JP2021523894A - カナキヌマブの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で言及される全ての特許、公開特許出願、刊行物、参考文献、及び他の資料は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
(1)アミノ酸配列RASQSIGSSLH(配列番号1)、ASQSFS(配列番号2)、及びHQSSSLP(配列番号3)を有する3つのVL CDR、並びにアミノ酸配列VYGMN(配列番号5)、IIWYDGDNQYYADSVKG(配列番号6)、及びDLRTGP(配列番号7)を有する3つのVH CDRを含む抗体:
(2)アミノ酸配列RASQDISNYLS(配列番号9)、YTSKLHS(配列番号10)、及びLQGKMLPWT(配列番号11)を有する3つのVL CDR、並びにアミノ酸配列TSGMGVG(配列番号13)、HIWWDGDESYNPSLK(配列番号14)、及びNRYDPPWFVD(配列番号15)を有する3つのVH CDRを含む抗体;並びに
(3)(1)又は(2)のいずれかに記載の6つのCDRを含み、CDRの1つ又は複数の配列、好ましくは多くてもCDRの2つ、好ましくはCDRの1つのみが、(1)又は(2)のいずれかに記載されている対応する配列それぞれに対して1つのアミノ酸が異なる、抗体。
(1)アミノ酸配列RASQSIGSSLH(配列番号1)、ASQSFS(配列番号2)、及びHQSSSLP(配列番号3)を有する3つのVL CDR、並びに配列番号8に指定されたアミノ酸配列を有するVHを含む抗体;
(2)配列番号4に指定されたアミノ酸配列を有するVL、並びにアミノ酸配列VYGMN(配列番号5)、IIWYDGDNQYYADSVKG(配列番号6)、及びDLRTGP(配列番号7)を有する3つのVH CDRを含む抗体;
(3)アミノ酸配列RASQDISNYLS(配列番号9)、YTSKLHS(配列番号10)、及びLQGKMLPWT(配列番号11)を有する3つのVL CDR、並びに配列番号16に指定されたアミノ酸配列を有するVHを含む抗体;
(4)配列番号12に指定されたアミノ酸を有するVL、並びにアミノ酸配列TSGMGVG(配列番号13)、HIWWDGDESYNPSLK(配列番号14)、及びNRYDPPWFVD(配列番号15)を有する3つのVH CDRを含む抗体;
(5)3つのVL CDR及び(1)又は(3)のいずれかに記載のVH配列を含む抗体であって、VL CDR配列の1つ又は複数、好ましくはCDRの多くても2つ、好ましくはCDRの1つのみが、(1)又は(3)に記載の対応する配列それぞれに対して1つのアミノ酸が異なり、VH配列が、(1)又は(3)に記載の対応する配列それぞれに対して少なくとも90%同一である、抗体;並びに
(6)(2)又は(4)のいずれかに記載のVL配列及び3つのVH CDRを含む抗体であって、VL配列が、(2)又は(4)に記載の対応する配列それぞれに対して少なくとも90%同一であり、VH CDR配列の1つ又は複数、好ましくはCDRの多くても2つ、好ましくはCDRの1つのみが、(2)又は(4)に記載の対応する配列それぞれに対して1つのアミノ酸が異なる、抗体。
(1)配列番号4に指定されたアミノ酸配列を有するVL、及び配列番号8に指定されたアミノ酸配列を有するVHを含む抗体;
(2)配列番号12に指定されたアミノ酸を有するVL、及び配列番号16に指定されたアミノ酸配列を有するVHを含む抗体;並びに
(3)(1)又は(2)のいずれかに記載の抗体であって、重鎖の定常領域、軽鎖の定常領域、又はその両方が、カナキヌマブ又はゲボキズマブ(gevokizumab)と比較して異なるアイソタイプに変更されている、抗体。
・二重特異性一本鎖Fv二量体(国際出願PCT/US92/09965号)
・「ダイアボディ」又は「トリアボディ」、遺伝子融合によって構築された多価又は多重特異性断片(Tomlinson I & Hollinger P (2000) Methods Enzymol.326:461−79;W094113804;Holliger P et al.,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444−48)
・同じ又は異なる抗体に遺伝子学的に融合したscFv(Coloma MJ & Morrison SL(1997)Nature Biotechnology,15(2):159−163)
・Fc領域に融合したscFv、ダイアボディ、又はドメイン抗体
・同じ又は異なる抗体に融合したscFv
・Fv、scFv、又はダイアボディ分子は、VHドメインとVLドメインを連結するジスルフィド架橋結合の組み込みによって安定させることができる(Reiter,Y. et al,(1996)Nature Biotech,14,1239−1245)。
・CH3ドメインに結合したscFvを含むミニボディも作製することができる(Hu,S. et al,(1996)Cancer Res.,56,3055−3061)。
・結合断片の他の例は、抗体ヒンジ領域からの1つ又は複数のシステインを含む重鎖CH1ドメインのカルボキシル末端にいくつかの残基が追加されることでFab断片とは異なるFab’、及び定常ドメインのシステイン残基(複数可)が遊離チオール基を有するFab’断片であるFab’−SHである。
CANTOS試験から生成されたデータは、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2013/049278号パンフレットに開示されている。CANTOSは、hsCRPが上昇した安定した心筋梗塞後の患者において、四半期ごとの皮下カナキヌマブの投与が再発性心血管事象を予防できるかどうかを評価するために設計された、無作為化二重盲検プラセボ対照事象駆動試験であった。心筋梗塞及び炎症性アテローム性動脈硬化症の登録患者10,061人は、2mg/L以上の高感度C反応性タンパク質(hsCRP)を有していた。カナキヌマブの3つの増加する用量(50mg、150mg、300mgを3ヶ月ごとに皮下投与)をプラセボと比較した。
試験集団。患者は、心筋梗塞の既往歴があり、且つ積極的な二次予防戦略の使用にもかかわらず2mg/L以上のhsCRPの血中濃度を有していた場合、登録の対象であった。この試験では、慢性又は再発感染の既往歴、基底細胞皮膚癌以外の過去の悪性腫瘍、疑われる又は既知の免疫不全状態、結核若しくはHIV関連疾患の既往歴若しくはその高いリスクを有する者、又は他の全身性疾患抗炎症処置を受けている者は登録から除外した。
研究に含めるのに適した患者は、以下の基準を全て満たさなければならなかった:
1.あらゆる評価を実施する前に同意書を得た
2.男性、又は出産の可能性のない女性
3.1回目の訪問時に18歳以上
4.無作為化の少なくとも30日前に文書化された自然MI(STセグメント上昇の証拠の有無にかかわらず普遍的なMI基準に従って診断)
・MIと認定する診断は、基準の上限の99パーセンタイルを超える心臓バイオマーカー(好ましくはトロポニン)の上昇に関連する心筋虚血と一致する臨床症状の病歴、又は症状に関係なく新たな病的Q波の発生に基づくべきである。詳細については、MIの普遍的な定義を参照されたい
a.急性MI(入院記録):基準の上限(URL)の99パーセンタイルを超える少なくとも1つの値又はMIについての上記基準の診断を有する心臓バイオマーカー(好ましくはトロポニン)の上昇及び/若しくは低下の証拠書類、及び以下の少なくとも1つによって示される心筋虚血の証拠が必要である:
i.虚血の症状
ii.新たな虚血を示すECGの変化(新たなST−Tの変化又は新たなLBBB)
iii.病的Q波の発生
iv.生存心筋の新たな喪失又は新たな局所壁運動異常の画像証拠
b.過去のMI(急性事象の病院記録が存在しない):以下のいずれかの証拠書類が必要である:
i.症状を伴う又は伴わない病的Q波の発生
ii.非虚血性原因の非存在下での薄くて収縮しない生存心筋の喪失領域の画像証拠
iii.治癒又は治癒中のMIの病理学的所見
・PCI又はCABGに起因するMIの患者は対象外とした
5.安定した(少なくとも4週間の)長期(心血管)薬(標準治療)で2mg/L以上のhsCRPを有する(2回目の訪問の60日以前に採取され、中央検査室で行われ、これは、MI認定の最短で28日後又はMI認定とは別に行われた任意のPCI後である)。
背景/目的:
OAでは、疾患(DMOAD)の進行を予防する治療法は存在しない。インターロイキン−1βを標的とするモノクローナル抗体であるカナキヌマブは、CANTOS試験で炎症及び心血管事象の発生率を低下させた。CANTOS試験には、3ヶ月に1回皮下投与されるプラセボ又はカナキヌマブの3つの用量(50mg、150mg、又は300mg)のうちの1つに対して無作為化された、心筋梗塞の病歴があり、2mg/L以上の高感度C反応性タンパク質レベルを有する総勢10,061人の男女が含まれていた。追跡期間中央値は3.7年であった。
すべての患者及びOAの病歴のある患者におけるOA関連有害事象(AE)及び重篤な有害事象(特に、SAE、並びに人工膝関節全置換術(TKR)及び人工股関節全置換術(THR))の発生率に対するカナキヌマブの影響に対処するように設計されたCANTOSデータ事後分析。hsCRP及びIL−6の治療中の濃度によるOA関連事象の関係も調べた。高位語の骨関節症(OAP)を使用して臨床データベースを検索した。OAP関連AEの最初の発生率について生存時間分析を行った。薬物治療群は、両側ログランク検定によってプラセボと比較した。次に、薬物治療群をプールし、OA関連のAE、SAE、及びTKR/THRが発生するまでの時間をコックス比例ハザード回帰によって分析した。
カナキヌマブによる治療は、OA(AE及びSAE)(「RRR」)の悪化のリスクを低減し、既知の既存のOAを有する患者及び全CANTOS集団におけるTHR及びTKRのリスクを有意に低減し、この集団におけるカナキヌマブのDMOAD効果の証拠を提供する。カナキヌマブは、OAの病歴があるか否かにかかわらず、プラセボと比較してOAP関連のAE、SAEの減少を実証した。全集団において、二重盲検期(追跡期間中央値3.7年)内で、カナキヌマブは、プラセボと比較してOAP関連AEのリスクを23%低減する[95%CI;9%〜35%]、p=0.002。治療による最初のOAP関連AEまでの時間は、以下の図1に示され、これは、50mg及び150mgのカナキヌマブでは、プラセボと比較して、経時的なAEの有意な減少を実証している(p値はそれぞれ0.0033、0.0016)。300mgのカナキヌマブでは、p値は0.0688であった。
・データベースには、合計123のOA関連SAEがあった。
・人工股関節/膝関節全置換術(THR/TKR)への分類は、2つのTME間で決定され、2つの不確実な症例は:1つが置換術、もう1つが「その他」の手術に決定された。
・52のTHR及び47のTKRがあり、これは、全CANTOS集団の0.98%に相当した。
図3は、hsCRP濃度によって分類された群におけるOA関連AEのリスクのグラフ表示を示している。この表では、病歴にOAのある患者において合計259(16.5%)のOA関連AEが発生した。3ヶ月で1mg未満、又は1mg以上且つ2mg未満、又は2mg以上のhsCRPレベルと、試験期間にわたるOA関連AEに相関するレベルに基づいて患者を分類した。グラフから、hsCRPが同様のレベルのプラセボ患者と比較する、又はhsCRPが任意のレベル(分類なし)のプラセボ患者と比較するにかかわらず、カットオフが1mg/L及び2mg/Lの両方でhsCRPのレベルがより低い患者でより高い奏効率であったことが明らかである。
図4は、hsCRPレベルの関数としてのOAの病歴のある患者の関節置換術の総数のグラフ表示を示している。この表では、病歴にOAのある患者において合計67(4.3%)のTHR/TKRが発生した。3ヶ月で1mg未満、又は1mg以上且つ2mg未満、又は2mg以上のhsCRPレベルと、試験期間にわたる股関節/膝関節置換術(TJR)に相関するレベルに基づいて患者を分類した。表は、カットオフが1mg/L及び2mg/Lの両方でhsCRPのレベルがより低い患者でより高い奏効率であったことを明確に示している。
a.目的
この試験の目的は、カナキヌマブが、炎症性負荷が高い(hsCRPレベルが2mg/L以上の)患者のOAの構造的進行を軽減することを実証することである。CANTOSの結果を用いたこの試験は、治療開始時にhsCRPが2mg/L以上の患者の変形性関節症の治療のためのカナキヌマブの登録を支援するために使用される。
b.患者集団
以下の基準を満たす変形性関節症と診断された成人患者:
・主要な選択基準
1.年齢が40歳以上
2.体重が35又は40kg超であり、ボディマス指数(BMI)が40kg/m2未満。
3.American College of Rheumatologyの臨床的及び放射線学的基準に基づいて膝関節の変形性関節症と診断された。
4.2mg/L以上の高感度C反応性タンパク質(hsCRP)レベル
5.少なくとも6か月間及び前月中の大部分の日(50%超)に膝関節痛の病歴。
6.VAS(100mm)で40mm以上且つ90mm以下の痛みによって定義される症状の重症度。
7.必要に応じた対症療法の文書で裏付けられた必要性−全身性非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)及び/又は他の鎮痛薬による目的の膝関節のOAの治療
8.WPIが8未満
・重要な除外基準
1.研究者による重度の臨床的な膝関節の歪み(malalignment)。
2.人工膝関節がすでに移植されている(1年未満)又は忍容性が低い(反対側)。
3.試験期間中にすでに予見されている人工膝関節(どちらの側でもよい)
4.最近(1年未満に)移植された又は試験期間中に予見された人工股関節(どちらの側でもよい)。
5.下肢の以前の骨切り術(どちら側でもよい)。
6.スクリーニング検査前の12か月以内又は試験中に計画された目的の膝関節の外科手術。
7.スクリーニング検査前の6か月以内又は試験中に計画された目的の膝関節の関節鏡検査。
8.膝に影響を与える他の病状。
9.スキャナー又は膝関節用コイルに適合できないために、膝関節のMRI検査を受けることができないことを含む、MRIに対する禁忌。
10.
c.投与計画
カナキヌマブの3ヶ月ごとの150mg皮下投与の投与計画が投与スケジュールとして選択される。この投与計画は、カナキヌマブの薬物動態(PK)及び薬力学(PD)特性、CANTOS試験で観察された安全性、バイオマーカー、及び有効性データ、並びに完了した及び進行中のカナキヌマブ試験の安全性データに基づいて選択される。
d.試料のサイズ
患者は、次の2つの治療群のいずれかに1:1の比率で無作為化される。
・カナキヌマブ150mgを3か月に1回皮下投与
・釣り合う用量のプラセボを3か月に1回皮下投与
e.治療期間
試験の実施は52/104週間となる
f.主要評価項目
この第III相試験は、カナキヌマブがOAの構造的進行を軽減することを実証するように設計されている。試験の主要評価項目は、52週目に目的の膝関節の定量的MRIによって評価された中央内側脛骨大腿骨コンパートメント(cMTFC:central medial tibiofemoral compartment)の軟骨厚のベースラインからの変化である。
g.副次的評価項目
1.52週目での目的の膝関節の定量的MRIによって評価された、中央内側脛骨大腿骨コンパートメント(cMTFC)の軟骨厚に基づくOA構造が進行している者の割合。
2.ウェスタンオンタリオ及びマクマスター大学の変形性関節症指数(WOMAC:Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index)のベースラインからの変化は、24週目及び52週目の痛み、機能、及びこわばりのスコアをサブスケーリングする。
3.24週目及び52週目に100mmの視覚的アナログ尺度(VAS)で測定された目的の膝関節の痛みのベースラインからの変化。
4.24週目及び52週目に100mmの視覚的アナログ尺度(VAS)で測定された疾患活動性の患者全般評価(PGA)のベースラインからの変化。
5.52週目のOMERACT−OARSI応答者の割合。
OMERACT−OARSI Initiativeに基づく:OA臨床試験の応答者基準の一連の世界変形性関節症研究協会議(Osteoarthritis Research Society International)はPham et al.2004を再検討した。応答者は、WOMAC及びPGAに従って、痛み又は機能の50%以上の高度の改善及び20以上の絶対変化を有する、又は以下の3つのうち少なくとも2の改善を有する患者として定義されている:
20%以上の痛み及び10以上の絶対変化
20%以上の機能及び10以上の絶対変化
20%以上の患者の全体的な評価及び10以上の絶対変化。
6.52週目の定量的MRIによる、目的の膝関節の全脛骨大腿骨コンパートメント(tTFC)の軟骨厚のベースラインからの変化。
7.52週目の定量的MRIによる、目的の膝関節の内側大腿顆表面の骨領域のベースラインからの変化
8.52週目の定量的MRIによる、目的の膝関節の内側大腿顆表面の骨領域のベースラインからの変化。
9.52週目にX線で測定された、目的の膝関節の関節腔幅(JSW)のベースラインからの変化。
10.24週目及び52週目のSF36−PCSのベースラインからの変化。
11.24週目及び52週目のSF36−MCSのベースラインからの変化。
12.MOAKSによる滑膜炎の変化
13.痛み:試験全体を通しての鎮痛剤の経時的な消費。
Claims (34)
- 患者の変形性関節症(「OA」)の進行のリスクを低減するため、及び/又はOAに関連する有害事象を軽減するための方法であって、IL−1βアンタゴニストを投与することを含み、前記患者が、IL−1βアンタゴニストの最初の投与前に評価された2mg/L以上の高感度C反応性タンパク質(hsCRP)レベルを有し、且つ前記患者が、前記IL−1βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点で評価された2.3mg/L未満の低下したhsCRPレベルを有する、方法。
- 患者のOAの進行のリスクを低減するため、及び/又はOAに関連する有害事象を軽減するための方法であって、IL−1βアンタゴニストを投与することを含み、前記患者が、IL−1βアンタゴニストの最初の投与前に評価された2mg/L以上の高感度C反応性タンパク質(hsCRP)レベルを有し、且つ前記患者が、前記IL−1βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点で評価された2.3mg/L未満の低下したhsCRPレベルを有するのであれば、前記患者へのIL−1βアンタゴニストの投与が継続されることになる、方法。
- 患者のOAの進行のリスクを低減するため、及び/又はOAに関連する有害事象を軽減するための方法であって、カナキヌマブを投与することを含み、前記患者が、カナキヌマブの最初の投与前に評価された2mg/L以上の高感度C反応性タンパク質(hsCRP)レベルを有し、且つ前記患者が、前記カナキヌマブの最初の投与の約3カ月以上後に評価された2.3mg/L未満の低下したhsCRPレベルを有する、方法。
- 患者のOAの進行のリスクを低減するため、及び/又は有害事象を軽減するための方法であって、カナキヌマブを投与することを含み、前記患者が、カナキヌマブの最初の投与前に評価された2mg/L以上の高感度C反応性タンパク質(hsCRP)レベルを有し、且つ前記患者が、前記カナキヌマブの最初の投与の約3カ月以上後に評価された2.3mg/L未満の低下したhsCRPレベルを有するのであれば、前記患者へのカナキヌマブの投与が継続されることになる、方法。
- 前記OAの進行が関節置換術を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が文書で裏付けられたOA及び/又は症候性OAを有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 150mg〜300mgのカナキヌマブを投与することを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 150mgのカナキヌマブを投与することを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 約3ヶ月ごとに150mgのカナキヌマブを投与することを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- カナキヌマブの最初の投与の約3ヶ月後に、又はIL−1βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点以降に評価されたhsCRPの低下したレベルが1.5mg/L未満である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- カナキヌマブの最初の投与の約3ヶ月後に、又はIL−1βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点以降に評価されたhsCRPの低下したレベルが1.0mg/L未満である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- カナキヌマブの最初の投与の約3ヶ月後に、又はIL−1βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点以降に評価されたhsCRPの低下したレベルが2.2mg/L未満、2.1mg/L未満、2.0mg/L未満、1.9mg/L未満、1.8mg/L未満、1.7mg/L未満、1.6mg/L未満、1.5mg/L未満、1.4mg/L未満、1.3mg/L未満、1.2mg/L未満、1.1mg/L未満、1.0mg/L未満、0.9mg/L未満、0.8mg/L未満、0.7mg/L未満、0.6mg/L未満、又は0.5mg/L未満である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 文書で裏付けられたOAがX線及び/又はMRIを使用して評価された、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- OAの症状の証拠が痛み及び/又は機能障害である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が手術の対象外である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がNSAIDに応答しない、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- IL−1βアンタゴニストの最初の投与後の所定の時点以降又はカナキヌマブの最初の投与の3ヶ月後の1L−6のレベルが1.15mg/L未満又は2mg/L未満である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が以前にCV事象に罹患したことがある、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が以前に心筋梗塞を罹患したことがある、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 患者のOAの進行のリスクを低減するため、及び/又はOAに関連する有害事象を軽減するための方法であって、IL−1βアンタゴニストを投与することを含み、前記患者が、前記IL−1βアンタゴニストの最初の投与前に評価された2mg/L以上の高感度C反応性タンパク質(hsCRP)レベルを有する、方法。
- IL−1βアンタゴニストがカナキヌマブである、請求項20に記載の方法。
- 150mg〜300mgのカナキヌマブを投与することを含む、請求項20又は21に記載の方法。
- 約3ヶ月ごとに150mg〜300mgのカナキヌマブを投与することを含む、請求項20〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 文書で裏付けられたOAがX線及び/又はMRIを使用して評価された、請求項20〜23のいずれか一項に記載の方法。
- OAの症状の証拠が痛み及び/又は機能障害である、請求項20〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が手術の対象外である、請求項20〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がNSAIDに応答しない、請求項20〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が以前にCV事象に罹患したことがある、請求項20〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が以前に心筋梗塞に罹患したことがある、請求項20〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記関節全置換術が、人工膝関節全置換術又は人工股関節全置換術であり得る、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、肩OA、手OA、又は脊椎関節症(変形性脊椎関節症)に罹患している、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記関節全置換術が人工肩関節全置換術であり得る、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記所定の時点が2週間〜6ヶ月間である、請求項1、2、及び7〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記所定の時点が4週間〜12週間である、請求項1、2、及び7〜9のいずれか一項に記載の方法。
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