JP2024517739A - 血管炎症、アテローム性動脈硬化症及び関連する障害を治療する方法 - Google Patents
血管炎症、アテローム性動脈硬化症及び関連する障害を治療する方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片などのレクチン様酸化型低密度リポタンパク質受容体－１（ＬＯＸ－１）結合タンパク質を使用して、対象における血管炎症、アテローム性動脈硬化症及び関連する障害を治療する方法に関する。ＬＯＸ－１関連障害を治療する際の使用のための投与レジメンも開示される。
Description
本発明は、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片などのレクチン様酸化型低密度リポタンパク質受容体－１（ＬＯＸ－１）結合タンパク質を使用して、対象における血管炎症、アテローム性動脈硬化症及び関連する障害を治療する方法に関する。ＬＯＸ－１関連障害を治療する際の使用のための投与レジメンも開示される。
ＬＯＸ－１は、酸化型ＬＤＬ（ｏｘ－ＬＤＬ）、活性化血小板、サイトカイン及び終末糖化産物（ＡＧＥ）を含むが、これらに限定されない多くの化合物に結合するマルチリガンド受容体である。ＬＯＸ－１は、スカベンジャー受容体のクラスＥに属する５０キロダルトンレクチン様膜貫通糖タンパク質受容体である。それは、短いＮ末端細胞質ドメイン、連結ネック、膜貫通ドメイン及び細胞外Ｃ末端に位置するレクチン様結合ドメインを含有する。ＬＯＸ－１は、細胞膜中の脂質ラフトに局在化された多量体の形成を介してリガンドに結合し、内部移行する。ＬＯＸ－１は、ネックドメインでタンパク質分解によって切断され、可溶性ＬＯＸ－１（ｓＬＯＸ１）を放出し得る。
ＬＯＸ－１は、内皮動脈壁における酸化型ＬＤＬ（ｏｘ－ＬＤＬ）のための重要なスカベンジャー受容体である。ｏｘ－ＬＤＬは、炎症を促進する修飾されたＬＤＬ粒子であり、したがってアテローム発生（動脈の内膜層におけるプラークの形成）に寄与すると考えられる。ｏｘ－ＬＤＬによるＬＯＸ－１活性化は、泡沫細胞形成（プラーク形成に寄与するＬＤＬを含有する脂質蓄積マクロファージ）、内皮細胞機能不全、アポトーシス、血管ＳＭＣ増殖、コラーゲン分解、活性酸素種生成、血管炎症及び血小板活性化を引き起こす細胞内シグナル伝達のカスケードを誘発する（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。例えば、ヒトＬＯＸ－１受容体シグナル伝達に対するインビトロ試験は、ＬＯＸ－１に結合するリガンドがＲＯＳ生成を増大させ、アルギナーゼを活性化することを示した（非特許文献４）。次に、これは、内皮ＮＯ生成を阻害して、内皮の硬直及び機能不全をもたらす（非特許文献５）。ＬＯＸ－１は、通常、平滑筋細胞（ＳＭＣ）、線維芽細胞及び血小板を含む多くの細胞型において低レベルで発現されるが、その発現は、糖尿病、高血圧症及び脂質異常症を含む病理学的状態において増加される（非特許文献６）。アテローム性動脈硬化プラークでは、ＬＯＸ１は、内皮細胞、平滑筋細胞及びマクロファージに発現する。その発現は、炎症促進性の刺激によって誘導されると考えられる。
アテローム性動脈硬化症は、動脈壁に脂質、マクロファージ及び線維要素が病変として蓄積することによって生じる複合疾患である。この病変が複合プラークに発達して、動脈管腔が狭小化し、慢性炎症の病巣となる。プラークは、破裂を起こし易く、脳卒中及び心筋梗塞を含む有害な心血管イベントにつながる血栓症を惹起する。アテローム性動脈硬化症は、冠動脈疾患（「冠疾患」とも称される）、脳卒中及び末梢動脈疾患の主要な原因である。冠血管炎症及びアテローム性動脈硬化症のリスク要因となる高血圧症、糖尿病、脂質異常症及びライフスタイル特性（喫煙及び肥満など）が一層蔓延していることに起因して、アテローム性動脈硬化症及び冠血管炎症に関連する死亡率は、上昇の一途をたどっている。血小板阻害剤、降圧薬、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、血栓溶解剤、経皮的動脈拡張薬、ステント留置術又は冠動脈バイパス術を含む標準治療による介入は、多大な臨床的有用性をもたらしている。しかしながら、予防戦略及び治療の使用にも関わらず、主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）に罹患している多数の患者が依然として存在している。したがって、単独で又は標準治療と組み合わせて使用され得る新規治療薬及び治療レジメンが必要とされている。
ＬＯＸ－１結合タンパク質は、以前に記載されている。特許文献１において、本出願人は、ヒトＬＯＸ－１に結合するヒトｍＡｂ断片（ＬＯＸ５１４）を単離するためにファージディスプレイ技術を使用した。ＬＯＸ５１４は、ヒトＬＯＸ－１に対する選択によって未処置のヒトのサブトラクティブな一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）ファージディスプレイライブラリーから単離された。その後、ＬＯＸ５１４の親和性は、リードｓｃＦｖ ＬＯＸ５１４０１１０を作製するためにｓｃＦｖ可変ドメインの標的化された変異誘発によって最適化された（全体的な開示が参照により本明細書に組み込まれる特許文献１に記載される）。このタンパク質は、ｏｘＬＤＬ結合及びＬＯＸ－１を介するシグナル伝達を阻害することが示された。
ＬＯＸ－１結合タンパク質（特許文献１に記載されるｓｃＦｖ ＬＯＸ５１４０１１０など）は、以前に記載されており、いくつかの前臨床の証拠は、血管機能不全、プラーク進行、破裂及び血栓症、アテローム性動脈硬化症及び炎症性病態の促進においてＬＯＸ１を関係付けている。例えば、非特許文献７を参照されたい。例えば、ＬＯＸ１ノックアウトＬＤＬＲ－／－アテローム性動脈硬化症易発性マウスは、大動脈粥状硬化症が低減し、血管壁コラーゲン沈着が減少している（非特許文献８）。他方で、ＬＯＸ１の過剰発現は、アテローム発生のマウスモデルにおける動脈硬化プラーク形成を増加させた（非特許文献９）。切断型可溶性ＬＯＸ－１（ｓＬＯＸ－１）のレベルの上昇は、急性冠症候群（非特許文献１０；非特許文献１１）、収縮期心不全（非特許文献１２）、虚血性脳卒中（非特許文献１３）、全身性エリテマトーデス（非特許文献１４）及び乾癬（非特許文献１５）を有するヒト患者において報告されている。しかしながら、アテローム性動脈硬化症を有する患者に対するＬＯＸ－１阻害の効果及びそのような患者を治療するために適用可能な治療レジメンは、調査されなかった。
この研究において、本発明者らは、ＭＥＤＩ６５７０と指定された完全ＩｇＧ１λ ＴＭ分子としてｓｃＦｖ ＬＯＸ５１４０１１０（特許文献１に記載されるとおり）を再フォーマットした。ＭＥＤＩ６５７０のＦｃドメインは、エフェクター機能の低減をもたらす、ＴＭと称される３個のアミノ酸変異（Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ）を含有する。本発明者らは、血管／冠血管炎症及びアテローム性動脈硬化症に関与するいくつかのプロセスに対するＭＥＤＩ６５７０のインビトロでの効果をさらに試験し、ＭＥＤＩ６５７０が血管／冠血管炎症を低減し、内皮機能を回復させ、プラーク不安定性を低減し、アテローム性動脈硬化症を低減し得ることを実証した。本発明者らは、臨床研究を介して、ヒト対象への抗ＬＯＸ１結合タンパク質（ＭＥＤＩ６５７０）の投与が、特にベースラインで検出可能なプラークを有する対象において、脂質に富む非石灰化冠血管プラーク体積の数的な減少をもたらすことをさらに見出した。
本研究の前に、アテローム性動脈硬化症の治療の調査は、主にアテローム性動脈硬化症と関連する脂質レベルの上昇に対する作用に注目した。しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、アテローム性動脈硬化症を、血管／冠血管炎症（炎症促進性の経路及びＲＯＳ生成に対する阻害性の効果並びにマクロファージの炎症消散機能の回復を介して）、非石灰化プラークの集積（泡沫細胞形成及び炎症に対する阻害性の効果を介して）及びプラーク安定化（マクロファージ機能の回復、ＭＭＰ－９産生の阻害及びアポトーシスによるプラーク再構築の低減を介して）に作用することによって治療することができ、それによりこれらの現象と関連する急性冠症候群のリスクも低減することを発見した。
本発明者らは、ＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１の阻害と関連する有利な効果を４週毎に約１回の５０ｍｇ～５００ｍｇの用量のＬＯＸ－１の投与で得ることができることをさらに見出した。
Ｌｕ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．２００９；１０４（５）：６１９－２７
Ｌｉ Ｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．２００４；９４（７）：８９２－９０１
Ｅｔｏ Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００６；３４１（２）：５９１－８
Ｒｙｏｏ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２０１１；２１４（２）：２７９－８７
Ｐａｎｄｅｙ Ｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．２０１４；１１５（４）：４５０－９
Ｐｏｔｈｉｎｅｎｉ ＮＶＫ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１７；６９（２２）：２７５９－６８
Ｕｌｒｉｃｈ－Ｍｅｒｚｅｎｉｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．１７（８）：９０５－１９（２０１３）
Ｍｅｈｔａ ｅｔ ａｌ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１００：１６３４－１６４２（２００７）
Ａｋｈｍｅｄｏｖ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１４；３５（４０）：２８３９－４８
Ｋｕｍｅ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃ Ｊ．２０１０；７４（７）：１３９９－４０４
Ｍｉｓａｋａ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ Ｒｅｓ Ｉｎｔ．２０１４；２０１４：６４９１８５
Ｂｅｓｌｉ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１６；７１（２）：１８５－９０
Ｓｋａｒｐｅｎｇｌａｎｄ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃ．２０１８；７（２）
Ｓａｇａｒ Ｄ，ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０２０；１５（３）：ｅ０２２９１８４
Ｄｅｙ ＡＫ，ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１９
したがって、一態様では、本発明は、対象において血管炎症、冠血管炎症及び／又はアテローム性動脈硬化症と関連する疾患を治療する方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含み、方法は、対象における非石灰化冠血管プラーク体積及び／又は低減衰プラーク体積を低減する。関連する態様では、本発明は、血管炎症、冠血管炎症及び／又はアテローム性動脈硬化症と関連する疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で対象に投与する工程を含み、方法は、対象における非石灰化冠血管プラーク体積及び／又は低減衰プラーク体積を低減する。関連する態様では、本発明は、対象において血管炎症、冠血管炎症及び／又はアテローム性動脈硬化症と関連する疾患を治療するための医薬の製造におけるＬＯＸ－１結合タンパク質の使用を提供し、冠血管炎症及び／又はアテローム性動脈硬化症と関連する疾患を治療する方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含み、方法は、対象における非石灰化冠血管プラーク体積及び／又は低減衰プラーク体積を低減する。関連する態様では、本発明は、心血管疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で対象に投与する工程を含み、方法は、対象における非石灰化冠血管プラーク体積及び／又は低減衰プラーク体積を低減する。関連する態様では、本発明は、対象において心血管疾患を治療するための医薬の製造におけるＬＯＸ－１結合タンパク質の使用を提供し、心血管疾患を治療する方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含み、方法は、対象における非石灰化冠血管プラーク体積及び／又は低減衰プラーク体積を低減する。
さらなる態様では、本発明は、冠動脈プラーク体積の低減を、それを必要とする対象において行う方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で対象に投与することを含む。関連する態様では、本発明は、冠動脈プラーク体積の低減を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で対象に投与する工程を含む。関連する態様では、本発明は、対象において冠動脈プラーク体積を低減するための医薬の製造におけるＬＯＸ－１結合タンパク質の使用を提供し、冠動脈プラークを低減する方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む。
さらなる態様では、本発明は、心不全の予防を、それを必要とする対象において行う方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で対象に投与することを含む。関連する態様では、本発明は、心不全の予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で対象に投与する工程を含む。関連する態様では、本発明は、対象において心不全を予防するための医薬の製造におけるＬＯＸ－１結合タンパク質の使用を提供し、心不全を予防する方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む。
さらなる態様では、本発明は、心筋梗塞の予防を、それを必要とする対象において行う方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で対象に投与することを含む。関連する態様では、本発明は、心筋梗塞の予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で対象に投与する工程を含む。関連する態様では、本発明は、対象において心筋梗塞を予防するための医薬の製造におけるＬＯＸ－１結合タンパク質の使用を提供し、心筋梗塞を予防する方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む。
さらなる態様では、本発明は、血管及び／又は冠血管炎症の低減を、それを必要とする対象において行う方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で対象に投与することを含む。関連する態様では、本発明は、血管及び／又は冠血管炎症の低減を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で対象に投与する工程を含む。関連する態様では、本発明は、対象において血管及び／又は冠血管炎症を低減するための医薬の製造におけるＬＯＸ－１結合タンパク質の使用を提供し、血管及び／又は冠血管炎症を低減する方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む。
さらなる態様では、本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療を、それを必要とする対象において行う方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で対象に投与することを含み、方法は、対象における非石灰化冠血管プラーク体積を低減する。関連する態様では、本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で対象に投与する工程を含む。関連する態様では、本発明は、対象においてアテローム性動脈硬化症を治療するための医薬の製造におけるＬＯＸ－１結合タンパク質の使用を提供し、アテローム性動脈硬化症を治療する方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む。
さらなる態様では、本発明は、疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含み、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与する工程は、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ又は約５００ｍｇの用量を投与することを含み、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の複数の用量を対象に投与することを含み、各用量は、直前の用量の約４週後に対象に投与される。関連する態様では、本発明は、疾患又は病態の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与する工程を含み、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与する工程は、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ又は約５００ｍｇの用量を投与することを含み、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の複数の用量を対象に投与することを含み、各用量は、直前の用量の約４週後に対象に投与される。関連する態様では、本発明は、疾患又は病態の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬の製造におけるＬＯＸ－１結合タンパク質の使用を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含み、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与する工程は、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ又は約５００ｍｇの用量を投与することを含み、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の複数の用量を対象に投与することを含み、各用量は、直前の用量の約４週後に対象に投与される。疾患又は病態は、血清ＬＯＸ－１の上昇と関連する疾患又は病態であり得る。したがって、疾患又は病態は、膜結合型ＬＯＸ－１の上昇とも関連し得る。方法は、対象における非石灰化冠血管プラーク体積及び／又は低減衰プラーク体積を低減し得る。疾患は、血管炎症、冠血管炎症及び／又はアテローム性動脈硬化症と関連する疾患であり得る。疾患は、心不全であり得る。疾患を治療又は予防する方法は、冠動脈プラーク体積の低減を、それを必要とする対象において行う方法であり得る。疾患を治療又は予防する方法は、血管及び／又は冠血管炎症の低減を、それを必要とする対象において行う方法であり得る。疾患を治療又は予防する方法は、アテローム性動脈硬化症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であり得る。
さらなる態様では、本発明は、ＬＯＸ－１媒介性疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象が冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって検出可能な非石灰化冠血管プラークを有する場合、治療有効量のＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与する工程を含む方法を提供する。方法は、対象に対して冠血管コンピューター断層撮影血管造影を実施することと、対象が検出可能な非石灰化冠血管プラークを有する場合、ＬＯＸ－１結合タンパク質による治療のために対象を選択することとをさらに含み得る。
本発明のいずれかの態様のいずれかの実施形態は、以下の特徴のいずれか１つ以上を有し得る。
ＬＯＸ－１結合タンパク質は、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片であり得る。抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び／又は配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、配列番号８の重鎖可変領域配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み得る。抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、配列番号１０の軽鎖可変領域配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み得る。抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、配列番号８のアミノ酸配列及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列を含み得る。抗ＬＯＸ－１抗体は、ヒトＩｇラムダ定常ドメインである軽鎖免疫グロブリン定常ドメインを含み得る。抗ＬＯＸ－１抗体は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメインを含み得る。ＩｇＧ１定常Ｆｃ領域ドメインは、２３４、２３５及び３３１位に変異を含有し得、位置の付番は、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。ＩｇＧ１ Ｆｃドメインは、変異Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ及びＰ３３１Ｓを含有し得、位置の付番は、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う。抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、配列番号１１の重鎖定常ドメイン配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み得る。抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、配列番号１２の軽鎖定常ドメイン配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み得る。抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、配列番号１１のアミノ酸配列及び／又は配列番号１２のアミノ酸配列を含み得る。特定の実施形態では、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、配列番号１３の完全長重鎖配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み得る。抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、配列番号１４の完全長軽鎖配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含み得る。抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、配列番号１３のアミノ酸配列及び／又は配列番号１４のアミノ酸配列を含み得る。
方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の複数の用量を対象に投与することを含み得、各用量は、直前の用量の約４週後に対象に投与される。ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与する工程は、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ又は約５００ｍｇの用量を投与することを含み得る。ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与する工程は、約３０～約５００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質、約５０～約５００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質、約９０～約５００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０～約４００ｍｇ又は約２５０～約４００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質の用量を投与することを含み得る。ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与する工程は、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ又は約５００ｍｇの用量を投与することを含み得る。各用量は、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約４００ｍｇの用量であり得る。各用量は、約１５０ｍｇ又は少なくとも１５０ｍｇの用量であり得る。各用量は、約４００ｍｇの用量であり得る。各用量は、約２５０ｍｇの用量であり得る。方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の複数の用量を対象に投与する工程を含み得、各用量は、直前の用量の約４週後に対象に投与され、各用量は、約５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約４００ｍｇ、任意選択により約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約４００ｍｇの用量である。各用量は、皮下投与され得る。
方法は、対象における非石灰化冠血管プラーク体積、低減衰冠血管プラーク体積及び／又は％アテロームを低減し得る。方法は、対象の最も病的な冠血管部分における非石灰化冠血管プラーク体積、低減衰冠血管プラーク体積及び／又は％アテロームを低減し得る。方法は、対象における全体的な非石灰化冠血管プラーク体積、全体的な低減衰冠血管プラーク体積及び／又は全体的な％アテロームを低減し得る。方法は、対象の最も病的な冠血管部分における非石灰化冠血管プラーク体積又は対象の全体的な非石灰化冠血管プラーク体積を少なくとも１ｍｍ３、少なくとも２ｍｍ３、少なくとも３ｍｍ３、少なくとも４ｍｍ３、少なくとも５ｍｍ３、少なくとも６ｍｍ３、少なくとも７ｍｍ３、少なくとも８ｍｍ３、少なくとも９ｍｍ３又は少なくとも１０ｍｍ３だけ低減し得る。方法は、対象の最も病的な冠血管部分における非石灰化冠血管プラーク体積又は対象の全体的な非石灰化冠血管プラーク体積を少なくとも１０ｍｍ３だけ低減し得る。非石灰化冠血管プラーク体積、及び／又は低減衰プラーク体積、及び／又は％アテロームの低減は、ベースライン時及び治療の約１２週後、治療の約１６週後、治療の約１７週後、治療開始の約１２１日後、治療の約３２週後、治療の約３６週後又は治療開始の約２５２日後の非石灰化冠血管プラーク体積、及び／又は低減衰プラーク体積、及び／又は％アテロームを比較することによって評価され得る。非石灰化冠血管プラーク体積、低減衰プラーク体積及び／又は％アテロームの低減は、ベースライン時に最も病的な冠血管部分に関して評価され得る。方法は、冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって評価されるとおり、対象において血管周囲脂肪減衰指数を低減し得る。方法は、冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって評価されるとおり、対象において冠動脈管腔体積及び／又は動脈血流予備能を増加させ得る。方法は、心エコー検査によって評価されるとおり、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、対象のグローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）、拡張終末期容積係数、収縮終末期容積係数、左房容積係数及び／又は対象のＥ／ｅ’比（早期僧帽弁流入速度／拡張早期僧帽弁輪運動速度）の１つ以上の変化を引き起こし得る。ＬＶＥＦの変化は、上昇であり得る。Ｅ／ｅ’比の変化は、低下であり得る。ＧＬＳの変化は、上昇であり得る。左房係数の変化は、低下であり得る。拡張終末期容積係数及び／又は収縮終末期容積係数の変化は、低下であり得る。
対象は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を投与する前に冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって検出可能な非石灰化プラークを有し得る。方法は、冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって対象の非石灰化冠血管プラーク体積を測定することと、対象が検出可能な非石灰化冠血管プラークを有する場合、ＬＯＸ－１結合タンパク質による治療のために対象を選択することとを含み得る。対象は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を投与する前に心筋梗塞を経験していてもよい。対象は、健康な対象と比較して上昇した血清可溶性ＬＯＸ－１レベルと関連する病態を有し得る。対象は、糖尿病を有し得る。対象は、２型糖尿病を有し得る。対象は、心血管疾患を有するか又はそれを発症するリスクを有し得る。心血管疾患は、血管炎症、冠血管炎症及び／又はアテローム性動脈硬化症と関連付けられ得る。対象は、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、頸動脈疾患、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症関連動脈瘤、血管機能不全、再狭窄、再灌流傷害、虚血、細小血管障害及び心筋虚血から選択される疾患を有するか又はそれを発症するリスクを有し得る。対象は、心不全を有するか又はそれを発症するリスクを有し得る。
本発明は、ＬＯＸ－１結合タンパク質（例えば、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片）を使用して対象において血管炎症（冠血管炎症を含むがこれに限定されない）及びアテローム性動脈硬化症などのＬＯＸ－１関連疾患を治療する方法に関する。
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、別途文脈から明らかに示されない限り、複数形を含む。「１つの（ａ）」（又は「１つの（ａｎ）」）という語並びに「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書で互換的に使用され得る。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、別途文脈から明らかに示されない限り、複数形を含む。「１つの（ａ）」（又は「１つの（ａｎ）」）という語並びに「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書で互換的に使用され得る。
さらに、本明細書で使用される「及び／又は」は、他の特徴又は構成要素の有無に関わらず、２つの特定の特徴又は構成要素のそれぞれの特定の開示であるとみなされるべきである。したがって、本明細書において、「Ａ及び／又はＢ」などの語句で使用される「及び／又は」という用語は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」（単独）並びに「Ｂ」（単独）を含むことが意図されている。同様に、「及び／又は」という用語は、「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」のような表現で使用される場合、以下の態様：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）の各々を包含するものとする。
態様が「含む」という語とともに本明細書に記載される場合には常に、「からなる」及び／又は「から本質的になる」という用語において記載される他に類似の態様も提供される。
用語「約」は、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、数値との関連で使用されるとき、当業者によく知られており、許容できる精度の間隔を表す。一般に、そのような精度の間隔は、±１５％である。
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本開示が関係する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；及びＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される用語の多くの一般辞書を当業者に提供する。
単位、接頭辞及び記号は、これらの国際単位系（ＳＩ）で認められている形態で表記される。数値範囲には、この範囲を画定する数字が含まれる。特に指示がない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシ方向に左から右に記述される。アミノ酸は、本明細書では、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名委員会が推奨するその一般的に知られる三文字記号又は一文字記号によって参照される。ヌクレオチドは、それらの一般的に認められた一文字コードで参照される。本明細書に提供される見出しは、本明細書を全体として参照することによって有され得る様々な態様又は本開示の態様の限定ではない。したがって、直下に定義される用語は、本明細書全体を参照することによってより詳細に定義される。
本明細書は、ＬＯＸ－１結合タンパク質及びその使用を記載する。ＬＯＸ－１結合は、ヒトＬＯＸ－１に特異的に結合し、それを中和するタンパク質である。ＬＯＸ－１結合タンパク質は、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片であり得る。したがって、ＬＯＸ－１に結合する抗ＬＯＸ－１抗体、その抗体断片、バリアント又は誘導体の使用も記載される。
抗体又はその断片、バリアント若しくは誘導体は、参照抗体又は抗原結合断片の所与のエピトープへの結合を、それがそのエピトープにそれが参照抗体又は抗原結合断片のエピトープへの結合をある程度遮断する程度まで優先的に結合する場合、競合的に阻害すると言われる。競合的阻害は、当技術分野で知られる任意の方法、例えば競合ＥＬＩＳＡアッセイにより判定され得る。結合分子は、所与のエピトープへの参照抗体又は抗原結合断片の結合を少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％又は少なくとも５０％競合的に阻害すると言うこともできる。例えば、ＬＯＸ－１結合タンパク質は、本明細書に記載されるとおりの抗ＬＯＸ－１抗体又は抗体断片のＬＯＸ－１への結合を競合的に阻害する抗体、その断片、バリアント又は誘導体であり得る。
本明細書で開示される抗体又はその抗原結合断片、バリアント若しくは誘導体は、抗原のエピトープ又は部分、例えばそれらが認識するか又は特異的に結合する標的多糖の点から記載又は指定され得る。例えば、抗ＬＯＸ－１抗体の抗原結合ドメインと特異的に相互作用するヒトＬＯＸ－１の部分は、「エピトープ」である。特に、用語「エピトープ」は、本明細書で使用する場合、本開示のＬＯＸ１結合タンパク質（例えば、抗体）と結合可能なＬＯＸ１、例えば、ヒトＬＯＸ１（ｈＬＯＸ１）又はサルＬＯＸ１（例えば、Ｍ．シノモルグス（Ｍ．ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）／Ｍ．ファシクラリス（Ｍ．ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ））のタンパク質決定基を指す。
「結合親和性」は、一般に、分子の単一の結合部位（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合相互作用の力の合計を指す。特に指示がない限り、本明細書中で使用される場合、「結合親和性」は、結合対（例えば抗体と抗原）のメンバー間の１：１相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表され得る。親和性は、本明細書中に記載されるものを含む、当技術分野で知られる一般的な方法によって測定され得る。結合親和性を測定する様々な方法が当技術分野で知られており、いずれも本開示のために使用することができる。
「効力」は、通常、特に指定されない限り、ｎＭ又はｐＭ単位のＩＣ５０値として表される。ＩＣ５０は、抗体分子の中央値阻害濃度である。機能アッセイでは、ＩＣ５０は、生物学的反応をその最大値の５０％低下させる濃度である。リガンド結合試験では、ＩＣ５０は、受容体結合を最大特異的結合レベルの５０％低下させる濃度である。ＩＣ５０は、当技術分野において知られる手段によって計算することができる。
抗体の「可変領域」は、単独又は組み合わせられた、抗体軽鎖の可変領域又は抗体重鎖の可変領域を指す。重鎖及び軽鎖の可変領域はそれぞれ、超可変領域としても知られる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続された４つのフレームワーク領域（ＦＷ）からなる。各鎖におけるＣＤＲは、ＦＷ領域によって隣接して一緒に保持されており、他の鎖由来のＣＤＲとともに抗体の抗原結合部位の形成に寄与している。Ｋａｂａｔ付番方式は、一般に、可変ドメイン内の残基（概ね軽鎖の残基１～１０７及び重鎖の残基１～１１３）を指す際に使用される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）参照により本明細書に組み込まれる）。Ｋａｂａｔにあるようなアミノ酸位置の付番は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）における抗体編集物の重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインに使用される付番方式を指す。この付番方式を使用する場合、実際の線状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＷ又はＣＤＲの短縮又はそれへの挿入に対応するより少ないか又は追加のアミノ酸を含有し得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後に単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）を含み得、重鎖ＦＷ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ及び８２ｃなど）を含み得る。残基のＫａｂａｔ付番は、所与の抗体について、相同性領域において抗体の配列を「標準」Ｋａｂａｔ付番配列とアラインメントすることにより決定され得る。本明細書全体を通じて使用される場合、記載されるＶＨ ＣＤＲ配列は古典的Ｋａｂａｔ付番位置に対応し、すなわち、Ｋａｂａｔ ＶＨ－ＣＤＲ１は、３１～３５位にあり、ＶＨ－ＣＤＲ２は、５０～６５位にあり、ＶＨ－ＣＤＲ３は、９５～１０２位にある。ＶＬ－ＣＤＲ１、ＶＬ－ＣＤＲ２及びＶＬ－ＣＤＲ３も古典的Ｋａｂａｔ付番位置、すなわちそれぞれ２４～３４位、５０～５６位及び８９～９７位に対応する。
用語「ＴＭ」又は「ＴＭ変異体」は、その変異を有する抗体のエフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣ）の低下をもたらすＩｇＧ１定常領域における変異を指す。ＴＭ変異体は、ＩｇＧ１の重鎖に導入されるエフェクターヌルヒトＩｇＧ１をもたらす３つの変異Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓの組み合わせを含む（ＥＵ付番、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）。
「治療有効」量は、本明細書で使用する場合、ＬＯＸ－１関連疾患を有する対象にある程度の改善又は利益をもたらす治療剤の量である。したがって、「治療上有効」量は、ＬＯＸ－１関連疾患の少なくとも１つの臨床症状にある程度の緩和、軽減及び／又は減少をもたらす量である。さらに、当業者は、ある程度の利益が対象に対してもたらされる限り、治療効果が完全であるか又は根治的である必要がないことを十分に理解するであろう。いくつかの態様では、用語「治療有効」は、それを必要としている患者においてＬＯＸ－１活性及び／又は発現を低下させることができる治療剤の量を指す。
本明細書で使用する場合、ＬＯＸ－１媒介性疾患又は障害を有する患者における「十分な量」又は特定の結果に達する「のに十分な量」は、任意選択により治療効果（すなわち治療有効量の投与による）である、所望の効果をもたらすのに有効な治療剤（例えば、ＭＥＤＩ６５７０などの抗体）の量を指す。いくつかの態様では、そのような特定の結果は、それを必要とする患者におけるＬＯＸ－１活性及び／又は発現の低下である。
本明細書で使用する場合、用語「コンピューター断層撮影」又は「ＣＴ」は、スキャンされた臓器、組織又は対象の特定領域の断層撮影画像（仮想的「スライス」）を使用する画像診断方法を指す。デジタル幾何処理を使用して、対象又は臓器の内部の三次元（３Ｄ）画像を単一の回転軸周囲で撮られた一連の二次元（２Ｄ）Ｘ線撮影画像から作成する。本明細書で使用する場合、用語「コンピューター断層撮影スキャン」又は「ＣＴスキャン」は、ｘ線を含むがこれに限定されない任意の好適な方法を使用して得られる断層撮影画像の生成を指す。好適には、ＣＴは、コンピューター断層撮影血管造影（ＣＴＡ）である。
用語「ＬＯＸ１」、「ＬＯＸ－１」及び「レクチン様酸化型低密度リポタンパク質受容体－１」は、本明細書で互換的に使用され、ＬＯＸ－１及び／又はその生物学的に活性な断片を指す。ヒトＬＯＸ－１の３つの既知のアイソフォームのタンパク質配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ７８３８０－１、Ｐ７８３８０－２及びＰ７８３８０－３並びにＲｅｆＳｅｑ識別子ＮＰ＿００２５３４．１、ＮＰ＿００１１６６１０３．１及びＮＰ＿００１１６６１０４．１（それぞれ）の下で入手可能である。対応するｍＲＮＡ配列は、ＲｅｆＳｅｑ識別子ＮＭ＿００２５４３．３、ＮＭ＿００１１７２６３２．１及びＮＭ＿００１１７２６３３．１の下で入手可能である。これらの配列の各々は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
２つ以上の核酸又はタンパク質に関連して、用語「同一」又はパーセント配列「同一性」は、いかなる保存的アミノ酸置換も配列同一性の一部として考慮することなく、最大の一致となるように（必要に応じてギャップを導入して）比較及びアラインメントしたときに同じであるか、又は同じである特定の割合のヌクレオチド又はアミノ酸残基を有する２つ以上の配列又は部分配列を指す。同一性パーセントは、配列比較ソフトウェア若しくはアルゴリズムを使用して又は目視調査により測定され得る。アミノ酸配列又はヌクレオチド配列のアラインメントを得るために使用され得る様々なアルゴリズム及びソフトウェアが当技術分野において知られる。
用語「阻害する」、「遮断する」、「低減する」及び「抑制する」は、本明細書では互換的に使用され、活性の完全な遮断を含むいずれかの生物学的活性の統計的に有意な低下を指す。例えば、「阻害」は、ＬＯＸ１生物学的活性の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％の低下を指し得る。
疾患、障害又は病態の治療の方法の本明細書のいずれかの開示は、そのような方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質及び疾患、病態の障害を治療するための医薬の製造におけるＬＯＸ－１結合タンパク質の使用も指すと解釈されるべきである。
ＬＯＸ－１関連疾患
ＬＯＸ－１関連疾患は、ＬＯＸ－１タンパク質のレベル及び／又は活性の上昇と関連する疾患である。したがって、本開示は、対象においてＬＯＸ－１の上方制御と関連する疾患を治療する方法に関する。これらは、血管炎症、冠血管炎症、アテローム性動脈硬化症及び関連する障害、例えば、心不全（ＨＦ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、再灌流傷害、再狭窄、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、頸動脈疾患、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症関連動脈瘤、血管機能不全、微小血管疾患、虚血（例えば、心筋虚血）及び微小血管疾患（「冠微小血管疾患」（ＭＣＤ）又は「冠動脈微小循環疾患」（ＭＶＤ）、「小動脈疾患」又は「小血管病」とも称される）（合わせて「心血管疾患」（ＣＶＤ）と呼ばれる）を含む。したがって、対象において心血管疾患を治療する方法も本明細書で記載され、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む。心血管疾患は、好適には、血管炎症、冠血管炎症及び／又はアテローム性動脈硬化症と関連する疾患である。
ＬＯＸ－１関連疾患は、ＬＯＸ－１タンパク質のレベル及び／又は活性の上昇と関連する疾患である。したがって、本開示は、対象においてＬＯＸ－１の上方制御と関連する疾患を治療する方法に関する。これらは、血管炎症、冠血管炎症、アテローム性動脈硬化症及び関連する障害、例えば、心不全（ＨＦ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、再灌流傷害、再狭窄、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、頸動脈疾患、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症関連動脈瘤、血管機能不全、微小血管疾患、虚血（例えば、心筋虚血）及び微小血管疾患（「冠微小血管疾患」（ＭＣＤ）又は「冠動脈微小循環疾患」（ＭＶＤ）、「小動脈疾患」又は「小血管病」とも称される）（合わせて「心血管疾患」（ＣＶＤ）と呼ばれる）を含む。したがって、対象において心血管疾患を治療する方法も本明細書で記載され、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む。心血管疾患は、好適には、血管炎症、冠血管炎症及び／又はアテローム性動脈硬化症と関連する疾患である。
アテローム性動脈硬化症は、動脈壁がアテローム性プラーク（本明細書で「プラーク」とも称される）の集積に起因する動脈の狭小化をもたらす場合がある病変を発症する病態である。アテローム性プラークは、動脈壁の内層におけるマクロファージ、壊死組織片、脂質、カルシウム（石灰化プラークの場合）及び線維性結合組織の異常な蓄積である。本発明者らは、本明細書に記載されるとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質によるＬＯＸ－１の阻害が非石灰化プラーク体積及びアテロームのパーセンテージの低減並びに血管管腔体積及び動脈中の血流予備能（例えば、心筋血流予備比及び冠血流予備比を含む）の増加をもたらし得ることを実証した。したがって、本明細書では、アテローム性動脈硬化症又はアテローム性動脈硬化症と関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法が提供される。実施形態では、対象は、アテローム性動脈硬化症を有するか又はそれを発症するリスクを有する。
血管炎症は、異常なレベルの炎症が１つ以上の血管において発症する病態である。冠血管炎症は、異常なレベルの炎症が、心臓を取り囲み、心臓に血液を供給する動脈において発症する病態である。本発明者らは、本明細書に記載されるとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質によるＬＯＸ－１の阻害が、ＬＯＸ－１を発現する血液細胞（例えば、マクロファージなど）における炎症経路（例えば、サイトカインの分泌、ＮＦｋＢ経路の活性化など）の阻害及びマクロファージによる炎症の消散を促進する機能の回復（例えば、泡沫細胞転換の阻害、エフェロサイトーシスの回復）をもたらし得ることを実証した。したがって、本明細書では、血管炎症及び特に冠血管炎症又は冠血管炎症と関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法も提供される。実施形態では、対象は、血管炎症を有するか又はそれを発症するリスクを有する。実施形態では、対象は、冠血管炎症を有するか又はそれを発症するリスクを有する。
虚血は、組織への血液供給が制限されて、組織への酸素供給の不足を引き起こす病態である。心筋虚血は、心筋に影響を及ぼす虚血を指す。アテローム性動脈硬化症は、血管内の流量の制限及びアテローム硬化性プラークの周囲又はプラークの破裂時に生じ得る血栓症により、虚血の主要な原因である。本発明者らは、本明細書に記載されるとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質によるＬＯＸ－１の阻害が非石灰化プラーク体積及びアテロームのパーセンテージの低減、血管管腔体積及び動脈中の血流予備能（例えば、心筋血流予備比及び冠血流予備比を含む）の増加並びにプラークの安定化（すなわち泡沫細胞の転換を阻害し、エフェロサイトーシスを回復させ、再構築を低減し、且つ／又はＭＭＰ－９発現を阻害することによる、プラーク破裂のリスクの低減）をもたらし得ることを実証した。したがって、本明細書では、虚血又は虚血と関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法も提供される。実施形態では、対象は、心筋虚血を有するか又はそれを発症するリスクを有する。
梗塞は、不十分な血液供給（すなわち遷延性虚血）に起因する１つ以上の組織における壊死性病変と関連する病態を指す。アテローム性動脈硬化症は、血管内の流量の制限及びアテローム硬化性プラークの周囲又はプラークの破裂時に生じ得る血栓症により、梗塞の主要な原因である。本発明者らは、本明細書に記載されるとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質によるＬＯＸ－１の阻害が非石灰化プラーク体積及びアテロームのパーセンテージの低減、血管管腔体積及び動脈中の血流予備能（例えば、心筋血流予備比及び冠血流予備比を含む）の増加並びにプラークの安定化（すなわち泡沫細胞の転換を阻害し、エフェロサイトーシスを回復させ、再構築を低減し、且つ／又はＭＭＰ－９発現を阻害することによる、プラーク破裂のリスクの低減）をもたらし得ることを実証した。したがって、本明細書では、梗塞又は梗塞と関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法も提供される。実施形態では、対象は、心筋梗塞を有するか又はそれを発症するリスクを有する。特に指示がない限り、用語「心筋梗塞」は、非ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）及びＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）の両方を包含する。ＳＴ部分上昇は、１２リード心電図（ＥＣＧ）上で検出される異常であり、冠動脈中の血流の完全且つ持続的な閉塞と関連すると考えられる。したがって、ＳＴＥＭＩは、通常、胸痛及び特定のＥＣＧ追跡の組み合わせを通して診断される。ＮＳＴＥＭＩは、ＳＴ上昇ＥＣＧトレースを伴わない心筋梗塞を指す。ＮＳＴＥＭＩは、心臓への血液供給の部分的な（完全ではない）遮断と関連し得る。
急性冠症候群（ＡＣＳ）は、心臓への血流の突発的な低減と関連する病態の範囲を指す。この用語は、ＳＴ部分上昇を伴うか又は伴わない不安定狭心症及び心筋梗塞などの病態を包含する。狭心症は、心臓への血流の低減によって引き起こされる胸痛と関連する病態である。不安定狭心症は、心筋損傷の生化学的証拠がないにも関わらず、心臓への血流が低減していることによって特徴付けられ、安静時の遷延性の（＞２０分）狭心症、重症狭心症の新規発症、頻度が増加する狭心症、持続時間が長くなる狭心症若しくは閾値が低くなる狭心症又は最近の心筋梗塞エピソード後に起こる狭心症を含む臨床所見を伴う。冠動脈疾患は、不安定狭心症の最も一般的な原因であり、それ自体は、通常、アテローム性動脈硬化症によって引き起こされる。したがって、本明細書では、ＡＣＳ又はＡＣＳと関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法も提供される。実施形態では、対象は、ＡＣＳを有するか又はそれを発症するリスクを有する。
脳卒中は、脳への血流の減少が壊死性病変を引き起こす病態である。虚血性脳卒中は、血流の低減と関連する脳卒中を指す。虚血性脳卒中は、脳に血液を供給する動脈を介する血流が低減又は遮断されるときに生じる最も一般的な種類の脳卒中である。虚血性脳卒中は、多くの場合アテローム性動脈硬化症と関連する血栓症によって最も一般的に引き起こされる。したがって、本明細書では、脳卒中又は脳卒中と関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法も提供される。実施形態では、対象は、脳卒中を有するか又はそれを発症するリスクを有する。実施形態では、脳卒中は、虚血性脳卒中である。
再灌流傷害（又は「虚血再灌流傷害」）は、血液供給が虚血の期間後に組織に戻るときに引き起こされる組織損傷（細胞機能障害の悪化及び死亡）を指す。上記のとおり、本発明者らは、本明細書に記載されるとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質によるＬＯＸ－１阻害が虚血のリスク及び／又は重症度の低下をもたらし、それにより再灌流傷害のリスク及び／又は重症度を低下させ得ることを実証した。したがって、本明細書では、再灌流傷害又は再灌流傷害と関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法も提供される。実施形態では、対象は、再灌流傷害を有するか又はそれを発症するリスクを有する。
再狭窄は、狭小化に対処する以前の治療後の動脈などの血管の狭小化である狭窄の再発を指す。本発明者らは、本明細書に記載されるとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質によるＬＯＸ－１の阻害がプラークの蓄積及び／又はそれらの破裂を予防及び／又は低減し、それにより血流を改善し得ることを実証した。したがって、本明細書では、再狭窄又は再狭窄と関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法も提供される。
冠動脈疾患（ＣＡＤ）は、冠動脈の閉塞の狭小化である。ＣＡＤは、アテローム性動脈硬化症によって最も一般的に引き起こされる。したがって、本明細書では、ＣＡＤ又はＣＡＤと関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法も提供される。
冠微小血管疾患（ＭＣＤ）は、冠動脈から分岐する微小血管、例えば、小さすぎて通常の冠動脈造影で見ることができない動脈の狭小化である。狭小化は、心筋に進む血液の量を減少させ、胸痛（狭心症）を引き起こす。したがって、本明細書では、ＭＣＤ又はＭＣＤと関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法も提供される。
冠動脈心疾患（ＣＨＤ）は、心臓に血液を供給する血管が狭小化又は遮断される病態である。ＣＨＤは、アテローム性動脈硬化症によって最も一般的に引き起こされる。したがって、本明細書では、ＣＨＤ又はＣＨＤと関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法も提供される。
冠動脈疾患は、頸動脈（脳及び頭部に血液を供給する動脈）におけるアテローム性動脈硬化症と関連する病態である。したがって、本明細書では、頸動脈疾患又は頸動脈疾患と関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法も提供される。
末梢動脈疾患（ＰＡＤ）は、末梢動脈が狭小化又は遮断される病態である。ＰＡＤは、アテローム性動脈硬化症によって最も一般的に引き起こされる。したがって、本明細書では、末梢動脈疾患又は末梢動脈疾患と関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法も提供される。本明細書で使用する場合、ＰＡＤは、下肢ＰＡＤを含むがこれに限定されないいずれかの末梢動脈に影響を及ぼすＰＡＤを包含する。
心不全は、血液を汲み出す心臓の能力が損なわれた病態である。心不全は、ＣＨＤ／ＣＡＤ及び／又は高血圧症と関連付けられ得る。さらに、心不全は、心筋における異常な炎症及び微小血管機能における関連する疾患と関連付けられ得る。本発明者らは、本明細書に記載されるとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質によるＬＯＸ－１の阻害がアテローム性動脈硬化症及び炎症を予防及び／又は低減し得ることを実証した。したがって、本明細書では、心不全又は心不全と関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法も提供される。本明細書で使用する場合、用語「心不全」は、駆出率が低下した心不全又は駆出率が保たれた心不全を指し得る。
本明細書では、冠血管プラーク破裂と関連する病態を治療し、予防し、且つ／又は回復させる方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を投与することを含む方法も提供される。実施形態では、冠血管プラーク破裂と関連する病態は、血栓症又は虚血である。本明細書では、対象においてアテローム硬化性プラークを安定化する方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含む方法も提供される。
血管炎症、アテローム性動脈硬化症及び関連する障害の治療
本明細書に記載される方法は、血管炎症、冠血管炎症、アテローム性動脈硬化症及び関連する障害などのＬＯＸ－１の上昇と関連する障害を治療する。一般に、用語「治療する」、「治療すること」、「治療」などは、症状を緩和するか（低減するか、最小化するか若しくは消失させる）、又は症状の原因を一時的に又は永続的に低減するか、最小化するか若しくは消失させることを意味する。
本明細書に記載される方法は、血管炎症、冠血管炎症、アテローム性動脈硬化症及び関連する障害などのＬＯＸ－１の上昇と関連する障害を治療する。一般に、用語「治療する」、「治療すること」、「治療」などは、症状を緩和するか（低減するか、最小化するか若しくは消失させる）、又は症状の原因を一時的に又は永続的に低減するか、最小化するか若しくは消失させることを意味する。
ＬＯＸ－１関連パラメーター
ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較して可溶性ＬＯＸ－１レベルの著しい低減と関連付けられ得る。用語「可溶性ＬＯＸ－１レベル」（本明細書で「血清ＬＯＸ－１レベル」、「血清ｓＬＯＸ－１レベル」又は単に「ｓＬＯＸ－１レベル」と互換的に称される）は、本明細書に記載されるとおりのアッセイ（例えば、実施例１５を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイを使用して決定されるとおり、対象の血清におけるＬＯＸ－１（ｓＬＯＸ－１）の切断された可溶性ドメインの濃度を指し得る。用語「可溶性ＬＯＸ－１レベル」は、血清試料中の可溶性ＬＯＸ－１タンパク質の総濃度又は遊離ＬＯＸ－１タンパク質（すなわち本明細書に記載されるとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質に結合されないＬＯＸ－１タンパク質）の濃度を指し得る。提供される濃度及び低減は、同じ治療を受けた対象の集団における濃度の平均値若しくは中央値又は濃度の低減を指し得る。提供される濃度及び低減は、対象における測定された濃度又は濃度の低減を指し得る。実施形態では、可溶性ＬＯＸ－１レベルの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも９０％の低減を指し得る。好適には、血清ＬＯＸ－１レベルの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、少なくとも約７０％の低減を指し得る。好適には、可溶性ＬＯＸ－１レベルの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較した血清中の遊離可溶性ＬＯＸ－１レベルの著しい低減を指し得る。実施形態では、血清ｓＬＯＸ－１レベルの著しい低減は、ＬＯＸ－１の検出下限を超えるＬＯＸ－１レベルからＬＯＸ－１の検出下限未満のレベルへの低減を指し得る。低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与（すなわち０日目のＬＯＸ－１結合タンパク質の投与）の少なくとも約１日後、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与の少なくとも約２日後又はＬＯＸ－１結合タンパク質の投与の少なくとも約７日後、約１４日後、約２１日後若しくは約２８日後に測定され得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法が、対象における遊離ｓＬＯＸ－１の血清レベルの低減と関連し得る。遊離ｓＬＯＸ－１の血清レベルの低減は、投与後の少なくとも１つの時点で測定されるとき（例えば、投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８又は２９日後に測定されるとき）及び／又は投与後のある期間内の任意と時点で測定されるとき（例えば、投与の１～１４日後、２～１４日後、３～１４日後、２～１０日後、３～１０日後又は１～２９日後の任意の組み合わせの任意の時点）、少なくとも最小のパーセンテージ（上記のとおり）の低減であり得る。例えば、可溶性ＬＯＸ－１レベルの著しい低減は、投与の１、２、３、４、５、６若しくは７日後又は投与の１～７日後の少なくとも１つの時点で測定されるとき、少なくとも約７５％の低減を指し得る。低減は、定常状態で測定され得る。定常状態は、各投与後の可溶性ＬＯＸ－１のレベルが、先行する投与後のものと同様の（例えば、実質的に同一など）時間的パターンに従う治療レジメンにおける状態を指し得る。実施形態では、低減は、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０回の投与などのいくつかの反復（例えば、Ｑ４Ｗ）投与後に測定され得る。例えば、低減は、治療を開始してからの既定の時間後の投与後の少なくとも１つの時点で測定され得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法は、治療を開始する前及び例えば治療の３２週後、治療の約３６週後など、例えば治療開始の２５２日後又は治療の約１７週後など、例えば治療開始の１２１日後などの治療を開始してから既定の時間後の対象からの試料中で遊離ｓＬＯＸ－１の血清レベルを測定することを含み得る。血清中の可溶性ＬＯＸ－１のレベルは、対象における膜結合型ＬＯＸ－１（ｍＬＯＸ－１）のレベルに関する代替物として使用され得る。
ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較して可溶性ＬＯＸ－１レベルの著しい低減と関連付けられ得る。用語「可溶性ＬＯＸ－１レベル」（本明細書で「血清ＬＯＸ－１レベル」、「血清ｓＬＯＸ－１レベル」又は単に「ｓＬＯＸ－１レベル」と互換的に称される）は、本明細書に記載されるとおりのアッセイ（例えば、実施例１５を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイを使用して決定されるとおり、対象の血清におけるＬＯＸ－１（ｓＬＯＸ－１）の切断された可溶性ドメインの濃度を指し得る。用語「可溶性ＬＯＸ－１レベル」は、血清試料中の可溶性ＬＯＸ－１タンパク質の総濃度又は遊離ＬＯＸ－１タンパク質（すなわち本明細書に記載されるとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質に結合されないＬＯＸ－１タンパク質）の濃度を指し得る。提供される濃度及び低減は、同じ治療を受けた対象の集団における濃度の平均値若しくは中央値又は濃度の低減を指し得る。提供される濃度及び低減は、対象における測定された濃度又は濃度の低減を指し得る。実施形態では、可溶性ＬＯＸ－１レベルの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％又は少なくとも９０％の低減を指し得る。好適には、血清ＬＯＸ－１レベルの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、少なくとも約７０％の低減を指し得る。好適には、可溶性ＬＯＸ－１レベルの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較した血清中の遊離可溶性ＬＯＸ－１レベルの著しい低減を指し得る。実施形態では、血清ｓＬＯＸ－１レベルの著しい低減は、ＬＯＸ－１の検出下限を超えるＬＯＸ－１レベルからＬＯＸ－１の検出下限未満のレベルへの低減を指し得る。低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与（すなわち０日目のＬＯＸ－１結合タンパク質の投与）の少なくとも約１日後、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与の少なくとも約２日後又はＬＯＸ－１結合タンパク質の投与の少なくとも約７日後、約１４日後、約２１日後若しくは約２８日後に測定され得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法が、対象における遊離ｓＬＯＸ－１の血清レベルの低減と関連し得る。遊離ｓＬＯＸ－１の血清レベルの低減は、投与後の少なくとも１つの時点で測定されるとき（例えば、投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８又は２９日後に測定されるとき）及び／又は投与後のある期間内の任意と時点で測定されるとき（例えば、投与の１～１４日後、２～１４日後、３～１４日後、２～１０日後、３～１０日後又は１～２９日後の任意の組み合わせの任意の時点）、少なくとも最小のパーセンテージ（上記のとおり）の低減であり得る。例えば、可溶性ＬＯＸ－１レベルの著しい低減は、投与の１、２、３、４、５、６若しくは７日後又は投与の１～７日後の少なくとも１つの時点で測定されるとき、少なくとも約７５％の低減を指し得る。低減は、定常状態で測定され得る。定常状態は、各投与後の可溶性ＬＯＸ－１のレベルが、先行する投与後のものと同様の（例えば、実質的に同一など）時間的パターンに従う治療レジメンにおける状態を指し得る。実施形態では、低減は、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０回の投与などのいくつかの反復（例えば、Ｑ４Ｗ）投与後に測定され得る。例えば、低減は、治療を開始してからの既定の時間後の投与後の少なくとも１つの時点で測定され得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法は、治療を開始する前及び例えば治療の３２週後、治療の約３６週後など、例えば治療開始の２５２日後又は治療の約１７週後など、例えば治療開始の１２１日後などの治療を開始してから既定の時間後の対象からの試料中で遊離ｓＬＯＸ－１の血清レベルを測定することを含み得る。血清中の可溶性ＬＯＸ－１のレベルは、対象における膜結合型ＬＯＸ－１（ｍＬＯＸ－１）のレベルに関する代替物として使用され得る。
アテローム性動脈硬化症関連パラメーター
様々なパラメーターが、アテローム性動脈硬化症の重症度及びアテローム性動脈硬化症に対する薬物の影響を測定するために利用可能である。これらは、コンピューター断層撮影血管造影（ＣＴＡ）（例えば、プラーク体積、％アテローム、管腔体積、流量及び炎症を含む）及び臨床パラメーター（例えば、高リスクのプラークの特徴を含む）によって得られる尺度を含み得る。ＣＴＡによる冠動脈の評価は、通常、１８の部分（動脈の区域）に分けられ、１つ以上のＣＴＡ尺度は、各部分において別々に評価され得る。本明細書で使用する場合、ＣＴＡ尺度は、通常、冠動脈の１つ以上の部分において評価されるとおりのそれぞれの尺度に関連する。ＣＴＡ尺度は、全冠動脈（それらが「全体の」又は「全体的な」と称され得、それぞれの部分特異的尺度の合計に等しくてもよい場合）又は特定の部分（例えば、「最も病的な部分」など）に関連し得る。用語「最も病的な部分」は、本明細書で使用する場合、それぞれのＣＴＡ尺度が治療前に最高／最低（高い値か低い値かどうかで疾患重症度を示すことに依存する）であると見出された（本明細書で「ベースライン」レベル又は「ベースラインで」評価される尺度とも称される）評価された部分を指す。例えば、対象のための最も病的な部分は、治療前の対象に関して評価された全ての冠動脈部分の中で最高の体積の非石灰化プラークを有すると評価された冠動脈部分を指し得る。
様々なパラメーターが、アテローム性動脈硬化症の重症度及びアテローム性動脈硬化症に対する薬物の影響を測定するために利用可能である。これらは、コンピューター断層撮影血管造影（ＣＴＡ）（例えば、プラーク体積、％アテローム、管腔体積、流量及び炎症を含む）及び臨床パラメーター（例えば、高リスクのプラークの特徴を含む）によって得られる尺度を含み得る。ＣＴＡによる冠動脈の評価は、通常、１８の部分（動脈の区域）に分けられ、１つ以上のＣＴＡ尺度は、各部分において別々に評価され得る。本明細書で使用する場合、ＣＴＡ尺度は、通常、冠動脈の１つ以上の部分において評価されるとおりのそれぞれの尺度に関連する。ＣＴＡ尺度は、全冠動脈（それらが「全体の」又は「全体的な」と称され得、それぞれの部分特異的尺度の合計に等しくてもよい場合）又は特定の部分（例えば、「最も病的な部分」など）に関連し得る。用語「最も病的な部分」は、本明細書で使用する場合、それぞれのＣＴＡ尺度が治療前に最高／最低（高い値か低い値かどうかで疾患重症度を示すことに依存する）であると見出された（本明細書で「ベースライン」レベル又は「ベースラインで」評価される尺度とも称される）評価された部分を指す。例えば、対象のための最も病的な部分は、治療前の対象に関して評価された全ての冠動脈部分の中で最高の体積の非石灰化プラークを有すると評価された冠動脈部分を指し得る。
非石灰化プラーク体積（ＮＣＰＶ）は、動脈の１つ以上の部分における非石灰化プラーク体積を定量化する尺度である。ＮＣＰＶは、１３０ハンスフィールド単位未満の減衰値を有するプラークとして特徴付けられ得る。石灰化プラーク体積（ＣＰＶ）は、動脈の１つ以上の部分における石灰化プラーク体積を定量化する尺度である。ＣＰＶは、少なくとも１３０ハンスフィールド単位の減衰値を有するプラークとして特徴付けられ得る。総プラーク体積（ＴＰＶ）は、動脈の１つ以上の部分におけるプラーク（特に、石灰化及び非石灰化プラークを含む）の総体積を定量化する尺度である。ＴＰＶは、ＮＣＰＶ及びＣＰＶの合計として特徴付けられ得る。低減衰プラーク体積（ＬＡＰＶ、本明細書で「低密度プラーク体積」とも称される）は、脂質に富む非石灰化プラーク体積を定量化する尺度である。ＬＡＰＶは、３０ハンスフィールド単位未満の減衰値を有するプラークとして特徴付けられ得る。プラーク体積（ＮＣＰＶ、ＣＰＶ、ＬＡＰＶ又はＴＰＶのいずれであっても）は、通常、ｍｍ３で表される。プラーク体積は、ハンスフィールド単位における減衰値に関する判定基準を満たすボクセルの数として測定され得る。例えば、ＮＣＰＶは、閾値（例えば、１３０ハンスフィールド単位）未満の減衰値を有するボクセルの数に基づいて定量化され得る。別の例として、ＣＰＶは、閾値（例えば、１３０ハンスフィールド単位）以上の減衰値を有するボクセルの数に基づいて定量化され得る。さらに別の例として、ＬＡＰＶは、閾値（例えば、３０ハンスフィールド単位）未満の減衰値を有するボクセルの数に基づいて定量化され得る。異なる閾値及び判定基準が、特定の状況に応じて使用され得る。実施形態では、線維性プラーク又は線維性脂肪質プラークなどの他のプラーク記述語が、上記の代わりに又はそれらに加えて使用され得る。例えば、非石灰化プラークは、線維性プラークと線維性脂肪質プラークとの間で分けられ得る。それぞれのそのような分類は、ハンスフィールド単位のそれぞれの減衰値閾値と関連付けられ得る。したがって、非石灰化プラーク体積の低減に対する参照は、線維性プラーク体積及び／又は線維性脂肪質プラーク体積の低減などの非石灰化プラーク体積に対応するプラーク体積の低減も包含し得る。
アテロームのパーセンテージ（「アテロームのパーセント」又は「％アテローム」とも称される）は、パーセンテージとして表される動脈の１つ以上の部分におけるプラーク体積と管腔体積の比率を指す。用語「管腔体積」は、典型的にはｍｍ３で表される動脈の１つ以上の部分における管腔体積を指す。用語「冠血流予備能又は心血流予備能」は、動脈又は心筋における液体の流量を指す。血流予備能は、通常、２つの血流間の比として測定され、したがって典型的には単位がない。血流予備能は、狭窄動脈における狭窄に対して遠位及び近位の冠内圧の比である血流予備比（ＦＦＲ）を指し得る。血流予備能は、冠動脈における安静時流量と達成可能な最大流量の比である冠血流予備能（ＣＦＲ）を指し得る。ＣＦＲは、心臓にベースライン流量を超える血液を供給するために膨張する冠動脈又は微小血管系の能力の指標として使用され得る。当業者が理解するとおり、％アテローム又はプラーク体積の低減は、管腔体積、ＦＦＲ及び／又はＣＦＲにおける増加と関連付けられ得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法は、冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって評価されるとおり、対象における冠動脈管腔体積を増加させ得る。同様に、本明細書に記載されるいずれかの方法は、冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって評価されるとおり、対象における動脈血流予備能（特に、血流予備比（ＦＦＲ）及び／又は冠血流予備比（ＣＦＲ）を含む）を増加させ得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法は、治療開始前及び治療を開始してから既定の時間後に冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって冠動脈管腔体積及び／又は動脈血流予備能を測定する工程を含み得る。
ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較してＮＣＰＶ、ＬＡＰＶ、％アテローム、管腔体積、ＦＦＲ及び／又はＣＦＲの著しい低減と関連付けられ得る。低減は、治療の開始の少なくとも約１００日後、治療の開始の少なくとも約１２２日後（例えば、治療の約１７週後）、治療の開始の少なくとも約１６０日後（治療の約２２週後）、治療の開始の少なくとも２２０日後（例えば、治療の約３２週後）又は少なくとも約２５０日後（例えば、治療の約３６週後）に評価され得る。低減は、最も病的な部分及び／又は全ての評価される部分において評価され得る。
したがって、本明細書では、対象において疾患又は病態を治療する方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含み、方法が、対象における非石灰化冠血管プラーク体積、低減衰冠血管プラーク体積及び／又は％アテロームを低減する方法も記載される。非石灰化冠血管プラーク体積及び／又は低減衰冠血管プラーク体積及び／又は総冠血管プラーク体積及び／又は％アテロームの低減は、冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって評価され得る。
好適には、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースラインと比較して少なくともＮＣＰＶの著しい低減と関連付けられ得る。したがって、本明細書では、対象において疾患又は病態を治療する方法であって、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含み、方法が、対象における非石灰化冠血管プラーク体積を低減する方法も記載される。好適には、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースラインと比較して最も病的な部分の少なくともＮＣＰＶの著しい低減と関連付けられ得る。ＮＣＰＶの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、少なくとも約１ｍｍ３、少なくとも約２ｍｍ３、少なくとも約３ｍｍ３、少なくとも約４ｍｍ３、少なくとも約５ｍｍ３、少なくとも約６ｍｍ３、少なくとも約７ｍｍ３、少なくとも約８ｍｍ３、少なくとも約９ｍｍ３、少なくとも約１０ｍｍ３又は少なくとも約１１ｍｍ３の低減を指し得る。好適には、ＮＣＰＶの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、少なくとも約５ｍｍ３の低減を指し得る。好適には、ＮＣＰＶの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、少なくとも約１０ｍｍ３又は１１ｍｍ３の低減を指し得る。好適には、ＮＣＰＶの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、最も病的な部分におけるＮＣＰＶの著しい低減を指し得る。実施形態では、ＮＣＰＶの著しい低減は、ＮＣＰＶの検出下限を超えるＮＣＰＶからＮＣＰＶの検出下限未満のレベルへの低減を指し得る。実施形態では、ＮＣＰＶの著しい低減は、第１のＮＣＰＶから第２のＮＣＰＶへの低減を指し得、低減の量は、検出下限を超える。検出下限は、画像の解像度に基づいて定義され得る。例えば、検出下限は、１ボクセル当たり４ｍｍ３としていくつかの実施形態において定義され得る。
実施形態では、本明細書に記載されるとおりの治療を必要とする対象（又はそのような治療から利益を得る可能性のある対象）は、ＮＣＰＶの検出下限を超えるＮＣＰＶを有する対象であり得る。例えば、対象は、少なくとも１ｍｍ３のＮＣＰＶを有し得る。別の例として、対象は、少なくとも４ｍｍ３のＮＣＰＶを有し得る。実施形態では、対象は、既定の閾値を超えるＮＣＰＶを有し、既定の閾値は、ＮＣＰＶの検出下限より大きい。実施形態では、対象は、１００ｍｍ３を超えるＮＣＰＶを有する。実施形態では、対象は、２００ｍｍ３を超えるＮＣＰＶを有する。実施形態では、対象は、５０ｍｍ３を超えるか、１００ｍｍ３を超えるか、１５０ｍｍ３を超えるか又は２００ｍｍ３を超えるＮＣＰＶを有する。
ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースラインと比較してＬＡＰＶの著しい低減と関連付けられ得る。好適には、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースラインと比較して最も病的な部分の少なくともＬＡＰＶの著しい低減と関連付けられ得る。ＬＡＰＶの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、少なくとも約１ｍｍ３、少なくとも約２ｍｍ３、少なくとも約３ｍｍ３、少なくとも約４ｍｍ３、少なくとも約５ｍｍ３、少なくとも約６ｍｍ３、少なくとも約７ｍｍ３、少なくとも約８ｍｍ３、少なくとも約９ｍｍ３、少なくとも約１０ｍｍ３又は少なくとも約１１ｍｍ３の低減を指し得る。好適には、ＬＡＰＶの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、少なくとも約５ｍｍ３の低減を指し得る。好適には、ＬＡＰＶの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、少なくとも約１０ｍｍ３又は１１ｍｍ３の低減を指し得る。好適には、ＬＡＰＶの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、最も病的な部分におけるＬＡＰＶの著しい低減を指し得る。実施形態では、ＬＡＰＶの著しい低減は、ＬＡＰＶの検出下限を超えるＬＡＰＶからＬＡＰＶの検出下限未満のレベルへの低減を指し得る。実施形態では、ＬＡＰＶの著しい低減は、第１のＬＡＰＶから第２のＬＡＰＶへの低減を指し得、低減の量は、検出下限より大きい。検出下限は、画像の解像度に基づいて定義され得る。例えば、検出下限は、１ボクセル当たり４ｍｍ３としていくつかの実施形態において定義され得る。
ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースラインと比較して、％アテローム（すなわち％アテローム体積、すなわち血管体積のパーセンテージとしての総プラーク体積）の著しい低減と関連付けられ得る。好適には、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースラインと比較して最も病的な部分の少なくとも％アテロームの著しい低減と関連付けられ得る。％アテロームの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％又は少なくとも５％の低減を指し得る。好適には、％アテロームの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、少なくとも約０．５％の低減を指し得る。好適には、％アテロームの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、少なくとも約１％の低減を指し得る。好適には、％アテロームの著しい低減は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の投与前のレベルと比較して、最も病的な部分における％アテロームの著しい低減を指し得る。実施形態では、％アテロームの著しい低減は、第１の％アテロームから第２の％アテロームへの低減を指し得、低減の量は、検出下限などの既定の閾値より大きい。検出下限は、画像の解像度に基づいて定義され得る。例えば、検出下限は、総プラーク体積及び血管体積の両方に関して１ボクセル当たり４ｍｍ３としていくつかの実施形態において定義され得る。検出下限は、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％又は０．５％～１％の変化などの％変化として定義され得る。したがって、％アテロームの著しい低減は、少なくともｘ％である％アテロームの低減を指し得、ｘは、０．５％～１％から選択され得る既定の閾値である。
ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較して、高リスクのプラークの特徴の数及び／又は程度の著しい低減と関連付けられ得る。高リスクのプラークの特徴は、血管外径の拡大、ナプキンリング徴候、点状石灰化及び低減衰プラークの１つ以上を含み得る。血管外径の拡大は、プラークの部位の血管の最大外径を既定の閾値を超える近位及び遠位にある血管の通常の外径の平均によって割った比率として定義され得る。例えば、既定の閾値は、１．１であり得る。ナプキンリング徴候は、中心の低ＣＴ減衰領域を有するリング様の周辺の高減衰領域として定義され得る。点状石灰化は、血管の片側に沿った混合プラーク内の石灰化プラークであって、長さが、血管径を基準として定義される第２の既定の長さの閾値未満であり、及び幅が、血管径を基準として定義される既定の幅の閾値未満である、第１の既定の長さの閾値未満の石灰化プラークと定義され得る。例えば、第１の長さの閾値は、３ｍｍであり得、第２の長さの閾値は、血管径の１．５倍であり得、及び／又は幅の閾値は、血管径の２／３であり得る。大きさの判定基準及び既定の閾値の他の組み合わせが使用され得る。高リスクプラークの特徴としての低減衰プラークの存在は、既定の閾値未満のＣＴ減衰値を有する少なくともｘ（ｘは、例えば、１ｍｍ２であり得る）のサイズを有する少なくともｎ個（ｎは、例えば、３であり得る）の目的の領域の存在として定義され得る。既定の閾値は、例えば、３０ハンスフィールド単位であり得る。低減は、治療の開始の少なくとも約１００日後、治療の開始の少なくとも約１２２日後（例えば、治療の約１７週後）、治療の開始の少なくとも約１６０日後（治療の約２２週後）、治療の開始の少なくとも２２０日後（例えば、治療の約３２週後）又は少なくとも約２５０日後（例えば、治療の約３６週後）に評価され得る。低減は、最も病的な部分及び／又は全ての評価される部分において評価され得る。
ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、対象における１つ以上の高リスクプラークの特徴の存在及び／又は程度の著しい低減と関連付けられ得る。高リスクプラークの特徴は、急性冠症候群のリスクの増大と関連付けられることが知られる特徴又は冠動脈プラークである。高リスクプラークの特徴は、血管外径の拡大、ナプキンリング徴候、点状石灰化及び低減衰プラークから選択される１つ以上の特徴の存在を含み得る。高リスクプラークの特徴の存在及び／又は程度は、冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって評価され得る。対象における１つ以上の高リスクプラークの特徴の存在及び／又は程度の低減は、ベースライン時及び既定の時間後の１つ以上の高リスクプラークの特徴の存在及び／又は程度を比較することによって評価され得る。例えば、１つ以上の高リスクプラークの特徴の存在及び／又は程度の低減は、ベースライン時及び治療の３２週後、治療の約３６週後、例えば、治療開始の２５２日後又は治療の約１７週後、例えば、治療開始の１２１日後の１つ以上の高リスクプラークの特徴の存在及び／又は程度を比較することによって評価される。
血管炎症関連パラメーター
様々なパラメーターが、血管炎症（冠血管炎症など）の重症度及び血管／冠血管炎症に対する薬物の影響を測定するために利用可能である。これらは、コンピューター断層撮影血管造影（ＣＴＡ）（例えば、脂肪減衰指数（ＦＡＩ）を含む）及び血清パラメーター（例えば、ｈｓＣＲＰレベル、ＩＬ－６レベルなどを含む）によって得られる尺度を含み得る。
様々なパラメーターが、血管炎症（冠血管炎症など）の重症度及び血管／冠血管炎症に対する薬物の影響を測定するために利用可能である。これらは、コンピューター断層撮影血管造影（ＣＴＡ）（例えば、脂肪減衰指数（ＦＡＩ）を含む）及び血清パラメーター（例えば、ｈｓＣＲＰレベル、ＩＬ－６レベルなどを含む）によって得られる尺度を含み得る。
血管周囲脂肪減衰指数（ｐＦＡＩ）とも称される脂肪減衰指数（ＦＡＩ）は、血管炎症を示すと考えられる。高ＦＡＩ値は、炎症の増大を示すと考えられる。ＦＡＩは、通常、ハンスフィールド単位で表される。ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較したＦＡＩの低下と関連付けられ得る。好適には、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースラインと比較して最も病的な部分の少なくともＦＡＩにおける低下と関連付けられ得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法は、冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって評価されるとおり、対象における血管周囲脂肪減衰指数を低減し得る。血管周囲脂肪減衰指数の低下は、ベースライン時及び治療の１７週後（例えば、治療開始の１２１日後など）、治療の３２週後又は例えば治療開始の２５２日後などの治療の３６週後の血管周囲脂肪減衰指数を比較することによって評価され得る。したがって、血管周囲脂肪減衰指数の低下は、治療の開始の少なくとも約１００日後、治療の開始の少なくとも約１２２日後（例えば、治療の約１７週後）、治療の開始の少なくとも約１６０日後（治療の約２２週後）、治療の開始の少なくとも２２０日後（例えば、治療の約３２週後）又は少なくとも約２５０日後（例えば、治療の約３６週後）に評価され得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法は、対象の血管周囲脂肪減衰指数を、治療開始前及び治療開始からの既定の時間後に冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって測定することを含み得る。
対象におけるＩＬ－６の血清レベルの上昇は、炎症を示し得る。したがって、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、任意の好適なアッセイによって測定されるとおり、ベースライン（すなわち治療前）と比較して、ＩＬ－６の血清及び／又は血漿レベルの低減と関連付けられ得る。ＩＬ－６の血清レベルの低減は、ベースライン時及び既定の時間後、例えば治療の３２週後、治療の約３６週後など、例えば、治療開始の２５２日後又は治療の約１７週後など、例えば治療開始の１２１日後などに対象由来の試料におけるＩＬ－６の血清濃度を比較することによって評価され得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法は、ベースライン時及び既定の時間後の対象由来の試料におけるＩＬ－６の血清濃度を測定する工程を含み得る。
対象におけるｈｓＣＲＰの血清レベルの上昇は、炎症を示し得る。したがって、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、任意の好適なアッセイによって測定されるとおり、ベースライン（すなわち治療前）と比較して、ｈｓＣＲＰの血清レベルの低減と関連付けられ得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法は、ベースライン時及び既定の時間後、例えば治療の３２週後、治療の約３６週後など、例えば治療開始の２５２日後又は治療の約１７週後など、例えば治療開始の１２１日後などに対象由来の試料におけるｈｓＣＲＰの血清濃度を測定する工程を含み得る。
心血管疾患（ＣＶＤ）関連パラメーター
様々なＣＶＤ関連パラメーターが、ＣＶＤの重症度及びＣＶＤに対する薬物の影響を測定するために利用可能である。これらは、心エコー検査（左室駆出率（ＬＶＥＦ）、グローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）、拡張終末期容積係数、収縮終末期容積係数、左房容積係数及び／又はＥ／ｅ’比（早期僧帽弁流入速度／拡張早期僧帽弁輪運動速度）を含む）、血清パラメーター（例えば、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血清レベル、ＭＭＰ－９の血清レベル、ＭＰＯの血清レベル）、臨床パラメーター（例えば、主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）までの時間など）及びＣＴＡにより測定可能なパラメーター（脂肪ラジオミクスプロファイル（ＦＲＰ）を含む）によって測定可能なパラメーターを含む。ＬＶＥＦは、改変されたシンプソンの計算を使用する心尖部四腔拡張終末期、心尖部四腔収縮終末期、心尖部二腔拡張終末期及び心尖部二腔収縮終末期の追跡を使用して計算された駆出率として定義され得る。ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較したＬＶＥＦの増加と関連付けられ得る。例えば、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースラインレベルから少なくとも４％若しくは少なくとも５％の増加及び／又は５０以上のＬＶＥＦの増加と関連付けられ得る。Ｅ／ｅ’比は、僧帽弁流入のＥ波の最大速度をＥの最大速度で割ったものを指し得る。Ｅ／ｅ’比は、心尖部像から得られる拡張期ドップラー測定から得ることができる。僧帽弁パルス波速度信号は、スペクトル波形の前縁での早期拡張期（ＥＣＧ Ｔ波後）で測定されるピークのＥ波を提供し得る。組織ドップラー僧帽弁Ｅ’波は、側壁スペクトル及び中隔壁スペクトルから測定され得る。両方のＥ’測定は、スペクトル波形の前縁にあるピーク様式の早期拡張期において実施され得る。Ｅ／ｅ’比は、側壁及び／又は中隔壁に関するＥ／ｅ’比（それぞれ側方Ｅ／ｅ’比及び中隔Ｅ／ｅ’比とも称される）を指し得る。ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較してＥ／ｅ’比の低下と関連付けられ得る。例えば、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースラインレベルから少なくとも１％の低減と関連付けられ得る。「左室グローバル長軸方向ストレイン」（ＬＶ ＧＬＳ）とも称されるグローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）は、左室収縮機能の尺度である。それは、拡張期における静止長と比較して収縮中の心筋の長軸方向の長さの最大短縮を測定する。ＧＬＳの低減は、駆出率の低下が明確になる前に異常な収縮機能を反映し得る。（ＬＶ）ＧＬＳは、ＬＶ心内膜及び心外膜の境界の輪郭を描写することにより、収縮終末期及び拡張終末期での心尖部四腔、二腔及び三腔画像から評価され得る。例えば、アンカーポイントは、画像上の側方及びスペクトルの僧帽弁輪並びに左室心尖部に配置され得、次にＬＶ心内膜及び心外膜の境界が定義され得（例えば、ソフトウェアにより自動的に、任意選択により手動での調整）、ＧＬＳは、四腔、二腔及び三腔の各ビューが分析されてから計算され得る。ＧＬＳは、収縮終末期と拡張終末期との間の長さの変化のパーセンテージとして定義され得る。ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較したＧＬＳの増大と関連付けられ得る。例えば、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースラインレベルから少なくとも１％のＧＬＳの増大と関連付けられ得る。拡張終末期容積係数は、体表面積に関して補正された、収縮期の開始直前の拡張期充満期の終了時に左室又は右室における血液の体積として定義され得る。収縮終末期容積係数は、収縮期の終了及び拡張期の開始時の心室における血液の体積として定義され得る。収縮終末期容積係数及び拡張終末期容積係数は、一回拍出量を計算するために使用され得る。左房容積係数は、左房容積を体表面積で割ったものとして定義され得る。ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較して左房係数の低下と関連付けられ得る。ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較した拡張終末期係数の低下と関連付けられ得る。
様々なＣＶＤ関連パラメーターが、ＣＶＤの重症度及びＣＶＤに対する薬物の影響を測定するために利用可能である。これらは、心エコー検査（左室駆出率（ＬＶＥＦ）、グローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）、拡張終末期容積係数、収縮終末期容積係数、左房容積係数及び／又はＥ／ｅ’比（早期僧帽弁流入速度／拡張早期僧帽弁輪運動速度）を含む）、血清パラメーター（例えば、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血清レベル、ＭＭＰ－９の血清レベル、ＭＰＯの血清レベル）、臨床パラメーター（例えば、主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）までの時間など）及びＣＴＡにより測定可能なパラメーター（脂肪ラジオミクスプロファイル（ＦＲＰ）を含む）によって測定可能なパラメーターを含む。ＬＶＥＦは、改変されたシンプソンの計算を使用する心尖部四腔拡張終末期、心尖部四腔収縮終末期、心尖部二腔拡張終末期及び心尖部二腔収縮終末期の追跡を使用して計算された駆出率として定義され得る。ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較したＬＶＥＦの増加と関連付けられ得る。例えば、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースラインレベルから少なくとも４％若しくは少なくとも５％の増加及び／又は５０以上のＬＶＥＦの増加と関連付けられ得る。Ｅ／ｅ’比は、僧帽弁流入のＥ波の最大速度をＥの最大速度で割ったものを指し得る。Ｅ／ｅ’比は、心尖部像から得られる拡張期ドップラー測定から得ることができる。僧帽弁パルス波速度信号は、スペクトル波形の前縁での早期拡張期（ＥＣＧ Ｔ波後）で測定されるピークのＥ波を提供し得る。組織ドップラー僧帽弁Ｅ’波は、側壁スペクトル及び中隔壁スペクトルから測定され得る。両方のＥ’測定は、スペクトル波形の前縁にあるピーク様式の早期拡張期において実施され得る。Ｅ／ｅ’比は、側壁及び／又は中隔壁に関するＥ／ｅ’比（それぞれ側方Ｅ／ｅ’比及び中隔Ｅ／ｅ’比とも称される）を指し得る。ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較してＥ／ｅ’比の低下と関連付けられ得る。例えば、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースラインレベルから少なくとも１％の低減と関連付けられ得る。「左室グローバル長軸方向ストレイン」（ＬＶ ＧＬＳ）とも称されるグローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）は、左室収縮機能の尺度である。それは、拡張期における静止長と比較して収縮中の心筋の長軸方向の長さの最大短縮を測定する。ＧＬＳの低減は、駆出率の低下が明確になる前に異常な収縮機能を反映し得る。（ＬＶ）ＧＬＳは、ＬＶ心内膜及び心外膜の境界の輪郭を描写することにより、収縮終末期及び拡張終末期での心尖部四腔、二腔及び三腔画像から評価され得る。例えば、アンカーポイントは、画像上の側方及びスペクトルの僧帽弁輪並びに左室心尖部に配置され得、次にＬＶ心内膜及び心外膜の境界が定義され得（例えば、ソフトウェアにより自動的に、任意選択により手動での調整）、ＧＬＳは、四腔、二腔及び三腔の各ビューが分析されてから計算され得る。ＧＬＳは、収縮終末期と拡張終末期との間の長さの変化のパーセンテージとして定義され得る。ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較したＧＬＳの増大と関連付けられ得る。例えば、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースラインレベルから少なくとも１％のＧＬＳの増大と関連付けられ得る。拡張終末期容積係数は、体表面積に関して補正された、収縮期の開始直前の拡張期充満期の終了時に左室又は右室における血液の体積として定義され得る。収縮終末期容積係数は、収縮期の終了及び拡張期の開始時の心室における血液の体積として定義され得る。収縮終末期容積係数及び拡張終末期容積係数は、一回拍出量を計算するために使用され得る。左房容積係数は、左房容積を体表面積で割ったものとして定義され得る。ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較して左房係数の低下と関連付けられ得る。ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較した拡張終末期係数の低下と関連付けられ得る。
これらのパラメーターの各々は、治療の開始の少なくとも約１００日後、治療の開始の少なくとも約１２２日後（例えば、治療の約１７週後）、治療の開始の少なくとも約１６０日後（治療の約２２週後）、治療の開始の少なくとも２２０日後（例えば、治療の約３２週後）又は少なくとも約２５０日後（例えば、治療の約３６週後）に評価され得る。
対象におけるＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）の血清レベルの上昇は、心不全のリスクの上昇を示し得る。したがって、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、任意の好適なアッセイによって測定されるとおり、ベースライン（すなわち治療前）と比較して、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血清レベルの低減と関連付けられ得る。さらに、本明細書に記載されるとおりの治療を必要とする対象（又はそのような治療から利益を得る可能性のある対象）は、既定の閾値を超えるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを有する対象であり得る。既定の閾値は、健康な対象におけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの予想されるレベルに対応し得る。既定の閾値は、少なくとも約１２５ｐｇ／Ｌとして選択され得る。ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血清レベルの低減は、ベースライン時及び既定の時間後、例えば治療の３２週後、治療の約３６週後など、例えば治療開始の２５２日後又は治療の約１７週後など、例えば治療開始の１２１日後などに対象由来の試料におけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血清濃度を比較することによって評価され得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法は、ベースライン時及び既定の時間後の対象由来の試料におけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血清濃度を測定する工程を含み得る。
対象におけるマトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ－９）の血清及び／又は血漿レベルの上昇は、プラーク破裂のリスクの上昇を示し得る。したがって、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、任意の好適なアッセイによって測定されるとおり、ベースライン（すなわち治療前）と比較して、ＭＭＰ－９の血清レベルの低減と関連付けられ得る。ＭＭＰ－９の血清レベルの低減は、ベースライン時及び既定の時間後、例えば治療の３２週後、治療の約３６週後など、例えば治療開始の２５２日後又は治療の約１７週後など、例えば、治療開始の１２１日後などに対象由来の試料におけるＭＭＰ－９の血清濃度を比較することによって評価され得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法は、ベースライン時及び既定の時間後の対象由来の試料におけるＭＭＰ－９の血清濃度を測定する工程を含み得る。
対象におけるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の血清及び／又は血漿レベルの上昇は、冠動脈疾患を示し得る。したがって、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、任意の好適なアッセイによって測定されるとおり、ベースライン（すなわち治療前）と比較して、ＭＰＯの血清レベルの低減と関連付けられ得る。ＭＰＯの血清レベルの低減は、ベースライン時及び既定の時間後、例えば治療の３２週後、治療の約３６週後など、例えば、治療開始の２５２日後又は治療の約１７週後など、例えば、治療開始の１２１日後などに対象由来の試料におけるＭＰＯの血清濃度を比較することによって評価され得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法は、ベースライン時及び既定の時間後の対象由来の試料におけるＭＰＯの血清濃度を測定する工程を含み得る。
脂肪ラジオミクスプロファイル（ＦＲＰ）は、心臓のリスク（特に、ＭＡＣＥを経験するリスク）を予測することが示されているＣＴＡ由来の尺度である。ＦＲＰは、全体的な内容が参照により本明細書に組み込まれるＯｉｋｏｎｏｍｏｕ ｅｔ ａｌ．（“Ａ ｎｏｖｅｌ ｍａｃｈｉｎｅ ｌｅａｒｎｉｎｇ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｒａｄｉｏｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ ｆａｔ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｃａｒｄｉａｃ ｒｉｓｋ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｃｏｒｏｎａｒｙ ＣＴ ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１９，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｅｕｒｈｅａｒｔｊ／ｅｈｚ５９２）に記載されるとおりに決定され得る。したがって、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、ベースライン（すなわち治療前）と比較して、対象のＦＲＰの変化と関連付けられ得る。そのため、本明細書に記載されるいずれかの方法は、対象の脂肪ラジオミクスプロファイルの変化を引き起こし得る。好適には、ラジオミクスプロファイルにおける変化は、脂肪ラジオミクスプロファイルスコア（ＦＲＰ）における低下であり得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法は、対象のＦＲＰの計算に使用される特徴を、治療開始前及び治療開始からの既定の時間後に冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって測定することを含み得る。
様々な心エコーパラメーターは、正常な心機能に対する障害性の心機能を示す。これらは、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、グローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）、拡張終末期容積係数、収縮終末期容積係数、左房容積係数及びＥ／ｅ’比を含む。したがって、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、心エコー検査によって評価されるとおり、ベースライン（すなわち治療前）と比較して、これらのパラメーター（改善は、パラメーターに応じて低減又は増大であり得、当業者に周知である）のいずれか１つ以上における改善と関連付けられ得る。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法は、治療開始前及び治療開始からの既定の時間後に心エコー検査によって対象のＬＶＥＦ、ＧＬＳ、拡張終末期容積係数、収縮終末期容積係数、左房容積係数及び／又はＥ／ｅ’比を測定する工程を含み得る。
主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）は、心血管死、心不全入院、心筋梗塞、脳卒中及び冠血行再建の１つ以上を含み得る。実施形態では、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、治療を受けていない対象（又は対象の集団）と比較した既定の時間枠内でＭＡＣＥの発生のリスクの低減と関連付けられ得る。実施形態では、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、治療を受けていない対象（又は対象の集団）と比較したＭＡＣＥの発生の予想される時機（例えば、ベースラインとＭＡＣＥの発生との間の平均時間）の増加と関連付けられ得る。実施形態では、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害の治療は、少なくとも治療後の既定の期間内の治療を受けていない対象（又は対象の集団）と比較したＭＡＣＥの発生の可能性の低減と関連付けられ得る。例えば、ＬＯＸ－１の上昇と関連する障害のための治療を受けた群において既定の期間内にＭＡＣＥを経験する対象のパーセンテージは、治療を受けていない群において同じ既定の期間内にＭＡＣＥを経験する対象のパーセンテージ未満であり得る。例えば、およそ５％のＭＡＣＥ率は、治療を受けていない群において観察される場合があり、５％未満のＭＡＣＥ率は、治療を受けた群において観察される場合がある。治療を受けたか又は受けていない対象に関して予想されるＭＡＣＥ率は、対象の特定の特徴に依存し得る。例えば、より重症のＬＯＸ－１関連疾患を有する対象は、より重症ではないＬＯＸ－１関連疾患を有する対象より高いＭＡＣＥ率を有し得る。しかしながら、同様の臨床的特徴を有する対象を比較するとき、ＭＡＣＥ率は、治療を受けていない対象の群におけるものより治療された対象の群においてより低い可能性がある。
生理学的パラメーター
様々な生理学的パラメーターが、アテローム性動脈硬化症、血管／冠血管炎症及び関連疾患の根底にある機構に対するＬＯＸ－１結合タンパク質の効果を測定するために利用可能である。
様々な生理学的パラメーターが、アテローム性動脈硬化症、血管／冠血管炎症及び関連疾患の根底にある機構に対するＬＯＸ－１結合タンパク質の効果を測定するために利用可能である。
特に、本明細書に記載されるとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質を有する対象の治療は、（ｉ）ｏｘＬＤＬ－ＬＯＸ－１結合を介して（又は受容体に関連する他のトリガー因子の結合を介して）ＬＯＸ－１発現の上方制御を妨げること；（ｉｉ）対象のＰＢＭＣによる炎症性サイトカインの産生を阻害すること；（ｉｉｉ）対象におけるマクロファージから泡沫細胞への転換を阻害すること；（ｉｖ）対象においてマクロファージのエフェロサイトーシスを回復させること；（ｖ）対象においてマクロファージによるＭＭＰ－９産生を減少させること；（ｖｉ）対象においてマクロファージによるＲＯＳ生成を減少させること；及び／又は（ｖｉｉ）対象においてマクロファージアポトーシスを阻害することから選択される１つ以上の効果を有し得る。
さらに、本明細書に記載されるとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質を有する対象の治療は、アテローム硬化性プラークを安定化し、血管／冠血管炎症を抑制するか若しくは低減し、アテローム硬化性プラークの形成を逆転させるか若しくは低減し、且つ／又は内皮細胞機能不全を抑制するか若しくは低減し得る。
対象
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒト及び非ヒト動物、特に哺乳動物を含む。通常、対象は、下の実施例で示されるとおりのヒトである。
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒト及び非ヒト動物、特に哺乳動物を含む。通常、対象は、下の実施例で示されるとおりのヒトである。
実施形態では、対象は、心血管疾患有するか又はそれを発症するリスクを有する。例えば、対象は、心不全（ＨＦ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、頸動脈疾患、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症関連動脈瘤、血管機能不全、虚血、細小血管障害及び／又は心筋虚血から選択される疾患を有するか又はそれを発症するリスクを有し得る。
実施形態では、対象は、血管／冠血管炎症及び／又はアテローム性動脈硬化症と関連する疾患を有するか又はそれを発症するリスクを有する。実施形態では、対象は、アテローム生成促進的病態を有する。実施形態では、アテローム生成促進的病態は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、糖尿病、高血圧症、高血糖、心不全、血管損傷、臓器移植、脂質異常症（例えば、高脂血症）及び／又は炎症（例えば、慢性炎症）である。実施形態では、対象は、２型糖尿病である。したがって、本明細書では、疾患又は病態を発症するリスクを有する対象（例えば、２型糖尿病などの糖尿病と診断された対象など）において血管／冠血管炎症及び／又はアテローム性動脈硬化症と関連する疾患又は病態の発症を予防する方法（及びそのような方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質）も記載され、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で対象に投与することを含む。
実施形態では、対象は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を投与する前に心筋梗塞を経験している。例えば、対象は、ＳＴ部分上昇急性心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）及び／又は非ＳＴ部分上昇急性心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）を経験していてもよい。実施形態では、対象は、ＬＯＸ－１結合タンパク質による治療の開始前の３０～３６５日で心筋梗塞を経験している。心筋梗塞後炎症反応は、イベント後の４週付近で安定化すると考えられる。したがって、心筋梗塞の３０日より後に炎症の継続的な上昇を有する対象は、ＭＡＣＥを有する可能性がより高い場合がある。そのような対象は、特に、本明細書に記載されるとおりの治療から利益を得る可能性がある。
したがって、本明細書では、以前に心筋梗塞を経験した対象において心筋梗塞を予防する方法（及びそのような方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質）も記載され、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で対象に投与することを含む。
実施形態では、対象は、ＬＯＸ－１結合タンパク質による治療の開始前に、健康な対象と比較して上昇した血清可溶性ＬＯＸ－１レベルを有する。例えば、対象の血清可溶性ＬＯＸ－１濃度は、少なくとも２００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも３００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも４００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも５００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも６００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも７００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも８００ｐｇ／ｍｌ、少なくとも９００ｐｇ／ｍｌ又は少なくとも１０００ｐｇ／ｍｌであり得る。
実施形態では、対象は、ＬＯＸ－１結合タンパク質による治療の開始前に、健康な対象と比較してＣ反応性タンパク質の上昇した血清レベルを有する。Ｃ反応性タンパク質の血清レベルは、高感受性ＣＲＰ試験（ｈｓＣＲＰ）によって決定され得る。例えば、対象は、少なくとも２ｍｇ／Ｌ又は少なくとも１ｍｇ／ＬのｈｓＣＲＰレベルを有し得る。
実施形態では、対象は、ＬＯＸ－１結合タンパク質による治療の開始前に、健康な対象と比較してＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）の上昇した血清レベルを有する。例えば、対象は、少なくとも１２５ｐｇ／ＬのＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血清レベルを有し得る。したがって、本明細書に記載される治療のいずれかの方法の実施形態では、方法は、対象由来の試料においてＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血清レベルを測定することと、対象が健康な対象と比較してＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの上昇したレベルを有する場合、ＬＯＸ－１結合タンパク質による治療のために対象を選択することとを含み得る。対象は、対象のＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血清レベルが少なくとも１２５ｐｇ／Ｌである場合、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血清レベルの上昇を有するとみなされ得る。このＮＴ－ｐｒｏＢＮＰのレベルは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び欧州心臓病学会（ＥＳＣ）によって臨床的に意味のある閾値として提案されている。この閾値は、広範囲の程度の心不全を有する集団を包含し得る。
実施形態では、対象は、治療前の３ヶ月において心筋梗塞後心膜炎を経験していない。実施形態では、対象は、冠動脈における血流を回復させる外科的処置（例えば、冠動脈バイパス術又は経皮的冠動脈形成術）を受けたことがなく、且つ／又はそれを受ける予定がない。実施形態では、対象は、心房細動を有しない。実施形態では、対象は、遷延性の異常な血圧を有しない。実施形態では、対象は、９０ｍｍＨｇ未満若しくは１８０ｍｍＨｇを超える収縮期血圧及び／又は１００ｍｍＨｇを超える拡張期血圧を有しない。
実施形態では、対象は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を投与する前に冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって検出可能な非石灰化冠動脈プラークを有する。したがって、本明細書では、対象においてＬＯＸ－１関連疾患（心血管疾患など）を治療する方法及びそのような方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質も記載され、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与することを含み、対象は、ＬＯＸ－１結合タンパク質を投与する前に冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって検出可能な非石灰化冠動脈プラークを有する。そのような方法は、冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって対象の非石灰化冠血管プラーク体積を測定することと、対象が検出可能な非石灰化冠血管プラークを有する場合、ＬＯＸ－１結合タンパク質による治療のために対象を選択することとを含み得る。対象は、それらが、冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって定量化されるとおり、少なくとも１ｍｍ３の非石灰化冠血管プラーク体積を有する場合、「検出可能な非石灰化冠血管プラーク」を有し得る。したがって、本明細書では、ＬＯＸ－１媒介性疾患又は障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、対象が冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって検出可能な非石灰化冠血管プラークを有する場合、治療有効量のＬＯＸ－１結合タンパク質を対象に投与する工程を含む方法も記載される。方法は、対象に対して冠血管コンピューター断層撮影血管造影を実施することと、対象が検出可能な非石灰化冠血管プラークを有する場合、ＬＯＸ－１結合タンパク質による治療のために対象を選択することとをさらに含み得る。本明細書では、ＬＯＸ－１結合タンパク質による治療のための候補として対象を同定する方法であって、冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって対象の冠動脈における非石灰化冠血管プラークの体積を測定することを含み、既定の閾値体積を超える非石灰化冠血管プラークの体積により、ＬＯＸ－１結合タンパク質による治療のための候補として患者を同定する方法も記載される。既定の閾値体積は、５０ｍｍ３、７５ｍｍ３、１００ｍｍ３、１２５ｍｍ３、１５０ｍｍ３、１７５ｍｍ３及び２００ｍｍ３から選択され得る。既定の閾値体積は、２００ｍｍ３であり得る。既定の閾値は、１００ｍｍ３であり得る。
ＬＯＸ－１結合タンパク質
ＬＯＸ－１結合タンパク質は、ヒトＬＯＸ－１に特異的に結合し、それを中和するタンパク質である。ＬＯＸ－１結合タンパク質は、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片であり得る。
ＬＯＸ－１結合タンパク質は、ヒトＬＯＸ－１に特異的に結合し、それを中和するタンパク質である。ＬＯＸ－１結合タンパク質は、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片であり得る。
本明細書では、用語「特異的に結合する」は、タンパク質（抗体又はその抗原結合断片など）が生理的条件下で相対的に安定である標的（抗原など）と複合体を形成することを意味する。結合タンパク質が抗体又はその抗原結合断片であるとき、用語「特異的に結合する」は、一般に、抗体又は抗原結合断片がその抗原結合ドメインを介してエピトープに結合し、結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間に多少の相補性を必要とすることを意味する。したがって、抗体又はその抗原結合断片は、それがランダムな無関係のエピトープに結合し得るより容易に、それがその抗原結合ドメインを介して該当するエピトープに結合する場合、エピトープに「特異的に結合する」と言われる場合がある。タンパク質が標的に特異的に結合するかどうか決定する方法は、当技術分野でよく知られており、例えば平衡透析、表面プラズモン共鳴（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ ２００バイオセンサー（ＢＩＡｃｏｒｅ ＡＢ）を使用する）などを含む。例えば、ＬＯＸ－１に「特異的に結合する」ＬＯＸ－１結合タンパク質（例えば、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片）は、測定されるとおり約１μＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満、約１０ｐＭ未満、約１ｐＭ未満又は約０．１ｐＭ未満のＫＤでＬＯＸ－１に結合し得る。抗体ＭＥＤＩ６５７０のＦａｂであるＭＥＤＩ６５７０ Ｆａｂは、Ｂｉａｃｏｒｅによって測定されるとおり５６ｐＭ～１７３ｐＭの結合親和性（ＫＤ）でヒトＬＯＸ－１に結合する。したがって、実施形態では、抗ＬＯＸ－１抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅによって測定されるとおり、約６００ｐＭ未満、４００ｐＭ未満、約２００ｐＭ未満又は約５０ｐＭ～約６００ｐＭ、約５０ｐＭ～約２００ｐＭのＫＤを有する。代替的なＬＯＸ－１結合分子であるＬＯＸ５１４０１１０（ＭＥＤＩ６５７０が全ＩｇＧ１λ ＴＭ分子としてｓｃＦｖを再フォーマットすることによって誘導されたｓｃＦｖ）は、ＫｉｎＥｘＡによって測定されるとおり３７８ｐＭ～５８７ｐＭ及びＢｉａｃｏｒｅによって測定されるとおり４０１ｐＭのＫＤ（詳細な方法については、国際公開第２０１６／０５０８８９号パンフレットを参照されたい）でヒトＬＯＸ－１に結合する。したがって、実施形態では、抗ＬＯＸ－１抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ又はＫｉｎＥｘＡによって測定されるとおり、約６００ｐＭ未満、約１５０ｐＭ～約６００ｐＭ又は約４００ｐＭのＫＤを有する。ＬＯＸ－１結合タンパク質はヒトＬＯＸ－１に特異的に結合するが、それは、他の（非ヒト）種（例えば、カニクイザル）由来のＬＯＸ－１などの他の抗原と交差反応性を有し得る。抗体ＭＥＤＩ６５７０のＦａｂであるＭＥＤＩ６５７０ Ｆａｂは、Ｂｉａｃｏｒｅによって測定されるとおり１１６ｐＭの結合親和性（ＫＤ）でカニクイザルＬＯＸ－１に結合する。
抗ＬＯＸ－１抗体及びそのＬＯＸ－１結合断片
通常、ＬＯＸ－１結合タンパク質は、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片である。
通常、ＬＯＸ－１結合タンパク質は、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片である。
用語「抗体」は、本明細書で使用する場合、ジスルフィド結合によって相互接続される４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖並びにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む免疫グロブリン分子を含む。典型的な抗体において、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書でＨＣＶＲ又はＶＨと略記される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメインであるＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書中でＬＣＶＲ又はＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性領域にさらに細分化することができ、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存された領域がその中に散在する。それぞれのＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲで構成されており、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。いくつかの場合、抗ＬＯＸ－１抗体（又はＬＯＸ－１結合断片若しくはその誘導体）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であるか、天然のものであるか又は人工的に改変され得る。
抗体の重鎖定常領域は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＥなどの定常領域のいずれかの型に由来し得る。一般に、抗体は、ＩｇＧ（例えば、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４）である。実施形態では、抗体は、本明細書で例示されるとおりのＩｇＧ１である。実施形態では、抗体は、本明細書で例示されるとおりのＩｇＧ１λである。
抗体は、マウス、ヒト、霊長類、ヒト化又はキメラ抗体であり得る。抗体は、ポリクローナル又はモノクローナルであり得る。治療応用のために、モノクローナル抗体及びヒト（又はヒト化）抗体が好ましい。実施形態では、ＬＯＸ－１結合タンパク質は、モノクローナル抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片である。実施形態では、ＬＯＸ－１結合タンパク質は、ヒト抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片である。特に好ましい実施形態では、抗体は、ヒト又はヒト化であり、且つモノクローナルである。
抗体は、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体であり得る。多重特異性抗体又は抗体の抗原結合断片は、通常、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含むことになり、各可変ドメインは、別々の抗原又は同じ抗原の異なるエピトープに特異的に結合することが可能である。いずれかの多重特異性抗体形式が、当技術分野で利用可能な通例の技術を使用して本明細書に記載されるとおりの抗体又は抗体の抗原結合断片に関連して使用に適応され得る。例えば、方法は、二重特異性抗体を使用し、免疫グロブリンの一方のアームは、ＬＯＸ－１に特異的であり、及び免疫グロブリンの他方のアームは、第２の治療標的に特異的であるか又は治療用成分にコンジュゲートされる。
抗ＬＯＸ－１抗体のＬＯＸ－１結合断片は、任意の天然に存在するポリペプチド、酵素的に得られるポリペプチド、合成ポリペプチド又は遺伝子操作されたポリペプチドであり得る。そのような断片は、例えば、タンパク質消化又は抗体の可変ドメイン及び任意選択により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作並びに発現を含む組み換え遺伝子操作技術などの任意の好適な標準的技術を使用して全長抗体分子から得ることができる。このようなＤＮＡは、知られており、且つ／若しくは例えば民間の供給元、ＤＮＡライブラリー（例えばファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか又は合成され得る。ＤＮＡを配列決定し得、且つ化学的に又は分子生物学の技術を用いることによって操作して、例えば１つ以上の可変及び／又は定常ドメインを好適な構成に配置するか、又はコドンを導入するか、システイン残基を作り出すか、アミノ酸を修飾するか、付加するか若しくは欠失させるなどし得る。
ＬＯＸ－１結合断片の非限定的な例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド結合Ｆｖ、ｄＡｂ断片及びドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体などの他の操作された分子が挙げられる。したがって、実施形態では、ＬＯＸ－１結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）又はジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）から選択される。
抗ＬＯＸ－１結合抗体のＬＯＸ－１結合断片は、通常、少なくとも１つの可変ドメインを含むことになる。抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含み得る。抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み得、（ｉ）重鎖可変領域は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；及び配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）を含み；及び（ｉｉ）軽鎖可変領域は、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）を含む。加えて、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、（ｉ）配列番号８の重鎖可変領域配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一なアミノ酸配列；及び／又は（ｉｉ）配列番号１０の軽鎖可変領域配列と８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一なアミノ酸配列をさらに含み得る。抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、配列番号８の重鎖可変領域配列及び配列番号１０の軽鎖可変領域配列を含み得る。
抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、（ｉ）配列番号１１の重鎖定常ドメイン配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一なアミノ酸配列；及び／又は（ｉｉ）配列番号１２の軽鎖定常ドメイン配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一なアミノ酸配列を含み得る。いくつかの場合、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片若しくはＬＯＸ－１結合誘導体は、配列番号１１の重鎖定常ドメイン及び配列番号１２の軽鎖定常ドメイン配列を含む。
抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、（ｉ）配列番号１３の完全長重鎖配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一なアミノ酸配列；及び／又は（ｉｉ）配列番号１４の完全長軽鎖配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一なアミノ酸配列を含み得る。いくつかの場合、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片は、配列番号１３のアミノ酸配列及び／又は配列番号１４のアミノ酸配列を含む。
本明細書に記載される方法において使用され得る１つのそのような抗体は、抗ＬＯＸ－１抗体、ＭＥＤＩ６５７０（国際公開第２０１６／０５０８８９号パンフレットに記載されるとおり、それは「ＬＸ５１４０１１０－ＩｇＧ１－ＴＭ」として参照される）である。ＭＥＤＩ６５７０は、完全ヒトＩｇＧ１－ラムダ抗体であり、ヒトＬＯＸ－１に特異的に結合し、それと拮抗する。
抗体及びその断片を同定する方法、単離する方法及び試験する（例えば、結合及び中和）方法は、当技術分野でよく知られる。様々な抗ＬＯＸ－１抗体及び断片の同定及び特徴付けを教示し、それを行うための好適な方法を提供する、国際公開第２０１６／０５０８８９号パンフレットを参照されたい。
実施形態では、ＬＯＸ－１結合タンパク質は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０５０８８９号パンフレットのいずれかの実施形態に記載されるとおりの抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片である。実施形態では、ＬＯＸ－１結合タンパク質は、配列番号８による重鎖可変領域及び配列番号１０による軽鎖可変領域を含むＬＯＸ－１結合タンパク質と同じエピトープに結合する。実施形態では、ＬＯＸ－１結合タンパク質は、配列番号８による重鎖可変領域及び配列番号１０による軽鎖可変領域を含むＬＯＸ－１結合タンパク質とＬＯＸ－１への結合に関して競合するタンパク質である。
実施形態では、ＬＯＸ－１結合タンパク質は、（ａ）本明細書で開示されるアッセイ（例えば、実施例１１を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイによって決定されるとおりにｏｘＬＤＬ、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び／又は終末糖化産物（ＡＧＥ）のＬＯＸ－１への結合を低減又は阻害すること；（ｂ）本明細書で開示されるアッセイ（例えば、実施例９を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイによって決定されるとおりにＬＯＸ－１発現細胞（例えば、マクロファージ）におけるカスパーゼ－３及び／又はカスパーゼ７活性を低減する又は阻害すること；（ｃ）本明細書で開示されるアッセイ（例えば、実施例１１を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイによって決定されるとおりにｏｘＬＤＬ内部移行を低減又は阻害すること；（ｄ）Ｂｉａｃｏｒｅによって決定されるとおりに約５０ｐＭ～約２００ｐＭの解離定数（ＫＤ）でＬＯＸ－１に結合すること；（ｅ）本明細書で開示されるアッセイ（例えば、実施例２を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイによって決定されるとおりに細胞表面ＬＯＸ－１を発現する血液細胞におけるＮＦｋＢシグナル伝達を低減するか又は阻害すること；（ｆ）本明細書で開示されるアッセイ（例えば、実施例２を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイによって決定されるとおりに細胞表面ＬＯＸ－１を発現する血液細胞におけるＬＯＸ－１のＬＯＸ－１活性化媒介性発現を低減するか又は阻害すること；（ｇ）本明細書で開示されるアッセイ（例えば、実施例３を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイによって決定されるとおりに細胞表面ＬＯＸ－１を発現する血液細胞による１種以上のサイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン（ＩＬ－６、ＩＬ－１ｂ及びＩＬ－１２ｐ７０）の１種以上など）のｏｘ－ＬＤＬ媒介性発現を低減又は阻害すること；（ｈ）本明細書で開示されるアッセイ（例えば、実施例４を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイによって決定されるとおりにマクロファージの泡沫細胞への転換を低減するか又は阻害すること；（ｉ）本明細書で開示されるアッセイ（例えば、実施例５を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイによって決定されるとおりにｏｘＬＤＬの存在下でマクロファージがエフェロサイトーシスを実施する能力を増大させるか又は回復させること；（ｊ）本明細書で開示されるアッセイ（例えば、実施例６を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイによって決定されるとおりにＬＯＸ－１発現細胞（例えば、マクロファージ）によるＭＭＰ－９のｏｘ－ＬＤＬ媒介性発現を低減又は阻害すること；（ｋ）本明細書で開示されるアッセイ（例えば、実施例７を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイによって決定されるとおりにＬＯＸ－１発現細胞（例えば、マクロファージ）における活性化転写因子（ＡＴＦ３）のｏｘ－ＨＤＬ媒介性核局在化を低減又は阻害すること；（ｌ）本明細書で開示されるアッセイ（例えば、実施例８を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイによって決定されるとおりにＬＯＸ－１発現細胞（例えば、マクロファージ）における活性酸素種（ＲＯＳ）産生を低減又は阻害することからなる群から選択される少なくとも１つの特性を有する。
実施形態では、ＬＯＸ－１結合タンパク質は、本明細書で開示されるアッセイ（例えば、実施例１１を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイによって決定されるとおりに最大５ｎＭ、最大４ｎＭ、最大３ｎＭ、最大２ｎＭ、最大１ｎＭ又は最大０．５ｎＭのＩＣ５０でｏｘＬＤＬのＬＯＸ－１への結合を阻害する。実施形態では、ＬＯＸ－１結合タンパク質は、本明細書で開示されるアッセイ（例えば、実施例１１を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイによって決定されるとおりに最大５ｎＭ、最大４ｎＭ、最大３ｎＭ、最大２ｎＭ、最大１ｎＭ又はおよそ０．５ｎＭのＩＣ５０でＡＧＥ－ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン由来ＡＧＥ）のＬＯＸ－１への結合を阻害する。実施形態では、ＬＯＸ－１結合タンパク質は、本明細書で開示されるアッセイ（例えば、実施例１１を参照されたい）を含む任意の好適なアッセイによって決定されるとおりに最大１０ｎＭ、最大９ｎＭ、最大８ｎＭ、最大７ｎＭ、最大６ｎＭ又はおよそ５ｎＭのＩＣ５０でＣＲＰのＬＯＸ－１への結合を阻害する。
用量及び投与レジメン
本発明は、本明細書に記載される治療の任意の方法における使用のために上記のとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質（例えば、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片）を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の複数の用量を対象に投与する工程を含む。各用量は、直前の用量の約４週（例えば、約２５～３１日又は約２８日±３日など）後に対象に投与され得る。例えば、ある用量が、４週毎に投与され得る。
本発明は、本明細書に記載される治療の任意の方法における使用のために上記のとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質（例えば、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片）を提供し、方法は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の複数の用量を対象に投与する工程を含む。各用量は、直前の用量の約４週（例えば、約２５～３１日又は約２８日±３日など）後に対象に投与され得る。例えば、ある用量が、４週毎に投与され得る。
用語「用量」は、特定の治療日に対象に投与されるＬＯＸ－１結合タンパク質の量（質量）を指す。例えば、１５０ｍｇの用量のＬＯＸ－１結合タンパク質は、治療日に合計で１５０ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質がタンパク質に与えられることを意味する。通常、用量は、単一の投与工程（例えば、１回の注射）において投与される。しかしながら、いくつかの実施形態では、１、２、３つ又はそれを超える投与工程（例えば、１、２、３回又はそれを超える注射）を使用して、所望の用量を対象に提供し得る。語句「直前の用量」は、一連の複数の用量において、ＬＯＸ－１結合タンパク質の間にある用量を伴わずに、その順序における次の用量の投与前に患者に投与されるＬＯＸ－１結合タンパク質の用量を意味する。
「投与頻度」は、ある用量のＬＯＸ－１結合タンパク質を投与する頻度である。したがって、投与頻度の減少は、用量間の時間間隔の増加を意味する。投与頻度と関連して使用される共通の用語法は、ＱＷ（１週毎に１回）、Ｑ２Ｗ（２週毎に１回）、Ｑ３Ｗ（３週毎に１回）又はＱ４Ｗ（４週毎に１回）である。したがって、各用量が直前の用量の４週後に投与される複数の用量の投与は、Ｑ４Ｗの投与頻度としても表され得る。
本明細書に記載される方法において、方法は、それが本明細書に記載されるとおりの１つ以上のアテローム性動脈硬化症－、血管炎症－、冠血管炎症－又は心血管関連パラメーターにおいて改善をもたらすまで実行され得る。いくつかの場合において、方法は、１２週付近、１７週付近、３２週付近又は３９週付近のさらなるそのようなパラメーターの１つにおける改善をもたらし得る。好ましい実施形態では、非石灰化冠血管プラーク体積における改善は、１２週付近、１７週付近又は３２週付近（例えば、実施例１３及び１４の場合のように）でもたらされる。実施形態では、ＣＴＡ並びに例えば駆出率及び／又はグローバル長軸方向ストレインなどのエコー検査マーカーにおける改善は、少なくとも１７週後、少なくとも約３６週後、少なくとも約３９週後、少なくとも約４８週後、少なくとも約１２２日後、少なくとも約２５３日後又は少なくとも約３３４日後にもたらされる。したがって、本明細書に記載される治療のいずれかの方法は、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間又は少なくとも３９週間継続され得る。
好適には、方法は、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間又は少なくとも３９週間継続される。実施形態では、方法は、少なくとも１２週、少なくとも１７週、少なくとも３２週、少なくとも３９週、少なくとも５２週、少なくとも７８週、少なくとも１０４週、少なくとも１３０週、少なくとも１５６週、少なくとも１８２週、少なくとも２０８週、少なくとも１２ヶ月（例えば、１年）、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２４ヶ月（例えば、２年）、少なくとも３０ヶ月、少なくとも３６ヶ月（例えば、３年）、少なくとも４２ヶ月、少なくとも４８ヶ月（例えば、４年）又は任意の年数にわたって実行され得る。
本明細書に記載されるいずれかの方法は、対象における非石灰化冠血管プラーク体積及び／又は対象における低減衰プラーク体積及び／又は対象における％アテローム、好適には、少なくとも非石灰化冠血管プラーク体積を低減し得る。非石灰化冠血管プラーク体積、及び／又は低減衰プラーク体積、及び／又は％アテロームの低減は、ベースライン時及び治療の約１２週後、治療の約１６週後、治療の約１７週後、治療開始の約１２１日後、治療の約３２週後、治療の約３６週後又は治療開始の約２５２日後の非石灰化冠血管プラーク体積、及び／又は低減衰プラーク体積、及び／又は％アテロームを比較することによって評価され得る。非石灰化冠血管プラーク体積、低減衰プラーク体積及び／又は％アテロームの低減は、任意選択により、ベースライン時に少なくとも最も病的な冠血管部分に関して評価され得る。実施形態では、非石灰化冠血管プラーク体積、低減衰プラーク体積及び／又は％アテロームの低減は、ベースライン時に評価された全ての冠血管部分に関して評価される。したがって、本明細書に記載されるいずれかの方法は、治療開始前及び治療開始からの既定の時間後に対象の非石灰化冠血管プラーク体積及び／又は減衰収プラーク体積及び／又は％アテロームを測定することにより、非石灰化冠血管プラーク体積、及び／又は低減衰プラーク体積、及び／又は％アテロームの低減を評価する工程を含み得る。
実施形態では、各用量は、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ又は約５００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質の用量であり得る。実施形態では、各用量は、約５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約４００ｍｇの用量である。実施形態では、各用量は、約１５０ｍｇ又は少なくとも１５０ｍｇである。実施形態では、各用量は、約３０～約５００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質、約５０～約５００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質、約９０～約５００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質、約１５０～約５００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質又は約１５０～約４００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質の用量であり得る。
実施形態では、各用量は、約１５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ又は約５００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質の用量である。実施形態では、各用量は、約５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約４００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質の用量である。実施形態では、各用量は、約５０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約４００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質の用量である。実施形態では、各用量は、約１５０ｍｇ又は少なくとも１５０ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質である。実施形態では、各用量は、約２５０ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質である。
実施形態では、各用量は、直前の用量の約４週後に対象に投与され、各用量は、約５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約４００ｍｇの用量である。実施形態では、各用量は、直前の用量の約４週後に対象に投与され、各用量は、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約４００ｍｇの用量である。好適には、各用量は、皮下投与される。他の投与様式（例えば、静脈内投与）を使用する同等の用量は、当技術分野で知られるモデル化及びシミュレーション手法を使用して定義され得る。
投与
本明細書に記載される方法において、ＬＯＸ－１結合タンパク質（例えば、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片）は、任意の適切な方法によって投与され得る。通常、投与は、非経口、例えば、皮内、筋肉内、静脈内及び皮下である。皮下投与が特に好ましい（例えば、実施例に示されるとおり）。したがって、ＬＯＸ－１結合タンパク質の各用量は、皮下投与され得る。代わりに、ＬＯＸ－１結合タンパク質の各用量は、静脈内投与され得る。
本明細書に記載される方法において、ＬＯＸ－１結合タンパク質（例えば、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片）は、任意の適切な方法によって投与され得る。通常、投与は、非経口、例えば、皮内、筋肉内、静脈内及び皮下である。皮下投与が特に好ましい（例えば、実施例に示されるとおり）。したがって、ＬＯＸ－１結合タンパク質の各用量は、皮下投与され得る。代わりに、ＬＯＸ－１結合タンパク質の各用量は、静脈内投与され得る。
投与は、好適には、「治療有効量」であり、これは、本明細書に記載されるとおりの１つ以上のアテローム性動脈硬化症－、ＬＯＸ－１－、心血管－又は血管／冠血管炎症関連パラメーターにおいて改善又は維持された改善を示すのに十分である。
皮下又は静脈内送達は、標準的な針及びシリンジによるもの（例えば、プレフィルドシリンジによるものを含む）又は自動注入装置などの任意の他の注射デバイスによるものであり得る。したがって、本明細書では、本明細書に記載されるとおりの方法における使用のための本明細書に記載されるとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質を含む組成物を含む送達デバイスも記載される。
ＬＯＸ－１結合タンパク質の各用量は、必ずしも単一の投与工程（例えば、１回の注射又は１回の錠剤など）で投与されない。実際に、ＬＯＸ－１結合タンパク質（例えば、医薬組成物中）の濃度に応じて、１、２、３つ又はそれを超える投与工程（例えば、１、２、３回又はそれを超える注射）が、必要となる量でＬＯＸ－１結合タンパク質（例えば、１５０ｍｇの用量）を対象に提供するのに必要となり得る。したがって、いくつかの実施形態では、ＬＯＸ－１結合タンパク質の各用量は、１、２又は３回の注射（例えば、皮下）で投与される。通常、皮下注射剤は、０．２～２ｍＬ、例えば、およそ０．５ｍｌ、およそ１ｍＬ、およそ１．５ｍｌ又はおよそ２ｍＬの体積などのおよそ２ｍＬ以下の体積を有する。
単剤療法及び組み合わせ療法
実施形態では、ＬＯＸ－１結合タンパク質は、単剤療法として投与される。
実施形態では、ＬＯＸ－１結合タンパク質は、単剤療法として投与される。
実施形態では、第２の治療剤は、ＬＯＸ－１結合タンパク質の前、後又はそれと同時に対象に投与される。実施形態では、第２の治療剤は、スタチンである。
医薬組成物及び製剤
本発明は、ＬＯＸ－１結合タンパク質（例えば、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片）の各用量が医薬組成物として投与される方法を想定する。
本発明は、ＬＯＸ－１結合タンパク質（例えば、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片）の各用量が医薬組成物として投与される方法を想定する。
医薬組成物は、好適な担体、賦形剤及び好適な移行、送達、耐性をもたらす他の薬剤で製剤化され得る。多数の製剤が全ての薬剤師に知られる処方集において見出すことができる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ。
本明細書に記載される方法による患者に投与される用量は、患者の年齢及びサイズ、症状、病態、投与経路などに応じて変動され得る。用量は、体重又は体表面積に応じて計算され得る。
したがって、医薬組成物は、活性成分（すなわちＬＯＸ－１結合タンパク質）に加えて、当業者によく知られる薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝液、安定剤又は他の材料を含み得る。そのような材料は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨げるべきでない。担体又は他の材料の正確な性質は、投与経路に依存することになり、それは、経口であり得るか、又は例えば静脈内若しくは皮下などの注射であり得る。経口投与用のための医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉剤又は液体形態であり得る。錠剤は、ゼラチン又はアジュバントなどの固体担体を含み得る。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動物若しくは植物油、鉱物油又は合成油などの液体担体を含む。生理食塩水、デキストロース又は他の糖類溶液又はグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどが含まれ得る。
静脈内注射又は皮下注射については、医薬組成物は、パイロジェンフリーであり、且つ好適なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に許容される水溶液であり得る。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、乳酸加リンゲル注射などの等張ビヒクルを使用して、適切な溶液を十分に調製できる。保存剤、安定化剤、緩衝液、抗酸化剤及び／又は他の添加剤が必要に応じて含まれ得る。
医薬組成物は、使用前に再構成される液体製剤又は凍結乾燥製剤であり得る。凍結乾燥製剤のための賦形剤として、例えば、糖アルコール又は糖類（例えば、マンニトール又はグルコース）が使用され得る。液体製剤の場合において、医薬組成物は、通常、密封され、滅菌されたプラスチック又はガラスバイアル、アンプル及びシリンジを含む既定の体積を有する容器の形態並びにボトルのような大容量容器の形態で提供される。好適には、本明細書に記載される方法において、医薬組成物は、液体製剤である。
したがって、本明細書では、本明細書に記載されるとおりのＬＯＸ－１結合タンパク質を含む組成物及び本明細書に記載されるいずれかの方法に従って組成物を投与するための指示書を含むキットも記載される。
本明細書で言及される全ての刊行物は、全体として参照により組み込まれる。
本発明は、以下の実施例によってさらに示される。実施例は、例示のみを目的とし、上記のとおりの本発明を限定することを意図されないことが理解されるであろう。詳細の変更は、本発明の範囲を逸脱することなくなされ得る。
これらの実施例に記載される研究を通して、本発明者らは、ＭＥＤＩ６５７０がＬＯＸ－１に結合するｏｘＬＤＬ（又はＡＧＥ、ＣＲＰなどの他の代替の結合体）を遮断し、ｏｘＬＤＬで刺激された試料における遊離可溶性ＬＯＸ－１（ｓＬＯＸ－１）及び全体的な可溶性ＬＯＸ－１レベルを刺激されていない対照のレベルまで低減し、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）における炎症性サイトカインのｏｘＬＤＬ媒介性放出を阻害し、マクロファージの泡沫細胞への転換を阻害し、ｏｘＬＤＬで処理されたヒトマクロファージにおける障害性のエフェロサイトーシスをレスキューし、急性心血管症候群（ＡＣＳ）と関連するｏｘＬＤＬ又はＬＤＬによる刺激時にマクロファージによるＭＭＰ－９分泌を阻害し、ＡＣＳと関連するＨＤＬで処理されたヒトマクロファージにおける抗炎症性活性化転写因子３（ＡＴＦ３）の核局在化をレスキューし、ｏｘＬＤＬで処理されたヒトマクロファージにおける活性酸素種（ＲＯＳ）の生成を低減し、且つｏｘＬＤＬで処理されたヒトマクロファージにおけるアポトーシスを低減することを示した。まとめると、これらの知見は、ＭＥＤＩ６５７０が、血管（特に、冠血管）炎症を低減し、内皮機能を回復させ、アテローム性動脈硬化症を低減し得ることを示す。
特に、ＭＥＤＩ６５７０が抗炎症性活性化転写因子３（ＡＴＦ３）の核局在化の低減をレスキューし（下の実施例７）、炎症性サイトカインのｏｘＬＤＬ媒介性放出を阻害する（下の実施例３）ことを実証する本発明者らの研究は、ＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１の阻害が血管（冠血管など）炎症を低減するために作用する証拠を提供する。
ＭＥＤＩ６５７０がＬＯＸ－１リガンドのｏｘＬＤＬ、ＡＧＥ及びＣＲＰの結合を阻害することを実証する本発明者らの研究（下の実施例１１）は、薬物がその標的との例外的な結合親和性を有し、全ての試験された既知のＬＯＸ－１のリガンドと効率的に競合できることを示す。遊離可溶性ＬＯＸ－１及び全体的な可溶性ＬＯＸ－１の両方がＭＥＤＩ６５７０による治療時に低減されることを実証する本発明者らの研究（実施例１１）は、薬物が予想外に、標的の直接的な抑制に加えて、炎症経路に応じたフィードフォワード機構を介してＬＯＸ－１の発現を抑制することを示す。これは、血管／冠血管炎症を低減する効果をさらに支持する。
ＭＥＤＩ６５７０がｏｘＬＤＬ暴露時にマクロファージの泡沫細胞への転換を阻害することを実証する本発明者らの研究（下の実施例４）は、泡沫細胞形成（マクロファージによる酸化脂質の取り込み）が非石灰化プラークの集積をもたらすことが知られるため、非石灰化プラーク体積の退縮に対するＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１阻害の効果を支持する。これは、エフェロサイトーシスの回復に対するＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１阻害の効果をさらに支持し（泡沫細胞がこのプロセスでより非効率になると考えられるため）、それによりプラーク安定性を増大させる／易破裂性プラークの形成を低減する。
実際に、ＭＥＤＩ６５７０がマクロファージ機能（エフェロサイトーシス）を回復させることを実証する本発明者らの研究（下の実施例５）は、血管（特に、冠血管）炎症の解消を促進し、それにより易破裂性プラークの形成を低減することに対するＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１阻害の効果を支持する。エフェロサイトーシスは、炎症解消プロセスの重要な部分を形成し、続いて易破裂性プラークの形成を低減すると考えられる。実際に、エフェロサイトーシスは、安定なプラークにおいて活性であり、易破裂性プラークにおいてより活性が低いと考えられる。ＲＯＳ生成に対するＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１阻害の実証された効果（実施例９）もマクロファージ機能を向上させ、続いてプラーク安定性を促進する効果を支持する。
プラーク破裂に対するＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１阻害の効果は、ＭＥＤＩ６５７０がＡＣＳ患者に由来するＬＤＬに応答したエクスビボのマクロファージからのＭＭＰ－９分泌を低減することを示す研究によってさらに支持される（下の実施例６）。実際に、ＭＭＰ９は、プラーク破裂と臨床的に関連付けられ、因果効果（プラーク内の酵素の作用は少なくともプラーク破裂を引き起こすことに寄与する）を有すると考えられる。
プラーク破裂に対するＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１阻害の効果は、ＭＥＤＩ６５７０がｏｘＬＤＬによって誘発されるアポトーシスを低減することを示す研究によってさらに支持される（下の実施例１０）。実際に、プラーク領域における再構築（アポトーシスを介する）の増大は、プラーク不安定性に寄与すると考えられる。
本発明者らは、臨床研究を通して、ＭＥＤＩ６５７０が、ＭＥＤＩ６５７０による治療時に非石灰化冠血管プラーク体積の低減によって評価されるとおりアテローム性動脈硬化症を効果的に治療する可能性が高いことをさらに示した。最終的に、本発明者らは、血清ＬＯＸ－１レベルの著しい低減及び非石灰化冠血管プラーク体積の低減を含む関連する臨床的有用性と関連すると予想され得る複数の投与レジメンを同定した。
要約すると、下の実施例における研究は、ＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１阻害が、冠血管炎症などの血管炎症（実施例３、７、１１）を低減するか、非石灰化プラーク体積の集積を制御するか又は退縮させ（実施例４、１３）、プラーク不安定性を低減し（実施例５、６、１０）、それにより心筋梗塞（ＭＩ）のリスクを低減し得ることを実証している。実際に、アテローム性動脈硬化症を有する患者におけるプラーク破裂は、ＭＩの最も一般的な原因であると考えられる。
実施例１：ＬＯＸ－１は、アテローム性動脈硬化症の単核炎症細胞において発現される
初期及び進行したアテローム性動脈硬化症を有する参加者及び健康な参加者に由来する冠動脈部分におけるＬＯＸ－１の存在が調査された。初期及び進行期アテローム硬化性プラークを含有する冠動脈は、標準的な免疫組織化学的手法（特に、ヘマトキシリン及びエオシン染色並びにＬＯＸ－１染色）を使用して組織内のＬＯＸ－１タンパク質局在について試験された。軽度のアテローム性動脈硬化症を有するヒト冠動脈において、線維脂肪性プラークによる内膜の軽度の周囲膨張が目に見える。プラークは、主に泡沫細胞で構成され、単核炎症細胞の数は少なかった；単核炎症細胞は、ＬＯＸ－１に関する細胞質内反応性をほとんど示さなかった。重症のアテローム性動脈硬化症を有するヒト冠動脈において、線維脂肪性プラークによる内膜の顕著な周囲膨張が目に見え、多くの場合壊死及び／又は石灰化の大きい病巣を有した。プラークは、混合された泡沫細胞で構成され、単核炎症細胞の数は多かった；単核炎症細胞は、多くの場合、ＬＯＸ－１に関する細胞質内反応性を示した。
初期及び進行したアテローム性動脈硬化症を有する参加者及び健康な参加者に由来する冠動脈部分におけるＬＯＸ－１の存在が調査された。初期及び進行期アテローム硬化性プラークを含有する冠動脈は、標準的な免疫組織化学的手法（特に、ヘマトキシリン及びエオシン染色並びにＬＯＸ－１染色）を使用して組織内のＬＯＸ－１タンパク質局在について試験された。軽度のアテローム性動脈硬化症を有するヒト冠動脈において、線維脂肪性プラークによる内膜の軽度の周囲膨張が目に見える。プラークは、主に泡沫細胞で構成され、単核炎症細胞の数は少なかった；単核炎症細胞は、ＬＯＸ－１に関する細胞質内反応性をほとんど示さなかった。重症のアテローム性動脈硬化症を有するヒト冠動脈において、線維脂肪性プラークによる内膜の顕著な周囲膨張が目に見え、多くの場合壊死及び／又は石灰化の大きい病巣を有した。プラークは、混合された泡沫細胞で構成され、単核炎症細胞の数は多かった；単核炎症細胞は、多くの場合、ＬＯＸ－１に関する細胞質内反応性を示した。
したがって、健康な参加者における非常に低いＬＯＸ－１免疫組織化学シグナルと比較して陽性のＬＯＸ－１免疫組織化学シグナルが、アテローム性動脈硬化症の全ての段階で見出された。初期アテローム性動脈硬化症において、陽性のＬＯＸ－１シグナルは、初期病変においてほとんど見られない単核炎症細胞に局在した。進行したアテローム硬化性プラークにおいて、ＬＯＸ－１シグナルに関して陽性の単核炎症細胞は、初期アテローム硬化性病変のものより顕著に優勢であった。
結論：このデータは、ＬＯＸ－１の標的化が、アテローム硬化性プラークにおいて単核炎症細胞の存在又は生成を低減することにより、アテローム性動脈硬化症の進行を低減し得るか又は遅らせ得ることを示す。
実施例２：ＭＥＤＩ６５７０は、ｏｘＬＤＬ－ＬＯＸ－１結合を介してＬＯＸ－１発現の上方制御を妨げる
ＬＯＸ－１は、ＡＣＳを有しない参加者と比較して、ＡＣＳを有する参加者において上昇した（実施例１０）。ｏｘＬＤＬを含むリガンドによって活性化されるとき、ＬＯＸ－１は、転写因子ＮＦｋＢを介してＬＯＸ－１の下流発現を促進する。２４時間のｏｘＬＤＬによるヒト全血の治療は、ｓＬＯＸ－１の著しい上方制御と関連付けられた（図１）。ＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１の遮断は、遊離ｓＬＯＸ－１（ＭＥＤＩ６５７０に結合されていないｓＬＯＸ－１）を刺激されていないｏｘＬＤＬ対照のレベルまで低減した。アイソタイプ対照抗体は、ｏｘＬＤＬによって誘導される遊離ｓＬＯＸ－１の増加を阻害しなかった。ＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１の遮断も、全体的なｓＬＯＸ－１（ＭＥＤＩ６５７０に結合されたｓＬＯＸ－１及び結合されていないｓＬＯＸ－１）を刺激されていないｏｘＬＤＬ対照のレベル付近まで低減した。アイソタイプ対照抗体は、ｏｘＬＤＬによって誘導される全体的なｓＬＯＸ－１の増加を阻害しなかった。
ＬＯＸ－１は、ＡＣＳを有しない参加者と比較して、ＡＣＳを有する参加者において上昇した（実施例１０）。ｏｘＬＤＬを含むリガンドによって活性化されるとき、ＬＯＸ－１は、転写因子ＮＦｋＢを介してＬＯＸ－１の下流発現を促進する。２４時間のｏｘＬＤＬによるヒト全血の治療は、ｓＬＯＸ－１の著しい上方制御と関連付けられた（図１）。ＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１の遮断は、遊離ｓＬＯＸ－１（ＭＥＤＩ６５７０に結合されていないｓＬＯＸ－１）を刺激されていないｏｘＬＤＬ対照のレベルまで低減した。アイソタイプ対照抗体は、ｏｘＬＤＬによって誘導される遊離ｓＬＯＸ－１の増加を阻害しなかった。ＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１の遮断も、全体的なｓＬＯＸ－１（ＭＥＤＩ６５７０に結合されたｓＬＯＸ－１及び結合されていないｓＬＯＸ－１）を刺激されていないｏｘＬＤＬ対照のレベル付近まで低減した。アイソタイプ対照抗体は、ｏｘＬＤＬによって誘導される全体的なｓＬＯＸ－１の増加を阻害しなかった。
ｏｘＬＤＬに暴露された５頭のカニクイザル由来の全血は、２４時間後の遊離及び全体的なｓＬＯＸ－１の増加を有した（図２）。ＭＥＤＩ６５７０は、ＬＯＸ－１に結合するｏｘＬＤＬを遮断し、遊離ｓＬＯＸ－１をｏｘＬＤＬに暴露されなかった対照のレベルまで低減した。ＭＥＤＩ６５７０は、ＬＯＸ－１に結合するｏｘＬＤＬを遮断し、全体的なｓＬＯＸ－１レベルを低減した。アイソタイプ対照抗体は、ｏｘＬＤＬによって誘導される遊離又は全体的なｓＬＯＸ－１の増加を阻害しなかった。
結論：ＭＥＤＩ６５７０は、ｏｘＬＤＬリガンド結合及びＬＯＸ－１の活性化を妨げ、それによりさらなるＬＯＸ－１の上方制御を妨げる。カニクイザルにおけるＬＯＸ－１シグナル伝達は、ヒトと比較して同様である。
実施例３：ＭＥＤＩ６５７０は、ＬＯＸ－１媒介性炎症を低減する（ｏｘＬＤＬで治療されたヒトＰＢＭＣにおけるサイトカイン分泌）
ＬＯＸ－１は、炎症性サイトカインの下流の産生を引き起こす炎症条件下において単球上で上方制御される。新鮮なＰＢＭＣをＭＥＤＩ６５７０の非存在下及び存在下においてｏｘＬＤＬで２４時間処理した（図４）。ＭＥＤＩ６５７０は、ヒトＰＢＭＣにおいて腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン（ＩＬ）－６、ＩＬ－１ｂ及びＩＬ－１２ｐ７０のｏｘＬＤＬ媒介性放出を阻害した。
ＬＯＸ－１は、炎症性サイトカインの下流の産生を引き起こす炎症条件下において単球上で上方制御される。新鮮なＰＢＭＣをＭＥＤＩ６５７０の非存在下及び存在下においてｏｘＬＤＬで２４時間処理した（図４）。ＭＥＤＩ６５７０は、ヒトＰＢＭＣにおいて腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン（ＩＬ）－６、ＩＬ－１ｂ及びＩＬ－１２ｐ７０のｏｘＬＤＬ媒介性放出を阻害した。
結論：ＭＥＤＩ６５７０は、ＬＯＸ－１媒介性炎症を低減する。
実施例４：ＭＥＤＩ６５７０は、ｏｘＬＤＬ暴露時のマクロファージの泡沫細胞への転換を阻害する
血液由来の単球は、活性化内皮に接着し、内皮下空間においてマクロファージに成熟する。マクロファージは、アテローム硬化性病変を引き起こす血管炎症に関与する。アテロームの初期段階において、ＬＯＸ－１などのＳＲは、マクロファージがｏｘＬＤＬなどの修飾リポタンパク質粒子を取り込むのを助ける。ＬＯＸ－１を介するｏｘＬＤＬの取り込みは、泡沫細胞形成を誘導し、マクロファージ機能を阻害する。脂質に富むマクロファージは、動脈内膜空間において捕捉され、病変の拡大及び炎症を引き起こす。
血液由来の単球は、活性化内皮に接着し、内皮下空間においてマクロファージに成熟する。マクロファージは、アテローム硬化性病変を引き起こす血管炎症に関与する。アテロームの初期段階において、ＬＯＸ－１などのＳＲは、マクロファージがｏｘＬＤＬなどの修飾リポタンパク質粒子を取り込むのを助ける。ＬＯＸ－１を介するｏｘＬＤＬの取り込みは、泡沫細胞形成を誘導し、マクロファージ機能を阻害する。脂質に富むマクロファージは、動脈内膜空間において捕捉され、病変の拡大及び炎症を引き起こす。
単球は、ヒトドナーから単離され、初代ヒトマクロファージ（Ｍ１）に分化した。経時的な赤色蛍光ＤｉＩ標識ｏｘＬＤＬの取り込みは、ＬＯＸ－１をＭＥＤＩ６５７０で遮断することによって統計的に有意に減少された（図５Ａ）。ＭＥＤＩ６５７０は、単球由来ヒトマクロファージによるｏｘＶＬＤＬの取り込みも阻害した（図５Ｂ）。
ｏｘＬＤＬに２４時間暴露されたマクロファージは、異なる泡沫細胞形態、細胞内脂質に関する細胞染色のパーセンテージの増加（図６）を示し、対照マクロファージと比較して脂質スコアの増加を有した（データは示さず；１０μｇ／ｍＬのアイソタイプ対照抗体又はＭＥＤＩ６５７０で１時間前処理され、続いて３０μｇ／ｍＬ ｏｘＬＤＬで一晩処理され、収集され、ＦＦＰＥブロックにおいてプロセシングされたヒトＭ１マクロファージにおいてオイルレッドＯ染色によって測定された脂質スコア）。ＭＥＤＩ６５７０で処理されたマクロファージにおける脂質の染色はわずかであり、脂質スコアは低かった。
結論：このデータは、ＭＥＤＩ６５７０がマクロファージの泡沫細胞への転換を阻害することを示唆する。
実施例５：ＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１遮断は、マクロファージ機能（エフェロサイトーシス）を回復させる
マクロファージは、エフェロサイトーシスのプロセスにより損傷された組織からアポトーシス細胞及び細片を除去するのに重要な役割を果たす。ｏｘＬＤＬ取り込みを介するマクロファージの泡沫細胞形成は、マクロファージ機能を低下させて、プラーク内のアポトーシス性細胞細片の蓄積を引き起こし、最終的に壊死コアの発達及び発達中のアテローム内の持続的な炎症に寄与する。
マクロファージは、エフェロサイトーシスのプロセスにより損傷された組織からアポトーシス細胞及び細片を除去するのに重要な役割を果たす。ｏｘＬＤＬ取り込みを介するマクロファージの泡沫細胞形成は、マクロファージ機能を低下させて、プラーク内のアポトーシス性細胞細片の蓄積を引き起こし、最終的に壊死コアの発達及び発達中のアテローム内の持続的な炎症に寄与する。
ｏｘＬＤＬの存在下でエフェロサイトーシスを実施するＭ１マクロファージの能力が評価された（図７）。初代ヒトＭ１マクロファージを、１０μｇ／ｍＬのアイソタイプ対照抗体又はＭＥＤＩ６５７０で１時間前処理した。３０μｇ／ｍＬのｏｘＬＤＬを、合計で２４時間加えた。アポトーシス性ジャーカット細胞を、蛍光ｐＨ感受性色素（ｐＨｒｏｄｏ）で負荷し、翌日に細胞培養物に加えた。アイソタイプ対照処理Ｍ１マクロファージは、アポトーシス性ジャーカット細胞を効率的に貪食して、マクロファージ細胞層において蛍光の増加をもたらした。３０μｇ／ｍＬのｏｘＬＤＬとアイソタイプ対照抗体による２４時間の前処理によって誘導された泡沫細胞マクロファージにおいて、マクロファージ細胞層の蛍光は、著しく低減され、エフェロサイトーシスの効率の低減を示した。エフェロサイトーシス効率は、ｏｘＬＤＬ暴露前にＭＥＤＩ６５７０でマクロファージを処理することによってレスキューされた。
さらに、ＣＤ６８＋Ｍ１マクロファージを、ｏｘＬＤＬに２４時間暴露し、Ｔｙｒｏ３、ＭｅｒＴＫ及びＡｘｌチロシンキナーゼ受容体の表面発現を、フローサイトメトリーによって測定した（図２０Ａ）。これは、ＡＸＬ（エフェロサイトーシス受容体）細胞表面発現が、ｏｘＬＤＬ暴露時に著しく減少されたことを同定した。ＡＸＬ表面発現は、ｏｘＬＤＬによる刺激あり及びなしの両方でのＣＤ６８＋／Ｌｏｘ－１＋及びＣＤ６８＋／Ｌｏｘ－１細胞で試験された（ｎ＝３ドナー、図２０Ｂを参照されたい）。可溶性ＡＸＬ（ｓＡＸＬ）は、ｏｘＬＤＬ及びアイソタイプ又はＭＥＤＩ６５７０の存在下で細胞培養上清において測定された（図２０Ｃ）。これは、ｏｘＬＤＬが培地中でｓＡＸＬを増加させ、それがｏｘＬＤＬ暴露時に次第に切断されることを示し（エフェロサイトーシスに関与する細胞表面上で利用可能なものの減少を示唆する）、この効果がＭＥＤＩ６５７０で遮断されることを明らかにした。これは、ＭＥＤＩ６５７０による治療が、エフェロサイトーシスに関与する細胞表面上で利用可能なＡＸＬの量を増加させることを示唆する。これは、ｏｘＬＤＬの存在下でＭＥＤＩ６５７０によるエフェロサイトーシスの増加の観察と一致する。
結論：ＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１遮断は、マクロファージ機能を回復させる。
実施例６：ＭＥＤＩ６５７０は、ＡＣＳ患者に由来するＬＤＬに応答したエクスビボのマクロファージからのＭＭＰ－９分泌を低減する
ＭＭＰ－９レベルの上昇は、易破裂性アテローム硬化性プラークと臨床的に関連付けられる。ｏｘＬＤＬ暴露に応答したＭＭＰ－９産生を増加させることが知られる初代ヒトマクロファージによるＭＭＰ－９の分泌に対するＭＥＤＩ６５７０の効果が評価された。初代ヒトマクロファージは、ＡＣＳを有する参加者から単離されたｏｘＬＤＬ又はＬＤＬへの暴露前にＭＥＤＩ６５７０で遮断された（図８）。ＡＣＳを有する参加者由来のｏｘＬＤＬ又はＬＤＬへの暴露前のＭＥＤＩ６５７０によるマクロファージの前処理は、ＭＭＰ－９産生の著しい減少と関連付けられた。
ＭＭＰ－９レベルの上昇は、易破裂性アテローム硬化性プラークと臨床的に関連付けられる。ｏｘＬＤＬ暴露に応答したＭＭＰ－９産生を増加させることが知られる初代ヒトマクロファージによるＭＭＰ－９の分泌に対するＭＥＤＩ６５７０の効果が評価された。初代ヒトマクロファージは、ＡＣＳを有する参加者から単離されたｏｘＬＤＬ又はＬＤＬへの暴露前にＭＥＤＩ６５７０で遮断された（図８）。ＡＣＳを有する参加者由来のｏｘＬＤＬ又はＬＤＬへの暴露前のＭＥＤＩ６５７０によるマクロファージの前処理は、ＭＭＰ－９産生の著しい減少と関連付けられた。
カテプシンＬは、プラーク進行／再構築に関与する酵素である。初代ヒト単球に由来するマクロファージにおけるその発現は、アイソタイプ抗体の存在下でのｏｘＬＤＬへの暴露時に増加することが示された。ＭＥＤＩ６５７０による前処理は、ｏｘＬＤＬに対する暴露時にカテプシンＬシグナルを著しく減少させた（図１１Ｂ）。
結論：ＭＥＤＩ６５７０は、プラークを潜在的に安定化し、プラーク破裂を予防することができる。
実施例７：ＬＯＸ－１のＭＥＤＩ６５７０不活性化は、ＡＣＳに由来するＨＤＬによって妨げられるＡＴＦ３の核局在化をレスキューする
ＬＯＸ－１は、ｏｘＬＤＬへの結合に加えてｏｘＨＤＬに結合する。機能障害性のＨＤＬは、ヒト初代マクロファージにおける活性化転写因子３（ＡＴＦ３）の核局在化によりＬＯＸ－１を通してシグナル伝達する。ＡＴＦ３核共局在は、炎症を弱める。ヒトマクロファージにおいてＬＯＸ－１に結合するｏｘＨＤＬを遮断し、ＡＴＦ３核共局在を誘導するＭＥＤＩ６５７０の能力が評価された（図９）。マクロファージは、ＭＥＤＩ６５７０又はアイソタイプ対照抗体で３０分間前処理され、続いて無血清培地において健康な参加者又はＡＣＳを有する参加者に由来するＨＤＬに３０分間暴露された。固定後、細胞をＡＴＦ３に関して免疫標識し、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２で対比染色し、共焦点顕微鏡上で画像化した。健康な参加者から単離されたＨＤＬは、ＡＴＦ３の核局在化を誘導した一方、ＡＣＳを有する参加者から単離されたＨＤＬは、核局在化の低減を示した。ＡＣＳを有する患者は、修飾されたＨＤＬを有し（すなわち、これらの患者のＨＤＬは、例えば、酸化によって修飾される傾向がある）、ＬＯＸ－１によって取り込まれ、ＡＴＦ３の活性化を介して炎症を促進する。ＨＤＬへの暴露前にＭＥＤＩ６５７０で遮断されたマクロファージにおいて、核ＡＴＦ３は、健康な参加者と比較して、ＡＣＳを有する参加者に関して同様に増加し、ＡＣＳを有する参加者に関する核局在化のレスキューを実証した。
ＬＯＸ－１は、ｏｘＬＤＬへの結合に加えてｏｘＨＤＬに結合する。機能障害性のＨＤＬは、ヒト初代マクロファージにおける活性化転写因子３（ＡＴＦ３）の核局在化によりＬＯＸ－１を通してシグナル伝達する。ＡＴＦ３核共局在は、炎症を弱める。ヒトマクロファージにおいてＬＯＸ－１に結合するｏｘＨＤＬを遮断し、ＡＴＦ３核共局在を誘導するＭＥＤＩ６５７０の能力が評価された（図９）。マクロファージは、ＭＥＤＩ６５７０又はアイソタイプ対照抗体で３０分間前処理され、続いて無血清培地において健康な参加者又はＡＣＳを有する参加者に由来するＨＤＬに３０分間暴露された。固定後、細胞をＡＴＦ３に関して免疫標識し、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２で対比染色し、共焦点顕微鏡上で画像化した。健康な参加者から単離されたＨＤＬは、ＡＴＦ３の核局在化を誘導した一方、ＡＣＳを有する参加者から単離されたＨＤＬは、核局在化の低減を示した。ＡＣＳを有する患者は、修飾されたＨＤＬを有し（すなわち、これらの患者のＨＤＬは、例えば、酸化によって修飾される傾向がある）、ＬＯＸ－１によって取り込まれ、ＡＴＦ３の活性化を介して炎症を促進する。ＨＤＬへの暴露前にＭＥＤＩ６５７０で遮断されたマクロファージにおいて、核ＡＴＦ３は、健康な参加者と比較して、ＡＣＳを有する参加者に関して同様に増加し、ＡＣＳを有する参加者に関する核局在化のレスキューを実証した。
結論：ＬＯＸ－１のＭＥＤＩ６５７０不活性化は、抗炎症性ＡＴＦ３の核局在化を誘導して、マクロファージにおいて修飾されたＨＤＬによって誘導される炎症を弱めることができる。
実施例８：ＭＥＤＩ６５７０は、ｏｘＬＤＬ、ｏｘ－ＶＬＤＬ、ｏｘ－ＨＤＬ及びＡＧＥによって誘発されるＲＯＳ生成を減少させる
マクロファージ酸化ストレスは、心血管疾患の進行において重要な役割を果たす。ｏｘＬＤＬのＬＯＸ－１への結合に続くマクロファージにおけるその内部移行は、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成をもたらす。初代ヒト単球に由来するマクロファージにおけるＲＯＳレベルに対するＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１の遮断の効果は、ｏｘＬＤＬ並びに他の既知のアテローム生成促進的リガンドｏｘＶＬＤＬ、ｏｘＨＤＬ及び終末糖化産物（ＡＧＥ）の存在下で評価された。ＭＥＤＩ６５７０による初代ヒトマクロファージの前処理は、ＬＯＸ－１リガンドｏｘ－ＬＤＬ、ｏｘ－ＶＬＤＬ、ｏｘ－ＨＤＬ及びＡＧＥに５時間暴露されたアイソタイプ対照処理マクロファージに対してＣｅｌｌＲＯＸ緑色蛍光シグナルの著しい低減をもたらした（図１０）。
マクロファージ酸化ストレスは、心血管疾患の進行において重要な役割を果たす。ｏｘＬＤＬのＬＯＸ－１への結合に続くマクロファージにおけるその内部移行は、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成をもたらす。初代ヒト単球に由来するマクロファージにおけるＲＯＳレベルに対するＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１の遮断の効果は、ｏｘＬＤＬ並びに他の既知のアテローム生成促進的リガンドｏｘＶＬＤＬ、ｏｘＨＤＬ及び終末糖化産物（ＡＧＥ）の存在下で評価された。ＭＥＤＩ６５７０による初代ヒトマクロファージの前処理は、ＬＯＸ－１リガンドｏｘ－ＬＤＬ、ｏｘ－ＶＬＤＬ、ｏｘ－ＨＤＬ及びＡＧＥに５時間暴露されたアイソタイプ対照処理マクロファージに対してＣｅｌｌＲＯＸ緑色蛍光シグナルの著しい低減をもたらした（図１０）。
結論：ＭＥＤＩ６５７０は、ＬＯＸ－１リガンドに促進されるＲＯＳ及び心血管疾患のその後の進行を潜在的に減少させることができる。
実施例９：ＭＥＤＩ６５７０は、初代ヒトマクロファージにおけるｏｘＬＤＬに誘発されるアポトーシスを低減する
進行したアテロームにおけるマクロファージのアポトーシスは、易破裂性プラークの特徴の発達と関連付けられる。ｏｘＬＤＬは、マクロファージにおいてアポトーシスを誘導する。初代ヒトマクロファージにおける重要なアポトーシス性酵素カスパーゼ３及びカスパーゼ７の活性を低減するＭＥＤＩ６５７０の能力が評価された（図１１Ａ）。アイソタイプ対照抗体の存在下で、ｏｘＬＤＬは、マクロファージにおけるカスパーゼ３／７活性を増大させた。ＭＥＤＩ６５７０による前治療は、ｏｘＬＤＬへの暴露時にカスパーゼ３／７シグナルを著しく減少させた（図１１Ａ）。
進行したアテロームにおけるマクロファージのアポトーシスは、易破裂性プラークの特徴の発達と関連付けられる。ｏｘＬＤＬは、マクロファージにおいてアポトーシスを誘導する。初代ヒトマクロファージにおける重要なアポトーシス性酵素カスパーゼ３及びカスパーゼ７の活性を低減するＭＥＤＩ６５７０の能力が評価された（図１１Ａ）。アイソタイプ対照抗体の存在下で、ｏｘＬＤＬは、マクロファージにおけるカスパーゼ３／７活性を増大させた。ＭＥＤＩ６５７０による前治療は、ｏｘＬＤＬへの暴露時にカスパーゼ３／７シグナルを著しく減少させた（図１１Ａ）。
結論：このデータは、ＭＥＤＩ６５７０がｏｘＬＤＬによって誘導される初代ヒトマクロファージのアポトーシスを低減したことを実証している。したがって、ＭＥＤＩ６５７０は、プラーク破裂を潜在的に予防することができる。
実施例１０：ｓＬＯＸ－１は、Ｔ２ＤＭ患者及びＡＣＳを有する患者において上昇する
ＬＯＸ－１は、Ｔ２ＤＭ及びＡＣＳ（ＵＡＰ及びＮＳＴＥＭＩ）を含む慢性炎症の病態下で上方制御されるスカベンジャー受容体である。健康な参加者及びＴ２ＤＭを有する参加者は、それぞれ２６１ｐｇ／ｍＬ及び３６０ｐｇ／ｍＬの平均血清ｓＬＯＸ－１（表２）を有し、Ｔ２ＤＭを有する参加者は、健康な参加者と比較して１．５倍高い血清ｓＬＯＸ－１を有した。
ＬＯＸ－１は、Ｔ２ＤＭ及びＡＣＳ（ＵＡＰ及びＮＳＴＥＭＩ）を含む慢性炎症の病態下で上方制御されるスカベンジャー受容体である。健康な参加者及びＴ２ＤＭを有する参加者は、それぞれ２６１ｐｇ／ｍＬ及び３６０ｐｇ／ｍＬの平均血清ｓＬＯＸ－１（表２）を有し、Ｔ２ＤＭを有する参加者は、健康な参加者と比較して１．５倍高い血清ｓＬＯＸ－１を有した。
ＭＩの５～１０日以内にＡＣＳを有する対象（Ｎ＝５００；６０％、３４％及び３１％の参加者は、それぞれ併存症の非ＳＴＥＭＩ、不安定狭心症又はＴ２ＤＭを有した）は、健康な参加者と比較しておよそ４倍高い９８４ｐｇ／ｍＬ（中央値＝６８９ｐｇ／ｍＬ、四分位間範囲＝３７３～１２２１ｐｇ／ｍＬ）の平均血清ｓＬＯＸ－１を有した（表２）。ＳＴＥＭＩを有する対象は、ＭＩを有しない参加者における１３１ｐｇ／ｍＬと比較して７７０ｐｇ／ｍＬの平均血清ｓＬＯＸ－１を有した。
Ｔ２ＤＭ集団及びＡＣＳ集団（ＵＡＰ（不安定狭心症）及びＮＳＴＥＭＩ（非ＳＴ上昇心筋梗塞）を含む）におけるｓＬｏｘ－１レベルの分布において十分な重複があった（＞９０％が高ｓＬＯＸを有する）。
結論：これらの観察は、ＬＯＸ－１がＴ２ＤＭを有する参加者及びＡＣＳを有する対象において活性化されることを示唆する。
実施例１１：ＭＥＤＩ６５７０の相互作用特性
ＬＯＸ－１に対するＭＥＤＩ６５７０の結合親和性
ＢＩＡｃｏｒｅを使用して、ＬＯＸ－１又はｓＬＯＸ－１に関するＭＥＤＩ６５７０ Ｆａｂの結合親和性を計算した。ＬＯＸ－１に関するＭＥＤＩ６５７０ Ｆａｂの結合親和性は、５６ｐＭであり、カニクイザルＬＯＸ－１に結合するＭＥＤＩ６５７０ Ｆａｂに関して１１６ｐＭであった。Ｔ２ＤＭを有する参加者の血清において、ＭＥＤＩ６５７０（完全ｍＡｂ）に関するｓＬＯＸ－１の結合親和性は、およそ１７３ｐＭであった。
ＬＯＸ－１に対するＭＥＤＩ６５７０の結合親和性
ＢＩＡｃｏｒｅを使用して、ＬＯＸ－１又はｓＬＯＸ－１に関するＭＥＤＩ６５７０ Ｆａｂの結合親和性を計算した。ＬＯＸ－１に関するＭＥＤＩ６５７０ Ｆａｂの結合親和性は、５６ｐＭであり、カニクイザルＬＯＸ－１に結合するＭＥＤＩ６５７０ Ｆａｂに関して１１６ｐＭであった。Ｔ２ＤＭを有する参加者の血清において、ＭＥＤＩ６５７０（完全ｍＡｂ）に関するｓＬＯＸ－１の結合親和性は、およそ１７３ｐＭであった。
ＬＯＸ－１とリガンドｏｘＬＤＬ、ＡＧＥ及びＣＲＰとの間の相互作用に対するＭＥＤＩ６５７０の効果
ＬＯＸ－１リガンドｏｘＬＤＬ、ＡＧＥ（終末糖化産物、この場合には糖化されたウシ血清アルブミン、ＢＳＡ）及びＣＲＰの結合を阻害するＭＥＤＩ６５７０の能力は、インビトロアッセイを使用して決定された。ＡＧＥは、ＬＯＸ－１の既知のリガンドである。それらは、一般に、心血管疾患のリスク因子である十分に調節されていないレベルの血中グルコースを有する患者において存在する。ＣＲＰは、心血管疾患（及び感染症なども）を含む多くの種類の炎症において上昇するタンパク質である。図３における代表的な結果は、ＬＯＸ－１に対するｏｘＬＤＬ、ＡＧＥ－ＢＳＡ及びＣＲＰの結合を阻害するＭＥＤＩ６５７０の能力を実証している（対照ヒトＩｇＧ（黒色の四角）と比較した、ヒトＬＯＸ－１に結合するリガンドｏｘＬＤＬ（丸）、ＣＲＰ（三角）及びＡＧＥ－ＢＳＡ（灰白色の四角）のＭＥＤＩ６５７０阻害）。リガンドの各々に関するＭＥＤＩ６５７０ ＩＣ５０値は、ｏｘＬＤＬ、０．３４ｎＭ；ＡＧＥ－ＢＳＡ、０．５４ｎＭ；ＣＲＰ、４．８ｎＭであった。
ＬＯＸ－１リガンドｏｘＬＤＬ、ＡＧＥ（終末糖化産物、この場合には糖化されたウシ血清アルブミン、ＢＳＡ）及びＣＲＰの結合を阻害するＭＥＤＩ６５７０の能力は、インビトロアッセイを使用して決定された。ＡＧＥは、ＬＯＸ－１の既知のリガンドである。それらは、一般に、心血管疾患のリスク因子である十分に調節されていないレベルの血中グルコースを有する患者において存在する。ＣＲＰは、心血管疾患（及び感染症なども）を含む多くの種類の炎症において上昇するタンパク質である。図３における代表的な結果は、ＬＯＸ－１に対するｏｘＬＤＬ、ＡＧＥ－ＢＳＡ及びＣＲＰの結合を阻害するＭＥＤＩ６５７０の能力を実証している（対照ヒトＩｇＧ（黒色の四角）と比較した、ヒトＬＯＸ－１に結合するリガンドｏｘＬＤＬ（丸）、ＣＲＰ（三角）及びＡＧＥ－ＢＳＡ（灰白色の四角）のＭＥＤＩ６５７０阻害）。リガンドの各々に関するＭＥＤＩ６５７０ ＩＣ５０値は、ｏｘＬＤＬ、０．３４ｎＭ；ＡＧＥ－ＢＳＡ、０．５４ｎＭ；ＣＲＰ、４．８ｎＭであった。
ヒト組織交差反応性
ＧＬＰ組織交差反応性試験は、Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅにおける１９９７ ＦＤＡ ＰＴＣ及びＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ａｎｎｅｘ ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／ＢＷＰ／５３２５１７／２００８）を含む現行のガイドラインに従って正常ヒト組織の標準的なパネルを使用してＭＥＤＩ６５７０（試験２０１３３５０７）で実行された。ＭＥＤＩ６５７０は、結合を検出する２種の濃度（０．５及び５μｇ／ｍＬ）で正常ヒト組織（少なくとも３名のドナー／組織型）の凍結切片に適用された。Ｒ３４７ ＴＭヒトＩｇＧ１ ｍＡｂは、ＭＥＤＩ６５７０と異なる抗原特異性を有し、陰性対照として使用された。ＭＥＤＩ６５７０又はＲ３４７ ＴＭ ｍＡｂの脱落は、アッセイ対照としての役割を果たした。ヒトＬＯＸ－１発現チャイニーズハムスター卵巣細胞又は親チャイニーズハムスター卵巣細胞は、それぞれ陽性又は陰性組織対照としての役割を果たした。ヒト組織パネルにおけるＭＥＤＩ６５７０による陽性免疫組織化学染色は、骨髄における造血細胞の膜及び細胞質に制限された。ＭＥＤＩ６５７０に関する標的タンパク質であるＬＯＸ－１は、マウスの骨髄において発現されると文献において報告されている（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１３；３１９（７）：１０５４－９）。同様に、ヒトにおいて、マクロファージ及び血小板（Ｍｅｈｔａ ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ．２００６；６９（１）：３６－４５）又は多形核骨髄系由来サプレッサー細胞（Ｃｏｎｄａｍｉｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１６；１（２））がＬＯＸ－１を発現すると報告されている。最終的に、ヒトＬＯＸ－１遺伝子転写物ＯＬＲ１の発現パターンの試験は、骨髄において高レベルの遺伝子発現を実証した（Ｙａｍａｎａｋａ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．１９９８；５４（２）：１９１－９）。
ＧＬＰ組織交差反応性試験は、Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅにおける１９９７ ＦＤＡ ＰＴＣ及びＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ａｎｎｅｘ ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／ＢＷＰ／５３２５１７／２００８）を含む現行のガイドラインに従って正常ヒト組織の標準的なパネルを使用してＭＥＤＩ６５７０（試験２０１３３５０７）で実行された。ＭＥＤＩ６５７０は、結合を検出する２種の濃度（０．５及び５μｇ／ｍＬ）で正常ヒト組織（少なくとも３名のドナー／組織型）の凍結切片に適用された。Ｒ３４７ ＴＭヒトＩｇＧ１ ｍＡｂは、ＭＥＤＩ６５７０と異なる抗原特異性を有し、陰性対照として使用された。ＭＥＤＩ６５７０又はＲ３４７ ＴＭ ｍＡｂの脱落は、アッセイ対照としての役割を果たした。ヒトＬＯＸ－１発現チャイニーズハムスター卵巣細胞又は親チャイニーズハムスター卵巣細胞は、それぞれ陽性又は陰性組織対照としての役割を果たした。ヒト組織パネルにおけるＭＥＤＩ６５７０による陽性免疫組織化学染色は、骨髄における造血細胞の膜及び細胞質に制限された。ＭＥＤＩ６５７０に関する標的タンパク質であるＬＯＸ－１は、マウスの骨髄において発現されると文献において報告されている（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１３；３１９（７）：１０５４－９）。同様に、ヒトにおいて、マクロファージ及び血小板（Ｍｅｈｔａ ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ．２００６；６９（１）：３６－４５）又は多形核骨髄系由来サプレッサー細胞（Ｃｏｎｄａｍｉｎｅ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１６；１（２））がＬＯＸ－１を発現すると報告されている。最終的に、ヒトＬＯＸ－１遺伝子転写物ＯＬＲ１の発現パターンの試験は、骨髄において高レベルの遺伝子発現を実証した（Ｙａｍａｎａｋａ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．１９９８；５４（２）：１９１－９）。
実施例１２：非臨床薬物動態及び毒性
ＰＫ／ＰＤ及び毒性試験は、ＭＥＤＩ６５７０の反復されるＩＶ及び／又はＳＣ用量の投与後にカニクイザルにおいて実行された。カニクイザルは、ヒトと比較して高いＬＯＸ－１タンパク質配列同一性（９５％）を有し、且つカニクイザル及びヒトＬＯＸ－１に対してＭＥＤＩ６５７０の同様の特異的な結合親和性を有する種に基づいて、非臨床安全性評価のための薬理学的に適切な種として選択された。対照的に、ラット及びマウスにおけるＬＯＸ－１は、ヒトと比較して低いタンパク質配列同一性（６９％及び６１％）を有し、ＭＥＤＩ６５７０は、マウス又はラットＬＯＸ－１タンパク質に結合しない。したがって、齧歯類は薬理学的に適切な種とみなされなかった。カニクイザルは、ＭＥＤＩ６５７０の薬理学的毒性を調査するための唯一の好適な種となる。
ＰＫ／ＰＤ及び毒性試験は、ＭＥＤＩ６５７０の反復されるＩＶ及び／又はＳＣ用量の投与後にカニクイザルにおいて実行された。カニクイザルは、ヒトと比較して高いＬＯＸ－１タンパク質配列同一性（９５％）を有し、且つカニクイザル及びヒトＬＯＸ－１に対してＭＥＤＩ６５７０の同様の特異的な結合親和性を有する種に基づいて、非臨床安全性評価のための薬理学的に適切な種として選択された。対照的に、ラット及びマウスにおけるＬＯＸ－１は、ヒトと比較して低いタンパク質配列同一性（６９％及び６１％）を有し、ＭＥＤＩ６５７０は、マウス又はラットＬＯＸ－１タンパク質に結合しない。したがって、齧歯類は薬理学的に適切な種とみなされなかった。カニクイザルは、ＭＥＤＩ６５７０の薬理学的毒性を調査するための唯一の好適な種となる。
ＧＬＰヒト組織交差反応性試験（実施例１１）に対する追跡調査において、非ＧＬＰ試験が、以前に前臨床探索試験のためにのみ開発された免疫組織化学アッセイを使用して、ＬＯＸ－１に関して染色された３頭の異なる未処置のカニクイザルに由来するホルマリン固定パラフィン包埋骨髄の３つの試料を使用して実行された。ＬＯＸ－１に関する陽性染色は、３つ全てのカニクイザル骨髄試料の造血細胞及び胎盤の陽性対照試料において観察された。染色は、細胞質内で中程度～強い強度であり、骨髄系列と一致する形態を有する細胞に存在したが、赤血球型細胞には存在しなかった。最新の結果は、カニクイザル骨髄細胞が通常、ＬＯＸ－１を発現し、したがって、カニクイザルが、骨髄に対するＭＥＤＩ６５７０の潜在的な効果を評価するのに適切な動物モデルとなることを示している。
毒物動態学（ＴＫ）及びＰＤパラメーターを含むＭＥＤＩ６５７０の非臨床的安全性は、２つの非ＧＬＰ及び３つのＧＬＰ試験において評価された。２つの非ＧＬＰ試験は以下のとおりであった：静脈内ＰＫ／ＰＤ単回投与試験：４週間の用量設定反復投与毒性試験。３つＧＬＰ試験は以下のとおりであった：１３週間の無治療期間を伴う１３週間の反復投与毒性試験；１３週間の無治療期間を伴う２６週間の反復投与毒性試験；ヒト組織交差反応性試験。
単回投与薬物動態及び毒性
１２頭の未処置の雌カニクイザル（３頭のサル／群）が、単回投与非ＧＬＰ ＰＫ／ＰＤ試験に割り当てられ、０、０．１、０．３又は０．６ｍｇ／ｋｇ ＭＥＤＩ６５７０の単回ＩＶ用量が投与された。血清試料が、２１日間にわたってＭＥＤＩ６５７０の暴露量及び全体的なｓＬＯＸ－１の濃度（遊離及びＭＥＤＩ６５７０に結合したもの）を評価するために採取された。雌カニクイザルにおけるＭＥＤＩ６５７０のＩＶ ＰＫプロファイルは、血清濃度－時間曲線下面積の推定値に基づいて十分に特徴付けられた（表３）。結果は、Ｃｍａｘの用量に比例する増大並びにＡＵＣ０－ｉｎｆ及びＡＵＣ０－ｔによって測定されるとおりの暴露量における比例を超える増大を実証した。
１２頭の未処置の雌カニクイザル（３頭のサル／群）が、単回投与非ＧＬＰ ＰＫ／ＰＤ試験に割り当てられ、０、０．１、０．３又は０．６ｍｇ／ｋｇ ＭＥＤＩ６５７０の単回ＩＶ用量が投与された。血清試料が、２１日間にわたってＭＥＤＩ６５７０の暴露量及び全体的なｓＬＯＸ－１の濃度（遊離及びＭＥＤＩ６５７０に結合したもの）を評価するために採取された。雌カニクイザルにおけるＭＥＤＩ６５７０のＩＶ ＰＫプロファイルは、血清濃度－時間曲線下面積の推定値に基づいて十分に特徴付けられた（表３）。結果は、Ｃｍａｘの用量に比例する増大並びにＡＵＣ０－ｉｎｆ及びＡＵＣ０－ｔによって測定されるとおりの暴露量における比例を超える増大を実証した。
この試験の主要目的は、ＰＫ及びＰＤ効果の評価のためのものであったが、サルもＭＥＤＩ６５７０関連臨床徴候に関して観察された。１日目に、未処置の雌のサル（ｎ＝３／用量群）に、０（溶媒対照：２５ｍＭヒスチジン、７％スクロース、０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨ６．０）、０．１、０．３又は０．６ｍｇ／ｋｇ ＭＥＤＩ６５７０の単一ＩＶボーラスを与えた。用量体積は、１．０７ｍＬ／ｋｇであった。血液の試料は、２１日間の試験におけるＰＫ（すなわちＭＥＤＩ６５７０の濃度）及びＰＤ（すなわち遊離及び結合型ｓＬＯＸ－１の濃度として測定される全体的なｓＬＯＸ－１）分析のために回収された。全ての試験サルは、２２日目のそれらの予定されたストックコロニーへの移送まで生存した。サルは、ＭＥＤＩ６５７０に関連する臨床徴候を伴わずに治療に耐容性を示した。ＮＯＡＥＬは、試験された最高用量である０．６ｍｇ／ｋｇであり、１９．２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び９３．７μｇ×日／ｍＬのゼロから２１日までの濃度－時間曲線下の平均面積（ＡＵＣ０－２１ｄ）を有した。
複数回投与薬物動態－４週間の用量設定毒性
１２頭の未処置の雄カニクイザル（３頭のサル／群）に、週に１回の０（溶媒対照；２５ｍＭヒスチジン、７％スクロース、０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨ６．０）、１０若しくは１００ｍｇ／ｋｇ ＩＶ（ＱＷ；２ｍＬ／ｋｇ）又は１、８、１５及び２２日目に５０ｍｇ／ｋｇ ＳＣ ＱＷ（１ｍＬ／ｋｇ）、ＭＥＤＩ６５７０を投与した。用量体積は、２ｍＬ／ｋｇ ＩＶ又は１ｍＬ／ｋｇ ＳＣであった。
１２頭の未処置の雄カニクイザル（３頭のサル／群）に、週に１回の０（溶媒対照；２５ｍＭヒスチジン、７％スクロース、０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨ６．０）、１０若しくは１００ｍｇ／ｋｇ ＩＶ（ＱＷ；２ｍＬ／ｋｇ）又は１、８、１５及び２２日目に５０ｍｇ／ｋｇ ＳＣ ＱＷ（１ｍＬ／ｋｇ）、ＭＥＤＩ６５７０を投与した。用量体積は、２ｍＬ／ｋｇ ＩＶ又は１ｍＬ／ｋｇ ＳＣであった。
ＩＶ経路による１０及び１００ｍｇ／ｋｇ並びにＳＣ経路による５０ｍｇ／ｋｇでの１回目のＭＥＤＩ６５７０の４ＱＷ投与後のＰＫの特徴は、表４に示される。全てのＰＫパラメーターは、カニクイザルにおいてヒトＩｇＧ１抗体に関して予想されるものと一致した（表４）。反復投与後の濃度プロファイル及び蓄積は、１回目の投与後に観察されるものと一致し、著しいレベルの治験薬を除去するＡＤＡが存在しないことを示した。さらに、ＩＶ及びＳＣ ＡＵＣ０－ｔの比較は、ＳＣ投与後の暴露量が、ＭＥＤＩ６５７０の体循環への完全な又はほぼ完全な吸収を示すことを示した。
全てのサルは、２５日目（最終投与の３日後）に屠殺され、剖検された。毒性は、臨床徴候（注射部位の皮膚のドレイズスコアリングを含む）、体重、臨床病理（すなわち血液学、凝固及び臨床化学）、臓器重量並びに肉眼で見える病態及び顕微鏡レベルの病態に基づいて評価された。血液試料は、ＰＫ、ＰＤ、免疫原性及びサイトカインレベル（すなわちＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、インターフェロンガンマ及びＴＮＦα）分析のために回収された。全ての試験サルは、それらの予定された剖検まで生存し、サイトカインレベルの変化を含むいずれの毒性評価項目においてもＭＥＤＩ６５７０に関連する変化を伴わずに治療に耐容性を示した。
全ての用量群における臨床徴候、病理組織診断及びＴＫプロファイルは、ＡＤＡの存在を示すいずれの特徴も示さなかった。ＮＯＡＥＬは、１００ｍｇ／ｋｇ ＩＶ（３，２８２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び６，９２９μｇ×日／ｍＬの平均ＡＵＣ０－７ｄを有する）であり、５０ｍｇ／ｋｇ ＳＣ（１，４６０μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び３，５７４μｇ×日／ｍＬの平均ＡＵＣ０－７ｄを有する）であった；ＩＶ及びＳＣ ＮＯＡＥＬの両方が、試験された最高用量レベルに関するものであった。
複数回投与薬物動態－１３週間の反復投与毒性
この試験において、未処置のカニクイザル（ｎ＝３又は５／性別／用量群）に、０（ＩＶ及びＳＣ溶媒対照；２０ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ、２４０ｍＭスクロース、０．０４％ｗ／ｖポリソルベート８０、ｐＨ６．０）、１０（ＩＶ）、５０（ＳＣ）又は１００（ＩＶ）ｍｇ／ｋｇ／用量のＭＥＤＩ６５７０の１４ ＱＷ、ＩＶボーラス又はＳＣ注射を与えた。用量体積は、１ｍＬ／ｋｇ ＩＶ及び／又は０．５ｍＬ／ｋｇ ＳＣであった。３頭のサル／性別／用量群が、９５日目（最終投与の３日後）に剖検され、残りのサル（対照及び１００ｍｇ／ｋｇ用量群における２頭／性別）は、さらなる１３週の観察後の１８３日目に剖検された。血液試料は、試験全体にわたるＰＫ、ＰＤ（全体的なｓＬＯＸ－１）、ＡＤＡ及びサイトカイン分析のために回収された。
この試験において、未処置のカニクイザル（ｎ＝３又は５／性別／用量群）に、０（ＩＶ及びＳＣ溶媒対照；２０ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ、２４０ｍＭスクロース、０．０４％ｗ／ｖポリソルベート８０、ｐＨ６．０）、１０（ＩＶ）、５０（ＳＣ）又は１００（ＩＶ）ｍｇ／ｋｇ／用量のＭＥＤＩ６５７０の１４ ＱＷ、ＩＶボーラス又はＳＣ注射を与えた。用量体積は、１ｍＬ／ｋｇ ＩＶ及び／又は０．５ｍＬ／ｋｇ ＳＣであった。３頭のサル／性別／用量群が、９５日目（最終投与の３日後）に剖検され、残りのサル（対照及び１００ｍｇ／ｋｇ用量群における２頭／性別）は、さらなる１３週の観察後の１８３日目に剖検された。血液試料は、試験全体にわたるＰＫ、ＰＤ（全体的なｓＬＯＸ－１）、ＡＤＡ及びサイトカイン分析のために回収された。
ＱＷ ＩＶ投与後、ＡＵＣ０－ｔとして測定されるＭＥＤＩ６５７０に対する全体的な暴露量は、一般に、１０ｍｇ／ｋｇ／用量～１００ｍｇ／ｋｇ／用量で用量に比例して増加し、およそ１３日のｔ１／２を有した。時間に対する血漿ＭＥＤＩ６５７０濃度のプロファイルは、週に１回のＩＶ投与の使用を支持した。５０ｍｇ／ｋｇ／用量群において、ＱＷ ＳＣ投与後、ＭＥＤＩ６５７０に対する暴露量は、投与後吸収相を示す最大４８時間にわたって増加した。濃度は、４８時間後にゆっくりと低下したか又は採取期間の最後（１６８時間）まで比較的安定したレベルのままであった。時間に対する血漿ＭＥＤＩ６５７０濃度のプロファイルは、週に１回のＳＣ投与の使用を支持した。
ＩＶ又はＳＣ投与後にＭＥＤＩ６５７０に対する暴露量において性別に関連する著しい差は観察されなかった。１日目～８５日目において、ＡＵＣ０－ｔ、Ｃ０（ＩＶ）及びＣｍａｘ（ＳＣ）は、ＩＶ後の１．６～３．０倍及びＳＣ投与後の２．７～３．４倍増加した。用量補正ＡＵＣに基づくＭＥＤＩ６５７０に対する全体的な暴露量は、ＳＣ投与と比較してＩＶ投与後に同様であったか又はより高かった。
毒性は、（ｉ）臨床徴候（注射部位の皮膚スコアリング及び定性的な摂食量を含む）；（ｉｉ）体重、血圧、呼吸数、臨床病理（すなわち血液学、凝固［プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間、フィブリノーゲン及びＤ－ダイマー］、血小板数、臨床化学及び検尿）；並びに（ｉｉｉ）神経学的、眼科的、心電図、骨髄スメア、肉眼で見える病態及び顕微鏡レベルの病態の検査並びに臓器重量に基づいて評価された。
サルは、いずれの毒性評価項目においてもＭＥＤＩ６５７０に関連する変化を伴わずに治療に耐容性を示した。全ての群にわたる臨床徴候、病理組織診断、ＰＫ及びＰＤプロファイルは、ＡＤＡの存在を示すいずれの特徴も示さなかった。ＮＯＡＥＬは、１００ｍｇ／ｋｇ ＩＶであり、５，３５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び５４７，０００μｇ×時間／ｍＬのＡＵＣ０－１６８ｈｒの１３回目（最後から２番目）の投与後に計算される平均ＴＫパラメーターを有し、５０ｍｇ／ｋｇ ＳＣであり、１，４７０μｇ／ｍＬのＣｍａｘ及び２２４，０００μｇ×時間／ｍＬのＡＵＣ０－１６８ｈｒの１３回目（最後から２番目）の投与後に計算される平均ＰＫパラメーターを有した；ＩＶ及びＳＣ ＮＯＡＥＬの両方が、試験された最高用量レベルに関するものであった。
複数回投与薬物動態－２６週間の反復投与毒性
未処置の性的に成熟したカニクイザル（ｎ＝４又は６／性別／用量群）に、０（溶媒対照；２０ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ、２４０ｍＭスクロース、０．０４％ｗ／ｖポリソルベート８０、ｐＨ６．０）、１０又は５０ｍｇ／ｋｇ／用量のＭＥＤＩ６５７０の２７ ＱＷ ＳＣ注射を与えた。用量体積は、０．５ｍＬ／ｋｇであった。４頭のサル／性別／用量群が、１８６日目（最終投与の３日後）に剖検され、残りのサル（対照及び５０ｍｇ／ｋｇ用量群における２頭／性別）は、さらなる１３週の観察後の２７５日目に剖検された。血液試料は、試験全体にわたるＴＫ、ＰＤ（全体的なｓＬＯＸ－１濃度：遊離及びＭＥＤＩ６５７０に結合された両方のｓＬＯＸ－１の合計）及びＡＤＡ分析のために回収された。
未処置の性的に成熟したカニクイザル（ｎ＝４又は６／性別／用量群）に、０（溶媒対照；２０ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ、２４０ｍＭスクロース、０．０４％ｗ／ｖポリソルベート８０、ｐＨ６．０）、１０又は５０ｍｇ／ｋｇ／用量のＭＥＤＩ６５７０の２７ ＱＷ ＳＣ注射を与えた。用量体積は、０．５ｍＬ／ｋｇであった。４頭のサル／性別／用量群が、１８６日目（最終投与の３日後）に剖検され、残りのサル（対照及び５０ｍｇ／ｋｇ用量群における２頭／性別）は、さらなる１３週の観察後の２７５日目に剖検された。血液試料は、試験全体にわたるＴＫ、ＰＤ（全体的なｓＬＯＸ－１濃度：遊離及びＭＥＤＩ６５７０に結合された両方のｓＬＯＸ－１の合計）及びＡＤＡ分析のために回収された。
性的に成熟したカニクイザルへのＱＷ ＳＣ投与後、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０－ｔによって評価されるＭＥＤＩ６５７０に対する全体的な暴露量は、１０ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇで用量に比例して増加した。ＭＥＤＩ６５７０に対する暴露量において性別に関連する著しい差は観察されなかった。ＡＵＣ０－ｔ及びＣｍａｘは、週に１回の投与で１日目～１７６日目におよそ３倍増加した。時間に対する血漿ＭＥＤＩ６５７０濃度のプロファイルは、週に１回のＳＣ投与の使用を支持した。
毒性は、（ｉ）臨床徴候（注射部位の皮膚スコアリング及び月経性出血の観察を含む）；（ｉｉ）体重、摂食量、体温、血圧、呼吸数、臨床病理（血液学、凝固、臨床化学及び検尿）；（ｉｉｉ）腹腔触診、神経学的、眼科的、心電図、骨髄スメア、肉眼で見える病態及び顕微鏡レベルの病態の検査並びに臓器重量に基づいて評価された。
サルは、それらの予定された剖検まで生存し、骨髄細胞診及び雄又は雌生殖器の評価を含むいずれの試験安全性評価項目においてもＭＥＤＩ６５７０に関連する変化を伴わなかった。
ＭＥＤＩ６５７０に対する暴露量及びＰＤ活性の証拠が存在し、最小限のＡＤＡが検出された。血漿中の全体的なｓＬＯＸ－１濃度は、１日目の投与前の対照群とＭＥＤＩ６５７０投与群との間で同等であった一方、１回目の投与の７２時間後以降において、ＭＥＤＩ６５７０投与群における全体的なｓＬＯＸ－１濃度は、対照と比較して高く、試験投与期全体を通してＭＥＤＩ６５７０によるｓＬＯＸ－１結合及びＭＥＤＩ６５７０に対する暴露を実証した。血清試料の分析は、５０ｍｇ／ｋｇで投与された最終的に屠殺される雌から最後の投与前に回収された１つの試料においてＡＤＡを実証した。しかしながら、観察されたＭＥＤＩ６５７０に対する暴露量及び全体的なｓＬＯＸ－１濃度は、この雌において維持され、ＰＫプロファイル又はｓＬＯＸ－１結合に対して影響がないことを示した。さらに、両方の群にわたるＰＫ及びＰＤプロファイル、臨床徴候及び病理組織診断は、免疫原性を示すいずれの特徴も示さなかった。
ＮＯＡＥＬは、試験された最高用量である５０ｍｇ／ｋｇ／週であり、２６回目（最後から２番目）の投与後に２０８０μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ及び２７６，０００μｇ×時間／ｍＬのＡＵＣ０－１６８ｈｒをもたらした。
実施例１３：２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者における第１相試験
第１相無作為化、盲検、プラセボ対照試験は、Ｔ２ＤＭを有する参加者におけるＭＥＤＩ６５７０の単回（パートＡ）及び複数回（パートＢ）漸増投与（ＳＡＤ／ＭＡＤ）の安全性及び薬物動態を評価するために実行された。Ｔ２ＤＭ患者は、それらが健康なボランティアと比較してｓＬＯＸ－１レベルの上昇を有し、したがって健康なボランティアにおいて測定することが難しい薬物動力学反応を示すことができるために選択された。実施例１０に示されるとおり、Ｔ２ＤＭ集団並びにＵＡＰ及びＮＳＴＥＭＩ（＞９０％が高ｓＬＯＸを有する）においてｓＬＯＸ－１レベルの分布の十分な重複がある。
第１相無作為化、盲検、プラセボ対照試験は、Ｔ２ＤＭを有する参加者におけるＭＥＤＩ６５７０の単回（パートＡ）及び複数回（パートＢ）漸増投与（ＳＡＤ／ＭＡＤ）の安全性及び薬物動態を評価するために実行された。Ｔ２ＤＭ患者は、それらが健康なボランティアと比較してｓＬＯＸ－１レベルの上昇を有し、したがって健康なボランティアにおいて測定することが難しい薬物動力学反応を示すことができるために選択された。実施例１０に示されるとおり、Ｔ２ＤＭ集団並びにＵＡＰ及びＮＳＴＥＭＩ（＞９０％が高ｓＬＯＸを有する）においてｓＬＯＸ－１レベルの分布の十分な重複がある。
試験のパートＡにおいて、ＭＥＤＩ６５７０（１０、３０、９０、２５０又は５００ｍｇ ＳＣ、ｎ＝３６、各用量に関してｎ＝６、ｎ＝６の２コホートにおいてｎ＝１２である５００ｍｇを除く）又はプラセボ（ｎ＝１２）の単回投与が、４８名の参加者に施された（６名有効、２名プラセボ／コホート）。１０、３０、９０、２５０又は５００ｍｇの単回投与は、皮下投与された。試験のパートＢにおいて、ＭＥＤＩ６５７０（９０、１５０又は２５０ｍｇ ＳＣ Ｑ４Ｗ、（ｎ＝３０、各群においてｎ＝１０）又はプラセボ（ｎ＝１０）は、４０名の参加者の合計サンプルサイズに関して３回（月に１回）投与された（１０名有効／コホート、１０名プラセボ）。試験デザインは、図１２に示される。
主要目的は、ＭＥＤＩ６５７０の単回及び複数回漸増用量の安全性を評価することであった。この目的のための評価項目は、治療及び追跡調査期間中に：ＴＥＡＥ及びＴＥＳＡＥ、１２リードＥＣＧにおける臨床的に重要な変化、生命信号、安全性の検査室分析を含んだ。
副次的目的は、ＭＥＤＩ６５７０の単回及び複数回漸増用量の薬物動態を評価することと、ＭＥＤＩ６５７０の単回及び複数回漸増用量の免疫原性を評価することとを含んだ。前者（ＰＫ）に関する評価項目は、治療及び追跡調査期間中のＭＥＤＩ６５７０を含んだ。後者（免疫原性）に関する評価項目は、治療及び追跡調査中のＡＤＡ及びＡＤＡ力価を含んだ。
探索的目的は、血液中のＭＥＤＩ６５７０の標的結合を特徴付けること（評価項目：遊離ｓＬＯＸ）、バイオマーカーに対するＭＥＤＩ６５７０の効果を特徴付けること（評価項目：炎症バイオマーカー（すなわちｈｓＣＲＰ）の血清濃度）並びにＣＴＡにより高リスク冠血管プラーク及び冠動脈炎症に対するＭＥＤＩ６５７０の効果を特徴付けること（評価項目：ベースライン冠血管ＣＴＡから追跡調査ＣＴＡまでの冠動脈における低減衰プラーク体積（ｍｍ３）及び血管周囲脂肪減衰指数（ＦＡＩ）の変化）を含んだ。
本デザインでは、コホート内の６名のＭＥＤＩ６５７０対象のうちの５名がｓＬＯＸ抑制に関して応答することになり、１０名のプラセボ対象のうちの１名が応答することになると仮定すると、片側有意水準０．０５のフィッシャー直接検定では、各コホートのＭＥＤＩ６５７０群とプールされたプラセボ群との差を検出する８７％の検出力を有することになる。真の奏効率が８０％である場合、ＭＥＤＩ６５７０からの６名のうちの５又は６名のレスポンダーを観察する確率は６６％になり；真の奏効率が９０％である場合、ＭＥＤＩ６５７０からの６名のうちの５又は６名のレスポンダーを観察する確率は８８％となる。
参加者のベースライン特徴は、表５に示される。ＳＡＤ及びＭＡＤの両方におけるコホート全体にわたる平均年齢は、５０代後半であった。ＭＡＤコホートにおいて、半分を超える参加者は女性であり、約半分はヒスパニックであった。日系アメリカ人コホートを除く全てのコホートにおいて、平均ＢＭＩは肥満範囲にあった。全ての参加者は糖尿病であり、大多数は、脂質異常症及び高血圧症の以前の病歴を有した。しかしながら、ほとんどは以前にＣＡＤの病歴を有さず、１名の参加者のみが以前に心筋梗塞の病歴を有した。
有害事象
試験のパートＡ、単回投与コホートにおいて、死亡又は生命を脅かす有害事象（ＡＥ）は報告されなかった。対象の試験中止をもたらした有害事象はなかった。ＭＥＤＩ６５７０に関連する重篤な有害事象（ＳＡＥ）はなかったが、２名の重篤な有害事象が観察された。２５０ｍｇのコホートにおける１名の対象は、セフトリアゾン（尿路感染症のために処方される）に対してアレルギー反応を有し、これはグレード３の重症度であり、入院を引き起こした（治療の６５～６７日後）。５００ｍｇのコホートにおける第２の対象は、グレード３の重症度の骨髄炎を有し、入院の必要があった（用量１の１７０日後）。全体的に、ＭＥＤＩ６５７０の全体的な群及びプラセボ群において同様の頻度のＡＥが観察された。
試験のパートＡ、単回投与コホートにおいて、死亡又は生命を脅かす有害事象（ＡＥ）は報告されなかった。対象の試験中止をもたらした有害事象はなかった。ＭＥＤＩ６５７０に関連する重篤な有害事象（ＳＡＥ）はなかったが、２名の重篤な有害事象が観察された。２５０ｍｇのコホートにおける１名の対象は、セフトリアゾン（尿路感染症のために処方される）に対してアレルギー反応を有し、これはグレード３の重症度であり、入院を引き起こした（治療の６５～６７日後）。５００ｍｇのコホートにおける第２の対象は、グレード３の重症度の骨髄炎を有し、入院の必要があった（用量１の１７０日後）。全体的に、ＭＥＤＩ６５７０の全体的な群及びプラセボ群において同様の頻度のＡＥが観察された。
試験のパートＢ、複数回投与コホートにおいて、パートＡと同様に、死亡又は生命を脅かすＡＥは報告されず、対象の試験中止をもたらした有害事象はなかった。ＭＥＤＩ６５７０に関連するＳＡＥはなかったが、２名の重篤な有害事象がＭＥＤＩ６５７０で治療された参加者において観察された。１５０ｍｇのコホートにおいて、１名の対象は、入院（１３２日目～１３３日目）を引き起こした腎結石を有し、２５０ｍｇのコホートにおける第２の対象は、虚血性大腸炎（４４～５５日目）を有した。全体的に、ＭＥＤＩ６５７０の全体的な群及びプラセボ群において同様の頻度のＡＥが観察された。
ＳＡＤコホートにおける最も高頻度の治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、感染症（治療群において１１／３６、プラセボにおいて１／１２）であった。上気道感染症は、ＳＡＤにおいて最も高頻度のＴＥＡＥであった。しかしながら、１１名のＭＥＤＩ６５７０感染症のうちの７名は、投与の８８日以上後に起こり、上気道感染症を有する４名のうちの３名は、投与の８８日より後に起こった。ＳＡＤコホートと同様に、感染症は、ＭＡＤコホートにおいて報告される最も高頻度の有害事象であった。しかしながら、ＳＡＤコホートと異なり、感染症の頻度は、ＭＥＤＩ６５７０全体とプラセボとの間で同様であった（２６．７％対２０．０％－２／１０対８／３０）。大部分の感染症は、上気道に関連するものであり、上気道感染症が最も一般的であった。
ＳＡＤコホートにおいて、合計で５名の対象（ｎ＝３６）が治療により発現したＡＤＡに関して陽性であり、治療により増強されたＡＤＡ（ＡＤＡ力価における４倍以上の増加）を有した対象はいなかった。ＭＡＤコホートにおいて、合計で５名の対象（ｎ＝３０）が治療により発現したＡＤＡに関して陽性であり、ＳＡＤと同様に、治療により増強されたＡＤＡを有した対象はいなかった。有害事象はＡＤＡを有する対象と関連しなかった。
有効性－ＭＥＤＩ６５７０はＳＡＤ及びＭＡＤ試験において用量依存的な様式で遊離ｓＬＯＸ－１レベルを低減する
図１３は、ＳＡＤコホートにおける経時的な遊離ｓＬＯＸ－１測定値及び経時的なｓＬＯＸ－１におけるベースラインからのパーセント変化を示す。データは、遊離ｓＬＯＸ－１レベルにおける用量依存的な低減を示す。パートＡ（ＳＡＤデータ）において、９０～５００ｍｇのＭＥＤＩ６５７０の単回投与後、平均血清ｓＬＯＸ－１は、投与の２９日後までにベースライン又は定量限界（ＬＬＱ＝３２．７ｐｇ／ｍｌ）未満と比較して６６％を超えて低減され、ＭＥＤＩ６５７０による標的結合を示唆した。観察されるｓＬＯＸ－１レベルは、２５０ｍｇコホート及び５００ｍｇコホートの両方において２日目にＬＬＱ（定量のレベル）未満である。２日目に、ベースラインからの７０％を超える変化は、３０ｍｇ以上で投与されたコホートにおいて観察される。２９日目に、ベースラインからの６５％を超える変化は、９０ｍｇ以上で投与されたコホートにおいて観察される。図１３Ａでわかるとおり、ｓＬＯＸ－１の平均ベースライン値は、５００ｍｇの日本人コホート（１６３）及び２５０ｍｇ（１３４）コホートにおいてより低い。より低いベースライン値及びＬＬＯＱ（定量下限）は、図１３Ｂに示される平均％変化に影響を及ぼしている。
図１３は、ＳＡＤコホートにおける経時的な遊離ｓＬＯＸ－１測定値及び経時的なｓＬＯＸ－１におけるベースラインからのパーセント変化を示す。データは、遊離ｓＬＯＸ－１レベルにおける用量依存的な低減を示す。パートＡ（ＳＡＤデータ）において、９０～５００ｍｇのＭＥＤＩ６５７０の単回投与後、平均血清ｓＬＯＸ－１は、投与の２９日後までにベースライン又は定量限界（ＬＬＱ＝３２．７ｐｇ／ｍｌ）未満と比較して６６％を超えて低減され、ＭＥＤＩ６５７０による標的結合を示唆した。観察されるｓＬＯＸ－１レベルは、２５０ｍｇコホート及び５００ｍｇコホートの両方において２日目にＬＬＱ（定量のレベル）未満である。２日目に、ベースラインからの７０％を超える変化は、３０ｍｇ以上で投与されたコホートにおいて観察される。２９日目に、ベースラインからの６５％を超える変化は、９０ｍｇ以上で投与されたコホートにおいて観察される。図１３Ａでわかるとおり、ｓＬＯＸ－１の平均ベースライン値は、５００ｍｇの日本人コホート（１６３）及び２５０ｍｇ（１３４）コホートにおいてより低い。より低いベースライン値及びＬＬＯＱ（定量下限）は、図１３Ｂに示される平均％変化に影響を及ぼしている。
図１４は、ＭＡＤコホートにおける経時的な遊離ｓＬＯＸ－１測定値及び経時的なｓＬＯＸ－１におけるベースラインからのパーセント変化を示す。データは、遊離ｓＬＯＸ－１レベルにおける用量依存的な低減を示す。図１４Ａでわかるとおり、ＭＡＤコホートにおいて、ｓＬＯＸの平均ベースライン値は、プラセボ（１７７）及び１５０ｍｇ（１６６）コホートにおいてより低い。１６０日目に、平均ｓＬＯＸ値は、１５０ｍｇと２５０ｍｇコホートにおいてベースラインより高かった。２５０ｍｇコホートは、２５０日目まで追跡され、２５０日目に、平均ｓＬＯＸ値はベースラインに戻った（２５０ｍｇコホートは、２５０日目まで追跡された唯一のコホートであった）。図１４Ｂでわかるとおり、ＭＡＤコホートにおいて、２日目にベースラインからの７５％を超える変化は、全ての有効なコホートにおいて観察される。２９日目に、ベースラインからの５０％を超える変化は、全ての有効なコホートにおいて観察され、ベースラインからの７５％を超える変化は、２５０ｍｇコホートにおいて観察される。４３日目の２回の投与後、ベースラインからの７３％を超える変化は、全ての有効なコホートにおいて観察される。５７日目に、ベースラインからの５０％を超える変化は、全ての有効なコホートにおいて観察され、ベースラインからの６０％を超える変化は、１５０ｍｇ及び２５０ｍｇコホートにおいて観察され、ベースラインからの７５％を超える変化は、２５０ｍｇコホートにおいて観察される。７０日目に、３回の投与後、ベースラインからの７３％を超える変化は、全ての有効なコホートにおいて観察される。ＭＡＤ試験において、９０ｍｇの複数回投与後、平均血清ｓＬＯＸ－１は、５７日目にベースラインと比較して５０％を超えて低減されたか又は定量下限未満まで低減された一方、１５０ｍｇ又は２５０ｍｇのＭＥＤＩ６５７０の複数回投与後の対応する値は、７０％を超える低減又は定量限界未満であった。
ｈｓＣＲＰに対するＭＥＤＩ６５７０の効果－ＭＥＤＩ６５７０は、プラセボと比較してｈｓＣＲＰ値を著しくは変化させない
ｈｓＣＲＰの血清濃度は、炎症バイオマーカーとして使用される場合がある。本試験は、組み入れ基準としてｈｓＣＲＰを有しなかった。経時的なｈｓＣＲＰ値及びベースラインｈｓＣＲＰ値からの％変化は、ＳＡＤコホートにおけるプラセボ及びＭＥＤＩ６５７０で治療された参加者に関して同様であった（データは示さず）。
ｈｓＣＲＰの血清濃度は、炎症バイオマーカーとして使用される場合がある。本試験は、組み入れ基準としてｈｓＣＲＰを有しなかった。経時的なｈｓＣＲＰ値及びベースラインｈｓＣＲＰ値からの％変化は、ＳＡＤコホートにおけるプラセボ及びＭＥＤＩ６５７０で治療された参加者に関して同様であった（データは示さず）。
ＳＡＤコホートと同様に、ＭＡＤコホートにおいて、経時的なｈｓＣＲＰ値は、プラセボ及びＭＥＤＩ６５７０で治療された参加者に関して同様であった（データは示さず）。
脂肪減衰指数に対するＭＥＤＩ６５７０の効果－ＭＥＤＩ６５７０は、プラセボと比較してＦＡＩ値を著しくは変化させない
ＦＡＩは、冠血管炎症のマーカーであり、冠血管コンピューター断層撮影血管造影から測定される。右冠動脈（ＲＣＡ）、左前下行枝（ＬＡＤ）及び左回旋枝（ＬＣＸ）において全体的に及び最も病的な部分において、プラセボに対して治療群において、ベースラインと比較してＦＡＩの臨床的に意味のある変化はなかった。全てのベースライン値は、正常な範囲内であった（－７０ＨＵ下）。値が高いほど、心血管イベントのリスクが高い。
ＦＡＩは、冠血管炎症のマーカーであり、冠血管コンピューター断層撮影血管造影から測定される。右冠動脈（ＲＣＡ）、左前下行枝（ＬＡＤ）及び左回旋枝（ＬＣＸ）において全体的に及び最も病的な部分において、プラセボに対して治療群において、ベースラインと比較してＦＡＩの臨床的に意味のある変化はなかった。全てのベースライン値は、正常な範囲内であった（－７０ＨＵ下）。値が高いほど、心血管イベントのリスクが高い。
このコホートにおけるＦＡＩの観察可能な変化の欠如は、対象の大部分が正常範囲内のベースライン値を有するためである可能性がある。利用可能な前臨床データに基づいて、ＭＥＤＩ６５７０は、異常なＦＡＩ値を有する対象においてプラセボと比較してＦＡＩ値を著しく変化させると予想される。第２ｂ相治験（下の実施例１３）のために使用されるコホートは、そのような個体に富んでいると予想される。
プラーク体積に対するＭＥＤＩ６５７０の効果－ＭＥＤＩ６５７０は、ＭＡＤコホートにおいてプラセボに対して非石灰化プラーク体積の数的な減少を実証した
図１５Ａで示されるとおり、ベースライン及び追跡調査ＣＴＡの両方を経た全ての対象が含まれるとき（全てのＭＥＤＩ６５７０に関してｎ＝２７及びプラセボに関してｎ＝１０）、非石灰化プラーク体積（ＮＣＰＶ））における数的な変化（減少）が、プラセボと比較して全てのＭＥＤＩ６５７０群において認められる。図１５Ｂで示されるとおり、改変され得るプラークの存在を有する対象を見るとき、プラーク体積の数的な減少は、プラセボと比較して全てのＭＥＤＩ６５７０で治療されたコホートにおいて存在する。これは、最も病的な冠血管部分のみを見る場合に確認される（図１５Ｄ）。図１５Ｃでわかるとおり、プラセボ及び２５０ｍｇコホートの両方が、９０ｍｇ及び１５０ｍｇコホートと比較してより低いベースラインプラークを有した。ＮＣＰＶにおける最も強力な応答は、より高いベースラインプラーク値を有する対象において観察される。２５０ｍｇコホートにおける応答は、プラークが退縮する余地がほとんどない相対的に低いベースラインを有するこのコホートに起因する可能性がある。
図１５Ａで示されるとおり、ベースライン及び追跡調査ＣＴＡの両方を経た全ての対象が含まれるとき（全てのＭＥＤＩ６５７０に関してｎ＝２７及びプラセボに関してｎ＝１０）、非石灰化プラーク体積（ＮＣＰＶ））における数的な変化（減少）が、プラセボと比較して全てのＭＥＤＩ６５７０群において認められる。図１５Ｂで示されるとおり、改変され得るプラークの存在を有する対象を見るとき、プラーク体積の数的な減少は、プラセボと比較して全てのＭＥＤＩ６５７０で治療されたコホートにおいて存在する。これは、最も病的な冠血管部分のみを見る場合に確認される（図１５Ｄ）。図１５Ｃでわかるとおり、プラセボ及び２５０ｍｇコホートの両方が、９０ｍｇ及び１５０ｍｇコホートと比較してより低いベースラインプラークを有した。ＮＣＰＶにおける最も強力な応答は、より高いベースラインプラーク値を有する対象において観察される。２５０ｍｇコホートにおける応答は、プラークが退縮する余地がほとんどない相対的に低いベースラインを有するこのコホートに起因する可能性がある。
プラセボと比較したＭＥＤＩ６５７０による全ての治療群にわたる平均の減少は、低減衰ＮＣＰＶ（図１６を参照されたい）及びアテローム体積（図１７）並びに総プラーク体積（図１８）とも関連して見られる。石灰化プラーク体積と関連する著しい変化は、見られなかった（プラセボ（ｎ＝１０）平均変化値＝０．３２、９０ｍｇ（ｎ＝９）平均変化値＝－０．２８、１５０ｍｇ（ｎ＝９）平均変化値＝－４．８１、２５０ｍｇ（ｎ＝９）平均変化値＝－０．２１、全治療群（ｎ＝２７）の平均変化値＝－１．７７）。
薬物動態
ＭＥＤＩ６５７０は、Ｔ２ＤＭ対象におけるＳＣ投与後の標的に媒介される薬物消失と一致する非線形ＰＫを示した。濃度－時間プロファイルは、投与の７日後付近にピークを有する遅い吸収及び非線形排出相によって特徴付けられる。パートＡ（ＳＡＤ）において、１０ｍｇ～２５０ｍｇの単回ＳＣ投与後、Ｃｍａｘ及びＡＵＣは、用量に比例したものを超えて増加した一方、２５０～５００ｍｇでは、増加は、より比例的に見えた。終末半減期（ｔ１／２λｚ）は、用量の増加とともに長くなる傾向があり、３０ｍｇで４．６日から５００ｍｇで１１．２日に長くなった。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ及びｔ１／２λｚに関する対象間の変動は、用量の増加とともに減少するようであった。日本人コホート（５００ｍｇ）において、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの幾何平均は、他の５００ｍｇコホート（６）と比較してそれぞれ１．４倍及び１．８倍高かった。しかしながら、日本人参加者における個々の暴露量は、西欧人参加者の変動の範囲内であった。
ＭＥＤＩ６５７０は、Ｔ２ＤＭ対象におけるＳＣ投与後の標的に媒介される薬物消失と一致する非線形ＰＫを示した。濃度－時間プロファイルは、投与の７日後付近にピークを有する遅い吸収及び非線形排出相によって特徴付けられる。パートＡ（ＳＡＤ）において、１０ｍｇ～２５０ｍｇの単回ＳＣ投与後、Ｃｍａｘ及びＡＵＣは、用量に比例したものを超えて増加した一方、２５０～５００ｍｇでは、増加は、より比例的に見えた。終末半減期（ｔ１／２λｚ）は、用量の増加とともに長くなる傾向があり、３０ｍｇで４．６日から５００ｍｇで１１．２日に長くなった。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ及びｔ１／２λｚに関する対象間の変動は、用量の増加とともに減少するようであった。日本人コホート（５００ｍｇ）において、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの幾何平均は、他の５００ｍｇコホート（６）と比較してそれぞれ１．４倍及び１．８倍高かった。しかしながら、日本人参加者における個々の暴露量は、西欧人参加者の変動の範囲内であった。
パートＢにおいて、３回目の投与後、１４日目の平均濃度は、１回目の投与後の１４日目のものより１．５～１．６倍高く、２回目の投与後の１４日目のものより１．０～１．３倍高かった。
結論：データは、ＭＥＤＩ６５７０が用量依存的な様式でｓＬＯＸ－１を低減したことを実証している。パートＡ（ＳＡＤデータ）において、９０～５００ｍｇのＭＥＤＩ６５７０の単回投与後、平均血清ｓＬＯＸ－１は、投与の２９日後までにベースライン又は定量限界（ＬＬＱ＝３２．７ｐｇ／ｍｌ）未満と比較して６６％を超えて低減され、ＭＥＤＩ６５７０による標的結合を示唆した。パートＢ（ＭＡＤデータ）において、９０ｍｇの複数回投与後、平均血清ｓＬＯＸ－１は、５７日目にベースラインと比較して５０％を超えて低減されたか又はＬＬＱ未満まで低減された一方、１５０ｍｇ又は２５０ｍｇのＭＥＤＩ６５７０の複数回投与後の対応する値は、７０％を超える低減又は定量限界未満であった。これらのデータは、２５０ｍｇより高い用量が、大部分の対象においてｓＬＯＸ－１の９０％を超える低減を達成するのに必要であり得ることを示唆している。ＭＡＤデータは、月毎の送達の適合性を実証している：２日目に、ベースラインｓＬＯＸ－１からの７５％を超える変化は、全てのコホートにおいて観察され、４３日目に、ベースラインｓＬＯＸ－１からの７３％を超える変化は、全てのコホートにおいて観察される。
第１相ＭＡＤは、プラセボに対してＭＥＤＩ６５７０治療と関連する非石灰化プラーク体積の数的な減少を実証している。効果は、ベースライン時に検出可能なプラークを有する対象においてより高い。アテローム体積のパーセントの１％の低減は、複合性の心血管死、ＭＩ、脳卒中及び虚血に促進される血行再建の低減と関連付けられることに留意されたい。したがって、ＬＯＸ－１を遮断することにより、ＭＥＤＩ６５７０は、ＡＣＳの病歴を有する患者におけるＣＶ関連死、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、虚血に促進される血行再建及び心不全の入院のリスクを低減することができた。
実施例１４：以前に心筋梗塞、持続的な炎症及びＮ末端プロホルモン脳性ナトリウム利尿ペプチドの上昇を有する参加者における第ＩＩｂ相試験
第ＩＩＢ相、無作為化（１：１：１：１：）、二重盲検、プラセボ対照、並行群試験は、以前に心筋梗塞、持続的な炎症及びＮ末端プロホルモン脳性ナトリウム利尿ペプチドの上昇を有する参加者においてＭＥＤＩ６５７０の有効性及び安全性を評価するために行われることになる（ｎ＝およそ７９０）。
第ＩＩＢ相、無作為化（１：１：１：１：）、二重盲検、プラセボ対照、並行群試験は、以前に心筋梗塞、持続的な炎症及びＮ末端プロホルモン脳性ナトリウム利尿ペプチドの上昇を有する参加者においてＭＥＤＩ６５７０の有効性及び安全性を評価するために行われることになる（ｎ＝およそ７９０）。
ＭＥＤＩ６５７０によるＬＯＸ－１受容体の遮断は、プラセボと比較して冠疾患の進行を低減する（冠血管ＣＴＡ上での非石灰化プラーク体積により評価されるとおり）と予測される。したがって、主要評価項目は、ＣＴＡ画像診断によって測定されるとおり、最も病的な冠血管部分（ＮＣＰＶＭＤ）における非石灰化プラーク体積のベースラインから２５３日目までの変化である。
試験デザインは、図１９に示される。各群における１５０名の参加者は、プラセボに対してＮＣＰＶＭＤにおいてベースラインから１１ｍｍ３の変化を検出する８２％の検出力を提供する、３３ｍｍ３の標準偏差（ＳＤ）、両側ａ＝０．０５。
投与レジメン
治療群は、５０ｍｇ Ｑ４Ｗ、１５０ｍｇ Ｑ４Ｗ、２５０ｍｇ Ｑ４Ｗ及び４００ｍｇ Ｑ４Ｗを含むことになる。この試験に関する用量は、モデル化及びシミュレーション手法を使用して、第Ｉ相臨床試験においてＴ２ＤＭ参加者におけるＭＥＤＩ６５７０の単回投与及び複数回漸増投与後のＰＫ／ＰＤ結果に基づいて選択された。
治療群は、５０ｍｇ Ｑ４Ｗ、１５０ｍｇ Ｑ４Ｗ、２５０ｍｇ Ｑ４Ｗ及び４００ｍｇ Ｑ４Ｗを含むことになる。この試験に関する用量は、モデル化及びシミュレーション手法を使用して、第Ｉ相臨床試験においてＴ２ＤＭ参加者におけるＭＥＤＩ６５７０の単回投与及び複数回漸増投与後のＰＫ／ＰＤ結果に基づいて選択された。
標的に媒介される薬物消失モデルは、以下の５種を記載した：ＬＯＸ－１抗体血清濃度、可溶性ＬＯＸ－１血清濃度並びに膜結合型ＬＯＸ－１の量及びそれぞれＬＯＸ－１モノクローナル抗体と可溶性ＬＯＸ－１及び膜結合型ＬＯＸ－１の複合体の量。ＳＣ投与後のＬＯＸ－１抗体のＰＫは、一次吸収及び非特異的な線形クリアランス及び膜ＬＯＸ－１への抗体の結合を介した非線形の標的媒介性クリアランスを有する２コンパートメントモデルによって記載された。膜結合型ＬＯＸ－１の量は、ゼロ次生成速度、一次内部移行速度及び分解速度並びに可溶性ＬＯＸ－１が生成された一次酵素的切断速度を使用してモデル化された。その後、可溶性ＬＯＸ－１は、一次線形排出速度を仮定して血清から除去された。モデルは、同じ結合親和性を仮定して可溶性及び膜結合型ＬＯＸ－１の両方に対するＬＯＸ－１抗体の結合を取り込んだ。
モデルパラメーターは、非線形混合効果モデル化及び第１相試験からのＰＫＰＤデータを使用して推定された。モデルにおいて、治療開始前の可溶性ＬＯＸ－１は、第１相試験における各患者に関して観察されるベースライン可溶性ＬＯＸ－１レベルに設定された。以下のパラメーターが、文献データ及び内部前臨床データに基づく推定前に固定された：膜ＬＯＸ－１の内部移行速度及び分解速度並びに血清中の可溶性ＬＯＸ－１の半減期。日本人の民族性の効果は、非特異的なクリアランスに対する共変数として含まれた。
ＭＩ後の参加者において、利用可能なデータに基づいて、可溶性ＬＯＸレベルは、Ｔ２ＤＭにおける第１相試験において観察されるものより３～４倍高い。より高いレベルのベースライン可溶性ＬＯＸは、より多くの膜結合型ＬＯＸを反映し、標的媒介性のクリアランスを介するＭＥＤＩ６５７０のより高いクリアランスにつながると仮定される。したがって、ＭＩ後患者において、より高い用量が、Ｔ２ＤＭ患者の場合と同じ薬物暴露量及びｓＬＯＸ－１の抑制を達成するのに必要となると予想される。個体間変動を含むモデルを使用して、１０，０００名の仮想的な患者をシミュレートした。ベースラインの可溶性ＬＯＸ－１は、Ｔ２ＤＭ患者において観察されたベースラインの可溶性ＬＯＸ－１値と比較して、ＭＩ後の患者で予想されるベースラインの可溶性ＬＯＸ－１の差を考慮するために、以前の試験からＭＩ後の患者で観察された値から再び標本抽出された。シミュレーションは、４週毎にＳＣ投与された３０ｍｇ～５００ｍｇの用量の範囲に関して実施された。
この試験の結果に基づいて、最も高い４００ｍｇのＱ４Ｗ用量が、参加者の大部分においてＬＯＸ－１を遮断し、遊離ｓＬＯＸ－１を抑制すると予測される。特に、投与間の期間全体にわたる少なくとも９０％の抑制は、４００ｍｇ Ｑ４Ｗ用量を受容している患者の大部分に関して予想される。例えば、ＭＩ後の患者のものと同様のｓＬＯＸ１ベースラインレベルを有する患者に関するベースラインｓＬＯＸ１の中央値％は、投与間の期間全体にわたって１０％未満のままであり得る。２５０ｍｇ Ｑ４Ｗの用量は、患者の大部分に関して５０％の抑制のレベルを達成すると予測される。１５０ｍｇ Ｑ４Ｗ用量は、標的に媒介される薬物消失を克服して、ＬＯＸ－１受容体阻害をもたらし、特に投与間隔の少なくとも実質的な部分にわたり、以前にＭＩを有する参加者において予測される平均的な遊離ｓＬＯＸ－１レベルの＞９０％の抑制につながると予想される。平均的な参加者に関して、５０ｍｇ Ｑ４Ｗの用量は、投与間隔の一部でＬＯＸ－１を抑制するが、投与間隔を通じて継続的ではないと予想される。５０ｍｇ Ｑ４Ｗの用量は、以前にＭＩを有する参加者において有効性の作用発現の妥当な推定を与えると予測される。
組み入れ及び除外基準
組み入れ基準は、
－ ≧４０歳、
－ 以下の３つの判定基準の全てを満たさなければならない：
○スクリーニング日にＭＩ（ＳＴＥＭＩ又はＮＳＴＥＭＩ）後３０～３６５日、
○スクリーニング日にｈｓ－ＣＲＰレベル≧１ｍｇ／Ｌ、
－ 肥満度指数１８～４０ｋｇ／ｍ２、
－ 妊娠中又は授乳中でなく、妊娠の可能性がないこと（閉経後であり、ＬＨ／ＦＳＨが閉経後の範囲にあるか又は不可逆的な外科的不妊手術の記録があること）、
－ 無作為化前の冠血管ＣＴＡで評価可能であり、数量化できる非石灰化プラークを有しなければならないこと
である。
組み入れ基準は、
－ ≧４０歳、
－ 以下の３つの判定基準の全てを満たさなければならない：
○スクリーニング日にＭＩ（ＳＴＥＭＩ又はＮＳＴＥＭＩ）後３０～３６５日、
○スクリーニング日にｈｓ－ＣＲＰレベル≧１ｍｇ／Ｌ、
－ 肥満度指数１８～４０ｋｇ／ｍ２、
－ 妊娠中又は授乳中でなく、妊娠の可能性がないこと（閉経後であり、ＬＨ／ＦＳＨが閉経後の範囲にあるか又は不可逆的な外科的不妊手術の記録があること）、
－ 無作為化前の冠血管ＣＴＡで評価可能であり、数量化できる非石灰化プラークを有しなければならないこと
である。
参加者は、ＭＩ後の患者の長期的な管理のための既存のガイドラインに基づく高強度スタチンに関して検討されるべきである。参加者は、理想的には、試験の治療期間全体にわたって脂質低下療法の安定な投与を受けているべきであり；したがって、無作為化前にスタチン強度を最大化する試みがなされるべきである。
心血管除外基準は、
－ 計画的ＰＣＩ、
－ 計画的ＣＡＢＧの履歴、
－ 過去３ヶ月におけるＭＩ後心膜炎、
－ 進行中のＮＹＨＡ ＩＶ ＨＦ、
－ 心房細動、
－ 遷延性の異常ＢＰ（ＳＢＰ＜９０又は＞１８０、ＤＢＰ＞１００ｍｍＨｇ）
を含む。
－ 計画的ＰＣＩ、
－ 計画的ＣＡＢＧの履歴、
－ 過去３ヶ月におけるＭＩ後心膜炎、
－ 進行中のＮＹＨＡ ＩＶ ＨＦ、
－ 心房細動、
－ 遷延性の異常ＢＰ（ＳＢＰ＜９０又は＞１８０、ＤＢＰ＞１００ｍｍＨｇ）
を含む。
副次評価項目
副次評価項目は、
－ ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度の変化、
－ 心エコー検査によって測定されるとおりのＬＶＥＦ（左室駆出率）及びＧＬＳ（グローバル長軸方向ストレイン）の変化（ベースライン時にＬＶＥＦ＞５０％を有するものを含む全ての患者（効果は、値が既に「正常範囲」内にあるため目に見えない可能性がある）並びにベースラインＬＶＥＦ＜５０％を有する副集団において評価される）、
－ ＣＴＡ画像診断によって測定されるとおりの全体的な非石灰化プラーク体積、低減衰プラーク体積及び脂肪減衰指数（炎症）における変化、
－ 介入及び追跡調査期間中の血清において測定されるとおりのＭＥＤＩ ６５７０の免疫原性（抗薬物抗体及び力価）、
－ 介入及び追跡調査期間中の血清において測定されるとおりのＣｍａｘ（最大濃度）及びｔ１／２（半減期）を含むＭＥＤＩ６５７０のＰＫ
を含む。
副次評価項目は、
－ ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ濃度の変化、
－ 心エコー検査によって測定されるとおりのＬＶＥＦ（左室駆出率）及びＧＬＳ（グローバル長軸方向ストレイン）の変化（ベースライン時にＬＶＥＦ＞５０％を有するものを含む全ての患者（効果は、値が既に「正常範囲」内にあるため目に見えない可能性がある）並びにベースラインＬＶＥＦ＜５０％を有する副集団において評価される）、
－ ＣＴＡ画像診断によって測定されるとおりの全体的な非石灰化プラーク体積、低減衰プラーク体積及び脂肪減衰指数（炎症）における変化、
－ 介入及び追跡調査期間中の血清において測定されるとおりのＭＥＤＩ ６５７０の免疫原性（抗薬物抗体及び力価）、
－ 介入及び追跡調査期間中の血清において測定されるとおりのＣｍａｘ（最大濃度）及びｔ１／２（半減期）を含むＭＥＤＩ６５７０のＰＫ
を含む。
探索的評価項目
探索的評価項目は、
－ ｈｓ－ＣＲＰ、ＩＬ－６、ＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ）、ＭＭＰ－９（マトリックスメタロペプチダーゼ９）及び遊離ｓＬＯＸ－１における変化、
－ 心エコー検査によって測定されるとおりの拡張終末期容積係数、収縮終末期容積係数、左房容積係数、Ｅ／ｅ’比［早期僧帽弁流入速度／拡張早期僧帽弁輪運動速度（比）］における変化、
－ ＣＴＡ画像診断によって測定されるとおりの％アテローム体積及び高リスクプラークの特徴（血管外径の拡大、ナプキンリング徴候、点状石灰化及び低減衰プラーク）における変化。脂肪ラジオミクスプロファイル（血管周囲の空間における炎症）における変化、
－ ＭＡＣＥ（ＣＶ死、ＭＩ、脳卒中又は冠血行再建の複合）までの時間、
－ ＣＶ死又は心不全入院までの時間
を含む。
探索的評価項目は、
－ ｈｓ－ＣＲＰ、ＩＬ－６、ＭＰＯ（ミエロペルオキシダーゼ）、ＭＭＰ－９（マトリックスメタロペプチダーゼ９）及び遊離ｓＬＯＸ－１における変化、
－ 心エコー検査によって測定されるとおりの拡張終末期容積係数、収縮終末期容積係数、左房容積係数、Ｅ／ｅ’比［早期僧帽弁流入速度／拡張早期僧帽弁輪運動速度（比）］における変化、
－ ＣＴＡ画像診断によって測定されるとおりの％アテローム体積及び高リスクプラークの特徴（血管外径の拡大、ナプキンリング徴候、点状石灰化及び低減衰プラーク）における変化。脂肪ラジオミクスプロファイル（血管周囲の空間における炎症）における変化、
－ ＭＡＣＥ（ＣＶ死、ＭＩ、脳卒中又は冠血行再建の複合）までの時間、
－ ＣＶ死又は心不全入院までの時間
を含む。
実施例１５：ｓＬＯＸ－１アッセイプロトコル
試薬調製：捕捉試薬：使用直前に、捕捉試薬を１×ＤＰＢＳ中において５．０μｇ／ｍＬに希釈した。検出試薬：使用直前に、検出試薬をアッセイ希釈液中において１．０μｇ／ｍＬに希釈した。ＭＳＤ（登録商標）Ｔｒｉｓ洗浄緩衝液：１×ＭＳＤ（登録商標）Ｔｒｉｓ洗浄緩衝液を研究室等級水で希釈することによって１０×原液から調製した。読み取り緩衝液Ｔ：２×読み取り緩衝液Ｔを研究室等級水で希釈することによって４×原液から調製し、調製日に使用した。３％及び１％ＭＳＤ（登録商標）遮断薬Ａ：ＭＳＤ（登録商標）遮断薬Ａを１×ＤＰＢＳ中において３％（遮断緩衝液としての使用のため）及び１％（アッセイ希釈液としての使用のため）で調製した。３％及び１％遮断薬Ａを調製の２４時間以内に使用した。
試薬調製：捕捉試薬：使用直前に、捕捉試薬を１×ＤＰＢＳ中において５．０μｇ／ｍＬに希釈した。検出試薬：使用直前に、検出試薬をアッセイ希釈液中において１．０μｇ／ｍＬに希釈した。ＭＳＤ（登録商標）Ｔｒｉｓ洗浄緩衝液：１×ＭＳＤ（登録商標）Ｔｒｉｓ洗浄緩衝液を研究室等級水で希釈することによって１０×原液から調製した。読み取り緩衝液Ｔ：２×読み取り緩衝液Ｔを研究室等級水で希釈することによって４×原液から調製し、調製日に使用した。３％及び１％ＭＳＤ（登録商標）遮断薬Ａ：ＭＳＤ（登録商標）遮断薬Ａを１×ＤＰＢＳ中において３％（遮断緩衝液としての使用のため）及び１％（アッセイ希釈液としての使用のため）で調製した。３％及び１％遮断薬Ａを調製の２４時間以内に使用した。
アッセイ手順：
１）捕捉抗体を調製し、２５μＬ／ウェルをＭＳＤ（登録商標）９６ウェルＨｉｇｈ Ｂｉｎｄプレートを加えた。プレートを密封し、冷蔵庫において最小で一晩から最大で三晩インキュベートした。
２）翌日、ＭＳＤ（登録商標）プレートを３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で４回洗浄し、ブロットドライした。１５０μＬ／ウェルの遮断緩衝液をＭＳＤ（登録商標）プレートに加えた。プレートを密封し、２５℃（名目上）及び７００ｒｐｍに設定されたプレートシェーカーにおいて６０±１０分間インキュベートした。
３）ＭＳＤ（登録商標）プレートを３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で４回洗浄し、ブロットドライした。２５μＬ／ウェルのＭＳＤ（登録商標）希釈液２をＭＳＤ（登録商標）プレートに加えた。プレートを密封し、２５℃（名目上）及び７００ｒｐｍに設定されたプレートシェーカーにおいて３０±５分間インキュベートした。
４）プレートを洗浄することなく、２５μＬの標準物質／ＶＣ／試料を、ＭＳＤ（登録商標）プレートの適切なウェルに加えた（工程３からウェルに残存した２５μＬの希釈液２がＭＲＤを構成した）。プレートを密封し、２５℃（名目上）及び７００ｒｐｍに設定されたプレートシェーカーにおいて１２０±１０分間インキュベートした。
５）ＭＳＤ（登録商標）プレートを３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で４回洗浄し、ブロットドライした。２５μＬ／ウェルの検出試薬をＭＳＤ（登録商標）プレートの適切なウェルに加えた。プレートを密封し、２５℃（名目上）及び７００ｒｐｍに設定されたプレートシェーカーにおいて６０±５分間インキュベートした。
６）ＭＳＤ（登録商標）プレートを３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で４回洗浄し、ブロットドライした。１５０μＬ／ウェルの２×読み取り緩衝液ＴをＭＳＤ（登録商標）プレートに加えた。ＭＳＤ（登録商標）プレートを１０分以内にＭＳＤ（登録商標）機器上で読み取った。
１）捕捉抗体を調製し、２５μＬ／ウェルをＭＳＤ（登録商標）９６ウェルＨｉｇｈ Ｂｉｎｄプレートを加えた。プレートを密封し、冷蔵庫において最小で一晩から最大で三晩インキュベートした。
２）翌日、ＭＳＤ（登録商標）プレートを３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で４回洗浄し、ブロットドライした。１５０μＬ／ウェルの遮断緩衝液をＭＳＤ（登録商標）プレートに加えた。プレートを密封し、２５℃（名目上）及び７００ｒｐｍに設定されたプレートシェーカーにおいて６０±１０分間インキュベートした。
３）ＭＳＤ（登録商標）プレートを３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で４回洗浄し、ブロットドライした。２５μＬ／ウェルのＭＳＤ（登録商標）希釈液２をＭＳＤ（登録商標）プレートに加えた。プレートを密封し、２５℃（名目上）及び７００ｒｐｍに設定されたプレートシェーカーにおいて３０±５分間インキュベートした。
４）プレートを洗浄することなく、２５μＬの標準物質／ＶＣ／試料を、ＭＳＤ（登録商標）プレートの適切なウェルに加えた（工程３からウェルに残存した２５μＬの希釈液２がＭＲＤを構成した）。プレートを密封し、２５℃（名目上）及び７００ｒｐｍに設定されたプレートシェーカーにおいて１２０±１０分間インキュベートした。
５）ＭＳＤ（登録商標）プレートを３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で４回洗浄し、ブロットドライした。２５μＬ／ウェルの検出試薬をＭＳＤ（登録商標）プレートの適切なウェルに加えた。プレートを密封し、２５℃（名目上）及び７００ｒｐｍに設定されたプレートシェーカーにおいて６０±５分間インキュベートした。
６）ＭＳＤ（登録商標）プレートを３００μＬ／ウェルの洗浄緩衝液で４回洗浄し、ブロットドライした。１５０μＬ／ウェルの２×読み取り緩衝液ＴをＭＳＤ（登録商標）プレートに加えた。ＭＳＤ（登録商標）プレートを１０分以内にＭＳＤ（登録商標）機器上で読み取った。
データ分析：分析は、１／ｙ２反応重み付け係数とともに４パラメーターロジスティックス曲線フィットを使用して、ＭＳＤ（登録商標）Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ（ｖ４．０．１２）ソフトウェアにおいて実施された。
Claims (32)
- 対象において血管炎症、冠血管炎症及び／又はアテローム性動脈硬化症と関連する疾患を治療する方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質であって、前記方法は、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、前記方法は、前記対象における非石灰化冠血管プラーク体積及び／又は低減衰プラーク体積を低減する、ＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 冠動脈プラーク体積の低減を、それを必要とする対象において行う方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質であって、前記方法は、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で前記対象に投与することを含む、ＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 心不全の予防を、それを必要とする対象において行う方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質であって、前記方法は、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で前記対象に投与することを含む、ＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 血管及び／又は冠血管炎症の低減を、それを必要とする対象において行う方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質であって、前記方法は、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で前記対象に投与することを含む、ＬＯＸ－１結合タンパク質。
- アテローム性動脈硬化症の治療を、それを必要とする対象において行う方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質であって、前記方法は、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質を治療有効量で前記対象に投与することを含み、前記方法は、前記対象における非石灰化冠血管プラーク体積を低減する、ＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記方法は、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質の複数の用量を前記対象に投与することを含み、各用量は、直前の用量の約４週後に前記対象に投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記方法は、前記対象における非石灰化冠血管プラーク体積、低減衰冠血管プラーク体積及び／又は％アテロームを低減する、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記方法は、前記対象の最も病的な冠動脈部分における非石灰化冠血管プラーク体積、低減衰冠血管プラーク体積及び／又は％アテロームを低減する、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記方法は、前記対象における全体的な非石灰化冠血管プラーク体積、全体的な低減衰冠血管プラーク体積及び／又は全体的な％アテロームを低減する、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記方法は、前記対象の最も病的な冠血管部分における非石灰化冠血管プラーク体積又は前記対象の全体的な非石灰化冠血管プラーク体積を少なくとも１ｍｍ３、少なくとも２ｍｍ３、少なくとも３ｍｍ３、少なくとも４ｍｍ３、少なくとも５ｍｍ３、少なくとも６ｍｍ３、少なくとも７ｍｍ３、少なくとも８ｍｍ３、少なくとも９ｍｍ３又は少なくとも１０ｍｍ３だけ低減し、好適には、前記方法は、前記対象の最も病的な冠血管部分における非石灰化冠血管プラーク体積又は前記対象の全体的な非石灰化冠血管プラーク体積を少なくとも１０ｍｍ３だけ低減する、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記対象は、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質を投与する前に冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって検出可能な非石灰化プラークを有し、任意選択により、前記方法は、冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって前記対象の非石灰化冠血管プラーク体積を測定することと、前記対象が検出可能な非石灰化冠血管プラークを有する場合、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質による治療のために前記対象を選択することとを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記対象は、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質を投与する前に心筋梗塞を経験している、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記対象は、健康な対象と比較して上昇した血清可溶性ＬＯＸ－１レベルと関連する病態を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記対象は、２型糖尿病などの糖尿病を有する、請求項１３に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記対象は、心血管疾患を有するか又はそれを発症するリスクを有し、任意選択により、前記心血管疾患は、血管炎症、冠血管炎症及び／又はアテローム性動脈硬化症と関連付けられる、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記対象は、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、頸動脈疾患、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症関連動脈瘤、血管機能不全、再狭窄、再灌流傷害、虚血、細小血管障害及び心筋虚血から選択される疾患を有するか又はそれを発症するリスクを有する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記対象は、心不全を有するか又はそれを発症するリスクを有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記ＬＯＸ－１結合タンパク質を前記対象に投与する前記工程は、
約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ若しくは約５００ｍｇの用量；又は
約３０～約５００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質、約５０～約５００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質、約９０～約５００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０～約４００ｍｇ若しくは約２５０～約４００ｍｇのＬＯＸ－１結合タンパク質の用量
を投与することを含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。 - 前記ＬＯＸ－１結合タンパク質を前記対象に投与する前記工程は、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ又は約５００ｍｇの用量を投与することを含み、任意選択により、各用量は、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約４００ｍｇの用量である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 各用量は、約１５０ｍｇ若しくは少なくとも１５０ｍｇのものであるか、各用量は、約４００ｍｇのものであるか、又は各用量は、約２５０ｍｇのものである、請求項１９に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記方法は、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質の複数の用量を前記対象に投与する工程を含み、各用量は、直前の用量の約４週後に前記対象に投与され、各用量は、約５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約４００ｍｇ、任意選択により約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ又は約４００ｍｇの用量であり、各用量は、皮下投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記方法は、前記対象における非石灰化冠血管プラーク体積、及び／又は前記対象における低減衰プラーク体積、及び／又は前記対象における％アテロームを低減し、非石灰化冠血管プラーク体積、及び／又は低減衰プラーク体積、及び／又は％アテロームの前記低減は、ベースライン時及び治療の約１２週後、治療の約１６週後、治療の約１７週後、治療開始の約１２１日後、治療の約３２週後、治療の約３６週後又は治療開始の約２５２日後の非石灰化冠血管プラーク体積、及び／又は低減衰プラーク体積、及び／又は％アテロームを比較することによって評価され、任意選択により、非石灰化冠血管プラーク体積、低減衰プラーク体積及び／又は％アテロームの前記低減は、ベースライン時の最も病的な冠血管部分に関して評価される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記方法は、冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって評価されるとおり、前記対象における血管周囲脂肪減衰指数を低減する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記方法は、冠血管コンピューター断層撮影血管造影によって評価されるとおり、前記対象における冠動脈管腔体積及び／又は動脈血流予備能を増加させる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記方法は、心エコー検査によって測定されるとおりの左室駆出率（ＬＶＥＦ）の増加、前記対象のグローバル長軸方向ストレイン（ＧＬＳ）の増加及び／又は前記対象のＥ／ｅ’比（早期僧帽弁流入速度／拡張早期僧帽弁輪運動速度）の低下を引き起こす、請求項１～２４のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 疾患の治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法における使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質であって、前記方法は、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質を前記対象に投与することを含み、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質を前記対象に投与する前記工程は、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ又は約５００ｍｇの用量を投与することを含み、前記方法は、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質の複数の用量を前記対象に投与することを含み、各用量は、直前の用量の約４週後に前記対象に投与される、ＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記方法は、前記対象における非石灰化冠血管プラーク体積及び／又は低減衰プラーク体積を低減し、前記疾患は、対象における血管炎症、冠血管炎症及び／又はアテローム性動脈硬化症と関連する疾患であり、前記疾患は、心不全であり、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質は、冠動脈プラーク体積の低減を、それを必要とする対象において行う方法における使用のためのものであり、前記ＬＯＸ－１結合タンパク質は、血管及び／又は冠血管炎症の低減を、それを必要とする対象において行う方法における使用のためのものであり、及び／又は前記ＬＯＸ－１結合タンパク質は、アテローム性動脈硬化症の治療を、それを必要とする対象において行う方法における使用のためのものである、請求項２６に記載の方法。
- 前記ＬＯＸ－１結合タンパク質は、抗ＬＯＸ－１抗体又はそのＬＯＸ－１結合断片であり、任意選択により、前記抗ＬＯＸ－１抗体又は前記そのＬＯＸ－１結合断片は、
配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；
配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＨＣＤＲ２）；
配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＨＣＤＲ３）；
配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；
配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＬＣＤＲ２）；及び
配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＬＣＤＲ３）
を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。 - 前記抗ＬＯＸ－１抗体又は前記そのＬＯＸ－１結合断片は、
（ｉ）配列番号８の重鎖可変領域配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列；及び／又は
（ｉｉ）配列番号１０の軽鎖可変領域配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列
を含む、請求項２８に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。 - 前記抗ＬＯＸ－１抗体又は前記そのＬＯＸ－１結合断片は、配列番号８のアミノ酸配列及び／又は配列番号１０のアミノ酸配列を含む、請求項２９に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- 前記抗ＬＯＸ－１抗体は、ヒトＩｇラムダ定常ドメインである軽鎖免疫グロブリン定常ドメインを含み、任意選択により、前記抗ＬＯＸ－１抗体は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常ドメインを含む、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
- ＩｇＧ１定常Ｆｃ領域ドメインは、２３４、２３５及び３３１位に変異を含有し、位置の付番は、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従い、任意選択により、前記ＩｇＧ１ Ｆｃドメインは、変異Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ及びＰ３３１Ｓを含有し、位置の付番は、ＫａｂａｔにおけるようにＥＵインデックスに従う、請求項３１に記載の使用のためのＬＯＸ－１結合タンパク質。
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