TWI670076B

TWI670076B - ＩＬ－１β結合抗體之用途

Info

Publication number: TWI670076B
Application number: TW101136041A
Authority: TW
Inventors: 湯姆索倫; 安卓賽勒威斯基; 麥可斯特茲林
Original assignee: 諾華公司
Priority date: 2011-09-30
Filing date: 2012-09-28
Publication date: 2019-09-01
Also published as: US9683038B2; AU2016202177A1; BR112014007253A2; AU2018202009A1; AU2016202177B2; US10975145B2; CA2849466A1; TW201315482A; AR088083A1; AU2018202009B2; US20140356356A1; AU2012316083A1; US20170275358A1; US20210371512A1; WO2013049278A1; CA2849466C

Abstract

本發明係關於一種IL-1β結合抗體或其功能片段，其用於預防患有限定心血管(CV)事件之患者經歷復發性CV事件或降低其經歷該事件之風險。

Description

IL-1β結合抗體之用途

本揭示內容係關於用於預防患有限定心血管(CV)事件之患者經歷復發性CV事件或降低其經歷該事件之風險之新穎用途及方案，其採用IL-1β結合抗體或其功能片段(例如，卡那奴單抗(canakinumab))。

動脈粥樣硬化係特徵在於慢性高發炎性狀態之疾病。動脈發炎及內皮功能障礙在動脈血栓形成過程之所有階段中發揮關鍵作用。發炎性介質與引起動脈粥樣硬化斑塊之引發、進展及破裂之事件級聯密切相關。血管內皮細胞表現各種在慢性暴露於有害刺激或病理學條件時募集單核細胞之黏附分子。諸如高血脂症等不利病狀與單核細胞之促發炎子組之富集有關。顯而易見，該等單核細胞在趨化刺激之影響下進入內膜中並吞沒經修飾低密度脂蛋白(LDL)及膽固醇晶體(Duewell等人，2010)。由吞噬細胞所內在化之材料誘導吞噬溶酶體損害且隨後誘導內容物洩漏至細胞溶質中以活化發炎體及卡斯蛋白酶1(caspase 1)，且因此誘導自前介白素-1β生成介白素-1b(IL-1β)。

介白素係心血管(CV)疾病中之慢性血管發炎性反應中之關鍵介質且在動物模型及人類中已顯示介白素係促發炎過程之有效調節劑。實際上，該等細胞因子及其受體高度表現且在幾乎所有與動脈粥樣硬化之發病機制有關之細胞類型(包含平滑肌細胞、巨噬細胞之某些子組及T細胞以及內皮細胞)中具有功能性，此可證實介白素在血管疾病中之作用。舉例而言，IL-1β係有效平滑肌細胞分裂素、內皮細胞活化劑且增加細胞外基質及膠原沈積，此在斑塊負荷及動脈增厚中發揮一定作用。另外，已展示缺乏IL-1β或缺損IL-1受體會降低缺少apoE之小鼠中動脈粥樣硬化之嚴重程度。因此，IL-1β介導之發炎之拮抗作用係用於改善與動脈粥樣硬化有關之血管壁發炎的主要及吸引性目標。

WO 2010/138939概言之係關於使用IL-1β抗體治療心血管病症之方法。然而，其並未揭示預防復發性CV事件或降低該事件之風險之方法。

發炎有助於動脈血栓形成過程之所有階段且具有升高之發炎性生物標記(例如hsCRP)之患者具有增加之血管風險。本揭示內容部分係關於以下發現：藉由投與IL-1β結合抗體來直接抑制發炎將減小心血管事件發生率。

因此，本揭示內容係關於預防患有限定心血管(CV)事件之患者經歷復發性CV事件或降低其經歷該事件之風險之方法，其包括投與約25 mg至約300 mg IL-1β結合抗體或其功能片段，其中在投與該抗體或其功能片段之前該患者具有約1 mg/L之hsCRP含量。

自本發明之下列詳細說明將明瞭本揭示內容之其他特徵及優點。

本發明尤其提供預防患有限定心血管(CV)事件之患者經歷復發性CV事件或降低其經歷該事件之風險之方法，其包括投與約25 mg至約300 mg IL-1β結合抗體或其功能片段，其中在投與該抗體或其功能片段之前該患者具有約1 mg/L之CRP含量。

卡那奴單抗係IgG1/k同種型之全人類單株抗人類IL-1β抗體，其經研發用於治療IL-1β促進之發炎性疾病。其經設計以結合至人類IL-1β且由此阻斷此細胞因子與其受體之相互作用。使用卡那奴單抗降低高敏感度C反應蛋白(hsCRP)及其他發炎性標記含量之IL-1β介導之發炎拮抗作用已展示，在隱熱蛋白相關週期性症候群(Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome，CAPS)及類風濕性關節炎患者中具有急性階段反應(文件數據)。此證據再現於使用卡那奴單抗及所研發其他IL-1β抗體療法之2型糖尿病(T2DM)患者中。

動脈粥樣硬化血管疾病係患有及未患有T2DM之個體中之發病率及死亡率之主要病因。動脈粥樣硬化自內皮功能障礙至血管阻塞或斑塊破裂之進展係造成許多衰竭性及危及生命之疾病(例如MI、中風及週邊血管疾病(PVD))之潛在機制。儘管使用當前之最佳療法，但該等疾病以較高頻率發生於T2DM患者中並持續增加。與彼等未患有T2DM者相比，T2DM患者在第一MI之後亦具有較高死亡率。與葡萄糖耐受異常有關之死亡率為正常葡萄糖耐受之1.96倍。因此，可改良血管功能、降低動脈粥樣硬化負荷且轉變成降低心血管事件之新穎療法滿足顯著未滿足醫學要求。

T2DM亦係特徵在於高發炎性狀態之疾病。臨床前數據表明，IL-1β在2型糖尿病中之β細胞之進展性功能損傷及破壞中至關重要。胰腺β細胞因應升高之葡萄糖暴露分泌IL-1β，從而經由自分泌作用促進細胞存活力之進一步損傷。IL-1β拮抗作用會抑制β細胞死亡，促進β細胞增殖，增強β細胞葡萄糖誘導之胰島素分泌並增進胰島素敏感性。在臨床試驗中使用IL-1受體拮抗劑以及中和IL-1β抗體阻斷IL-1β活性可減小HbA1c。中和胰島中之IL-1β活性因而成為用於治療及預防2型糖尿病之吸引性目標。對於T2DM預防而言，預期卡那奴單抗之主要直接作用係預防胰腺β細胞之IL-1β調介之破壞且由此預防或延遲疾病進展，此係迄今為止完全未滿足之要求。

如54個前瞻性小組研究之綜合2010統合分析中所顯示，發炎性生物標記hsCRP係將來心血管事件之獨立性風險因子，其(a)具有類似於或大於血壓或膽固醇之效應等級，且(b)具有至少與該等廣為接受之風險因子一般良好之長期穩定性及重現性(Kaptoge等人，2010)。大量臨床試驗數據進一步顯示，hsCRP之持續升高係心肌梗塞之後復發性血管風險之主要風險因子；舉例而言，如PROVE IT-TIMI 22(Ridker等人，2005)及A-Z(Morrow等人，2006)試驗中所顯示。在兩個試驗中，患有已知血管疾病且hsCRP持續升高之患者之復發性事件風險大約為彼等具有正常hsCRP含量者之兩倍。另外，藉由hsCRP進行分層已證實可高度有效地測定使用有效降脂劑(其亦擁有抗發炎性質)觀察到額外心血管益處之群體。此已在初級預防研究(包含AFCAPS/TexCAPS(Ridker等人，2001)及JUPITER試驗(Ridker等人，2008；Ridker等人，2009))以及CORONA試驗中之充血性心臟衰竭(CHF)設定(其中僅在彼等hsCRP2 mg/L者中看到干預效能)中得以證實。實際上，在該後一實例中，在基於推理藉由hsCRP實施分層之情形下，所報導試驗成為重大積極發現而非無價值發現(McMurray等人，2009)。

理論上，直接抗發炎劑可有效地用於動脈血栓形成過程之任一階段。然而，最適於使用此一藥劑治療之群體係如下群體：(a)已知患者處於增加之風險下(儘管使用當前療法)，及(b)存在持續升高之發炎性反應之生物化學證據(儘管使用常規護理)。在認識到該等約束之情形下，初級預防群體不可行，此乃因需要格外大之試樣大小且在該設定中通常需要極低之副效應特徵。與之相比，倖免於MI之患者在臨床上穩定，且具有持續升高之hsCRP含量(儘管使用積極性治療)之患者係最佳群體，其中對該等患者實施動脈粥樣硬化血栓形成之發炎性假設之測試。此群體因傷口癒合有所改變而不再處於斑塊破裂之風險下，但仍處於復發性血管事件之高風險下(儘管使用所有接受療法)。

藉由預防IL-1β介導之血管壁發炎及內皮功能障礙，卡那奴單抗及其他IL-1β抑制劑(特定而言係其他IL-1β結合抗體)將減小最近患有心肌梗塞(MI)之患者在將來發生重大心血管事件之風險。

卡那奴單抗揭示於WO 02/16436中，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。

在一實施例中，本揭示內容提供預防患有限定心血管(CV)事件之患者經歷復發性CV事件或降低其經歷該事件之風險之方法，其包括投與約25 mg至約300 mg IL-1β結合抗體或其功能片段，其中在投與該抗體或其功能片段之前該患者具有約1 mg/L之CRP含量。

在本發明之任一方法之一實施例中，該CRP含量約2 mg/L。

在本發明之任一方法之一實施例中，該CRP含量約1 mg/L、約1.1 mg/L、約1.2 mg/L、約1.3 mg/L、約1.4 mg/L、約1.5 mg/L、約1.6 mg/L、約1.7 mg/L、約1.8 mg/L、約1.9 mg/L、約2.0 mg/L、約2.1 mg/L、約2.2 mg/L、約2.3 mg/L、約2.4 mg/L、約2.5 mg/L、約2.6 mg/L、約2.7 mg/L、約2.8 mg/L、約2.9 mg/L、約3.0 mg/L。

在本發明之任一方法之一些實施例中，該CRP含量為1-3 mg/L或1.5-2.5 mg/L或1.7-2.3 mg/L或1.8-2.2 mg/L或1.9-2.1 mg/L。

在本發明之任一方法之一實施例中，CRP含量之該含量係hsCRP含量。

在本發明之任一方法之一實施例中，在自限定CV事件起2-5週內投與該IL-1β結合抗體或其功能片段。

在本發明之任一方法之其他實施例中，在自限定CV事件起3週或21天、4週或1個月或28天、5週或35天或6週或42天內投與該IL-1β結合抗體或其功能片段。

在本發明之任一方法之一實施例中，不管何時經歷限定CV事件，在CABG(冠狀動脈繞道移植)程序之後3年時投與該IL-1β結合抗體或其功能片段。

在本發明之任一方法之一實施例中，自第一投與起每2週、每月、每6週、每兩個月(每2個月)、每季(每3個月)、每5個月或每6個月投與該IL-1β結合抗體或其功能片段。

在本發明之任一方法之一實施例中，該復發性CV事件係選自由以下組成之群：心血管死亡、心肌梗塞(MI)及中風。

在本發明之任一方法之一實施例中，該復發性CV事件係選自由以下組成之群：因不穩定型心絞痛而住院、其他非冠狀動脈缺血性事件(短暫性缺血發作或肢體缺血)、任一血管重建術程序(冠狀動脈及非冠狀動脈)、截肢、支架血栓形成(確定性或可能性)、因心臟衰竭而住院或延長住院及冠狀動脈血管重建術程序(PCI或CABG)。

在一實施例中，本發明之任一方法進一步包括自第一投與在第2週、第4週或第6週時投與患者約25 mg至約300 mg IL-1β結合抗體或其功能片段之額外劑量。

在一實施例中，本發明提供預防患有限定心血管(CV)事件之患者經歷復發性CV事件或降低其經歷該事件之風險之方法，其包括在自限定CV事件起2-5週內投與約50 mg IL-1β結合抗體或其功能片段，其中在投與該抗體或其功能片段之前該患者之CRP含量約1 mg/L，且該方法進一步包括自第一投與在第2週、第4週或第6週時投與患者約50 mg IL-1β結合抗體或其功能片段之額外劑量且隨後自第一投與起每季投與一次。

在一實施例中，本發明提供預防患有限定心血管(CV)事件之患者經歷復發性CV事件或降低其經歷該事件之風險之方法，其包括在自限定CV事件起2-5週內投與約150 mg IL-1β結合抗體或其功能片段，其中在投與該抗體或其功能片段之前該患者之CRP含量約1 mg/L，且該方法進一步包括自第一投與在第2週、第4週或第6週時投與患者約150 mg IL-1β結合抗體或其功能片段之額外劑量且隨後自第一投與起每季投與一次。

在一實施例中，本發明提供預防患有限定心血管(CV)事件之患者經歷復發性CV事件或降低其經歷該事件之風險之方法，其包括在自限定CV事件起2-5週內投與約300 mg IL-1β結合抗體或其功能片段，其中在投與該抗體或其功能片段之前該患者之CRP含量約1 mg/L，且隨後自第一投與起每季投與一次。

在一實施例中，本發明之任一方法包括投與約25 mg、75 mg、100 mg、125 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg或其任一組合之IL-1β結合抗體或其功能片段。

在上述投與方案之其他實施例中，可投與約25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg或其任一組合之該IL-1β結合抗體或其功能片段之劑量。

在本發明之任一方法之一實施例中，該IL-1β結合抗體或其功能片段係IL-1β結合抗體。

在本發明之任一方法之一實施例中，該IL-1β結合抗體或其功能片段能夠抑制IL-1β與其受體之結合且與IL-1β結合之K_D為約50 pM或更小。

在本發明之任一方法之其他實施例中，該IL-1β結合抗體係選自由以下組成之群：a)針對人類IL-1β之抗原表位(其包含含有成熟IL-1β之Glu64殘基之環)之IL-1β結合抗體，其中該IL-1β結合抗體能夠抑制IL-1β與其受體之結合，且另外其中該IL-1β結合抗體與IL-1β結合之K_D為約50 pM或更小；b)與包括VH結構域(包括SEQ ID NO：1)及VL結構域(包括SEQ ID NO：2)之IL-1β結合抗體競爭結合之IL-1β結合抗體；c)包括SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5之三個CDR之IL-1β結合抗體；d)包括SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8之三個CDR之抗IL-1β結合抗體；e)包括SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5之三個CDR及SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8之三個CDR之抗IL-1β結合抗體；f)包括含有SEQ ID NO：1之VH結構域之抗IL-1β結合抗體；g)包括含有SEQ ID NO：2之VL結構域之抗IL-1β結合抗體；h)包括含有SEQ ID NO：1之VH結構域及含有SEQ ID NO：2之VL結構域之抗IL-1β結合抗體。

在本發明之任一方法之一實施例中，該IL-1β結合抗體或其片段包括SEQ ID NO：1之3個CDR(闡述於SEQ ID NO：3、4及5中)且其中SEQ ID NO：2之3個CDR闡述於SEQ ID NO：6、7及8中。

在本發明之任一方法之其他實施例中，IL-1β結合抗體包括：a)VH，其具有第一CDR(其與SEQ ID NO：3中所闡述之CDR相比具有0、1或2個胺基酸取代)、第二CDR(其與SEQ ID NO：3中所闡述之CDR相比具有0、1或2個胺基酸取代)、第三CDR(其與SEQ ID NO：5中所闡述之CDR相比具有0、1或2個胺基酸取代)；及b)VL，其具有第一CDR(其與SEQ ID NO：6中所闡述之 CDR相比具有0、1或2個胺基酸取代)、第二CDR(其與SEQ ID NO：7中所闡述之CDR相比具有0、1或2個胺基酸取代)及第三CDR(其與SEQ ID NO：8中所闡述之CDR相比具有0、1或2個胺基酸取代)，其中該抗體對於IL-1β之K_D為50 pM或更小且其中該抗體抑制IL-1β與其受體之結合。

經取代胺基酸理想地係保守取代，且在取代後熟習此項技術者可使用諸如彼等闡述於WO 02/16436中之分析等分析。

在本發明之任一方法之一實施例中，該IL-1β結合抗體係卡那奴單抗。

在本發明之任一方法之其他實施例中，該IL-1β結合抗體或其功能片段係選自由以下組成之群：XOMA 052或格沃族單抗(gevokizumab)、LY-2189102或AMG-108。

在任一上述方法之一些實施例中，抗體或片段以約50 pM或更小之解離常數結合至人類IL-1β。在一些實施例中，抗體或片段以約500 pM或更小之解離常數結合至人類IL-1β。在一些實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段以約250 pM或更小之解離常數結合至人類IL-1β。在一些實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段以約100 pM或更小之解離常數結合至人類IL-1β。在任一上述方法之一些實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段以約5 pM或更小之解離常數結合至人類IL-1β。在一些實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段以約1 pM或更小之解離常數結合至人類IL-1β。在一些實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段以約0.3 pM或更小之解離常數結合至人類IL-1β。

在任一及/或所有上述方法之一些實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段係中和抗體。

將卡那奴單抗重鏈可變區域(VH)闡述為序列表之SEQ ID NO：1。將卡那奴單抗之VH之CDR1闡述為序列表之SEQ ID NO：3。將卡那奴單抗之VH之CDR2闡述為序列表之SEQ ID NO：4。將卡那奴單抗之VH之CDR3闡述為序列表之SEQ ID NO：5。

將卡那奴單抗輕鏈可變區域(VL)闡述為序列表之SEQ ID NO：2。將卡那奴單抗之VL之CDR1闡述為序列表之SEQ ID NO：6。將卡那奴單抗之VL之CDR2闡述為序列表之SEQ ID NO：7。將卡那奴單抗之VL之CDR3闡述為序列表之SEQ ID NO：8。

在任一及/或所有上述方法之一些實施例中，抗IL-1β結合抗體或其結合片段與具有SEQ ID NO：1之輕鏈可變區域及SEQ ID NO：2之重鏈可變區域之抗體的結合進行競爭。

圖7圖解說明VH及三個CDR之序列。

在一些實施例中，所揭示方法包括投與具有SEQ ID NO：1之三個CDR之抗IL-1β結合抗體。在其他實施例中，將SEQ ID NO：1之三個CDR闡述為SEQ ID NO：3-5。在一些實施例中，所揭示方法包括投與具有SEQ ID NO：2之三個CDR之抗IL-1β結合抗體。在其他實施例中，將SEQ ID NO：2之三個CDR闡述為SEQ ID NO：6-8。

圖8圖解說明VL及三個CDR之序列。

在一些實施例中，所揭示方法包括投與具有SEQ ID NO：1之三個CDR及SEQ ID NO：2之三個CDR之抗IL-1β結合抗體。在其他實施例中，將SEQ ID NO：1之三個CDR闡述為SEQ ID NO：3-5且將SEQ ID NO：2之三個CDR闡述為SEQ ID NO：6-8。

在任一上述方法之一些實施例中，經皮下或經靜脈內投與該IL-1β結合抗體或其功能片段。

在經皮下投與時，可以復水調配物形式來投與卡那奴單抗，該調配物包括濃度為10-150 mg/ml之卡那奴單抗、270 mM蔗糖、30 mM組胺酸及0.06%聚山梨醇酯80，其中該調配物之pH為6.3-6.7、較佳地6.5。

在經皮下投與時，可以液體調配物形式來投與卡那奴單抗，該調配物包括濃度為10-150 mg/ml之卡那奴單抗、270 mM甘露醇、20 mM組胺酸及0.04%聚山梨醇酯80(或聚山梨醇酯20)，其中該調配物之pH為6.3-6.7、較佳地6.5。

在經皮下投與時，可採用含於預填充注射器中之液體形式或供復水用凍乾形式向患者投與卡那奴單抗或該IL-1β結合抗體或其功能片段中之任一者。

在其他實施例中，本發明之任一方法包括評價患者報告結果(其包含疲勞度、軀體功能及行為功能)，藉此藉由該方法來改良該等患者報告結果(PRO)。

在本發明之任一方法之其他實施例中，該患者同時接受標準護理治療以預防經歷復發性CV事件或降低經歷該事件之風險。該標準護理治療係降脂劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類(statin)，例如洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(mevastatin)、皮塔伐他汀(pitavastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)或其混合物或與依折麥布(ezetimibe)、菸鹼酸、苯磺酸胺氯地平(amlodipine besylate)之混合物)；抗高血壓劑，例如鈣通道阻斷劑(例如，阿洛地平(amlodipine)、地爾硫卓(diltiazem)、硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、維拉帕米(verapamil))或β-腎上腺素能阻斷藥(例如艾司洛爾(esmolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、噴布洛爾(penbutolol))或抗高血壓劑(例如拉貝洛爾(labetalol)、美托洛爾(metoprolol)、肼苯噠嗪(hydralazine)、硝化甘油(nitroglycerin)、尼卡地平(nicardipine)、硝普鈉(sodium nitroprusside)、氯維地平(clevidipine))或利尿劑(例如噻嗪利尿劑、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米(furosemide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、吲達帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、鹽酸阿米洛利(amiloride hydrochloride)、螺內酯(spironolactone)、胺苯蝶啶(triamterene))；或血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑(例如雷米普利(ramipril)、雷米普利拉(ramiprilat)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril))或血管收縮素II受體阻斷劑(例如氯沙坦 (losartan)、纈沙坦(valsartan)、奧美沙坦(olmesartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、依普羅沙坦(eprosartan))或抗凝血劑(例如醋硝香豆醇(acenocoumarol)、殺鼠迷(coumatetralyl)、雙香豆素(dicoumarol)、雙香豆乙酯(ethyl biscoumacetate)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、華法林肝素(warfarin heparin)、低分子量肝素(例如貝米肝素(bemiparin)、舍托肝素(certoparin)、達肝素(dalteparin)、依諾肝素(enoxaparin)、那屈肝素(nadroparin)、帕肝素(parnaparin)、瑞維肝素(reviparin)、亭紮肝素(tinzaparin)))或血小板凝聚抑制劑(例如氯吡格雷(clopidogrel)、依利格雷(elinogrel)、普拉格雷(prasugrel)、坎格雷拉(cangrelor)、替格雷拉(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、西洛他唑(cilostazol)、雙嘧達莫(dipyridamole)、皮克達胺依替巴肽(picodamide eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)或特魯羅班(terutroban))或前列腺素類似物(PGI2)(例如貝前列素(beraprost)、前列環素(prostacyclin)、伊洛前列素(iloprost)或曲羅尼爾(treprostinil))；或COX抑制劑，例如阿司匹林(aspirin)、阿洛普令(aloxiprin)或卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、吲哚布芬(indobufen)或三氟柳(triflusal)或氯克羅孟(cloricromen)或地他唑(ditazole)或1,3-茚滿二酮(例如氯茚二酮(clorindione)、二苯茚酮(diphenadione)或苯茚二酮(phenindion))或噻氯香豆素 (tioclomarol)；或直接凝血酶(II)抑制劑，例如水蛭素(hirudin)、比伐盧定(bivalirudin)、來匹盧定(lepirudin)、地西盧定(desirudin)(二價)或阿加曲班(argatroban)或達比加群(dabigatran)(單價)或寡糖(例如磺達肝素(fondaparinux)、伊達肝素(idraparinux))；或類肝素(例如達那肝素(danaparoid)、舒洛地特(sulodexide)、硫酸皮膚素(dermatan sulfate))或直接Xa抑制劑沙班類(xaban)(例如阿哌沙班(apixaban)、貝曲沙班(betrixaban)、依朵沙班(edoxaban)、奧米沙班(otamixaban)、利伐沙班(rivaroxaban))或REG1或去纖苷(defibrotide)或雷馬曲斑(ramatroban)或抗凝血酶III或蛋白質C(阿法替加色羅(drotrecogin alfa))或纖維蛋白溶解血纖蛋白溶酶原活化劑：r-tPA(例如阿替普酶(alteplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenecteplase))或UPA(例如尿激酶(urokinase)或沙蘆普酶(saruplase))或鏈激酶(streptokinase)或阿尼普酶(anistreplase)或孟替普酶(monteplase)或其他絲胺酸內肽酶或安克洛酶(ancrod)或纖維蛋白溶酶；或米曲黴菌酶(brinase)或檸檬酸鹽或EDTA或草酸鹽或洋地黃(digitalis)或地高辛(digoxin)或奈西立肽(nesiritide)或氧或硝酸鹽(例如三硝酸甘油酯(GTN)/硝酸甘油、二硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯)或鎮痛劑(例如硫酸嗎啡(morphine sulfate))或腎素抑制劑(例如阿利吉侖(aliskiren))或內皮素A受體抑制劑或醛甾酮抑制劑。

在本發明任一方法之其他實施例中，除hsCRP外之生物標記包含但不限於：IL-1Ra、IL-6、IL-18、來普汀 (leptin)、脂連素(全部及高MW)、TNFα、PAI-1及纖維蛋白原。

在一尤佳實施例中，該IL-1β結合抗體係卡那奴單抗。

在其他實施例中，該IL-1β結合抗體係XOMA 052或格沃族單抗、LY-2189102或AMG-108。

本發明之其他實施例包含：用於預防患有限定心血管(CV)事件之患者經歷復發性CV事件或降低其經歷該事件之風險之IL-1β結合抗體或其功能片段，其中i)擬投與約25 mg至約300 mg之該IL-1β結合抗體或其功能片段，且其中ii)該患者在投與該抗體或其功能片段之前之CRP含量約1 mg/L。

本發明之其他實施例包含IL-1β結合抗體在製造前述用途或方法中之任一者之藥劑中的用途。

在本發明之任一用途之一實施例中，該CRP含量約2 mg/L。

在本發明之任一用途之一實施例中，該CRP含量約1 mg/L、約1.1 mg/L、約1.2 mg/L、約1.3 mg/L、約1.4 mg/L、約1.5 mg/L、約1.6 mg/L、約1.7 mg/L、約1.8 mg/L、約1.9 mg/L、約2.0 mg/L、約2.1 mg/L、約2.2 mg/L、約2.3 mg/L、約2.4 mg/L、約2.5 mg/L、約2.6 mg/L、約2.7 mg/L、約2.8 mg/L、約2.9 mg/L、約3.0 mg/L。

在本發明之任一用途之一些實施例中，該CRP含量為1-3 mg/L或1.5-2.5 mg/L或1.7-2.3 mg/L或1.8-2.2 mg/L或1.9-2.1 mg/L。

在本發明之任一用途之一實施例中，該CRP含量之該含量係hsCRP含量。

在本發明之任一用途之一實施例中，擬在自限定CV事件起2-5週內投與該IL-1β結合抗體或其功能片段。

在本發明之任一用途之其他實施例中，擬在自限定CV事件起3週或21天、4週或1個月或28天、5週或35天或6週或42天內投與該IL-1β結合抗體或其功能片段。

在本發明之任一用途之一實施例中，不管何時經歷限定CV事件，擬在CABG(冠狀動脈繞道移植)程序之後3年時投與該IL-1β結合抗體或其功能片段。

在本發明之任一用途之一實施例中，擬自第一投與起每2週、每月、每6週、每兩個月(每2個月)、每季(每3個月)、每5個月或每6個月投與該IL-1β結合抗體或其功能片段。

在本發明之任一用途之一實施例中，該復發性CV事件係選自由以下組成之群：心血管死亡、心肌梗塞(MI)及中風。

在本發明之任一用途之一實施例中，該復發性CV事件係選自由以下組成之群：因不穩定型心絞痛而住院、其他非冠狀動脈缺血性事件(短暫性缺血發作或肢體缺血)、任一血管重建術程序(冠狀動脈及非冠狀動脈)、截肢、支架血栓形成(確定性或可能性)、因心臟衰竭而住院或延長住院及冠狀動脈血管重建術程序(PCI或CABG)。

在本發明之任一用途之一實施例中，擬在自第一投與第2週、第4週或第6週時向該患者投與約25 mg至約300 mg IL-1β結合抗體或其功能片段之額外劑量。

在一實施例中，本發明提供用於預防患有限定心血管(CV)事件之患者經歷復發性CV事件或降低其經歷該事件之風險之IL-1β結合抗體或其功能片段，其中i)該患者在投與該抗體或其功能片段之前之CRP含量約1 mg/L，且其中ii)擬在自限定CV事件起2-5週內投與約50 mg之該IL-1β結合抗體或其功能片段，且其中iii)擬在自第一投與第2週、第4週或第6週時投與約50 mg IL-1β結合抗體或其功能片段之額外劑量，且其中iv)自第一每季(每3個月)投與約50 mg之該IL-1β結合抗體或其功能片段。

在一實施例中，本發明提供用於預防患有限定心血管(CV)事件之患者經歷復發性CV事件或降低其經歷該事件之風險之IL-1β結合抗體或其功能片段，其中i)該患者在投與該抗體或其功能片段之前之CRP含量約1 mg/L，且其中ii)擬在自限定CV事件起2-5週內投與約150 mg之該IL-1β結合抗體或其功能片段，且其中iii)擬在自第一投與第2週、第4週或第6週時投與約150 mg IL-1β結合抗體或其功能片段之額外劑量。

在一實施例中，本發明提供用於預防患有限定心血管(CV)事件之患者經歷復發性CV事件或降低其經歷該事件之風險之IL-1β結合抗體或其功能片段，其中i)該患者在投與該抗體或其功能片段之前之CRP含量約1 mg/L，且其中ii)擬在自限定CV事件起2-5週內投與約50 mg之該IL-1β結合抗體或其功能片段，且其中iii)擬在自第一投與第2週、第4週或第6週時投與約50 mg IL-1β結合抗體或其功能片段之額外劑量。

在本發明之任一用途之一實施例中，係向該患者投與約25 mg、75 mg、100 mg、125 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg或其任一組合之IL-1β結合抗體或其功能片段。

在上述用途之其他實施例中，係向該患者投與約25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、205 mg、210 mg、215 mg、220 mg、225 mg、230 mg、235 mg、240 mg、245 mg、250 mg、255 mg、260 mg、265 mg、270 mg、275 mg、280 mg、285 mg、290 mg、295 mg、300 mg或其任一組合之該IL-1β結合抗體或其功能片段。

在本發明之任一用途之一實施例中，該IL-1β結合抗體或其功能片段係IL-1β結合抗體。

在本發明之任一用途之一實施例中，該IL-1β結合抗體或其功能片段能夠抑制IL-1β與其受體之結合且與IL-1β結合之K_D為約50 pM或更小。

在本發明之任一用途之其他實施例中，該IL-1β結合抗體係選自由以下組成之群：a)針對人類IL-1β之抗原表位(其包含含有成熟IL-1β之Glu64殘基之環)之IL-1β結合抗體，其中該IL-1β結合抗體能夠抑制IL-1β與其受體之結合，且另外其中該IL-1β結合抗體與IL-1β結合之K_D為約50 pM或更小；b)與包括VH結構域(包括SEQ ID NO：1)及VL結構域(包括SEQ ID NO：2)之IL-1β結合抗體競爭結合之IL-1β結合抗體；c)包括SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5之三個CDR之抗IL-1β結合抗體；d)包括SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8之三個CDR之抗IL-1β結合抗體；e)包括SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5之三個CDR及SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8之三個CDR之抗IL-1β結合抗體；f)包括含有SEQ ID NO：1之VH結構域之抗IL-1β結合抗體； g)包括含有SEQ ID NO：2之VL結構域之抗IL-1β結合抗體；h)包括含有SEQ ID NO：1之VH結構域及含有SEQ ID NO：2之VL結構域之抗IL-1β結合抗體。

在本發明之任一用途之一實施例中，該IL-1β結合抗體或其片段包括SEQ ID NO：1之3個CDR(闡述於SEQ ID NO：3、4及5中)且包括SEQ ID NO：2之3個CDR(闡述於SEQ ID NO：6、7及8中)。

在本發明之任一用途之其他實施例中，該IL-1β結合抗體或其功能片段包括：a)VH，其具有第一CDR(其與SEQ ID NO：3中所闡述之CDR相比具有0、1或2個胺基酸取代)、第二CDR(其與SEQ ID NO：3中所闡述之CDR相比具有0、1或2個胺基酸取代)、第三CDR(其與SEQ ID NO：5中所闡述之CDR相比具有0、1或2個胺基酸取代)；及b)VL，其具有第一CDR(其與SEQ ID NO：6中所闡述之CDR相比具有0、1或2個胺基酸取代)、第二CDR(其與SEQ ID NO：7中所闡述之CDR相比具有0、1或2個胺基酸取代)及第三CDR(其與SEQ ID NO：8中所闡述之CDR相比具有0、1或2個胺基酸取代)，其中該抗體對於IL-1β之K_D為50 pM或更小且其中該抗體抑制IL-1β與其受體之結合。

在本發明之任一用途之一實施例中，該IL-1β結合抗體係卡那奴單抗。

在本發明之任一用途之其他實施例中，該IL-1β結合抗體或其功能片段係選自由以下組成之群：XOMA 052或格沃族單抗(如WO 2007/002261中所揭示，其全部內容以引用方式併入本文中)、LY-2189102或AMG-108。

在任一上述用途之一些實施例中，該IL-1β結合抗體或其功能片段以約50 pM或更小之解離常數結合至人類IL-1β。在一些實施例中，抗體或片段以約500 pM或更小之解離常數結合至人類IL-1β。在一些實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段以約250 pM或更小之解離常數結合至人類IL-1β。在一些實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段以約100 pM或更小之解離常數結合至人類IL-1β。在任一上述用途之一些實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段以約5 pM或更小之解離常數結合至人類IL-1β。在一些實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段以約1 pM或更小之解離常數結合至人類IL-1β。在一些實施例中，IL-1β結合抗體或其功能片段以約0.3 pM或更小之解離常數結合至人類IL-1β。

在任一上述用途之一些實施例中，IL-1β結合抗體或其片段係中和抗體。

在任一上述用途之一些實施例中，IL-1β結合抗體或其片段與具有SEQ ID NO：1之輕鏈可變區域及SEQ ID NO：2之重鏈可變區域之抗體的結合進行競爭。

圖7圖解說明VH及三個CDR之序列。

在一些實施例中，所揭示用途包括投與具有SEQ ID NO：1之三個CDR之該IL-1β結合抗體。在其他實施例中，將SEQ ID NO：1之三個CDR闡述為SEQ ID NO：3-5。在一些實施例中，所揭示用途包括投與具有SEQ ID NO：2之三個CDR之抗IL-1β結合抗體。在其他實施例中，將SEQ ID NO：2之三個CDR闡述為SEQ ID NO：6-8。

圖8圖解說明VL及三個CDR之序列。

在一些實施例中，所揭示用途包括投與具有SEQ ID NO：1之三個CDR及SEQ ID NO：2之三個CDR之抗IL-1β結合抗體。在其他實施例中，將SEQ ID NO：1之三個CDR闡述為SEQ ID NO：3-5且將SEQ ID NO：2之三個CDR闡述為SEQ ID NO：6-8。

在任一上述用途之一些實施例中，擬經皮下或經靜脈內投與該IL-1β結合抗體或其功能片段。

在經皮下投與時，可採用含於預填充注射器中之液體形式或供復水用凍乾形式向患者投與卡那奴單抗或該IL-1β結合抗體或其功能片段中之任一者。在一實施例中，該預填充注射器可含於自動注射器中。該自動注射器使得患者可以簡單方式經皮下自投與液體調配物。

在本發明之任一用途之其他實施例中，評價患者報告結果(其包含疲勞度、軀體功能及行為功能)，且藉此改良該患者報告結果(PRO)。

在本發明之任一用途之其他實施例中，該患者同時接受標準護理治療以預防經歷復發性CV事件或降低經歷該事件之風險。該標準護理治療係降脂劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀，例如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、皮塔伐他汀、羅舒伐他汀或其混合物或與依折麥布、菸鹼酸、苯磺酸胺氯地平之混合物)；抗高血壓劑，例如鈣通道阻斷劑(例如，阿洛地平、地爾硫卓、硝苯地平、尼卡地平、維拉帕米)或β-腎上腺素能阻斷藥(例如艾司洛爾、美托洛爾、納多洛爾、噴布洛爾)或抗高血壓劑(例如拉貝洛爾、美托洛爾、肼苯噠嗪、硝化甘油、尼卡地平硝普鈉、氯維地平)或利尿劑(例如噻嗪利尿劑、氯噻酮、呋塞米、氫氯噻嗪、吲達帕胺、美托拉宗、鹽酸阿米洛利、螺內酯、胺苯蝶啶)；或血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑(例如雷米普利、雷米普利拉、卡托普利、賴諾普利)或血管收縮素II受體阻斷劑(例如氯沙坦、纈沙坦、奧美沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦)或抗凝血劑(例如醋硝香豆醇、殺鼠迷、雙香豆素、雙香豆乙酯、苯丙香豆素、華法林肝素、低分子量肝素(例如貝米肝素、舍托肝素、達肝素、依諾肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞維肝素、亭紮肝素))或血小板凝聚抑制劑(例如氯吡格雷、依利格雷、普拉格雷、坎格雷拉、替格雷拉、噻氯匹定、西洛他唑、雙嘧達莫、皮克達胺依替巴肽、阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班或特魯羅班)或前列腺素類似物(PGI2)(例如貝前列素、前列環素、伊洛前列素或曲羅尼爾)；或COX抑制劑，例如阿司匹林、阿洛普令或卡巴匹林鈣、吲哚布芬或三氟柳或氯克羅孟或地他唑或1,3-茚滿二酮(例如氯茚二酮、二苯茚酮或苯茚二酮)或噻氯香豆素；或直接凝血酶(II)抑制劑，例如水蛭素、比伐盧定、來匹盧定、地西盧定(二價)或阿加曲班或達比加群(單價)或寡糖(例如磺達肝素、伊達肝素)；或類肝素(例如達那肝素、舒洛地特、硫酸皮膚素)或直接Xa抑制劑沙班類(例如阿哌沙班、貝曲沙班、依朵沙班、奧米沙班、利伐沙班)或REG1或去纖苷或雷馬曲斑或抗凝血酶III或蛋白質C(阿法替加色羅)或纖維蛋白溶解血纖蛋白溶酶原活化劑：r-tPA(例如阿替普酶、瑞替普酶、替奈普)或UPA(例如尿激酶或沙蘆普酶)或鏈激酶或阿尼普酶或孟替普酶或其他絲胺酸內肽酶或安克洛酶或纖維蛋白溶酶；或米曲黴菌酶(或檸檬酸鹽或EDTA或草酸鹽或洋地黃或地高辛或奈西立肽或氧或硝酸鹽(例如三硝酸甘油酯(GTN)/硝酸甘油、二硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯)或鎮痛劑(例如硫酸嗎啡)或腎素抑制劑(例如阿利吉侖)或內皮素A受體抑制劑或醛甾酮抑制劑。

在本發明任一用途之其他實施例中，除hsCRP外之生物標記包含但不限於：IL-1Ra、IL-6、IL-18、來普汀、脂連素(全部及高MW)、TNFα、PAI-1及纖維蛋白原。

任一上述態樣之其他實施例包含用於預防患有限定心血管(CV)事件之患者經歷復發性CV事件或降低其經歷該事件之風險之醫藥組合物，其中擬投與約25 mg至約300 mg IL-1β結合抗體或其功能片段，且其中該患者在投與該抗體或其功能片段之前之CRP含量約1 mg/L。

概述：

本文所提及之所有專利、公開之專利申請案、公開案、參考文獻及其他資料之全部內容皆以引用方式併入本文中。

如本文中所使用，術語「包括」涵蓋「包含」以及「由…組成」，例如，「包括」X之組合物可排他性地由X組成或可包含其他事物，例如X+Y。

如本文中所使用，關於化合物(例如，IL-1β結合抗體或標準護理劑)之術語「投與」用於係指藉由任一遞送途徑遞送該化合物。

如本文中所使用，術語「分析」用於係指檢測、鑑別、篩選或確定之行為，該行為可藉由任一習用方式實施。舉例而言，可藉由使用ELISA分析、北方印記(Northern blot)、攝影等分析試樣之特定標記之存在以檢測試樣中是否存在該標記。

如本文中所使用，關於數值x之術語「約」意指(例如)+/- 10%。

如本文中所使用，詞語「實質上」不排除「完全」，例如，「實質上不含」Y之組合物可完全不含Y。若需要，詞語「實質上」可自本揭示內容之定義省略。

如本文所使用，「C反應蛋白」及「CRP」係指血清C反應蛋白，其用於指示發炎之急性階段反應。血漿中之CRP含量可以任一濃度給出，例如，mg/dl、mg/L、nmol/L。可藉由各種熟知方法量測CRP含量，該等方法係(例如)放射免疫擴散、電免疫分析、免疫比濁法、ELISA、濁度測定法、螢光偏振免疫分析及雷射濁度測定法。

CRP之測試可採用標準CRP測試或高靈敏度CRP(hsCRP) 測試(亦即能夠使用雷射濁度測定法量測試樣中之低CRP含量的高靈敏度測試)。用於檢測CRP含量之套組可購自不同公司，例如Calbiotech公司、Cayman Chemical、Roche Diagnostics公司、Abazyme、DADE Behring、Abnova公司、Aniara公司、Bio-Quant公司、Siemens Healthcare Diagnostics等。

如本文中所使用，術語「hsCRP」係指如藉由高靈敏度CRP測試所量測之血液中之CRP含量。

每一當地實驗室基於該實驗室計算正常最大CRP之規則採用異常(高)CRP之截止值。醫師通常安排當地實驗室進行CRP測試，且當地實驗室使用特定實驗室用於計算正常CRP之規則來報告正常或異常(低或高)CRP。

「IL-1β結合抗體」意指能夠單獨或與其他分子一起與IL-1β抗原結合之任一抗體。可藉由標準方法(定性分析)展示結合反應，該等方法包含(例如)用於確定IL-1β與其受體結合之抑制的生物分析或任一種類之結合分析，參照使用具有不相關特異性但具有相同同種型之抗體(例如抗CD25抗體)的陰性對照測試。有利的是，本發明方法中所使用之IL-1β結合抗體與IL-1β之結合可展示於競爭結合分析中。

如本文中所使用，本文所提及之術語「抗體」包含完整抗體及其任一抗原結合片段或單鏈(亦即，「功能片段」)。天然存在之「抗體」係包括由二硫鍵互連之至少兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈的糖蛋白。各重鏈包括重鏈可變區域 (在本文中縮寫為V_H)及重鏈恆定區域。重鏈恆定區域包括三個結構域：CH1、CH2及CH3。各輕鏈包括輕鏈可變區域(在本文中縮寫為V_L)及輕鏈恆定區域。輕鏈恆定區域包括一個結構域CL。可將V_H及V_L區域進一步細分成高度可變區域(稱為互補決定區域(CDR))及較為保守之區域(稱為框架區域(FR))，二者間雜排列。各V_H及V_L由三個CDR及四個FR構成，其自胺基端至羧基端按下列順序配置：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈及輕鏈之可變區域含有與抗原相互作用之結合結構域。抗體之恆定區域可調介免疫球蛋白與宿主組織或因子(包含免疫系統之各種細胞(例如效應細胞)及經典補體系統之第一組份(Clq))的結合。

如本文中所使用，術語本文所使用抗體之「功能片段」係指抗體中保留與抗原(例如，IL-1β)特異性結合之能力之部分或片段。已展示，抗體之抗原結合功能可由全長抗體之片段來實施。術語抗體之「功能片段」內所涵蓋結合片段之實例包含Fab片段，亦即由V_L、V_H、CL及CH1結構域組成之單價片段；F(ab)2片段，亦即包括兩個在鉸鏈區域由二硫橋鍵連接之Fab片段的二價片段；由V_H及CH1結構域組成之Fd片段；由抗體單臂之V_L及V_H結構域組成的Fv片段；dAb片段(Ward等人，1989)，其由V_H結構域組成；及分離互補決定區域(CDR)。實例性抗原結合位點包含如SEQ ID NO：3-5及SEQ ID NO：6-8中所闡述之卡那奴單抗之CDR。儘管Fv片段之兩個結構域(V_L及V_H)係由單獨基因編碼，但可使用重組方法藉由合成連接體使該兩個結構域連結在一起，該合成連接體使該兩個結構域能夠形成V_L及V_H區域配對形成單價分子之單一蛋白鏈(稱為單鏈Fv(scFv)；例如參見Bird等人，1988；及Huston等人，1988)。該等單鏈抗體亦意欲涵蓋在術語抗體之「功能片段」內。使用彼等熟習此項技術者已知之習用技術獲得該等抗體片段，且篩選與完整抗體以相同方式使用之片段。

如本文中所使用，本文所用之術語「單株抗體」或「單株抗體組合物」係指單一分子組合物之抗體分子之製劑。單株抗體組合物對於特定表位顯示單一結合特異性及親和力。

如本文中所使用，本文所用之術語「人類抗體」意欲包含具有可變區域之抗體，在該等可變區域中框架區域及CDR區域二者皆衍生自人類來源之序列。另外，若抗體含有恆定區域，則該恆定區域亦衍生自該等人類序列，例如人類種系序列或人類種系序列之突變形式或含有衍生自人類框架序列分析之共有框架序列的抗體(如Knappik等人所述)。「人類抗體」未必由人類、人類組織或人類細胞產生。本揭示內容之人類抗體可包含並非由人類序列編碼之胺基酸殘基(例如，藉由活體外隨機誘變或定點誘變或藉由活體內體細胞突變引入之突變)。然而，本文所用之術語「人類抗體」並不意欲包含衍生自另一哺乳動物物種(例如小鼠)種系之CDR序列已移植至人類框架序列上的抗體。

如本文中所使用，本文所用之術語「K_D」意欲係指解離常數，其係自K_d與K_a之比率(亦即K_d/K_a)獲得且以莫耳濃度(M)表示。可使用業內已確立之方法測定抗體之K_D值。測定抗體之K_D的方法係藉由使用表面電漿共振或使用生物感測器系統(例如Biacore®系統)。

如本文中所使用，術語「患者」包含任何人類或非人類動物。術語「非人類動物」包含所有脊椎動物，例如哺乳動物及非哺乳動物，例如非人類靈長類動物、羊、狗、貓、馬、牛、雞、兩棲動物、爬蟲類等。

如本文中所使用，應理解，如根據業內已知方法確定並在本文中闡述之「抑制」一或多種該IL-1β功能性質(例如，生物化學、免疫化學、細胞、生理學或其他生物活性或諸如此類)之抗體與特定活性相對於在不存在抗體下(或在存在不相關特異性之對照抗體時)看到之活性在統計學上的顯著減小有關。抑制IL-1β活性之抗體影響統計學上之顯著減小，例如，減小所量測參數之至少10%、至少50%、80%或90%，且在某些實施例中，本揭示內容之抗體可將IL-17功能活性抑制大於95%、98%或99%。

如本文中所使用，若本文中並未另外指定，則術語「多肽」包含含有藉由肽鍵彼此連結之胺基酸且具有始於N末端並止於C末端之胺基酸序列之任一肽或蛋白質。

如本文中所使用，術語「限定CV事件」係MI、中風、不穩定型心絞痛、血管重建術、支架血栓形成、急性冠狀動脈症候群或在開始IL-1β結合抗體或其功能片段療法之前出現之任一其他CV事件(不包含心血管死亡)。特定而言，MI係較佳限定CV事件。

如本文中所使用，術語「復發性CV事件」係在該限定CV事件之後發生之重複CV事件，其包含但不限於CV死亡、MI、中風或急性冠狀動脈症候群。

如本文中所使用，術語「心血管死亡」包含心臟性猝死、由急性心肌梗塞所致之死亡、由心臟衰竭所致之死亡、由中風所致之死亡及由因其他心血管病因所致之死亡。

如本文中所使用，「心臟性猝死」係在先前並不患有晚期病狀(例如並未緩解之惡性腫瘤或末期慢性肺病)之先前穩定患者中發生之猝死。

由急性心肌梗塞(AMI)所致之死亡：係指與在心肌梗塞(MI)之後立即看到之後果(例如進展性充血性心臟衰竭(CHF)、不適當心輸出量或頑固性心律不齊)有關之在心肌梗塞之後30天內之死亡。若該等事件在「中斷」(例如，CHF及心律不齊無症狀期)之後發生，則其應由直接病因確定。應藉由針對急性心肌梗塞所闡述之診斷準則或藉由展示最近心肌梗塞或最近冠狀動脈血栓之屍體解剖發現來驗證急性心肌梗塞，且應沒有另一死亡病因之明確證據。

具有以下特徵之意外心臟性猝死應視為由急性心肌梗塞所致之死亡：其涉及心臟停搏，通常具有暗示心肌缺血之症狀，且可能伴有新ST升高或新LBBB及/或新血栓證據(藉由冠狀動脈血管造影術及/或在屍體解剖時)，但死亡發生於可獲得血樣之前或發生於在血液中出現心臟生物標記之前之某個時刻。

若死亡發生於可獲得心肌壞死之生物化學證實之前，則應基於臨床表現及ECG證據進行判定。

源自治療心肌缺血或治療源自心肌梗塞之併發症之程序之死亡亦應視為由急性MI所致的死亡。

作為心血管研究/程序/操作之直接後果發生之由心肌梗塞所致之死亡應歸類為由其他心血管病因所致的死亡。

由心臟衰竭或心源性休克所致之死亡係指在心臟之臨床惡化症狀及/或體徵之背景且並無另一死亡病因證據下發生之死亡。

由心臟衰竭或心源性休克所致之死亡應包含發生於因心臟衰竭惡化而入院期間之猝死以及在植入機械輔助裝置後來自進展性心臟衰竭或心源性休克之死亡。

由中風(顱內出血或非出血性中風)所致之死亡係指發生於在基於臨床體徵及症狀以及神經攝影及/或屍體解剖之疑似中風之後至多30天時且其中並無明確之另一死亡病因證據之死亡。

如本文中所使用，「由其他心血管病因所致之死亡」係指由上述種類中未包含之心血管病因(例如節律障礙、肺栓塞、心血管干預、主動脈瘤破裂或週邊動脈疾病)所致之死亡。心臟手術或非手術血管重建術之致死併發症儘管在性質上係「非心血管性」，但應歸類為心血管死亡。

如本文中所使用，術語「不確定病因之死亡」(假設為心血管性)係指並未歸因於心血管死亡種類或非心血管性病因之所有死亡皆視為假設之心血管死亡。如本文中所使用，「非心血管死亡」定義為不涵括在心臟死亡或血管死亡內之任一死亡，且分類如下：肺病因、腎病因、胃腸道病因、感染(包含敗血病)、非感染性病因、惡性腫瘤、意外/創傷、自殺、非心血管系統器官衰竭(例如肝臟)、出血、非顱內病因或其他病因。

如本文中所使用，術語「心肌梗塞(MI)」係指「急性心肌梗塞」：術語心肌梗塞(MI)應該用在臨床上出現符合心肌缺血之心肌壞死證據時。在該等條件下，任一下列準則皆符合用於MI之診斷。

術語「自發性MI」係指檢測到心臟生物標記升高及/或降低且至少一個值高於參考上限(URL)之99%，且有證據顯示具有下列中之至少一者之心肌缺血：缺血症狀、指示新缺血之ECG變化、在ECG中出現病理學Q波、新存活心肌損失之成像證據或新局部心壁運動異常。

術語「經皮冠狀動脈干預法(PCI)相關性心肌梗塞」係指在PCI程序之24小時內，患者之心臟生物標記之正常基線肌鈣蛋白值升高超過99% URL，即表示在圍手術期心肌壞死。按照慣例，生物標記增加超過3×99% URL時，與PCI相關性心肌梗塞一致。若該心臟生物標記在PCI之前升高，則在PCI之24小時內該第二次心臟生物標記值增加≧20%且心臟生物標記在疑似復發MI之前之記錄降低(兩個試樣間隔至少6小時)時，亦符合PCI相關性MI。不需要心臟缺血之症狀。

術語「CABG相關性心肌梗塞」係指患者之如下CABG：其中在CABG之後之首個72小時期間心臟生物標記之正常基線肌鈣蛋白升高超過5×99%正常參考範圍，同時伴有如下情形：在30天期間之ECG上之至少2個相鄰導程中出現新病理學Q波或新左束支傳導阻滯(LBBB)，或血管造影術記錄到新移植或天然冠狀動脈阻塞或新近出現損失活心肌之影像證據。

若心臟生物標記在CABG之前升高，則在CABG之72小時內之第二次心臟生物標記值增加≧20%且在疑似復發性MI之前之心臟生物標記記錄降低(2個試樣間隔至少6小時)，且在ECG上至少2個相鄰導程中出現新病理學Q波或出現新LBBB，血管造影術記錄到新移植或天然動脈阻塞或新近損失活心肌之影像證據時，則符合CABG後的圍手術期心肌梗塞。不需要心臟缺血之症狀。

用於先前心肌梗塞之準則：任一下列準則皆符合用於先前心肌梗塞之診斷：在具有或不具有症狀下出現新病理學Q波、在不存在非缺血性病因下稀化且不能收縮之存活心肌之損失區域之影像證據、已癒合或正癒合心肌梗塞之病理學發現。

與先前心肌梗塞有關之ECG變化：

˙在導程V2-V3中之任一Q波0.02秒或在導程V2及V3中具有QS複合波

˙在相鄰導程組(I、aVL、V6、V4-V6、II、III及aVF)中之任兩個導程中，在導程I、II、aVL、aVF或V4-V6中，Q波0.03秒且0.1 mV深或具有QS複合波

˙在V1-V2中之R波0.04秒且R/S1，且在不存在傳導缺陷下具有一致之正T波

再梗塞準則：在初始梗塞後自臨床體徵或症狀懷疑具有復發性MI之患者中，推薦立即量測所採用之心臟生物標記。第二試樣應在3-6小時後獲得。若第二試樣之值增加20%，則診斷為復發性梗塞。此值應超過99% URL。然而，若心臟生物標記在疑似新MI之前升高，則在疑似新MI之前亦必須記載有降低值(兩個試樣間隔至少6小時)。若該等值降低，則可應用根據進一步量測生物標記以及ECG特徵或攝影之再梗塞準則。

在初始梗塞後再梗塞之ECG診斷可因初始漸變性ECG變化而混淆。在以下情形時應視為再梗塞：在至少兩個相鄰導程中具有較小ST升高程度或新特殊病症性Q波之住院病人中重新出現0.1 mV之ST升高，尤其在10分鐘或更長時間內伴有缺血性症狀時。然而，亦可在危險心肌破裂中看到ST段之再評估且應引起其他診斷處理。自身之ST壓低或LBBB不應視為用於心肌梗塞之有效準則。

若生物標記增加或並未達到峰值，則並無診斷復發性MI之充分數據。

不同類型心肌梗塞之臨床分類：對於鑑別為MI類型之每一MI而言，使用下列導則來指定其類型：

˙類型1-自發性MI，其與由諸如斑塊蝕損及/或破裂、龜裂或分離等初級冠狀動脈事件所致之缺血相關。

˙類型2-繼發於由氧需求增加或供應降低(例如冠狀動脈痙攣、貧血、低血壓、冠狀動脈栓塞、心律不齊、高血壓或低血壓)所致之缺血之MI。

˙類型3-意外心臟性猝死，其包含心臟停搏，通常具有暗示心肌缺血之症狀且可能伴有新ST升高或新LBBB或冠狀動脈中之新血栓證據(藉由血管造影術及/或在屍體解剖時)，但死亡發生於可獲得血樣之前或發生於在血液中出現心臟生物標記之前之某個時刻。

˙類型4a-與PCI有關之MI。

˙類型4b-與如藉由屍體解剖或血管造影術記載之支架血栓形成有關之MI。

˙類型5-與CABG有關之MI。

術語「靜默型MI」：主要ECG讀取供應商將使用下列準則來定義基線與每年ECG之間之間期「靜默型」(無臨床症狀或體徵)MI：MI準則(Surawcz編輯：Chou's Electrocardiography in Clinical Practice，第5版，2001)。

僅基於病理學Q波來報告心肌梗塞。將病理學Q波界定為Q波持續時間>40ms且Q/R比率=1/3。

V1或V2中在R波之後之任一Q波皆應視為異常。

在存在病理學Q波(亦即，心肌梗塞)時，可使用ST升高或T波逆轉來將梗塞歸類為新梗塞或急性梗塞。然而，在不存在病理學Q波下之ST升高或T波逆轉並非用於診斷心肌梗塞之充分準則。

˙前側壁MI-在導程V3-V6中具有病理學Q波。

˙前壁MI-在導程V3及V4中具有病理學Q波。

˙前間隔MI-在導程V1-V4中具有病理學Q波或QS。

˙廣泛性前壁MI-在導程I、aVL及V1-V6中具有病理學Q波。

˙高側壁MI-在導程I及aVL中具有病理學Q波。

˙下壁MI-在下壁導程：aVF、III、II中之至少兩者中具有病理學Q波或QS。

˙側壁MI-在導程I、aVL及V5-V6中具有病理學Q波。

˙間壁MI-在導程V1-V2、(V3)中具有病理學Q波或QS。在存在LAHB或LVH下，需要V3中之Q或QS。

˙後壁MI-V1或V2中之初始R波持續時間為40 ms，且R>S且具有直立T波；通常亦存在下壁或側壁MI。

術語「新MI」用於MI之該等準則比專家共識文件準則(Expert Consensus Document criteria)更為嚴格，其需要Q波之持續時間0.04 sec且R/S比率1/3。該等準則(自心臟病學文獻汲取)經設計以最小化由下壁及前側壁導程中之極小生理學Q波所致之MI的假陽性檢測。

如本文中所使用，術語「中風」定義為歸因於腦血流堵塞及/或腦出血且並無明顯非血管病因(例如腫瘤、創傷、感染)之新持續性神經缺陷之快速發作。人們認為可用神經攝影研究可支持臨床印象並確定是否存在與急性中風相容之可證實損傷。將非致命性中風分類為缺血性、出血性或未知性。

如本文中所使用，術語「支架血栓形成」定義如下：

「確定性支架血栓形成」係指藉由血管造影術或病理學證實視為已發生之支架血栓形成。

支架血栓形成之血管造影術證實：

存在在支架或支架近端或遠端5 mm之片段中出現之血栓，及在48小時時間視窗內存在下列中之至少1者：在休息時缺血性症狀之急性發作、暗示急性缺血之新缺血性ECG變化、心臟生物標記之典型上升及下降、非阻塞性血栓、阻塞性血栓。

支架血栓形成之病理學證實：

在屍體解剖時或經由檢驗在血栓切除術後恢復之組織所測定之支架內之最近血栓形成的證據。

術語「可能性支架血栓形成」係指在冠狀動脈內支架置入術之後在下列情形下視為已發生之支架狹窄：在首個30天內出現之任一無法解釋之死亡；或不管在指數程序之後何時，在並無支架血栓形成之血管造影術證實及在不存在任一其他病因下與植入支架區域中之所記載急性缺血相關的任一MI。

如本文中所使用，術語「需要非計劃血管重建術之不穩定心絞痛」定義為心臟生物標記及臨床表現(下列其中一項)並不升高：心臟症狀持續10分鐘且在最終診斷中視為心肌缺血(靜息型心絞痛或新發作(<2個月)之嚴重心絞痛(CCS分類嚴重程度III；根據加拿大心血管學會分類之心絞痛之分級(Grading of Angina Pectoris According to Canadian Cardiovascular Society Classification)或惡化心絞痛(強度、持續時間及/或頻率)及需要緊急血管重建術之嚴重複發性缺血，其定義為在指示住院(index hospitalization)下促使實施冠狀動脈血管重建術之心絞痛發作或在出院之後導致再住院且在此期間實施冠狀動脈血管重建術之復發性心絞痛發作；及下列中至少一項：ECG中之新ST或T段變化或惡化的ST或T段變化；ST升高(在相鄰兩個解剖學導程中之J點之新ST升高，且截止點為：在男性中0.2 mV(在<40歲之男性中為>0.25 mV)或在女性中0.15 mV(在導程V2-V3中)及/或0.1 mV(在其他導程中))；在使用心臟攝影之壓力測試中出現ST壓低及T波之缺血證據；不使用心臟攝影之壓力測試但具有70%損傷之血管造影術證據之缺血證據，及/或在心外膜冠狀動脈中具有血栓；或開始/ 增加抗心絞痛療法之投藥，70%損傷之血管造影術證據及/或在心外膜冠狀動脈中具有血栓。

如本文中所使用，術語「需要住院之心臟衰竭」定義為符合下列準則之事件：

「需要住院」之定義如下：入院至住院病房或訪視急診部而因此至少逗留12小時(或若無法取得入院/出院時間時則由日期變化決定)；及包含下列至少一項之心臟衰竭之臨床表現：新出現或惡化之：呼吸困難、端坐呼吸、陣發性夜間呼吸困難、水腫、肺基底呼吸劈啪聲、心臟衰竭惡化及其他/增加之療法(開始IV環利尿劑、收縮劑或血管舒張劑療法、IV療法之加劑量；若已在療法中開始機械或外科干預，或在治療心臟衰竭時使用特別指定之超過濾、血液過濾或透析)之放射學證據。

與充血性心臟衰竭一致之生物標記結果(例如腦利鈉肽)將支持此診斷。

如本文中所使用，術語「前期糖尿病」定義為符合用於糖尿病之一些(但非全部)診斷準則之狀態。通常將其闡述為正常血糖與糖尿病含量之間之「灰色區域」。在處於此範圍中時，患者不僅處於發生2型糖尿病之風險下，且亦處於發生心血管併發症之風險下。前期糖尿病亦稱為邊緣性糖尿病、葡萄糖耐受異常(IGT)及/或空腹葡萄糖異常(IFG)。

如本文中所使用，術語「新發作糖尿病」(NOD)係指： 2型糖尿病之臨床定義由下列組成：存在在6週內在兩個連續時機量測之126 mg/dl之空腹血糖(事件日期係該兩個時機中之第一個之日期)，或存在在實驗室中於6週內在兩個連續時機量測之6.5%之HbA1c，其驗證了符合HbA1c之國家糖基化標準程式(National Glycosylation Standards Program)(Little等人，2010)參考量測之測試的順應性(事件日期係該兩個時機中之第一個之日期)，或出於控制患者葡萄糖之目的，確立及使用糖尿病藥劑，包含所有口服藥劑、胰島素及可注射GLP-1類似物。

在如下事件中可將患者視為患有NOD：患者之一個實驗室參數若在6週內重複且經證實則可將該患者歸入NOD種類，且隨後量測之另一參數若在6週內重複且經證實亦可將該患者歸入NOD種類(例如FPG126 mg/dl，隨後HbA1c6.5%，或反之亦然)(事件日期係該兩個時機中之第一個之日期)。

如本文中所使用，術語「短暫性缺血發作」定義為對於腦、脊髓或視網膜之特定區域之血液供應之變化，其導致持續(根據定義)小於24小時之短暫神經功能障礙。

快速發作之新局部神經感覺及/或運動缺陷持續不超過24小時且完全消退。相對於影響神經功能之血管供應，症狀可侷限於腦、脊髓或視網膜。

局部感覺、反應及運動損傷係出現機能不全之動脈結構之表現。所有新神經體徵自發作之時在24小時內完全消退 (偏癱/輕癱、偏側感覺缺失/感覺缺陷、偏盲、忽略、分離型神經無力/消沉、共濟失調/辨距困難、發音困難/語言損傷、失語症或其他)。

腦之CT、MRI或MRA並未顯示新病況。神經學或神經外科會診可伴隨一或多種影像研究實施，但並非TIA之診斷所需。

如本文中所使用，術語「危急性肢體缺血」係闡述顯示缺血性休息疼痛或缺血性皮膚損傷(潰瘍或壞疽)之患有慢性阻塞性疾病之患者之阻塞性週邊動脈疾病的表現。

休息疼痛、跛腳、復發性皮膚損傷較為常見。患肢可能觸感冰涼且膚色蒼白。觸診脈搏或床邊多普勒檢驗(bedside Doppler examination)減少或不存在。可存在皮膚潰瘍。

可出於診斷目的實施CT、MRI、MRA或血管造影術。可嘗試血管造影術或開放性血管重建術以改良動脈血流。

術語「由血管病因所致之截肢」係指由血管技能不齊、骨髓炎、蜂窩織炎/壞疽或較差傷口癒合之組合所致之肢體或肢體部分之治療性切除。

症狀可包含跛腳、休息疼痛、發燒及復發性感染。可存在先前部分或完全切斷史。

體徵可包含動脈脈搏降低、溫度異常、畸形、慢性皮膚潰瘍。

病理學肢體之治療性切除：切斷原因可為血管技能不齊、骨髓炎、蜂窩織炎、壞疽、較差術後傷口癒合、較差創傷後癒合。

如本文中所使用，術語「非冠狀動脈血管重建術」定義為血管手術或經皮干預。血管手術定義為在使用或不使用近端及/或遠端吻合口之情形下置入導管。經皮干預定義為在使用或不使用支架置入術之情形下之氣囊擴張。

該等症狀係所涉及動脈脈管系統及阻塞發生過程之時間之特定症狀。

該等體徵係所涉及動脈脈管系統及阻塞發生過程之時間之特定體徵。

可實施診斷性CT、MRI、MRA或多普勒超聲(Doppler US)。

端視室上性心博過速/心房震顫之位點界定，置入或不置入支架之血管重建術或嘗試性血管重建術包含頸動脈手術、週邊血管手術或PCI，包含腹部主動脈瘤修復、頸動脈血管重建術、對股、膕、髂、腎之開放性或經皮週邊干預。

室上性心博過速包含異常竇性心博過速、異位房性心博過速心房震顫/心房撲動(具有快速心室反應)及交接區性心博過速。

如本文中所使用，「深靜脈血栓形成」(DVT)定義為具有發炎之血栓之病理學存在，其影響腿靜脈(例如股靜脈或膕靜脈)、骨盆之深靜脈或(很少地)上肢靜脈。

可能並無與DVT之位置有關之症狀，但DVT之典型症狀包含腿之疼痛、腫脹及發紅及表面靜脈之擴張。

DVT包含腿之疼痛、腫脹及發紅且可存在表面靜脈擴張。可存在霍門氏體徵(Homan's sign)，即足背屈時小腿後側疼痛，但其係不靈敏指示。通常，並不存在體徵。

雙重式超音波檢查係最常用之診斷測試。其他測試可包含d二聚體血液測試、對比增強之CT及(不常用)靜脈造影術。需要藉由診斷研究進行證實。

如本文中所使用，「肺栓塞」定義為栓塞物對於一或多個肺動脈之急性阻斷，其源於其他地方(通常係靜脈血栓)且行經靜脈系統而到達肺動脈。

症狀可包含突發性呼吸困難、呼吸急促、胸膜炎性胸痛、咳嗽及咯血。此外，重症可包含諸如發紺、心博過速、低血壓及暈厥等體徵。

可實施胸部X射線但很少具有診斷性。通常使用用於d二聚體之血液測試以在實施醫學攝影之前進行篩選。通常實施之胸部螺旋CT。若重大病況使得螺旋CT具有較小用處，則可使用胸部之通氣灌注掃描。需要藉由診斷研究及定位(左或右肺及葉片)進行證實。

如本文中所使用，「冠狀動脈血管造影術」係侵入性程序，其中經由動脈導管將放射性對比染料引入主動脈、左心室及冠狀動脈中以檢驗該等實體之功能能力及解剖性。

如上所述藉由心臟病學家或侵入性心臟病學家使用週邊途徑將放射性對比染料投與動脈(股或臂動脈)中。

如本文中所使用，「冠狀動脈血管重建術」定義為侵入性程序，其通常遵循冠狀動脈血管造影術，其中實施經皮穿刺干預、隨後支架置入、氣囊血管成形術或實施CABG以減輕堵塞之冠狀動脈。醫務人員團隊係由侵入性心臟病學家(經皮穿刺干預、隨後支架置入、氣囊血管成形術)或實施所述程序之胸腔外科醫生(CABG)領導。

如本文中所使用，室上性心博過速(SVT)/心房震顫包含異常竇性心博過速、異位房性心博過速心房震顫/心房撲動(具有快速心室反應)及交接區性心博過速。

症狀可包含心悸、呼吸困難、胸部疼痛、頭暈、麻木或意識喪失。體徵可包含可規則或不規則之快速心率。週邊脈搏可有所減少或不存在。

ECG顯示源於心室上方之一個位點(或多個位點)之窄複雜心博過速。端視SVT之具體類型，P波可存在或可不存在。

患者報告結果量測：EQ-5D

使用EuroQoL(EQ-5D)評價一般性多層面健康相關生活品質。EuroQol EQ-5D係經設計用作健康結果之量度之簡單但有效之標準化儀器。在適用於寬範圍健康狀況及治療之情形下，其提供可用於健康護理之臨床及經濟評估中之簡潔描述性特徵及單一指數值。

EQ-5D量測5個方面(行動性、自我護理、慣常活動、疼痛/不適以及焦慮/抑鬱)。此調查問卷具有兩個部分。

第一部分，「健康狀態分類」由5個問題組成。

第二部分，「視覺類比量表溫度計」係由視覺類比量表組成。

此生成當前健康相關生活品質之自我評定。此將與健康狀態分類一起使用以建立應答者健康狀態之複合圖。

數據擷取：

EQ-5D使得能夠容易地記錄當前健康相關生活品質之精確自說明。在調查問卷內提供對於應答者之自闡釋說明且其耗費約兩分鐘來完成。

健康狀態分類：第一頁由5個問題組成。藉由標記出關於5個生活品質方面中之每一者中之三個最適當陳述，詢問應答者以顯示其當前健康狀態，。每一陳述代表增加之嚴重程度(1=沒問題，2=具有一定問題或中度問題，3=不穩定或極端問題)。舉例而言，關於5個問題中之每一者係「沒問題」之應答者稱為具有11111之健康狀態。

視覺類比量表「溫度計」：「溫度計」在頂部具有端點100(可想像最佳的健康狀態)且在底部具有端點0(可想像最差的健康狀態)。應答者將藉由自標有「你當前之健康狀態」之框至「溫度計」量表上之適當點劃線來評定其當前健康狀態。

現場工作人員應記錄在CRF中之適當空間上之溫度計(其中由應答者所繪製之線條跨越該溫度計)上讀取之兩個數位。將缺少或模糊之值留空。

實例1：在預防具有升高之hsCRP之穩定心肌梗塞後患者之復發性心血管事件中每季皮下卡那奴單抗的隨機、雙盲、安慰劑對照、事件驅動試驗。

此研究係階段3、多中心、隨機、平行組、安慰劑對照、雙盲事件驅動之臨床試驗。

篩選之進行不早於：

˙在指數MI之後28天及穩定長期給藥時。

˙在PCI之後28天時(若在與限定MI不同之入院期間)。篩選可僅開始於此程序之後。

˙在CABG程序之後3年時，不管何時經歷限定MI。

研究設計之原理

將此研究設計為多中心、隨機、平行組、安慰劑對照、雙盲、事件驅動試驗，從而提供關於卡那奴單抗對於具有最近MI及升高之發炎性負荷(如藉由升高之hsCRP所證實)之患者中心血管不利事件之效應的確定性證據。此研究亦量測卡那奴單抗對於至NOD(二級端點)之轉化之效應。此研究設計係用以測試以下假設之極有效臨床試驗設計：使用卡那奴單抗之抗發炎治療將減小重大不利心血管事件。

治療之劑量/方案、持續時間之原理

視需要，則使用卡那奴單抗(其劑量始於25 mg直至300 mg且增量為5 mg)來選擇關於心肌梗塞後患者(例如，老年患者)之各個子組之風險-效益比率之最佳劑量。另外，視需要，則此投藥間隔有利於根據影響藥物動力學參數之因素(例如體重)來調節劑量以將卡那奴單抗之血液濃度維持在最佳值。

50 mg及150 mg卡那奴單抗，每季

基於預期效能、安全性及生物標記建模數據選擇50 mg及150 mg卡那奴單抗投藥計劃表。在II期研發中，發現所有卡那奴單抗劑量(至多300 mg，皮下(s.c.)，每隔一週)係安全的，耐受良好，且並無不利脂質效應。基於研究CACZ885A2213及CACZ885I2202來評價卡那奴單抗降低hsCRP、IL-6及纖維蛋白原之效能。在研究CACZ885I2202中，hsCRP降低之最大效能係在大約50-75 mg卡那奴單抗(每月)下，其中在寬範圍之較高劑量中持續降低。因此，選擇50 mg(每月，作為完全有效劑量)及15 mg(每月，作為次最大劑量)用於進一步研發(參見圖6)。使用來自CACZ885A2213(糖尿病)及來自使用卡那奴單抗之痛風研究之數據來檢驗最佳投藥間隔(參見圖4)。該等研究表明，卡那奴單抗降低hsCRP之效應可持續至多大約3個月(參見圖3)。另外，建模及模擬方法展示，每季投藥150 mg與每月投藥50 mg相比具有類似之游離IL-1β阻抑，且每季投藥50 mg與每月投藥15 mg相比具有類似之游離IL-1β阻抑。此結論係藉由基於阻抑維持時間及「組織游離」IL-1β低於指定阻抑臨限值之患者比例二者比較劑量及方案來得出。因此，對於此研究CACZ885M2301中之劑量而言，選擇每季投與50 mg及150 mg卡那奴單抗。所選劑量容許檢驗預防復發性心血管事件中之卡那奴單抗劑量反應且測定低於150 mg之劑量是否具有有益之風險效益比率。

300 mg卡那奴單抗，每季

考慮到在寬投藥範圍內之安全性證據，亦針對CACZ885M2301研發用於卡那奴單抗之每季之300 mg投藥計劃表。此容許評估較高卡那奴單抗劑量，此乃因尚未確立在斑塊內或以全身性方式在基於發炎之動脈粥樣硬化中之適當IL-1β中和所需之劑量。因此，較高劑量可獲得大於另一所選劑量(150 mg，每季)之效能。每季之此300 mg投藥方案亦包含在2週內之誘導時段、隨機(第0月)及第2週(第0.5月)之投藥，從而確保在研究開始時適當地抑制IL-1β路徑之自我誘導。預期使用此早期高劑量投與以及連續卡那奴單抗治療效應(已證實其可持續整個每季投藥時段)所達成之IL-1β相關基因表現之完全阻抑將IL-1β回彈之可能最小化。此可能與動脈粥樣硬化之發病機制有關，此乃因理論上IL-1自我誘導提供關於血管疾病(包含動脈粥樣硬化)之正反饋機制。每季之較低50 mg及150 mg劑量並不包含早期高誘導劑量方案以確保將此方案中所包含之三個卡那奴單抗劑量值分開，且容許評價300 mg組中所包含之早期高劑量方案對於臨床心血管事件之影響。

在患有痛風、糖尿病及急性發炎性病狀之患者之II期研究中，卡那奴單抗在寬劑量範圍內之安全性並未成為重大臨床問題。因長期阻抑發炎性生物標記，故每季之卡那奴單抗投藥可行且可能在臨床上有效。此外，急性發炎設定中之數據表明，可經由誘導達成之卡那奴單抗之較高初始劑量係安全的，且提供改善關於IL-1β之潛在自我誘導之問題及達成IL-1β相關基因表現之較大早期阻抑的機會。IL-1β自我誘導已展示於人類單核血液、人類血管內皮及血管平滑肌細胞(在活體外)及兔(在活體內)中，其中IL-1已展示會誘導其自身基因表現及循環IL-1β含量(Dinarello等人，1987；Warner等人，1987a；及Warner等人，1987b)。該等研究表明，IL-1誘導之IL-1基因表現可提供動脈粥樣硬化之發病機制之正反饋機制且促進動脈粥樣硬化。此由此表明此反饋機制之阻抑可在動脈粥樣硬化損傷中提供一定益處。具體而言，支持卡那奴單抗之誘導劑量之數據包含如下：在CACZ885A2102(患有穆-韋二氏症候群(Muckle Wells Syndrome)之患者之CAPS作用機制研究(N=4))中，使用10 mg/kg靜脈內(等效於600 mg，靜脈內)單一劑量之卡那奴單抗治療在24 hr中誘導臨床(改良之皮膚損傷及結膜注射)及生物標記(hsCRP及SAA)反應，此可持續至多180天。與之相比，無誘導之1 mg/kg(靜脈內)卡那奴單抗劑量僅可持續至多90天。在類風濕性關節炎概念驗證研究CACZ885A2101中，亦支持較為持久及較高劑量之卡那奴單抗療法，其中需要卡那奴單抗之較高劑量(3.0 mg/kg，靜脈內)以達成顯著臨床反應，如藉由ACR系統所評分。另外，在CACZ885A2102研究中，已知與IL-1β表現、發炎體活性及IL-1β自我誘導相關之基因表現之分析展示，較高劑量(10 mg/kg，靜脈內)卡那奴單抗之反應比較低劑量(1 mg/kg，靜脈內)卡那奴單抗之反應更為完全。此外，與較高劑量(10 mg/kg，靜脈內)相比，在使用較低劑量(1 mg/kg，靜脈內)時IL-1β及發炎體相關基因表現修飾在10週與12週期間開始降低。在卡那奴單抗類風濕性關節炎研究中獲得類似結果，其中使用300 mg(皮下，每2週)投藥較150 mg(每4週)投藥會更大程度地阻抑IL-1β相關基因。

卡那奴單抗在至多以下劑量之研究中記載之安全性記錄可支持使用此較高劑量方案：在至多6個月之對類風濕性關節炎患者的研究中，至多300 mg(皮下，每2週)，使用及不使用600 mg靜脈內誘導劑量；在至多6個月之對痛風患者的研究中，300 mg(每月)；及在至多4個月之對T2DM患者的研究中，150 mg(每月)。

對比劑選擇之原理

此試驗係安慰劑對照性以提供關於卡那奴單抗對於臨床事件之效應及安全性以及耐受性之有力證據。迄今為止，並無對比抗發炎治療展示有益於患有心血管疾病之患者且由此並無活性對比劑組。視需要，所有治療組中之所有所有患者皆接受標準護理MI後背景療法，包含但不限於降脂質、抗高血壓藥、β阻斷劑及抗血小板療法。

(約4週)BL相對於基線/EOS之時間(以月表示)

15、21、27、33個月等僅係藥物調配訪視且由此並未顯示。

-在隨機(第0月)及第2週(第0.5月)下之300 mg卡那奴單抗(皮下)誘導，且然後係在第12週開始之300 mg(皮下，每季)。

研究目標係預防在雙盲治療時段期間發生之重大不利心血管事件(MACE，其係CV死亡、非致命性MI及中風之複合體)或降低該事件之風險。

其他目標係因需要非計劃血管重建術之不穩定心絞痛而住院、患有早期糖尿病之患者中之隨機性新發作2型糖尿病、深靜脈血栓形成/肺栓塞、室上性心博過速/心房震顫、支架血栓形成(可能性或確定性)、因心臟衰竭而住院或延長住院、心血管死亡、非致命性MI、中風及所有病因之死亡複合體、重大冠狀動脈事件複合體(CHD死亡，非致命性MI)、總血管事件複合體、冠狀動脈血管重建術程序(PCI或冠狀動脈繞道移植(CABG)及病源學中風。

患者報告結果(PRO)在MI後患者群體中可視為較為重要。儘管已鑑別出卡那奴單抗背景內之各種相關概念，但選擇疲勞度、軀體功能及行為功能之概念作為優先量測概念。為量測該等概念，投與使用一組PRO儀器。

擬包含於此試驗中之PRO儀器(若可用)係EQ-5D。關於此儀器中之每一者之細節與目標群體一起提供於「概述」部分中。

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圖1：在急性冠狀動脈症候群患者之PROVE IT-TIMI 22試驗中，在開始他汀療法後，根據hsCRP之治療後(on-treatment)含量，復發性心血管事件之風險。根據Ridker PM、Cannon CP、Morrow D、Rifai N、Rose LM、McCabe CH、Pfeffer MA、Braunwald E.C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy.N Engl J Med 2005；352：20-8進行調整。

圖2：平衡IL-1β系統及其對人類疾病之貢獻。

IL-β=介白素-Iβ；IL-1R=介白素-1受體；IL-1Ra=介白素-1受體拮抗劑；CAPS=隱熱蛋白相關週期性症候群；MWS=穆-韋二氏症候群；NOMID=新生兒發病多系統發炎性疾病。

圖3：痛風患者中藉由卡那奴單抗所達成之hsCRP降低支持每季投藥之方案(研究H2251)：該圖展示藉由單一卡那奴單抗劑量所達成之hsCRP降低可持續3個月(85天)。

ACZ=ACZ885=卡那奴單抗

Colch=秋水仙鹼

圖4：關於T2DM患者之研究CACZ885A2213之數據支持每季投藥之方案。X軸指示時間(天，d)

圖5：多組證據證實增加可信性及生物合理性之劑量及方案之選擇。

圖6：關於hsCRP反應之II期研究數據支持卡那奴單抗之15 mg及50 mg月劑量之選擇

●可使用hsCRP作為替代物來監測卡那奴單抗之生物活性

●卡那奴單抗劑量選擇基於來自研究I2202(每月5 mg至150 mg對安慰劑，16週，N=524)之主要分析數據：

˙安全性(一般安全性及脂質效應)

˙hsCRP降低劑量反應特性

˙選擇卡那奴單抗之15 mg月劑量作為次最大劑量(30% hsCRP降低且95%上CI<0)

˙使用卡那奴單抗之50 mg月劑量作為最大有效劑量(40% hsCRP降低)

圖7：給出卡那奴單抗之重鏈可變結構域(V_H)之胺基末端序列及相應DNA序列，其中以粗體字展示CDR且以斜體展示前導序列。

圖8：給出卡那奴單抗之輕鏈可變結構域(V_L)之胺基末端序列及相應DNA序列，其中以粗體字展示CDR且以斜體展示前導序列。

<110> 瑞士商諾華公司

<120> IL-1β結合抗體之用途

<140> 101136041

<141> 2012/09/28

<150> 61/541,341

<151> 2011/09/30

<160> 8

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 118

<212> PRT

<213> 智人

<400> 1

<210> 2

<211> 107

<212> PRT

<213> 智人

<400> 2

<210> 3

<211> 5

<212> PRT

<213> 智人

<400> 3

<210> 4

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人

<400> 4

<210> 5

<211> 6

<212> PRT

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<400> 5

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<211> 11

<212> PRT

<213> 智人

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<210> 7

<211> 6

<212> PRT

<213> 智人

<400> 7

<210> 8

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 8

Claims

一種卡那奴單抗(canakinumab)之用途，其用以製造用於預防患有限定心血管(qualifying cardiovascular(CV))事件之患者經歷復發性CV事件或降低其經歷該事件之風險之藥劑，其中i)投與約25mg至約300mg之卡那奴單抗，且其中ii)該患者在投與卡那奴單抗之前之CRP含量
約1mg/L，且其中iii)在自第一次投藥起第2週、第4週或第6週時向該患者投與約25mg至約300mg之卡那奴單抗的額外劑量。
如請求項1之用途，其中該CRP含量
約2mg/L。
如請求項1或2之用途，其中該CRP含量之含量係hsCRP含量。
如請求項1或2之用途，其中係在自限定CV事件起2至5週內投與卡那奴單抗。
如請求項1或2之用途，其中不管何時經歷限定CV事件，係在CABG(冠狀動脈繞道移植)程序之後3年時投與卡那奴單抗。
如請求項1或2之用途，其中係自第一次投藥起每2週、每月、每6週、每兩個月(每2個月)、每季(每3個月)、每5個月或每6個月投與卡那奴單抗。
如請求項1或2之用途，其中該限定CV事件係選自由以下組成之群：心肌梗塞(MI)、急性冠狀動脈症候群及中風。
如請求項1或2之用途，其中該復發性CV事件係選自由以下組成之群：心血管死亡、心肌梗塞(MI)及中風。
如請求項1或2之用途，其中該復發性CV事件係選自由以下組成之群：因不穩定型心絞痛而住院、其他非冠狀動脈缺血性事件(短暫性缺血發作或肢體缺血)、任一血管重建術程序(冠狀動脈及非冠狀動脈)、截肢術、支架血栓形成(確定性或可能性)、因心臟衰竭而住院或延長住院、及冠狀動脈血管重建術程序(PCI或CABG)。
如請求項1或2之用途，其中係向該患者投與約50mg之卡那奴單抗。
如請求項1或2之用途，其中係向該患者投與約150mg之卡那奴單抗。
如請求項1或2之用途，其中係向該患者投與約300mg之卡那奴單抗。
如請求項1或2之用途，其中係向該患者投與約25mg、75mg、100mg、125mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg或其任一組合之卡那奴單抗。
如請求項1或2之用途，其中係經皮下投與卡那奴單抗。
如請求項1或2之用途，其中係經靜脈內投與卡那奴單抗。
如請求項1或2之用途，其中係以復水調配物形式投與卡那奴單抗，該復水調配物包括濃度為10mg/ml至150mg/ml之卡那奴單抗、270mM蔗糖、30mM組胺酸及0.06%聚山梨醇酯80，其中該調配物之pH為6.5。
如請求項1或2之用途，其中係以液體調配物形式投與卡那奴單抗，該液體調配物包括濃度為10mg/ml至150mg/ml之卡那奴單抗、270mM甘露醇、20mM組胺酸及0.04%聚山梨醇酯80，其中該調配物之pH為6.5。
如請求項1或2之用途，其中以含於預填充注射器中之液體形式或供復水用凍乾形式投與卡那奴單抗。
如請求項18之用途，其中該預填充注射器含於自動注射器中。
如請求項1或2之用途，其中該患者係同時接受用於預防經歷復發性CV事件或降低經歷該事件之風險之標準護理治療。
如請求項20之用途，其中標準護理治療係降脂劑，例如：HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類(statin)，例如洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、美伐他汀(mevastatin)、皮塔伐他汀(pitavastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)或其混合物或與依折麥布(ezetimibe)、菸鹼酸、苯磺酸胺氯地平(amlodipine besylate)之混合物)；抗高血壓劑，例如：鈣通道阻斷劑(例如，阿洛地平(amlodipine)、地爾硫卓(diltiazem)、硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、維拉帕米(verapamil))或β-腎上腺素能阻斷藥(例如：艾司洛爾(esmolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、噴布洛爾(penbutolol))或抗高血壓劑(例如拉貝洛爾(labetalol)、美托洛爾(metoprolol)、肼苯噠嗪(hydralazine)、硝化甘油(nitroglycerin)、尼卡地平(nicardipine)、硝普鈉(sodium nitroprusside)、氯維地平(clevidipine))或利尿劑(例如噻嗪利尿劑、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米(furosemide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、吲達帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、鹽酸阿米洛利(amiloride hydrochloride)、螺內酯(spironolactone)、胺苯蝶啶(triamterene))；或血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑(例如：雷米普利(ramipril)、雷米普利拉(ramiprilat)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril))或血管收縮素II受體阻斷劑(例如：氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、奧美沙坦(olmesartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan)、依普羅沙坦(eprosartan))或抗凝血劑(例如：醋硝香豆醇(acenocoumarol)、殺鼠迷(coumatetralyl)、雙香豆素(dicoumarol)、雙香豆乙酯(ethyl biscoumacetate)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、華法林肝素(warfarin heparin)、低分子量肝素(例如：貝米肝素(bemiparin)、含托肝素(certoparin)、達肝素(dalteparin)、依諾肝素(enoxaparin)、那屈肝素(nadroparin)、帕肝素(parnaparin)、瑞維肝素(reviparin)、亭紮肝素(tinzaparin)))或血小板凝聚抑制劑(例如：氯吡格雷(clopidogrel)、依利格雷(elinogrel)、普拉格雷(prasugrel)、坎格雷拉(cangrelor)、替格雷拉(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、西洛他唑(cilostazol)、雙嘧達莫(dipyridamole)、皮克達胺依替巴肽(picodamide eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)、替羅非班(tirofiban)或特魯羅班(terutroban))或前列腺素類似物(PGI2)(例如：貝前列素(beraprost)、前列環素(prostacyclin)、伊洛前列素(iloprost)或曲羅尼爾(treprostinil))；或COX抑制劑，例如：阿司匹林(aspirin)、阿洛普令(aloxiprin)或卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、吲哚布芬(indobufen)或三氟柳(triflusal)或氯克羅孟(cloricromen)或地他唑(ditazole)或1,3-茚滿二酮(例如：氯茚二酮(clorindione)、二苯茚酮(diphenadione)或苯茚二酮(phenindion))或噻氯香豆素(tioclomarol)；或直接凝血酶(II)抑制劑，例如：水蛭素(hirudin)、比伐盧定(bivalirudin)、來匹盧定(lepirudin)、地西盧定(desirudin)(二價)或阿加曲班(argatroban)或達比加群(dabigatran)(單價)或寡糖(例如：磺達肝素(fondaparinux)、伊達肝素(idraparinux))；或類肝素(例如：達那肝素(danaparoid)、舒洛地特(sulodexide)、硫酸皮膚素(dermatan sulfate))或直接Xa抑制劑沙班類(xaban)(例如：阿哌沙班(apixaban)、貝曲沙班(betrixaban)、依朵沙班(edoxaban)、奧米沙班(otamixaban)、利伐沙班(rivaroxaban))或REG1或去纖苷(defibrotide)或雷馬曲斑(ramatroban)或抗凝血酶III或蛋白質C(阿法替加色羅(drotrecogin alfa))或纖維蛋白溶解血纖蛋白溶酶原活化劑：r-tPA(例如阿替普酶(alteplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenecteplase))或UPA(例如尿激酶(urokinase)或沙蘆普酶(saruplase))或鏈激酶(streptokinase)或阿尼普酶(anistreplase)或孟替普酶(monteplase)或其他絲胺酸內肽酶或安克洛酶(ancrod)或纖維蛋白溶酶；或米曲黴菌酶(brinase)或檸檬酸鹽或EDTA或草酸鹽或洋地黃(digitalis)或地高辛(digoxin)或奈西立肽(nesiritide)或氧，或硝酸鹽(例如三硝酸甘油酯(GTN)/硝酸甘油、二硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯)或鎮痛劑(例如硫酸嗎啡(morphine sulfate))或腎素抑制劑(例如阿利吉侖(aliskiren))或內皮素A受體抑制劑或醛甾酮抑制劑。