CN112584857A

CN112584857A - 卡那吉努单抗的用途

Info

Publication number: CN112584857A
Application number: CN201880094285.6A
Authority: CN
Inventors: M·希克; L·明德霍尔姆; J·普雷斯加德
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2018-05-09
Filing date: 2018-08-24
Publication date: 2021-03-30
Also published as: BR112020022576A2; WO2019215484A1; AU2018422406A1; JP2021523894A; KR20210008847A; EP3790576A1; CA3098277A1; TW201946652A; CL2020002881A1; JP2023071904A; MX2020011909A; US20210371511A1

Abstract

IL‑1β抑制剂如卡那吉努单抗在治疗和/或预防骨关节炎及其相关并发症中的用途。

Description

卡那吉努单抗的用途

技术领域

本披露涉及用于减少骨关节炎及其相关并发症的风险的新颖用途和方法，该用途和方法通常包括施用治疗量的IL-1β抑制剂，例如结合抗体或由卡那吉努单抗(canakinumab)例示的功能片段。

背景技术

骨关节炎(“OA”)是最常见的慢性病症之一，也是成年人疼痛和残疾的主要原因。它是一种退行性、慢性、进行性、疼痛性的关节疾病。目前，尚无针对OA相关变性(DMOAD)的治疗。髋/膝OA影响全球 2.4亿人。世界范围内，OA估计为60岁以上人群中9.6％的男性和18.0％的女性患有OA或与其相关症状。此外，OA的患病率稳定增长，并且预计到2030年将成为造成一般人群残疾的唯一最大原因。而且，存在与 OA同时出现的严重的并发症。疾病的退行性导致许多并发症。例如， 2010年美国有720万人需要进行全髋关节/膝关节置换手术。因此，用于治疗以减少OA进展及其相关不良事件的医疗需求尚未得到满足。

发明内容

炎症参与了动脉粥样硬化血栓形成过程的所有阶段，尽管采用了积极的二级预防策略，但是具有升高的炎症生物标志物(如hsCRP和IL-6) 的患者仍具有增加的血管风险。本披露部分涉及以下发现：通过施用 IL-1β拮抗剂(例如卡那吉努单抗)直接抑制炎症降低了OA的风险或预防了OA的疾病进展、减少了与OA相关的不良事件(AE)、并且减少了全关节置换(TJR)的总体需求。

因此，本发明涉及预防或减少与OA相关的AE的方法。

本发明还涉及降低OA患者需要TJR的风险的方法。

因此，本发明还涉及卡那吉努单抗用于在降低OA进展的风险、患有OA的患者需要TJR的风险、和/或与OA相关的AE的风险中使用。

本发明进一步涉及卡那吉努单抗用于制造用于降低以下的药物：OA 的风险、患有OA的患者需要TJR的风险、和/或与OA相关的AE的风险。

本发明还涉及卡那吉努单抗用于在制造用于降低以下的药物中的用途：OA的风险、患有OA的患者需要TJR的风险、和/或与OA相关的 AE的风险。

本披露通过以下列出的编号的实施例来例示：

1.一种用于降低患者骨关节炎(“OA”)的进展的风险和/或减少与 OA相关的不良事件的方法，所述方法包括施用IL-1β拮抗剂，其中所述患者在首次施用IL-1β拮抗剂前评估具有≥2mg/L或大于或等于3mg/L 的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平，并且其中所述患者在首次施用所述IL-1β拮抗剂之后的预定时间点评估具有<2.3mg/L的降低的 hsCRP水平。

2.一种用于降低患者中OA的进展的风险和/或减少与OA相关的不良事件的方法，所述方法包括施用IL-1β拮抗剂，其中所述患者在首次施用IL-1β拮抗剂前评估具有≥2mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP) 水平，并且其中如果所述患者在首次施用所述IL-1β拮抗剂之后的预定时间点评估具有<2.3mg/L的降低的hsCRP水平，则所述患者将继续接受IL-1β拮抗剂。

3.一种用于降低患者中OA的进展的风险和/或减少与OA相关的不良事件的方法，所述方法包括施用卡那吉努单抗，其中所述患者在首次施用卡那吉努单抗前评估具有≥2mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP) 水平，并且其中所述患者在首次施用卡那吉努单抗之后约3个月或更长时间后评估具有<2.3mg/L的降低的hsCRP水平。

4.一种用于降低患者中OA的进展的风险和/或减少不良事件的方法，所述方法包括施用卡那吉努单抗，其中所述患者在首次服用卡那吉努单抗前评估具有≥2mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平，并且其中如果所述患者在首次施用卡那吉努单抗之后约3个月或更长时间后评估具有<2.3mg/L的降低的hsCRP水平，则所述患者将继续接受卡那吉努单抗。

5.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述OA的进展包括关节置换。

6.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述患者患有已记录和/或有症状的OA。

7.根据前述实施例中任一项所述的方法，所述方法包括施用150mg 至300mg卡那吉努单抗。

8.根据前述实施例中任一项所述的方法，所述方法包括施用150mg 卡那吉努单抗。

9.根据前述实施例中任一项所述的方法，所述方法包括大约每3个月施用150mg卡那吉努单抗。

10.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中在首次施用卡那吉努单抗之后约3个月时或在首次施用IL-1β拮抗剂之后的预定时间点评估的降低的hsCRP水平为<1.5mg/L。

11.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中在首次施用卡那吉努单抗之后约3个月时或在首次施用IL-1β拮抗剂之后的预定时间点评估的降低的hsCRP水平为<1.0mg/L。

12.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中在首次施用卡那吉努单抗之后约3个月后或在首次施用IL-1β拮抗剂之后的预定时间点评估的降低的hsCRP水平为<2.2、<2.1、<2.0、<1.9、<1.8、<1.7、<1.6、 <1.5、<1.4、<1.3、<1.2、<1.1、<1.0、<0.9、<0.8、<0.7、<0.6或< 0.5mg/L。

13.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述已记录的OA 已使用X射线和/或MRI进行了评估。

14.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述OA的症状证据是疼痛和/或功能受损。

15.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述患者不符合手术条件。

16根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述患者对NSAID 无反应。

17.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中在首次施用IL-1β 拮抗剂之后的预定时间点或在首次施用卡那吉努单抗之后3个月后，IL-6 的水平低于1.15mg/L或低于2mg/L。

18.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述患者先前经历过CV事件。

19.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述患者先前经历过心肌梗死。

20.一种用于降低患者中OA的进展的风险和/或减少与OA相关的不良事件的方法，所述方法包括施用IL-1β拮抗剂，其中所述患者在首次施用所述IL-1β拮抗剂前评估具有≥2mg/L的高敏感性C反应蛋白 (hsCRP)水平。

21.根据实施例20所述的方法，其中所述IL-1β拮抗剂是卡那吉努单抗。

22.根据实施例20或21所述的方法，所述方法包括施用150mg 至300mg卡那吉努单抗。

23.根据实施例20-22中任一项所述的方法，所述方法包括大约每 3个月施用150mg至300mg卡那吉努单抗。

24.根据实施例20-23中任一项所述的方法，其中所述已记录的OA 已使用X射线和/或MRI进行了评估。

25.根据实施例20-24中任一项所述的方法，其中所述OA的症状证据是疼痛和/或功能受损。

26.根据实施例20-25中任一项所述的方法，其中所述患者不符合手术条件。

27.根据实施例20-26中任一项所述的方法，其中所述患者对 NSAID无反应。

28.根据实施例20-27中任一项所述的方法，其中所述患者先前经历过CV事件。

29.根据实施例20-28中任一项所述的方法，其中所述患者先前经历过心肌梗死。

30.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述全关节置换可以是全膝关节置换或全髋关节置换。

31.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述患者患有肩 OA、手OA或脊椎关节病(退行性脊柱关节病)。

32.根据前述实施例中任一项所述的方法，其中所述全关节置换可以是全肩关节置换。

33.根据实施例1、2和7-9中任一项所述的方法，其中所述预定时间点是2周至长达6个月。

34.根据实施例1-2和7-9中任一项所述的方法，其中所述预定时间点是4周至12周。

本披露的进一步特征和优点将通过以下具体实施方式而变得显而易见。

附图说明

图1是显示以下的图示：患有OA的患者在其病史中发生OA相关不良事件的时间与给予各种水平的卡那吉努单抗与安慰剂的函数。

图2是施用卡那吉努单抗与安慰剂后患有OA的患者到髋或膝关节置换时间的图示。

图3是按hsCRP浓度分层的各组中OA相关不良事件的风险的图示。

图4是在按hsCRP浓度分层的各组中，有OA病史的患者中全关节置换(TJR)的风险的图示。

具体实施方式

本发明提供了预防或减少OA的疾病进展(包括OA患者中进行关节置换的需要)；和/或预防或减少与OA相关的AE的方法，该方法是向此类患者施用IL-1β拮抗剂，例如卡那吉努单抗。

卡那吉努单抗(国际非专有药名(INN)编号8836)在WO 02/16436 中披露，将该文献通过引用以其全文特此并入。卡那吉努单抗是IgG1/k 同种型的完全人单克隆抗人IL-1β抗体，并且正在开发用于治疗IL-1β 驱动的炎症性疾病。它被设计为与人IL-1β结合，从而阻断该细胞因子与其受体的相互作用。在降低高敏感性C反应蛋白(hsCRP)和其他炎症标志物水平中，使用卡那吉努单抗拮抗IL-1β介导的炎症已显示出在患有隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)和类风湿关节炎的患者中的急性期应答。这一证据在使用卡那吉努单抗和其他正在开发中的IL-1β抗体疗法的患有2型糖尿病(T2DM)的患者中也得到了证实，尽管在T2DM 中hsCRP水平的降低并没有转化为比标准治疗更高的疗效。IL-1β抑制经较长时间，从而抑制主要炎症途径，将产生无法预料的影响，这可能是有利的也可能不是，因此需要进行大型、随机、安慰剂对照的临床试验来监测多个参数。

发明人现已发现，用卡那吉努单抗治疗显著降低了骨关节炎、相关病症和副作用的风险。促炎细胞因子是参与OA的关节组织的代谢紊乱和分解代谢增强的重要介质。尽管也涉及IL-15、IL-17、IL-18、IL-21、白血病抑制因子(LIF)和趋化因子，但IL-1β、TNF和IL-6似乎是OA 中驱动炎症级联反应的主要的促炎和促分解细胞因子。IL-1β和TNF由软骨细胞、单核细胞、成骨细胞和滑膜组织产生。IL-1β对细胞的激活仅通过与其特异性细胞表面受体IL-1RI结合来介导。滑液、滑膜、软骨下骨和软骨中IL-1β和TNF的水平均升高。此外，IL-1β和TNF可以独立发挥作用或与其他细胞因子协同作用来引发和传播炎症。IL-1β上调促伤害性介质(即NGF)，导致疼痛加剧。此外，IL-1β和TNF刺激软骨细胞释放几种蛋白水解酶：MMP：MMP1(间质胶原酶)、MMP3(溶基质蛋白酶1)和MMP13(胶原酶3)。

在一个实施例，本发明的任何方法包括施用约50、150、175、200、 225、250、275、300mg或其任何组合的卡那吉努单抗。

本发明的任何方法的一个实施例包括施用150mg卡那吉努单抗或 300mg卡那吉努单抗。本发明的任何方法的另一个实施例包括施用150 mg卡那吉努单抗。又另一个实施例包括施用225mg卡那吉努单抗。在其他实施例中，施用50或200mg的卡那吉努单抗。

在本发明的任何方法的一个实施例中，在首次施用卡那吉努单抗后约3个月评估的降低的hsCRP水平为<1.9、<1.8、<1.7、<1.6、<1.5、 <1.4、<1.3、<1.2、<1.1、<1.0、<0.9、<0.8、<0.7、<0.6或<0.5mg/L。在一个实施例中，在首次施用卡那吉努单抗后约3个月评估的降低的 hsCRP水平为<1.0mg/L。在另一个实施例中，在首次施用卡那吉努单抗后约3个月评估的降低的hsCRP水平为<2mg/L。在又另一个实施例中，降低的hsCRP水平为小于或等于3mg/L。

在本披露的任何方法的又一个方面，将初始剂量的150mg卡那吉努单抗施用于已经患病的患者并导致反应，即所述患者的hsCRP水平降低。然而，在首次施用卡那吉努单抗后至少三个月评估的降低的hsCRP水平不低于2mg/L，并且没有停止对所述患者的治疗，而是进一步施用初始剂量的卡那吉努单抗。如果在进一步的初始剂量后至少3个月评估的hsCRP水平低于2mg/L，则所述患者将继续治疗并大约每3个月接受150 mg或优选300mg卡那吉努单抗的后续剂量。

在本披露的任何方法的另一个方面，在卡那吉努单抗的初始剂量(例如50mg、150mg、200mg、225mg或300mg)后，预定时间点(优选自初始剂量的3个月)后，测量相关生物标志物(如IL-6或hsCRP)的水平。此后，在第二预定时间点(优选自初始剂量的6个月)后再次测量生物标志物。然后可以响应于所测量的生物标志物水平向患者施用第二剂量(例如50mg、150mg、200mg、225mg或300mg)的卡那吉努单抗。

在一个实施例中，本发明的方法任选地进一步包括在首次给药卡那吉努单抗大约两周(+/-3天)向患者施用额外剂量的300mg的卡那吉努单抗。

卡那吉努单抗可以皮下施用或静脉内施用。卡那吉努单抗能以包含 50-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗、50-300mM蔗糖、10-50mM组氨酸和0.01％-0.1％表面活性剂的重构配制品形式施用，并且其中所述配制品的pH为5.5-7.0。卡那吉努单抗能以包含50-200mg/ml浓度的卡那吉努单抗、270mM蔗糖、30mM组氨酸和0.06％聚山梨酯20或80的重构配制品形式施用，其中该配制品的pH为6.5。

卡那吉努单抗也能以液体配制品的形式施用，该液体配制品包含 50-300mg/ml浓度的卡那吉努单抗，选自由柠檬酸盐、组氨酸和琥珀酸钠组成的组的缓冲系统，选自由蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、精氨酸盐酸盐和表面活性剂组成的组的稳定剂，并且其中该配制品的pH为5.5-7.0。卡那吉努单抗也能以包含50-300mg/ml浓度的卡那吉努单抗、50-300 mM甘露醇、10-50mM组氨酸和0.01％-0.1％表面活性剂的液体配制品形式施用，并且其中该配制品的pH为5.5-7.0。卡那吉努单抗也能以包含50-300mg/ml浓度的卡那吉努单抗、270mM甘露醇、20mM组氨酸和0.04％聚山梨酯20或80的液体配制品形式施用，其中该配制品的pH 为6.5。

当皮下施用时，卡那吉努单抗能以预装在注射器、自动注射器中的液体形式或用于重构的冻干形式施用给患者。

在根据本发明的任何方法的其他实施例中，可以使用除hsCRP以外的生物标志物例如IL-6来确定对卡那吉努单抗的应答。

本发明的其他实施例包括根据本文所述的任何用途或方法的卡那吉努单抗的用途。

综述：

本文中提及的所有专利、公开专利申请、公开物、参考文献及其他材料均以全文引用的方式并入本文中。

如本文所用，术语“包含(comprising)”涵盖“包括(including)” 以及“组成(consisting)”，例如，“包含”X的组合物可以仅由X组成，或者可以包括另外的一些，例如X+Y。

如本文所用，关于化合物例如卡那吉努单抗或护理剂标准品的术语 “施用”用于指通过任何递送途径对该化合物的递送。

如本文所用，与数值x相关的术语“约”意指例如+/-10％。

如本文所用，单词“基本上”不排除“完全”，例如，“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，本披露的定义中可以省略单词“基本上”。

如本文所用，在一个实施例中，术语“3个月”包括在3个月之前一周和之后一周的时间段(3个月+/-1周)。在另一个实施例中，术语 “约3个月”包括90天+/-15天或90天+/-10天的时间段。

如本文所用，术语“生物标志物”通常是指分子(即基因(或编码所述基因的核酸)、蛋白质)，其在来自患者的生物样品中的表达可以通过本领域的标准方法检测，且这是预测性的或表示从中获取的患者的病情。根据本发明，示例性生物标志物包括但不限于hsCRP和IL-6。

如本文所用，术语“测定”用于指检测、鉴定、筛选或确定的行为，该行为可以通过任何常规手段进行。例如，可以通过使用ELISA测定、 RNA印迹、成像等检测样品中是否存在特定标记物来测定该样品中该标记物的存在。

如本文所用，术语“C反应蛋白”和“CRP”是指血清C反应蛋白，其用作炎症急性期应答的指标。如本文所用，术语“hsCRP”是指通过高敏感性CRP测试测量的血液中的CRP水平。血浆中的CRP或hsCRP 水平可以按任何浓度给出，例如mg/dl、mg/L、nmol/L。可以通过多种已知的方法来测量CRP或hsCRP水平，例如放射免疫扩散、电免疫测定法、免疫比浊法、ELISA、比浊法、荧光偏振免疫测定法和激光浊度法。CRP测试可以采用标准CRP测试或高敏感性CRP(hsCRP)测试(即，例如使用激光浊度法能够测量样品中低水平的CRP的高敏感性测试)。可以从各种公司购买用于检测CRP或hsCRP水平的试剂盒，例如凯尔生物技术公司(Calbiotech)、开曼化学公司(Cayman Chemical)、罗氏诊断公司(Roche DiagnosticsCorporation)、阿巴酶公司(Abazyme)、贝林公司(DADE Behring)、亚诺法公司(AbnovaCorporation)、安尼亚拉公司(Aniara Corporation)、生物定量公司(Bio-Quant Inc.)、西门子医疗诊断公司(Siemens Healthcare Diagnostics)等。

如本文所用，术语“患者”或“受试者”在本文中可互换地使用。

根据说明书和附图并且如权利要求书，本发明的其他特征、目标和优点将是清楚的。

如本文所用，术语“骨关节炎”和“骨关节病”可互换使用，并且涵盖多种病症，例如脊柱OA、相关的脊柱退行性疾病以及上肢和下肢 OA。非限制性实例包括在下表中：

表1：OA类型的非限制性列表

如本文所用，卡那吉努单抗在INN编号8836下定义，并具有以下序列：

轻链

1 EIVLTQSPDF QSVTPKEKVT ITCRASQSIG SSLHWYQQKP DQSPKLLIKY ASQSFSGVPS

61 RFSGSGSGTD FTLTINSLEA EDAAAYYCHQ SSSLPFTFGP GTKVDIKRTV AAPSVFIFPP

121 SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT

181 LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC*SEQ ID NO:17

重链：

1 QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFS VYGMNWVRQA PGKGLEWVAI IWYDGDNQYY

61 ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNGLRAED TAVYYCARDL RTGPFDYWGQ GTLVTVSSAS

121 TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL

181 YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI CNVNHKPSNT KVDKRVEPKS CDKTHTCPPC PAPELLGGPS

241 VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNST

301 YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSREEMT

361 KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ

421 GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSPGK*SEQ ID NO:18

如本文所用，抗体是指具有抗体的天然生物学形式的抗体。这种抗体是一种糖蛋白，由四个多肽(两条相同的重链和两条相同的轻链)组成，连接形成“Y”形分子。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区组成。重链恒定区由三个或四个恒定结构域(CH1、CH2、CH3和CH4，取决于抗体种类或同种型)构成。每条轻链由轻链可变区(VL)和具有一个结构域的轻链恒定区CL构成。木瓜蛋白酶(一种蛋白水解酶)将 “Y”形分裂为三个独立的分子，两个称为“Fab”片段(Fab＝片段抗原结合)，另一个称为“Fc”片段(Fc＝可结晶片段)。Fab片段由整个轻链和部分重链组成。VL和VH区位于“Y”形抗体分子的末端。VL 和VH分别具有三个互补决定区(CDR)。

“IL-1β结合抗体”是指能够特异性结合IL-1β并因此抑制或调节 IL-1β与其受体的结合并进而抑制IL-1β功能的任何抗体。优选地，IL-1β结合抗体不结合IL-1α。

优选地，IL-1β结合抗体包括：

(1)抗体，其包含三个VL CDR(具有氨基酸序列RASQSIGSSLH (SEQ ID NO:1)、ASQSFS(SEQ ID NO:2)和HQSSSLP(SEQ ID NO: 3))和三个VH CDR(具有氨基酸序列VYGMN(SEQ ID NO:5)、 IIWYDGDNQYYADSVKG(SEQ ID NO:6)和DLRTGP(SEQ ID NO: 7))；

(2)抗体，其包含三个VL CDR(具有氨基酸序列RASQDISNYLS (SEQ ID NO:9)、YTSKLHS(SEQ ID NO:10)和LQGKMLPWT(SEQ ID NO:11))和三个VH CDR(具有氨基酸序列TSGMGVG(SEQ ID NO: 13)、HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO:14)和NRYDPPWFVD(SEQ ID NO:15))；和

(3)抗体，其包含(1)或(2)中所述的六个CDR，其中一个或多个CDR序列，优选至多两个CDR，优选仅一个CDR与(1)或(2)中所述的相应序列分别差异一个氨基酸。

优选地，IL-1β结合抗体包括：

(1)抗体，其包含三个VL CDR(具有氨基酸序列RASQSIGSSLH (SEQ ID NO:1)、ASQSFS(SEQ ID NO:2)和HQSSSLP(SEQ ID NO: 3))并包含具有SEQ ID NO:8所示氨基酸序列的VH；

(2)抗体，其包含具有SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的VL并且包含三个VH CDR(具有氨基酸序列VYGMN(SEQ ID NO:5)、 IIWYDGDNQYYADSVKG(SEQ ID NO:6)和DLRTGP(SEQ IDNO: 7))；

(3)抗体，其包含三个VL CDR(具有氨基酸序列RASQDISNYLS (SEQ ID NO:9)、YTSKLHS(SEQ ID NO:10)和LQGKMLPWT(SEQ ID NO:11))并且包含具有SEQ ID NO:16所示氨基酸的VH；

(4)抗体，其包含具有SEQ ID NO:12所示氨基酸的VL并且包含三个VH CDR(具有氨基酸序列TSGMGVG(SEQ ID NO:13)、 HIWWDGDESYNPSLK(SEQ ID NO:14)和NRYDPPWFVD(SEQ ID NO: 15))；

(5)抗体，其包含(1)或(3)中所述的三个VL CDR和VH序列，其中一个或多个VLCDR序列，优选至多两个CDR，优选仅一个CDR 与(1)或(3)中所述的相应序列分别差异一个氨基酸，并且其中VH序列分别与(1)或(3)中所述的相应序列至少90％相同；和

(6)抗体，其包含(2)或(4)中所述的VL序列和三个VH CDR，其中VL序列分别与(2)或(4)中所述的相应序列至少90％相同，并且其中一个或多个VH CDR序列，优选至多两个CDR，优选仅一个CDR 与(2)或(4)中所述的相应序列分别差异一个氨基酸。

优选地，IL-1β结合抗体包括：

(1)抗体，其包含具有SEQ ID NO:4所示氨基酸序列的VL并且包含具有SEQ IDNO:8所示氨基酸序列的VH；

(2)抗体，其包含具有SEQ ID NO:12所示氨基酸的VL并且包含具有SEQ ID NO:16所示氨基酸序列的VH；和

(3)(1)或(2)中所述的抗体，其中与卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗相比，重链的恒定区、轻链的恒定区或两者已改变为不同的同种型。

优选地，IL-1β结合抗体包括卡那吉努单抗(SEQ ID NO:17和18)。

如上定义的IL-1β结合抗体具有与卡那吉努单抗的CDR序列基本相同或相同的CDR序列。因此，它与IL-1β上的相同表位结合，并具有与卡那吉努单抗或格沃吉珠单抗相似的结合亲和力。已经针对卡那吉努单抗建立的在治疗OA方面具有治疗效果的临床相关剂量和给药方案将适用于其他IL-1β结合抗体。

另外或可替代地，IL-1β抗体是指能够以与卡那吉努单抗相似的亲和力特异性结合IL-1β的抗体。WO 2007/050607中卡那吉努单抗的Kd参考为30.5pM。因此，在相似范围内的亲和力是指约0.05pM至300pM，优选0.1pM至100pM。它不会阻止IL-1β与受体结合，但会阻止受体激活。优选地，IL-1β抗体具有与卡那吉努单抗相似范围的结合亲和力，优选地在1pM至300pM的范围内，优选地在10pM至100pM的范围内，其中优选地，所述抗体直接抑制结合。

如本文所用，术语抗体的“功能片段”是指保留特异结合抗原(例如，IL-1β)的能力的抗体的部分或片段。涵盖在术语抗体的“功能片段” 内的结合片段的实例包括单链Fv(scFv)、Fab片段，其是由V_L、V_H、 CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；Fd片段，其由V_H和CH1结构域组成；Fv片段，其由抗体的单臂的V_L和V_H结构域组成；dAb片段(Ward 等人,1989)，其由V_H结构域组成；以及分离的互补决定区(CDR)；以及排列在肽支架上的一个或多个CDR，该肽支架可以与典型抗体相比更小、更大或折叠不同。

术语“功能片段”也可指以下之一：

·双特异性单链Fv二聚体(PCT/US 92/09965)

·通过基因融合构建的“双抗体”或“三抗体”，多价或多特异性片段(TomlinsonI&Hollinger P(2000)Methods Enzymol[酶学方法].326: 461-79；W0 94113804；HolligerP等人,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci. USA[美国国家科学院院刊],90:6444-48)

·将scFv遗传融合到相同或不同的抗体上(Coloma MJ和Morrison SL(1997)Nature Biotechnology[自然生物技术],15(2):159-163)

·与Fc区融合的scFv、双抗体或结构域抗体

·与相同或不同抗体融合的scFv

·Fv、scFv或双抗体分子可以通过掺入连接VH和VL结构域的二硫桥来稳定(Reiter,Y.等人,(1996)Nature Biotech[自然生物技术],14, 1239-1245)。

·也可以制备包含与CH3结构域连接的scFv的小抗体(Hu,S.等人,(1996)CancerRes.[癌症研究],56,3055-3061)。

·结合片段的其他实例是Fab’(其与Fab片段的区别在于在重链CH1 结构域的羧基末端添加了一些残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸)，以及Fab’-SH(其是Fab’片段，其中恒定域的一个或多个半胱氨酸残基带有游离硫醇基团)。

通常并且优选地，IL-1β结合抗体的功能片段是如上定义的“IL-1β 结合抗体”的一部分或片段。

以下实例展示了上述发明；然而，这些实例并不旨在以任何方式限制本发明的范围。

实例1：CANTOS试验

从CANTOS试验产生的数据披露于WO 2013/049278中，将该文献的全部内容通过引用特此并入。CANTOS是一项随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的试验，旨在评估每季度皮下施用卡那吉努单抗是否可以预防具有hsCRP升高的稳定的心肌梗死后患者的心血管事件复发。招募的10,061个患有心肌梗死和炎性动脉粥样硬化的患者具有≥2mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)。将卡那吉努单抗的三个递增剂量(每 3个月皮下给药50mg、150mg和300mg)与安慰剂进行比较。

以下详细介绍了CANTOS试验的设置和结果，该试验被标识为 NTC01327846，其内容通过引用以其全文特此并入。

每季度皮下施用卡那吉努单抗以预防具有升高的hsCRP的稳定的心肌梗死后患者的心血管事件复发的随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的试验。

这项研究被设计为多中心、随机、平行组、安慰剂对照、双盲、事件驱动的试验，以对以下提供明确的证据：卡那吉努单抗对患有近期 MI和升高的炎症负荷(如升高的hsCRP所证明的)的患者的心血管不良事件的影响。这项研究设计是检验以下假设的最有力的临床试验设计：使用卡那吉努单抗的抗炎治疗减少主要心血管不良事件。

研究设计的基本原理

试验群体。如果患者有既往心肌梗死病史，且尽管使用了积极的二级预防策略但血液中hsCRP水平≥2mg/L，则符合参与条件。该试验将具有慢性或反复感染史、除基底细胞皮肤癌以外的既往恶性肿瘤、疑似或已知的免疫功能低下、有结核病或HIV相关疾病史或高风险、或正在持续使用其他全身性抗炎治疗的患者排除在招募之外。

纳入标准

有资格入选本研究的患者必须满足以下所有标准：

1.在进行任何评估之前提供书面知情同意。

2.不具有生育潜能(non-child-bearing potential)的男性或女性

3.第一次就诊时年龄≥18岁。

4.随机化前至少30天记录的自发性MI(根据通用MI标准诊断，有或无ST段抬高的证据)。

·符合的MI诊断应基于与心肌缺血相一致的临床症状病史，并伴有心脏生物标记物(优选肌钙蛋白)升高超过参考上限的第99个百分位数或出现新的病理Q波(无论症状如何)。详见MI的通用定义。

a.急性MI(住院记录)：要求记录心脏生物标记物(优选肌钙蛋白) 的上升和/或下降，其中至少一个值高于参考上限(URL)的第99个百分位数或高于MI诊断标准，且具有通过如下至少一项证明的心肌缺血的证据：

i.缺血的症状

ii.提示新的缺血的ECG变化(新的ST-T变化或新的LBBB)

iii.病理Q波的出现

iv.新的存活心肌缺失或新的局部室壁活动异常的影像学证据

b.既往MI(无可用的急性事件医院记录)：要求记录下列任一项：

i.病理Q波的出现，有或无症状

ii.在没有非缺血性原因的情况下，变薄且不能收缩的存活心肌区域缺失的影像学证据

iii.已愈合或正在愈合的MI的病理结果

·PCI或CABG导致的MI患者不符合条件

5.具有≥2mg/L的hsCRP(在第2次随访前60天内收集并在中心实验室进行，这是符合MI后或与符合MI分开进行的任何PCI之后至少 28天的时候)，可稳定(至少4周)长期(心血管)服药(护理标准)。

随机化.患者最初按1:1:1的比例随机化到卡那吉努单抗150mg 组、卡那吉努单抗300mg组或安慰剂组。741名参与者登记后，应监管要求增加50mg的剂量组，并相应地调整随机化比例；我们旨在达到1.5: 1:1:1的最终随机化比例。将所有的研究药物剂量和安慰剂均每三个月一次皮下施用；对于300mg的剂量，治疗方案为前两剂为每两周300mg，然后每三个月一次。使用中央计算机系统进行随机化，按指数心肌梗死后的时间和按试验部分(50mg剂量纳入前与纳入后)进行分层。

终点.主要疗效终点为到首次发生非致死性心肌梗死、到任何非致死性中风或到心血管死亡的时间。该试验有两个关键的次要疗效终点。第一个关键的次要终点包括主要终点的组分以及因需要紧急血运重建的不稳定型心绞痛的住院治疗。其他两个预先指定的次要终点是全因死亡率和非致命性心肌梗死、任何非致命性中风或全因死亡率的组合。这些终点的所有组成部分均由终点评审委员会进行评审，其中对成员掩盖研究药物分配。

统计学分析.在长达48个月的时间间隔内，对比安慰剂组和每个卡那吉努单抗组之间hsCRP和脂质水平自基线的百分比变化的分布情况。在长达12个月中对IL-6也作了类似的对比。根据意向治疗原则，采用时序检验和Cox比例风险模型，按指数心肌梗死后的时间和试验部分进行分层，分析试验随访中预先确定的主要和关键次要心血管结果。对个人剂量的显著性的正式评估(根据多重性进行调整)遵循封闭的检验程序。基于封闭检验过程，并使用预先确定的α配置错误，统计学显著性的双向的P值阈值为：300mg剂量的卡那吉努单抗与安慰剂的测试的主要终点是0.01058，并且其他两个剂量与安慰剂的测试的主要终点为 0.02115。封闭检验程序还规定，只有在该剂量的主要终点达到显著性阈值时，才对任何给定剂量进行关键次要终点的正式显著性测试。

尽管主要的分析策略是基于各个剂量组与安慰剂组的成对比较，但也比较了安慰剂组的发生率与卡那吉努单抗递增剂量的发生率(使用分数为0、1、3和6与剂量成比例趋势分析)，以及组合的活性卡那吉努单抗治疗组与安慰剂组。此外，在最后一次研究注射后的119天，对每位被检查过的患者进行治疗分析和随访。这些测试的显著性阈值未针对多重性进行调整。不良事件也采用了类似的分析。所有P值都是双向的，并且所有置信区间均以95％的水平计算。

患者.试验招募于2011年4月开始，并且于2014年3月完成；最后一次试验随访是在2017年6月。在17482名在中心实验室接受筛查的梗死后患者中，有10061名(57.6％)被恰当随机化并接受了至少一剂量的试验药物。排除的最常见原因是hsCRP低于2mg/L(占排除对象的 46％)、活动性结核病或结核病危险因素(25.4％)和排他性伴随障碍 (9.9％)。

随机化参与者的平均年龄为61岁，26％为女性，并且40％患有糖尿病。大多数参与者先前都接受过血运重建手术(经皮冠状动脉介入治疗 67％、冠状动脉搭桥手术14％)。基线时，95％采用抗血栓治疗，93％采用降脂治疗，91％采用抗缺血药物，并且79％采用肾素-血管紧张素系统抑制剂。进入时，中位hsCRP为4.2mg/L，并且中位LDL胆固醇为 82mg/dL。

对炎症生物标记物和脂质水平的影响。与安慰剂相比，在48个月时，卡那吉努单抗50mg、150mg和300mg组的hsCRP分别降低了26％、 37％和41％(在卡那吉努单抗的中位百分比变化与安慰剂的中位百分比变化的比较中，p值均<0.001)。IL-6中也观察到了类似的影响(测量长达12个月)。相比之下，卡那吉努单抗的使用不会降低LDL胆固醇或HDL胆固醇，并且甘油三酯的增加中值为4％至5％。

临床终点随访及影响：在随访结束时，安慰剂组有18.1％的患者停用了研究药物，相比之下，组合的卡那吉努单抗组有18.7％的患者停用了研究药物。在3.7年的中位随访中，安慰剂、50mg、150mg和300mg 组的主要终点(包括非致死性心肌梗死、非致死性中风或心血管死亡) 的发生率分别为4.50、4.11、3.86和3.90/100人年。与安慰剂相比，卡那吉努单抗50mg剂量组的主要终点没有观察到显著影响(危险比[HR] 0.93，P＝0.30)。相比之下，在卡那吉努单抗150mg剂量组中观察到主要终点的具有统计学意义的影响(HR 0.85，P＝0.02075，阈值P值 0.02115)。在卡那吉努单抗300mg剂量组，危险比相似，但P值未达到预先规定的显著性阈值(HR 0.86，P＝0.0314，阈值P值0.01058)。活性剂量组与安慰剂组比较，趋势P值为0.020，并且全剂量组合组与安慰剂组比较的P值为0.015(两个结果均未进行多重检验调整)。此外，与总的治疗人群相比，使用卡那吉努单抗治疗3个月后hsCRP水平降低幅度更大的患者亚组显示出统计学意义上MACE的更大的风险降低。基于假设指数生存分布的因果推断分析，基于500个有放回抽样(bootstrap) 样本评估，分别接受150mg和300mg卡那吉努单抗的、响应以hsCRP 水平降低至<1.8mg/L的患者，显示MACE相对风险分别降低24％和 22％。基于假设指数生存分布的因果推断分析，基于500个有放回抽样样本评估，分别接受150mg和300mg卡那吉努单抗的、响应以hsCRP 水平降低至<1.5mg/L的患者显示MACE相对风险分别降低26％和 27％。

对于关键的次要心血管终点(包括主要终点的组成和因不稳定心绞痛而需要紧急血运重建的住院治疗)，安慰剂、50mg、150mg和300mg 组的发生率分别为5.13、4.56、4.29和4.25/100人年(表2)。对于卡那吉努单抗150mg剂量(其P值达到主要终点的显著性阈值)，次要心血管终点的危险比为0.83(P＝0.00525，阈值P值为0.00529)(图2D)。根据封闭测试程序，对50mg和300mg剂量未进行预先指定的次要终点的正式显著性检验。这些剂量的危险比分别为0.90和0.83。活性剂量组与安慰剂组比较，趋势P值为0.003，所有联合剂量组与安慰剂组比较的 P值为0.001(两个结果均未进行多重检验调整)。

对于附加的次要终点以及主要和次要终点的组成的分析，没有针对多重检验进行调整。名义上，150mg剂量的卡那吉努单抗可使心肌梗死明显减少；住院治疗不稳定心绞痛，需要紧急血运重建，剂量为150mg 和300mg；和三种剂量都可用于冠状动脉血运重建。在所有卡那吉努单抗剂量与安慰剂的比较中，全因死亡率是中性的(HR 0.94，95％CI 0.83-1.06，P＝0.31)。在对主要终点的治疗分析中，观察到安慰剂、50 mg、150mg和300mg组的危险比分别为1.0、0.90、0.83和0.79(各组间P趋势＝0.003)。在关键的次要心血管终点的比较分析中，相应的危险比是1.0、0.88、0.80和0.77(各组间的P趋势<0.001)。

不良事件和其他临床结果。中性粒细胞减少在使用卡那吉努单抗的患者中更为常见，当合并三个卡那吉努单抗组并与安慰剂比较时，由感染或败血症引起的致命事件在统计学上显著增加(发病率每100人年 0.31相对于0.18，P＝0.023)。死于感染的参与者往往年龄更大，并且更可能患有糖尿病。在该试验中发生了六例确诊的结核病例，卡那吉努单抗组和安慰剂组发生率相似(0.06％)；五例发生在印度，一例发生在中国台湾。

血小板减少在使用卡那吉努单抗的患者中更为常见，但在出血方面没有观察到差异。注射部位反应未观察到增加。与IL-1β抑制的已知影响一致，卡那吉努单抗导致关节炎、痛风和骨关节炎的报道显著减少(在实例2中详细讨论)。卡那吉努单抗也大大降低了癌症死亡率。

CANTOS旨在用来直接检验动脉粥样硬化血栓形成的炎症假说。在该试验中，在有心肌梗死病史的患者中，卡那吉努单抗显著降低了hsCRP 水平和IL-6水平，但未降低血脂水平。与安慰剂相比，尽管50mg剂量的卡那吉努单抗对主要心血管终点没有统计学上显著的影响，但150mg 剂量组的参与者相对危险度降低，15％的主要终点(从4.50至3.86事件 /100人年)和17％的关键次要心血管终点(从5.13至4.29事件/100人年)。这两个终点的P值均达到了预先确定的经多重调整的统计学意义阈值。尽管300mg剂量组的危险降低与150mg剂量组的相似，但该组未达到预先确定的统计学意义阈值。然而，所有卡那吉努单抗剂量的汇总分析和趋势分析均表明卡那吉努单抗对心血管结局具有有益影响。 IL-1β作为基于细胞因子的疗法，对动脉粥样硬化事件的二级预防的特异性靶点依赖于多个观察。促炎细胞因子IL-1β在动脉粥样硬化斑块形成中起多种作用，包括诱导前凝血剂活性、促进单核细胞和白细胞粘附于血管内皮细胞以及血管平滑肌细胞的生长。在小鼠中，IL-1β的缺乏会减少病变的形成，而在用胆固醇喂养的猪中，暴露于外源性IL-1β会使得内膜内侧增厚。Nod样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体激活IL-1β，该过程由胆固醇晶体、嗜中性粒细胞胞外阻滞、局部缺氧和动脉粥样硬化流动促进。IL-1β的这种激活刺激了下游IL-6受体的信号传导通路，孟德尔随机化研究认为这是动脉粥样硬化血栓形成的潜在原因通路。最近，间生态小鼠研究和克隆性造血研究表明IL-1β参与了骨髓激活加速动脉粥样硬化的过程。此外，影响IL-1β的特定炎症小体基因模块的表达与全因死亡率和老年人动脉粥样硬化增加有关。

尽管CANTOS中患者的LDL胆固醇水平普遍得到很好控制，但安慰剂事件发生率很高，其中五年累计发生率超过20％。因此，我们的数据证实，如通过基线hsCRP大于2mg/L测量的有残余炎症风险的他汀治疗的患者，其未来事件发生率与因LDL胆固醇而有残余风险的他汀治疗患者至少一样高(如果不高于)。这两个患者组可能有所不同，并且可能需要个性化的治疗方法。尽管没有发生胆固醇水平降低的事实，但卡那吉努单抗(每3个月给予一次)对心血管事件的影响大小可与靶向 PCSK9的单克隆抗体(每2至4周给予一次)相关的心血管事件的影响大小相当。然而，IL-1β的抑制作用是狭义的干预措施，仅代表许多潜在的抗炎途径之一，这些途径可能会成为动脉粥样硬化保护的靶标。我们观察到，使用卡那吉努单抗的致死性感染和败血症在统计学上显著增加以及血小板计数减少，而出血没有增加。相比之下，使用卡那吉努单抗的患者中，癌症死亡率显著降低，这一发现与IL-1和某些肿瘤(尤其是肺癌)的进展和侵袭性相关的实验数据一致。治疗组间全因死亡率无显著差异。未发现明显的肝毒性。卡那吉努单抗对关节炎、痛风和骨关节炎的有益影响与IL-1和IL-6通路在这些障碍中的良好作用是一致的。总之，在CANTOS中，将有心肌梗死病史且hsCRP水平大于或等于2mg/L 的患者随机化到三种剂量的卡那吉努单抗组或安慰剂组。卡那吉努单抗显著降低hsCRP水平，而不降低LDL胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯，而150mg的剂量显著降低心血管事件复发的发生率且同时具有可接受水平的副作用。

实例2：卡那吉努单抗

可预防患有OA的患者中髋关节和膝关节置换(THR/TKR)：卡那吉努单抗抗炎性血栓形成结果研究(CANTOS)研究的结果

背景/目的：

在OA中，没有可以预防疾病进展(DMOAD)的疗法。在CANTOS 研究中，靶向白介素1β的单克隆抗体卡那吉努单抗降低了炎症和心血管事件的发生率。CANTOS研究总共纳入了10061名有心肌梗死病史且高敏感性C反应蛋白水平≥2mg/L的男性和女性，将其随机化到安慰剂组或三种剂量(50mg、150mg或300mg)的卡那吉努单抗组(每3个月皮下注射一次)。中位随访时间为3.7年。

方法：

对CANTOS数据进行事后分析，旨在在所有患者以及有OA病史的患者中解决卡那吉努单抗对与OA相关的不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)以及全膝关节置换(TKR)和全髋关节置换(THR)的发生率的影响。还研究了OA相关事件与hsCRP和IL-6治疗浓度的关系。使用高级术语骨关节病(OAP)检索临床数据库。对首次发生OAP相关 AE进行到事件时间分析。通过双侧时序检验将药物治疗组与安慰剂进行比较。其次，合并药物治疗组，并通过Cox比例风险回归分析到与 OA相关的AE、SAE和TKR/THR的时间。

分析如下表：

表2：按治疗组划分的所有患者以及病史中有骨关节病/无骨关节病/骨关节炎/脊柱骨关节炎的亚组的患者分布(百分比表示总治疗组的百分比 (FAS数据集))

CAN＝卡那吉努单抗

如上所示，共有1569名(15.6％)患者有OAP病史(组合的卡那吉努单抗组N＝1073，安慰剂组N＝496)。OAP患者中发生OA相关 AE共259例(16.5％)、SAE 82例(5.2％)和THR/TKR 67例(4.3％)。在总群体中，有52例THR和47例TKR，相当于CANTOS总群体的0.98％。300mg的卡那吉努单抗以剂量反应的方式降低了hsCRP和IL-6，相较于3个月时的安慰剂组导致hsCRP和IL-6降低了46％。表3列出了OA降低和退行性影响的结果：

表3：OA降低和退行性影响的结果

结论：

使用卡那吉努单抗的治疗降低了OA(AE和SAE)(“RRR”)恶化的风险，并显著降低了已知已存在OA患者以及整个CANTOS人群中 THR和TKR的风险，这为该人群中卡那吉努单抗的DMOAD效应提供了证据。无论有无OA病史，卡那吉努单抗与安慰剂相比均可降低OAP相关的AE、SAE。在双盲期的总人群中(中位随访时间为3.7年)，相较于安慰剂组，卡那吉努单抗可将OAP相关AE的风险降低23％[95％CI； 9％-35％]，p＝0.002。下图1显示了通过治疗到首次发生OAP相关AE 的时间，其显示了与安慰剂组相比，50mg和150mg卡那吉努单抗使得 AE随时间推移而显著降低(p值分别为0.0033和0.0016)。对于300mg 的卡那吉努单抗组，p值为0.0688。

结果很明显：

■数据库中共有123例与OA相关的SAE

■全髋关节/膝关节置换(THR/TKR)分类在2个TME之间判定，2 个不确定病例判定为：一个为置换术，另一个为“其他”手术

■有52例THR和47例TKR，相当于CANTOS总群体的0.98％

图1和图2所示的结果显示了惊人的结果。如图1所示，患者到首次发生OA相关AE存在明显的剂量依赖性时间。在50、150和300mg 的卡那吉努单抗三种测定剂量下，到首次发生OA的时间增加。如上表所示，在所有患者和有OA病史的患者中，在发展至髋关节或膝关节置换时的方面，合并的卡那吉努单抗组和安慰剂组的相对风险显著降低了 45％。图2显示了OA患者到髋关节或膝关节置换的平均时间。相对于安慰剂，卡那吉努单抗显示出明显的改善。因此，卡那吉努单抗在降低膝关节和髋关节置换术风险方面非常有效。

实例3：OA相关AE与hsCRP水平的函数

图3是按hsCRP浓度分层的各组中OA相关AE风险的图示。对于此表，有OA病史的患者共发生259例(16.5％)OA相关AE。整个研究期间，基于3个月时hsCRP水平<1mg或≥1mg和<2mg或≥2mg 对患者进行分层，并将其水平与OA相关AE相关联。从图中可以清楚地看出，无论是与安慰剂组具有相似hsCRP水平患者相比或与任何 hsCRP水平的患者相比(无分层)，1mg/L和2mg/L的hsCRP水平较低的患者的应答率都较高。

实例4：患有OA的患者中全关节置换与hsCRP水平的函数

图4显示了有OA病史的患者进行关节置换的总次数与hsCRP水平的关系。对于此表，有OA病史的患者共发生67例(4.3％)THR/TKR。整个研究期间，基于3个月时hsCRP水平<1mg或≥1mg和<2mg 或≥2mg对患者进行分层，并将其水平与髋/膝关节置换(TJR)相关联。该表清晰地显示，1mg/L和2mg/L的hsCRP水平较低的患者的应答率都较高。

实例5：验证性OAⅢ期研究

a.目标

这项研究的目标是证明卡那吉努单抗可以减轻高炎症负担(hsCRP 水平≥2mg/L)患者的OA结构进展。这项研究和CANTOS的结果将用于支持卡那吉努单抗注册，在治疗开始时用于治疗hsCRP≥2mg/L的骨关节炎患者。

b.患者群体

被诊断患有骨关节炎的成年患者，其符合以下条件：

·关键入选标准

1.年龄≥40岁

2.体重>35或40kg，体重指数(BMI)<40kg/m²。

3.基于美国风湿病学会的临床和放射学标准诊断为膝骨关节炎。

4.高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平≥2mg/L

5.膝痛病史至少有6个月，并且占据之前月份的大部分时间 (>50％)。

6.症状严重程度由VAS(100mm)中的疼痛≥40mm和≤90 mm来定义。

7.对于症状的已记录的需求，用全身非甾体类抗炎药 (NSAID)和/或其他镇痛药对目标膝关节OA进行对症治疗

8.WPI<8

·关键排除标准

1.研究者认为的严重临床膝关节错位。

2.膝关节假体已经植入(<1年)或耐受不良(对侧)。

3.已经预见在研究期间植入膝关节假体(任意一侧)

4.近期植入的髋关节假体(<1年)或研究期间预见植入髋关节假体(任意一侧)。

5.先前的下肢截骨术(任意一侧)。

6.筛查随访前12个月内或计划在研究期间对目标膝关节进行外科手术。

7.筛查随访前6个月内或计划在研究期间对目标膝关节进行关节镜检查。

8.影响膝关节的其他病理学。

9.任何MRI禁忌症，包括由于不能适应扫描仪或膝关节线圈而无法进行膝关节MRI检查。

10.

c.给药方案

选择卡那吉努单抗每3个月150mg s.c.的给药方案作为给药方案。基于卡那吉努单抗的药物代谢动力学(PK)和药效学(PD)特性、CANTOS 研究中观察到的安全性、生物标志物和疗效数据，以及已完成和正在进行的卡那吉努单抗研究的安全性数据，选择了该给药方案。

d.样品量

按1:1比率将患者随机化至以下两个治疗组之一中：

·卡那吉努单抗150mg s.c.q3个月

·匹配的安慰剂s.c.q3个月

e.治疗持续时间

研究时间为52/104周

f.主要终点

这项Ⅲ期研究旨在证明卡那吉努单抗可以降低OA的结构进展。该研究的主要终点是在第52周时通过定量MRI对目标膝关节中央胫股内侧室(cMTFC)评估的软骨厚度自基线的变化。

g.次要终点

1.OA结构进展所占的比例基于在第52周时通过定量MRI对目标膝关节中央胫股内侧室(cMTFC)评估的软骨厚度。

2.在韦仕敦大学和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)亚量表中，在第24周和第52周对疼痛、功能和僵硬的评分自基线的变化。

3.在第24和52周，用100mm视觉模拟量表(VAS)测量目标膝关节中疼痛自基线的变化。

4.在第24和52周，用100mm视觉模拟量表(VAS)测量患者疾病活动性的整体评估(PGA)自基线的变化。

5.第52周时，OMERACT-OARSI应答者的比例。

基于OMERACT-OARSI方案：Osteoarthritis Research Society Internationalset of responder criteria for OA clinical trials revisited[骨关节炎国际研究协会重新评估了OA临床试验的应答者标准]Pham等人， 2004。根据WOMAC和PGA，将应答者定义为疼痛或功能改善≥50％并且绝对变化≥20或至少改善以下三项中的两项的患者：

疼痛改善≥20％且绝对变化≥10

功能改善≥20％且绝对变化≥10

患者整体评估≥20％且绝对变化≥10。

6.第52周时通过定量MRI评估靶向膝关节中央胫股室(tTFC)软骨厚度自基线的变化。

7.第52周时通过定量MRI评估目标膝关节股骨内侧髁表面骨面积自基线的变化。

8.第52周时通过定量MRI评估目标膝关节股骨内侧髁表面骨面积自基线的变化。

9.第52周时通过X射线测量的目标膝关节间隙宽度(JSW)自基线的变化。

10.第24周和第52周时SF36-PCS自基线的变化。

11.第24周和第52周时SF36-MCS自基线的变化。

12.MOAKS中的滑膜炎的改变

13.疼痛：止痛剂的使用贯穿整个研究过程。

虽然已经说明和描述了下列各种具体的实施例，但应当理解，在不脱离本披露的精神和范围的情况下，可以进行各种改变。

Claims

1.一种用于降低患者骨关节炎(“OA”)的进展的风险和/或减少与OA相关的不良事件的方法，所述方法包括施用IL-1β拮抗剂，其中所述患者在首次施用IL-1β拮抗剂前评估具有≥2mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平，并且其中所述患者在首次施用所述IL-1β拮抗剂之后的预定时间点评估具有<2.3mg/L的降低的hsCRP水平。

2.一种用于降低患者中OA的进展的风险和/或减少与OA相关的不良事件的方法，所述方法包括施用IL-1β拮抗剂，其中所述患者在首次施用IL-1β拮抗剂前评估具有≥2mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平，并且其中如果所述患者在首次施用所述IL-1β拮抗剂之后的预定时间点评估具有<2.3mg/L的降低的hsCRP水平，则所述患者将继续接受IL-1β拮抗剂。

3.一种用于降低患者中OA的进展的风险和/或减少与OA相关的不良事件的方法，所述方法包括施用卡那吉努单抗，其中所述患者在首次施用卡那吉努单抗前评估具有≥2mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平，并且其中所述患者在首次施用卡那吉努单抗之后约3个月或更长时间后评估具有<2.3mg/L的降低的hsCRP水平。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述OA的进展包括关节置换。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有已记录的和/或有症状的OA。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括施用150mg至300mg卡那吉努单抗。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括施用150mg卡那吉努单抗。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括约每3个月施用150mg卡那吉努单抗。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在首次施用卡那吉努单抗之后约3个月时或在首次施用IL-1β拮抗剂之后的预定时间点评估的降低的hsCRP水平为<1.5mg/L。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在首次施用卡那吉努单抗之后约3个月时或在首次施用IL-1β拮抗剂之后的预定时间点评估的降低的hsCRP水平为<1.0mg/L。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在首次施用卡那吉努单抗之后约3个月后或在首次施用IL-1β拮抗剂之后的预定时间点评估的降低的hsCRP水平为<2.2、<2.1、<2.0、<1.9、<1.8、<1.7、<1.6、<1.5、<1.4、<1.3、<1.2、<1.1、<1.0、<0.9、<0.8、<0.7、<0.6或<0.5mg/L。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述已记录的OA已使用X射线和/或MRI进行了评估。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述OA的症状证据是疼痛和/或功能受损。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者不符合手术条件。

16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者对NSAID无反应。

17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在首次施用IL-1β拮抗剂之后的预定时间点或在首次施用卡那吉努单抗之后3个月后，IL-6的水平低于1.15mg/L或低于2mg/L。

18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者先前经历过CV事件。

19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者先前经历过心肌梗死。

20.一种用于降低患者中OA的进展的风险和/或减少与OA相关的不良事件的方法，所述方法包括施用IL-1β拮抗剂，其中所述患者在首次施用所述IL-1β拮抗剂前评估具有≥2mg/L的高敏感性C反应蛋白(hsCRP)水平。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述IL-1β拮抗剂是卡那吉努单抗。

22.根据权利要求20或21所述的方法，所述方法包括施用150mg至300mg卡那吉努单抗。

23.根据权利要求20-22中任一项所述的方法，所述方法包括约每3个月施用150mg至300mg卡那吉努单抗。

24.根据权利要求20-23中任一项所述的方法，其中所述已记录的OA已使用X射线和/或MRI进行了评估。

25.根据权利要求20-24中任一项所述的方法，其中所述OA的症状证据是疼痛和/或功能受损。

26.根据权利要求20-25中任一项所述的方法，其中所述患者不符合手术条件。

27.根据权利要求20-26中任一项所述的方法，其中所述患者对NSAID无反应。

28.根据权利要求20-27中任一项所述的方法，其中所述患者先前经历过CV事件。

29.根据权利要求20-28中任一项所述的方法，其中所述患者先前经历过心肌梗死。

30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述全关节置换可以是全膝关节置换或全髋关节置换。

31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有肩OA、手OA或脊椎关节病(退行性脊柱关节病)。

32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述全关节置换可以是全肩关节置换。

33.根据权利要求1、2和7-9中任一项所述的方法，其中所述预定时间点是2周至长达6个月。

34.根据权利要求1、2和7-9中任一项所述的方法，其中所述预定时间点是4周至12周。