JP2016196485A - デュアルv領域抗体様タンパク質の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
あり、IL−4、IL−5、IL−6、IL−9、IL−10およびIL−13を産生する(非特許文献20)。Th2型免疫応答は、特定のサイトカイン(例えば、IL−4、IL−13)および特定の型の抗体(IgE、IgG4)の生成を特徴とし、涙目および喘息症状、例えば、気道炎症および肺における気道筋肉細胞の収縮を生じ得るアレルギー性反応に典型的である。
号2および配列番号4はそのペプチドリンカーで互いに連結される。さらなる実施形態において、ペプチドリンカーは配列番号6からなる。別の実施形態において、安全治療用量は約300mg以下である。さらなる実施形態において、安全治療用量は、10mg、20mg、40mg、80mg、150mgおよび300mgからなる群より選択される。
結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の最大安全治療用量である。本発明のさらなる実施形態において、デュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片は、配列番号1および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖と、配列番号2および配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖とを含む。さらなる実施形態において、配列番号1および配列番号3はペプチドリンカーで互いに連結され、配列番号2および配列番号4はそのペプチドリンカーで互いに連結される。さらなる実施形態において、ペプチドリンカーは配列番号6からなる。別の実施形態において、安全治療用量は約300mg以下である。さらなる実施形態において、安全治療用量は、10mg、20mg、40mg、80mg、150mgおよび300mgからなる群より選択される。
るデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の最大安全治療用量である。本発明のさらなる実施形態において、このデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片は、配列番号1および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖と、配列番号2および配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖とを含む。さらなる実施形態において、配列番号1および配列番号3はペプチドリンカーで互いに連結され、配列番号2および配列番号4はそのペプチドリンカーで互いに連結される。さらなる実施形態において、ペプチドリンカーは配列番号6からなる。別の実施形態において、安全治療用量は約300mg以下である。さらなる実施形態において、安全治療用量は、10mg、20mg、40mg、80mg、150mgおよび300mgからなる群より選択される。
1および配列番号3はペプチドリンカーで互いに連結され、配列番号2および配列番号4はそのペプチドリンカーで互いに連結される。さらなる実施形態において、ペプチドリンカーは配列番号6からなる。別の実施形態において、安全治療用量は約300mg以下である。さらなる実施形態において、安全治療用量は、10mg、20mg、40mg、80mg、150mgおよび300mgからなる群より選択される。
sCRP>10mg/L、心筋トロポニンI(cTnI)>2×ULN、心電図(ECG)マシンでの心室の脱分極および再分極時間(QT)からなる群より選択される1つまたはそれ以上の事象を測定する工程であって、QTは、QTc≧500msである、ECGマシンによって自動的に補正されたものであり(QTc)、重症皮膚反応は、IP注射の部位に局所的である、工程;および(c)(b)で測定された1つまたはそれ以上の前記事象が出現していないことを決定する工程を含み、前記用量が、前記ヒト対象に投与された前記安全治療用量として同定される、上記方法である。本発明のさらなる実施形態において、デュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片は、配列番号1および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖と、配列番号2および配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖とを含む。さらなる実施形態において、配列番号1および配列番号3はペプチドリンカーで互いに連結され、配列番号2および配列番号4はそのペプチドリンカーで互いに連結される。さらなる実施形態において、ペプチドリンカーは配列番号6からなる。別の実施形態において、安全治療用量は約300mg以下である。さらなる実施形態において、安全治療用量は、10mg、20mg、40mg、80mg、150mgおよび300mgからなる群より選択される。
配列番号2および配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖とを含む。さらなる実施形態において、配列番号1および配列番号3はペプチドリンカーで互いに連結され、配列番号2および配列番号4はそのペプチドリンカーで互いに連結される。さらなる実施形態において、ペプチドリンカーは配列番号6からなる。別の実施形態において、安全治療用量は約300mg以下である。さらなる実施形態において、安全治療用量は、10mg、20mg、40mg、80mg、150mgおよび300mgからなる群より選択される。
および抗ヒトIL−4抗体に、IL−4およびIL−13に結合できる二重特異性抗体を含む試験サンプルを添加する工程;(d)IL−4およびIL−13に結合できる二重特異性抗体を含む試験サンプルならびにヒトIL−4および抗ヒトIL−4抗体に、ヒトIL−13を添加する工程;(e)IL−4およびIL−13に結合できる二重特異性抗体を含む試験サンプルならびにヒトIL−4および抗ヒトIL−4抗体に、ビオチン化抗ヒトIL−13抗体を添加する工程;および(f)ビオチン化抗ヒトIL−13抗体ならびにIL−4およびIL−13に結合できる二重特異性抗体を含む試験サンプルならびにヒトIL−4および抗ヒトIL−4抗体に、タグ標識化ストレプトアビジンを添加する工程;および(g)ビオチン化抗ヒトIL−13抗体に結合したタグ標識化ストレプトアビジンの量を定量する工程を含み、結合したタグ標識化ストレプトアビジンの量が、試験サンプル中に存在するIL−4およびIL−13に結合できる二重特異性抗体の割合を決定する、上記方法である。本発明のさらなる実施形態において、抗ヒトIL−4抗体は捕捉デバイスに付着される。本発明のさらなる実施形態において、二重特異性抗体は、配列番号1および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖と、配列番号2および配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖とを含む。さらなる実施形態において、配列番号1および配列番号3はペプチドリンカーで互いに連結され、配列番号2および配列番号4はそのペプチドリンカーで互いに連結される。さらなる実施形態において、ペプチドリンカーは配列番号6からなる。
プトアビジンは捕捉デバイスに付着される。
、配列番号2および配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖とを含む。さらなる実施形態において、配列番号1および配列番号3はペプチドリンカーで互いに連結され、配列番号2および配列番号4はそのペプチドリンカーで互いに連結される。さらなる実施形態において、ペプチドリンカーは配列番号6からなる。別の実施形態において、治療有効量は約300mg以下である。さらなる実施形態において、治療有効量は、10mg、20mg、40mg、80mg、150mgおよび300mgからなる群より選択される。
またはデュアルV領域抗体様領域の断片の治療有効量を投与する工程を含む上記方法である。本発明のさらなる実施形態において、デュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片は、配列番号1および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖と、配列番号2および配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖とを含む。さらなる実施形態において、配列番号1および配列番号3はペプチドリンカーで互いに連結され、配列番号2および配列番号4はそのペプチドリンカーで互いに連結される。さらなる実施形態において、ペプチドリンカーは配列番号6からなる。別の実施形態において、治療有効量は約300mg以下である。さらなる実施形態において、治療有効量は、10mg、20mg、40mg、80mg、150mgおよび300mgからなる群より選択される。
mmobilized Cells And Enzymes[IRL Press、(1986年)];B.Perbal、A Practical Guide To Molecular Cloning(1984年);F.M.Ausubelら(編)、Current Protocols in Molecular Biology、John Wiley & Sons,Inc.(1994年)を参照のこと。
列に対して、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示す抗体鎖として解釈され得る。核酸配列に関して、この用語は、参照核酸配列に対して、少なくとも約85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%以上の配列同一性を示すヌクレオチドの配列として解釈され得る。同一性は、当業者に利用可能な任意の生物情報学的ツールを使用して決定され得る。例えば、Basic Local Alignment Search Tool(BLAST)が、配列同一性を決定するために一般に使用される(Altschulら、Journal of Molecular Biology 215巻(3号):403〜410頁、1990年)。
本明細書中で相互交換可能に使用される)のものであり得る。ネイティブまたは野生型の、即ち、集団の人工的に操作されていないメンバーから得られた抗体および免疫グロブリンは、通常、2つの同一の軽(L)鎖および2つの同一の重(H)鎖から構成される、約150,000ダルトンのヘテロテトラマー糖タンパク質である。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン(VH)を有し、その後ろにいくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一
方の端に可変ドメイン(VL)を有し、もう一方の端に定常ドメインを有する。「人工的
に操作されていない」とは、外来の抗原結合分子を含むかまたは発現するように処理されていないことを意味する。野生型とは、対立遺伝子もしくは多型または抗原結合分子のアミノ酸を変化させるためのある形態の操作、例えば、変異誘発、組換え法の使用などによって得られたバリアントもしくは誘導体と比較して、集団中で見出される最も関連する対立遺伝子もしくは種、または操作されていない動物から得られた抗体を指し得る。
びFv断片が含まれるが、これらに限定されない。「機能的断片」または「抗IL−4抗
体および/または抗IL−13抗体のアナログ」は、レセプターがリガンドに結合する能力またはシグナル伝達を開始する能力を、抑止し得るまたは実質的に低下させ得るものである。本明細書中で使用する場合、機能的断片は一般に、「抗体断片」と同義であり、抗
体に関して、レセプターがリガンドに結合する能力またはシグナル伝達を開始する能力を抑止し得るまたは実質的に低下させ得る、例えばFv、Fab、F(ab')2などの断片を指し
得る。「Fv」断片は、非共有会合した1つの重鎖可変ドメインおよび1つの軽鎖可変ド
メインのダイマーからなる(VH−VLダイマー)。その立体配置において、各可変ドメインの3つのCDRは、相互作用して、インタクトな抗体と同様に、VH−VLダイマーの表面上の標的結合部位を規定する。集合的に、6つのCDRが、インタクトな抗体に標的結合特異性を付与する。しかし、単一の可変ドメイン(または標的に特異的な3つのCDRだけを含むFvの半分)さえ、標的を認識しそれに結合する能力を有し得る。
以上のシステインを含むための、CH1ドメインのカルボキシル末端における数個の残基の付加によって、Fab断片とは異なっている。Fab'断片は、F(ab')2ペプシン消化生成物
のヒンジシステインにおけるジスルフィド結合の切断によって生成される。抗体のさらなる酵素処理および化学的処理により、目的の他の機能的断片が得られ得る。
R中に移植され得る。
256巻:495頁(1975年)に記載されたハイブリドーマ法によって作製され得るか、または当技術分野で周知の組換え法によって作製され得る。
zら(1985年)、Nature 314巻:628〜631頁)。
4巻:463〜470頁;Pluckthunら(1997年)Immunotechology 3巻:83〜105頁;Todorovskaら(2001年)J.Immunol.Methods 248巻:47〜66頁)および全長IgGフォーマット(Carter(2001年)J.Immunol.Methods 248巻:7〜15頁)の両方としての、BsAbの効率的な生成のために開発されてきた。
のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメインとを含み、ペプチドリンカーが配列番号1を配列番号3に連結し、ペプチドリンカーが配列番号2を配列番号4に連結する。本発明の1実施形態は、(a)配列番号1および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖ドメイン;(b)配列番号2および配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖ドメイン;(c)配列番号1を配列番号3に連結するペプチドリンカーおよび配列番号2を配列番号4に連結するペプチドリンカーであって、ペプチドリンカーは配列番号6からなるアミノ酸配列を有する、ペプチドリンカー;および(d)定常領域ドメイン、を含む、IL−13およびIL−4に特異的に結合する二重特異性抗体またはその二重特異性抗体断片を含むhuTBTI3_2_1またはSAR156597である。
充分であり得る。したがたて、非ヒト親抗体分子がヒトに対する免疫原性が低い分子へと改変されるように任意の手段が実施され得、ヒト抗体との全体的な配列同一性が常に必要なわけではない。したがって、ヒト化は、例えば、たった数個の残基、特に、抗体分子上に露出しており分子内に埋まっていない、したがって宿主免疫系には容易にアクセスできない残基の単なる置換によっても、達成され得る。かかる方法は、抗体分子上の「可動性」残基または「柔軟性の高い」残基を置換することに関して本明細書中で教示されており、その目的は、そのエピトープまたは決定基に対する抗体の特異性を含むことなく、得られた分子の免疫原性を低下させるまたは削ぐことである。例えば、Studnickaら、Prot Eng 7巻(6号)805〜814頁、1994年;Mol Imm 44巻:1986〜1988頁、2007年;Simsら、J Immunol 151巻:2296頁(1993年);Chothiaら、J Mol Biol 196巻:901頁(1987年);Carterら、Proc Natl Acad Sci USA 89巻:4285頁(1992年);Prestaら、J Immunol 151巻:2623頁(1993年)、WO2006/042333および米国特許第5,869,619号を参照のこと。
R領域を保有するポリペプチドなどが含まれる。ホモログのアミノ酸配列は、天然に存在する抗体のアミノ酸配列と同一である必要はないが、増強された特性または他の有益な特性を有するポリペプチドを得るために、置換アミノ酸、挿入アミノ酸、欠失アミノ酸、タンパク質中に通常見出される20種以外のアミノ酸などを保有するように変更または改変され得る。
結合能またはエピトープ結合能を有する。単鎖Fv断片(scFv)において、抗体のVH
ドメインおよびVLドメインは、柔軟性の高いペプチドによって連結される。典型的には
、リンカーは、約15アミノ酸のペプチドである。リンカーがかなり小さい場合、例えば5アミノ酸の場合、ディアボディが形成される。抗体の最小の結合単位は、CDR、典型的には、十分な特異的認識および結合能を有する重鎖のCDR2である。かかる断片は、分子認識単位すなわちmruと呼ばれる。いくつかのかかるmruは、短いリンカーペプチドで互いに連結され得、したがって、単一のmruよりも高い結合力を有する人工結合タンパク質を形成し得る。
l.2008年:40巻(10号):2174〜82頁)。文献中の証拠は、TH2サイトカインIL−4およびIL−13が、肺の組織再構築および線維症のメディエーターとしてIPFの病理発生において複数の役割を果たしていること(Wynn,TA、Naat.Rev.Immunol、4巻:583〜594頁、2004年)、ならびに肥満細胞、好塩基球、好酸球、マクロファージおよび上皮細胞を含む他の細胞型もまた、これらのサイトカインの潜在的な供給源であり得ること(Gordon SおよびMartinez FO、Immunity Rev.32巻:593〜604頁、2010年)を実証している。IPF患者において、気管支肺胞洗浄液中のIL−13およびIL−4のレベルは、正常コントロールと比較して上昇する。かかる証拠は、これらのサイトカインを抑制または中和することができる治療が、IPF患者における線維症の進行を遅延させる潜在能力を有することを示唆している。両方のサイトカインが、アレルギー性疾患または線維性疾患の病理発生に関与するので、これらのサイトカインのインヒビターは、治療上の利益を提供し得る。
にわたるhsCRP>10mg/L、心筋トロポニンI(cTnI)>2×ULN、心電図(ECG)マシンでの心室の脱分極および再分極時間(QT)からなる群より選択される1つまたはそれ以上の事象を測定することにより、安全治療用量を同定またはモニタリングすることであって、QTは、QTc≧500msである、ECGマシンによって自動的に補正されたものであり(QTc)、重症皮膚反応は、IP注射の部位に局所的であり、C反応性タンパク質(CRP)のレベルは20mg/L未満である。上記事象を計算するために使用される方法は、以下に示す実施例において詳細に考察する。上記事象を計算するために使用される方法は、当業者に一般に公知である。
、例えば溶出カラムが含まれ得る。本発明の1実施形態は、タグ標識化抗体を利用する。タグは、検出が可能な任意のタグであり得る。非限定的な例には、ローダミンなどの蛍光タグ、ルシフェラーゼなどの酵素タグ、またはスルホタグが含まれる。
ヒト化抗IL−4/IL−13二重特異性抗体のクローニングおよび生成
ヒト化抗IL−4/IL−13二重特異性抗体のクローニングおよび生成は、本明細書中でその全体が参照により組み入れるWO2009/052081(PCT/US2008/079787)中に記載されている。参照を容易にするために、短い説明を以下に与える。
、IgG4定常ドメインに融合された、2つの異なる抗体に由来する2つの可変重ドメイン(VH1−VH2)からなる。軽鎖は、10アミノ酸から構成されるリンカー(G4S)2によって互いに接続され、定常κ領域に融合された、2つの異なる抗体に由来する2
つの可変軽ドメイン(VL1−VL2)からなる。
一部をコードするBamHI制限部位(GGA TCC)を導入するPCRによって生成した。8D4−8ヒト化バリアントのVHの3’配列は、IGHG4配列(Q569F4、末端Lysの欠失ならびに二重変異S241PおよびL248Eを有する)への後の融合のための、ApaI制限部位(CH1ドメインの最初のアミノ酸をコードする)で終わっていた。VL8D4−8の3’末端は、IGKC(Gene Bank Accession Number Q502W4)への後の融合のための、定常κ鎖の最初の2つのアミノ酸をコードするBsiWI制限部位で終わっていた。
GGC GGA GGA TCC(配列番号7))の一部をコードするBamHI制限部
位を導入するPCRによって生成した。B−B13バリアントのVHおよびVLの両配列を、それらのそれぞれの5’末端におけるNheI制限部位、その後ろのATG開始コドンおよびリーダーペプチドコード配列を有するように生成した。
して互いに融合させた。B−B13および8D4−8のVLを、(G4S)2リンカー内
のBamHI部位を介して互いに融合させた。したがって、生成された重鎖および軽鎖のタンデムは、以下の組成を有した。
−VH8D4−8−ApaI。
−VL8D4−8−BsiWI。
ヒト全血単球におけるIL−4誘導またはIL−13誘導されたSTAT6リン酸化に対するhuTBTI3_2_1の影響
クエン酸ナトリウムで抗凝固処理したヒト全血を、施設内の正常ドナーパネルから得た。ドナー番号245、217、229および002を使用した。
LP08059であり、リン酸緩衝食塩水(PBS)中5.63mg/mlで供給され、4℃で保存した。
換えヒトIL−4(1ng/ml)またはIL−13(3ng/ml)を各ウェルに添加し、プレートを、15分間37℃、5%CO2中でさらにインキュベートした。次いで、
血球細胞を、37℃で10分間、溶解/固定緩衝液で溶解/固定し、室温で5分間300×gで遠心分離した。上清を除去し、残った細胞ペレットを、リン酸緩衝食塩水で1回洗浄した。細胞を、予め冷却したメタノールで4℃で30分間透過処理し、次いでFACS染色緩衝液(BD、カタログ番号554656)で1回洗浄した。蛍光標識抗体(1:5の最終希釈での抗ホスホ−Stat6−Alexa Fluor 647および1:10の最終希釈での抗CD33−FITC)を細胞に添加し、暗中にて室温で30分間インキュベートした。FACS染色緩衝液で洗浄した後、細胞を、FACS Calibur(商標)フローサイトメトリーで取得して、FACSデータを生成した。
3_2_1の非存在下でIL−4刺激またはIL−13刺激されたサンプルとの間の蛍光強度に基づいてゲーティングした。総単球中のpStat6陽性単球の%を、CellQuest ソフトウェア(BD、バージョン5.2)に基づいて、領域統計から得た。
pStat6+細胞の%をベースラインシグナルとして使用した。最大応答の%を、以下
の式を使用して計算した:
ヒトIPFの肺線維芽細胞からのIL−4誘導またはIL−13誘導されたIL−6放出およびエオタキシン放出に対するhuTBTI3_2_1の影響
特発性肺線維症(IPF)患者のヒト肺線維芽細胞、記号表示LL97A(AlMy)、項目番号CCL−191、F−12K培地(HamのF−12培地のKaighn改変)および胎仔ウシ血清(FBS)は、American Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA)のものであった。ウシ血清由来のアルブミン(BSA)は、Sigma−Aldrich(St.Louis、MO)のものであった。組換えヒトIL−13(rhIL−13)は、PeproTech(Rocky Hill、NJ)のものであり;組換えヒトIL−4(rhIL−4)は、R&D SYSTEMS(Minneapolis、MN)のものであった。ヒトCCL11/エオタキシンおよびIL−6についてのDuoSet ELISA Development Systemは、共にR&D SYSTEMSのものであった。
1%BSA含有F−12K培地で置き換え、プレートを、血清飢餓のために加湿インキュベータ中で37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。次いで、細胞を、1ウェル当
たり200μlの総体積で、15ng/ml(1.2nM)rhIL−13+5ng/ml(0.36nM)rhIL−4の組み合わせと共に、3倍連続希釈した8つの濃度ポイントのhuTBTI3_2_1によって、加湿インキュベータ中で37℃、5%CO2で
一晩処理した。各処理は三連であった。次いで、1ウェル当たり150μlの細胞培養上清を採取し、エオタキシンおよびIL−6のELISAのために、0.1%BSA含有F−12K培地300μl中に希釈した(3倍希釈)。
ar Devices)中で読み取った。540nmでのOD値を、計算の前に450nmでのODから差し引いた。
IPFの肺線維芽細胞におけるIL−4誘導またはIL−13誘導されたLOX発現に対するhuTBTI3_2_1の影響
線維化促進性酵素のIL−4刺激およびIL−13刺激された発現に対するhuTBTI3_2_1の影響を評価するために、リジルオキシダーゼ(LOX)のmRNAレベルを、実施例3に示したのと類似の実験で測定した。LOX遺伝子発現をTaqmanによって決定し、ハウスキーピング遺伝子GAPDHに対して正規化した。
225で実施した。Taqman機器は、7900HT Fast Real−Time PCR System、Applied Biosystems、品番:4330966;シリアル番号:279001674であった。1サンプル当たり20ulの細胞溶解物(または鋳型なしコントロールの場合には水)を、80ulのRTマスターミックス(50ulの2×RT緩衝液、5ulの20×RT酵素ミックス、25ulのRNase非含有水)に添加した。RTシーケンス:37℃で60分間の逆転写、95℃で5分間のRT不活化、4℃で永久維持。TaqmanリアルタイムPCRについて、PCRカクテルを以下のように調製した:10ulのTaqman遺伝子発現マスターミックス(2×)、1ulのTaqman遺伝子発現アッセイ(20×)、1ulのヒトGAPDH内因性コントロール(20×)、3ulの水、5ulのDNAを添加。Taqmanサイクル条件:UDGインキュベーション維持は、50℃で2分間1反復であり、酵素活性化は、95℃で10分間1反復であり、PCRサイクルは、95℃で15秒間その後60℃で1分間を40反復であった。
図4)。この効果は、少なくとも3人のIPF患者由来の肺線維芽細胞において観察された。IL−4およびIL−13は、フィブロネクチンおよびインスリン−増殖因子(IGF;データ示さず)の遺伝子を誘導できなかった。このデータは、IPF対象由来の肺線維芽細胞が、機能的IL−4/IL−13レセプターを発現し、IL−4およびIL−13によるその活性化が、直接的および間接的な線維化促進効果を生じることを実証している。サイトカインIL−4およびIL−13による、IPF患者由来の肺線維芽細胞の線維化促進効果の活性化は、huTBTI3_2_1によって阻害された。
カニクイザルにおけるアレルゲン誘導された急性喘息に対するhuTBTI3_2_1の影響
huTBTI3_2_1はげっ歯類のIL−4にもIL−13にも結合しないので、本発明者らは、肺線維症のげっ歯類モデルにおける保護効果について、この分子を試験できなかった。huTBTI3_2_1はカニクイザルのIL−4およびIL−13に結合するが、この種において利用可能な肺線維症のモデルは存在しない。したがって、肺区画におけるIL−4およびIL−13の効果を阻害するhuTBTI3_2_1の能力を試験するために、本発明者らは、非ヒト霊長類種(カニクイザル)における急性喘息のモデルにおいてその保護効果を調査した。この研究では、アスカリス・スーム(Ascaris
suum)アレルゲンに対して天然に感作される雄性カニクイザル(マカカ・ファシクラリス(Macaca fascicularis))を使用した。
ジの24時間後に再び、測定を行った。気道応答性を、肺抵抗における100%の増加(PC100)を引き起こすのに必要なメタコリンの誘発濃度として計算した。気道応答性の
測定直後に、気管支肺胞洗浄を実施して、気道における総白血球および好酸球の計数を可能にした。細胞計数を、洗浄液1ml当たりの細胞数として表した。抗原チャレンジの前および後のメタコリンPC100値および気道細胞数における差異( )を計算した。
組換えヒトおよびカニクイザルのIL−4およびIL−13によってin vitroで誘導されたTF−1細胞増殖に対するhuTBTI3_2_1の影響
IL−4誘導およびIL−13誘導された細胞活性化を阻害するhuTBTI3_2_1の能力のさらなる研究として、組換えヒトIL−4(hIL−4)およびIL−13(hIL−13)によって誘導されたTF−1細胞(ヒト赤血球系統)増殖の阻害に関するIC50値を決定した。IL−4誘導またはIL−13誘導されたTF−1細胞増殖は、これらのサイトカインの生理活性に関するアッセイとして文献中で一般に使用されている。
IL−4媒介およびIL−13媒介されたTGFβ放出に対するSAR156597の影響
IL−4およびIL−13は、ヒト肺上皮細胞からのTGFβ放出を刺激することが示されている。本発明者らは、ヒト小気道上皮細胞(SAEC)およびヒト気管支上皮細胞(NHBE)からのこの線維化促進性サイトカインの放出に対するSAR156597の影響を決定した。SAECを、小気道上皮培養培地(Lonza)中に1ウェル当たり5
0,000細胞で12ウェルプレート上にプレーティングし、3日間培養した。NHBE細胞を、BMEM(Lonza)中で1ウェル当たり75,000細胞で12ウェルプレート中で3日間培養した。細胞を、5μg/mlインスリンおよび5μg/mlトランスフェリンを含む基礎培地で一晩飢餓状態にし、次いで、種々の濃度のSAR156597の存在下で、15ng/ml(1.2nM)rhIL−13+5ng/ml(0.36nM)rhIL−4の組み合わせで処理した。細胞上清中のTGFβ2を、ELISA(E−biosciences、カタログ番号BMS254)によって決定した。SAR156597は、NHBEおよびSAEC細胞からのIL−4刺激およびIL−3刺激されたTGFβ2放出を、用量依存的様式で阻害した(図8)。
カニクイザルへの2.5mg/kgのヒト化二重特異性抗IL−4/IL−13(huTBTI3_2_1)モノクローナル抗体の5分間の反復静脈内注入後の薬物動態研究
この研究では、IL−4/IL−13に対するヒト化二重特異性モノクローナル抗体(BsAb)huTBTI3_2_1の薬物動態特性を、反復用量投与後に測定した。その目的は、経時的なhuTBTI3_2_1の蓄積が存在することを実証すること、および抗薬物抗体の動物産生をモニタリングすることであった。
g/mLの濃度のスルホタグストレプトアビジン(MSD;#R32AA−1)と共に順次インキュベートすることによって明らかにした。
ことが示された(R2>0.98)。
健康な若い男性対象におけるhuTBTI3_2_1の漸増単一皮下用量の安全性、耐容性および薬物動態の、無作為化二重盲検プラセボ対照研究についての研究設計の概要
これは、ヒトにおけるhuTBTI3_2_1の第1の調査であり、単一皮下(SC)用量の安全性、耐容性および薬物動態(PK)に関する最初の情報を得るために、健康な対象における注意深い用量増大を含んだ。用量増大は、健康な若い男性対象のコホート(18歳〜45歳の年齢、50.0kgと95kgとの間の体重、18.0kg/m2と3
0.0kg/m2との間の肥満度指数;包括的臨床評価によって健康であると認定された
;仰臥位での10分間の安静後の正常な心拍数および血圧:95mmHg<収縮期血圧<140mmHg;45mmHg<拡張期血圧<90mmHg;40bpm<心拍数<100bpm;仰臥位での10分間の安静後の正常な標準的12誘導ECG;120ms<PR<220ms;QRS<120ms;QTc≦430ms;正常範囲内の実験室パラメータ;C反応性タンパク質は、3mg/Lを超えるべきではない(高感度の測定法を使用して);心筋トロポニンIは、実験室標準の上限を超えるべきではない)において実施した。
象からなるように設計した(6人の対象はhuTBTI3_2_1を受け、2人の対象はプラセボを受けた)。この段階的な用量増大設計は、ヒトへの新たな治療的実体の導入に典型的であった。
炎症は、CRPなどの急性期タンパク質の上昇と関連する。高感度の方法論を使用して、高感度C反応性タンパク質(hsCRP)についての正常の上限(ULN)は現在、心血管リスクを評価する目的で、3mg/Lであると述べられることが多い;しかし、米国の健康な対象の約3分の1は、10mg/Lと15mg/Lとの間の時折の擬似上昇を伴う、3mg/Lと10mg/Lとの間のCRP値を有する(Kushner I.ら、Am J Med 2006年;119巻(2号):166.e17〜28頁;Ridker,PMら、Circulation 2003年:107巻(3号):391〜7頁;Pearson TAら、Circulation 2003年:107巻(3号):499〜511頁;Ridker PMら、2000年:342巻(12号):836〜43頁;Unek,ITら、Clin Med Res.2010年;8巻(2号)89〜95頁)。健康な対象からの連続的サンプリングを使用して、P<0.05で有意な連続的値についての臨界的差異(即ち、分析による変動または正常な対象内の変動に起因する可能性が低い最小の百分率変化)は、118%であると報告されている(Macy EMら、Clin Chem 1997年:43巻(1号):52〜8頁)。C反応性タンパク質値は、典型的には、10mg/Lを上回るレベルで臨床的に有意であるとみなされ、このレベルを上回る持続性の上昇は、心配の種になり得る。急性炎症応答の間、100mg/Lを超える値が観察され得る(Clin BおよびOlshaker JS、J.Emerg Med.1999年:17巻(6号)1019〜25頁)。CRPにおける上昇は、活動性血管炎の状態について一貫して報告されている(Konttinen YTら、Ind J Rheumatol 2007年:2巻(3号):100〜4頁;Hesselink DAら、Scand J Rheumatol 2003年:32巻(3号)151〜5頁)。このプロトコルについて、薬物関連の炎症および起こり得る血管炎の検出のための一次的手段として、臨床的所見と共にhsCRPを使用した。少なくとも72時間にわたり10mg/Lを上回るhsCRPにおける持続性の上昇を、血管炎のあり得る初期証拠とみなした。一般に、薬物誘導された血管炎は、処置の中断の際に可逆的であり、hsCRPなどの炎症のマーカーは、正常またはベースラインの値に戻るはずである(Wiik,A、Curr Opin Rheumatol 2008年:20巻(1号)35〜9頁;Calabrese LHおよびDuna GF、Curr Opin Rheumatol 1996年;8巻(1号)34〜40頁)。さらに、薬物投与後の20mg/Lを上回る連続した上昇は、起こり得る薬物関連の炎症促進刺激の証拠とみなされ得、急性感染症などの炎症の他の原因を排除した後には、さらなる投薬の休止のあり得る理由とみなされ得る。
血清心筋トロポニンI(cTnI)を、潜在的な冠血管炎によって引き起こされる心筋傷害を検出するためにモニタリングした(Kim MおよびKim K、Pediatr
Cardiol、1999年:20巻(3号):184〜8頁)。cTnI上昇は、心筋傷害以外の要因(激しい運動を含む)によって引き起こされ得るので(Wu AH、ら
Clin Chem.2007年;53巻(12号):2086〜96頁)、この研究におけるcTnIの解釈を、臨床徴候、症状、ECGおよびhsCRPに関して行った。
個々の対象におけるhsCRPの持続性の上昇に関連する炎症をさらに特徴付けるために、補体(C3、C4およびCH50)、クリオグロブリン、ANCA(核周囲および細胞質のANCAについての免疫蛍光ならびに抗プロテアーゼ3[PR3]および抗ミエロペルオキシダーゼについての確証的イムノアッセイ)、RFおよびANAについての試験を含む、血管炎に関するさらなる実験室試験を実施した。ベースライン値を、全ての対象について投薬前に確立した;血管炎についてのこれらの補充的試験のさらなるアッセイを、hsCRPにおける持続性の上昇(少なくとも72時間にわたって>10mg/L)を示した個々の対象について実施し、その場合、補充的試験は、直ぐに(実行可能な限り直ぐに)および数回の引き続く通院の際に実施した。
Rheumatol.2009年;36巻(9号):1953〜5頁;Clin Sci(Lond).2005年;108巻(2号):101〜12頁)。ミエロペルオキシダーゼ−ANCAが陽性である場合、チャーグ・ストラウス症候群または顕微鏡的多発動脈炎を疑うことができる。PR3−ANCAが陽性である場合、ウェゲナー肉芽腫症の可能性が最も高い。ANCA試験が陰性でありかつクリオグロブリン試験が陽性である場合、クリオグロブリン血管炎を疑うべきであり、その原因となる疾患、特にC型肝炎およびB型肝炎、全身性エリテマトーデス(SLE)ならびにシェーグレン症候群を排除すべきである。血清C3およびC4は、クリオグロブリン血症では消費される場合が多いが、結節性多発動脈炎およびANCA血管炎では通常正常である。ANCAは、感染症、炎症性腸疾患および他の結合組織疾患(例えば、関節リウマチ)を含む他の疾患の存在下で陽性であり得る。これらの場合、ANCAは陽性であるが、PR3およびミエロペルオキシダーゼに関しては陰性である。
血管炎性病変の発生は、内皮細胞および好中球の活性化と関連している(Tesfamariam BおよびDeFelice AF.Vascul Pharmacol.2007年;46巻(4号):229〜37頁;Toxicol Appl Pharmacol.2005年;207巻(補遺2):441〜5頁)。e−セレクチンなどの接着分子の発現増強は、内皮と循環炎症細胞との相互作用を促進する。種々の内皮活性化マーカー、例えば、エンドセリン−1およびトロンボモジュリンは、報告によれば血管炎の間に上昇する。血管内皮増殖因子(VEGF)は、血管透過性を変更し得、ベーチェット病、顕微鏡的多発血管炎、結節性多発動脈炎、巨細胞性動脈炎および全身性血管炎を有する
患者由来の血清において上昇する(Cekmen Mら、Int J Dermatol.2003年;42巻(11号):870〜5頁)。処置により発現した炎症(例えば、持続性のhsCRP上昇)または血管炎と一致する実験室値における変化が複数の対象において見られ、次いでアーカイブ血清サンプルおよび血漿サンプル(薬物投与の前に収集し、薬物投与の後に周期的に収集した)を、血管内皮活性化と関連する種々の探索バイオマーカーについてアッセイして、炎症の性質をさらに特徴付けた。
ヒトリンパ球の特定のサブセットがhuTBTI3_2_1によって選択的に影響を受けるわけではないことを保証するために、リンパ球サブセットを、フローサイトメトリーを使用して評価した。これには、絶対数として、および総リンパ球の%として、ならびにCD4/CD8比として表される、総T細胞、Tヘルパー細胞(CD4)、Tサプレッサー細胞(CD8)および総B細胞(CD19)が含まれる。
モノクローナル抗体の全身投与は、治療的抗体のPKおよび/または活性を変更し得るADAの生成と関連している(Hansel TTら、Nat Rev Drug Discov.2010年;9巻(4号):325〜38頁)。免疫原性を、抗huTBTI3_2_1抗体について酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)を使用して評価した;huTBTI3_2_1の抗体中和を評価するための機能的アッセイが、さらなる研究の間に使用され得る。
尿中のタンパク質の出現は、薬物臨床試験の間の腎糸球体の透過性増加の徴候であり、潜在的な腎傷害の証拠である。タンパク質についての標準的な尿試験紙アッセイが、この目的のために典型的に使用される。しかし、尿試験紙方法論は、血管炎の初期段階の間に生じ得る糸球体機能におけるより微妙な変化を検出できない可能性がある。したがって、尿中アルブミンに対するより高感度のアッセイを、huTBTI3_2_1の初期臨床試験の間に使用した。早朝スポット採尿を使用して、微量アルブミン尿症の潜在的な出現をモニタリングし、アルブミン/クレアチニン比として報告して、尿溶質希釈の程度における増減について補正した。微量アルブミン尿症の処置後出現を、真性糖尿病を有する患者のモニタリングのために推奨されるように、3回の連続した採尿のうち2回におけるアルブミン/クレアチニン比>30μg/mgの所見として規定した(American Diabetes Association.Standards of medical
care in diabetes−−2009年.Diabetes Care.2009年;32巻、補遺1:S13〜61頁)。運動は尿中アルブミンを一時的に上昇させ得るので、激しい肉体的運動は採尿前には制限しなくてはならない(Heathcote KLら、Clin Invest Med.2009年;32巻(4号):E261〜5頁)。激しい肉体的運動の24時間以内に得た尿中アルブミン結果は、微量アルブミン尿症を規定する目的のためには、考慮から外さなくてはならない。3回の連続した採尿のうち2回におけるアルブミン/クレアチニン比>300μg/mgの所見を、顕性アルブミン尿症の証拠として評価した(American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes−2009年.Diabetes Care.2009年;32巻、補遺1:S13〜61頁)。
存在する疼痛に関する標準的な定性的および定量的評価(言語による尺度)(Melzack R.The McGill Pain Questionnaire:major properties and scoring methods.Pain 19
75年;1巻:277〜299頁)を含め、ならびに紅斑症および腫脹/硬結/浮腫について(Guidance for industry:toxicity grading scale for healthy adult and adolescent
volunteers enrolled in preventive vaccine clinical trials、US Dept of Health and
Human Services、Food and Drug Administration、Center for Biologics Evaluation and
Research、2007年9月)、IP注射の部位における不快感および組織反応の程度を、最大で投薬の2週間後までモニタリングした。
がって、コホート内の交互の投薬を考慮に入れ、新たな用量コホートを、約4週間毎に開始した。この決定のための適切なデータは、少なくとも、有害事象、血液学、リンパ球サブセット、凝固、尿検査、血清生化学(hsCRPおよびcTnIを含む)、ECG、血圧、心拍数および体温であるべきである。入手可能なPKデータもまた、研究進行の間に検討した。
・治療への関連性が合理的に排除できない1より多い重症強度の有害事象(逐語的に同じ)。有害事象の「重症」強度の定義は、その事象が毎日の活動を阻み、対症的処置を必要とすることである;
・QTc≧500ms;
・≧24時間離れた2回の連続した血液収集にわたり持続したhsCRP>20mg/L
注記:予定した収集時点においてhsCRPが>20mg/Lである場合、さらなる血液サンプルを、再試験のために24時間後に(またはその後可能な限り直ぐに)収集すべきである。
・肉体的試験(少なくとも以下が含まれる:心臓および呼吸の聴診;両腕および両脚における末梢動脈拍動;瞳孔、膝、アキレス腱および足底反射;末梢リンパ節および腹部試
験;皮膚、手および足の診察);
・体重(kg);
・前後方向胸部x線(投薬後に臨床的に示されない場合に限りスクリーニング);
・体温(口腔または鼓室のいずれかであるが、全ての対象について研究を通じて一貫して同じ方法);
・安静仰臥位で10分間の後におよび起立位で3分間の後に測定した、心拍数ならびに収縮期および拡張期血圧);
・実験室試験(飢餓条件下、即ち、特に示さない限り、少なくとも10時間前に水のみで、朝に収集した全ての血液サンプル):
−血液学:赤血球計数(RBC)、ヘマトクリット(Hct)、ヘモグロビン(Hb)、差示的な(好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球)白血球計数(WBC)、血小板;
−凝固:プロトロンビン時間(PT)、国際標準化比(INR)、フィブリノーゲンおよび活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT);
−血清生化学:
電解質:ナトリウム、カリウム、クロライド、カルシウム;
肝機能:AST、ALT、アルカリホスファターゼ、γ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、総ビリルビンおよびコンジュゲート化ビリルビン;
腎機能:尿素、クレアチニン;
代謝:グルコース、アルブミン、総タンパク質、総コレステロール、トリグリセリド;
潜在的筋毒性:クレアチンキナーゼ(CK);
潜在的心毒性:cTnI;
炎症バイオマーカー:高感度CRP(hsCRP);
−リンパ球サブセット:
フローサイトメトリーによる、絶対数として、および総リンパ球の%として、ならびにCD4/CD8比として表される、総T細胞(CD3)、Tヘルパー細胞(CD4)、Tサプレッサー細胞(CD8)および総B細胞(CD19)
−免疫原性:抗huTBTI3_2_1抗体;
−血管炎についての補充的試験(ベースラインにおいて、および次いで≧72時間にわたりhsCRP>10mg/Lを示した対象についてのみ投薬後に):
補体アッセイ:C3、C4、CH50;
クリオグロブリン;
リウマチ因子(RF);
抗核自己抗体(ANA):HEp2 IIF(力価およびパターン);
抗好中球細胞質自己抗体(ANCA):核周囲および細胞質ANCAについての免疫蛍光ならびに抗プロテアーゼ3および抗ミエロペルオキシダーゼについての確証的イムノアッセイ。
・血清学的試験:HBsAg、B型肝炎コア抗体、抗HCV抗体、抗HIV1抗体および抗HIV2抗体;
・アーカイブ血液サンプル:血清サンプルおよび血漿サンプルを調製し、安全性評価を支持するのに必要な実験室パラメータのさらなるアッセイのために保存した。特に、複数の対象における持続性炎症の所見(例えば、少なくとも72時間にわたるhsCRP>10mg/L)または血管炎の処置により発現したマーカーの出現は、血管内皮活性化の探索バイオマーカーのアッセイにつながり得る。
血清について、10mLの血液サンプルを、乾燥した上部が赤いチューブ中に収集し、収集の15分以内に、およそ1500gで4℃にて10分間遠心分離した;次いで血清を、ほぼ等しいアリコートで(プラスチックのトランスファーピペットを使用して)3つの保存チューブ中に移し、これを直ぐにキャップし、直立位で−20℃以下で凍結した;
血漿について、10mLのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)血液サンプルを、上部が紫のチューブ中に収集し、収集の15分以内に、およそ1500gで4℃にて10分間
遠心分離した;次いで血漿を、ほぼ等しいアリコートで(プラスチックのトランスファーピペットを使用して)3つの保存チューブ中に移し、これを直ぐにキャップし、直立位で−20℃以下で凍結した;
・尿検査:
−中間尿標本を収集し、以下の分析に供した。
−タンパク質、グルコース、血液(ヘム)、白血球、ケトン体およびpHの検出のための、試薬ストリップ尿試験紙分析。陽性のグルコース結果は、地方臨床実験室標準操作手順に従って、グルコースについての代替的方法論を用いて確認すべきである。対象の尿中のタンパク質、グルコースまたは血液の最初の検出の際に、さらなる尿標本を収集し、確認のために尿検査に供するべきである。
−尿沈渣は、最低でも、以下の形成された要素について試験すべきである:赤血球、変形赤血球、白血球、腎上皮細胞、円柱(硝子、RBC、WBC、顆粒、ロウ状、脂肪、腎細胞)、細菌、酵母およびトリコモナス。これらの要素のそれぞれの豊富さは、地方実験室で使用される標準的な実験室用語法および単位(例えば、高倍率視野当たりの細胞数、僅か、豊富)を使用してスコア付けすべきである。任意のさらなる異常な所見を、報告上に注記すべきである。
−尿微量アルブミン:アルブミンおよびクレアチニンの定量的アッセイならびにアルブミン/クレアチニン比(μg/mg)の計算。
・尿薬物スクリーニング:アンフェタミン/メタンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、カンナビノイド、コカイン、オピエート;
・アルコール呼気または血中試験;
・対象によって自発的に報告されたまたは治験責任医師によって観察された有害事象を、有害事象および関連応答の定義のためにモニタリングした;
・標準的12誘導ECG。
バイタルサイン、ECGおよび血液サンプルを、治験薬投与および/または食餌と同じ時間に予定した場合、それらを、IP摂取および/または食餌の前に行った。PKまたは安全性についてバイタルサイン、ECGおよび血液サンプリングの測定が同時期に起きる場合はいつでも、以下の順を尊重した:ECG、バイタルサイン、PKサンプルおよび安全性サンプル。
−日付、時間、対象のイニシャルおよび番号、研究医のサイン、ならびに各リードについて少なくとも3つの群を含む、心拍数、PR、QRS、QT、QTc自動補正評価を有する1回の単一12誘導ECG(25mm/s、10mm/mV)プリントアウト。治験責任医師の医学的意見および自動的な値を、eCRFに記録した。このプリントアウトを、施設レベルで保持した。例外として、投薬前1日目に3連で記録を得た。
0=なし;1=殆ど知覚できない;2=軽度;3=中程度;4=重症
0=疼痛なし;1=軽度;2=不快;3=苦痛;4=ひどい;5=極度な痛み
huTBTI3_2_1 PK分析のための全ての血液収集を、サンプリング時間の±15%以内で行うように予定した。対象による血漿サンプルの数および研究のためのサンプルの総数を、表14に示す。
薬物濃度が分かり、免疫原性の解釈はこのパラメータを考慮に入れた。
acokinetics UK Joint Working Group Drug Infor J 1995年:29巻:1039〜1048頁の推奨に従い、「推定」解釈と共に実験的パワーモデル(PKパラメータ=α×用量β)を使用して評価した。
log(パラメータ)=log(α)+β×log(用量)+誤差。
rb±t×SE(b)
Log(t1/2z)=用量+誤差
ストグラムプロットによって示した。
有害事象は、医薬製品が投与された、この処置との因果関係を必ずしも有さない対象における、任意の医療上好ましくないことの出現である。
・死亡という結果を生じる、または
・生命を脅かす、または
−注記:「深刻な」の定義における用語「生命を脅かす」とは、対象がその事象の時点において死亡の危険性がある事象を指す;これは、より重症である場合には仮定としては死亡を引き起こし得る事象を指さない。
・患者の入院もしくは現在の入院の延長を要する、または
・持続性もしくは顕著な能力障害/無能を生じる、または
・先天性異常/先天性欠損症である、または
・医学的に重要な事象である:
−他の状況、例えば、直ぐに生命を脅かさないまたは死亡もしくは入院を生じないかもしれないが、対象を危険にさらし得る、あるいは上記定義において列挙した他の結果のうち1つを予防するための介入を必要とし得る、重要な医学的事象において迅速な報告が適切であるか否かを決定するにあたり、医学的および科学的判断を行使すべきである。
注記:どの状態が医学的に重要な事象であるかを決定するためのガイダンスとして、以下の例が提供されるが、網羅的であることは意図しない:
アレルギー性気管支痙攣についての救急処置室または家庭での集中処置;
血液疾患、例えば、無顆粒球症、再生不良性貧血、骨髄形成不全、骨髄異形成、汎血球減少症;
けいれん;
総ビリルビン>2×正常範囲の上限(ULN)と関連するアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)>3×ULN;
無症候性ALTの増加>10×ULN;または
薬物依存または薬物乱用の発生。
・ALTの増加≧2×ULN
・≧72時間にわたるhsCRP>10mg/L
・心筋トロポニンI(cTnI)>2×ULN
cTnI>2×ULNが観察された場合、cTnI、クレアチンキナーゼ(CK)、お
よびクレアチンキナーゼの心筋B分画(CK−MB)値は、試験結果が正常に戻るまで、さらなるECG記録と共に連続的に追跡すべきである(最低でも、直ぐのさらなる血液収集および次の日の血液収集)。cTnIの上昇が持続する場合、CK−MB/CK比が上昇する場合、および/またはECG記録において処置により発現した異常が観察される場合には、心臓専門医の助言を直ぐに検討すべきである。
・QTc≧500ms
QTを補正するためのFridericia公式を使用して、治験責任医師または治験責任医師に権限委任された医師がマニュアルを読んで確認する、≧500msのQTcの自動的測定の延長が出現した場合、対象を特別な環境で監督下に置くべきである。適切な血液サンプルを収集する(例えば、cTnIについて)。次いで、治験依頼者と同意見の治験責任医師によって決定されるように、QTc間隔が安全な値に戻るまで、一定の臨床的に責任のある方式で、対象の引き続くECGモニタリングを実施すべきである。
・IP注射の部位に局所的な重症皮膚反応
・IPによる症候性の過剰投薬
−IPによる過剰投薬(偶発的または意図的)は、治験責任医師により疑われる事象、または対象によって自発的に告知される(体系的IPバイアル計数に基づかない)事象、および意図した用量の少なくとも2倍と規定される事象である。
・好中球減少症、
−好中球血球計数<1500/mm3として規定される(ただし、アフリカ系の対象で
は<1000/mm3)
・血小板減少症、
−血小板計数<100000/mm3として規定される
・急性腎不全
−150μmol/L(1.7mg/dL)を超える血清クレアチニンの迅速な増加
・横紋筋融解症の疑い
健康な若い男性対象(TDU11325)におけるSAR156597の漸増単一皮下用量の安全性、耐容性および薬物動態の無作為化二重盲検プラセボ対照研究からの結果
以下の表、表20〜35は、TDU11325研究からのデータをまとめている。
Claims (12)
- 約433ug・h/ml〜約14200ug・h/mlの時間ゼロから実時間まで台形法を使用して計算した血漿濃度対時間曲線下の面積(AUClast)を有する、ヒト対象に対するIL−4およびIL−13に特異的に結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の最大安全治療用量。
- 約459ug・h/ml〜約670014500ug・h/mlの無限に外挿された血漿濃度対時間曲線下の面積(AUC)を有する、ヒト対象に対するIL−4およびIL−13に特異的に結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の最大安全治療用量。
- 約0.717ug/ml〜約28.7ug/mlの観察された最大血漿濃度(Cmax)
を有する、ヒト対象に対するIL−4およびIL−13に特異的に結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の最大安全治療用量。 - 約96時間〜約168時間の最大血漿濃度に達するまでの第1の時間(tmax)を有す
る、ヒト対象に対するIL−4およびIL−13に特異的に結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の最大安全治療用量。 - ヒト対象に投与される、IL−4およびIL−13に特異的に結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の治療用量が安全か否かをモニタリングする方法であって、
(a)該デュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の該治療用量を該ヒト対象に投与する工程;
(b)アレルギー性気管支痙攣についての救急処置室または家庭での集中処置、血液疾患、けいれん、総ビリルビン>2×正常範囲の上限(ULN)と関連するアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)>3×ULN、無症候性ALTの増加>10×ULN、薬物依存または薬物乱用の発生、ALTの増加≧2×ULN、≧72時間にわたるhsCRP>10mg/L、心筋トロポニンI(cTnI)>2×ULN、心電図(ECG)マシンでの心室の脱分極および再分極時間(QT)からなる群より選択される1つまたはそれ以上の事象を測定する工程であって、QTは、QTc≧500msである、ECGマシンによって自動的に補正されたものであり(QTc)、重症皮膚反応が、IP注射の部位に限局的である、工程;および
(c)(b)で測定された1つまたはそれ以上の上記事象が生じたことを決定する工程;
を含み、上記治療用量が安全でないと同定され、治療用量が中断または低減される、上記方法。 - ヒト対象への、IL−4およびIL−13に特異的に結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の安全治療用量を選択するまたは治療用量の安全な使用をモニタリングする方法であって、
(a)該デュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の用量を該ヒト対象に投与する工程;
(b)該ヒト対象由来の血液サンプル中のC反応性タンパク質(CRP)のレベルを測定する工程;および
(c)(b)で測定された該C反応性タンパク質(CRP)のレベルが20mg/L未満であることを決定する工程;
を含み、該用量が、該ヒト対象に投与される上記安全治療用量として選択される、上記方法。 - ヒト対象への、IL−4およびIL−13に特異的に結合するデュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の安全治療用量を選択するまたは治療用量の安全な使用をモニタリングする方法であって、
(a)該デュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片の用量を該ヒト対象に投与する工程;
(b)心電図(ECG)マシンでの心室の脱分極および再分極時間(QT)を測定する工程であって、該ヒト対象のQTは、ECGマシンによって自動的に補正される(QTc)、該工程;および
(c)(b)で測定された該QTCが500ms未満であることを決定する工程;
を含み、該用量が、該ヒト対象に投与される上記安全治療用量として選択される、上記方法。 - デュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片が、配列番号1および配列番号3のアミノ酸配列を含む可変軽鎖と、配列番号2および配列番号4のアミノ酸配列を含む可変重鎖とを含む、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 配列番号1および配列番号3がペプチドリンカーで一緒に連結され、配列番号2および配列番号4がそのペプチドリンカーで一緒に連結されるように、デュアルV領域抗体様タンパク質またはデュアルV領域抗体様領域の断片がそのペプチドリンカーを含む、請求項5〜8のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチドリンカーが配列番号6からなる、請求項5〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 治療用量が約300mg以下である、請求項5〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 治療用量が、10mg、20mg、40mg、80mg、150mgおよび300mgからなる群より選択される、請求項5〜11のいずれか1項に記載の方法。
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