TW202306991A - 用於治療血管炎症、動脈粥樣硬化和相關障礙之方法 - Google Patents

用於治療血管炎症、動脈粥樣硬化和相關障礙之方法 Download PDF

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安潔莉卡 垮蒂諾
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安德莉亞 琳 瓦維爾
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Abstract

本發明關於使用凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）結合蛋白諸如抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段來治療受試者之血管炎症、動脈粥樣硬化和相關障礙之方法。還揭露了在治療LOX-1相關障礙中使用的給藥方案。

Description

用於治療血管炎症、動脈粥樣硬化和相關障礙之方法
本發明關於使用凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）結合蛋白諸如抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段來治療受試者之血管炎症、動脈粥樣硬化和相關障礙之方法。還揭露了在治療LOX-1相關障礙中使用的給藥方案。
LOX-1係一種與許多化合物（包括但不限於氧化LDL（ox-LDL）、活化血小板、細胞介素和晚期糖基化終產物（AGE））結合的多配位基受體。LOX-1係一種50千道耳頓的凝集素樣跨膜糖蛋白受體，屬於E類清除劑受體。它含有短N-末端胞質結構域、連接頸部、跨膜結構域和位於細胞外C-末端的凝集素樣結合結構域。LOX-1藉由形成定位在質膜之脂膜筏中之多聚體而與配位基結合並內化配位基。LOX-1可以在頸部結構域中被蛋白水解裂解，從而釋放出可溶性LOX-1（sLOX1）。
LOX-1係內皮動脈壁中氧化LDL（ox-LDL）的關鍵清除劑受體。Ox-LDL係一種促進炎症的修飾的LDL顆粒，並因此被認為有助於動脈粥樣硬化形成（在動脈之內膜層中形成斑塊）。ox-LDL活化LOX-1會觸發一系列細胞內傳訊，導致泡沫細胞形成（含有LDL的載脂巨噬細胞，有助於斑塊形成）、內皮功能異常、細胞凋亡、血管SMC增殖、膠原蛋白降解、活性含氧物生成、血管炎症和血小板活化（Lu J等人, Circ Res.[循環研究] 2009;104(5):619-27；Li L等人, Circ Res.[循環研究] 2004;94(7):892-901；Eto H等人, Biochem Biophys Res Commun.[生物化學與生物物理研究通訊] 2006;341(2):591-8）。例如，對人LOX-1受體傳訊之體外研究表明，與LOX-1結合的配位基會增加ROS之產生並活化精胺酸酶（Ryoo S等人, Atherosclerosis.[動脈粥樣硬化] 2011;214(2):279-87）。這繼而抑制內皮NO之產生，從而使內皮變得僵硬和功能異常（Pandey D等人, Circ Res.[循環研究] 2014;115(4):450-9）。LOX-1通常在包括平滑肌細胞（SMC）、成纖維細胞和血小板在內的許多細胞類型中低水平表現，但其表現在包括糖尿病、高血壓和血脂異常在內的病理狀態下增加（Pothineni NVK等人, J Am Coll Cardiol.[美國心臟病學會雜誌] 2017;69(22):2759-68）。在動脈粥樣硬化斑塊中，LOX1在內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞上表現。其表現被認為是由促炎刺激誘導的。
動脈粥樣硬化係一種複雜的疾病，其係由脂質、巨噬細胞和纖維成分在動脈壁上積聚成病變而引起的。該等病變發展成複雜的斑塊，使動脈管腔變窄，並且成為慢性炎症之焦點。該等斑塊容易破裂，從而觸發血栓形成，導致不良心血管事件，包括中風和心肌梗塞。動脈粥樣硬化係冠狀動脈疾病（也稱為「冠心病」）、中風和周圍動脈疾病之主要原因。由於高血壓、糖尿病、血脂異常和生活方式特徵（諸如吸煙和肥胖）（該等都是冠狀動脈炎症和動脈粥樣硬化之危險因素）之患病率增加，動脈粥樣硬化和冠狀動脈炎症相關死亡率持續上升。包括以下方面的標準護理干預治療已經具有顯著的臨床益處：血小板抑制劑、抗高血壓藥、HMG CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）、血栓溶解劑、經皮動脈擴張、支架植入或冠狀動脈旁路手術。然而，儘管使用了預防策略和治療，但仍有大量患者遭受重大不良心血管事件（MACE）。因此，需要可以單獨使用或與標準護理聯合使用的新療法和治療方案。
先前已經描述了LOX-1結合蛋白。在WO 2016/050889中，申請人使用噬菌體顯示技術來分離結合人LOX-1的人mAb片段（LOX514）。藉由對人LOX-1進行選擇從天然人消減單鏈抗體（scFv）噬菌體顯示文庫中分離出LOX514。隨後藉由對scFv可變結構域進行靶向誘變以產生先導scFv LOX5140110來優化LOX514之親和力（描述於WO 2016/050889中，其全部揭露內容藉由援引併入本文）。該蛋白被證明可以抑制oxLDL結合和藉由LOX-1進行的傳訊。
儘管先前已經描述了LOX-1結合蛋白（諸如scFv LOX5140110，描述於WO 2016/050889中），但一些臨床前證據表明LOX1可促進血管功能異常、斑塊進展、破裂和血栓形成、動脈粥樣硬化和炎性病症。參見例如Ulrich-Merzenich等人, Expert Opin Ther Targets.[治療靶點專家意見] 17(8):905-19 (2013)。例如，LOX1敲除的LDLR-/-動脈粥樣硬化易感小鼠的主動脈粥樣硬化減輕並且血管壁膠原沈積減少（Mehta等人, Circ. Res.[循環研究] 100: 1634-1642 (2007)）。另一方面，在動脈粥樣硬化形成的鼠模型中，LOX1過表現增加了動脈粥樣硬化斑塊之形成（Akhmedov A等人, Eur Heart J.[歐洲心臟雜誌] 2014;35(40):2839-48）。據報導，在患有急性冠狀動脈症候群（Kume N等人. Circ J.[循環雜誌] 2010;74(7):1399-404；Misaka T等人, Biomed Res Int.[國際生物醫學研究] 2014;2014:649185）、收縮性心臟衰竭（Besli F等人. Acta Cardiol.[心臟病學報] 2016;71(2):185-90）、缺血性中風（Skarpengland T等人, J Am Heart Assoc.[美國心臟學會雜誌] 2018;7(2)）、全身性紅斑狼瘡（Sagar D等人. PLoS One.[公共科學圖書館：綜合] 2020;15(3):e0229184）和牛皮癬（Dey AK等人, JAMA Dermatol.[皮膚病學紀要] 2019）的人類患者中，裂解的可溶性LOX-1（sLOX-1）水平升高。然而，沒有研究LOX-1抑制對動脈粥樣硬化患者之影響以及適用於治療此類患者之治療方案。
在這項工作中，本發明人已經將scFv LOX5140110（如WO 2016/050889中所述）重新格式化為完整的IgG1λ TM分子，被稱為MEDI6570。MEDI6570之Fc結構域含有3個胺基酸突變（L234F、L235E、P331S），稱為TM，該等突變導致效應子功能降低。本發明人進一步在體外測試了MEDI6570對血管/冠狀動脈炎症和動脈粥樣硬化中涉及到的多個過程之影響，證明了MEDI6570可減少血管/冠狀動脈炎症、恢復內皮功能、降低斑塊不穩定性和減少動脈粥樣硬化。本發明人藉由臨床工作進一步發現，向人類受試者投與抗LOX1結合蛋白（MEDI6570）導致富含脂質的非鈣化冠狀動脈斑塊體積之數值減小，特別是在基線時具有可檢測斑塊之受試者中。
在本工作之前，對動脈粥樣硬化治療之研究主要集中在作用於與動脈粥樣硬化相關的脂質水平升高。然而，本發明人驚奇地發現，動脈粥樣硬化可以藉由作用於血管/冠狀動脈炎症（藉由對促炎途徑和ROS產生之抑制作用以及巨噬細胞炎症消退功能之恢復）、非鈣化斑塊積累（藉由對泡沫細胞形成和炎症之抑制作用）和斑塊穩定（藉由巨噬細胞功能之恢復、MMP-9產量之抑制和由細胞凋亡引起的斑塊重塑之減少）來治療，從而也降低與該等現象相關的急性冠狀動脈症候群之風險。
本發明人進一步發現，與MEDI6570抑制LOX-1相關的有益效果可以藉由約每4週一次投與LOX-1以及介於50 mg與500 mg之間的劑量獲得。
因此，在一個方面，本發明提供了一種在治療受試者之與血管炎症、冠狀動脈炎症和/或動脈粥樣硬化相關的疾病之方法中使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白，並且其中該方法減小受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積。在相關方面，本發明提供了一種治療有需要的受試者之與血管炎症、冠狀動脈炎症和/或動脈粥樣硬化相關的疾病之方法，其中該方法包括向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白之步驟，並且其中該方法減小受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積。在相關方面，本發明提供了LOX-1結合蛋白在製備用於治療受試者之與血管炎症、冠狀動脈炎症和/或動脈粥樣硬化相關的疾病的藥物中之用途，其中治療與冠狀動脈炎症和/或動脈粥樣硬化相關的疾病之方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白，並且其中該方法減小受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積。在相關方面，本發明提供了一種治療有需要的受試者之心血管疾病之方法，其中該方法包括向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白之步驟，並且其中該方法減小受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積。在相關方面，本發明提供了LOX-1結合蛋白在製備用於治療受試者之心血管疾病的藥物中之用途，其中治療心血管疾病之方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白，並且其中該方法減小受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積。
在另一方面，本發明提供了一種在減小有需要的受試者之冠狀動脈斑塊體積之方法中使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白。在相關方面，本發明提供了一種減小有需要的受試者之冠狀動脈斑塊體積之方法，其中該方法包括向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白之步驟。在相關方面，本發明提供了LOX-1結合蛋白在製備用於減小受試者之冠狀動脈斑塊體積的藥物中之用途，其中減小冠狀動脈斑塊之方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。
在另一方面，本發明提供了一種在預防有需要的受試者之心臟衰竭之方法中使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白。在相關方面，本發明提供了一種預防有需要的受試者之心臟衰竭之方法，其中該方法包括向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白之步驟。在相關方面，本發明提供了LOX-1結合蛋白在製備用於預防受試者之心臟衰竭的藥物中之用途，其中預防心臟衰竭之方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。
在另一方面，本發明提供了一種在預防有需要的受試者之心肌梗塞之方法中使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白。在相關方面，本發明提供了一種預防有需要的受試者之心肌梗塞之方法，其中該方法包括向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白之步驟。在相關方面，本發明提供了LOX-1結合蛋白在製備用於預防受試者之心肌梗塞的藥物中之用途，其中預防心肌梗塞之方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。
在另一方面，本發明提供了一種在減少有需要的受試者之血管和/或冠狀動脈炎症之方法中使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白。在相關方面，本發明提供了一種減少有需要的受試者之血管和/或冠狀動脈炎症之方法，其中該方法包括向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白之步驟。在相關方面，本發明提供了LOX-1結合蛋白在製備用於減少受試者之血管和/或冠狀動脈炎症的藥物中之用途，其中減少血管和/或冠狀動脈炎症之方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。
在另一方面，本發明提供了一種在治療有需要的受試者之動脈粥樣硬化之方法中使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白，並且其中該方法減小受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積。在相關方面，本發明提供了一種治療有需要的受試者之動脈粥樣硬化之方法，其中該方法包括向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白之步驟。在相關方面，本發明提供了LOX-1結合蛋白在製備用於治療受試者之動脈粥樣硬化的藥物中之用途，其中治療動脈粥樣硬化之方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。
在另一方面，本發明提供了一種在治療或預防有需要的受試者之疾病之方法中使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白，其中向受試者投與LOX-1結合蛋白之步驟包括投與約30 mg、約50 mg、約90 mg、約150 mg、約250 mg、約400 mg或約500 mg的劑量，其中該方法包括向受試者投與多個劑量的LOX-1結合蛋白，並且其中每個劑量在緊接的前一劑量後約4週向受試者投與。在相關方面，本發明提供了一種治療或預防有需要的受試者之疾病或病症之方法，其中該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白之步驟，其中向受試者投與LOX-1結合蛋白之步驟包括投與約30 mg、約50 mg、約90 mg、約150 mg、約250 mg、約400 mg或約500 mg的劑量，其中該方法包括向受試者投與多個劑量的LOX-1結合蛋白，並且其中每個劑量在緊接的前一劑量後約4週向受試者投與。在相關方面，本發明提供了LOX-1結合蛋白在製備用於治療有需要的受試者之疾病或病症的藥物中之用途，其中該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白，其中向受試者投與LOX-1結合蛋白之步驟包括投與約30 mg、約50 mg、約90 mg、約150 mg、約250 mg、約400 mg或約500 mg的劑量，其中該方法包括向受試者投與多個劑量的LOX-1結合蛋白，並且其中每個劑量在緊接的前一劑量後約4週向受試者投與。疾病或病症可為與血清LOX-1升高相關的疾病或病症。因此，疾病或病症也可與膜結合LOX-1升高相關。該方法可減小受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積。疾病可為與血管炎症、冠狀動脈炎症和/或動脈粥樣硬化相關的疾病。疾病可為心臟衰竭。治療或預防疾病之方法可為減小有需要的受試者之冠狀動脈斑塊體積之方法。治療或預防疾病之方法可為減少有需要的受試者之血管和/或冠狀動脈炎症之方法。治療或預防疾病之方法可為治療有需要的受試者之動脈粥樣硬化之方法。
在另一方面，本發明提供了一種治療有需要的受試者之LOX-1介導的疾病或障礙之方法，該方法包括以下步驟：如果受試者具有可藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術檢測到的非鈣化冠狀動脈斑塊，則向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白。該方法可進一步包括對受試者進行冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術，並且如果受試者具有可檢測到的非鈣化冠狀動脈斑塊，則選擇受試者用LOX-1結合蛋白進行治療。
本發明之任何方面之任何實施方式可具有以下特徵中之任何一或多個。
LOX-1結合蛋白可為抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段。抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含：包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列之重鏈互補決定區1（HCDR1）；包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列之重鏈互補決定區2（HCDR2）；包含SEQ ID NO:3的胺基酸序列之重鏈互補決定區3（HCDR3）；包含SEQ ID NO:4的胺基酸序列之輕鏈互補決定區1（LCDR1）；包含SEQ ID NO:5的胺基酸序列之輕鏈互補決定區2（LCDR2）；和/或包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列之輕鏈互補決定區3（LCDR3）。抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含與SEQ ID NO: 8之重鏈可變區序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同一性的胺基酸序列。抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含與SEQ ID NO: 10之輕鏈可變區序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同一性的胺基酸序列。抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列和/或SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。抗LOX-1抗體可包含輕鏈免疫球蛋白恒定結構域，該恒定結構域係人Ig λ恒定結構域。抗LOX-1抗體可包含人IgG1重鏈恒定結構域。IgG1恒定Fc區結構域可在位置234、235和331處含有突變，其中位置編號根據Kabat中之EU索引。IgG1 Fc結構域可含有突變L234F、L235E和P331S，其中位置編號根據Kabat中之EU索引。抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含與SEQ ID NO: 11之重鏈恒定結構域序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同一性的胺基酸序列。抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含與SEQ ID NO: 12之輕鏈恒定結構域序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同一性的胺基酸序列。抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列和/或SEQ ID NO: 12之胺基酸序列。在特定的實施方式中，抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含與SEQ ID NO: 13之全長重鏈序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同一性的胺基酸序列。抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含與SEQ ID NO: 14之全長輕鏈序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同一性的胺基酸序列。抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列和/或SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。
該方法可包括向受試者投與多個劑量的LOX-1結合蛋白，其中每個劑量在緊接的前一劑量後約4週向受試者投與。向受試者投與LOX-1結合蛋白之步驟可包括投與：約30 mg、約50 mg、約90 mg、約150 mg、約250 mg、約400 mg或約500 mg的劑量。向受試者投與LOX-1結合蛋白之步驟可包括投與：約30至約500 mg LOX-1結合蛋白、約50至約500 mg LOX-1結合蛋白、約90至約500 mg LOX-1結合蛋白、約50 mg至約400 mg、約150至約400 mg或約250至約400 mg LOX-1結合蛋白的劑量。向受試者投與LOX-1結合蛋白之步驟可包括投與約30 mg、約50 mg、約90 mg、約250 mg、約400 mg或約500 mg的劑量。每個劑量可為約90 mg、約150 mg、約250 mg或約400 mg的劑量。每個劑量可為約150 mg或至少150 mg的劑量。每個劑量可為約400 mg的劑量。每個劑量可為約250 mg的劑量。該方法可包括以下步驟：向受試者投與多個劑量的LOX-1結合蛋白，其中每個劑量在緊接的前一劑量後約4週向受試者投與，其中每個劑量為約50 mg、約90 mg、約150 mg、約250 mg或約400 mg的劑量，視需要地約150 mg、約250 mg或約400 mg的劑量。每個劑量可皮下投與。
該方法可減小受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積、低衰減冠狀動脈斑塊體積和/或%動脈粥瘤。該方法可減小受試者病變最嚴重的冠狀動脈節段中之非鈣化冠狀動脈斑塊體積、低衰減冠狀動脈斑塊體積和/或%動脈粥瘤。該方法可減小受試者之整體非鈣化冠狀動脈斑塊體積、整體低衰減冠狀動脈斑塊體積和/或整體%動脈粥瘤。該方法可使受試者病變最嚴重的冠狀動脈節段中之非鈣化冠狀動脈斑塊體積或受試者之整體非鈣化冠狀動脈斑塊體積減小至少1 mm 3、至少2 mm 3、至少3 mm 3、至少4 mm 3、至少5 mm 3、至少6 mm 3、至少7 mm 3、至少8 mm 3、至少9 mm 3或至少10 mm 3。該方法可使受試者病變最嚴重的冠狀動脈節段中之非鈣化冠狀動脈斑塊體積或受試者之整體非鈣化冠狀動脈斑塊體積減小至少10 mm 3。非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積和/或%動脈粥瘤之減小可藉由比較基線時和治療約12週後、治療約16週後、治療約17週後、開始治療後約121天、治療約32週後、治療約36週後或開始治療後約252天的非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積和/或%動脈粥瘤來評估。非鈣化冠狀動脈斑塊體積、低衰減斑塊體積和/或%動脈粥瘤之減小可相對於基線時病變最嚴重的冠狀動脈節段來評估。該方法可減小受試者之血管周圍脂肪衰減指數，如藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術所評估。該方法可增加受試者之冠狀動脈管腔體積和/或動脈血流儲備，如藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術所評估。該方法可引起左心室射出分率（LVEF）、受試者之整體縱向應變（GLS）、心室舒張末期容積指數、心室收縮末期容積指數、受試者之左心房容積指數和/或E/e’比（二尖瓣充盈早期速度/二尖瓣環舒張早期速度）中之一或多者之變化，如藉由心臟超音波圖所評估。LVEF之變化可為增加。E/e'比之變化可為減小。GLS之變化可為增加。左心房指數之變化可能是減小。心室舒張末期容積指數和/或心室收縮末期容積指數之變化可為減小。
在投與LOX-1結合蛋白之前，受試者可能具有可藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術檢測到的非鈣化斑塊。該方法可包括藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術測量受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積，並且如果受試者具有可檢測到的非鈣化冠狀動脈斑塊，則選擇受試者用LOX-1結合蛋白進行治療。在投與LOX-1結合蛋白之前，受試者可能已經經歷心肌梗塞。與健康受試者相比，受試者可能具有與血清可溶性LOX-1水平升高相關的病症。受試者可能患有糖尿病。受試者可能患有2型糖尿病。受試者可能患有心血管疾病或有發生心血管疾病之風險。心血管疾病可與血管炎症、冠狀動脈炎症和/或動脈粥樣硬化相關。受試者可能患有選自以下項之疾病或有發生該等疾病之風險：急性冠狀動脈症候群（ACS）、心肌梗塞（MI）、中風、冠狀動脈疾病（CAD）、頸動脈疾病、周圍動脈疾病、動脈粥樣硬化相關的動脈瘤、血管功能異常、再狹窄、再灌注損傷、缺血、微血管疾病和心肌缺血。受試者可能患有心臟衰竭或有發生心臟衰竭之風險。
本發明關於使用LOX-1結合蛋白（例如，抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段）來治療受試者之LOX-1相關疾病諸如血管炎症（包括但不限於冠狀動脈炎症）和動脈粥樣硬化之方法。
定義
在本說明書和所附申請專利範圍中，除非上下文另外明確說明，否則單數形式「一個」、「一種」和「該」包括複數指示物。術語「一個」（或「一種」）以及術語「一或多個」和「至少一個」在本文可以互換使用。
此外，「和/或」在本文使用時被認為是兩個所指定的特徵或組分中每一者與或不與另一者一起的具體揭露。因此，如在本文中之短語如「A和/或B」中所用的術語「和/或」旨在包括「A和B」、「A或B」、「A」（單獨）和「B」（單獨）。同樣，術語「和/或」如在短語如「A、B和/或C」中使用時係旨在涵蓋以下方面中之每一者：A、B、和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A（單獨）；B（單獨）；和C（單獨）。
在本文中用語言「包含」描述各方面之任何地方，還提供了關於「由……組成」和/或「基本上由……組成」描述的其他類似方面。
在說明書和隨附申請專利範圍通篇中與數值結合使用的術語「約」表示熟悉該項技術者熟知並可接受的精確度之區間。一般，這種精確度之區間係± 15%。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有如本揭露所屬領域之普通技術者通常理解的相同含義。例如，Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology [簡明生物醫學和分子生物學詞典], Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC出版社（CRC Press）；Dictionary of Cell and Molecular Biology [細胞和分子生物學詞典], 第3版, 1999, 學術出版社（Academic Press）；以及Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology [生物化學和分子生物學牛津詞典], 修訂版, 2000, 牛津大學出版社（Oxford University Press）為技術者提供了在本揭露中使用的許多術語之通用詞典注釋。
單位、前綴和符號以它們的國際單位系統（SI）接受形式表示。數值範圍包括限定該範圍之數字。除非另外說明，否則胺基酸序列係以胺基至羧基取向從左向右書寫。胺基酸在本文中藉由其通常已知的三字母符號或藉由IUPAC-IUB生物化學命名委員會推薦的單字母符號來指代。核苷酸藉由其普遍公認的單字母代碼來表示。本文提供的小標題不是本揭露之不同方面或各方面之限制，可以藉由作為一個整體參考本說明書來獲得該等方面。因此，藉由以其全文參考說明書，更充分地定義了緊接著在下文中定義的術語。
本說明書描述了LOX-1結合蛋白及其用途。LOX-1結合蛋白係特異性結合並中和人LOX-1之蛋白。LOX-1結合蛋白可為抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段。因此，還描述了與LOX-1結合的抗LOX-1抗體、其抗體片段、變體或衍生物之用途。
抗體或其片段、變體或衍生物被認為競爭性地抑制參考抗體或抗原結合片段與給定表位之結合，如果它優先結合至該表位至它在某種程度上阻斷參考抗體或抗原結合片段與該表位之結合的程度的話。競爭性地抑制可以藉由在本領域中已知的任何方法、例如競爭ELISA分析來確定。結合分子可被認為是競爭性地抑制參考抗體或抗原結合片段與給定表位之結合達至少90%、至少80%、至少70%、至少60%、或至少50%。例如，LOX-1結合蛋白可為競爭性抑制如本文所述之抗LOX-1抗體或抗體片段與LOX-1結合之抗體、其片段、變體或衍生物。
本文揭露的抗體或其抗原結合片段、變體或衍生物可以根據抗原之一或多個表位或一或多個部分（例如，它們識別或特異性結合的靶多糖）來描述或指定。例如，人LOX-1之與抗LOX-1抗體之抗原結合結構域特異性相互作用的部分係「表位」。具體地，本文所用的術語「表位」係指能夠與本揭露之LOX l結合蛋白（例如，抗體）結合的LOX l（例如，人LOX l（hLOX l）或猴LOX l（例如，石蟹獼猴（M. cynomolgus/ M. fascicularis）））蛋白質決定子。
「結合親和力」通常係指分子（例如，抗體）之單個結合位點與其結合配偶體（例如，抗原）之間的非共價相互作用的總和之強度。除非另有說明，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對之成員（例如，抗體與抗原）之間的1 : 1相互作用之固有結合親和力。分子X對其配偶體Y之親和力通常可以用解離常數（Kd）表示。親和力可以藉由本領域已知的通常方法測量，包括本文所述之那些方法。測量結合親和力之多種方法係本領域已知的，其中任何一種都可以用於本揭露之目的。
除非另有說明，否則「效力」通常表示為IC50值，單位為nM或pM。IC50係抗體分子之中數抑制濃度。在功能測定中，IC50係將生物響應降低其最大值之50%的濃度。在配位基結合研究中，IC50係減少受體結合達最大特異性結合水平之50%的濃度。IC50可以藉由本領域已知的手段來計算。
抗體之「可變區」指單獨的抗體輕鏈之可變區或抗體重鏈之可變區或它們的組合。重鏈和輕鏈之該等可變區各自由藉由三個互補決定區（CDR）（又稱為高度變異區）連接的四個框架區（FW）組成。每條鏈中之CDR由FW區緊密靠近地保持在一起，並且與來自另一條鏈的CDR促成了抗體之抗原結合位點之形成。當提及可變結構域中之殘基（大約輕鏈之殘基1-107和重鏈之殘基1-113）時，通常使用Kabat編號系統（例如，Kabat等人, Sequences of Immunological Interest [免疫學感興趣的序列], 第5版, Public Health Service [美國公共衛生服務部], National Institutes of Health [美國國立衛生研究院], 貝塞斯達, 馬里蘭州 (1991)，其藉由援引併入本文）。Kabat中之胺基酸位置編號係指在Kabat等人, Sequences of Immunological Interest [免疫學感興趣的蛋白序列], 第5版 Public Health Service [美國公共衛生服務部], National Institutes of Health [美國國立衛生研究院], 貝塞斯達, 馬里蘭州 (1991)中用於彙編抗體之重鏈可變結構域或輕鏈可變結構域之編號系統。使用這個編號系統，實際的線性胺基酸序列可以含有更少或另外的胺基酸，其對應於可變結構域之FW或CDR之截短或插入。例如，重鏈可變結構域可以包括在H2之殘基52之後的單個胺基酸插入（根據Kabat的殘基52a）以及在重鏈FW殘基82之後的插入的殘基（例如，根據Kabat之殘基82a、82b和82c等）。可以藉由在抗體序列與「標準」卡巴特編號序列之同源性區域進行比對來確定給定抗體的殘基之卡巴特編號。如本說明書通篇所用，所描述的VH CDR序列對應於經典的Kabat編號位置，即Kabat VH-CDR l在位置31-35處，VH-CDR2在位置50-65處，並且VH-CDR3在位置95-102處。VL­CDR l、VL-CDR2和VL-CDR3也對應於經典的Kabat編號位置，即分別對應於位置24-34、50-56和89-97。
術語「TM」或「TM突變體」係指IgG1恒定區中之突變，該突變導致具有該突變的抗體之效應子功能（例如，ADCC）下降。TM突變體包含三種突變L234F/L235E/P331S之組合，其導致效應子無效的人IgG 1（EU編號，Kabat等人. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest [免疫學上感興趣的蛋白序列], U.S. Public Health Service [公共衛生服務], National Institutes of Health [美國國立衛生研究院], 華盛頓特區）引入IgG1之重鏈中。
如本文所用的「治療有效」量係向患有LOX-1相關疾病的受試者提供一些改善或益處的治療劑之量。因此，「治療有效」量係提供LOX-1相關疾病的至少一種臨床症狀的一些減輕、緩解和/或減少之量。此外，熟悉該項技術者將理解治療效果不需要是完全的或治癒性的，只要向受試者提供一些益處即可。在一些方面，術語「治療有效」係指能夠降低有需要的患者之LOX-1活性和/或表現的治療劑之量。
如本文所用，「足夠量」或「足以」在患有LOX-1介導的疾病或障礙之患者中獲得具體結果的量係指有效產生希望的效果的治療劑（例如，抗體，諸如MEDI6570）之量，該希望的效果視需要地為治療效果（即，藉由投與治療有效量）。在一些方面，這種具體結果係降低有需要的患者之LOX-1活性和/或表現。
如本文所用，術語「電腦斷層掃描」或「CT」係指使用掃描的器官、組織或物件之特定區域的斷層掃描圖像（虛擬「切片」）之成像方法。使用數位幾何處理由圍繞單個轉動軸拍攝的一系列二維（2D）放射線攝影圖像生成物件或器官內部的三維（3D）圖像。如本文所用，術語「電腦斷層掃描掃描」或「CT掃描」係指使用包括但不限於x射線的任何合適方法獲得的斷層掃描圖像之產生。合適地，CT係電腦斷層掃描血管造影術（CTA）。
術語「LOX1」、「LOX-1」和「凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1」在本文可互換使用，係指LOX-1和/或其生物活性片段。人LOX-1之三種已知同種型之蛋白序列可分別以Uniprot識別符P78380-1、P78380-2和P78380-3以及RefSeq識別符NP_002534.1、NP_001166103.1和NP_001166104.1獲得。對應的mRNA序列可以RefSeq識別符NM_002543.3、NM_001172632.1和NM_001172633.1獲得。該等序列中之每一個藉由援引整體併入本文。
在兩個或更多個核酸或蛋白的語境中，術語「相同」或序列百分比「一致性」係指兩個或更多個在比較和比對（如有必要，引入缺口）以獲得最大對應性（不考慮任何保守胺基酸取代作為序列一致性之一部分）時相同或具有指定百分比的相同核苷酸或胺基酸殘基之序列或子序列。百分比同一性可以使用序列比較軟體或演算法或者藉由目測測量。本領域中已知有各種可以用於獲得胺基酸或核苷酸序列的比對之演算法和軟體。
術語「抑制」、「阻斷」、「降低」和「壓制」在本文可互換使用，係指生物活性之任何統計學顯著降低，包括活性之完全阻斷。例如，「抑制」可以指LOX l生物活性降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。
本文中關於治療疾病、障礙或病症之方法的任何揭露內容應解釋為還指在這種方法中使用的LOX-1結合蛋白，以及LOX-1結合蛋白在製備用於治療疾病、障礙或病症的藥物中之用途。
LOX-1 相關疾病
LOX-1相關疾病係與LOX-1蛋白之水平和/或活性升高相關的疾病。因此，本揭露關於治療受試者之與LOX-1上調相關的疾病之方法。該等疾病包括血管炎症、冠狀動脈炎症、動脈粥樣硬化和相關障礙，諸如心臟衰竭（HF）、急性冠狀動脈症候群（ACS）、心肌梗塞（MI）、中風、再灌注損傷、再狹窄、冠狀動脈疾病（CAD）、頸動脈疾病、周圍動脈疾病、動脈粥樣硬化相關的動脈瘤、血管功能異常、微血管疾病、缺血（例如，心肌缺血）和微血管疾病（也稱為「微血管冠狀動脈疾病」（MCD）或「冠狀動脈微血管疾病」（MVD）、「小動脈疾病」或「小血管疾病」）- 一起稱為「心血管疾病」（CVD）。因此，本文還描述了一種治療受試者之心血管疾病之方法，其中該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。心血管疾病合適地是與血管炎症、冠狀動脈炎症和/或動脈粥樣硬化相關的疾病。
動脈粥樣硬化係動脈壁發生病變之病症，由於動脈粥瘤斑塊（本文也稱為「斑塊」）之積聚，該等病變可能導致動脈變窄。動脈粥瘤斑塊係巨噬細胞、碎片脂質、鈣（就鈣化斑塊而言）和纖維結締組織在動脈壁內層之異常累積。本發明人已經證明，如本文所述之LOX-1結合蛋白對LOX-1之抑制可以使得非鈣化斑塊體積和動脈粥瘤百分比減小，以及血管腔體積和動脈中之血流儲備（包括例如血流儲備分數和冠狀動脈血流儲備）增加。 因此，本文提供了治療、預防和/或改善動脈粥樣硬化或與動脈粥樣硬化相關的病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。在實施方式中，受試者患有動脈粥樣硬化或有發生動脈粥樣硬化之風險。
血管炎症係一種在一或多個血管中發生異常水平的炎症之病症。冠狀動脈炎症係一種在圍繞和供應心臟的動脈中發生異常水平的炎症之病症。本發明人已經證明，如本文所述之LOX-1結合蛋白對LOX-1之抑制可以使得表現LOX-1的血細胞（諸如巨噬細胞）中炎性途徑（例如，細胞介素之分泌、NFkB途徑之活化等）受到抑制，以及促進巨噬細胞對炎症的消退之功能得到恢復（例如，泡沫細胞轉化受到抑制、胞葬作用得到恢復）。因此，本文還提供了治療、預防和/或改善血管炎症、特別是冠狀動脈炎症或與冠狀動脈炎症相關的病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。在實施方式中，受試者患有血管炎症或有發生血管炎症之風險。在實施方式中，受試者患有冠狀動脈炎症或有發生冠狀動脈炎症之風險。
缺血係一種組織供血受限從而導致組織供氧不足之病症。心肌缺血係指影響心肌之缺血。動脈粥樣硬化係缺血之主要原因，其藉由限制血管中之流動和發生血栓形成而發生，血栓形成可發生在動脈粥樣硬化斑塊周圍或斑塊破裂時。本發明人已經證明，如本文所述之LOX-1結合蛋白對LOX-1之抑制可以使得非鈣化斑塊體積和動脈粥瘤百分比減小，血管腔體積和動脈中之血流儲備（包括例如血流儲備分數和冠狀動脈血流儲備）增加，以及斑塊穩定（即，藉由抑制泡沫細胞轉化、恢復胞葬作用、減少重塑和/或抑制MMP-9表現來降低斑塊破裂之風險）。因此，本文提供了治療、預防和/或改善缺血或與缺血相關的病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。在實施方式中，受試者患有心肌缺血或有發生心肌缺血之風險。
梗塞係指一種與一或多種組織中由於供血不足（即長期缺血）引起的壞死病變相關的病症。動脈粥樣硬化係梗塞之主要原因，其藉由限制血管中之流動和發生血栓形成而發生，血栓形成可發生在動脈粥樣硬化斑塊周圍或斑塊破裂時。本發明人已經證明，如本文所述之LOX-1結合蛋白對LOX-1之抑制可以使得非鈣化斑塊體積和動脈粥瘤百分比減小，血管腔體積和動脈中之血流儲備（包括例如血流儲備分數和冠狀動脈血流儲備）增加，以及斑塊穩定（即，藉由抑制泡沫細胞轉化、恢復胞葬作用、減少重塑和/或抑制MMP-9表現來降低斑塊破裂之風險）。因此，本文提供了治療、預防和/或改善梗塞或與梗塞相關的病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。在實施方式中，受試者患有心肌梗塞或有發生心肌梗塞之風險。除非另有說明，否則術語「心肌梗塞」包括非ST段抬高型心肌梗塞（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗塞（STEMI）。ST段抬高係在12引線心電圖（ECG）上檢測到的異常，被認為與冠狀動脈血流完全和持續阻塞相關。因此，STEMI通常藉由結合胸痛和特定ECG追蹤來診斷。NSTEMI係指沒有ST段抬高ECG跡線之心肌梗塞。NSTEMI可能與心臟供血之部分（而不是完全）阻塞相關。
急性冠狀動脈症候群（ACS）係指與流向心臟之血流量突然減少相關的一系列病症。該術語包括諸如不穩定型心絞痛和伴有或不伴有ST段抬高的心肌梗塞等病症。心絞痛係一種與流向心臟之血流量減少引起的胸痛相關的病症。不穩定型心絞痛之特徵係在沒有心肌損傷之生化證據的情況下流向心臟之血流量減少，其與以下臨床表現相關：包括休息時心絞痛延長（＞20分鐘）、新發作嚴重心絞痛、心絞痛頻率增加、持續時間更長或閾值更低，或者心絞痛在心肌梗塞之近期發作後發生。冠狀動脈疾病係不穩定型心絞痛之最常見原因，其本身通常由動脈粥樣硬化引起。因此，本文提供了治療、預防和/或改善ACS或與ACS相關的病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。在實施方式中，受試者患有ACS或有發生ACS之風險。
中風係一種流向大腦之血流受損導致壞死病變之病症。缺血性中風係指與血流減少相關的中風。缺血性中風係最常見的中風類型，發生在通過供應大腦的動脈之血流減少或阻塞時。缺血性中風最常由血栓形成引起，血栓形成通常與動脈粥樣硬化相關。因此，本文提供了治療、預防和/或改善中風或與中風相關的病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。在實施方式中，受試者患有中風或有發生中風之風險。在實施方式中，中風係缺血性中風。
再灌注損傷（或「缺血-再灌注損傷」）係指在缺血一段時間後供血恢復到組織時引起的組織損傷（加劇細胞功能異常和死亡）。如上所述，本發明人已經證明，如本文所述之LOX-1結合蛋白對LOX-1之抑制可以使得缺血之風險和/或嚴重程度降低，從而也降低了再灌注損傷之風險和/或嚴重程度。因此，本文提供了治療、預防和/或改善再灌注損傷或與再灌注損傷相關的病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。在實施方式中，受試者患有再灌注損傷或有發生再灌注損傷之風險。
再狹窄係指在先前治療以解決變窄之後狹窄的復發、血管諸如動脈之變窄。本發明人已經證明，如本文所述之LOX-1結合蛋白對LOX-1之抑制可以預防和/或減少斑塊之累積和/或其破裂，從而改善血流。因此，本文提供了治療、預防和/或改善再狹窄或與再狹窄相關的病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。
冠狀動脈疾病（CAD）係冠狀動脈阻塞之變窄。CAD最常由動脈粥樣硬化引起。因此，本文提供了治療、預防和/或改善CAD或與CAD相關的病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。
微血管冠狀動脈疾病（MCD）係冠狀動脈分支的小血管（例如，太小而不能用常規冠狀動脈血管造影術看到的動脈）之變窄。變窄減少了進入心肌之血液量，導致胸痛（心絞痛）。因此，本文提供了治療、預防和/或改善MCD或與MCD相關的病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。
冠心病（CHD）係一種供應心臟的血管變窄或阻塞之病症。CHD最常由動脈粥樣硬化引起。因此，本文提供了治療、預防和/或改善CHD或與CHD相關的病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。
頸動脈疾病係一種與頸動脈（向大腦和頭部供應血液的動脈）中之動脈粥樣硬化相關的病症。因此，本文提供了治療、預防和/或改善頸動脈疾病或與頸動脈疾病相關的病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。
周圍動脈疾病（PAD）係一種周圍動脈變窄或阻塞的病症。PAD最常由動脈粥樣硬化引起。因此，本文提供了治療、預防和/或改善周圍動脈疾病或與周圍動脈疾病相關的病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。如本文所用，PAD包括影響任何周圍動脈的PAD，包括但不限於下肢PAD。
心臟衰竭係一種心臟泵血能力受損的病症。心臟衰竭可能與CHD/CAD和/或高血壓相關。此外，心臟衰竭可能與心肌中之異常炎症相關，並且與微血管功能之降低相關。本發明人已經證明，如本文所述之LOX-1結合蛋白對LOX-1之抑制可以預防和/或減少動脈粥樣硬化和炎症。因此，本文提供了治療、預防和/或改善心臟衰竭或與心臟衰竭相關的病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。如本文所用，術語「心臟衰竭」可指射出分率降低型心臟衰竭或射出分率保留型心臟衰竭。
本文還提供了治療、預防和/或改善與冠狀動脈斑塊破裂相關的病症之方法，該方法包括投與LOX-1結合蛋白。在實施方式中，與冠狀動脈斑塊破裂相關的病症係血栓形成或缺血。本文還提供了穩定受試者之動脈粥樣硬化斑塊之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白。
血管炎症、動脈粥樣硬化和相關障礙之治療
本文所述之方法治療與LOX-1升高相關的障礙，諸如血管炎症、冠狀動脈炎症、動脈粥樣硬化和相關障礙。
通常，術語「治療」等意指在臨時或永久基礎上減輕（減少、最小化或消除）症狀，或者減少、最小化或消除症狀之起因。
LOX-1 相關參數
與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）可溶性LOX-1水平顯著降低相關。術語「可溶性LOX-1水平」（在本文中可互換地稱為「血清LOX-1水平」、「血清sLOX-1水平」或簡稱為「sLOX-1水平」）可指受試者血清中LOX-1（sLOX-1）的裂解的可溶性結構域之濃度，如使用任何合適的測定（包括如本文所述之測定）所確定（參見例如實例15）。術語「可溶性LOX-1水平」可指血清樣本中可溶性LOX-1蛋白之總濃度，或指游離LOX-1蛋白（即未與本文所述之LOX-1結合蛋白結合的LOX-1蛋白）之濃度。所提供的濃度和減少可指已經接受相同治療的受試者群體中之平均或中數濃度或者濃度減少。所提供的濃度和減少可指受試者中之測量濃度或濃度減少。在實施方式中，可溶性LOX-1水平之顯著降低可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平降低至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少90%。合適地，血清LOX-1水平之顯著降低可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平降低至少約70%。合適地，可溶性LOX-1水平之顯著降低可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平血清中游離可溶性LOX-1水平顯著降低。在實施方式中，血清sLOX-1水平之顯著降低可指從高於LOX-1之檢測下限的LOX-1水平降低至低於LOX-1之檢測下限的水平。降低可在投與LOX-1結合蛋白後至少約1天（即在第0天投與LOX-1結合蛋白）、在投與LOX-1結合蛋白後至少約2天或者在投與LOX-1結合蛋白後至少約7天、約14天、約21天或約28天測量。因此，本文所述之任何方法可與受試者中游離sLOX-1之血清水平之降低相關。游離sLOX-1之血清水平之降低可為當在投與後至少一個時間點測量時（諸如當在投與後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29天測量時）和/或當在投與後一段時間內的任何時間點測量時（例如，投與後1至14天之間、2至14天之間、3至14天之間、2至10天之間、3至10天之間或1至29天的任何組合之任何時間點）降低至少最小百分比（如上所述）。例如，可溶性LOX-1水平之顯著降低可指當在投與後1、2、3、4、5、6或7天或者在投與後1至7天之間的至少一個時間點測量時降低至少約75%。降低可在穩態下測量。穩態可指治療方案中每次投與後可溶性LOX-1之水平遵循與前一次投與後相似（諸如基本上相同）的時間模式之狀態。在實施方式中，降低可在多次重複（例如，Q4W）投與後（諸如在2、3、4、5、6、7、8、9或10次投與後）測量。例如，降低可在從開始治療起的預定時間之後在投與後的至少一個時間點測量。因此，本文所述之任何方法可包括在開始治療之前和在從開始治療起的預定時間之後（諸如治療32週後、治療約36週後（諸如開始治療後252天）或治療約17週後（諸如開始治療後121天））測量來自受試者之樣本中游離sLOX-1之血清水平。血清中可溶性LOX-1之水平可用作受試者中膜結合LOX-1（mLOX-1）水平之替代物。
動脈粥樣硬化相關參數
各種參數可用於測量動脈粥樣硬化之嚴重程度和藥物對動脈粥樣硬化之影響。該等可包括藉由電腦斷層掃描血管造影術（CTA）獲得的度量（包括例如斑塊體積、%動脈粥瘤、管腔體積、流量和炎症）和臨床參數（包括例如高風險斑塊特徵）。藉由CTA進行的冠狀動脈評估通常被分成18個節段（動脈之區段），其中可以在每個節段中分別評估一或多個CTA度量。如本文所用，CTA度量通常涉及在冠狀動脈之一或多個節段中評估的相應度量。CTA度量可涉及整個冠狀動脈（在這種情況下，它們可被稱為「總體」或「整體」，並且可等於各個節段特定度量之總和），或者涉及特定節段（諸如「病變最嚴重的節段」）。如本文所用的術語「病變最嚴重的節段」係指在治療之前（本文也稱為「基線」水平或「在基線時」評估的度量）發現相應CTA度量最高/最低（取決於高值還是低值指示疾病嚴重程度）的評估節段。例如，受試者之病變最嚴重的節段可指在治療之前在針對受試者評估的所有冠狀動脈節段中被評估為具有最高體積的非鈣化斑塊之冠狀動脈節段。
非鈣化斑塊體積（NCPV）係量化動脈之一或多個節段中非鈣化斑塊之體積之度量。NCPV可被表徵為衰減值低於130杭斯菲爾德（Hounsfield）單位之斑塊。鈣化斑塊體積（CPV）係量化動脈之一或多個節段中鈣化斑塊之體積之度量。CPV可被表徵為衰減值為至少130杭斯菲爾德單位之斑塊。總斑塊體積（TPV）係量化動脈之一或多個節段中斑塊（特別包括鈣化和非鈣化斑塊）之總體積之度量。TPV可被表徵為NCPV和CPV之總和。低衰減斑塊體積（LAPV，本文也稱為「低密度斑塊體積」）係量化富含脂質的非鈣化斑塊之體積之度量。LAPV可被表徵為衰減值低於30杭斯菲爾德單位之斑塊。斑塊體積（無論是NCPV、CPV、LAPV還是TPV）通常以mm 3表示。斑塊體積可被測量為滿足以杭斯菲爾德單位為單位的衰減值方面的標準之體素數量。例如，NCPV可基於衰減值低於閾值（例如130杭斯菲爾德單位）之體素數量來量化。又如，CPV可基於衰減值等於或高於閾值（例如130杭斯菲爾德單位）之體素數量來量化。再如，LAPV可基於衰減值低於閾值（例如30杭斯菲爾德單位）之體素數量來量化。可根據具體設置使用不同的閾值和標準。在實施方式中，代替上述或除了上述之外，可使用其他斑塊描述符，諸如纖維斑塊或纖維-脂肪斑塊。例如，非鈣化斑塊可在纖維斑塊與纖維-脂肪斑塊之間分離。每個這種類別可與以杭斯菲爾德單位為單位的相應衰減值閾值相關。因此，提及非鈣化斑塊體積之減小也可包括對應於非鈣化斑塊體積的斑塊體積之減小，諸如纖維斑塊體積和/或纖維-脂肪斑塊體積之減小。
動脈粥瘤百分比（也稱為「百分比動脈粥瘤」或「%動脈粥瘤」）係指動脈之一或多個節段中斑塊體積與管腔體積之比率，表示為百分比。術語「管腔體積」係指動脈之一或多個節段中管腔之體積，通常以mm 3表示。術語「冠狀動脈或心肌血流儲備」係指動脈或心肌中液體之流量。血流儲備通常被測量為兩個流量之間的比率，因此通常係無單位的。血流儲備可指血流儲備分數（FFR），其係冠狀動脈內壓力遠端和近端與狹窄動脈中之狹窄之比率。血流儲備可指冠狀動脈血流儲備（CFR），其係休息時的流量與冠狀動脈中可實現的最大流量之比率。CFR可用作冠狀動脈或微脈管系統擴張以向心臟供應高於基線的血流的能力之指示。如技術者所理解的，%動脈粥瘤或斑塊體積之減小可與管腔體積、FFR和/或CFR之增加有關。因此，本文所述之任何方法可增加受試者之冠狀動脈管腔體積，如藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術所評估。類似地，本文所述之任何方法可增加受試者之動脈血流儲備（特別包括血流儲備分數（FFR）和/或冠狀動脈血流儲備（CFR）），如藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術所評估。因此，本文所述之任何方法可包括在開始治療之前和在從開始治療起的預定時間之後藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術測量動脈管腔體積和/或動脈血流儲備之步驟。
與LOX-1升高相關的障礙之治療可與NCPV、LAPV、%動脈粥瘤、管腔體積、FFR和/或CFR相較於基線（即治療前）顯著減小相關。減小可在治療開始後至少約100天、在治療開始後至少約122天（例如，在治療約17週後）、在治療開始後至少約160天（在治療約22週後）、在治療開始後至少220天（例如，在治療約32週後）或至少約250天（例如，在治療約36週後）評估。減小可在病變最嚴重的節段和/或在所有評估的節段中評估。
因此，本文還描述了治療受試者之疾病或病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白，其中該方法減小受試者之非鈣化斑塊體積、低衰減冠狀動脈斑塊體積和/或%動脈粥瘤。非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減冠狀動脈斑塊體積和/或總冠狀動脈斑塊體積和/或%動脈粥瘤之減小可藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術來評估。
合適地，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線至少NCPV顯著減小相關。因此，本文還描述了治療受試者之疾病或病症之方法，該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白，其中該方法減小受試者之非鈣化斑塊體積。合適地，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線在病變最嚴重的節段中至少NCPV顯著減小相關。NCPV之顯著減小可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平減小至少約1 mm 3、至少約2 mm 3、至少約3 mm 3、至少約4 mm 3、至少約5 mm 3、至少約6 mm 3、至少約7 mm 3、至少約8 mm 3、至少約9 mm 3、至少約10 mm 3或至少約11 mm 3。合適地，NCPV之顯著減小可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平減小至少約5 mm 3。合適地，NCPV之顯著減小可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平減小至少約10 mm 3或11 mm 3。合適地，NCPV之顯著減小可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平在病變最嚴重的節段中NCPV顯著減小。在實施方式中，NCPV之顯著減小可指從高於NCPV之檢測下限之NCPV減小至低於NCPV之檢測下限之水平。在實施方式中，NCPV之顯著減小可指從第一NCPV減小至第二NCPV，其中減小的量高於檢測下限。檢測下限可基於圖像之解析度來定義。例如，在一些實施方式中，檢測下限可被定義為每體素4 mm 3。
在實施方式中，需要如本文所述之治療的受試者（或可受益於此類治療之受試者）可為具有高於NCPV之檢測下限之NCPV的受試者。例如，受試者可具有至少1 mm 3的NCPV。又如，受試者可具有至少4 mm 3的NCPV。在實施方式中，受試者具有高於預定閾值的NCPV，其中預定閾值高於NCPV之檢測下限。在實施方式中，受試者具有高於100 mm 3的NCPV。在實施方式中，受試者具有高於200 mm 3的NCPV。在實施方式中，受試者具有高於50 mm 3、高於100 mm 3、高於150 mm 3或高於200 mm 3的NCPV。
與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線LAPV顯著減小相關。合適地，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線在病變最嚴重的節段中至少LAPV顯著減小相關。LAPV之顯著減小可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平減小至少約1 mm 3、至少約2 mm 3、至少約3 mm 3、至少約4 mm 3、至少約5 mm 3、至少約6 mm 3、至少約7 mm 3、至少約8 mm 3、至少約9 mm 3、至少約10 mm 3或至少約11 mm 3。合適地，LAPV之顯著減小可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平減小至少約5 mm 3。合適地，LAPV之顯著減小可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平減小至少約10 mm 3或11 mm 3。合適地，LAPV之顯著減小可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平在病變最嚴重的節段中LAPV顯著減小。在實施方式中，LAPV之顯著減小可指從高於LAPV之檢測下限之LAPV減小至低於LAPV之檢測下限之水平。在實施方式中，LAPV之顯著減小可指從第一LAPV減小至第二LAPV，其中減小的量高於檢測下限。檢測下限可基於圖像之解析度來定義。例如，在一些實施方式中，檢測下限可被定義為每體素4 mm 3。
與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線%動脈粥瘤（即%動脈粥瘤體積，即總斑塊體積占血管體積之百分比）顯著減小相關。合適地，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線在病變最嚴重的節段中至少%動脈粥瘤顯著減小相關。%動脈粥瘤之顯著減小可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平減小至少約0.5%、至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%或至少約5%。合適地，%動脈粥瘤之顯著減小可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平減小至少約0.5%。合適地，%動脈粥瘤之顯著減小可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平減小至少約1%。合適地，%動脈粥瘤之顯著減小可指相較於投與LOX-1結合蛋白之前的水平在病變最嚴重的節段中%動脈粥瘤顯著減小。在實施方式中，%動脈粥瘤之顯著減小可指從第一%動脈粥瘤減小至第二%動脈粥瘤，其中減小的量高於預定閾值，諸如檢測下限。檢測下限可基於圖像之解析度來定義。例如，在一些實施方式中，對於總斑塊體積和血管體積，檢測下限可被定義為每體素4 mm 3。檢測下限可被定義為%變化，諸如0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%1%或介於0.5%和1%之間的變化。因此，%動脈粥瘤之顯著減小可指%動脈粥瘤之減小為至少x%，其中x係可在0.5%和1%之間選擇的預定閾值。
與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）高風險斑塊特徵的數量和/或程度之顯著減少相關。高風險斑塊特徵可包括正性重塑、尿布環征（napkin ring sign）、點狀鈣化和低衰減斑塊中之一或多種。正性重塑可被定義為斑塊部位處血管之最大外徑除以近端和遠端的血管之正常外徑之平均值之比率高於預定閾值。例如，預定閾值可為1.1。尿布環征可被定義為具有中心較低CT衰減區域的環狀周圍較高衰減區域。點狀鈣化可被定義為混合斑塊內的鈣化斑塊，沿著血管之一側測量小於第一預定長度閾值，長度小於藉由參考血管直徑定義的第二預定長度閾值，並且寬度小於藉由參考血管直徑定義的預定寬度閾值。例如，第一長度閾值可為3 mm，第二長度閾值可為血管直徑之1.5倍，並且/或者寬度閾值可為血管直徑之2/3。可使用尺寸標準和預定閾值之其他組合。作為高風險斑塊特徵的低衰減斑塊之存在可被定義為存在大小為至少x（其中x可為例如1 mm 2）且CT衰減值低於預定閾值之至少n（其中n可為例如3）個感興趣區域。預定閾值可為例如30杭斯菲爾德單位。減小可在治療開始後至少約100天、在治療開始後至少約122天（例如，在治療約17週後）、在治療開始後至少約160天（在治療約22週後）、在治療開始後至少220天（例如，在治療約32週後）或至少約250天（例如，在治療約36週後）評估。減小可在病變最嚴重的節段和/或在所有評估的節段中評估。
與LOX-1升高相關的障礙之治療可與受試者中一或多種高風險斑塊特徵之存在和/或程度之顯著減少相關。高風險斑塊特徵係已知與急性冠狀動脈症候群之風險增加相關的特徵或冠狀動脈斑塊。高風險斑塊特徵可包括選自以下項之一或多種特徵之存在：正性重塑、尿布環征、點狀鈣化和低衰減斑塊。高風險斑塊特徵之存在和/或程度可藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術來評估。受試者中一或多種高風險斑塊特徵之存在和/或程度之減少可藉由比較基線時和預定時間後一或多種高風險斑塊特徵之存在和/或程度來評估。例如，一或多種高風險斑塊特徵之存在和/或程度之減少藉由比較基線時和治療32週後、治療約36週後（諸如開始治療後252天）或治療約17週後（諸如開始治療後121天）一或多種高風險斑塊特徵之存在和/或程度來評估。
血管炎症相關參數
各種參數可用於測量血管炎症（諸如冠狀動脈炎症）之嚴重程度和藥物對血管/冠狀動脈炎症之影響。該等參數可包括藉由電腦斷層掃描血管造影術（CTA）獲得的度量（包括例如脂肪衰減指數（FAI））以及血清參數（包括例如hsCRP水平、IL-6水平等）。
脂肪衰減指數（FAI）也稱為血管周圍脂肪衰減指數（pFAI），被認為指示血管炎症。高FAI值被認為指示炎症增加。FAI通常以杭斯菲爾德單位表示。與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）FAI減小相關。合適地，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線在病變最嚴重的節段中至少FAI減小相關。因此，本文所述之任何方法可減小受試者之血管周圍脂肪衰減指數，如藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術所評估。血管周圍脂肪衰減指數之減小可藉由比較基線時和治療17週後（諸如開始治療後121天）、治療32週後或治療36週後（諸如開始治療後252天）的血管周圍脂肪衰減指數來評估。因此，血管周圍脂肪衰減指數之減小可在治療開始後至少約100天、在治療開始後至少約122天（例如，在治療約17週後）、在治療開始後至少約160天（在治療約22週後）、在治療開始後至少220天（例如，在治療約32週後）或至少約250天（例如，在治療約36週後）評估。因此，本文所述之任何方法可包括在開始治療之前和從開始治療起的預定時間之後藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術測量受試者之血管周圍脂肪衰減指數。
受試者之IL-6血清水平升高可指示炎症。因此，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）IL-6血清和/或血漿水平降低相關，如藉由任何合適的測定所評估。IL-6血清水平之降低可藉由比較基線時和預定時間後（諸如治療32週後、治療約36週後（諸如開始治療後252天）或治療約17週後（諸如開始治療後121天）受試者樣本中IL-6之血清濃度來評估。因此，本文所述之任何方法可包括測量基線時和預定時間後受試者樣本中IL-6之血清濃度之步驟。
受試者之hsCRP血清水平升高可指示炎症。因此，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）hsCRP血清水平降低相關，如藉由任何合適的測定所評估。因此，本文所述之任何方法可包括測量基線時和預定時間後（諸如治療32週後、治療約36週後（諸如開始治療後252天）或治療約17週後（諸如開始治療後121天）受試者樣本中hsCRP之血清濃度之步驟。
心血管疾病（ CVD ）相關參數
各種CVD相關參數可用於測量CVD之嚴重程度和藥物對CVD之影響。該等參數包括可藉由心臟超音波圖測量的參數（包括左心室射出分率（LVEF）、整體縱向應變（GLS）、心室舒張末期容積指數、心室收縮末期容積指數、左心房容積指數和/或E/e'比（二尖瓣充盈早期速度/二尖瓣環舒張早期速度））、血清參數（諸如NT-proBNP之血清水平、MMP-9之血清水平、MPO之血清水平）、臨床參數（諸如發生重大不良心血管事件之時間（MACE））以及可藉由CTA測量的參數（包括脂肪放射組學譜（FRP））。LVEF可被定義為使用改良Simpson計算並使用心尖4室舒張末期、心尖4室收縮末期、心尖2室舒張末期和心尖2室收縮末期描記計算的射出分率。與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）LVEF增加相關。例如，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與LVEF相對於基線水平增加至少4%或至少5%和/或增加至50或更大相關。E/e'比可指二尖瓣流入的E波之最大速度除以E之最大速度。E/e’比可從獲自心尖視圖的舒張都卜勒測量結果獲得。二尖瓣脈衝波速度訊息可在頻譜波形之前沿提供在舒張早期（ECG T波之後）測量的峰值E波。組織都卜勒二尖瓣E'波可從側壁頻譜和中隔壁頻譜測量。兩個E'測量結果都可在頻譜波形之前沿的峰值模態舒張早期執行。E/e'比可指側壁和/或中隔壁之E/e'比（也分別稱為側E/e'比和中隔E/e'比）。與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）E/e'比降低相關。例如，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相對於基線水平降低至少1%相關。整體縱向應變（GLS）也稱為「左心室整體縱向應變（LV GLS）」，係左心室收縮功能之量度。它測量收縮期心肌縱向長度相較於舒張期靜止長度之最大縮短。GLS減小可反映在射出分率損失變得明顯之前的異常收縮功能。可藉由描繪LV心內膜和心外膜邊界之輪廓，根據收縮末期和舒張末期之心尖4腔、2腔和3腔圖像評估（LV）GLS。例如，可將錨點放置在圖像上的外側和頻譜二尖瓣環和左心室心尖上，然後可定義LV心內膜和心外膜邊界（例如藉由軟體自動，視需要地手動調整），並且一旦分析了4腔、2腔和3腔視圖中之每一個，就可計算GLS。GLS可被定義為收縮末期和舒張末期之間長度之百分比變化。與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）GLS增加相關。例如，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與GLS相對於基線水平增加至少1%相關。心室舒張末期容積指數可被定義為緊接在收縮期開始前的舒張充盈期結束時左心室或右心室中之血液容積，針對體表面積校正。心室收縮末期容積指數可被定義為收縮期結束時和舒張期開始時心室中之血液容積。心室收縮末期容積指數和心室舒張末期容積指數可用於計算心動搏出量。左心房容積指數可被定義為左心房容積除以體表面積。與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）左心房指數減小相關。與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）舒張末期指數減小相關。
該等參數中之每一個可在治療開始後至少約100天、在治療開始後至少約122天（例如，在治療約17週後）、在治療開始後至少約160天（在治療約22週後）、在治療開始後至少220天（例如，在治療約32週後）或至少約250天（例如，在治療約36週後）評估。
受試者之N-末端前B型利鈉肽原（NT-proBNP）血清水平升高可能指示心臟衰竭之風險升高。因此，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）NT-proBNP血清水平降低相關，如藉由任何合適的測定所評估。此外，需要如本文所述之治療的受試者（或可受益於此類治療之受試者）可為具有高於預定閾值的NT-proBNP之受試者。預定閾值可對應於健康受試者中NT-proBNP之預期水平。預定閾值可被選擇為至少約125 pg/L。NT-proBNP血清水平之降低可藉由比較基線時和預定時間後（諸如治療32週後、治療約36週後（諸如開始治療後252天）或治療約17週後（諸如開始治療後121天）受試者樣本中NT-proBNP之血清濃度來評估。因此，本文所述之任何方法可包括測量基線時和預定時間後受試者樣本中NT-proBNP之血清濃度之步驟。
受試者之基質金屬蛋白酶9（MMP-9）血清和/或血漿水平升高可指示斑塊破裂之風險升高。因此，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）MMP-9血清水平降低相關，如藉由任何合適的測定所評估。MMP-9血清水平之降低可藉由比較基線時和預定時間後（諸如治療32週後、治療約36週後（諸如開始治療後252天）或治療約17週後（諸如開始治療後121天）受試者樣本中MMP-9之血清濃度來評估。因此，本文所述之任何方法可包括測量基線時和預定時間後受試者樣本中MMP-9之血清濃度之步驟。
受試者之髓過氧化酶（MPO）血清和/或血漿水平升高可指示冠狀動脈疾病。因此，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）MPO血清水平降低相關，如藉由任何合適的測定所評估。MPO血清水平之降低可藉由比較基線時和預定時間後（諸如治療32週後、治療約36週後（諸如開始治療後252天）或治療約17週後（諸如開始治療後121天）受試者樣本中MPO之血清濃度來評估。因此，本文所述之任何方法可包括測量基線時和預定時間後受試者樣本中MPO之血清濃度之步驟。
脂肪放射組學譜（FRP）係CTA衍生的度量，其已被證明可以預測心臟風險（特別是經歷MACE之風險）。FRP可如Oikonomou等人所述測定（「 A novel machine learning-derived radiotranscriptomic signature of perivascular fat improves cardiac risk prediction using coronary CT angiography[一種新型機器學習衍生的血管周圍脂肪之放射轉錄組學特徵改善了使用冠狀動脈CT血管造影術之心臟風險預測]」, European Heart Journal [歐洲心臟雜誌], 2019, doi.org/10.1093/eurheartj/ehz592），其全部內容藉由援引併入本文。因此，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）受試者之FRP之變化相關。因此，本文所述之任何方法可引起受試者之脂肪放射組學譜之變化。合適地，放射組學譜之變化可為脂肪放射組學譜得分（FRP）之降低。因此，本文所述之任何方法可包括在開始治療之前和從開始治療起的預定時間之後藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術測量用於計算受試者之FRP之特徵。
各種心臟超音波圖參數指示正常與受損心臟功能。該等參數包括左心室射出分率（LVEF）、整體縱向應變（GLS）、心室舒張末期容積指數、心室收縮末期容積指數、左心房容積指數和E/e'比。因此，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於基線（即治療前）該等參數中之任何一或多個的改善相關（其中改善可為減小或增加，取決於參數，並且如技術者所熟悉的），如藉由心臟超音波圖所評估。因此，本文所述之任何方法可包括在開始治療之前和從開始治療起的預定時間之後藉由心臟超音波圖測量受試者之LVEF、GLS、心室舒張末期容積指數、心室收縮末期容積指數、左心房容積指數和/或E/e'比之步驟。
重大不良心血管事件（MACE）可包括心血管死亡、心臟衰竭住院、心肌梗塞、中風和冠狀動脈血運重建中之一或多種。在實施方式中，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於尚未接受治療的受試者（或受試者群體）在預定時間範圍內發生MACE之風險降低相關。在實施方式中，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於尚未接受治療的受試者（或受試者群體）發生MACE之預期時間（諸如基線與發生MACE之間的平均時間）增加相關。在實施方式中，與LOX-1升高相關的障礙之治療可與相較於尚未接受治療的受試者（或受試者群體）至少在治療後的預定時間段內發生MACE之可能性降低相關。例如，在已經接受與LOX-1升高相關的障礙之治療的組中在預定時間段內經歷MACE的受試者之百分比可低於在尚未接受治療的組中在相同的預定時間段內經歷MACE的受試者之百分比。例如，在尚未接受治療的組中可觀察到約5%的MACE率，而在已經接受治療的組中可觀察到低於5%的MACE率。已經或尚未接受治療的受試者之預期MACE率可取決於受試者之具體特徵。例如，患有更嚴重的LOX-1相關疾病的受試者可能比患有不太嚴重的LOX-1相關疾病的受試者具有更高的MACE率。然而，當比較具有相似臨床特徵的受試者時，治療的受試者組中之MACE率可能低於尚未接受治療的受試者組中之MACE率。
生理參數
各種生理參數可用於測量LOX-1結合蛋白對動脈粥樣硬化、血管/冠狀動脈炎症和相關疾病的機制之影響。
具體地，用如本文所述之LOX-1結合蛋白治療受試者可具有選自以下項之一或多種效果：(i) 藉由oxLDL-LOX-1結合（或藉由與受體相關的其他觸發因子的結合）防止LOX-1表現之上調；(ii) 抑制受試者之PBMC產生促炎細胞介素；(iii) 抑制受試者中巨噬細胞轉化為泡沫細胞；(iv) 恢復受試者中巨噬細胞之胞葬作用；(v) 減少受試者中巨噬細胞產生MMP-9；(vi) 減少受試者中巨噬細胞產生ROS；和/或 (vii) 抑制受試者中之巨噬細胞凋亡。
此外，用如本文所述之LOX-1結合蛋白治療受試者可穩定動脈粥樣硬化斑塊，抑制或減少血管/冠狀動脈炎症，逆轉或減少動脈粥樣硬化斑塊形成和/或抑制或減少內皮功能異常。
受試者
如本文所用，術語「受試者」包括人和非人動物，特別是哺乳動物。通常，受試者係人，如以下實例所示。
在實施方式中，受試者患有心血管疾病或有發生心血管疾病之風險。例如，受試者可能患有選自以下項之疾病或有發生該等疾病之風險：心臟衰竭（HF）、急性冠狀動脈症候群（ACS）、心肌梗塞（MI）、中風、冠狀動脈疾病（CAD）、頸動脈疾病、周圍動脈疾病、動脈粥樣硬化相關的動脈瘤、血管功能異常、缺血、微血管疾病和/或心肌缺血。
在實施方式中，受試者患有與血管/冠狀動脈炎症和/或動脈粥樣硬化相關的疾病或有發生該疾病之風險。在實施方式中，受試者具有致動脈粥樣硬化病症。在實施方式中，致動脈粥樣硬化病症係全身性紅斑狼瘡（SLE）、牛皮癬、糖尿病、高血壓、高血糖、心臟衰竭、血管損傷、器官移植、血脂異常（例如，高脂血症）和/或炎症（例如，慢性炎症）。在實施方式中，受試者患有2型糖尿病。因此，本文還描述了一種預防有發生與血管/冠狀動脈炎症和/或動脈粥樣硬化相關的疾病或病症的風險之受試者（諸如已被診斷患有糖尿病（諸如2型糖尿病）之受試者）發生該疾病或病症之方法（以及在這種方法中使用的LOX-1結合蛋白），其中該方法包括向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白。
在實施方式中，在投與LOX-1結合蛋白之前，受試者已經經歷心肌梗塞。例如，受試者可能已經經歷ST段抬高型急性心肌梗塞（STEMI）和/或非ST段抬高型急性心肌梗塞（NSTEMI）。在實施方式中，在開始用LOX-1結合蛋白治療之前30至365天，受試者已經經歷心肌梗塞。心肌梗塞後的炎性響應被認為在事件後4週左右穩定。因此，在心肌梗塞後超過30天具有持續升高的炎症之受試者可能更可能具有MACE。此類受試者可特別受益於如本文所述之治療。
因此，本文還描述了一種預防已經經歷既往心肌梗塞的受試者之心肌梗塞之方法（以及在這種方法中使用的LOX-1結合蛋白），其中該方法包括向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白。
在實施方式中，在開始用LOX-1結合蛋白治療之前，與健康受試者相比，受試者具有升高的血清可溶性LOX-1水平。例如，受試者之血清可溶性LOX-1濃度可為至少200 pg/ml、至少300 pg/ml、至少400 pg/ml、至少500 pg/ml、至少600 pg/ml、至少700 pg/ml、至少800 pg/ml、至少900 pg/ml或至少1000 pg/ml。
在實施方式中，在開始用LOX-1結合蛋白治療之前，與健康受試者相比，受試者具有升高的C反應蛋白血清水平。C反應蛋白之血清水平可藉由高靈敏度CRP測試（hsCRP）測定。例如，受試者可具有至少2 mg/L或至少1 mg/L的hsCRP水平。
在實施方式中，在開始用LOX-1結合蛋白治療之前，與健康受試者相比，受試者具有升高的N-末端前B型利鈉肽原（NT-proBNP）血清水平。例如，受試者可具有至少125 pg/L的NT-proBNP血清水平。因此，在本文所述之任何治療方法之實施方式中，該方法可包括測量受試者樣本中NT-proBNP之血清水平，並且如果與健康受試者相比，受試者具有升高的NT-proBNP水平，則選擇受試者用LOX-1結合蛋白進行治療。如果受試者之NT-proBNP血清水平為至少125 pg/L，則可認為受試者具有升高的NT-proBNP血清水平。美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲心臟病學會（ESC）已將這一NT-proBNP水平提議為具有臨床意義的閾值。該閾值可包括具有大範圍心臟衰竭程度之群體。
在實施方式中，受試者在治療前3個月內沒有經歷心肌梗塞後心包炎。在實施方式中，受試者沒有接受和/或不打算接受外科介入（例如，冠狀動脈旁路手術或經皮冠狀動脈介入）以恢復冠狀動脈中之血流。在實施方式中，受試者沒有心房震顫。在實施方式中，受試者沒有持續的異常血壓。在實施方式中，受試者沒有低於90 mmHg或高於180 mmHg的收縮血壓和/或高於100 mmHg的舒張血壓。
在實施方式中，在投與LOX-1結合蛋白之前，受試者具有可藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術檢測到的非鈣化冠狀動脈斑塊。因此，本文還描述了一種治療受試者之LOX-1相關疾病（諸如心血管疾病）之方法以及在這種方法中使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向受試者投與LOX-1結合蛋白，並且其中在投與LOX-1結合蛋白之前，受試者具有可藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術檢測到的非鈣化冠狀動脈斑塊。這種方法可包括藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術測量受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積，並且如果受試者具有可檢測到的非鈣化冠狀動脈斑塊，則選擇受試者用LOX-1結合蛋白進行治療。如果受試者具有至少1 mm 3的非鈣化冠狀動脈斑塊體積，如藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術所量化，則他們可具有「可檢測到的非鈣化冠狀動脈斑塊」。因此，本文還描述了一種治療有需要的受試者之LOX-1介導的疾病或障礙之方法，該方法包括以下步驟：如果受試者具有可藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術檢測到的非鈣化冠狀動脈斑塊，則向受試者投與治療有效量的LOX-1結合蛋白。該方法可進一步包括對受試者進行冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術，並且如果受試者具有可檢測到的非鈣化冠狀動脈斑塊，則選擇受試者用LOX-1結合蛋白進行治療。本文還描述了一種將受試者鑒定為用LOX-1結合蛋白治療的候選者之方法，該方法包括藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術測量受試者冠狀動脈中非鈣化冠狀動脈斑塊之體積，其中非鈣化冠狀動脈斑塊之體積高於預定閾值體積將患者鑒定為用LOX-1結合蛋白治療的候選者。預定閾值體積可選自：50 mm 3、75 mm 3、100 mm 3、125 mm 3、150 mm 3、175 mm 3和200 mm 3。預定閾值體積可為200 mm 3。預定閾值可為100 mm 3。
LOX-1 結合蛋白
LOX-1結合蛋白係特異性結合並中和人LOX-1之蛋白。LOX-1結合蛋白可為抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段。
本文中，術語「特異性結合」意指蛋白（諸如抗體或其抗原結合片段）與在生理條件下相對穩定的靶（諸如抗原）形成複合物。當結合蛋白係抗體或其抗原結合片段時，術語「特異性結合」通常意指抗體或抗原結合片段經由其抗原結合結構域與表位結合，並且該結合需要抗原結合結構域與表位之間有某種互補性。因此，當與抗體或抗原結合片段與隨機、不相關的表位結合相比，其更容易經由其抗原結合結構域與某一表位結合時，該抗體或抗原結合片段被認為是與該表位「特異性結合」。用於確定蛋白是否與靶特異性結合之方法係本領域熟知的，並且包括例如平衡透析、表面電漿子共振（例如，使用BIAcore 200 Biosensor（BIAcore AB））等。例如，「特異性結合」LOX-1的LOX-1結合蛋白（例如，抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段）可以小於約1 μM、小於約100 nM、小於約10 nM、小於約1 nM、小於約0.5 nM、小於約0.1 nM、小於約10 pM、小於約1 pM或小於約0.1 pM的K D結合LOX-1，如所測量。抗體MEDI6570之Fab即MEDI6570 Fab以56 pM至173 pM的結合親和力（K D）結合人LOX-1，如藉由Biacore所測量。因此，在實施方式中，抗LOX-1抗體具有小於約600 pM、小於400 pM、小於約200 pM或介於約50 pM與約600 pM之間、介於約50 pM與約200 pM之間的K D，如藉由Biacore所測量。替代性LOX-1結合分子LOX5140110（藉由將scFv重新格式化為完整的IgG1λ TM分子而從其衍生MEDI6570之scFv）以378 pM至587 pM（如藉由KinExA所測量）和401 pM（如藉由Biacore所測量）的K D結合人LOX-1（有關詳細方法，參見WO 2016/050889）。因此，在實施方式中，抗LOX-1抗體具有小於約600 pM、介於約150 pM與約600 pM之間或約400 pM的K D，如藉由Biacore或KinExA所測量。儘管LOX-1結合蛋白特異性結合人LOX-1，但它可與其他抗原（諸如來自其他（非人）物種（例如，石蟹獼猴）之LOX-1）具有交叉反應性。抗體MEDI6570之Fab即MEDI6570 Fab以116 pM的結合親和力（K D）結合石蟹獼猴LOX-1，如藉由Biacore所測量。
抗 LOX-1 抗體及其 LOX-1 結合片段
通常，LOX-1結合蛋白係抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段。
如本文所用的術語「抗體」包括免疫球蛋白分子以及其多聚體（例如，IgM），該等免疫球蛋白分子包含藉由二硫鍵相互連接的四條多肽鏈、兩條重鏈（H）和兩條輕鏈（L）。在典型的抗體中，每條重鏈包含重鏈可變區（本文縮寫為HCVR或V H）和重鏈恒定區。重鏈恒定區包含三個結構域C H1、C H2和C H3。每條輕鏈包含輕鏈可變區（本文縮寫為LCVR或V L）和輕鏈恒定區。輕鏈恒定區包含一個結構域（C L1）。V H和V L區可以被進一步細分為稱為互補決定區（CDR）的高度變異區，其間插有稱為框架區（FR）的更保守的區域。每個VH和VL由三個CDR和四個FR構成，從胺基末端到羧基末端按照以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在一些情況下，抗LOX-1抗體（或LOX-1結合片段或其衍生物）之FR可與人種系序列相同，或者可被天然或人工修飾。
抗體之重鏈恒定區可來自任何類型的恒定區，諸如IgG、IgM、IgD、IgA和IgE。通常，抗體係IgG（例如，同種型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4）。在實施方式中，抗體係IgG1，如本文所例示。在實施方式中，抗體係IgG1λ，如本文所例示。
抗體可為小鼠、人、靈長類動物、人源化或嵌合抗體。抗體可為多株的或單株的。對於治療應用，單株和人（或人源化）抗體係較佳的。在實施方式中，LOX-1結合蛋白係單株抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段。在實施方式中，LOX-1結合蛋白係人抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段。在特別較佳的實施方式中，抗體係人或人源化的和單株的。
抗體可為多特異性（例如，雙特異性）抗體。多特異性抗體或抗體之抗原結合片段通常將包含至少兩個不同的可變結構域，其中每個可變結構域能夠與不同抗原或同一抗原上的不同表位特異性結合。可使用本領域可用的常規技術將任何多特異性抗體形式調整用於如本文所述之抗體或抗體之抗原結合片段之上下文中。例如，使用雙特異性抗體之方法，其中免疫球蛋白之一個臂對LOX-1係特異性的，而免疫球蛋白之另一個臂對第二治療靶係特異性的或與治療部分軛合。
抗LOX-1抗體之LOX-1結合片段可為任何天然存在的、酶可獲得的、合成的或基因工程改造的多肽。可使用任何合適的標準技術（諸如涉及編碼抗體可變結構域和視需要地恒定結構域的DNA之操作和表現的蛋白水解消化或重組基因工程技術）例如從全抗體分子衍生出此類片段。此類DNA係已知的並且/或者可容易地從例如商業來源、DNA文庫（包括例如噬菌體-抗體文庫）獲得，或者可以合成此類DNA。可以化學方式或藉由使用分子生物學技術對DNA進行定序和操作，例如以將一或多個可變結構域和/或恒定結構域排列成合適的組態，或以引入密碼子，產生半胱胺酸殘基，修飾、添加或缺失胺基酸等。
LOX-1結合片段之非限制性實例包括：Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv、單鏈Fv（scFv）、二硫鍵連接的Fvs、dAb片段和其他工程改造分子，諸如結構域特異性抗體、單結構域抗體、結構域缺失抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體。因此，在實施方式中，LOX-1結合片段選自Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv、單鏈Fv（scFv）或二硫鍵連接的Fvs（sdFv）。
抗LOX-1結合抗體之LOX-1結合片段通常將包含至少一個可變結構域。抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含：包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列之重鏈互補決定區1（HCDR1）；包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列之重鏈互補決定區2（HCDR2）；包含SEQ ID NO:3的胺基酸序列之重鏈互補決定區3（HCDR3）；包含SEQ ID NO:4的胺基酸序列之輕鏈互補決定區1（LCDR1）；包含SEQ ID NO:5的胺基酸序列之輕鏈互補決定區2（LCDR2）；以及包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列之輕鏈互補決定區3（LCDR3）。抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含重鏈可變區（HCVR）和輕鏈可變區（LCVR），其中：(i) 重鏈可變區包含：包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列之重鏈互補決定區1（HCDR1）；包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列之重鏈互補決定區2（HCDR2）；以及包含SEQ ID NO:3的胺基酸序列之重鏈互補決定區3（HCDR3）；並且 (ii) 輕鏈可變區包含：包含SEQ ID NO:4的胺基酸序列之輕鏈互補決定區1（LCDR1）；包含SEQ ID NO:5的胺基酸序列之輕鏈互補決定區2（LCDR2）；以及包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列之輕鏈互補決定區3（LCDR3）。另外，抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可進一步包含：(i) 與SEQ ID NO: 8之重鏈可變區序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同一性的胺基酸序列；和/或 (ii) 與SEQ ID NO: 10之輕鏈可變區序列具有80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同一性的胺基酸序列。抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含SEQ ID NO: 8之重鏈可變區序列和SEQ ID NO: 10之輕鏈可變區序列。
抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含：(i) 與SEQ ID NO: 11之重鏈恒定結構域序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同一性的胺基酸序列；和/或 (ii) 與SEQ ID NO: 12之輕鏈恒定結構域序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同一性的胺基酸序列。在一些情況下，抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段或LOX-1結合衍生物包含SEQ ID NO: 11之重鏈恒定結構域和SEQ ID NO: 12之輕鏈恒定結構域序列。
抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段可包含：(i) 與SEQ ID NO: 13之全長重鏈序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同一性的胺基酸序列；和/或 (ii) 與SEQ ID NO: 14之全長輕鏈序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同一性的胺基酸序列。在一些情況下，抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列和/或SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。
可以用於本文所述之方法中之一種此類抗體係抗LOX-1抗體MEDI6570（如WO 2016/050889中所述，其中它被稱為「LX5140110-IgG1-TM」）。MEDI6570係一種全人IgG1-λ抗體，其特異性結合和拮抗人LOX-1。
[ 表 1]. 產生 MEDI6570 時使用的序列
SEQ ID 號 名稱 序列
MEDI6570
SEQ ID NO: 1 HCDR1 ELSMH
SEQ ID NO: 2 HCDR2 GFDPEDFKYHTHQKFQG
SEQ ID NO: 3 HCDR3 VWGTQGKGVRGWDYYYGMDV
SEQ ID NO: 4 LCDR1 TGSSSNIGAGYDVH
SEQ ID NO: 5 LCDR2 GNSNRPS
SEQ ID NO: 6 LCDR3 QSYDSSLSGWV
SEQ ID NO: 7 cDNA重鏈可變結構域 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGTGTCCGGCTACACCCTGACCGAGCTGTCCATGCACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGATGGGCGGCTTCGACCCCGAGGACTTCAAGTACCACACCCACCAGAAATTCCAGGGCAGAGTGACCATGACCGAGGACACCTCCACCGACACCGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTGCGGAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCCTGGTCTGGGGCACACAGGGAAAGGGCGTGCGGGGCTGGGACTACTACTACGGCATGGACGTGTGGGGGCAGGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 8 多肽序列重鏈可變區 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMHWVRQAPGKGLEWMGGFDPEDFKYHTHQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCALVWGTQGKGVRGWDYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 9 cDNA輕鏈可變結構域 CAGTCTGTCGTGACGCAGCCTCCTTCTGTGTCTGGTGCTCCTGGCCAGAGAGTGACCATCTCTTGTACCGGCTCCTCCTCTAACATCGGCGCTGGCTACGATGTGCACTGGTATCAGCAGCTGCCTGGCACAGCTCCCAAGCTGCTGATCTACGGCAACTCCAACAGACCTTCTGGCGTGCCCGACAGATTCTCCGGCTCTAAGTCTGGCACCTCCGCTTCTCTGGCTATCACTGGACTGCAGGCCGAGGACGAGGCCGACTACTACTGCCAGTCTTACGACTCCTCTCTGTCCGGATGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTA
SEQ ID NO: 10 多肽序列輕鏈可變區 QSVVTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTKLTVL
SEQ ID NO: 11 重鏈恒定結構域 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 12 輕鏈恒定結構域 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO: 13 全長重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMHWVRQAPGKGLEWMGGFDPEDFKYHTHQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCALVWGTQGKGVRGWDYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 14 全長輕鏈 QSVVTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGAGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
用於鑒定、分離和測試（例如，結合和中和）抗體及其片段之方法係本領域公知的。參見WO 2016/050889，其傳授了各種抗LOX-1抗體和片段之鑒定和表徵，並提供了用於這樣做的合適方法。
在實施方式中，LOX-1結合蛋白係如WO 2016/050889（其藉由援引併入本文）的任何實施方式中所述之抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段。在實施方式中，LOX-1結合蛋白結合與包含根據SEQ ID NO: 8之重鏈可變區和根據SEQ ID NO: 10之輕鏈可變區的LOX-1結合蛋白相同的表位。在實施方式中，LOX-1結合蛋白係與包含根據SEQ ID NO: 8之重鏈可變區和根據SEQ ID NO: 10之輕鏈可變區的LOX-1結合蛋白競爭結合LOX-1之蛋白。
在實施方式中，LOX-1結合蛋白具有選自由以下項組成之群組的至少一種特性：(a) 減少或抑制oxLDL、C反應蛋白（CRP）和/或晚期糖基化終產物（AGE）與LOX-1的結合，如藉由包括本文揭露之測定在內的任何合適的測定所測定（參見例如實例11）；(b) 降低或抑制LOX-1表現細胞（例如，巨噬細胞）中之半胱天冬酶-3和/或半胱天冬酶7活性，如藉由包括本文揭露之測定在內的任何合適的測定所測定（參見例如實例9）；(c) 減少或抑制oxLDL內化，如藉由包括本文揭露之測定在內的任何合適的測定所測定（參見例如實例11）；(d) 以約50 pM至約200 pM的解離常數（KD）與LOX-1結合，如藉由Biacore所測定；(e) 降低或抑制表現細胞表面LOX-1之血細胞中之NFkB傳訊，如藉由包括本文揭露之測定在內的任何合適的測定所測定（參見例如實例2）；(f) 降低或抑制表現細胞表面LOX-1之血細胞中LOX-1之LOX-1活化介導的表現，如藉由包括本文揭露之測定在內的任何合適的測定所測定（參見例如實例2）；(g) 減少或抑制由表現細胞表面LOX-1之血細胞對一或多種細胞介素（諸如腫瘤壞死因子α（TNFα）、白血球介素（IL-6、IL-1b和IL-12p70）中之一或多種）進行ox-LDL介導的表現，如藉由包括本文揭露之測定在內的任何合適的測定所測定（參見例如實例3）；(h) 降低或抑制巨噬細胞向泡沫細胞的轉化，如藉由包括本文揭露之測定在內的任何合適的測定所測定（參見例如實例4）；(i) 增加或恢復巨噬細胞在oxLDL存在下進行胞葬作用之能力，如藉由包括本文揭露之測定在內的任何合適的測定所測定（參見例如實例5）；(j) 減少或抑制LOX-1表現細胞（例如，巨噬細胞）對MMP-9進行ox-LDL介導的表現，如藉由包括本文揭露之測定在內的任何合適的測定所測定（參見例如實例6）；(k) 減少或抑制LOX-1表現細胞（例如，巨噬細胞）中活化轉錄因子（ATF3）之ox-HDL介導的核定位，如藉由包括本文揭露之測定在內的任何合適的測定所測定（參見例如實例7）；(l) 減少或抑制LOX-1表現細胞（例如，巨噬細胞）中之活性含氧物（ROS）產生，如藉由包括本文揭露之測定在內的任何合適的測定所測定（參見例如實例8）。
在實施方式中，LOX-1結合蛋白以至多5 nM、至多4 nM、至多3 nM、至多2 nM、至多1 nM或至多0.5 nM的IC50抑制oxLDL與LOX-1的結合，如藉由包括本文揭露之測定在內的任何合適的測定所測定（參見例如實例11）。在實施方式中，LOX-1結合蛋白以至多5 nM、至多4 nM、至多3 nM、至多2 nM、至多1 nM或約0.5 nM的IC50抑制AGE-BSA（牛血清白蛋白衍生的AGE）與LOX-1的結合，如藉由包括本文揭露之測定在內的任何合適的測定所測定（參見例如實例11）。在實施方式中，LOX-1結合蛋白以至多10 nM、至多9 nM、至多8 nM、至多7 nM、至多6 nM或約5 nM的IC50抑制CRP與LOX-1的結合，如藉由包括本文揭露之測定在內的任何合適的測定所測定（參見例如實例11）。
劑量和給藥方案
本發明提供了在本文所述之任何治療方法中使用的如上所述之LOX-1結合蛋白（例如，抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段），其中該方法包括向受試者投與多個劑量的LOX-1結合蛋白之步驟。每個劑量可在緊接的前一劑量後約4週（諸如約25至31天或約28天±3天）向受試者投與。例如，可每4週投與一個劑量。
術語「劑量」係指在特定治療日向受試者投與的LOX-1結合蛋白之量（質量）。例如，150 mg LOX-1結合蛋白的劑量意指在治療當天向受試者投與總共150 mg LOX-1結合蛋白。通常，在單個投與步驟（例如，一次注射）中投與一個劑量。然而，在一些實施方式中，可使用一個、兩個、三個或更多個投與步驟（例如，一次、兩次、三次或更多次注射）來向受試者提供期望的劑量。短語「緊接的前一劑量」意指在多個劑量的序列中，在投與序列中之下一個劑量之前向患者投與的LOX-1結合蛋白之劑量，沒有LOX-1結合蛋白之中間劑量。
「給藥頻率」係投與LOX-1結合蛋白的劑量之頻率。因此，給藥頻率降低意味著劑量之間的時間間隔增加。與給藥頻率相關使用的常用術語係QW（每週一次）、Q2W（每2週一次）、Q3W（每3週一次）或Q4W（每4週一次）。因此，多個劑量之投與（其中每個劑量在緊接的前一劑量後4週投與）也可以表示為Q4W的給藥頻率。
在本文所述之方法中，該方法可進行直到它提供如本文所述之一或多個動脈粥樣硬化、血管炎症、冠狀動脈炎症或心血管相關參數之改善。在一些情況下，該方法可在約12週、約17週、約32週或約39週內提供一或多個此類參數之改善。在較佳的實施方式中，在約12週、約17週或約32週內提供非鈣化冠狀動脈斑塊體積之改善（例如，如實例13和14中）。在實施方式中，至少在17週後、至少在約36週後、至少在約39週後、至少在約48週後、至少在約122天後、至少在約253天後或至少在約334天後提供CTA和回波描記標誌物（諸如射出分率和/或整體縱向應變）之改善。因此，本文所述之任何治療方法可持續至少12週、至少16週、至少20週、至少24週、至少28週、至少32週或至少39週。合適地，該方法持續至少16週、至少20週、至少24週、至少28週、至少32週或至少39週。在實施方式中，該等方法可進行至少12週、至少17週、至少32週、至少39週、至少52週、至少78週、至少104週、至少130週、至少156週、至少182週、至少208週、至少12個月（例如，1年）、至少18個月、至少24個月（例如，2年）、至少30個月、至少36個月（例如，3年）、至少42個月、至少48個月（例如，4年）或任何年數。
本文所述之任何方法可減小受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或受試者之低衰減斑塊體積和/或受試者之%動脈粥瘤，合適地至少非鈣化冠狀動脈斑塊體積。非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積和/或%動脈粥瘤之減小可藉由比較基線時和治療約12週後、治療約16週後、治療約17週後、開始治療後約121天、治療約32週後、治療約36週後或開始治療後約252天的非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積和/或%動脈粥瘤來評估。非鈣化冠狀動脈斑塊體積、低衰減斑塊體積和/或%動脈粥瘤之減小視需要地至少相對於基線時病變最嚴重的冠狀動脈節段來評估。在實施方式中，非鈣化冠狀動脈斑塊體積、低衰減斑塊體積和/或%動脈粥瘤之減小相對於基線時所有評估的冠狀動脈節段來評估。因此，本文所述之任何方法可包括在開始治療之前和從開始治療起的預定時間之後藉由測量受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積和/或%動脈粥瘤來評估非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積和/或%動脈粥瘤之減小之步驟。
在實施方式中，每個劑量可為約30 mg、約50 mg、約90 mg、約150 mg、約250 mg、約400 mg或約500 mg LOX-1結合蛋白的劑量。在實施方式中，每個劑量為約50 mg、約90 mg、約150 mg、約250 mg或約400 mg的劑量。在實施方式中，每個劑量為約150 mg或至少150 mg。在實施方式中，每個劑量可為約30至約500 mg LOX-1結合蛋白、約50至約500 mg LOX-1結合蛋白、約90至約500 mg LOX-1結合蛋白、約150至約500 mg LOX-1結合蛋白或約150至約400 mg LOX-1結合蛋白的劑量。
在實施方式中，每個劑量為約150 mg、約90 mg、約250 mg、約400 mg或約500 mg LOX-1結合蛋白的劑量。在實施方式中，每個劑量為約50 mg、約90 mg、約150 mg、約250 mg或約400 mg LOX-1結合蛋白的劑量。在實施方式中，每個劑量為約50 mg、約150 mg、約250 mg或約400 mg LOX-1結合蛋白的劑量。在實施方式中，每個劑量為約150 mg或至少150 mg LOX-1結合蛋白。在實施方式中，每個劑量為約250 mg LOX-1結合蛋白。
在實施方式中，每個劑量在緊接的前一劑量後約4週向受試者投與，並且每個劑量為約50 mg、約90 mg、約150 mg、約250 mg或約400 mg的劑量。在實施方式中，每個劑量在緊接的前一劑量後約4週向受試者投與，並且每個劑量為約150 mg、約250 mg或約400 mg的劑量。合適地，每個劑量皮下投與。可使用本領域已知的建模和模擬方法來定義使用其他投與模式（諸如靜脈內投與）的等效劑量。
投與
在本文所述之方法中，LOX-1結合蛋白（例如，抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段）可藉由任何合適的方法投與。通常，投與係腸胃外的，例如皮內、肌內、靜脈內和皮下。皮下投與係特別較佳的（例如，如實例中所示）。因此，LOX-1結合蛋白之每個劑量皮下投與。替代性地，LOX-1結合蛋白之每個劑量可靜脈內投與。
投與合適地以「治療有效量」進行，這足以顯示如本文所述之一或多個動脈粥樣硬化、LOX-1-、心血管或血管/冠狀動脈炎症相關參數之改善或維持改善。
皮下或靜脈內遞送可用標準針頭和注射器（例如，包括用載藥注射器）進行，或用任何其他注射裝置諸如自動注射器進行。因此，本文還描述了一種在如本文所述之方法中使用的遞送裝置，該遞送裝置包括包含如本文所述之LOX-1結合蛋白的組成物。
LOX-1結合蛋白之每個劑量不一定在單個投與步驟（例如，一次注射或一個片劑等）中投與。實際上，取決於LOX-1結合蛋白之濃度（例如，在藥物組成物中），可能需要一個、兩個、三個或更多個投與步驟（例如，一次、兩次、三次或更多次注射）來向受試者提供所需量的LOX-1結合蛋白（例如，150 mg劑量）。因此，在一些實施方式中，LOX-1結合蛋白之每個劑量以一次、兩次或三次注射（例如，皮下）投與。通常，皮下注射具有約2 mL或更小的體積，諸如0.2至2 mL的體積，例如約0.5 ml、約1 mL、約1.5 ml或約2 mL。
單一療法和聯合療法
在實施方式中，LOX-1結合蛋白作為單一療法投與。
在實施方式中，在LOX-1結合蛋白之前、之後或與之同時向受試者投與第二治療劑。在實施方式中，第二治療劑係他汀類藥物。
藥物組成物和配製物
本發明設想了其中LOX-1結合蛋白（例如，抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段）之每個劑量作為藥物組成物投與之方法。
藥物組成物可與合適的載劑、賦形劑和提供合適的轉移、遞送、耐受性等的其他藥劑一起配製。許多配製物可以在所有藥物化學家已知的處方集中找到：Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學], Mack Publishing Company, Easton, PA [賓夕法尼亞州伊斯頓麥克出版公司]。
根據本文所述之方法向患者投與的劑量可根據患者之年齡和體型、症狀、病症、投與途徑等而變化。劑量可以根據體重或體表面積計算。
因此，除了活性成分（即LOX-1結合蛋白）之外，藥物組成物還可包含藥學上可接受的賦形劑、載劑、緩衝劑、穩定劑或熟悉該項技術者熟知的其他材料。該等材料應無毒並且不應干擾活性成分之功效。載劑或其他材料之確切性質將取決於投與途徑，該投與途徑可為口服或藉由注射，例如靜脈內或皮下。用於口服投與的藥物組成物可為片劑、膠囊、粉末或液體形式。片劑可包含固體載劑，諸如明膠或佐劑。液體藥物組成物通常包含液體載劑，諸如水、石油、動物油或植物油、礦物油或合成油。可包括生理鹽水溶液、右旋糖或其他糖類溶液或二醇，諸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。
對於靜脈內注射或皮下注射，藥物組成物可為腸胃外可接受的水性溶液，該水性溶液係無熱原的並且具有合適的pH、等滲性和穩定性。熟悉該項技術者完全能夠使用例如等滲載體（諸如氯化鈉注射液、林格氏注射液、乳酸鹽林格氏注射液）來製備合適的溶液。根據需要，可包括防腐劑、穩定劑、緩衝液、抗氧化劑和/或其他添加劑。
藥物組成物可為液體配製物或在使用前重構的冷凍乾燥配製物。作為冷凍乾燥配製物之賦形劑，可使用例如糖醇或糖類（例如，甘露醇或葡萄糖）。就液體配製物而言，藥物組成物通常以具有限定體積的容器（包括密封和滅菌的塑膠或玻璃小瓶、安瓿和注射器）之形式提供，以及以大體積容器（諸如瓶）之形式提供。合適地，在本文所述之方法中，藥物組成物係液體配製物。
因此，本文還描述了套組（kit），該等套組包括包含如本文所述之LOX-1結合蛋白的組成物以及用於根據本文所述之任何方法投與該組成物之說明書。
本文提及的所有出版物藉由援引以其全文併入。
實例
藉由以下實例進一步說明本發明。應當理解，該等實例僅用於說明的目的，並不旨在限制如上所述之本發明。在不脫離本發明之範圍的情況下，可以對細節進行修改。
藉由該等實例中描述的工作，本發明人已經證實MEDI6570阻斷oxLDL與LOX-1（或其他替代性結合劑諸如AGE、CRP）之結合，將oxLDL刺激的樣本中之游離可溶性LOX-1（sLOX-1）和總可溶性LOX-1水平降低至未刺激的對照之水平，抑制oxLDL介導的炎性細胞介素在人周邊血單核細胞（PBMC）中之釋放，抑制巨噬細胞向泡沫細胞的轉化，拯救oxLDL處理的人巨噬細胞中受損的胞葬作用，抑制巨噬細胞在用oxLDL或與急性心血管綜合症（ACS）相關的LDL刺激時的MMP-9分泌，拯救用與ACS相關的HDL處理的人巨噬細胞中抗炎活化轉錄因子3（ATF3）之核定位，減少oxLDL處理的人巨噬細胞中之活性含氧物（ROS）生成，以及降低oxLDL處理的人巨噬細胞中之凋亡。總之，該等發現表明MEDI6570可以減輕血管（特別是冠狀動脈）炎症、恢復內皮功能和減輕動脈粥樣硬化。
特別地，本發明人之證明MEDI6570拯救抗炎活化轉錄因子3（ATF3）之減少的核定位（以下實例7）並抑制oxLDL介導的炎性細胞介素之釋放（以下實例3）的工作提供了MEDI6570對LOX-1之抑制起到減輕血管（諸如冠狀動脈）炎症之作用之證據。
本發明人之證明MEDI6570抑制LOX-1配位基oxLDL、AGE和CRP之結合的工作（以下實例11）表明該藥物與其靶具有出色的結合親和力，並且可以有效地與LOX-1之所有測試的已知配位基競爭。本發明人之證明在用MEDI6570處理時游離可溶性LOX-1和總可溶性LOX-1均減少的工作（實例11）表明該藥物除了對靶的直接抑制外，還意外地藉由依賴於炎症途徑的前饋機制抑制LOX-1之表現。這進一步支持對減輕血管/冠狀動脈炎症之作用。
本發明人之證明MEDI6570在oxLDL暴露時抑制巨噬細胞向泡沫細胞的轉化的工作（以下實例4）支持MEDI6570抑制LOX-1對非鈣化斑塊體積消退之作用，因為已知泡沫細胞形成（巨噬細胞攝取氧化脂質）導致非鈣化斑塊之累積。這進一步支持MEDI6570抑制LOX-1對恢復胞葬作用（因為泡沫細胞被認為在該過程中效率較低）並因而增加斑塊穩定性/減少易破裂斑塊的形成之作用。
實際上，本發明人之證明MEDI6570恢復巨噬細胞功能（胞葬作用）的工作（以下實例5）支持MEDI6570抑制LOX-1對促進血管（特別是冠狀動脈）炎症消退並因而減少易破裂斑塊的形成之作用。據信胞葬作用形成炎症消退過程之重要部分，繼而減少易破裂斑塊之形成。實際上，據信胞葬作用在穩定的斑塊中係活躍的，而在易破裂斑塊中則不那麼活躍。所證明的MEDI6570抑制LOX-1對ROS產生之作用（實例9）也支持對改善巨噬細胞功能繼而促進斑塊穩定性之作用。
MEDI6570抑制LOX-1對斑塊破裂之作用進一步得到以下工作的支持，該工作顯示MEDI6570減少離體巨噬細胞響應於ACS患者來源的LDL之MMP-9分泌（以下實例6）。實際上，MMP9在臨床上與斑塊破裂相關，並且被認為具有因果效應（由此斑塊內酶之作用至少有助於引起斑塊破裂）。
MEDI6570抑制LOX-1對斑塊破裂之作用進一步得到顯示MEDI6570減少由oxLDL觸發的細胞凋亡的工作之支持（以下實例10）。實際上，據信斑塊區域中增加的重塑（藉由細胞凋亡）會造成斑塊不穩定性。
本發明人藉由臨床工作進一步顯示，MEDI6570可能有效治療動脈粥樣硬化，如藉由MEDI6570治療後非鈣化冠狀動脈斑塊體積之減小來評估。最後，本發明人已經確定了多個給藥方案，可以預期該等給藥方案與血清LOX-1水平之顯著降低和相關的臨床益處（包括非鈣化冠狀動脈斑塊體積之減小）相關。
總之，以下實例中之工作證明MEDI6570抑制LOX-1可減輕血管炎症（實例3、7、11）諸如冠狀動脈炎症，控制或消退非鈣化斑塊體積之累積（實例4、13），並降低斑塊不穩定性（實例5、6、10），從而降低心肌梗塞（MI）之風險。實際上，動脈粥樣硬化患者中之斑塊破裂被認為是MI之最常見原因。
實例 1 ： LOX-1 在動脈粥樣硬化的單核炎性細胞中表現
研究了患有早期和晚期動脈粥樣硬化的參與者以及健康參與者之冠狀動脈區段中LOX-1之存在。使用標準免疫組織化學技術（特別是蘇木精和伊紅染色以及LOX-1染色）檢查含有早期和晚期動脈粥樣硬化斑塊的冠狀動脈之組織內LOX-1蛋白定位。在患有輕度動脈粥樣硬化的人冠狀動脈中，可見纖維脂肪斑塊引起的血管內膜之輕度周向擴張。斑塊主要由泡沫細胞和少量單核炎性細胞組成；單核炎性細胞很少顯示對LOX-1之細胞質反應性。在患有嚴重動脈粥樣硬化的人冠狀動脈中，可見纖維脂肪斑塊引起的血管內膜之顯著周向擴張，通常伴有大的壞死和/或礦化病灶。斑塊由泡沫細胞與大量單核炎性細胞混合組成；單核炎性細胞通常顯示對LOX-1之細胞質反應性。
因此，與健康參與者中非常低的LOX-1免疫組織化學訊息相比，在動脈粥樣硬化的所有階段均發現陽性LOX-1免疫組織化學訊息。在早期動脈粥樣硬化中，陽性LOX-1訊息定位於在早期病變中很少出現的單核炎性細胞中。在晚期動脈粥樣硬化斑塊中，呈LOX-1訊息陽性的單核炎性細胞明顯比早期動脈粥樣硬化病變中更普遍。
結論：該數據表明靶向LOX-1可藉由減少動脈粥樣硬化斑塊中單核炎性細胞之存在或產生來減少或減緩動脈粥樣硬化之進展。
實例 2 ： MEDI6570 藉由 oxLDL-LOX-1 結合防止 LOX-1 表現之上調
與沒有ACS的參與者相比，有ACS的參與者中LOX-1升高（實例10）。當被包括oxLDL的配位基活化時，LOX-1藉由轉錄因子NFkB促進LOX-1之下游表現。用oxLDL處理人全血24小時與sLOX-1之顯著上調相關（圖1）。用MEDI6570阻斷LOX-1使游離sLOX-1（不與MEDI6570結合的sLOX-1）降低至未刺激的oxLDL對照之水平。同種型對照抗體未抑制由oxLDL誘導的游離sLOX-1之增加。用MEDI6570阻斷LOX-1還將總sLOX-1（與和不與MEDI6570結合的sLOX-1）降低至接近非刺激的oxLDL對照之水平。同種型對照抗體未抑制由oxLDL誘導的總sLOX-1之增加。
來自暴露於oxLDL的5隻石蟹獼猴的全血在24小時後具有增加的游離和總sLOX-1（圖2）。MEDI6570阻斷了oxLDL與LOX-1之結合，並將游離sLOX-1降低至未暴露於oxLDL的對照之水平。MEDI6570阻斷了oxLDL與LOX-1之結合並降低了總sLOX-1水平。同種型對照抗體未抑制由oxLDL誘導的游離或總sLOX-1之增加。
結論：MEDI6570防止oxLDL配位基結合和LOX-1之活化，從而防止更多LOX-1之上調。石蟹獼猴中之LOX-1傳訊與人類類似。
實例 3 ： MEDI6570 減少 LOX-1 介導的炎症（用 oxLDL 處理的人 PBMC 中之細胞介素分泌）
LOX-1在炎性條件下在單核細胞上上調，從而導致下游產生促炎細胞介素。在不存在和存在MEDI6570的情況下用oxLDL處理新鮮PBMC 24小時（圖4）。MEDI6570抑制了人PBMC中腫瘤壞死因子α（TNFα）、白血球介素（IL）-6、IL-1b和IL-12p70之oxLDL介導的釋放。
結論：MEDI6570減少LOX-1介導的炎症。
實例 4 ：在 oxLDL 暴露時， MEDI6570 抑制巨噬細胞轉化為泡沫細胞
血液中之單核細胞黏附於活化的內皮，並在內皮下空間中成熟為巨噬細胞。巨噬細胞參與導致動脈粥樣硬化病變的血管炎症。在動脈粥瘤之最初階段，SR諸如LOX-1幫助巨噬細胞攝入經修飾的脂蛋白顆粒諸如oxLDL。藉由LOX-1的oxLDL攝取誘導泡沫細胞形成並抑制巨噬細胞功能。富含脂質的巨噬細胞被捕獲在動脈內膜空間中，導致病變擴張和炎症。
從人供體分離單核細胞，並分化為原代人巨噬細胞（M1）。藉由用MEDI6570阻斷LOX-1，紅色螢光DiI標記的oxLDL隨時間的攝取在統計學上顯著降低（圖5A）。MEDI6570還抑制了單核細胞衍生的人巨噬細胞對oxVLDL之攝取（圖5B）。
暴露於oxLDL 24小時的巨噬細胞表現出明顯的泡沫細胞形態、細胞內脂質染色的細胞百分比增加（圖6），並且與對照巨噬細胞相比具有增加的脂質評分（數據未顯示；在用同種型對照抗體或MEDI6570以10 μg/mL預處理1小時，然後用30 μg/mL oxLDL處理過夜、收穫並在FFPE塊中處理的人M1巨噬細胞中藉由油紅O染料測量的脂質評分）。在用MEDI6570處理的巨噬細胞中，脂質之陽性染色極少，而且脂質評分很低。
結論：該數據表明MEDI6570抑制巨噬細胞轉化為泡沫細胞。
實例 5 ：用 MEDI6570 阻斷 LOX-1 恢復巨噬細胞功能（胞葬作用）
巨噬細胞在藉由胞葬作用過程從受損組織中去除凋亡細胞和碎片中起關鍵作用。巨噬細胞藉由oxLDL攝取而形成泡沫細胞會損害巨噬細胞功能，導致凋亡細胞碎片在斑塊內累積，最終導致壞死核心之發展和在正在發展的動脈粥瘤內的持續炎症。
評估了M1巨噬細胞在oxLDL存在下進行胞葬作用之能力（圖7）。將原代人M1巨噬細胞用同種型對照抗體或MEDI6570以10 μg/mL預處理1小時。添加30 μg/mL oxLDL共24小時。使凋亡的Jurkat細胞負載螢光pH敏感染料（pHrodo），第二天添加到細胞培養物中。同種型對照處理的M1巨噬細胞有效地吞噬凋亡的Jurkat細胞，導致巨噬細胞層之螢光增加。在藉由用30 μg/mL的oxLDL加同種型對照抗體預處理24小時誘導的泡沫細胞巨噬細胞中，巨噬細胞層之螢光顯著降低，表明胞葬作用之效率降低。藉由在oxLDL暴露前用MEDI6570處理巨噬細胞來拯救胞葬作用效率。
另外，將CD68 +M1巨噬細胞暴露於oxLDL 24 h，並藉由流動式細胞分析術測量Tyro3、MerTK和Axl酪胺酸激酶受體之表面表現（圖20A）。這證實AXL（一種胞葬作用受體）細胞表面表現在oxLDL暴露時顯著降低。在有和沒有oxLDL刺激的情況下，檢查CD68+/Lox-1+和CD68+/Lox-1細胞上的AXL表面表現（n = 3個供體，參見圖20B）。在存在oxLDL和同種型或MEDI6570的情況下在細胞培養物上清液中測量可溶性AXL（sAXL）（參見圖20C）。這揭示了oxLDL增加培養基中之sAXL，表明其在oxLDL暴露時被越來越多地裂解（表明在細胞表面上較少可用於參與胞葬作用），並且該作用被MEDI6570阻斷。這表明用MEDI6570處理增加了細胞表面上可用於參與胞葬作用的AXL之量。這與在oxLDL存在下觀測到的MEDI6570增加胞葬作用一致。
結論：用MEDI6570阻斷LOX-1恢復巨噬細胞功能。
實例 6 ： MEDI6570 減少離體巨噬細胞響應於 ACS 患者來源的 LDL 之 MMP-9 分泌
升高的MMP-9水平在臨床上與易破裂的動脈粥樣硬化斑塊相關。評估了MEDI6570對原代人巨噬細胞分泌MMP-9之影響，該等巨噬細胞已知響應於oxLDL暴露會增加MMP-9產量。在暴露於從患有ACS的參與者分離的oxLDL或LDL之前，用MEDI6570阻斷原代人巨噬細胞（圖8）。在暴露於來自患有ACS的參與者之oxLDL或LDL之前用MEDI6570預處理巨噬細胞與MMP-9產量之顯著降低相關。
組織蛋白酶L係參與斑塊進展/重塑的酶。其在原代人單核細胞衍生的巨噬細胞中之表現經證實在同種型抗體存在下暴露於oxLDL時增加。用MEDI6570預處理顯著降低了暴露於oxLDL時的組織蛋白酶L訊息（圖11B）。
結論：MEDI6570可潛在地穩定斑塊並防止斑塊破裂。
實例 7 ： LOX-1 之 MEDI6570 失活拯救 ATF3 之核定位，而 ACS 衍生的 HDL 則可阻止 ATF3 之核定位
LOX-1除了與oxLDL結合外，還與oxHDL結合。在人原代巨噬細胞中，功能異常的HDL由活化轉錄因子3（ATF3）之核定位藉由LOX-1發出訊息。ATF3核共定位抑制炎症。評估了MEDI6570在人巨噬細胞中阻斷oxHDL與LOX-1結合並誘導ATF3核共定位之能力（圖9）。用MEDI6570或同種型對照抗體預處理巨噬細胞30分鐘，然後在無血清培養基中暴露於來自健康參與者或來自患有ACS的參與者之HDL 30分鐘。固定後，對細胞進行ATF3免疫標記，用Hoechst 33342複染，並在共焦顯微鏡上成像。從健康參與者分離的HDL誘導了ATF3之核定位，而從患有ACS的參與者分離的HDL顯示出降低的核定位。患有ACS的患者具有修飾的HDL（即，該等患者中之HDL傾向於藉由例如氧化而修飾），其被LOX-1吸收，從而藉由ATF3之活化來驅動炎症。在暴露於HDL之前用MEDI6570阻斷的巨噬細胞中，患有ACS的參與者之核ATF3與健康參與者相比類似地增加，表明患有ACS的參與者拯救了核定位。
結論：MEDI6570使LOX-1失活可誘導抗炎ATF3之核定位，以抑制巨噬細胞中由經修飾的HDL誘導的炎症。
實例 8 ： MEDI6570 降低由 oxLDL 、 ox-VLDL 、 ox-HDL 和 AGE 觸發的 ROS 產生
巨噬細胞氧化壓力在心血管疾病之進展中起關鍵作用。oxLDL與LOX-1結合，隨後其在巨噬細胞中內化導致活性含氧物（ROS）之產生。在存在oxLDL以及其他已知的致動脈粥樣硬化配位基oxVLDL、oxHDL和晚期糖基化終產物（AGE）的情況下，評估了用MEDI6570阻斷LOX-1對原代人單核細胞衍生的巨噬細胞中ROS水平之影響。與暴露於LOX-1配位基ox-LDL、ox-VLDL、ox-HDL和AGE 5小時的同種型對照處理的巨噬細胞相比，用MEDI6570預處理原代人巨噬細胞導致了CellROX綠色螢光訊息顯著降低（圖10）。
結論：MEDI6570可潛在地降低LOX-1配位基驅動的ROS和隨後的心血管疾病之進展。
實例 9 ： MEDI6570 降低原代人巨噬細胞中 oxLDL 觸發的凋亡
晚期動脈粥瘤中巨噬細胞之凋亡與易破裂斑塊特徵之發展有關。oxLDL誘導巨噬細胞凋亡。評估了MEDI6570降低原代人巨噬細胞中關鍵凋亡酶半胱天冬酶3和半胱天冬酶7活性之能力（圖11A）。在同種型對照抗體之存在下，oxLDL增加了巨噬細胞中之半胱天冬酶3/7活性。用MEDI6570預處理顯著降低了暴露於oxLDL時的半胱天冬酶3/7訊息（圖11A）。
結論：該數據表明MEDI6570降低了由oxLDL誘導的原代人巨噬細胞之凋亡。因此，MEDI6570可潛在地防止斑塊破裂。
實例 10 ： sLOX-1 在 T2DM 患者和患有 ACS 的患者中升高
LOX-1係在包括T2DM和ACS（UAP & NSTEMI）的慢性炎症條件下上調的清除劑受體。健康參與者和患有T2DM的參與者之平均血清sLOX-1分別為261 pg/mL和360 pg/mL（表2），其中患有T2DM的參與者之血清sLOX-1係健康參與者之1.5倍。
在MI之5至10天內患有ACS的受試者（N = 500；60%、34%和31%的參與者分別患有非STEMI、不穩定心絞痛或T2DM共病）之平均血清sLOX-1為984 pg/mL（中數 = 689 pg/mL，四分位距 = 373-1221 pg/mL），係健康參與者之約4倍（表2）。患有STEMI的受試者之平均血清sLOX-1為770 pg/mL，而無MI的參與者為131 pg/mL。
[ 表 2]. 在人類受試者中測量的血清 sLOX-1 。
血清 sLOX-1 （ pg/mL ） 健康 受試者 （ N = 72 ） 患有 ACS 的受試者 （ N = 500 ） 無 MI 的 受試者 （ N = 126 ） 患有 STEMI 的受試者 （ N = 59 ） 患有 T2DM 的受試者 （ N = 95 ）
中數 168 717 92 509 221
平均值 261 984 131 770 360
標準差 231 942 143    410
p值 - ＜0.0001 a - ＜0.0001 b 0.014 a
ACS = 急性冠狀動脈症候群； MI = 心肌梗塞； sLOX-1 = 可溶性凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體 1 ； STEMI = ST 段抬高型急性心肌梗塞； T2DM = 2 型糖尿病。 a 與健康受試者相比。 b 與無 MI 的參與者相比。
在T2DM群體和ACS群體（包括UAP（不穩定型心絞痛）和NSTEMI（非ST段抬高型心肌梗塞））中sLox-1水平之分佈存在良好的重疊（＞90%具有高sLOX）。
結論：該等觀測結果表明LOX-1在患有T2DM的參與者和患有ACS的受試者中活化。
實例 11 ： MEDI6570 之相互作用特性
MEDI6570 對 LOX-1 之結合親和力
使用BIAcore計算MEDI6570 Fab對LOX-1或sLOX-1之結合親和力。MEDI6570 Fab對LOX-1之結合親和力為56 pM，MEDI6570 Fab對石蟹獼猴LOX-1之結合親和力為116 pM。在患有T2DM的參與者之血清中，sLOX-1對MEDI6570（全mAb）之結合親和力為約173 pM。
MEDI6570 對 LOX-1 與配位基 oxLDL 、 AGE 和 CRP 之間的相互作用之影響
使用體外測定法測定MEDI6570抑制LOX-1配位基oxLDL、AGE（晚期糖基化終產物，在這種情況下為糖化牛血清白蛋白BSA）和CRP結合之能力。AGE係LOX-1之已知配位基。它們通常發生在血糖水平調節不良的患者中，血糖水平調節不良係心血管疾病之危險因素。CRP係在許多類型的炎症中升高的蛋白，包括心血管疾病（以及感染等）。圖3中之代表性結果證明MEDI6570抑制oxLDL、AGE-BSA和CRP與LOX-1結合之能力（與對照人IgG（黑色正方形）相比，MEDI6570抑制配位基oxLDL（圓形）、CRP（三角形）和AGE-BSA（淺灰色正方形）與人LOX-1之結合）。每種配位基之MEDI6570 IC50值為：oxLDL，0.34 nM；AGE-BSA，0.54 nM；CRP，4.8 nM。
人體組織交叉反應性
用MEDI6570（研究20133507）根據現行指南使用正常人體組織的標準小組進行GLP組織交叉反應性研究，該等現行指南包括1997 FDA PTC in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use [1997年FDA人用單株抗體產品生產和測試PTC]和Development, Production, Characterisation and Specifications for Monoclonal Antibodies and Related Products [單株抗體及相關產品之開發、生產、表徵和規範]（附錄EMA/CHMP/BWP/532517/2008）。將MEDI6570以2種濃度（0.5和5 μg/mL）施加到正常人體組織（至少3個供體/組織類型）之冷凍切片以檢測結合。R347 TM人IgG1 mAb具有與MEDI6570不同的抗原特異性，並用作陰性對照。省略MEDI6570或R347 TM mAb作為測定對照。表現人LOX-1之中國倉鼠卵巢細胞或親本中國倉鼠卵巢細胞分別作為陽性或陰性組織對照。人體組織小組中MEDI6570之陽性免疫組織化學染色限於骨髓中造血細胞之細胞膜和細胞質。有文獻報導，MEDI6570之靶蛋白LOX-1在小鼠骨髓中表現（Zhang等人, Exp Cell Res. [實驗細胞研究] 2013; 319(7):1054-9）。類似地，在人類中，已經報導了巨噬細胞和血小板（Mehta等人, Cardiovasc Res. [心血管研究] 2006;69(1):36-45）或多形核髓源性抑制細胞（Condamine等人, Science immunology [科學免疫學]. 2016;1(2)）表現LOX-1。最後，對人LOX-1基因轉錄物OLR1之表現模式的研究證明了在骨髓中高水平的基因表現（Yamanaka等人, Genomics [基因組學]. 1998;54(2):191-9）。
實例 12 ：非臨床藥物動力學和毒性
在石蟹獼猴中在投與重複IV和/或SC劑量的MEDI6570後進行PK/PD和毒理學研究。選擇石蟹獼猴作為藥理學相關物種用於非臨床安全性評估，這係基於該物種與人相比具有高LOX-1蛋白序列同一性（95%）並且MEDI6570與石蟹獼猴和人LOX-1具有相似的特異性結合親和力。相反，與人相比，大鼠和小鼠中之LOX-1具有低蛋白序列同一性（69%和61%），並且MEDI6570不與小鼠或大鼠LOX-1蛋白結合。因此，齧齒類動物不被認為是藥理學相關物種。石蟹獼猴代表了唯一適合研究MEDI6570的藥理學毒性之物種。
在GLP人體組織交叉反應性研究（實例11）之後續研究中，使用來自3隻不同的原初石蟹獼猴之針對LOX-1染色的福馬林固定、石蠟包埋骨髓的3個樣本進行非GLP研究，其中使用先前僅針對臨床前探索性研究開發的免疫組織化學測定法。在所有3個石蟹獼猴骨髓樣本和胎盤陽性對照樣本之造血細胞中觀察到LOX-1之陽性染色。染色係細胞質染色，強度中等至強，並且存在於具有與髓系一致的形態之細胞中，但不存在於紅血球型細胞中。目前的結果表明石蟹獼猴骨髓細胞正常表現LOX-1，因此，石蟹獼猴代表評價MEDI6570對骨髓的潛在作用之相關動物模型。
在2項非GLP和3項GLP研究中評價了MEDI6570之非臨床安全性，包括毒物動力學（TK）和PD參數。2項非GLP研究如下：靜脈內PK/PD單劑量研究；四週劑量範圍發現重複劑量毒性研究。3項GLP研究如下：13週重複給藥毒性研究，13週無治療期；26週重複劑量毒性研究，13週無治療期；人體組織交叉反應性研究。
單劑量藥物動力學和毒性
將十二隻原初雌性石蟹獼猴（3隻猴/組）分配到單劑量非GLP PK/PD研究，並投與0、0.1、0.3或0.6 mg/kg MEDI6570的單次IV劑量。採集血清樣本以評估21天內MEDI6570之暴露量和總sLOX-1（游離的和結合到MEDI6570的）之濃度。基於血清濃度-時間曲線下面積之估計值，充分表徵雌性石蟹獼猴中MEDI6570之IV PK曲線（表3）。結果證明Cmax與劑量成比例地增加，並且暴露量呈超比例增加，如藉由AUC0-inf和AUC0-t所測量。
[ 表 3]. MEDI6570 之單劑量 IV PK
MEDI6570之劑量 C max（μg/mL） 平均AUC 0-t（天×μg/mL） 平均AUC 0-inf（天×μg/mL） 平均CL（mL/天/kg） t 1/2（天） V D（L）
0.1 mg/kg 2.90 7.90 8.22 12.2 1.87 32.8
0.3 mg/kg 7.49 36.8 38.9 7.72 4.12 45.9
0.6 mg/kg 19.2 93.7 98.6 6.08 3.39 29.8
AUC 0-inf= 從零至無窮大的濃度 - 時間曲線下面積； AUC 0-t= 從零到最後一次觀測的濃度 - 時間曲線下面積； CL = 視清除率； C max= 最大濃度； IV = 靜脈內； PK = 藥物動力學； t 1/2= 半衰期； V D= 分佈容積。
儘管本研究之主要目的係評估PK和PD效應，但也觀察了猴之MEDI6570相關臨床體征。在第1天，投與原初雌性猴（n = 3隻/劑量組）單次IV推注0（載體對照：25 mM組胺酸，7%蔗糖，0.02%聚山梨醇酯80，pH 6.0）、0.1、0.3或0.6mg/kg MEDI6570。劑量體積為1.07 mL/kg。在為期21天的研究中採集血樣用於PK（即，MEDI6570之濃度）和PD（即，總sLOX-1，作為游離的和結合的sLOX-1之濃度而測量）分析。所有研究用猴都活到了預定的第22天轉移到儲備種群中。該等猴耐受治療，無MEDI6570相關臨床體征。NOAEL為0.6 mg/kg，即測試的最高劑量，其中平均Cmax為19.2 μg/mL，從0至21天的濃度-時間曲線下面積（AUC0-21d）平均值為93.7 μg×天/mL。
多劑量藥物動力學 - 4 週劑量範圍毒性
在第1、8、15和22天向十二隻原初雄性石蟹獼猴（3隻猴/組）投與0（載體對照；25 mM組胺酸，7%蔗糖，0.02%聚山梨醇酯80，pH 6.0）、10或100 mg/kg IV每週一次（QW；2 mL/kg）或50 mg/kg SC QW（1 mL/kg）的MEDI6570。劑量體積為2 mL/kg IV或1 mL/kg SC。
藉由IV途徑以10和100 mg/kg以及藉由SC途徑以50 mg/kg投與4個QW劑量的MEDI6570中之第一個後的PK特徵示於表4中。在石蟹獼猴中，所有PK參數與人IgG1抗體預期的一致（表4）。重複給藥後的濃度分佈和累積與第一劑後觀測到的一致，表明不存在顯著水平的研究產品清除性ADA。另外，IV和SC AUC0-t之比較表明SC投與後的暴露指示MEDI6570完全或接近完全吸收到體循環中。
[ 表 4]. 在第一劑後 QW 持續 4 週投與的 MEDI6570 之 PK
MEDI6570之劑量和投與途徑 C max（μg/mL） 幾何平均AUC 0-t（天×μg/mL） 幾何平均t 1/2（天）
10 mg/kg IV 251 728 -
100 mg/kg IV 1,990 6,492 7.2 a
50 mg/kg SC 639 3457   
考慮到猴 QW 給藥，從 0 至 7 天的濃度曲線下面積（ AUC0-7d ）之百分比外推值較高。這並未影響對關鍵 PK 參數（包括 AUC0-t 和 Cmax ）之估計； Admin = 投與； AUC0-t = 從零到最後一次觀測的濃度 - 時間曲線下面積； Cmax = 最大濃度； IV = 靜脈內； PK = 藥物動力學； QW = 每週一次； SC = 皮下； t1/2 = 半衰期。 a 從給藥後 1-7 天計算。
在第25天（最後一劑後3天）處死所有猴並進行屍檢。根據臨床體征（包括注射部位之真皮Draize評分）、體重、臨床病理學（即，血液學、凝血和臨床化學）、器官重量以及宏觀和微觀病理學來評估毒性。採集血樣用於PK、PD、免疫原性和細胞介素水平（即，IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、干擾素γ和TNFα）分析。所有研究用猴均存活至其計畫的屍體剖檢，耐受治療而沒有任何毒性終點的MEDI6570相關變化，包括細胞介素水平之變化。
所有劑量組之臨床體征、組織病理學和TK曲線均未表現出任何表明存在ADA之特徵。NOAEL為100 mg/kg IV，其中平均C max為3,282 μg/mL，平均AUC 0-7d為6,929 μg ×天/mL；以及50 mg/kg SC，其中平均C max為1,460 μg /mL，平均AUC0 -7d為3,574 μg ×天/mL；IV和SC NOAEL都是測試的最高劑量水平。
多劑量藥物動力學 - 13 週重複劑量毒性
在本研究中，投與原初石蟹獼猴（n = 3或5隻/性別/劑量組）14個QW的MEDI6570 IV推注或SC注射，劑量為0（IV和SC載體對照；20 mM組胺酸/組胺酸HCl，240 mM蔗糖，0.04% w/v聚山梨醇酯80，pH 6.0）、10（IV）、50（SC）或100（IV）mg/kg/劑。劑量體積為1 mL/kg IV和/或0.5 mL/kg SC。在第95天（最終劑量後3天）對三隻猴/性別/劑量組進行屍檢，在另外觀察13週後在第183天對其餘猴（對照和100 mg/kg劑量組中2隻/性別）進行屍檢。在整個研究中採集血樣用於PK、PD（總sLOX-1）、ADA和細胞介素分析。
在QW IV投與後，以AUC0-t測量的對MEDI6570之總暴露量在10至100 mg/kg/劑量之間通常以與劑量成比例的方式增加，其中t1/2為約13天。血漿MEDI6570濃度-時間曲線支持使用每週一次IV投與。在50 mg/kg/劑量組中，在QW SC投與後，對MEDI6570之暴露增加長達48小時，表明劑量後吸收階段。48小時後的濃度緩慢降低或保持在相對穩定的水平直至取樣期結束（168小時）。血漿MEDI6570濃度-時間曲線支持使用每週一次SC投與。
在IV或SC投與後，沒有觀察到與性別有關的MEDI6570暴露之明顯差異。在第1天和第85天之間，AUC0-t、C0 (IV)和Cmax (SC)在IV給藥後增加1.6-3.0倍，在SC給藥後增加2.7-3.4倍。與SC投與相比，IV投與後基於劑量標準化AUC的MEDI6570總暴露相似或更高。
毒性評估基於：(i) 臨床體征（包括注射部位真皮評分和定性食物消耗）；(ii) 體重、血壓、呼吸速率、臨床病理學（即，血液學、凝血[凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間、纖維蛋白原和D-二聚物]、血小板計數、臨床化學和尿分析）之變化；以及 (iii) 神經學、眼科、心電圖描記、骨髓塗片、宏觀及微觀病理學檢查和器官重量。
猴耐受治療，任何毒性終點都沒有與MEDI6570相關的變化。所有組之臨床體征、組織病理學、PK和PD曲線均未表現出任何表明存在ADA之特徵。NOAEL為100 mg/kg IV，其中第十三個（倒數第二個）劑量後計算的平均TK參數Cmax為5,350 μg/mL，AUC0-168hr為547,000 μg×h/mL；以及50 mg/kg SC，其中第十三個（倒數第二個）劑量後計算的平均PK參數Cmax為1,470 μg/mL，AUC0-168hr為224,000 μg×h/mL；IV和SC NOAEL都是測試的最高劑量水平。
多劑量藥物動力學 - 26 週重複劑量毒性
投與原初和性成熟的石蟹獼猴（n = 4或6隻/性別/劑量組）27個QW的MEDI6570 SC注射，劑量為0（載體對照；20 mM組胺酸/組胺酸HCl，240 mM蔗糖，0.04% w/v聚山梨醇酯80，pH 6.0）、10或50 mg/kg/劑。劑量體積為0.5 mL/kg。在第186天（最終劑量後3天）對四隻猴/性別/劑量組進行屍檢，在另外觀察13週後在第275天對其餘猴（對照和50 mg/kg劑量組中2隻/性別）進行屍檢。在整個研究中採集血樣用於TK、PD（總sLOX-1濃度：游離的和與MEDI6570結合的sLOX-1之總和）和ADA分析。
在QW SC投與於性成熟的石蟹獼猴之後，藉由Cmax和AUC0-t評估的對MEDI6570之總暴露在10與50 mg/kg之間以與劑量成比例的方式增加。沒有觀察到與性別有關的MEDI6570暴露之明顯差異。在每週給藥一次的情況下，AUC0-t和Cmax在第1天和第176天之間增加了約三倍。血漿MEDI6570濃度-時間曲線支持使用每週一次SC投與。
毒性評估基於：(i) 臨床體征（包括注射部位真皮評分和經血觀察）；(ii) 體重、食物消耗、體溫、血壓、呼吸速率、臨床病理學（血液學、凝血、臨床化學和尿分析）之變化；(iii) 腹部觸診、神經學、眼科、心電圖描記、骨髓塗片、宏觀及微觀病理學檢查和器官重量。
猴存活至其計畫的屍體剖檢，任何研究安全性終點都沒有與MEDI6570相關的變化，包括骨髓細胞學以及對雄性或雌性生殖器官之評估。
存在MEDI6570暴露和PD活性之證據，其中檢測到極少的ADA。在給藥前第1天，對照和MEDI6570給藥組之間血漿總sLOX-1濃度相當，而從第一劑後72小時起，MEDI6570給藥組之總sLOX-1濃度高於對照，表明在整個研究給藥階段，sLOX-1被MEDI6570接合並暴露於MEDI6570。對血清樣本之分析證明在最後一次給藥前從以50 mg/kg給藥的終末處死雌性採集的一個樣本中存在ADA。然而，觀測到的MEDI6570暴露和總sLOX-1濃度在該雌性中係持續的，表明對PK曲線或sLOX-1接合沒有影響。此外，兩組的PK和PD曲線、臨床體征和組織病理學沒有表現出任何指示免疫原性之特徵。
NOAEL為50 mg/kg/週，即測試的最高劑量，其在第二十六個（倒數第二個）劑量後產生2080 μg/mL的平均C max和276,000 μg×h/mL的AUC0-168hr。
實例 13 ： 2 型糖尿病（ T2DM ）患者之 1 期研究
進行了1期隨機、盲法、安慰劑對照研究以評價MEDI6570之單次（A部分）和多次（B部分）遞增劑量（SAD / MAD）在患有T2DM的參與者中之安全性和藥物動力學。選擇T2DM患者係因為它們與健康志願者相比具有升高的sLOX-1水平，並因此可顯示出在健康志願者中難以測量的藥效學響應。如實例10所示，在T2DM群體和UAP & NSTEMI中sLOX-1水平之分佈存在良好的重疊（＞90%具有高sLOX）。
在研究之A部分中，將單劑量的MEDI6570（10、30、90、250或500 mg SC，n = 36，除了500 mg組外每個劑量組n = 6，在500 mg組中，n = 12，分成n = 6的2個佇列）或安慰劑（n = 12）投與於48名參與者（每個佇列中6名為活性藥物，2名為安慰劑）。皮下投與10、30、90、250或500 mg的單劑量。在研究之B部分中，將MEDI6570（90、150或250 mg SC Q4W；n = 30，每組n = 10）或安慰劑（n = 10）分3次（每月一次）投與於總樣本量為40名的參與者（每個佇列中10名為活性藥物，10名為安慰劑）。研究設計如圖12所示。
主要目的係評估MEDI6570之單次和多次遞增劑量之安全性。在治療和追蹤期期間，該目標之終點包括：TEAE和TESAE、12引線ECG的臨床重要變化、生命訊息、安全性實驗室分析。
次要目標包括：評價MEDI6570之單次和多次遞增劑量之藥物動力學，並評價MEDI6570之單次和多次遞增劑量之免疫原性。前者（PK）之終點包括治療和追蹤期期間的MEDI6570。後者（免疫原性）之終點包括治療和追蹤期期間的ADA和ADA滴定量。
探索性目標包括：表徵MEDI6570在血液中之靶接合（終點：游離sLOX），表徵MEDI6570對生物標誌物之影響（終點：炎性生物標誌物（即，hsCRP）之血清濃度），以及藉由CTA表徵MEDI6570對高風險冠狀動脈斑塊和冠狀動脈炎症之影響（終點：冠狀動脈中低衰減斑塊體積（mm3）和血管周圍脂肪衰減指數（FAI）從基線冠狀動脈CTA到追蹤CTA之變化）。
採用本發明的設計，假設一個佇列的6名MEDI6570受試者中有5名將在sLOX抑制方面有響應，而10名安慰劑受試者中有一名將有響應，則單側顯著性水平為0.05的費雪精準檢定將具有87%的功效來檢測每個佇列的MEDI6570組與合併的安慰劑組之間的差異。如果真實響應率為80%，則從MEDI6570觀察到6名響應者中之5名或6名之概率為66%；如果真實響應率為90%，則從MEDI6570觀察到6名響應者中之5名或6名之概率為88%。
參與者之基線特徵如表5所示。SAD和MAD佇列之平均年齡均在50多歲。在MAD佇列中，超過一半的參與者係女性，約一半係西班牙裔。除日裔美國人佇列外，所有佇列之平均BMI都屬於肥胖範圍。所有參與者都是糖尿病患者，並且大多數具有血脂異常和高血壓的既往病史。然而，很少有既往CAD史，只有一名參與者有既往心肌梗塞史。
[ 表 5]. 1 期研究的參與者之基線特徵 - SAD 佇列
SAD佇列
   安慰劑（n = 12） 10 mg（n = 6） 30mg（n = 6） 90mg（n = 6） 250mg（n = 6） 500mg（n = 6） 500mg J（n = 6）
年齡（歲）-平均值 57.8 52.8 56.7 59.7 59.0 60.0 57.5
女性 - n（%） 3 (25) 1 (16.7) 1 (16.7) 5 (83.3) 1 (16.7) 2(33.3) 2 (33.3)
種族 - n（%） 亞洲人 黑人 白種人 族裔 - n（%）西班牙裔 2 (16.7) 2 (16.7) 8 (66.7)    3 (25.) 0 2 (33.3) 4 (66.7)    0 0 1 (16.7) 5 (83.3)    1 (16.7) 0 0 6 (100)    4 (66.7) 0 1 (16.7) 5 (83.3)    3 (50) 0 2 (33.3) 4 (66.7)    0 6 (100) 0 0    0
BMI - 平均值 29.9 30.8 34.4 30.5 31.3 31.9 27.7
既往CAD - n（%） 1 (8.3) 0 1 (16.7) 1 (16.7) 0 1 (16.7) 0
高血壓 - n（%） 10 (83.3) 1 (16.7) 5 (83.3) 3 (50.0) 4 (66.7) 4 (66.7) 6 (100)
血脂異常 - n（%） 8 (66.7) 4 (66.7) 4 (66.7) 4 (66.7) 4 (66.7) 4 (66.7) 6 (100)
糖尿病 - n（%） 12 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100) 6 (100)
目前吸煙情況 - n（%） 1 (8.3) 0 0 0 0 1 (16.7) 2 (33.3)
既往PCI - n（%） 1 (8.3) 0 1 (16.7) 1 (16.7) 0 0 0
既往MI - n（%） 0 0 0 1 (16.7) 0 0 0
中風或TIA - n（%） 0 1 (16.7) 1 (16.7) 1 (16.7) 0 2 (33.3) 0
[ 表 5 （續） ] . 1 期研究的參與者之基線特徵 - MAD 佇列
MAD佇列
   安慰劑（n = 10） 90mg（n = 10） 150mg（n = 10） 250mg（n = 10）
年齡（歲）-平均值 59.0 57.3 57.5 58.4
女性 - n（%） 5 (50.0) 5 (50.0) 7 (70.0) 8 (80.0)
種族 - n（%） 亞洲人 黑人 白種人 族裔 - n（%）西班牙裔 0 1 (10.0) 9 (90.0)    6 (60.0) 0 0 10 (100)    7 (70) 0 0 9 (90.0)    6 (60.0) 0 3 (40.0) 6 (60.0)    2 (20.0)
BMI - 平均值 33.0 34.6 33.0 34.2
既往CAD - n（%） 0 0 0 0
高血壓 - n（%） 6 (60.0) 7 (70.0) 5 (50.0) 8 (80.)
血脂異常 - n（%） 6 (60.0) 7 (70.0) 3 (30.0) 6 (60.0)
糖尿病 - n（%） 10 (100) 10 (100) 10 (100) 10 (100)
目前吸煙情況 - n（%） 2 (20.0) 1 (10.0) 1 (10.0) 2 (20.0)
既往PCI - n（%） 0 0 0 0
既往MI - n（%） 0 0 0 0
中風或TIA - n（%） 0 0 0 1 (10.0)
不良事件
在本研究之A部分（單次給藥佇列）中，未報告死亡或危及生命的不良事件（AE）。沒有不良事件導致受試者退出研究。沒有MEDI6570相關的嚴重不良事件（SAE），但觀察到兩例嚴重不良事件。250 mg佇列中之一名受試者對頭孢曲松（因尿路感染而開的處方）的變態反應嚴重度為3級，導致住院治療（治療後65-67天）。500 mg佇列中之第二名受試者患有嚴重度為3級的骨髓炎，需要住院治療（第1劑後170天）。總體而言，在MEDI6570總組和安慰劑組中觀察到的AE之頻率相似。
在本研究之B部分（多次給藥佇列）中，類似於A部分，沒有報告死亡或危及生命的AE，並且沒有不良事件導致受試者退出研究。沒有MEDI6570相關的SAE，但是，在MEDI6570治療的參與者中觀察到兩例嚴重不良事件。在150 mg佇列中，一名受試者患有導致住院治療的腎結石（第132天-第133天），而在250 mg佇列中之第二名受試者患有缺血性結腸炎（第44天-第55天）。總體而言，在MEDI6570總組和安慰劑組中觀察到的AE之頻率相似。
SAD佇列中最常見的治療出現的不良事件（TEAE）係感染（治療組中11/36，安慰劑組中1/12）。上呼吸道感染係SAD中最常見的TEAE。然而，11例MEDI6570感染中有7例發生在給藥後88天或更長的時間，4例上呼吸道感染中有3例發生在給藥後超過88天。與SAD佇列相似，感染係MAD佇列中報告的最常見的不良事件。然而，與SAD佇列不同，MEDI6570總組與安慰劑組之感染頻率相似（26.7%對比20.0% - 2/10對比8/30）。大多數感染與上呼吸道相關，上呼吸道感染最為常見。
在SAD佇列中，總共5名受試者（n = 36）對於治療出現的ADA呈陽性的，沒有受試者具有治療升高的ADA（ADA滴定量增加4倍或更高）。在MAD佇列中，總共5名受試者（n = 30）對於治療出現的ADA呈陽性，並且與SAD相似，沒有受試者具有治療升高的ADA。沒有不良事件與具有ADA的受試者相關。
功效 - MEDI6570 在 SAD 和 MAD 研究中以劑量依賴性方式降低游離 sLOX-1 水平
圖13顯示了SAD佇列中隨時間的游離sLOX-1測量值和隨時間的sLOX-1相對於基線之百分比變化。數據顯示游離sLOX-1水平之劑量依賴性降低。在A部分（SAD數據）中，在90與500 mg之間單次給藥MEDI6570後，直到給藥後第29天，平均血清sLOX-1相對於基線降低大於66%或低於定量極限（LLQ = 32.7 pg/ml），表明MEDI6570接合了靶。在250 mg佇列和兩個500 mg佇列中在第2天觀測到的sLOX-1水平低於LLQ（定量水平）。在第2天，在以30 mg或更大劑量給藥的組中觀測到相對於基線的大於70%的變化。在第29天，在以90 mg或更大劑量給藥的組中觀測到相對於基線的大於65%的變化。如在圖13A中可見，500 mg日裔佇列（163）和250 mg（134）佇列中之slOX-1平均基線值較低。較低的基線值和LLOQ（定量下限）影響圖13B所示的平均%變化。
圖14顯示了MAD佇列中隨時間的游離sLOX-1測量值和隨時間的sLOX-1相對於基線之百分比變化。數據顯示游離sLOX-1水平之劑量依賴性降低。如在圖14A中可見，在MAD佇列中，安慰劑（177）和150 mg（166）佇列中sLOX之平均基線值較低。在第160天，150 mg和250 mg佇列中之平均sLOX值高於基線。對250 mg佇列追蹤至第250天，並且在第250天，平均sLOX值已回到基線（250 mg佇列係追蹤至第250天的唯一佇列）。如在圖14B中可見，在MAD佇列中，在第2天，在所有活性藥物佇列中觀測到相對於基線的大於75%的變化。在第29天，在所有活性藥物佇列中觀察到相對於基線的大於50%的變化，並且在250 mg佇列中觀測到相對於基線的大於75%的變化。在兩劑後，在第43天，在所有活性藥物佇列中觀測到相對於基線的大於73%的變化。在第57天，在所有活性藥物佇列中觀測到相對於基線的大於50%的變化，在150 mg和250 mg佇列中觀測到相對於基線的大於60%的變化，並且在250 mg佇列中觀測到相對於基線的大於75%的變化。在3劑後，在第70天，在所有活性藥物佇列中觀測到相對於基線的大於73%的變化。在MAD研究中，在多劑90 mg後，平均血清sLOX-1在第57天相對於基線降低大於50%或低於定量下限，而多劑150 mg或250 mg MEDI6570後的相應值降低大於70%或低於定量極限。
MEDI6570 對 hsCRP 之影響 - 與安慰劑相比， MEDI6570 不會顯著改變 hsCRP 值
hsCRP之血清濃度有時用作炎性生物標誌物。本研究沒有將hsCRP作為入選標準。SAD佇列中安慰劑和MEDI6570治療的參與者隨時間的hsCRP值和相對於基線hsCRP值的%變化相似（數據未顯示）。
與SAD佇列相似，在MAD佇列中，安慰劑和MEDI6570治療的參與者隨時間的hsCRP值相似（數據未顯示）。
MEDI6570 對脂肪衰減指數之影響 - 與安慰劑相比， MEDI6570 不會顯著改變 FAI 值
FAI係冠狀動脈炎症之標誌物，由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術測量。治療組與安慰劑組相比，總體上以及在最嚴重節段、右冠狀動脈（RCA）、左前降支（LAD）和左迴旋支（LCX）中，FAI與基線相比沒有臨床上有意義的變化。所有基線值均在正常範圍內（-70 HU以下）。較高的值與較大的心血管事件風險相關。
該佇列中FAI缺乏可觀察到的變化可能是大多數受試者之基線值在正常範圍內的結果。基於可用的臨床前數據，預期MEDI6570在FAI值異常的受試者中與安慰劑相比顯著改變FAI值。預期用於2b期試驗的佇列（以下實例13）將富含此類個體。
MEDI6570 對斑塊體積之影響 - 在 MAD 佇列中 MEDI6570 證明了與安慰劑相比非鈣化斑塊體積之數值消退
如圖15A所示，當包括進行了基線和追蹤CTA的所有受試者時（對於所有MEDI6570，n = 27；並且對於安慰劑，n = 10），與安慰劑相比，在所有MEDI6570組中都注意到了非鈣化斑塊體積（NCPV）之數值變化（降低）。如圖15B所示，當觀察存在可修飾的斑塊之受試者時，與安慰劑相比，在所有MEDI6570治療的佇列中均存在斑塊體積之數值減小。這在僅觀察病變最嚴重的冠狀動脈節段時得到證實（圖15D）。如在圖15C中可見，安慰劑和250 mg佇列之基線斑塊均低於90 mg和150 mg佇列。在具有較高基線斑塊值的受試者中觀測到NCPV之最強的響應。在250 mg佇列中之響應可能是由於該組具有相對低的基線，幾乎沒有空間讓斑塊消退。
在低衰減NCPV（參見圖16）和動脈粥瘤體積（圖17）以及總斑塊體積（圖18）方面，還觀察到所有MEDI6570治療組與安慰劑相比的平均降低。未觀察到鈣化斑塊體積方面的顯著變化（安慰劑（n = 10）平均變化值 = 0.32，90 mg（n = 9）平均變化值 = -0.28，150 mg（n = 9）平均變化值 = -4.81，250 mg（n = 9）平均變化值 = -0.21，所有治療組（n = 27）平均變化值 = -1.77）。
藥物動力學
MEDI6570在T2DM受試者中SC投與後表現出與靶介導的藥物動向一致的非線性PK。濃度-時間曲線之特徵在於給藥後約7天具有峰值的緩慢吸收和非線性消除期。在A部分（SAD）中，在10 mg至250 mg的單次SC劑量後，C max和AUC比與劑量成比例的方式更多地增加，而在250-500 mg之間，增加似乎更成比例。隨著劑量的遞增，終末半衰期（t ½λz）趨於變長，從30 mg的4.6天增加到500 mg的11.2天。C max、AUC和t ½λz之受試者間變異性似乎隨著劑量增加而降低。在日裔佇列（500 mg）中，C max和AUC之幾何平均值分別是其他500 mg佇列之1.4倍和1.8倍（6）。然而，日裔參與者之個體暴露在西方人參與者之變異性範圍內。
[ 表 6]. 在 T2DM 中單劑量後觀測到的 NCA PK 參數。
劑量（ mg ） n C 最大 （ µg/mL ） AUC 0-inf （ µg. 天 /mL ）
平均值（CV%） 平均值（CV%）
西方人 10 6 0.157 (260) N.C.
30 6 0.966 (54) 18.8 (79)
90 6 3.36 (46) 83.3 (67)
250 6 12.5 (30) 350 (42)
500 6 24.8 (28) 783 (36)
日裔 500 6 34.3 (34) 1380 (39)
在B部分中，在第3劑後，第14天的平均濃度係第1劑後第14天的1.5至1.6倍，係第二劑後第14天的1.0至1.3倍。
結論：數據證明MEDI6570以劑量依賴性方式降低了sLOX-1。在A部分（SAD數據）中，在90與500 mg之間單次給藥MEDI6570後，直到給藥後第29天，平均血清sLOX-1相對於基線降低大於66%或低於定量極限（LLQ = 32.7 pg/ml），表明MEDI6570接合了靶。在B部分（MAD數據）中，在多劑90 mg後，平均血清sLOX-1在第57天相對於基線降低大於50%或低於LLQ，而多劑150 mg或250 mg MEDI6570後的相應值降低大於70%或低於定量極限。該等數據表明，可能需要高於250 mg的劑量以在大多數受試者中實現超過90%的sLOX-1降低。MAD數據證明了每月遞送一次之適合性：在第2天，在所有佇列中觀測到相對於基線sLOX-1的大於75%的變化，並且在第43天，在所有佇列中觀測到相對於基線sLOX-1的大於73%的變化。
1期MAD證明了與安慰劑相比，存在與MEDI6570治療相關的非鈣化斑塊體積之數值消退。在基線時具有可檢測斑塊之受試者中，效果更強。注意，動脈粥瘤體積百分比減小1%與複合心血管死亡、MI、中風和缺血驅動的血運重建之減少有關。因此，藉由阻斷LOX-1，MEDI6570可降低具有ACS史的患者之CV相關死亡、心肌梗塞（MI）、中風、缺血驅動的血運重建和心臟衰竭住院治療的風險。
實例 14 ：在具有既往心肌梗塞、持續性炎症和 N- 末端前激素腦利鈉肽原升高的受試者中之 IIb 期研究
將開展IIB期、隨機（1 : 1 : 1 : 1）、雙盲、安慰劑對照、平行組研究以評價MEDI6570在具有既往心肌梗塞、持續性炎症和N-末端前激素腦利鈉肽原升高（n = 約790）的參與者中之功效和安全性。
與安慰劑相比，用MEDI6570阻斷LOX-1受體預期將降低冠狀動脈疾病之進展（如藉由冠狀動脈CTA上的非鈣化斑塊體積評估）。因此，主要終點係從基線到第253天病變最嚴重的冠狀動脈節段中之非鈣化斑塊體積（NCPVMD）之變化，如藉由CTA成像所測量。
研究設計如圖19所示。每個組中之150名參與者提供82%的功效來檢測NCPV MD與安慰劑相比相對於基線的11 mm 3變化，標準差（SD）為33 mm 3，雙側a = 0.05。
給藥方案
治療組將包括：50 mg Q4W、150 mg Q4W、250 mg Q4W和400 mg Q4W。根據I期臨床研究中T2DM參與者單次和多次遞增劑量的MEDI6570後的PK/PD結果，採用建模和模擬方法選擇本研究之劑量。
靶介導的藥物動向模型描述了以下五個種類：LOX-1抗體血清濃度、可溶性LOX-1血清濃度和膜結合的LOX-1之量，以及LOX-1單株抗體分別與可溶性LOX-1和與膜結合的LOX-1之複合物。藉由具有一級吸收以及非特異性線性清除和藉由抗體與膜LOX-1結合的非線性靶介導的清除之兩室模型描述了SC投與後LOX-1抗體之PK。使用零級生產速率、一級內化和降解速率以及產生可溶性LOX-1的一級酶裂解速率來類比膜結合的LOX-1之量。隨後假定以一級線性消除速率從血清中清除可溶性LOX-1。該模型包括LOX-1抗體與可溶性和膜結合的LOX-1兩者之結合，假設結合親和力相同。
使用非線性混合效應模型和來自1期研究的PKPD數據估計模型參數。在該模型中，將治療開始前的可溶性LOX-1設定為在1期研究中觀察到的各患者之基線可溶性LOX-1水平。在基於文獻數據和內部臨床前數據進行估計之前，以下參數係固定的：膜LOX-1之內化和降解速率以及可溶性LOX-1在血清中之半衰期。日本裔之影響作為非特異性清除之共變量包括在內。
在MI後的參與者中，基於可用的數據，可溶性LOX水平係在T2DM之1期研究中觀測到的水平之3-4倍。假設較高水平的基線可溶性LOX反映更多的膜結合LOX，繼而藉由靶介導的清除轉化為MEDI6570之更高清除。因此，預期在MI後患者中需要較高的劑量以實現與在T2DM患者中相同的藥物暴露和sLOX-1抑制。使用包括個體間變異性之模型來類比10,000名虛擬患者。基線可溶性LOX-1從來自先前研究的MI後患者中之觀測值重新取樣，以考慮MI後患者中基線可溶性LOX-1與T2DM患者中觀測到的基線可溶性LOX-1值相比的預期差異。針對每4週SC投與一次的30 mg至500 mg的劑量範圍進行模擬。
基於該研究之結果，預計最高的400 mg Q4W劑量將在大多數參與者中阻斷LOX-1並抑制游離sLOX-1。特別地，對於接受400 mg Q4W劑量的大多數患者，預期在劑量之間的整個時間內達到至少90%的抑制。例如，sLOX1基線水平與MI後患者之sLOX1基線水平相似的患者之基線sLOX1之中數%可以在劑量之間的整個時間內保持低於10%。預計250 mg Q4W之劑量對於大多數患者將實現50%的抑制水平。預期150 mg Q4W劑量克服靶介導的藥物動向，從而提供LOX-1受體抑制，其轉化為對具有既往MI的參與者中預計的平均游離sLOX-1水平之＞90%的抑制，特別是對於至少大部分給藥間隔而言。對於平均參與者，預期50 mg Q4W劑量將在部分給藥間隔內但不持續整個給藥間隔抑制LOX-1。預期50 mg Q4W劑量可以合理地估計出具有既往MI的參與者之起效時間。
入選和排除標準
入選標準為： -      ≥40歲 -      必須滿足所有以下3個標準： o    篩選當天在 MI 後 30-365 天（STEMI或NSTEMI） o    篩選當天 hs-CRP 水平 ≥ 1 mg/L-      體重指數為18至40 kg/m 2-      不能懷孕或哺乳，必須是不具備生育能力的人（停經後並且LH/FSH在停經後的範圍內，或有不可逆手術絕育之證明文件） -      必須具有可評價的、隨機化前的冠狀動脈CTA，有可量化的、非鈣化的斑塊
應根據MI後患者長期管理的現有指南考慮參與者使用高強度他汀類藥物。參與者應理想地在研究的整個治療期內使用穩定劑量的降脂治療；因此，應努力在隨機化前最大化他汀類藥物的強度。
心血管排除標準包括： -      計畫的PCI -      CABG史或計畫的CABG -      過去3個月內發生過MI後心包炎 -      持續的NYHA IV HF -      心房震顫 -      持續性異常BP（SBP ＜ 90或＞ 180，DBP ＞ 100 mmHg）
次要終點
次要終點包括： -      NT-proBNP濃度之變化 -      以下方面的變化：藉由心臟超音波圖測量的LVEF（左心室射出分率）和GLS（整體縱向應變）（在所有患者中進行評估，包括基線時LVEF ＞50%的患者，其中由於該值已經在「正常範圍」內，效應可能不可見；以及基線LVEF ＜50%的亞組中之患者） -      以下方面的變化：藉由CTA成像測量的整體非鈣化斑塊體積、低衰減斑塊體積和脂肪衰減指數（炎症） -      干預和追蹤期期間在血清中測量的MEDI 6570之免疫原性（抗藥物抗體和滴定量） -      干預和追蹤期期間在血清中測量的MEDI6570之PK，包括C max（最大濃度）和t 1/2（半衰期）。
探索性終點
探索性終點包括： -      以下方面的變化：hs-CRP、IL-6、MPO（髓過氧化酶）、MMP-9（基質金屬肽酶9）和游離sLOX-1 -      以下方面的變化：藉由心臟超音波圖測量的心室舒張末期容積指數、心室收縮末期容積指數、左心房容積指數、E/e’比率[二尖瓣充盈早期速度/二尖瓣環舒張早期速度（比率）] -      以下方面的變化：藉由CTA成像測量的%動脈粥瘤體積和高風險斑塊特徵（正性重塑、尿布環征、點狀鈣化和低衰減斑塊）。脂肪放射組學譜之變化（血管周隙中之炎症）。 -      至MACE（CV死亡、MI、中風或冠狀動脈血運重建之複合事件）之時間 -      至CV死亡或心臟衰竭住院治療之時間。
實例 15 ： sLOX-1 測定方案
試劑製備：捕獲試劑：臨用前，將捕獲試劑在1x DPBS中稀釋至5.0 μg/mL。檢測試劑：臨用前，將檢測試劑在測定稀釋劑中稀釋至1.0 μg/mL。MSD® Tris洗滌緩衝液：1x MSD® Tris洗滌緩衝液由10x儲備液藉由用實驗室級水稀釋而製備。讀數緩衝液T：2x讀數緩衝液T由4x儲備液藉由用實驗室級水稀釋而製備，並在製備當天使用。3%和1% MSD®阻斷劑A：在1x DPBS中以3%（用作阻斷緩衝液）和1%（用作測定稀釋劑）製備MSD®阻斷劑A。在製備後24小時內使用3%和1%的阻斷劑A。
測定程序：
1) 製備捕獲抗體並以25 μL/孔添加到MSD® 96孔高結合板中。將板密封並在冰箱中孵育最少一夜至最多三夜。
2) 第二天，將MSD®板用300 μL/孔的洗滌緩衝液洗滌4次並吸乾。向MSD®板中添加150 μL/孔的阻斷緩衝液。將板密封並在設定為25°C（標稱）和700 rpm的板振盪器中孵育60 ± 10分鐘。
3) 將 MSD®板用300 μL/孔的洗滌緩衝液洗滌4次並吸乾。向MSD®板中添加25 μL/孔的MSD®稀釋劑2。將板密封並在設定為25°C（標稱）和700 rpm的板振盪器中孵育30 ± 5分鐘。
4) 不洗滌板，將25 μL標準品/VC/樣本添加到MSD®板之適當孔中（來自步驟3的保留在孔中之25 μL稀釋劑2構成MRD）。將板密封並在設定為25°C（標稱）和700 rpm的板振盪器中孵育120 ± 10分鐘。
5) 將 MSD®板用300 μL/孔的洗滌緩衝液洗滌4次並吸乾。向MSD®板之適當孔中添加25 μL/孔的檢測試劑。將板密封並在設定為25°C（標稱）和700 rpm的板振盪器中孵育60 ± 5分鐘。
6) 將 MSD®板用300 μL/孔的洗滌緩衝液洗滌4次並吸乾。向MSD®板中添加150 μL/孔的2x讀數緩衝液T。在10分鐘內在MSD®儀器上讀取MSD®板。
數據分析：在MSD®工作臺（v4.0.12）軟體中使用四參數邏輯曲線擬合進行分析，響應加權因數為1/y2。
無
[ 圖 1].人全血上清液中之游離 (A) 和總 (B) sLOX-1。oxLDL = 氧化低密度脂蛋白；sLOX-1 = 可溶性凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1。將人全血用MEDI6570、同種型抗體或載體對照預處理30分鐘，然後用oxLDL刺激24小時。條表示平均值+/- SEM。每組N = 5。
[ 圖 2].石蟹獼猴全血上清液中之游離 (A) 和總 (B) sLOX-1。ANOVA = 變異數分析；oxLDL = 氧化低密度脂蛋白；sLOX-1 = 可溶性凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體1。將石蟹獼猴全血用MEDI6570、同種型對照抗體或載體對照預處理30分鐘，然後用oxLDL刺激24小時。條表示平均值+/- SEM。每組N = 5。
[ 圖 3].MEDI6570抑制配位基結合。AGE-BSA = 晚期糖基化終產物-牛血清白蛋白；CRP = c反應蛋白；IgG = 免疫球蛋白G；oxLDL = 氧化低密度脂蛋白。在384孔稀釋板中將抗體在測定緩衝液（PBS/0.1% BSA/0.01%吐溫20）中滴定超過24個點，一式兩份。
[ 圖 4].MEDI6570抑制人PBMC中之細胞介素釋放。ELISA = 酶聯免疫吸附測定；IL = 白血球介素；oxLDL/ox-LDL = 氧化低密度脂蛋白；PBMC = 周邊血單核細胞；TNFa = 腫瘤壞死因子α。在存在和不存在50 μg/mL MEDI6570的情況下，將來自5名健康參與者之PBMC與30 μg/mL oxLDL在37°C下孵育1小時。24小時後收集上清液，並使用ELISA Meso Scale Discovery平臺進行促炎細胞介素測量。圖示的符號表示平均值+/- SEM，每組N = 6。
[ 圖 5].人M1巨噬細胞中攝取的oxLDL (A) 和oxVLDL (B)。Ab = 抗體；ANOVA = 變異數分析；hr = 小時；oxLDL = 氧化低密度脂蛋白；PBMC = 周邊血單核細胞；RCU = 總紅色物件積分強度。圖示的符號表示平均值+/- SEM。每組N = 3。MEDI6570抑制單核細胞衍生的人巨噬細胞攝取的oxLDL (A) 和oxVLDL (B)。分離原代PBMC衍生的CD14+單核細胞，並使其分化成巨噬細胞，然後極化成M1表現型。標記的oxLDL (A) 和oxVLDL (B) 之攝取被量化為15 hr內細胞層內紅色螢光強度之增加。MEDI6570預處理導致oxLDL和oxVLDL之攝取減少。點和條表示平均值± SEM；N = 6個獨立供體；**p＜0.01，***p＜0.001，****p＜0.0001（二因子ANOVA）。
[ 圖 6].藉由油紅O染液在人M1巨噬細胞中測量的泡沫細胞百分比。單因子ANOVA Tukey多重比較檢驗。***p＜0.0001，**p＜0.005。ANOVA = 變異數分析；oxLDL = 氧化低密度脂蛋白。條表示平均值+/- SEM，n = 5。
[ 圖 7].評估M1巨噬細胞之胞葬作用之總積分強度。單因子ANOVA Tukey多重比較檢驗；****p＜0.0001，p＜0.05，n = 3。ANOVA = 變異數分析；oxLDL = 氧化低密度脂蛋白；RCU = 總紅色物件積分強度。條表示平均值+/- SEM。每組N = 3。
[ 圖 8].響應於oxLDL (A) 或LDL (B) 暴露的MMP-9產生。ACS = 急性冠狀動脈症候群；ANOVA = 變異數分析；LDL = 低密度脂蛋白；MMP-9/MMP9 = 基質金屬蛋白酶9；NS = 無統計學顯著性；oxLDL = 氧化低密度脂蛋白；RDU = 總紅色物件積分強度。用MEDI6570、同種型對照抗體或載體對照預處理巨噬細胞30分鐘，然後在無血清培養基中暴露於從患有ACS的參與者之血清分離的oxLDL (A) 或LDL (B) 4小時。藉由酶譜分析條件培養基之MMP-9活性。(A)：條表示平均值+/- SEM。每組N = 3。(B) 點表示各個值，用相應的平均值+/- SEM示出。N = 16個ACS供體。
[ 圖 9].響應於來自健康/ACS供體的HDL之人巨噬細胞中之ATF3核定位。ATF3 = 活化轉錄因子3；HDL = ATF3核訊息之高密度脂蛋白定量。條表示平均值+/- SEM，N = 5個健康供體；N = 9個ACS供體。
[ 圖 10].原代人巨噬細胞中之活性含氧物（ROS）。AGE = 晚期糖基化終產物；ISO = 同種型對照；ox-HDL = 氧化高密度脂蛋白膽固醇；ox-LDL = 氧化低密度脂蛋白；oxVLDL = 氧化極低密度脂蛋白。用MEDI6570或同種型抗體預處理巨噬細胞30分鐘，然後暴露於ox-LDL、ox-VLDL、ox-HDL或AGE 5小時。在ThermoFisher CX7上用螢光ROS感測染料CellROX green測量和量化活性含氧物。繪製的符號表示平均值+/-SEM。N = 3-5個供體。
[ 圖 11].原代人巨噬細胞中之半胱天冬酶3/7活性 (A) 和組織蛋白酶L表現 (B)。ox-LDL = 氧化低密度脂蛋白。用MEDI6570或同種型抗體預處理巨噬細胞30分鐘，然後暴露於ox-LDL 16小時。在發光測定中藉由半胱天冬酶3/7活性測量細胞凋亡。繪製的符號表示各個值，用相應的平均值+/- SEM示出。N = 5個供體。
*p＜0.05；單因子ANOVA Sidak事後分析。(B) 原代人單核細胞衍生的巨噬細胞中之組織蛋白酶L表現。在暴露於oxLDL 4 h後測量組織蛋白酶L。N = 8個供體。單因子ANOVA Dunnett事後檢驗*p＜0.05；**p＜0.01，單因子ANOVA Sidak事後分析。
[ 圖 12].1期SAD/MAD研究設計。X = 90，Y = 150，Z = 250。A部分 - 安慰劑 - 6 : 2隨機化。B部分 - 安慰劑 - 10 : 3和10 : 4隨機化。
[ 圖 13].隨時間的sLOX-1 - 1期SAD研究48名T2D受試者，6個佇列，5個劑量水平，6 : 2隨機化。LLQ = 定量水平。上圖：隨時間的游離sLOX-1。下圖：隨時間的sLOX-1相對於基線百分比變化。
[ 圖 14].隨時間的sLOX-1 - 1期MAD研究40名T2D受試者，3個佇列，3個劑量水平，1 : 1 : 1 : 1隨機化，第1天、第29天和第57天給藥。LLQ = 定量水平。上圖：隨時間的游離sLOX-1。下圖：隨時間的sLOX-1相對於基線百分比變化。
[ 圖 15].MAD佇列中非鈣化斑塊體積（NCPV）之變化（A：所有受試者，B：在基線時具有可量化斑塊之受試者，C：根據患者數據，D：病變最嚴重的節段）。A.所有受試者 - 僅包括進行了基線和追蹤CTA之受試者：安慰劑（n = 10）平均變化值 = 3.30，90 mg（n = 9）平均變化值 = -13.75，150 mg（n = 9）平均變化值 = -11.69，250 mg（n = 9）平均變化值 = -1.12，所有治療組（n = 27）平均變化值 = -8.85。B.具有斑塊之受試者 - 安慰劑（n = 5）平均變化值 = 6.60，90 mg（n = 4）平均變化值 = -30.9，150 mg（n = 6）平均變化值 = -17.53，250 mg（n = 5）平均變化值 = -2.02，所有治療組（n = 15）平均變化值 = -15.93。C.根據患者變化。D.每名患者之病變最嚴重的冠狀動脈節段之NCPV變化。所有治療組中相對於基線的絕對平均變化為-13.42%，90 mg佇列中為-27.68%，150 mg佇列中為-17.32%，250 mg佇列中增加2.66%。這可能與該佇列中之低基線斑塊水平有關 - 參見C（幾乎沒有消退空間）。
[ 圖 16].MAD佇列中低衰減非鈣化斑塊體積之變化（A：所有受試者，B：在基線時具有可量化斑塊之受試者）。A.所有受試者 - 僅包括進行了基線和追蹤CTA之受試者：安慰劑（n = 10）平均變化值 = 1.03，90 mg（n = 9）平均變化值 = -3.30，150 mg（n = 9）平均變化值 = -3.73，250 mg（n = 9）平均變化值 = -3.19，所有治療組（n = 27）平均變化值 = -3.41。B.具有斑塊之受試者 - 安慰劑（n = 5）平均變化值 = 2.06，90 mg（n = 4）平均變化值 = -7.42，150 mg（n = 6）平均變化值 = -5.60，250 mg（n = 5）平均變化值 = -5.74，所有治療組（n = 15）平均變化值 = -6.13。
[ 圖 17].MAD佇列中百分比動脈粥瘤體積之變化（A：所有受試者，B：在基線時具有可量化斑塊之受試者）。A.所有受試者 - 僅包括進行了基線和追蹤CTA之受試者：安慰劑（n = 10）平均變化值 = 1.40，90 mg（n = 9）平均變化值 = -1.59，150 mg（n = 9）平均變化值 = -2.17，250 mg（n = 9）平均變化值 = 1.03，所有治療組（n = 27）平均變化值 = -0.91。B.具有斑塊之受試者 - 安慰劑（n = 5）平均變化值 = 2.79，90 mg（n = 4）平均變化值 = -3.59，150 mg（n = 6）平均變化值 = -3.26，250 mg（n = 5）平均變化值 = 1.86，所有治療組（n = 15）平均變化值 = -1.64。
[ 圖 18].MAD佇列中總斑塊體積之變化（A：所有受試者，B：在基線時具有可量化斑塊之受試者）。A.所有受試者 - 僅包括進行了基線和追蹤CTA之受試者：安慰劑（n = 10）平均變化值 = 3.60，90 mg（n = 9）平均變化值 = -14.00，150 mg（n = 9）平均變化值 = -16.50，250 mg（n = 9）平均變化值 = -1.37，所有治療組（n = 27）平均變化值 = -10.62。B.具有斑塊之受試者 - 安慰劑（n = 5）平均變化值 = 7.20，90 mg（n = 4）平均變化值 = -31.50，150 mg（n = 6）平均變化值 = -24.75，250 mg（n = 5）平均變化值 = -2.46，所有治療組（n = 15）平均變化值 = -19.12。
[ 圖 19].IIb期研究設計。將開展隨機（1 : 1 : 1 : 1）、雙盲、安慰劑對照、平行組研究以評價MEDI6570在具有既往心肌梗塞、持續性炎症和N-末端前激素腦利鈉肽原升高的參與者中之功效和安全性。在隨機化前不超過42天進行篩選。基線成像發生在篩選訪視後且在隨機化前不超過21天。BNP = 腦利鈉肽原，CTA = 電腦斷層掃描血管造影術，echo = 心臟超音波圖，EOS = 研究結束，hs-CRP = 高敏C反應蛋白，NT-proBNP = N-末端前激素腦利鈉肽原，Q4W = 每4週，SC = 皮下。
[ 圖 20].將CD68+M1巨噬細胞暴露於oxLDL 24 h，並藉由流動式細胞分析術測量Tyro3、MerTK和Axl酪胺酸激酶受體之表面表現。在有和沒有oxLDL刺激的情況下Lox-1+細胞上TAM之平均螢光強度（MFI）（n = 3個供體）(A)。在有和沒有oxLDL刺激的情況下，檢查CD68+/Lox-1+和CD68+/Lox-1細胞上的AXL表面表現（n = 3個供體）。在細胞培養物上清液中測量可溶性AXL（sAXL）(C)。數據顯示為平均值±s.e.m。* p ＜ 0.05，** p ＜ 0.01，*** p ＜0.001，**** p ＜ 0.0001。
無
 
                         序列表
          <![CDATA[<110>  英商梅迪繆思有限公司（MedImmune Limited）]]>
          <![CDATA[<120>  用於治療血管炎症、動脈粥樣硬化和相關障礙之方法]]>
          <![CDATA[<130>  LOX1-500-US-PSP[2]]>]
          <![CDATA[<160>  14    ]]>
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          Gly Phe Asp Pro Glu Asp Phe Lys Tyr His Thr His Gln Lys Phe Gln 
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          Gly Met Asp Val 
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          Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His 
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          Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Trp Val 
          1               5                   10      
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          caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcgcctc cgtgaaggtg       60
          tcctgcaagg tgtccggcta caccctgacc gagctgtcca tgcactgggt ccgacaggcc      120
          cctggcaagg gcctggaatg gatgggcggc ttcgaccccg aggacttcaa gtaccacacc      180
          caccagaaat tccagggcag agtgaccatg accgaggaca cctccaccga caccgcctac      240
          atggaactga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actactgtgc cctggtctgg      300
          ggcacacagg gaaagggcgt gcggggctgg gactactact acggcatgga cgtgtggggg      360
          caggggacca cggtcaccgt ctcctca                                          387
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          <![CDATA[<211>  129]]>
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          <![CDATA[<400>  8]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Phe Lys Tyr His Thr His Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Leu Val Trp Gly Thr Gln Gly Lys Gly Val Arg Gly Trp Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser 
          <![CDATA[<210>  9]]>
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          cagtctgtcg tgacgcagcc tccttctgtg tctggtgctc ctggccagag agtgaccatc       60
          tcttgtaccg gctcctcctc taacatcggc gctggctacg atgtgcactg gtatcagcag      120
          ctgcctggca cagctcccaa gctgctgatc tacggcaact ccaacagacc ttctggcgtg      180
          cccgacagat tctccggctc taagtctggc acctccgctt ctctggctat cactggactg      240
          caggccgagg acgaggccga ctactactgc cagtcttacg actcctctct gtccggatgg      300
          gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc cta                                   333
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          <![CDATA[<400>  10]]>
          Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110     
          <![CDATA[<210>  11]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  11]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 
              50                  55                  60                  
          Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  13]]>
          <![CDATA[<211>  459]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Phe Lys Tyr His Thr His Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Leu Val Trp Gly Thr Gln Gly Lys Gly Val Arg Gly Trp Asp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
              130                 135                 140                 
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                  195                 200                 205             
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
                          245                 250                 255     
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                  275                 280                 285             
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
              290                 295                 300                 
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
                          325                 330                 335     
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                      340                 345                 350         
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 
                  355                 360                 365             
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
              370                 375                 380                 
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
                          405                 410                 415     
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                      420                 425                 430         
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                  435                 440                 445             
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455                 
          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  217]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成的]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Gln Ser Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 
                  115                 120                 125             
          Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 
                      180                 185                 190         
          His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 
                  195                 200                 205             
          Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215
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Claims (32)

  1. 一種在治療受試者之與血管炎症、冠狀動脈炎症和/或動脈粥樣硬化相關的疾病之方法中使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向該受試者投與該LOX-1結合蛋白，並且其中該方法減小該受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積。
  2. 一種在減小有需要的受試者之冠狀動脈斑塊體積之方法中使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向該受試者投與治療有效量的該LOX-1結合蛋白。
  3. 一種在預防有需要的受試者之心臟衰竭之方法中使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向該受試者投與治療有效量的該LOX-1結合蛋白。
  4. 一種在減少有需要的受試者之血管和/或冠狀動脈炎症之方法中使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向該受試者投與治療有效量的該LOX-1結合蛋白。
  5. 一種在治療有需要的受試者之動脈粥樣硬化之方法中使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向該受試者投與治療有效量的該LOX-1結合蛋白，並且其中該方法減小該受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積。
  6. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向該受試者投與多個劑量的該LOX-1結合蛋白，其中每個劑量在緊接的前一劑量後約4週向該受試者投與。
  7. 如前述請求項中任一項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法減小該受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積、低衰減冠狀動脈斑塊體積和/或%動脈粥瘤。
  8. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法減小該受試者病變最嚴重的冠狀動脈節段中之非鈣化冠狀動脈斑塊體積、低衰減冠狀動脈斑塊體積和/或%動脈粥瘤。
  9. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法減小該受試者之整體非鈣化冠狀動脈斑塊體積、整體低衰減冠狀動脈斑塊體積和/或整體%動脈粥瘤。
  10. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法使該受試者病變最嚴重的冠狀動脈節段中之非鈣化冠狀動脈斑塊體積或該受試者之整體非鈣化冠狀動脈斑塊體積減小至少1 mm 3、至少2 mm 3、至少3 mm 3、至少4 mm 3、至少5 mm 3、至少6 mm 3、至少7 mm 3、至少8 mm 3、至少9 mm 3或至少10 mm 3，合適地其中該方法使該受試者病變最嚴重的冠狀動脈節段中之非鈣化冠狀動脈斑塊體積或該受試者之整體非鈣化冠狀動脈斑塊體積減小至少10 mm 3。
  11. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中在投與該LOX-1結合蛋白之前，該受試者具有可藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術檢測到的非鈣化斑塊，視需要地其中該方法包括藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術測量該受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積，並且如果該受試者具有可檢測到的非鈣化冠狀動脈斑塊，則選擇該受試者用該LOX-1結合蛋白進行治療。
  12. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中在投與該LOX-1結合蛋白之前，該受試者已經經歷心肌梗塞。
  13. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中與健康受試者相比，該受試者具有與升高的血清可溶性LOX-1水平相關的病症。
  14. 如請求項13所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該受試者患有糖尿病，諸如2型糖尿病。
  15. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該受試者患有心血管疾病或有發生心血管疾病之風險，視需要地其中該心血管疾病與血管炎症、冠狀動脈炎症和/或動脈粥樣硬化相關。
  16. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該受試者患有選自以下項之疾病或有發生該等疾病之風險：急性冠狀動脈症候群（ACS）、心肌梗塞（MI）、中風、冠狀動脈疾病（CAD）、頸動脈疾病、周圍動脈疾病、動脈粥樣硬化相關的動脈瘤、血管功能異常、再狹窄、再灌注損傷、缺血、微血管疾病和心肌缺血。
  17. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該受試者患有心臟衰竭或有發生心臟衰竭之風險。
  18. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中向該受試者投與該LOX-1結合蛋白之步驟包括投與： 約30 mg、約50 mg、約90 mg、約150 mg、約250 mg、約400 mg或約500 mg的劑量；或者 約30至約500 mg LOX-1結合蛋白、約50至約500 mg LOX-1結合蛋白、約90至約500 mg LOX-1結合蛋白、約50 mg至約400 mg、約150至約400 mg或約250至約400 mg LOX-1結合蛋白的劑量。
  19. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中向該受試者投與該LOX-1結合蛋白之步驟包括投與約30 mg、約50 mg、約90 mg、約250 mg、約400 mg或約500 mg的劑量，視需要地其中每個劑量為約90 mg、約150 mg、約250 mg或約400 mg的劑量。
  20. 如請求項19所述使用的LOX-1結合蛋白，其中每個劑量為約150 mg或至少150 mg，其中每個劑量為約400 mg，或者其中每個劑量為約250 mg。
  21. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括以下步驟：向該受試者投與多個劑量的該LOX-1結合蛋白，其中每個劑量在緊接的前一劑量後約4週向該受試者投與，其中每個劑量為約50 mg、約90 mg、約150 mg、約250 mg或約400 mg的劑量，視需要地約150 mg、約250 mg或約400 mg的劑量，並且其中每個劑量皮下投與。
  22. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法減小該受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或該受試者之低衰減斑塊體積和/或該受試者之%動脈粥瘤，其中非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積和/或%動脈粥瘤的該減小藉由對基線時和治療約12週後、治療約16週後、治療約17週後、開始治療後約121天、治療約32週後、治療約36週後或開始治療後約252天的非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積和/或%動脈粥瘤進行比較來評估，視需要地其中非鈣化冠狀動脈斑塊體積、低衰減斑塊體積和/或%動脈粥瘤之該減小相對於基線時病變最嚴重的冠狀動脈節段來評估。
  23. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法減小該受試者之血管周圍脂肪衰減指數，如藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術所評估。
  24. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法增加該受試者之冠狀動脈管腔體積和/或動脈血流儲備，如藉由冠狀動脈電腦斷層掃描血管造影術所評估。
  25. 如任一前述請求項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法引起：左心室射出分率（LVEF）增加、該受試者之整體縱向應變（GLS）增加和/或該受試者之E/e’比（二尖瓣充盈早期速度/二尖瓣環舒張早期速度）降低，如藉由心臟超音波圖所評估。
  26. 一種在治療或預防有需要的受試者之疾病之方法中使用的LOX-1結合蛋白，其中該方法包括向該受試者投與該LOX-1結合蛋白，其中向該受試者投與該LOX-1結合蛋白之步驟包括投與約30 mg、約50 mg、約90 mg、約150 mg、約250 mg、約400 mg或約500 mg的劑量，其中該方法包括向該受試者投與多個劑量的該LOX-1結合蛋白，並且其中每個劑量在緊接的前一劑量後約4週向該受試者投與。
  27. 如請求項26所述之方法，其中該方法減小該受試者之非鈣化冠狀動脈斑塊體積和/或低衰減斑塊體積，其中該疾病係受試者之與血管炎症、冠狀動脈炎症和/或動脈粥樣硬化相關的疾病，其中該疾病係心臟衰竭，其中該LOX-1結合蛋白在減小有需要的受試者之冠狀動脈斑塊體積之方法中使用，其中該LOX-1結合蛋白在減少有需要的受試者之血管和/或冠狀動脈炎症之方法中使用，並且/或者其中該LOX-1結合蛋白在治療有需要的受試者之動脈粥樣硬化之方法中使用。
  28. 如前述請求項中任一項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該LOX-1結合蛋白係抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段，視需要地其中該抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段包括： 包含SEQ ID NO:1的胺基酸序列之重鏈互補決定區1（HCDR1）； 包含SEQ ID NO:2的胺基酸序列之重鏈互補決定區2（HCDR2）； 包含SEQ ID NO:3的胺基酸序列之重鏈互補決定區3（HCDR3）； 包含SEQ ID NO:4的胺基酸序列之輕鏈互補決定區1（LCDR1）； 包含SEQ ID NO:5的胺基酸序列之輕鏈互補決定區2（LCDR2）；以及 包含SEQ ID NO:6的胺基酸序列之輕鏈互補決定區3（LCDR3）。
  29. 如請求項28所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段包含： (i) 與SEQ ID NO: 8之重鏈可變區序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同一性的胺基酸序列；和/或 (ii) 與SEQ ID NO: 10之輕鏈可變區序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%同一性的胺基酸序列。
  30. 如請求項29所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該抗LOX-1抗體或其LOX-1結合片段包含：SEQ ID NO: 8之胺基酸序列和/或SEQ ID NO: 10之胺基酸序列。
  31. 如請求項28-30中任一項所述使用的LOX-1結合蛋白，其中該抗LOX-1抗體包含輕鏈免疫球蛋白恒定結構域，該恒定結構域係人Ig λ恒定結構域，視需要地其中該抗LOX-1抗體包含人IgG1重鏈恒定結構域。
  32. 如請求項31所述使用的LOX-1結合蛋白，其中IgG1恒定Fc區結構域在位置234、235和331處含有突變，其中位置編號根據Kabat中之EU索引，視需要地其中該IgG1 Fc結構域含有突變L234F、L235E和P331S，其中位置編號根據Kabat中之EU索引。
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