP6502069B2/ja active Active
-
2015
- 2015-08-14 JP JP2015160118A patent/JP6297526B2/ja active Active
-
2016
- 2016-03-29 HK HK16103588.4A patent/HK1215711A1/zh unknown
- 2016-04-05 HK HK16103827.5A patent/HK1215857A1/zh unknown
-
2017
- 2017-08-14 JP JP2017156349A patent/JP2018009998A/ja active Pending
-
2018
- 2018-05-29 US US15/992,115 patent/US11226341B2/en active Active
- 2018-10-10 IL IL262278A patent/IL262278B/en active IP Right Grant
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002052006A1 (en) * | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Genox Research, Inc. | Method of examining allergic disease |
US20030152956A1 (en) * | 2000-12-26 | 2003-08-14 | Noriko Ohtani | Method of examining allergic disease |
JP2007505314A (ja) * | 2003-09-10 | 2007-03-08 | アペロン バイオシステムズ コーポレイション | 気道障害の分析方法 |
WO2009124090A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing asthma |
US20110123530A1 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-26 | Arron Joseph R | Compositions and methods for treating and diagnosing asthma |
JP2010096748A (ja) * | 2008-09-19 | 2010-04-30 | Saga Univ | アトピー性皮膚炎の検出方法および予防・治療剤のスクリーニング方法 |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015068760A (ja) * | 2013-09-30 | 2015-04-13 | シスメックス株式会社 | 好酸球性気道炎症に関する情報の取得方法およびそのような情報を取得するためのマーカー |
JP2020060580A (ja) * | 2014-06-27 | 2020-04-16 | サノフイSanofi | 抗il4−il13二重特異性抗体 |
US11136388B2 (en) | 2014-06-27 | 2021-10-05 | Sanofi | Biomarkers for anti-IL4-IL13 bispecific antibodies |
JP2017536357A (ja) * | 2014-11-10 | 2017-12-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Il−33媒介性障害のための治療及び診断方法 |
JP7231326B2 (ja) | 2014-11-10 | 2023-03-01 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Il-33媒介性障害のための治療及び診断方法 |
US11708608B2 (en) | 2014-11-10 | 2023-07-25 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for IL-33-mediated disorders |
US11725050B2 (en) | 2014-11-10 | 2023-08-15 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
KR20190053184A (ko) * | 2016-09-23 | 2019-05-17 | 제넨테크, 인크. | 아토피성 피부염을 치료하기 위한 il-13 길항제의 용도 |
JP2019533646A (ja) * | 2016-09-23 | 2019-11-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アトピー性皮膚炎を治療するためのil−13アンタゴニストの使用 |
JP6995844B2 (ja) | 2016-09-23 | 2022-02-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アトピー性皮膚炎を治療するためのil-13アンタゴニストの使用 |
KR102557643B1 (ko) * | 2016-09-23 | 2023-07-20 | 제넨테크, 인크. | 아토피성 피부염을 치료하기 위한 il-13 길항제의 용도 |
US11760797B2 (en) | 2020-03-13 | 2023-09-19 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6297526B2 (ja) | Th2阻害に関連する診断及び治療 | |
AU2013204894B2 (en) | Diagnosis and treatments relating to TH2 inhibition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140514 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140722 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141022 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141029 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141125 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20141125 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150414 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150814 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150924 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150929 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160119 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160414 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160715 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160809 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160907 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6005657 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |