JP2024500912A - インターロイキン５結合タンパク質の投与レジメン - Google Patents
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Abstract
本開示は、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇ含む医薬組成物に関する。本発明の組成物および抗原結合タンパク質は、ＩＬ－５媒介性疾患（例えば、喘息）の処置において有用であり、約６ヶ月毎に投与されうる。
Description
本発明は、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質（例えば、抗体）を含む、新規な用量および投与レジメンでの医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、ＩＬ－５媒介性疾患の処置のための、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質（例えば、抗体）または該抗原結合タンパク質を含む医薬組成物の、新規な用量および投与レジメンでの使用に関する。本発明はさらに、上記新規な用量または投与レジメンによるＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、抗原結合タンパク質または該抗原結合タンパク質を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質（例えば、抗体）または該抗原結合タンパク質を含む医薬組成物を新規な用量および投与レジメンに従って投与することによる、ＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法に関する。
喘息は、炎症、気道の狭窄および可逆性気道閉塞によって特徴づけられる慢性の不均一な肺疾患である。コントロールされていない喘息の患者はこの疾患の様々な継続する症状および急性増悪に苦しむ。増悪は特に物事をできなくさせ、このため、経口／全身コルチコステロイドを通常的に用いる患者処置を必要とする。喘息増悪の頻度は好酸球気道炎症に密接に関連づけられるようである（FitzGerald&Gibson, Prevention.Thorax., 2006;61:992-999）。
持続性好酸球炎症が重度の喘息患者の５０％超の特徴である（Chung et al., Eur.Respir.J., 2014;43:343-73）。インターロイキン－５（ＩＬ－５）またはその受容体（ＩＬ－５Ｒ）のいずれかを標的とする３つのモノクローナル抗体（メポリズマブ（Ｎｕｃａｌａ）、レスリズマブ（Ｃｉｎｑａｉｒ）およびベンラリズマブ（Ｆａｓｅｎｒａ））を含めて、好酸球炎症を標的とするいくつかのモノクローナル抗体が、好酸球性表現型を有する喘息のための販売認可を受けている。３つすべてが、治療に応答する可能性が高い患者を予測するためのバイオマーカーとして血中の好酸球を利用することによって、好酸球性表現型を有する喘息の患者において、喘息増悪を軽減し、かつ肺機能および健康関連の生活の質を改善することが示されている。
ＩＬ－５は分泌型タンパク質である。ＩＬ－５は、多くの異なる疾患において、例えば、喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度のアトピー性皮膚炎および重度のアトピー性皮膚炎、ならびに鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、ならびにアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）などにおいて役割を果たしている。これらの重篤な疾患に、世界中で数億人が冒されている。
上記に照らして、喘息のためのより効果的な処置が求められていることは明らかである。特に、低減された投与プロフィルを有する、好酸球性喘息などのＩＬ－５媒介性疾患のための有効な処置が必要である。
したがって、本発明は、ＩＬ－５媒介性疾患、例えば、喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息および亜好酸球性喘息、ならびに、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、および皮膚炎などを処置するために好適であり、そして有効であり、同時にまた、低減された投与プロフィルを有する、新規な用量でのそのような組成物、投与レジメンおよび処置方法を提供する。
第１の態様において、本発明は、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、上記抗原結合タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、対象に約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で約６ヶ月に１回の頻度での投与によるＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のためのＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位のチロシン残基、２５４位のスレオニン残基および２５６位のグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、上記使用のための抗原結合タンパク質を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇ含む、対象に約６ヶ月に１回投与するための、ＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、上記抗原結合タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、上記使用のための医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象にＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与することを含む、上記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、対象におけるＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法であって、
ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息からなる群より選択される疾患を有する対象を同定する工程；および
ｂ）上記対象に、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与する工程であって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、工程
を含み、
これにより、対象における上記疾患が処置される、方法を提供する。
ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息からなる群より選択される疾患を有する対象を同定する工程；および
ｂ）上記対象に、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与する工程であって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、工程
を含み、
これにより、対象における上記疾患が処置される、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、対象における血中の好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、好酸球性喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息からなる群より選択される状態を有する対象を同定する工程；および
ｂ）上記対象に、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与する工程であって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、工程
を含み、
これにより、対象における血中の好酸球の絶対数を減少させる、方法を提供する。
ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、好酸球性喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息からなる群より選択される状態を有する対象を同定する工程；および
ｂ）上記対象に、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与する工程であって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、工程
を含み、
これにより、対象における血中の好酸球の絶対数を減少させる、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇのＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基、および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、抗原結合タンパク質；および
ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤
を含む、プレフィルドシリンジを提供する。
ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤
を含む、プレフィルドシリンジを提供する。
いくつかの実施態様において、本明細書中に開示される抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ含む組成物が本明細書中に開示される。いくつかの実施態様において、上記方法は、約１００ｍｇの上記抗原結合タンパク質を投与すること含む。
いくつかの実施態様において、上記抗原結合タンパク質の重鎖可変領域は、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む。
いくつかの実施態様において、上記重鎖Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。さらなる実施態様において、上記重鎖Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。
いくつかの実施態様において、上記抗原結合タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む。
いくつかの実施態様において、上記抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である。
いくつかの実施態様において、上記組成物は、皮下投与用である。
いくつかの実施態様において、上記組成物は、約６ヶ月に１回投与される。いくつかの実施態様において、上記組成物は、約２６週間に１回（Ｑ２６Ｗ）投与される。
いくつかの実施態様において、上記組成物は、ヒト対象に投与される。
いくつかの実施態様において、上記対象は、（処置前の）血中の好酸球の絶対数が１５０個／μＬ以上である。いくつかの実施態様において、上記対象は、（処置前の）血中の好酸球の絶対数が２００個／μＬ以上である。他の実施態様において、上記対象は、（処置前の）過去１２ヶ月間において血中の好酸球の数が３００個／血液１μＬ以上である。
さらになる実施態様において、上記対象は、１０ｍｇＬ－１以下の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）をさらに有しうる。
いくつかの実施態様において、上記組成物は、上記抗原結合タンパク質、ならびにヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡおよび／またはポリソルベート８０を含有する約ｐＨ６．０の水性液体製剤を含む。いくつかの実施態様において、上記組成物は、上記抗原結合タンパク質、ならびにヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡおよびポリソルベート８０を含有する約ｐＨ６．０の水性液体製剤を含む。さらなる実施態様において、上記組成物は、上記抗原結合タンパク質、ならびに約２０ｍＭ ヒスチジン、約１８０ｍＭ トレハロース、約４０ｍＭ アルギニン、約０．０５ｍＭ ＥＤＴＡおよび約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含有する約ｐＨ６．０の水性液体製剤を含む。
いくつかの実施態様において、ＩＬ－５媒介性疾患は、喘息である。さらなる実施態様において、喘息は、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息および亜好酸球性喘息からなる群より選択される。好ましくは、喘息は、好酸球性の表現型を有する喘息（すなわち、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息または重度の好酸球性喘息、特に、重度の好酸球性喘息）である。さらなる実施態様において、喘息は、重度の喘息である。
いくつかの実施態様において、ＩＬ－５媒介性疾患は、喘息、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）および皮膚炎から選択される。
定義
別途定義される場合を除き、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
別途定義される場合を除き、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
用語「抗原結合ポリペプチド」は、本明細書中で使用される場合、抗原に結合することができる抗体、抗体フラグメントおよび他のタンパク質構築物を示す。
用語「抗体」は、免疫グロブリン様ドメインを有する分子（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤまたはＩｇＥ）を示すために最も広い意味で本明細書中では使用され、モノクローナル抗体、組換え抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、多重特異性抗体（二重特異性抗体を含む）、およびヘテロコンジュゲート抗体；単一可変ドメイン（例えば、ドメイン抗体（ＤＡＢ））、抗原結合抗体フラグメント、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド連結Ｆｖ、単鎖Ｆｖ、ジスルフィド連結ｓｃＦｖ、ジアボディー、ＴＡＮＤＡＢなど、ならびに前述のいずれかの改変型を包含する（代替「抗体」形式の概要については、Holliger and Hudson, Nature Biotechnology, 2005, Vol 23, No.9, 1126-1136を参照のこと）。様々な代替抗体形式もまた意図され、これらは、抗原結合タンパク質の１つまたは２つ以上のＣＤＲが、好適な非免疫グロブリンタンパク質の足場または骨格に配置されうる代替足場（例えば、アフィボディー（affibody）、ＳｐＡ足場、ＬＤＬ受容体クラスＡドメイン、アビマー（avimer）またはＥＧＦドメイン）などを含む。
抗体は、ラット、マウス、霊長類（例えば、カニクイザル、旧世界ザルまたは大型類人猿）、ヒト、または他の供給源（例えば、抗体分子をコードする、分子生物学技術を使用して作製される核酸）などに由来してもよい。
抗体は、どのようなイソタイプまたはサブクラスのものであってもよい定常領域を含んでもよい。定常領域は、ＩｇＧイソタイプ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４またはそれらのバリアントであってもよい。抗原結合タンパク質定常領域はＩｇＧ１であってもよい。
抗原結合タンパク質は、増強されたエフェクター機能／ＡＤＣＣおよび／または補体活性化を抗体が有するような変異した定常ドメインから選択される１つまたは２つ以上の改変を含んでもよい。
用語「抗体バリアント」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つのアミノ酸改変によって（例えば、異なるアミノ酸側鎖を有することによって）、少なくとも１つの重鎖または軽鎖における翻訳後修飾または他の修飾によって、あるいはこれらの組み合わせによって元の抗体と異なる抗体のうち、元の抗体と比較して構造的変化（例えば、異なるアミノ酸側鎖、異なる翻訳後修飾または他の修飾）をもたらす抗体を意味する。構造的変化が、ＬＣ－ＭＳ、直接の配列決定などのこの技術分野では広く知られている様々な方法によって直接的に、または等電点フォーカシングおよび同様な方法などの方法を介して間接的に決定されうる。そのような方法は当業者には広く知られている。
特に、「本発明の抗原結合タンパク質」に対する本明細書中での参照は、ＩＬ－５に結合し、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域、ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに２５２位にチロシン残基、２５４位にトレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、抗原結合タンパク質、そしてまた、本明細書中に記載されるような抗原結合タンパク質のバリアントまたは具体的実施形態のいずれかを示す。重鎖Ｆｃドメインにおけるアミノ酸の番号づけ（すなわち、２５２位におけるチロシン残基、２５４位におけるトレオニン残基および２５６位におけるグルタミン酸残基）は、Edelman et al.(1969), Proc.Natl.Acad.USA, 63:78-85[PMID:5257969]に記載されるように、ＥＵ番号づけを使用して導かれた。
本発明の抗原結合タンパク質は、本発明の医薬組成物、投与レジメンまたは処置方法のいずれにおいても使用することができる。本発明の抗原結合タンパク質は抗体であることが可能であり、例えば、ＩｇＧ１抗体でありうる。
用語「約」または用語「およそ」は、値がどのように測定されるか、または決定されるか（例えば、測定システムの限界）に部分的には依存するであろう、当業者によって決定されるような特定の値についての許容可能な誤差範囲の範囲内であることを意味しうる。
例えば、「約」は、この技術分野における慣例に従ってプラス１０％またはマイナス１０％を意味しうる。あるいは、「約」は、所与の値のプラス２０％またはマイナス２０％、プラス１０％またはマイナス１０％、プラス５％またはマイナス５％、あるいはプラス１％またはマイナス１％の範囲を意味しうる。あるいは、特に生物学的な系またはプロセスに関しては、この用語は、値の１０倍以内、５倍以内、または２倍以内であることを意味しうる。特定の値が本出願および特許請求の範囲において記載される場合、別途明記される場合を除き、当該特定の値についての許容可能な誤差範囲の範囲内であることを意味する用語「約」が想定されるものとする。また、値の範囲および／または部分範囲が与えられる場合、範囲および／または部分範囲は当該範囲および／または部分範囲の端点を含むことができる。用語「インターロイキン－５」または用語「ＩＬ－５」は、本明細書中で使用される場合、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むヒトＩＬ－５を包含する。用語「インターロイキン－５受容体」または用語「ＩＬ－５Ｒ」は、本明細書中で使用される場合、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むヒトＩＬ－５Ｒ受容体サブユニット・アルファ・イソ型１を包含する。
用語「特異的に結合する」は、抗原結合タンパク質に関連して本明細書中で使用される場合、抗原結合タンパク質が標的抗原に、同様にまた、標的抗原内の別個のドメインまたは別個のアミノ酸配列に、他の（例えば、無関係の）タンパク質に対する結合を伴うことなく、または有意に伴うことなく結合することを意味する。しかしながら、この用語は、抗原結合タンパク質がまた、密接に関連した分子（例えば、高度の配列同一性を有する分子、あるいは別の属または種に由来する分子）との交差反応性を有してもよいという事実を排除しない。本明細書中に記載される抗原結合タンパク質は、密接に関連した分子に結合するよりも少なくとも２倍大きい、５倍大きい、１０倍大きい、５０倍大きい、１００倍大きい、または１０００倍大きい親和性でヒトＩＬ－５に結合してもよい。
抗原結合タンパク質－標的抗原相互作用の結合親和性（ＫＤ）が、１ｍＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下であってもよい。あるいは、ＫＤは、５ｎＭ～１０ｎＭ、または１ｎＭ～２ｎＭであってもよい。ＫＤは、１ｐＭ～５００ｐＭ、または５００ｐＭ～１ｎＭであってもよい。抗原結合タンパク質の結合親和性は、会合定数（Ｋａ）と、解離定数（Ｋｄ）とによって決定される（ＫＤ＝Ｋｄ／Ｋａ）。結合親和性が、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）によって、例えば、試験抗体がプロテインＡ被覆のセンサー表面に捕捉され、この表面を覆って標的抗原を流すことによって測定されてもよい。あるいは、結合親和性が、ＦＯＲＴＥＢＩＯによって、例えば、試験抗体受容体がプロテインＡ被覆のニードルに捕捉され、この表面を覆って標的抗原を流すことを用いて測定されうる。
Ｋｄは、１×１０－３Ｍｓ－１以下、１×１０－４Ｍｓ－１以下、または１×１０－５Ｍｓ－１以下であってもよい。Ｋｄは、１×１０－５Ｍｓ－１～１×１０－４Ｍｓ－１、または１×１０－４Ｍｓ－１～１×１０－３Ｍｓ－１であってもよい。遅いＫｄは抗原結合タンパク質－標的抗原複合体の遅い解離および標的抗原の改善された中和をもたらす場合がある。
用語「特異的な抗原結合活性」は、本明細書中で使用される場合、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって測定されるような抗原結合活性を意味する。ＩＬ－５特異的な結合活性が、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）装置を使用するＳＰＲによって、例えば、結合モードで実施されて決定されてもよい。これは、サンプル中の総タンパク質（例えば、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１）含有量によって除される結合活性である。
用語「ＦｃＲｎ結合活性」は、本明細書中で使用される場合、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって測定されるような新生児Ｆｃ（ＦｃＲｎ）受容体結合活性を意味する。ＦｃＲｎ結合が、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）装置を使用して決定されてもよい。これは、サンプルの総タンパク質濃度によって除される、ＦｃＲｎ受容体に対する結合活性である。
特異的な抗原結合およびＦｃＲｎ結合のためのＳＰＲ法では、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の参照標準物が使用される。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１参照標準物は、方法が適切に実施されていることを保証するために、システム適合性およびサンプル比較可能性のデータを得るようにアッセイにおいて使用されうる。参照標準物は検量線の確立を可能にすることができ、サンプルの濃度が検量線から補間される。
「単離された」によって、抗原結合タンパク質などの分子が、自然界において見出されることがある環境から取り出されることが意図される。例えば、分子が、自然界において通常は存在するであろう物質から除かれて精製されてもよい。例えば、分子のサンプル中の量は総量の９５％であってもよい。
用語「ＶＨ」および用語「ＶＬ」は、抗原結合タンパク質の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をそれぞれ示すために本明細書中では使用される。
「ＣＤＲ」は、抗原結合タンパク質の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。これは免疫グロブリンの重鎖および軽鎖の超可変領域である。３つの重鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）および３つの軽鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）が免疫グロブリンの可変部分に存在する。したがって、「ＣＤＲ」は、本明細書中で使用される場合、３つすべての重鎖ＣＤＲ、３つすべての軽鎖ＣＤＲ、すべての重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲ、または少なくとも１つのＣＤＲを示し、ただし、この場合、少なくとも１つのＣＤＲがＣＤＲＨ３である。フレームワーク領域がこれらのＣＤＲ領域のそれぞれの後に続く。重鎖可変領域および軽鎖可変領域の許容可能なフレームワーク１領域、フレームワーク２領域およびフレームワーク３領域が、当業者によって容易に認識される。許容可能な重鎖定常領域（ヒンジ領域を含む）および軽鎖定常領域も同様に、当業者によって容易に認識される。許容可能な抗体イソタイプが同様に、当業者によって容易に認識される。
本明細書を通して、可変ドメイン配列および全長抗体配列におけるアミノ酸残基はＫａｂａｔ番号づけ規則に従って番号づけされる。同様に、本明細書において使用される用語「ＣＤＲ」、用語「ＣＤＲＬ１」、用語「ＣＤＲＬ２」、用語「ＣＤＲＬ３」、用語「ＣＤＲＨ１」、用語「ＣＤＲＨ２」、用語「ＣＤＲＨ３」は、Ｋａｂａｔ番号づけ規則に従う。
可変ドメイン配列および全長抗体配列におけるアミノ酸残基のための代替となる番号づけ規則が存在することが、当業者には明らかであろう。ＣＤＲ配列のための代替となる番号づけ規則もまた存在する：例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ番号づけ規則に従って示されるＣＤＲ配列。抗体の構造およびタンパク質折り畳みは、他の残基がＣＤＲ配列の一部であるとみなされること、そして当業者によってそうであるように理解されるであろうことを意味してもよい。
当業者に利用可能であるＣＤＲ配列のための他の番号づけ規則には、「ＡｂＭ」法（University of Bath）、および「ｃｏｎｔａｃｔ」法（University College London）が含まれる。Ｋａｂａｔ法、Ｃｈｏｔｈｉａ法、ＡｂＭ法およびｃｏｎｔａｃ法の少なくとも２つを使用する最小重複領域が、「最小結合単位」を与えるために決定されうる。最小結合単位はＣＤＲのサブ部分であってもよい。
用語「喘息」は、本明細書中で使用される場合、可逆性気流閉塞および気管支痙攣によって特徴づけられる気道の炎症性疾患を意味する。一般的な症状には、喘鳴、咳、胸苦しさおよび息切れが含まれる。喘息は、慢性気道炎症によって通常特徴づけられる不均一な疾患である。喘息は、不定の呼気気流制限と一緒になって、経時的および強度的に変化する呼吸器症状（例えば、喘鳴、息切れ、胸苦しさおよび咳など）の病歴によって定義される。
本発明の方法において、対象における喘息の診断が、Global Initiative for Asthma（ＧＩＮＡ）によって提供されるガイダンス、Global Strategy for Asthma Management and Prevention（２０１６年更新）の文書に従ってなされてもよい。当業者は、下記に示される、成人、青年期男女、および６歳～１１歳の小児における喘息についての臨床診療および診断基準のためのＧＩＮＡ診断フローチャート（表１）、同様にまた、ガイダンスの他の側面（例えば、妊婦などについて）に精通しているであろう。表２および表３もまた参照のこと。
本発明の方法において、「喘息」は、「軽度の喘息」、「中等度の喘息」または「重度の喘息」であってもよい。本発明の方法において、喘息の重症度は、ＧＩＮＡガイダンスに従って評価されうる。特に、喘息の重症度は、症状および増悪をコントロールするために要求される処置レベルから遡及的に評価されうる。例えば、患者が数ヶ月間にわたるコントローラー処置の状態になっており、そして、適切である場合、処置のステップダウンが、患者の最小の効果的処置レベルを見出すために試みられていると、評価されうる。喘息の重症度は静的な特徴でなく、数ヶ月または数年にわたって変化する場合がある。
喘息の重症度は、患者が数ヶ月間にわたる定型的なコントローラー処置の状態になっているときに評価されうる。
・「軽度の喘息」は、ステップ１またはステップ２の処置（国際公開第２０１８／２１５９６４号の図９を参照のこと）により、すなわち、必要とされるような緩和薬薬物療法の単独により、または低強度のコントローラー処置（例えば、低用量のＩＣＳ、ロイコトリエン受容体アンタゴニストまたはクロモン系化合物など）により十分にコントロールされる喘息である。
・「中等度の喘息」は、ステップ３の処置（国際公開第２０１８／２１５９６４号の図９を参照のこと）、例えば、低用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡにより十分にコントロールされる喘息である
・「重度の喘息」は、ステップ４またはステップ５の処置（国際公開第２０１８／２１５９６４号の図９を参照のこと）、例えば、高用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡが、喘息が「コントロールされていない」になることを防止するために要求される喘息、またはこの処置にもかかわらず「コントロールされていない」ままである喘息である。コントロールされていない喘息の多くの患者が、不十分または不適切な処置のために、あるいはアドヒアランスによる持続的な問題、または併存疾患（例えば、副鼻腔炎または肥満など）のために処置困難であるかもしれないが、重度の喘息に関する欧州呼吸器学会／アメリカ胸部学会対策員会（European Respiratory Society/American Thoracic Society Task Force on Severe Asthma）は、「重度の喘息」の定義が、難治性喘息の患者、および併存疾患の処置に対する応答が不完全である患者については改訂されなければならないと考えた。表４もまた、喘息の重症度の評価の期間中に参照されうる。
・「軽度の喘息」は、ステップ１またはステップ２の処置（国際公開第２０１８／２１５９６４号の図９を参照のこと）により、すなわち、必要とされるような緩和薬薬物療法の単独により、または低強度のコントローラー処置（例えば、低用量のＩＣＳ、ロイコトリエン受容体アンタゴニストまたはクロモン系化合物など）により十分にコントロールされる喘息である。
・「中等度の喘息」は、ステップ３の処置（国際公開第２０１８／２１５９６４号の図９を参照のこと）、例えば、低用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡにより十分にコントロールされる喘息である
・「重度の喘息」は、ステップ４またはステップ５の処置（国際公開第２０１８／２１５９６４号の図９を参照のこと）、例えば、高用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡが、喘息が「コントロールされていない」になることを防止するために要求される喘息、またはこの処置にもかかわらず「コントロールされていない」ままである喘息である。コントロールされていない喘息の多くの患者が、不十分または不適切な処置のために、あるいはアドヒアランスによる持続的な問題、または併存疾患（例えば、副鼻腔炎または肥満など）のために処置困難であるかもしれないが、重度の喘息に関する欧州呼吸器学会／アメリカ胸部学会対策員会（European Respiratory Society/American Thoracic Society Task Force on Severe Asthma）は、「重度の喘息」の定義が、難治性喘息の患者、および併存疾患の処置に対する応答が不完全である患者については改訂されなければならないと考えた。表４もまた、喘息の重症度の評価の期間中に参照されうる。
本発明の方法において、「喘息」は、「軽度の好酸球性喘息」、「中等度の好酸球性喘息」または「重度の好酸球性喘息」であってもよい。
「軽度の好酸球性喘息」は、好酸球性表現型を有する軽度の喘息である。例えば、軽度の好酸球性喘息の対象は、軽度の喘息と、好酸球が直前１２ヶ月において１５０個以上／血液１μＬである血中の好酸球、好酸球が直前１２ヶ月において２００個以上／血液１μＬである血中の好酸球、好酸球が直前１２ヶ月において３００個以上／血液１μＬである血中の好酸球、または好酸球が直前１２ヶ月において３５０個以上／血液１μＬである血中の好酸球とを有してもよい。
「中等度の好酸球性喘息」は、好酸球性表現型を有する中等度の喘息である。例えば、中等度の好酸球性喘息の対象は、中等度の喘息と、好酸球が直前１２ヶ月において１５０個以上／血液１μＬである血中の好酸球、好酸球が直前１２ヶ月において２００個以上／血液１μＬである血中の好酸球、好酸球が直前１２ヶ月において３００個以上／血液１μＬである血中の好酸球、または好酸球が直前１２ヶ月において３５０個以上／血液１μＬである血中の好酸球とを有してもよい。
「重度の好酸球性喘息」は、好酸球性表現型を有する重度の喘息である。例えば、重度の好酸球性喘息の対象は、重度の喘息と、好酸球が直前１２ヶ月において１５０個以上／血液１μＬである血中の好酸球、好酸球が直前１２ヶ月において２００個以上／血液１μＬである血中の好酸球、好酸球が直前１２ヶ月において３００個以上／血液１μＬである血中の好酸球（好ましい）、または好酸球が直前１２ヶ月において３５０個以上／血液１μＬである血中の好酸球とを有してもよい。
重度の好酸球性喘息の対象はまた、表５に記載される基準をその１つまたは２つ以上で満たしてもよい。
重要なことに、これらの基準による重度の好酸球性喘息の対象は、１５０個未満／血液１μＬの好酸球を処置開始時に有してもよい。
用語「医薬組成物」は、本明細書中で使用される場合、患者への投与のために好適である組成物を意味する。
用語「治療上有効な量」は、本明細書中で使用される場合、処置されることになる状態（例えば、喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息および亜好酸球性喘息など）の１つまたは２つ以上の症状の処置または管理における治療上の利益をもたらす、薬剤（例えば、抗原結合タンパク質または医薬組成物など）の量を意味する。喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息および亜好酸球性喘息を含めて喘息の１つまたは２つ以上の症状のそのような処置または管理の例には、１）喘息増悪の頻度の低減；２）経口コルチコステロイドもしくは全身コルチコステロイド、入院、および／または救急部門（ＥＤ）来院を必要とする最初の臨床的に有意な増悪までの時間における低減；３）入院（挿管および集中処置室移送を含む）またはＥＤ来院を必要とする増悪の頻度における低減；４）入院またはＥＤ来院を必要とする最初の増悪までの時間における低減；５）臨床での気管支拡張薬前ＦＥＶ１におけるベースラインからの変化；６）臨床での気管支拡張薬後ＦＥＶ１におけるベースラインからの変化；７）喘息コントロール質問票（Asthma Control Questionnaire；ＡＣＱ）スコアにおけるベースラインからの変化；８）肺活量測定（例えば、肺活量（ＶＣ）、努力肺活量（ＦＶＣ）、強制呼気量（ＦＥＶ）（設定された時間間隔が０．５秒での量、１．０秒での量（ＦＥＶ１）、２．０秒での量、および３．０秒での量）、２５～７５％の強制呼気流量（ＦＥＦ２５－７５）、および最大換気量（ＭＶＶ）総肺気量、一回換気量（idal volume）、残気量、予備呼気量、予備吸気量、深吸気量、吸気肺活量、肺活量、機能的残気量、総肺気量のパーセントとして表される残気量、肺胞ガス量、誘導気道の容量を含む肺の実際の容量、努力肺活量など）によって評価されるような改善された肺機能の改善；ならびに９）コントロール用のステロイド（例えば、経口ステロイド、またはどのような経路によってでも投与されるステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロンなど）を必要とする喘息増悪における低減が含まれる。コントロール用のステロイドを必要とする喘息増悪におけるそのような低減は、ステロイド（例えば、経口ステロイド）を必要とする増悪におけるおよそ５０％の低減であってもよい。
治療上有効な量および処置レジメンは一般には経験的に決定され、処置されることになる患者の年齢、体重および健康状態、ならびに処置されることになる疾患または障害などの要因に依存してもよい。そのような要因は主治医の範囲内である。
本明細書中で使用される場合、用語「処置」は、指定された状態を改善すること、または安定化させること、指定された状態の症状を軽減すること、または排除すること、指定された状態の進行を遅くすること、または排除すること、および指定された状態の再発を以前に苦しめられた患者または対象において防止すること、または遅らせることを示す。
本開示の方法、抗原結合タンパク質および組成物は、実行可能な治療的処置を構成するために、完全な治癒に影響を及ぼす必要はなく、あるいは疾患のどの症状も、または顕在化も根絶する必要はない。この技術分野では認識されるように、処置方法において治療剤として用いられる薬物は、所与の疾患状態の重症度を軽減させることがあり、しかし、有用な治療剤とみなされるために、疾患のどの顕在化もなくす必要はない。疾患の影響を（例えば、その症状の数または重症度を低減することによって、あるいは別の処置の有効性を増大させることによって、あるいは別の有益な効果をもたらすことによって）単に低減させること、あるいは疾患が対象において生じるであろう可能性を（例えば、疾患の発症を遅らせることによって）低下させること、または疾患が対象において悪化するであろう可能性を低下させることが十分である。
本明細書中で使用される場合、用語「対象」はヒト身体または動物身体を示す。用語「個体」、用語「対象」および用語「患者」は、本明細書中では交換可能に使用される。対象は典型的にはヒトである。対象はまた、哺乳動物、例えば、マウス、ラットまたは霊長類（例えば、マーモセットまたはサル）などであってもよい。対象は非ヒト動物でありうる。本開示の抗原結合タンパク質、組成物および方法はまた、獣医学的使用を有する。処置されることになる対象は、農場動物、例えば、雌牛（cow）もしくは雄牛（bull）、ヒツジ、ブタ、ウシ（ox）、ヤギまたはウマであってもよく、あるいは家庭用動物、例えば、イヌまたはネコなどであってもよい。動物はどのような年齢であってよく、または成熟した成体動物であってもよい。対象は成人対象または青年期対象（１２歳以上）であってもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される対象は、ＩＬ－５またはＩＬ－５Ｒを標的とする薬剤を含む処置から、本明細書中に記載される抗原結合タンパク質を含む処置に切り替えられた対象である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される対象は、メポリズマブ、レスリズマブまたはベンラリズマブを含む処置から、本明細書中に記載される抗原結合タンパク質を含む処置に切り替えられた対象である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される対象は、ＩＬ－５またはＩＬ－５Ｒを標的とする薬剤を含む非生物学的処置によりその都度処置されている対象である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される対象は、喘息のための非生物学的処置により、例えば、コルチコステロイドおよび／または他のコントローラー（例えば、長時間作用型ベータ２－アゴニスト（ＬＡＢＡ）および／または長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）など）によりその都度処置されている対象である。コルチコステロイドは、毎日吸入されるものが可能である。１つの実施形態において、本明細書中に記載される対象は、毎日のコルチコステロイド（例えば、フルチカゾンなど）を、例えば、吸入によってその都度受けている場合があり、例えば、対象は、ＴＲＥＬＥＧＹまたはＲＥＬＶＡＲであるコルチコステロイドをその都度受けていてもよい。１つの実施形態において、対象は、４４０マイクログラム以上のプロピオン酸フルチカゾン、またはＧＩＮＡ２０２０ガイドラインに従って臨床的に匹敵する量での別のそのような薬剤をその都度受けていてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される対象は、ＩＬ－５またはＩＬ－５Ｒを標的とする薬剤を含む処置から、本明細書中に記載される抗原結合タンパク質を含む処置に切り替えられた対象であって、喘息のための非生物学的処置によりその都度処置されている対象である。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される対象は、ＩＬ－５またはＩＬ－５Ｒを標的とする薬剤を含む処置、例えば、メポリズマブ、レスリズマブまたはベンラリズマブを含む処置から、本明細書に記載される抗原結合タンパク質を含む処置に切り替えられた対象であって、喘息のための非生物学的処置により、例えば、コルチコステロイドおよび／または他のコントローラー（例えば、長時間作用型ベータ２－アゴニスト（ＬＡＢＡ）および／または長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）など）によりその都度処置されている対象である。いくつかの実施形態において、抗原結合タンパク質は２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１である。
１つの実施形態において、処置される対象は、下記のようなコルチコステロイドの最大１日用量（μｇ）をその都度受けている：ジプロピオン酸ベクロメタゾン（コロフルオロカルボナート（chorofluorocarbonate）－ＣＦＣ）＝約１０００、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ヒドロフルオロアルカン噴射剤－ＨＦＡ）＝約４００、ブデソニド（ＤＰＩ）＝約８００、シクレソニド（ＨＦＡ）＝約３２０、プロピオン酸フルチカゾン（乾燥粉末吸入剤－ＤＰＩ）＝約５００、フロ酸フルチカゾン（ＤＰＩ）＝約１００、フロ酸モメタゾン＝約４４０、トリアムシノロンアセトニド＝約２０００。
本明細書中で使用される場合、表現「６ヶ月に１回」は、約１８３日からなる典型的な６ヶ月の期間において、対象に、本発明の抗原結合タンパク質の所与用量が１日のみに投与され、それ以外の日には、当該対象には、本発明の抗原結合タンパク質の所与用量が投与されないことを意味する。６ヶ月に１回の投与はまた、（２６週に１回の投与を示す）「Ｑ２６Ｗ」として示されてもよい。本明細書中における「約コントローラー」への言及は、患者コンプライアンスの許容度を伴うこと、したがって、患者のスケジュールに依存して４週に至るまでの変動を許すことを除いて、６ヶ月に１回の意図された投薬方式を示す。
どのようなタイプの範囲であれ、本明細書中に規定される範囲には、記載された特定の範囲の範囲内にあるすべての値、および特定の範囲についての端点に近い値が含まれる。
所望される場合、本開示の抗体または抗原結合タンパク質の（例えば、医薬組成物としての）有効な量が、単位投与形態として投与されてもよい。所与用量の投与が、２時間～２４時間の期間にわたる（例えば、２時間～１２時間、または２時間～６時間などの期間にわたる）緩速持続注入によってであってもよい。そのような投与は、低下した副作用をもたらす場合がある。
抗原結合タンパク質
本明細書中に記載される抗原結合タンパク質（２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１）の長期にわたる薬物動態学的（ＰＫ）特徴および薬理学的特徴が、ＩＬ－５についてのクリアランスを低下させ、かつＩＬ－５についての親和性を増大させることによって達成され、これらの特徴は、メポリズマブおよびレスリズマブについての４週毎の、またはベンラリズマブについての８週毎（最初の３回の投与については４週毎）の現在のレジメンとは対照的に２６週毎の単回投与を可能にすると考えられる。
本明細書中に記載される抗原結合タンパク質（２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１）の長期にわたる薬物動態学的（ＰＫ）特徴および薬理学的特徴が、ＩＬ－５についてのクリアランスを低下させ、かつＩＬ－５についての親和性を増大させることによって達成され、これらの特徴は、メポリズマブおよびレスリズマブについての４週毎の、またはベンラリズマブについての８週毎（最初の３回の投与については４週毎）の現在のレジメンとは対照的に２６週毎の単回投与を可能にすると考えられる。
本発明の記述
一態様において、本発明は、対象に約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で約６ヶ月に１回の頻度での投与によるＩＬ－５媒介性疾患（例えば、喘息（例えば、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息））の処置における使用のためのＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位のチロシン残基、２５４位のスレオニン残基および２５６位のグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、上記使用のための抗原結合タンパク質を提供する。一実施態様において、上記抗原結合タンパク質の重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む。
一態様において、本発明は、対象に約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で約６ヶ月に１回の頻度での投与によるＩＬ－５媒介性疾患（例えば、喘息（例えば、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息））の処置における使用のためのＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位のチロシン残基、２５４位のスレオニン残基および２５６位のグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、上記使用のための抗原結合タンパク質を提供する。一実施態様において、上記抗原結合タンパク質の重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む。
ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位のチロシン残基、２５４位のスレオニン残基および２５６位のグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合しており、この本発明の化合物は、国際公開第２０１８／２１５９６４号に開示されている。
一実施態様において、本発明のＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位のチロシン残基、２５４位のスレオニン残基および２５６位のグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合しており、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含むものである。
別の実施態様において、本発明の抗原結合タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列、さらに、２５２位のチロシン残基、２５４位のスレオニン残基および２５６位のグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合しており、場合により、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む。
一実施態様において、本発明の抗原結合タンパク質は、重鎖および軽鎖を含む抗体であり、
ａ）重鎖が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み；
ｂ）軽鎖が、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。上記抗体は、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列ならびに／または２５２位のチロシン残基、２５４位のスレオニン残基および２５６位のグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインをさらに含みうる。上記重鎖Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（例えば、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメイン）でありうる。
ａ）重鎖が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み；
ｂ）軽鎖が、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。上記抗体は、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列ならびに／または２５２位のチロシン残基、２５４位のスレオニン残基および２５６位のグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインをさらに含みうる。上記重鎖Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（例えば、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメイン）でありうる。
別の実施態様において、本発明の抗原結合タンパク質は、重鎖および軽鎖を含む抗体であり、
ａ）重鎖が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列を含み；
ｂ）軽鎖が、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む。上記抗体は、２５２位のチロシン残基、２５４位のスレオニン残基および２５６位のグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインをさらに含みうる。上記重鎖Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（例えば、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメイン）でありうる。
ａ）重鎖が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列を含み；
ｂ）軽鎖が、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む。上記抗体は、２５２位のチロシン残基、２５４位のスレオニン残基および２５６位のグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインをさらに含みうる。上記重鎖Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン（例えば、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメイン）でありうる。
別の実施態様において、本発明の抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である。
本発明の抗原結合タンパク質は、ＩＬ－５に結合する能力を保持する上記のものの変異体でありうる（例えば、有用な変異体は、ＫＩＮＥＸＡ相親和性分析によって約２５℃で決定される、ヒトＩＬ－５に少なくとも約１０ｐＭの結合親和性で結合するもの、またはＢＩＡＣＯＲＥ Ｔ２００を用いて約３７℃で決定される、ヒトＩＬ－５に少なくとも約３０ｐＭ（例えば、約３９ｐＭ）の結合親和性で結合するものでありうる）。有用な変異体はまた、ヒトＦｃＲｎに対して、ｐＨ６．０（ＢＩＡＣＯＲＥ Ｔ２００を用いて３７℃で決定される）で少なくとも約１５０ｎＭの結合親和性およびｐＨ７．４（ＢＩＡＣＯＲＥ Ｔ２００を用いて３７℃で決定される）で少なくとも約１６１００ｎＭの結合親和性を有しうる。有用な変異体はまた、少なくとも約２０日（例えば、約２４日）のカニクイザル血清中で決定される改善された半減期（ＰＫ）を有していてもよい。例えば、有用な変異体には、本明細書中に記載の配列のいずれかと少なくとも約９０％の同一性（例えば、本明細書中に記載の配列のいずれかと約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、１００％の同一性を有する抗体）が含まれうる。例えば、変異体は、配列番号３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％の同一性（例えば、約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、１００％の同一性）を有する重鎖可変領域配列；および／または配列番号４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％の同一性（例えば、約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、１００％の同一性）を有する軽鎖可変領域配列を含む抗体であり得；変異体は、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含んでもよく、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）も含んでもよく、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している。
変異体はまた、配列番号１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％の同一性（例えば、約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、１００％の同一性）を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％の同一性（例えば、約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、１００％の同一性）を有する軽鎖を含む抗体でありうる。
ある実施態様において、本発明は、ヒト対象に約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で約６ヶ月に１回の頻度での投与による喘息（例えば、好酸球性喘息（例えば、中等度または重度の好酸球性喘息））の処置における使用のためのＩＬ－５に結合する抗体であって、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗体を提供する。
配列番号１に示される重鎖アミノ酸配列と配列番号２に示される軽鎖アミノ酸配列を含む２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、本発明の抗体の一例である。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１または本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトＩＬ－５に結合し、その活性に拮抗する。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、組換えヒト化モノクローナル抗体（ＩｇＧ１、カッパー）である。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、２本の軽鎖と２本の重鎖を有する。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１重鎖可変領域は、配列番号１５に示される核酸配列によってコードされる。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１軽鎖可変領域は、配列番号１６に示される核酸配列によってコードされる。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１全長重鎖は、配列番号１７に示される核酸配列によりコードされる。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１全長軽鎖は、配列番号１８に示される核酸配列によりコードされる。製造中、核酸配列はリーダー配列を含んでいてもよく、そのため、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１全長重鎖は、配列番号１３に示される核酸配列によってコードされていてもよく、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１全長軽鎖は、配列番号１４に示される核酸配列によってコードされていてもよい。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の重鎖および軽鎖は、１つのジスルフィド結合で共有結合しており、重鎖は２つのジスルフィド結合で互いに結合しているため、典型的なＩｇＧ分子となっている。
本明細書中に記載の抗原結合タンパク質は、任意の多くの通常の技術によって産生されてもよい。例えば、抗原結合タンパク質は、組換え発現系において発現されてもよく、そして組換え発現系から精製されてもよい。一実施態様において、抗原結合タンパク質は、配列番号１および配列番号２を含むポリペプチドの発現に好適な条件下で宿主細胞を培養する方法によって産生され、ここで、組成物は、発現され、場合により精製され、場合により医薬組成物内に処方化される。
上記組成物を製造するために、多くの様々な発現系や精製レジメが使用されうる。一般に、宿主細胞は、抗体をコードする組換え発現ベクターで形質転換される。哺乳動物由来の真核細胞株（例えば、ＣＨＯ、Ｐｅｒｃ６、ＨＥＫ２９３、ＨｅＬａ、ＮＳ０）を含む広範な宿主細胞が使用されうる。好適な宿主細胞としては、ＣＨＯ（例えば、ＣＨＯＫ１およびＣＨＯ－ＤＧ４４）等の哺乳動物細胞が挙げられる。
宿主細胞は、単離された宿主細胞であってもよい。宿主細胞は、通常、多細胞生物（例えば、植物または動物）の一部ではない。宿主細胞は、ヒト以外の宿主細胞であってもよい。
真核生物または哺乳動物の細胞宿主と使用するための適切なクローニングおよび発現ベクター、ならびにクローニングの方法は当技術分野で知られている。
細胞は、上記抗原結合タンパク質の発現を促進する条件下で培養されてもよい。例えば、生産用バイオリアクターを用いて細胞が培養される。生産用バイオリアクターの容量は（ｉ）約２０，０００リットル、約１０，０００リットル；約５，０００リットル；約２，０００リットル；約１，０００リットル；もしくは約５００リットル；または（ｉｉ）５００～２０，０００リットル；５００～１０，０００リットル；５００～５，０００リットル；１，０００～１０，０００リットル；もしくは２，０００～１０，０００リットルであってもよい。例えば、細胞は、生産用バイオリアクターでｐＨ 約６．７５～ｐＨ７．００で培養されてもよい。代替的に、細胞は、生産用バイオリアクターで約１２日～約１８日間培養されてもよい。代替的に、細胞は、ｐＨ ６．７５～ｐＨ７．００の生産用バイオリアクターで、約１２～１８日間培養されてもよい。この培養工程は、脱アミド化抗体変異体のレベルを制御する（例えば、脱アミド化抗体変異体のレベルを減少する）のに役立つことがある。
上記抗原結合タンパク質は、通常のタンパク質精製手順によって回収・精製されてもよい。例えば、上記抗原結合タンパク質は、培養培地から直接採取してもよい。細胞培養液の回収は、清澄化（例えば、遠心分離および／または深層ろ過）を介してもよい。上記抗原結合タンパク質の回収に続いて、十分な純度を確保するための精製が行われる。
精製には１つ以上のクロマトグラフィー工程（例えば、１つ以上のクロマトグラフィー樹脂；および／または１つ以上のろ過工程）が使用されてもよい。例えば、樹脂（例えば、プロテインＡ、ＧまたはＬ）を使用するアフィニティークロマトグラフィーが、組成物を精製するために使用されてもよい。代替的に、またはそれに加えて、イオン交換樹脂（例えば、陽イオン交換）が、抗原結合タンパク質を精製するために使用されてもよい。代替的に、またはそれに加えて、疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂を抗原結合タンパク質の精製に使用してもよい。あるいは、精製工程は、アフィニティークロマトグラフィー樹脂工程、その後、陽イオン交換樹脂工程、その後、疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂工程を含んでもよい。
例えば、収集物をプロテインＡ樹脂と接触させる。組成物を含む溶液をプロテインＡ樹脂から溶離され、ｐＨ３．３～３．７で１５～２４０分間処理してもよい。このプロテインＡ樹脂工程は、凝集抗体変異体のレベルを制御する（例えば、凝集抗体変異体のレベルを減少する）のに役立つことがある。
その後、上記抗原結合タンパク質を含む溶液を、深層ろ過および／または二重層ろ過によってさらに清澄化することができる。
代替的に、またはこれに加えて、陰イオン交換樹脂が使用されてもよい。上記抗原結合タンパク質を含む溶液を、負荷ｐＨ ８．３～８．７の陰イオン交換樹脂（例えば、Ｑ－ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標） Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ 陰イオン交換クロマトグラフィー）と接触させてもよい。組成物を含む溶液を陰イオン交換樹脂から溶離させ、９６時間以下保持してもよい。この陰イオン交換樹脂工程は、脱アミド化抗体変異体のレベルを制御する（例えば、脱アミド化抗体変異体のレベルを減少する）のに役立つことがある。
場合により、組成物を含む溶液にグアニジンおよび／または硫酸アンモニウムを添加し、１５～２４０分間保持してもよい。
代替的に、またはこれに加えて、疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂が使用されてもよい。上記抗原結合タンパク質を含む溶液は、疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂（例えば、フェニルセファロース（商標）ファストフロークロマトグラフィー）と、１２～２７ｇタンパク質／Ｌ樹脂の負荷比で接触させてもよい。例えば、抗原結合タンパク質を含む溶液は、約９～約１１の溶出勾配容量（ベッドボリューム；ＢＶ）を用いて溶離させてもよい。疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂からの溶離時には、約１７～約２３の溶離ピークカットストップ（最大ピーク高さのパーセンテージ）が使用されてもよい。この疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂工程は、凝集抗体変異体のレベルを制御する（例えば、凝集抗体変異体のレベルを低減する）のに役立つことがある。
医学的使用および処置方法
本発明によるＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、１００ｍｇ）の量での約６ヶ月に１回の頻度での投与は、ＩＬ－５媒介性疾患（例えば、喘息（例えば、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息）の処置のための安全かつ有効な療法を提供しうる。この投与戦略は、患者が６ヵ月に１回投与のみを受ける必要があり、より負担の少ないレジメンとなるため、患者のコンプライアンスが向上し、有効性が増大することがある。
本発明によるＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、１００ｍｇ）の量での約６ヶ月に１回の頻度での投与は、ＩＬ－５媒介性疾患（例えば、喘息（例えば、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息）の処置のための安全かつ有効な療法を提供しうる。この投与戦略は、患者が６ヵ月に１回投与のみを受ける必要があり、より負担の少ないレジメンとなるため、患者のコンプライアンスが向上し、有効性が増大することがある。
一態様において、本発明は、ＩＬ－５媒介性疾患（例えば、喘息（例えば、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息））を処置する方法であって、それを必要とする対象にＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与することを含み、上記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、方法を提供する。
一実施態様において、ＩＬ－５媒介性疾患は、喘息である。喘息は、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息および亜好酸球性喘息からなる群より選択されてもよい。さらなる実施態様において、喘息は、好酸球性の表現型を有する（例えば、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息または重度の好酸球性喘息から選択される）。一実施態様において、喘息は、重度の喘息である。
また、本発明は、喘息（例えば、軽度、中等度または重度の喘息（例えば、軽度、中等度または重度の好酸球性喘息））を処置する方法であって、それを必要とするヒト対象にＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与することを含み、上記抗原結合タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む、方法を提供する。
また、本発明は、喘息（例えば、軽度、中等度または重度の喘息（例えば、軽度、中等度または重度の好酸球性喘息））を処置する方法であって、それを必要とするヒト対象にＩＬ－５に結合する抗体を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与することを含み、上記抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、方法を提供する。
一態様において、本発明は、対象におけるＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法であって、ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息および亜好酸球性喘息からなる群より選択される疾患を有する対象を同定する工程；およびｂ）上記対象に、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与する工程であって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、工程を含み、これにより、上記対象における上記疾患が処置される、方法を提供する。
一実施態様において、ＩＬ－５媒介性疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）および皮膚炎から選択される。上記疾患は、好酸球性の表現型により特徴付けられてもよい。炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎でありうる。
ある実施態様において、対象に約６ヶ月に１回の投与による鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）の処置のための、本明細書中に記載の抗原結合タンパク質の使用であって、上記抗原結合タンパク質が約１００ｍｇの量である、使用が提供される。
ＣＲＳｗＮＰの処置を受ける対象は、重度のＣＲＳｗＮＰを有していてもよい、および／またはＳＯＣ療法（例えば、経鼻コルチコステロイドでの処置）を受けていてもよい。コルチコステロイドおよび／または手術による治療では、十分な疾患コントロールを提供しないことがある。
ある実施態様において、対象に約６ヶ月に１回の投与による多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）の処置のための、本明細書中に記載の抗原結合タンパク質の使用であって、上記抗原結合タンパク質が約２００ｍｇの量である、使用が提供される。
処置を受けるＥＧＰＡを有する対象は、多発血管炎を伴う再発寛解型または難治性の好酸球性肉芽腫症であってもよい。本発明による処置は、他のＳＯＣ処置に追加的であってもよい。
ある実施態様において、対象に約６ヶ月に１回の投与による好酸球増多症候群（ＨＥＳ）の処置のための、本明細書中に記載の抗原結合タンパク質の使用であって、上記抗原結合タンパク質が約２００ｍｇの量である、使用が提供される。
処置を受けるＨＥＳを有する対象は、同定可能な非血液学的な二次的原因を伴わない、コントロールが不十分な好酸球増多症候群であってもよい。本発明による処置は、他のＳＯＣ処置に追加的であってもよい。
用量が２００ｍｇである場合、これは１単位または複数単位（例えば、それぞれ１００ｍｇの活性成分を含む２単位）に含まれてもよい。
処置を受ける対象は、小児または成人のヒト対象でありうる。ただし、処置を受ける対象の体重が４０Ｋｇ未満（例えば、小児患者）の場合は、用量が減少されうる（例えば、ＨＥＳおよびＥＧＰＡに対する６ヵ月毎の２００ｍｇの用量が減少されうる（例えば、６ヵ月毎の１００ｍｇ投与とされうる）。
一態様において、本発明は、対象におけるＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法であって、上記対象にＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与することを含み、上記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合しており；これにより、上記対象における上記疾患が処置される、方法を提供する。
本明細書中に記載されるとおり、上記抗原結合タンパク質の重鎖可変領域は、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含んでいてもよい。一実施態様において、上記重鎖Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。さらなる実施態様において、上記重鎖Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。
一実施態様において、上記抗原結合タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む。さらなる実施態様において、上記抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である。
一実施態様において、上記方法は、約１００ｍｇの量の上記抗原結合タンパク質を投与することを含む。
一実施態様において、上記方法は、上記抗原結合タンパク質を皮下投与することを含む。
一実施態様において、上記対象は、ヒト対象である。
好ましくは、対象（例えば、喘息（例えば、軽度、中等度または重度の喘息（例えば、軽度、中等度または重症度の好酸球性喘息）を有する患者）は、処置前に（例えば、処置前１２ヶ月のいずれかの時点で）、１００細胞／μＬ以上（例えば、１５０細胞／μＬ以上）、または２００細胞／μＬ以上、または２５０細胞／μＬ以上、または３００細胞／μＬ以上、または３５０細胞／μＬ以上からなる群から選択される血中の好酸球の絶対数を有する。
一実施態様において、ＩＬ－５媒介性疾患の処置のための約６ヶ月に１回投与用の医薬の製造における、本明細書中に記載の抗原結合タンパク質の使用であって、上記医薬が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の上記抗原結合タンパク質を含む、使用が提供される。
別の実施態様において、本発明は、対象における血中の好酸球の絶対数を減少させる方法であって、ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息および亜好酸球性喘息からなる群より選択される状態を有する対象を同定する工程；およびｂ）上記対象に、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与する工程であって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、工程を含み、これにより、上記対象における血中の好酸球の絶対数を減少させる、方法を提供する。
また、本発明は、対象における血中の好酸球の絶対数を減少させる方法であって、ａ）喘息（例えば、軽度、中等度または重度の喘息（例えば、軽度、中等度または重度の好酸球性喘息）を有する対象を同定する工程；およびｂ）上記対象に、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与する工程であって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む、工程を含み、これにより、上記対象における血中の好酸球の絶対数を減少させる、方法を提供する。
また、本発明は、対象における血中の好酸球の絶対数を減少させる方法であって、ａ）喘息（例えば、軽度、中等度または重度の喘息（例えば、軽度、中等度または重度の好酸球性喘息）を有する対象を同定する工程；およびｂ）上記対象に、ＩＬ－５に結合する抗体を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与する工程であって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、工程を含み、これにより、上記対象における血中の好酸球の絶対数を減少させる、方法を提供する。
本開示の方法の一実施態様は、ａ）対象における血中の好酸球の絶対数の第１の測定を行う工程；ｂ）上記対象に治療上有効な量の上記抗原結合タンパク質を投与した後に、対象における血中の好酸球の絶対数の第２の測定を行う工程；およびｃ）上記第１の測定値および第２の測定値を比較して、治療の有効性を決定する工程、をさらに含む。
本開示の方法の一実施態様は、ａ）対象における血中の好酸球の絶対数の第１の測定を行う工程；ｂ）上記対象に治療上有効な量の上記抗原結合タンパク質を投与した後に、対象における血中の好酸球の絶対数の第２の測定を行う工程；およびｃ）上記第１の測定値および第２の測定値を比較する工程；を含み、上記対象は、１５０細胞／μＬ以上、２００細胞／μＬ以上、および３５０細胞／μＬ以上からなる群より選択される血中の好酸球の絶対数を有すること、をさらに含む。
一実施態様において、上記方法は、約１００ｍｇの上記抗原結合タンパク質を投与することを含む。
一実施態様において、上記方法は、上記抗原結合タンパク質を皮下投与することを含む。
一実施態様において、対象（例えば、喘息（例えば、軽度、中等度または重度の喘息（例えば、軽度、中等度または重度の好酸球性喘息））を有する患者）は、（処置開始時のスクリーニングにおいて）１５０細胞／μＬ以上（例えば、２００細胞／μＬ以上）からなる群から選択される絶血中の好酸球の絶対数を有する。別の実施態様において、対象（例えば、喘息（例えば、軽度、中等度または重度の喘息（例えば、軽度、中等度または重度の好酸球性喘息））を有する患者）は、処置前の過去１２ヶ月間において、３００個以上／血液１ｕＬの好酸球を有する。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるのは、血中の好酸球の絶対数を減少させる方法であって、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を対象に投与することを含み、血中の好酸球の絶対数が処置前のベースラインと比較して維持されるかまたは減少する、方法である。いくつかの実施態様において、上記対象は、哺乳動物である。いくつかの実施態様において、上記対象は、ヒトである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるのは、喘息を処置する方法であって、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を対象に投与することを含み、血中の好酸球の絶対数が処置前のベースラインと比較して維持されるかまたは減少する、方法である。いくつかの実施態様において、上記対象への上記ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質の単回投与から少なくとも約１、２、３、４、５、８、１０、１２、１５、１８、２０、２４、２６、３０、３２、３６、４０、または５０週後、血中の好酸球数は、投与前のベースラインと比較して５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上減少する。いくつかの実施態様において、上記対象への上記抗原結合タンパク質の単回投与から少なくとも約２６週間後に、血中の好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上減少する。いくつかの実施態様において、上記対象への上記抗原結合タンパク質の単回投与から少なくとも約３２週間後に、血中の好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上減少する。いくつかの実施態様において、上記対象への上記抗原結合タンパク質の単回投与から少なくとも約３６週間後に、血中の好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上減少する。いくつかの実施態様において、上記対象への上記抗原結合タンパク質の単回投与から少なくとも約４０週間後に、血中の好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上減少する。いくつかの実施態様において、１００ｍｇの上記ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質が上記対象に投与され、上記対象への上記抗原結合タンパク質の単回投与から２４週間後に、血中の好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して少なくとも約８０％減少する。いくつかの実施態様において、１００ｍｇの上記ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質が上記対象に投与され、上記対象への上記抗原結合タンパク質の単回投与から２６週間後に、血中の好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して少なくとも約８２％減少する。いくつかの実施態様において、３００ｍｇの上記ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を上記対象が投与され、上記対象への上記抗原結合タンパク質の単回投与から２６週間後に、血中の好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して少なくとも約８３％減少する。いくつかの実施態様において、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質３００ｍｇが対象に投与され、対象への抗原結合タンパク質の単回投与から２４週間後に、血中の好酸球絶対数が、投与前のベースラインと比較して少なくとも約８０％減少する。いくつかの実施態様において、上記ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、上記ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質は、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施態様において、上記ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質は、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含む。いくつかの実施態様において、上記ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合された重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端を含む。いくつかの実施態様において、上記ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。いくつかの実施態様において、喘息は、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息または亜好酸球性喘息を含む。いくつかの実施態様において、喘息は、重度の喘息（例えば、重度の好酸球性喘息）を含む。
本明細書に記載される投与レジメンは、ヒトまたは動物の対象におけるＩＬ－５媒介性疾患（特に、喘息）の処置における使用のためのものである。一実施態様において、上記対象は、ヒトである。
喘息は、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、好酸球性喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息または亜好酸球性喘息から選択されてもよい。一実施態様において、喘息は、軽度または中等度の喘息である。一実施態様において、喘息は、重度の喘息である。本発明は、好酸球性表現型を有する喘息を有する対象において、特に有用であることを見いだしている。したがって、さらなる実施態様において、喘息は、軽度、中等度または重度の好酸球性喘息である。
医薬組成物
上記抗原結合タンパク質を医薬組成物として提示することは通常である。一実施態様において、本発明の抗原結合タンパク質を含む医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。さらなる実施態様において、上記医薬組成物は、本発明の抗原結合タンパク質および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
上記抗原結合タンパク質を医薬組成物として提示することは通常である。一実施態様において、本発明の抗原結合タンパク質を含む医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。さらなる実施態様において、上記医薬組成物は、本発明の抗原結合タンパク質および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
一実施態様において、本発明は、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、上記抗原結合タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、医薬組成物を提供する。
一態様において、上記医薬組成物は、約１００ｍｇの量の上記抗原結合タンパク質および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
一実施態様において、上記医薬組成物は、本発明の抗原結合タンパク質を含み、上記抗原結合タンパク質の重鎖可変領域は、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む。
一実施態様において、上記医薬組成物は、本発明の抗原結合タンパク質を含み、上記重鎖Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。上記重鎖Ｆｃドメインは、がヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインであってもよい。
一実施態様において、上記医薬組成物は、本発明の抗原結合タンパク質を含み、上記抗原結合タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む。
また、本発明は、約１００ｍｇの量のＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む、医薬組成物を提供する。
一実施態様において、上記医薬組成物は、本発明の抗原結合タンパク質を含み、上記抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である。
また、本発明は、約１００ｍｇの量のＩＬ－５に結合する抗体および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、医薬組成物を提供する。
一実施態様において、上記医薬組成物は、皮下投与用に処方化される。特に、上記医薬組成物は、ヒト対象への投与用に処方化されてもよい。上記対象は、（処置前に）血中の好酸球の絶対数が、１５０個／μＬ以上（例えば、２００個／μＬ以上）からなる群より選択されてもよい。上記対象は、（処置開始時または処置前のスクリーニング時に）血中の好酸球の絶対数が、１５０個／μＬ以上（例えば、２００個／μＬ以上）からなる群より選択されてもよい、および／または、上記対象は、処置前の過去１２ヶ月間において３００個／血液１μＬ以上の好酸球数を有してもよい。
一実施態様において、上記医薬組成物は、対象への約３ヶ月に１回、４ヶ月に１回、５ヶ月に１回または６ヶ月に１回投与用である。さらなる実施態様において、上記医薬組成物は、対象への約６ヶ月に１回投与用のものである。
一実施態様において、上記医薬組成物は、約１３週間に１回（Ｑ１３Ｗ）、１７週間に１回（Ｑ１７Ｗ）、２２週間に１回（Ｑ２２Ｗ）または２６週間に１回（Ｑ２６Ｗ）の投与間隔（または処置サイクル）で投与される。さらなる実施態様において、上記医薬組成物は、対象への約２６週に１回（Ｑ２６Ｗ）投与用である
さらなる態様において、本発明は、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇ含む、対象に約６ヶ月に１回投与するための、ＩＬ－５媒介性疾患（例えば、喘息（例えば、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息））の処置における使用のための医薬組成物であって、上記抗原結合タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、上記使用のための医薬組成物を提供する。上記抗原結合タンパク質の重鎖可変領域の一実施態様においては、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む。
また、本発明は、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇ含む、ヒト対象への約６ヶ月に１回投与用の、喘息（例えば、軽度、中等度または重度の喘息（例えば、軽度、中等度または重度の好酸球性喘息）の処置における使用のための医薬組成物であって、上記抗原結合タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む、上記使用のための医薬組成物を提供する。
また、本発明は、ＩＬ－５に結合する抗体を約１００ｍｇ～約３００ｍｇ含む、ヒト対象への約６ヶ月に１回投与用の、喘息（例えば、軽度、中等度または重度の喘息（例えば、軽度、中等度または重度の好酸球性喘息）の処置における使用のための医薬組成物であって、上記抗原結合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、上記使用のための医薬組成物を提供する。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１または本開示の抗原結合タンパク質は、薬学的に許容可能な担体（例えば、滅菌水）で再構成されうる、上記抗体および賦形剤を含む凍結乾燥粉末として提供されうる。この再構成された医薬組成物は、その後、（例えば、さらに希釈して）皮下または静脈内のいずれかで投与されうる。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１または本開示の抗原結合タンパク質はまた、上記抗体、賦形剤および薬学的に許容される担体を含む液体製剤として提供されうる。この液体医薬組成物は、その後、（例えば、さらに希釈して）皮下または静脈内のいずれかで投与されうる。
本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の抗原結合タンパク質の精製された調製物を含んでもよい。例えば、医薬調製物は、薬学的に許容可能な担体と組み合わせて、本明細書に記載の抗原結合タンパク質の精製調製物を含んでもよい。
典型的には、このような医薬組成物は、公知であり、許容される医薬実務に必要とされるような、薬学的に許容可能な担体を含む。このような担体の例としては、滅菌担体（例えば、生理食塩水、リンゲル液またはデキストロース溶液）が挙げられ、場合により、好適な緩衝剤でｐＨが５～８の範囲内になるように緩衝化される。
医薬組成物は、注射または注入（例えば、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、または門脈内、特に皮下）によって投与されてもよい。このような組成物は、好適には、視認される粒子状物質を含まない。
本明細書に記載される製剤は、安定な医薬組成物である。
好ましくは、上記医薬組成物は水性液体製剤を含む。上記医薬組成物は、ｐＨ５～８の範囲内であってもよい。例えば、上記医薬組成物は、ｐＨ５．５～７．５の範囲内（例えば、５．８～７．２、５．９～６．７または６．０～６．５）であってもよい。特に、上記医薬組成物は、約ｐＨ６．０である。いくつかの実施態様において、上記医薬組成物は、ｐＨ約５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５または６．６である。
このような医薬組成物を調製する方法は、当業者によく知られている。医薬組成物は、上記抗原結合タンパク質を単位投与形態で、場合により添付文書とともに含んでもよい。医薬組成物は、当業者によく知られているかまたは明らかな方法に従って、投与前に再構成するために凍結乾燥（フリーズドライ）してもよい。抗体がＩｇＧ１アイソタイプを有する場合、このアイソタイプの抗体の銅媒介性分解の程度を低下させるために、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）またはＥＤＴＡもしくはヒスチジンなどの銅のキレート剤を医薬組成物に添加してもよい。医薬組成物はまた、可溶化剤（例えば、アルギニン）、界面活性剤／抗凝集剤（例えば、ポリソルベート８０）、およびバイアルのヘッドスペースの酸素を置換するための不活性ガス（例えば、窒素）を含んでいてもよい。
本開示の組成物は、ヒスチジン、リン酸ナトリウム二塩基性七水和物、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムおよびクエン酸ナトリウムからなる群より選択される緩衝剤をさらに含んでいてもよく、これは、５．８～７．２のｐＨ、またはｐＨ６．０～ｐＨ６．６のｐＨを提供し、６．０のｐＨ値が好ましい。本開示の組成物中の緩衝剤は、約１０～３０ｍＭ、約１０～２０ｍＭ、約２０ｍＭまたは約１５．５ｍＭの範囲で存在していてもよい。一実施態様において、上記組成物は、約５～５０ｍＭ（例えば、約１０～５０ｍＭ、約１０～３０ｍＭまたは約１０～２０ｍＭ）の範囲のヒスチジンを含む。例えば、本開示の組成物中の緩衝剤は、約２０ｍＭのヒスチジンで存在する。
いくつかの実施態様において、組成物は界面活性剤を含む。「界面活性剤」は、親水基および疎水基の両方を含むその化学組成のために、固体－固体、固体－液体、液体－液体、および液体－気体界面の表面でその効果を発揮しうる表面活性剤である。界面活性剤は、タンパク質が吸着し凝集する可能性のありうる気体－水界面および／または水－固体界面において、希薄溶液中のタンパク質の濃度を低下させうる。界面活性剤は、タンパク質製剤中の疎水性界面に結合しうる。非経口的に（parentally）許容される非イオン界面活性剤は、ポリソルベート基またはポリエーテル基のいずれかを含む。ポリソルベート２０および８０、特にポリソルベート８０（ＰＳ８０）は、本発明の組成物において好適な界面活性安定化剤である。したがって、本開示の組成物は、ポリソルベート８０をさらに含んでもよい。ポリソルベート８０は、約０．０１～０．１％（重量／体積）（例えば、約０．０１％～約０．０５％または約０．０１～約０．０３％ｗ／ｖ）の範囲で存在してもよい。例えば、ポリソルベート８０は、本開示の組成物中に約０．０２％（重量／体積）（０．０２％ｗ／ｖ）で存在してもよい。
本開示の組成物は、製剤の安定性に寄与することがあるＥＤＴＡをさらに含んでいてもよい。ＥＤＴＡは、約０．０１～０．１ｍＭ（例えば、約０．０２～０．０８ｍＭまたは約０．０３～０．０６ｍＭ）の範囲で存在してもよい。例えば、ＥＤＴＡは、約０．０５ｍＭで存在してもよい。本開示の組成物は、２０～６０ｍＭ ヒスチジンを含んでもよい。本開示の組成物は、３０～１１０ｍＭ アルギニンを含んでもよい。本開示の組成物は、０～３０ｍＭ メチオニンを含んでもよい。本開示の組成物は、０～１１０ｍＭ グリシンを含んでもよい。本開示の組成物は、０～３５０ｍＭ トレハロースを含んでもよい。
本開示の組成物は、糖をさらに含んでもよい。いくつかの実施態様において、上記組成物はポリオールを含む。いくつかの実施態様において、ポリオールは、糖であり、好ましくは非還元糖である。いくつかの実施態様において、非還元糖は、トレハロースである。したがって、本開示の組成物は、トレハロースをさらに含んでもよい。いくつかの実施態様において、上記組成物は、約１００ｍＭ～約２５０ｍＭ（例えば、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、特に、約１６０ｍＭ～約１９０ｍＭ）の範囲のトレハロースを含む。例えば、トレハロースは、約１８０ｍＭで存在してもよい。
上記組成物はまた、可溶化剤（例えば、アルギニン（例えば、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ））を含んでもよい。いくつかの実施態様において、上記組成物は、約１０ｍＭ～約１２０ｍＭ（例えば、約２０ｍＭ～約１００ｍＭ、特に、約３０ｍＭ～約５０ｍＭ）の範囲のアルギニンを含む。いくつかの実施態様において、上記組成物は、約４０ｍＭのアルギニンを含む。
一実施態様において、上記医薬組成物は、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡおよびポリソルベート８０から選択される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。さらなる実施態様において、上記医薬組成物は、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡおよびポリソルベート８０を含む。いくつかの実施態様において、上記医薬組成物は、グリシンを含む。
一実施態様において、上記医薬組成物は、約２０ｍＭ ヒスチジン、約１８０ｍＭ トレハロース、約４０ｍＭ アルギニン、約０．０５ｍＭ ＥＤＴＡおよび約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含有する。
予想されるように、使用される任意の賦形剤は、薬学的に許容可能なものであり、上記組成物の他の成分（他の賦形剤および活性成分）と適合性である。本発明の別の態様に従って、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）の量の本発明の抗原結合タンパク質および薬学的に許容可能な賦形剤を混和することを含む、医薬組成物を調製するプロセスもまた提供される。
本発明によるＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための医薬組成物は、皮下投与されてもよい。そのような組成物は、薬学分野において公知の任意の方法によって（例えば、活性成分を賦形剤と会合させることによって）調製されてもよい。
一実施態様において、本発明は、ヒト対象または動物対象において、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回の頻度での皮下投与によるＩＬ－５媒介性疾患（例えば、喘息）の処置における使用のための本明細書中に記載の抗原結合タンパク質を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ヒトまたは動物対象において、約３０ｍｇ～約３００ｍｇ（または約３０～２００ｍｇ）の量で約６ヶ月に１回の頻度での皮下投与によるＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のためのＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を提供し、例えば、投与量は、６ヶ月に１回、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、４０ｍｇ以上、５０ｍｇ以上、６０ｍｇ以上、７０ｍｇ以上、８０ｍｇ以上、９０ｍｇ以上でありうる。
医薬組成物は、単位投与量あたりに所定量の有効成分を含有する単位投与量形態で提示されてもよい。好ましい単位投与量組成物は、１日分の用量もしくは副用量（sub-dose）またはその適切な分数の有効成分を含むものである。したがって、１日分の推奨用量の副用量を含む単位投与量は、１日分の総用量に調整するために複数回投与されてもよい。例えば、特定の日の用量が１００ｍｇである場合、これを１単位に含有させてもよいし、複数単位（例えば、それぞれ５０ｍｇの活性成分を含有する２単位）に含有させてもよい。一実施態様において、医薬組成物は、単位投与量形態である。
プレフィルドシリンジ
本発明は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの本発明の抗原結合タンパク質を含む、プレフィルドシリンジを提供する。一実施態様において、本明細書中に開示される医薬組成物を含むプレフィルドシリンジが提供される。
本発明は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの本発明の抗原結合タンパク質を含む、プレフィルドシリンジを提供する。一実施態様において、本明細書中に開示される医薬組成物を含むプレフィルドシリンジが提供される。
一態様において、本発明は、ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）のＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、抗原結合タンパク質；およびｂ）薬学的に許容可能な賦形剤、を含む、プレフィルドシリンジを提供する。
さらなる態様において、本発明は、約３０ｍｇ～約３００ｍｇまたは約３０ｍｇ～約２００ｍｇの本発明の抗原結合タンパク質を含む、プレフィルドシリンジ（例えば、プレフィルドシリンジは、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ（例えば、４０ｍｇ以上、５０ｍｇ以上、６０ｍｇ以上、７０ｍｇ以上、８０ｍｇ以上、９０ｍｇ以上）の本発明の抗原結合タンパク質を含みうる）を提供する。
一実施態様において、本明細書中に開示される医薬組成物を含むプレフィルドシリンジが提供される。
一実施態様において、上記抗原結合タンパク質の重鎖可変領域は、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む。別の実施態様において、上記重鎖Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。さらなる実施態様において、上記重鎖Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。
一実施態様において、上記抗原結合タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む。したがって、本発明は、約１００ｍｇのＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、プレフィルドシリンジであって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む、プレフィルドシリンジも提供する。
一実施態様において、上記抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である。したがって、本発明は、約１００ｍｇのＩＬ－５に結合する抗体および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、プレフィルドシリンジであって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、プレフィルドシリンジも提供する。
一実施態様において、上記プレフィルドシリンジは、皮下投与用である。さらなる実施態様において、上記プレフィルドシリンジは、ヒト対象に投与される。上記対象は、血中の好酸球の絶対数が１５０個／μＬ以上（例えば、２００個／μＬ以上）からなる群より選択されてもよい。
一実施態様において、上記プレフィルドシリンジは、約６ヶ月に１回投与される。一実施態様において、上記プレフィルドシリンジは、約２６週間に１回（Ｑ２６Ｗ）投与される。
一実施態様において、上記プレフィルドシリンジは、水性液体製剤を含む。また、製剤は、本明細書中に記載される、可溶化剤（例えば、アルギニン）、界面活性剤／抗凝集剤（例えば、ポリソルベート８０）、ポリオール（例えば、ショ糖）および／または緩衝剤を含んでいてもよい。
上記プレフィルドシリンジは、ヒスチジン、リン酸ナトリウム二塩基性七水和物、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムおよびクエン酸ナトリウムからなる群より選択される緩衝剤をさらに含んでいてもよく、これは、５．８～７．２のｐＨ、またはｐＨ６．０～ｐＨ６．６のｐＨを提供し、６．０のｐＨ値が好ましい。緩衝剤は、約１０～３０ｍＭ、約１０～２０ｍＭ、約２０ｍＭまたは約１５．５ｍＭの範囲で存在していてもよい。一実施態様において、上記プレフィルドシリンジ中に存在する組成物は、約５～５０ｍＭ（例えば、約１０～５０ｍＭ、約１０～３０ｍＭまたは約１０～２０ｍＭ）の範囲のヒスチジンを含む。例えば、緩衝剤は、約２０ｍＭのヒスチジンで存在する。
いくつかの実施形態において、上記プレフィルドシリンジは、界面活性剤を含む。ポリソルベート２０および８０、特にポリソルベート８０（ＰＳ８０）は、本発明の組成物において好適な界面活性安定化剤である。したがって、上記プレフィルドシリンジ中に存在する組成物は、ポリソルベート８０をさらに含んでもよい。ポリソルベート８０は、約０．０１～０．１％（重量／体積）（例えば、約０．０１％～約０．０５％または約０．０１～約０．０３％ｗ／ｖ）の範囲で存在してもよい。例えば、ポリソルベート８０は、上記製剤中に約０．０２％（重量／体積）（０．０２％ｗ／ｖ）で存在してもよい。
上記プレフィルドシリンジは、ＥＤＴＡをさらに含んでいてもよい。ＥＤＴＡは、約０．０１～０．１ｍＭ（例えば、約０．０２～０．０８ｍＭまたは約０．０３～０．０６ｍＭ）の範囲で存在してもよい。例えば、ＥＤＴＡは、約０．０５ｍＭで存在してもよい。
上記プレフィルドシリンジは、糖をさらに含んでもよい。いくつかの実施態様において、上記プレフィルドシリンジ中に存在する製剤は、ポリオールを含む。いくつかの実施態様において、ポリオールは、糖であり、好ましくは非還元糖である。いくつかの実施態様において、非還元糖は、トレハロースである。したがって、本開示の組成物は、トレハロースをさらに含んでもよい。いくつかの実施態様において、上記プレフィルドシリンジ中に存在する製剤は、約１００ｍＭ～約２５０ｍＭ（例えば、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、特に、約１６０ｍＭ～約１９０ｍＭ）の範囲のトレハロースを含む。例えば、トレハロースは、約１８０ｍＭで存在してもよい。
上記プレフィルドシリンジはまた、可溶化剤（例えば、アルギニン（例えば、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ））を含んでもよい。いくつかの実施態様において、上記プレフィルドシリンジは、約１０ｍＭ～約１２０ｍＭ（例えば、約２０ｍＭ～約１００ｍＭ、特に、約３０ｍＭ～約５０ｍＭ）の範囲のアルギニンを含む。いくつかの実施態様において、上記組成物は、約４０ｍＭのアルギニンを含む。
特に、上記水性液体製剤は、ｐＨ約６．０である。特に、上記液体製剤は、ｐＨ約５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５または６．６である。上記製剤は、好ましくは、上記抗原結合タンパク質および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。賦形剤は、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡおよびポリソルベート８０の１つ以上から選択されてもよい。さらなる実施形態において、賦形剤は、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡおよびポリソルベート８０を含む。さらなる実施形態において、プレフィルドシリンジは、上記抗原結合タンパク質、ならびに約２０ｍＭ ヒスチジン、約１８０ｍＭ トレハロース、約４０ｍＭ アルギニン、約０．０５ｍＭ ＥＤＴＡおよび約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む、約ｐＨ６．０の水性液体製剤からなる。
いくつかの実施形態において、上記プレフィルドシリンジは、約０．０１～０．１ｍＭ（例えば、約０．０２～０．０８ｍＭまたは約０．０３～０．０６ｍＭ）の範囲で存在するＥＤＴＡを含んでいてもよい。例えば、ＥＤＴＡは約０．０５ｍＭで存在してもよい。いくつかの実施形態において、上記プレフィルドシリンジは、２０～６０ｍＭ ヒスチジンを含んでもよい。いくつかの実施形態において、上記プレフィルドシリンジは、３０～１１０ｍＭ アルギニンを含んでもよい。いくつかの実施形態において、上記プレフィルドシリンジは、０～３０ｍＭ メチオニンを含んでもよい。いくつかの実施形態において、上記プレフィルドシリンジは、０～１１０ｍＭ グリシンを含んでもよい。いくつかの実施形態において、上記プレフィルドシリンジは、０～３５０ｍＭ トレハロースを含んでもよい。
一態様において、本発明は、ＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための本明細書中に開示されるプレフィルドシリンジを提供する。ＩＬ－５媒介性疾患は、喘息であってもよい。特に、喘息は、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息および亜好酸球性喘息からなる群より選択される。喘息は、軽度または中等度の喘息（例えば、軽度または中等度の好酸球性喘息）であってもよい。喘息は、重度の喘息（例えば、重度の好酸球性喘息）であってもよい。
一実施態様において、上記プレフィルドシリンジは、安全シリンジデバイス（ＳＳＤ）または自動注射器で提供される。
併用療法
特定の実施形態において、本発明による抗原結合タンパク質は、ＩＬ－５媒介性疾患（例えば、喘息）を処置する１つ以上（例えば２つ）の他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。
特定の実施形態において、本発明による抗原結合タンパク質は、ＩＬ－５媒介性疾患（例えば、喘息）を処置する１つ以上（例えば２つ）の他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。
これらの追加の治療剤は、同じ投与経路または異なる投与経路を介して投与されてもよい。さらに、これらは、本発明による抗原結合タンパク質または医薬組成物と同じ用量／投与レジメンで投与されてもよい。
追加の治療剤が使用される場合、一実施形態において、上記抗原結合タンパク質および上記追加の治療剤の組み合わさった作用は、合計またはそれぞれが別々に作用するよりも大きい。したがって、２つ以上の治療剤の併用は、相乗効果をもたらすことがある。
１つ以上の追加の治療剤との併用療法には、共投与（同時投与）、および逐次投与または連続投与が含まれる。併用が意図される薬剤は、別々の組成物に製剤化されてもよいし、すべての薬剤に同じ投与レジメンが使用されうる場合は、単一の医薬組成物に製剤化されてもよい。
項
本開示は、概要、以下を含む：
本開示は、概要、以下を含む：
項１．ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、上記抗原結合タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、医薬組成物。
項２．上記抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ含む、項１に記載の医薬組成物。
項３．上記抗原結合タンパク質の重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、項１または２に記載の医薬組成物。
項４．上記重鎖ＦｃドメインがＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項５．上記重鎖ＦｃドメインがヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項６．上記抗原結合タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む、項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項７．上記抗原結合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である、項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項８．皮下投与用である、項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項９．約６ヶ月に１回投与される、項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１０．約２６週間に１回（Ｑ２６Ｗ）投与される、項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１１．ヒト対象に投与される、項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１２．ヒト対象が、血中の好酸球の絶対数が２００個／μＬ以上である、項１１に記載の医薬組成物。
項１３．上記抗原結合タンパク質、ならびにヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡおよび／またはポリソルベート８０を含有する約ｐＨ６．０の水性液体製剤を含む、項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１４．上記抗原結合タンパク質、ならびに約２０ｍＭ ヒスチジン、約１８０ｍＭ トレハロース、約４０ｍＭ アルギニン、約０．０５ｍＭ ＥＤＴＡおよび約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含有する約ｐＨ６．０の水性液体製剤を含む、項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１５．ＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
項１６．ＩＬ－５媒介性疾患が、喘息、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）または皮膚炎である、項１５に記載の医薬組成物。
項１７．喘息が、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息および亜好酸球性喘息からなる群より選択される、項１６に記載の医薬組成物。
項１８．喘息が重度の喘息（例えば、重度の好酸球性喘息）である、項１６または１７に記載の医薬組成物。
項１９．対象に約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で約６ヶ月に１回の頻度での投与によるＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のためのＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位のチロシン残基、２５４位のスレオニン残基および２５６位のグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、上記使用のための抗原結合タンパク質。
項２０．用量が約１００ｍｇである、項１９に記載の使用のための抗原結合タンパク質。
項２１．上記抗原結合タンパク質の重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、項１９または２０に記載の使用のための抗原結合タンパク質。
項２２．上記重鎖ＦｃドメインがＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、項１９～２１のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合タンパク質。
項２３．上記重鎖ＦｃドメインがヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、項１９～２２のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合タンパク質。
項２４．上記抗原結合タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む、項１９～２３のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合タンパク質。
項２５．上記抗原結合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である、項１９～２４のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合タンパク質。
項２６．上記対象に皮下投与される、項１９～２５のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合タンパク質。
項２７．ヒト対象（例えば、成人対象または小児対象）に投与される、項１９～２６のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合タンパク質。
項２８．ヒト対象が、血中の好酸球の絶対数が２００個／μＬ以上である、項２７に記載の使用のための抗原結合タンパク質。
項２９．ＩＬ－５媒介性疾患が、喘息、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）または皮膚炎から選択される、項１９～２８に記載の使用のための抗原結合タンパク質。
項３０．喘息が、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息および亜好酸球性喘息からなる群より選択される、項２９に記載の使用のための抗原結合タンパク質。
項３１．喘息が重度の喘息（例えば、重度の好酸球性喘息）である、項２９または３０に記載の使用のための抗原結合タンパク質。
項３２．ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇ含む、対象に約６ヶ月に１回投与するための、ＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、上記抗原結合タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、上記使用のための医薬組成物。
項３３．上記抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ含む、項３２に記載の使用のための医薬組成物。
項３４．上記抗原結合タンパク質の重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、項３２または３３に記載の使用のための医薬組成物。
項３５．上記重鎖ＦｃドメインがＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、項３２～３４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
項３６．上記重鎖ＦｃドメインがヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、項３２～３５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
項３７．上記抗原結合タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む、項３２～３６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
項３８．上記抗原結合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である、項３２～３７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
項３９．皮下投与用である、項３２～３８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
項４０．ヒト対象に投与される、項３２～３９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
項４１．ヒト対象が、血中の好酸球の絶対数が２００個／μＬ以上である、項４０に記載の使用のための医薬組成物。
項４２．ＩＬ－５媒介性疾患が、喘息、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）または皮膚炎から選択される、項３２～４１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
項４３．喘息が、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息および亜好酸球性喘息からなる群より選択される、項４２に記載の使用のための医薬組成物。
項４４．喘息が重度の喘息（例えば、重度の好酸球性喘息）である、項４２または４３に記載の使用のための医薬組成物。
項４５．上記抗原結合タンパク質、ならびにヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡおよび／またはポリソルベート８０を含有する約ｐＨ６．０の水性液体製剤を含む、項３２～４４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
項４６．上記抗原結合タンパク質、ならびに約２０ｍＭ ヒスチジン、約１８０ｍＭ トレハロース、約４０ｍＭ アルギニン、約０．０５ｍＭ ＥＤＴＡおよび約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含有する約ｐＨ６．０の水性液体製剤を含む、項３２～４５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
項４７．ＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象にＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与することを含み、上記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、方法。
項４８．ＩＬ－５媒介性疾患が、喘息、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）または皮膚炎から選択される、項４７に記載の方法。
項４９．喘息が、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息および亜好酸球性喘息からなる群より選択される、項４８に記載の方法。
項５０．対象におけるＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法であって、
ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息からなる群より選択される疾患を有する対象を同定する工程；および
ｂ）上記対象に、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与する工程であって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、工程
を含み、
これにより、対象における上記疾患が処置される、方法。
ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息からなる群より選択される疾患を有する対象を同定する工程；および
ｂ）上記対象に、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与する工程であって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、工程
を含み、
これにより、対象における上記疾患が処置される、方法。
項５１．約１００ｍｇの上記抗原結合タンパク質を投与することを含む、項４７～５０のいずれか一項に記載の方法。
項５２．ＩＬ－５媒介性疾患が、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）または好酸球増多症候群（ＨＥＳ）であり、上記方法が、約２００ｍｇの量の上記抗原結合タンパク質を投与することを含む、項４８に記載の方法。
項５３．ＩＬ－５媒介性疾患が、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）であり、上記方法が、約１００ｍｇの量の上記抗原結合タンパク質を投与することを含む、項４８に記載の方法。
項５４．上記抗原結合タンパク質の重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、項４７～５３のいずれか一項に記載の方法。
項５５．上記重鎖ＦｃドメインがＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、項４７～５４のいずれか一項に記載の方法。
項５６．上記重鎖ＦｃドメインがヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、項４７～５５のいずれか一項に記載の方法。
項５７．上記抗原結合タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む、項４７～５６のいずれか一項に記載の方法。
項５８．上記抗原結合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である、項４７～５７のいずれか一項に記載の方法。
項５９．上記抗原結合タンパク質が、皮下投与される、項４７～５８のいずれか一項に記載の方法。
項６０．上記対象が、ヒト対象である、項４７～５９のいずれか一項に記載の方法。
項６１．上記対象が、（ａ）処置開始時のスクリーニングにおける血中の好酸球の絶対数が、（ｉ）２００個／血液１μＬ以上の好酸球数であるか、または（ｉｉ）１５０個／血液１μＬ以上の好酸球数および／もしくは（ｂ）処置前の過去１２ヶ月間において３００個／血液１μＬ以上の好酸球数を有する、項４７～６０のいずれか一項に記載の方法。
項６２．喘息が重度の喘息（例えば、重度の好酸球性喘息）である、項４８～５１および５４～６１のいずれか一項に記載の方法。
項６３．対象における血中の好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息からなる群より選択される状態を有する対象を同定する工程；および
ｂ）上記対象に、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与する工程であって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、工程
を含み、これにより、対象における血中の好酸球の絶対数を減少させる、方法。
ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息からなる群より選択される状態を有する対象を同定する工程；および
ｂ）上記対象に、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与する工程であって、上記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、工程
を含み、これにより、対象における血中の好酸球の絶対数を減少させる、方法。
項６４．約１００ｍｇの量の上記抗原結合タンパク質を投与することを含む、項６３に記載の方法。
項６５．上記抗原結合タンパク質の重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、項６３または６４に記載の方法。
項６６．上記重鎖ＦｃドメインがＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、項６３～６５のいずれか一項に記載の方法。
項６７．上記重鎖ＦｃドメインがヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、項６３～６６のいずれか一項に記載の方法。
項６８．上記抗原結合タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む、項６３～６７のいずれか一項に記載の方法。
項６９．上記抗原結合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である、項６３～６８のいずれか一項に記載の方法。
項７０．上記抗原結合タンパク質が皮下投与される、項６３～６９のいずれか一項に記載の方法。
項７１．上記対象が、ヒト対象である、項６３～７０のいずれか一項に記載の方法。
項７２．上記対象が、血中の好酸球の絶対数が２００個／μＬ以上である、項６３～７１のいずれか一項に記載の方法。
項７３．喘息が重度の喘息（例えば、重度の好酸球性喘息）である、項６３～７２のいずれか一項に記載の方法。
項７４．ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、総容量が約１ｍＬ）のＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基、および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、抗原結合タンパク質；およびｂ）薬学的に許容可能な賦形剤、を含む、プレフィルドシリンジ。
項７５．上記抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ含む、項７４に記載のプレフィルドシリンジ。
項７６．上記抗原結合タンパク質の重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、項７４または７５に記載のプレフィルドシリンジ。
項７７．上記重鎖ＦｃドメインがＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、項１～３のいずれか一項に記載の項７４～７６のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
項７８．上記重鎖ＦｃドメインがヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、項７４～７７のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
項７９．上記抗原結合タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む、項７４～７８のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
項８０．上記抗原結合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である、項７４～７９のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
項８１．皮下投与用である、項７４～８０のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
項８２．対象に約６ヶ月に１回投与される、項７４～８１のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
項８３．対象に約２６週間に１回（Ｑ２６Ｗ）投与される、項７４～８１のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
項８４．ヒト対象に投与される、項７４～８３のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
項８５．ヒト対象が、血中の好酸球の絶対数が２００個／μＬ以上である、項８４に記載のプレフィルドシリンジ。
項８６．上記抗原結合タンパク質、ならびにヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡおよび／またはポリソルベート８０を含有する約ｐＨ６．０の水性液体製剤を含む、項８４～８５のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
項８７．上記抗原結合タンパク質、ならびに約２０ｍＭ ヒスチジン、約１８０ｍＭ トレハロース、約４０ｍＭ アルギニン、約０．０５ｍＭ ＥＤＴＡおよび約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含有する約ｐＨ６．０の水性液体製剤を含む、項７４～８６のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
項８８．ＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、項７４～８７のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
項８９．ＩＬ－５媒介性疾患が、喘息である、項８８に記載のプレフィルドシリンジ。
項９０．喘息が、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息および亜好酸球性喘息からなる群より選択される、項８９に記載のプレフィルドシリンジ。
項９１．喘息が重度の喘息（例えば、重度の好酸球性喘息）である、項８９または９１に記載のプレフィルドシリンジ。
項９２．安全シリンジデバイス（ＳＳＤ）または自動注射器で提供される、項７４～９１のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
下記の実施例により、本発明の様々な限定されない態様が例示される。実施例は、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。
インターロイキン－５（ＩＬ－５）は、骨髄における好酸球の成長および分化、ならびに組織内におけるそれらの動員および活性化を媒介する（Corren, Discov.Med., 2012;13(71):305-312）。好酸球の循環半減期がおよそ８～１８時間であり、しかしながら、好酸球は組織においてはより長く（数日間～数週間）持続しうる（Kovalszki&Weller, Eosinophilia.2016;43(4):607-617）。ＩＬ－５の阻害により、重要な好酸球成長因子が除かれ、また、好酸球の短い循環半減期を考慮すると、ＩＬ－５の阻害は循環集団における急速な減少をもたらす。ＩＬ－５を標的とする様々なモノクローナル抗体（ｍＡｂ）（例えば、重度の好酸球性喘息の処置のために現在承認され、また、他の適応症のために開発中であるメポリズマブなど）を用いて好酸球を減少させることが、数多くの障害のための治療戦略として特定されている（Legrand&Klion, J.Allergy Clin.Immunol.Pract., 2015;3(2):167-174）。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、拡張された薬理のヒト化モノクローナル抗体（免疫グロブリンＧ１［ＩｇＧ１］、カッパ）である。これは、ＩＬ－５のシグナル伝達を、好酸球細胞表面に発現されるＩＬ－５受容体複合体に対するヒトＩＬ－５の結合を阻止することによって阻害する。抗ＩＬ－５モノクローナル抗体の４週毎の投与による処置は、十分に忍容性があり、重度の好酸球性喘息の患者における付加型（add-on）の維持処置として承認されている。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、より長い投与間隔により投与される場合、他のＩＬ－５標的化モノクローナル抗体と類似する効力および利益：リスクプロフィルを与えることが予想される。
実施例１：用量研究
本研究は、低量～中量の１日用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）またはＩＣＳ／長時間作用型β－アゴニスト（ＬＡＢＡ）および短時間作用型β－アゴニスト（ＳＡＢＡ）で維持される軽度～中等度の喘息の参加者において皮下投与される２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の安全性、忍容性、免疫原性、ＰＫおよびＰＤを調べるための単回漸増用量初回ヒト（first time in human；ＦＴＩＨ）研究であった。
本研究は、低量～中量の１日用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）またはＩＣＳ／長時間作用型β－アゴニスト（ＬＡＢＡ）および短時間作用型β－アゴニスト（ＳＡＢＡ）で維持される軽度～中等度の喘息の参加者において皮下投与される２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の安全性、忍容性、免疫原性、ＰＫおよびＰＤを調べるための単回漸増用量初回ヒト（first time in human；ＦＴＩＨ）研究であった。
方法
研究設計
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の初回ヒト研究設計の概要が図１に示される。それぞれの参加者が、図１に示されるように、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１またはプラセボの単回用量を受けた。
研究設計
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の初回ヒト研究設計の概要が図１に示される。それぞれの参加者が、図１に示されるように、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１またはプラセボの単回用量を受けた。
参加者
適格な参加者は、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の単回漸増用量の後での血中の好酸球数における減少を調べることを容易にするために、また、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の期待された長期にわたる半減期およびより大きいＩＬ－５親和性を考慮して、ヒトにおいて予期される長期の血中の好酸球減少を定量化するために、血中の好酸球数がスクリーニング時において２００細胞／μＬ以上であることが要求された。血中の好酸球のプレスクリーニング評価を実施した。参加者は、血中の好酸球レベルが２００細胞／μＬ以上であることを明らかにする投与前１２週以内での文書化された血液検査結果を有する場合、血中の好酸球のプレスクリーニング来院を省略し、スクリーニング来院に直接行く資格があった。
適格な参加者は、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の単回漸増用量の後での血中の好酸球数における減少を調べることを容易にするために、また、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の期待された長期にわたる半減期およびより大きいＩＬ－５親和性を考慮して、ヒトにおいて予期される長期の血中の好酸球減少を定量化するために、血中の好酸球数がスクリーニング時において２００細胞／μＬ以上であることが要求された。血中の好酸球のプレスクリーニング評価を実施した。参加者は、血中の好酸球レベルが２００細胞／μＬ以上であることを明らかにする投与前１２週以内での文書化された血液検査結果を有する場合、血中の好酸球のプレスクリーニング来院を省略し、スクリーニング来院に直接行く資格があった。
成功裡のスクリーニングを完了した後、軽度～中等度の喘息を有し、血中の好酸球がスクリーニング時において２００細胞／μＬ以上である４８名の参加者がランダム化され、投薬が施された。参加者は、検証された内部ソフトウェアを使用して研究開始前に、Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓによって作成されるランダム化スケジュールに従ってランダム化された。それぞれの用量コホートにおける参加者を３：１（活性薬：プラセボ）の比で割り当てた。
追跡調査期間が、予測された血中の好酸球プロフィルに基づいて投与後４０週までであり、かつ用量依存的であった。２ｍｇおよび１０ｍｇの２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１を受けるコホートにおける参加者は３２週目まで診療所に通い、３０ｍｇおよび１００ｍｇの２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１を受けるコホートにおける参加者は３６週目まで診療所に通い、３００ｍｇを受けるコホートにおける参加者は４０週目まで診療所に通った。
処置
本明細書中で使用される場合、用語「研究処置」により、プロトコール設計に従って参加者が受けるプロダクトの任意の組み合わせを記述する場合がある。
本明細書中で使用される場合、用語「研究処置」により、プロトコール設計に従って参加者が受けるプロダクトの任意の組み合わせを記述する場合がある。
薬物動態学評価
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の血漿中濃度を求めるための血液サンプルを、研究の一部として設計される薬物動態学サンプル採取時点で集めた。血液サンプルを、留置カニューレを介して（または直接の静脈穿刺によって）取得し、エチレンジアミン四酢酸三カリウム（Ｋ３ＥＤＴＡ）チューブに集めた。血液サンプルの処理（すなわち、遠心分離、それに続いて、得られた血漿の収集および－７０℃での貯蔵）を採取から２時間以内に行った。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の血漿中濃度を求めるための血液サンプルを、研究の一部として設計される薬物動態学サンプル採取時点で集めた。血液サンプルを、留置カニューレを介して（または直接の静脈穿刺によって）取得し、エチレンジアミン四酢酸三カリウム（Ｋ３ＥＤＴＡ）チューブに集めた。血液サンプルの処理（すなわち、遠心分離、それに続いて、得られた血漿の収集および－７０℃での貯蔵）を採取から２時間以内に行った。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の濃度を、現在承認されている生体分析方法論を使用して血漿サンプルにおいて求めた。生データは生体分析現場で保管された。
薬力学バイオマーカー
血清中総ＩＬ－５レベルを標的会合のマーカーとして測定するために、血清サンプルをこの研究の期間中に集めた。加えて、血中の好酸球レベルを薬理学的応答のマーカーとして、血液学パネルの一部として測定した。サンプルを、研究の一部として設計される時点で集めた。
血清中総ＩＬ－５レベルを標的会合のマーカーとして測定するために、血清サンプルをこの研究の期間中に集めた。加えて、血中の好酸球レベルを薬理学的応答のマーカーとして、血液学パネルの一部として測定した。サンプルを、研究の一部として設計される時点で集めた。
結果
血漿２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の薬物動態学パラメーター
軽度～中等度の喘息を有する参加者における異なる用量（２ｍｇ～３００ｍｇ）の２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の単回ＳＣ投与の後での得られた血漿２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫパラメーターを表７にまとめる。
血漿２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の薬物動態学パラメーター
軽度～中等度の喘息を有する参加者における異なる用量（２ｍｇ～３００ｍｇ）の２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の単回ＳＣ投与の後での得られた血漿２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫパラメーターを表７にまとめる。
２～３００ｍｇのＳＣ用量範囲にわたって、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＡＵＣ（０－∞）、ＡＵＣ（０－ｔ）およびＣｍａｘが、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の増量とともに増大した。メジアンｔｍａｘが、調べられた用量の全域で８～１４日までであった。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の幾何平均ｔ１／２が用量全域で３８～５３日までであり、用量依存的でなかった（３８～４４日までは（％ＡＵＣｅｘが２０％超であり、その期間においてｔ１／２が計算されたる２ｍｇを除いて）６名中４名の参加者において得られたｔ１／２の２倍未満であった）。標的媒介沈着の証拠は認められなかった。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＣＬ／Ｆにおける感知できるほどの変化が、調べられた２～３００ｍｇのＳＣ用量範囲の全域で（ただし、２ｍｇの用量を除いて）認められず、幾何平均値が０．０８０７～０．１６０Ｌ／日（２ｍｇを除くと０．１１８～０．１６０Ｌ／日）の範囲であった。同様に、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＶｚ／Ｆが、調べられた用量の全域で一致しており、幾何平均値が６～９Ｌの範囲であった。ＡＵＣ（０－∞）の幾何平均の外挿部分は小さく、（２ｍｇの用量［２４％］を除いて）０．９～８％までであった。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１全身暴露（Ｃｍａｘおよび様々なＡＵＣ）における変動性（％ＣＶｂ）は一般には小程度～中程度であった（７～５９％）。
血中の好酸球数
ベースラインにおいて、幾何平均での血中の好酸球数がプラセボ群（０．３５９ＧＩ／Ｌ）と用量群（０．２８８～０．３９８ＧＩ／Ｌ）との間で類似しており、最も低いベースライン幾何平均血中の好酸球数が２ｍｇ群について測定され、最も高いベースライン幾何平均血中の好酸球数が３０ｍｇ群について測定された。血中の好酸球数の減少が、（プラセボ群では変化がほとんど認められないことと比較して）すべての用量群で最初の投与後評価（２４時間）から明白であり、最大の減少がほとんどの用量群について８週目に認められる。８週目に至るまで、血中の好酸球数減少の大きさにおける用量群間の明確な違いはなかった。しかしながら、減少の持続期間における用量関連の違いが認められ、血中の好酸球の抑制が用量の増大に伴ってより長く維持された（図２）。
ベースラインにおいて、幾何平均での血中の好酸球数がプラセボ群（０．３５９ＧＩ／Ｌ）と用量群（０．２８８～０．３９８ＧＩ／Ｌ）との間で類似しており、最も低いベースライン幾何平均血中の好酸球数が２ｍｇ群について測定され、最も高いベースライン幾何平均血中の好酸球数が３０ｍｇ群について測定された。血中の好酸球数の減少が、（プラセボ群では変化がほとんど認められないことと比較して）すべての用量群で最初の投与後評価（２４時間）から明白であり、最大の減少がほとんどの用量群について８週目に認められる。８週目に至るまで、血中の好酸球数減少の大きさにおける用量群間の明確な違いはなかった。しかしながら、減少の持続期間における用量関連の違いが認められ、血中の好酸球の抑制が用量の増大に伴ってより長く維持された（図２）。
ベースラインの血中の好酸球数における違いについて調整された血中の好酸球データについての対ベースライン比の混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析の結果が図３に示される。
２６週目（６ヶ月）において、ベースラインからの８０％超の血中の好酸球減少が１００ｍｇ群および３００ｍｇ群で認められ、ベースラインの血中の好酸球に対する調整された幾何平均比がそれぞれ、０．１９９および０．１８６であった（表８）。プラセボに対する比較でのこれらの群についての調整された幾何平均の比がそれぞれ、０．１７８および０．１６６であった（すなわち、８２％および８３％の減少）。血中の好酸球数におけるベースラインに対するプラセボ調整比が２６週の時点で０．２５未満（すなわち、血中の好酸球数における７５％超の減少）である確率が１００ｍｇ群については９５％であり、３００ｍｇ群については９６％であった（図３および表８）。
血中の好酸球における減少の大きさが早期の時点ではすべての群について類似していたので、４パラメーター用量応答Ｅｍａｘベイズモデルをどの時点においても適合させることは適切でなかった。用量－応答の関係性の分析を、測定値をすべてのコホートにおいて有し、関心のある最も重要な時点である２６週目の時点でベイズモデルにより行っただけであった。この分析の結果が表９に示される。
ベイズ分析はＭＭＲＭ分析の裏づけとなっており、ベースラインからの７９％および８３％の血中の好酸球減少がそれぞれ、１００ｍｇ群および３００ｍｇ群で認められた（表９）。プラセボに対する比較でのこれらの群についての調整された幾何平均の比がそれぞれ、０．２０６および０．１６７であった（すなわち、７９％および８３％の減少）。血中の好酸球数におけるベースラインに対するプラセボ調整比が２６週の時点で０．２５未満（すなわち、血中の好酸球数における７５％超の減少）である確率が１００ｍｇ群については８７％であり、３００ｍｇ群については９６％であった（表９）。
第２の感受性分析を、計画された来院日時の許容可能な時間枠の範囲内で評価が得られることを保証するための時間枠設定の適用後に行った。２６週目において、処置群のすべてで、１名の参加者が時間逸脱のために除外された。それにもかかわらず、結果は主分析と類似しており、血中の好酸球数におけるベースラインに対するプラセボ調整比が２６週の時点で０．２５未満（すなわち、血中の好酸球数における７５％超の減少）である確率が１００ｍｇ群については９０％であり、３００ｍｇ群については９７％であった。
血清総ＩＬ－５
ベースラインにおける幾何平均での血清総ＩＬ－５（すなわち、遊離ＩＬ－５＋２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１結合ＩＬ－５）値がプラセボ群については（９．２０６ｎｇ／Ｌ）、用量群の値（１０．３７６～１５．１０９ｎｇ／Ｌ）よりもわずかに低かった。一般に、大多数の参加者が、それぞれの用量群におけるアッセイの定量化限界を下回るベースライン値を有した。１週目（８日目）以降、用量群におけるすべての参加者が、測定可能な濃度の血清総ＩＬ－５を有した。ベースラインからの血清総ＩＬ－５における増大が研究来院のすべてについて用量群のすべてについて認められた。しかしながら、明確な用量応答は観察されなかった。一方、プラセボ群の幾何平均血清総ＩＬ－５値は研究期間中、ベースラインと類似したままであった（図４）。
ベースラインにおける幾何平均での血清総ＩＬ－５（すなわち、遊離ＩＬ－５＋２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１結合ＩＬ－５）値がプラセボ群については（９．２０６ｎｇ／Ｌ）、用量群の値（１０．３７６～１５．１０９ｎｇ／Ｌ）よりもわずかに低かった。一般に、大多数の参加者が、それぞれの用量群におけるアッセイの定量化限界を下回るベースライン値を有した。１週目（８日目）以降、用量群におけるすべての参加者が、測定可能な濃度の血清総ＩＬ－５を有した。ベースラインからの血清総ＩＬ－５における増大が研究来院のすべてについて用量群のすべてについて認められた。しかしながら、明確な用量応答は観察されなかった。一方、プラセボ群の幾何平均血清総ＩＬ－５値は研究期間中、ベースラインと類似したままであった（図４）。
診査用バイオマーカーの結果
診査用喘息バイオマーカーの評価を本研究において行った。好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）、エオタキシン、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ－４／ＣＣＬ１３）、そして胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７）のレベルを－１日目、２９日目および１２７日目に測定した。好酸球由来神経毒のレベルにおける減少が２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１処置により見られ、一方で、それ以外のマーカーに関しては変化が認められなかった。これらの結果は、同じバイオマーカーパネルを使用するメポリズマブ処置による知見を反映している。
診査用喘息バイオマーカーの評価を本研究において行った。好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）、エオタキシン、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ－４／ＣＣＬ１３）、そして胸腺および活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７）のレベルを－１日目、２９日目および１２７日目に測定した。好酸球由来神経毒のレベルにおける減少が２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１処置により見られ、一方で、それ以外のマーカーに関しては変化が認められなかった。これらの結果は、同じバイオマーカーパネルを使用するメポリズマブ処置による知見を反映している。
安全性結果
本研究では、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の２ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇおよび３００ｍｇの単回皮下用量の安全性および忍容性を、軽度～中等度の喘息を有する参加者において成人でのプラセボと比較されるように評価した。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１用量のすべてが参加者によって十分に忍容性であった。処置時の有害事象の発生率がプラセボに関しては９２％であり、すべての用量においては８１％であった。重大な有害事象、または研究からの離脱に至る有害事象は報告されなかった。
本研究では、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の２ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇおよび３００ｍｇの単回皮下用量の安全性および忍容性を、軽度～中等度の喘息を有する参加者において成人でのプラセボと比較されるように評価した。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１用量のすべてが参加者によって十分に忍容性であった。処置時の有害事象の発生率がプラセボに関しては９２％であり、すべての用量においては８１％であった。重大な有害事象、または研究からの離脱に至る有害事象は報告されなかった。
結論
検討された用量範囲にわたって、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、８～１４日のメジアン実測ｔｍａｘを伴ってゆっくり吸収され、６～９Ｌの見掛けの分布容積に分布した。この容積は、おおよその血漿および間質空間に対応しており、可溶性リガンドを標的とする典型的なモノクローナル抗体について報告される値と一致している。ｔｍａｘ後、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の血漿濃度が、３８～５３日の幾何平均ｔ１／２および０．０８０７～０．１６０Ｌ／日の見掛けクリアランスを伴って単一指数関数的様式で低下した。別の抗ＩＬ－５モノクローナル抗体であるメポリズマブ（Ｎｕｃａｌａ Ｐ１）と比較した場合、これらの値は、半減期におけるおよそ２倍の増大および見掛けクリアランスにおけるおよそ２分の１の低下を表している。幾何平均での薬物動態学パラメーター（Ｖｚ／Ｆ、ＣＬ／Ｆおよびｔ１／２）が、検討された用量範囲の全域で一貫しており、したがって、標的媒介沈着の証拠を伴うことなく、用量とは無関係であり、このことは、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫが線形であることを暗示していた。そのうえ、２ｍｇの用量を除いて、１０～３００ｍｇのＳＣ用量範囲にわたってのＣｍａｘおよびＡＵＣ（０－∞）についての用量比例性からの大きな逸脱はなかった。
検討された用量範囲にわたって、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、８～１４日のメジアン実測ｔｍａｘを伴ってゆっくり吸収され、６～９Ｌの見掛けの分布容積に分布した。この容積は、おおよその血漿および間質空間に対応しており、可溶性リガンドを標的とする典型的なモノクローナル抗体について報告される値と一致している。ｔｍａｘ後、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の血漿濃度が、３８～５３日の幾何平均ｔ１／２および０．０８０７～０．１６０Ｌ／日の見掛けクリアランスを伴って単一指数関数的様式で低下した。別の抗ＩＬ－５モノクローナル抗体であるメポリズマブ（Ｎｕｃａｌａ Ｐ１）と比較した場合、これらの値は、半減期におけるおよそ２倍の増大および見掛けクリアランスにおけるおよそ２分の１の低下を表している。幾何平均での薬物動態学パラメーター（Ｖｚ／Ｆ、ＣＬ／Ｆおよびｔ１／２）が、検討された用量範囲の全域で一貫しており、したがって、標的媒介沈着の証拠を伴うことなく、用量とは無関係であり、このことは、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫが線形であることを暗示していた。そのうえ、２ｍｇの用量を除いて、１０～３００ｍｇのＳＣ用量範囲にわたってのＣｍａｘおよびＡＵＣ（０－∞）についての用量比例性からの大きな逸脱はなかった。
本研究において長期の期間にわたって（投与後４０週まで）調べられた２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１単回ＳＣ用量（２～３００ｍｇ）の広い範囲に起因して、血中の好酸球数の用量応答を評価することが可能であった。顕著な血中の好酸球数減少が２日目（２４時間）での最初の投与後評価から観察され、最大の減少がほとんどの用量群について８週目に認められた。減少は８週目まで用量非依存的であったが、明確な用量応答が、ベースラインに向かって戻る場合について明白であった。２６週目（６ヶ月）において、ベースラインの血中の好酸球数について調整した後でプラセボと比較される血中の好酸球減少が、１００ｍｇ群および３００ｍｇ群でそれぞれ、８２％および８３％であった。これらの減少は、承認された治療用量でのメポリズマブにより報告される減少（製品情報［ＰＩ］）と類似していた。血中の好酸球数におけるベースラインに対するプラセボ調整比が２６週の時点で０．２５未満（すなわち、血中の好酸球数における７５％超の減少）である確率が１００ｍｇ群については９５％であり、３００ｍｇ群については９６％であった（ＭＭＲＭ分析）。これらの確率は、８０％の事前に定義された成功基準を超えていた。これらの結果は、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＩＬ－５に対する増大した親和性、同様にまた、抗体の半減期における増大を反映する。
結論として、
・２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、３００ｍｇ（ＳＣ）までの２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の単回用量を受ける軽度／中等度の喘息の成人参加者において十分に忍容性であった。
・幾何平均終末相半減期（３８～５３日）が、可溶性リガンドを標的とする従来のＩｇＧ１モノクローナル抗体と比較して、およそ２倍増大している。
・２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は血中の好酸球数を減少させ、明確な用量応答が、ベースラインに向かって戻る場合について観察された。２６週目において、プラセボと比較される調整された減少が、１００ｍｇ群および３００ｍｇ群でそれぞれ、８２％および８３％であった。両方の用量が、２６週目におけるベースラインの血中の好酸球数に対するプラセボ調整比についての事前に定義された成功基準を満たした。
・２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、３００ｍｇ（ＳＣ）までの２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の単回用量を受ける軽度／中等度の喘息の成人参加者において十分に忍容性であった。
・幾何平均終末相半減期（３８～５３日）が、可溶性リガンドを標的とする従来のＩｇＧ１モノクローナル抗体と比較して、およそ２倍増大している。
・２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は血中の好酸球数を減少させ、明確な用量応答が、ベースラインに向かって戻る場合について観察された。２６週目において、プラセボと比較される調整された減少が、１００ｍｇ群および３００ｍｇ群でそれぞれ、８２％および８３％であった。両方の用量が、２６週目におけるベースラインの血中の好酸球数に対するプラセボ調整比についての事前に定義された成功基準を満たした。
本研究と、モデル情報に基づく薬物開発（ＭＩＤＤ）原理とからの結果を使用して、確立された第３相メポリズマブ様血中の好酸球の薬理に最もよく適合する２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量および投与頻度が、患者がその次回投与を遅らせなければならないさらなる柔軟性（例えば、４週間の柔軟性を与える柔軟性）を伴う場合には、６ヶ月に１回（または２６週に１回、すなわち、Ｑ２６Ｗ）の１００ｍｇである（６ヶ月に１回、およびＱ２６Ｗの用語は交換可能に使用される）。
実施例２：第ＩＩＩ相臨床プロトコール－喘息
予言的な本実施例は、意図された第ＩＩＩ相臨床研究を記載する。それぞれのプラセボ対照増悪研究では、継続期間が、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の１００ｍｇ（ＳＣ）の２回の反復用量投与を調べるために１２ヶ月であろうし、また、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）＋追加のコントローラー治療、および反復増悪の病歴（直前１２ヶ月における２回以上）に対する影響が、喘息および好酸球性表現型を有する成人患者および青年期患者（１２歳以上）において、すなわち、臨床的利益を抗ＩＬ－５処置から受けることが示される集団において調べられるであろう。１２ヶ月の研究が２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の２回の反復投与を見込んでおり、２６週毎の２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の１００ｍｇ（ＳＣ）の、臨床的に有意な増悪の頻度および他の関連アウトカムに対する効力、ならびに、十分な曝露による安全性プロフィルを評価するためには十分に長い。
予言的な本実施例は、意図された第ＩＩＩ相臨床研究を記載する。それぞれのプラセボ対照増悪研究では、継続期間が、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の１００ｍｇ（ＳＣ）の２回の反復用量投与を調べるために１２ヶ月であろうし、また、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）＋追加のコントローラー治療、および反復増悪の病歴（直前１２ヶ月における２回以上）に対する影響が、喘息および好酸球性表現型を有する成人患者および青年期患者（１２歳以上）において、すなわち、臨床的利益を抗ＩＬ－５処置から受けることが示される集団において調べられるであろう。１２ヶ月の研究が２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の２回の反復投与を見込んでおり、２６週毎の２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の１００ｍｇ（ＳＣ）の、臨床的に有意な増悪の頻度および他の関連アウトカムに対する効力、ならびに、十分な曝露による安全性プロフィルを評価するためには十分に長い。
最低１週間（最大で６週間）の導入の後、３７５名の適格な対象が２：１でランダム化されて、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の１００ｍｇ（ＳＣ）（ｎ＝３５０）、または適合プラセボ（ｎ＝１７５）を受けるであろう。最初の注射がランダム化時に施されるであろう。対象は、２週目での来院、４週目での来院、次いで、その後は４週間間隔での来院を有することになり、２６週目でのさらなる来院が、２回目の注射を施すために伴うであろう。最後の来院（研究来院の終了）が５２週目に行われるであろう。対象は、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１を既に受けた対象が２回までのさらなる追加投与を受けるであろう、また、プラセボを前に受けた対象が２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の２回までの投与を受けるであろう１２ヶ月の非盲検延長研究を続ける選択肢を有するであろう。
適格な対象が、中用量～高用量のＩＣＳと、少なくとも１つの他のコントローラーとを受ける、喘息の確定診断を有する成人および青年期男女（１２歳以上）であろう。対象は、既存の治療にもかかわらず、直前１２ヶ月における２回以上の増悪によって明らかにされるような非制御型喘息を有しなければならない。対象は、血中の好酸球レベルがスクリーニング時において１５０細胞／μＬ以上であること、またはスクリーニング前１２ヶ月において３００細胞／μＬ以上であることが要求されるであろう。
主要アウトカム評価項目が、１２ヶ月の処置期間にわたる臨床的に有意な増悪（すなわち、全身コルチコステロイドおよび／またはＥＲ来院および／または入院を必要とする増悪）の頻度であろう。増悪に加えて、他の効力エンドポイントには、肺機能（気管支拡張薬前および気管支拡張薬後のＦＥＶ１）、喘息抑制（喘息コントロール質問票（Asthma Control Questionnaire）、ＡＣＱ－５）、St Georges Respiratory Questionnaire（ＳＧＲＱ）を用いて測定される生活の質、ならびに、喘息に起因する最大流量、救急使用、毎日の症状、および夜間覚醒を含む日誌カード（diary card）パラメーターが含まれるであろう。喘息抑制および処置に対する応答の他の評価項目もまた、研究終了まで評価されるであろう。
血中の好酸球が処置期間を通して測定されるであろうし、間隔を置いたＰＫサンプルが採取されるであろう（投与前、２週目、１２週目、２６週目、２８週目、４０週目および５２週目）。研究には、反復投与後の安全性成績を堅固に特徴づけるための包括的な安全性評価および免疫原性評価が含まれるであろう。免疫原性が、０週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、２６週目、２８週目、３０週目、３２週目、３６週目、４０週目および５２週目において投与前に評価されるであろう。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、メポリズマブと類似する臨床プロフィルを明らかにすることが予想される。このことが、薬物動態学データ、薬力学データ、安全性データおよび忍容性データを集めた実施例１に記載される研究の結果によって裏づけられる。３００ｍｇ（ＳＣ）までの単回用量（計画された治療用量の３倍）を、軽度～中等度の喘息を有するが、血中の好酸球が上昇している（スクリーニング時において２００細胞／μＬ以上である）対象において評価した。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は十分に忍容性があり、安全性シグナルは検出されなかった。血中の好酸球に対する効果が、メポリズマブの蓄積された薬理学の知識から予測されたとおりであり、全体的な最大血中の好酸球抑制が、メポリズマブの１００ｍｇ（ＳＣ）／７５ｍｇ（ＩＶ）により見られる抑制と類似しており、だが、抑制の期間が、メポリズマブについて以前に見られた抑制と比較して長くなっていた。
そのため、これら２つの増悪研究に加えて、メポリズマブまたはベンラリズマブのどちらかを現在受けているおよそ１，７００名の成人対象および青年期対象（１２歳以上）を登録する１２ヶ月の支援研究もまた提案される。対象は１：１でランダム化されて、その既存治療を続けるか、または２６週毎に２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の１００ｍｇ（ＳＣ）に切り替えられるかのどちらかであろう。この試験は、２６週毎の２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の１００ｍｇ（ＳＣ）による処置が、臨床的に有意な増悪（すなわち、全身コルチコステロイドおよび／またはＥＲ来院および／または入院を必要とする増悪）の割合、および非劣位設計を利用する喘息制御の他のマーカーに関して、既存の抗ＩＬ－５療法よりも非劣位であることを示すことを目的とするであろう。
最低１週間（最大で６週間まで）の導入の後、１，６００名の対象が１：１でランダム化されて、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の１００ｍｇ（ＳＣ）を２６週に１回受けるであろうし（ｎ＝８００）、またはその既存治療を続けるであろう（ｎ＝８００）。ランダム時に、対象は、活性２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の１００ｍｇおよび（対象の前回処置に依存する）プラセボ適合メポリズマブ／ベンラリズマブ、またはプラセボ２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１および（対象の前回処置に従う）活性メポリズマブ（１００ｍｇ ＳＣ）／ベンラリズマブ（３０ｍｇ ＳＣ）のどちらかの２回の注射を受けるであろう。その後、診療所来院が４週毎にあるであろうし、メポリズマブを前に投与していた対象はメポリズマブ（１００ｍｇ ＳＣ）または適合プラセボの注射を４週毎に受けるであろう。ベンラリズマブを前に受けた対象は、ベンラリズマブ（３０ｍｇ ＳＣ）または適合プラセボの注射を８週毎に受けるであろう。２６週目でのさらなる来院が、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の１００ｍｇ（ＳＣ）または適合プラセボの投与のためにあるであろう。処置終了時の来院が５２週目に行われ、追跡調査の来院が５６週目に行われるであろう。
適格な対象は、参加前の少なくとも１２ヶ月間わたって重度の喘息のためにメポリズマブまたはベンラリズマブを現在受ける成人および青年期男女（１２歳以上）であろうし、（１）増悪頻度における５０％以上の低減、または（２）維持ＯＣＳ使用における５０％以上の低減、または（３）抗ＩＬ－５療法を受けている間の直前６ヶ月において増悪がなく、ＡＣＱ－５スコアがスクリーニング時において１．５以下であることのいずれかによって評価される抗ＩＬ－５処置に対する立証された応答を有したことが示されているであろう。対象は、その現在の抗ＩＬ－５療法からの明らかにされた臨床的利益を、処置医師によって確認されるような、抗ＩＬ－５療法開始に先立つ憎悪頻度における低減および／または維持経口コルチコステロイド療法における低減のどちらにおいてであれ有しなければならない。抗ＩＬ－５療法を受けるのと同様に、対象は、喘息の処置のための中用量～高用量の吸入コルチコステロイド＋別のコントローラー薬物療法をその都度受けるに違いない。
主要アウトカム変数が、１２ヶ月の処置期間にわたる臨床的に有意な増悪の頻度であろう。加えて、他の効力評価項目が、肺機能（気管支拡張薬前および気管支拡張薬後のＦＥＶ１）、喘息コントロール質問票（ＡＣＱ－５）によって評価されるような喘息抑制、St Georges Respiratory Questionnaire（ＳＧＲＱ）を使用する生活の質、および日誌カードパラメーター（喘息に起因する症状、最大流量、救急使用、および夜間覚醒）となるであろう。喘息抑制および処置に対する応答の他の評価項目もまた、研究終了まで評価されるであろう。
血中の好酸球が処置期間を通して測定されるであろう。研究には、反復投与後の安全性成績を堅固に特徴づけるための包括的な安全性評価および免疫原性評価が含まれるであろう。免疫原性が、０週目、４週目、８週目、１２週目、２６週目、４０週目および５２週目において投与前に評価されるであろう。
処方物
以前の研究では、無菌の保存剤非含有の単回使用水溶液としてバイアルにおいて供給される注射（１５０ｍｇ／ｍＬ）用２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の液状処方物が利用された。必要とされた用量レベルを生理食塩水による希釈により臨床現場で調製し、その後、皮下（ＳＣ）用量物として注射した（１００ｍｇまでの用量については単回注射、３００ｍｇの用量については３回の注射）。
以前の研究では、無菌の保存剤非含有の単回使用水溶液としてバイアルにおいて供給される注射（１５０ｍｇ／ｍＬ）用２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の液状処方物が利用された。必要とされた用量レベルを生理食塩水による希釈により臨床現場で調製し、その後、皮下（ＳＣ）用量物として注射した（１００ｍｇまでの用量については単回注射、３００ｍｇの用量については３回の注射）。
第３相研究が、前回の処方物に基づく新しい処方物を利用して開始されるであろう。前回の処方物と、新しい処方物とにおける違いは、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の濃度が１５０ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬに低下していること、メチオニンが除かれていること、およびいくつかの賦形剤の濃度が低下していることである（表１０）。
これらの研究の期間中、注射（１００ｍｇ／ｍＬ）用２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、１００ｍｇの２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１を皮下投与のために送達する透明ガラスのプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）における単回使用の無菌の液状薬物プロダクト（ＤＰ）として提供されるであろう。ＤＰの一次の容器および閉じ具が、２９Ｇの薄肉×１２．７ｍｍのステンレススチールニードルを有し、熱可塑性エラストマーのニードル保護物が、ブロモブチルエラストマーゴムのプラガー栓により封じられる硬質プラスチック保護物によって覆われる、１ｍＬの細長いＩ型ガラス製シリコン処理バレルからなる。プレフィルドシリンジは、安全シリンジデバイス、すなわち、ＢＤ ＵｌｔｒａＳａｆｅ Ｐａｓｓｉｖｅ Ｐｌｕｓ安全デバイスに組み立てられるであろう。
表１０に詳しく記載される２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１処方物は、特に良好な安定性を有しており、この薬物プロダクトは、２～８℃の推奨された長期貯蔵温度での１８ヶ月間までの貯蔵の後において依然として安定のままであったことが見出された。加えて、この薬物プロダクトは、－２０℃で１ヶ月間にわたって貯蔵されたとき、３０℃／６５％相対湿度（ＲＨ）で０．５ヶ月間にわたって貯蔵されたとき、および３回の凍結解凍サイクルにさらされた後において依然として安定なままであった。３０ヶ月の保存寿命が、２～８℃（３６～４６°Ｆ）で貯蔵され、かつ遮光されたとき、この注射（１００ｍｇ／ｍＬ）用薬物プロダクトに適用された。
実施例３：鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）のための投与を決定するためのモデル化
ＣＲＳｗＮＰにおける第３相研究のための２６週毎に１００ｍｇの提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量および投与頻度が、モデル情報に基づく薬物開発（ＭＩＤＤ）原理を使用して特定された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１投与レジメンが、ＣＲＳｗＮＰ集団におけるピボタル第３相試験においてメポリズマブにより観察される血中の好酸球の薬理に処置期間全体にわたってよく適合するように選択された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のさらなる用量範囲設定は、ＣＲＳｗＮＰにおける提案された第３相プログラムを開始する前には必要であると考えられていない。シミュレーション分析では、追加の利益は、２６週毎に投与される提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の１００ｍｇのＳＣ用量を超える場合、血中の好酸球減少の点では限定されるであろうし、一方、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中の好酸球の薬理に適合しないであろうし、したがって、恐らくは有効でないであろうことが示される。
ＣＲＳｗＮＰにおける第３相研究のための２６週毎に１００ｍｇの提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量および投与頻度が、モデル情報に基づく薬物開発（ＭＩＤＤ）原理を使用して特定された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１投与レジメンが、ＣＲＳｗＮＰ集団におけるピボタル第３相試験においてメポリズマブにより観察される血中の好酸球の薬理に処置期間全体にわたってよく適合するように選択された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のさらなる用量範囲設定は、ＣＲＳｗＮＰにおける提案された第３相プログラムを開始する前には必要であると考えられていない。シミュレーション分析では、追加の利益は、２６週毎に投与される提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の１００ｍｇのＳＣ用量を超える場合、血中の好酸球減少の点では限定されるであろうし、一方、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中の好酸球の薬理に適合しないであろうし、したがって、恐らくは有効でないであろうことが示される。
所望の血中の好酸球の薬理が、メポリズマブを用いたピボタル第３相試験によって得られた。ＣＲＳｗＮＰでのメポリズマブのピボタル第３相試験において、ベースラインに対して比較される定常状態での好酸球減少が、４週毎にＳＣ投与される１００ｍｇのメポリズマブの後で８４％であった。この減少は、４週毎にＳＣ投与される１００ｍｇのメポリズマブを受けるコホートにおいて、０．０６（０．７６８）ＧＩ／Ｌに等しい５２週での血中の好酸球数の幾何平均（std logs）に換算された。このレベルの薬理には、臨床効力が伴っていた。５２週間の処置期間が終了したとき、メポリズマブ群ではプラセボ群よりも多くの割合の参加者がその総内視鏡ＮＰスコアにおける１点以上の改善を明らかにし（それぞれ、５０％；２８％と比較して）、メポリズマブ群ではプラセボ群よりも少ない参加者が、同じ期間にわたるその総内視鏡ＮＰスコアの悪化を有した（それぞれ、２２％；３０％と比較して）。５２週目での総内視鏡ＮＰスコアにおけるベースラインからの変化の共同一次（co-primary）エンドポイントについて、メポリズマブ群におけるメジアン変化が、プラセボ群における０と比較して－１．０であった。メポリズマブに有利であるこのエンドポイントにおける統計学的に有意な改善が認められた。そのうえ、重度の好酸球性喘息（ＣＲＳｗＮＰが多くの特徴を共有する疾患）において、４週毎にＳＣ投与される１００ｍｇの承認されたメポリズマブ用量による血中の好酸球減少が、年率換算の憎悪率比が一貫しておよそ５０％低下した第３相試験において８６％および８１％であった。シミュレーション分析では、追加の利益は、２６週毎にＳＣ投与される１００ｍｇの提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１投与レジメンを超える場合、血中の好酸球減少の点では限定されるであろうことが示される。そのうえ、シミュレーション分析では、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中の好酸球の薬理に適合しないであろうし、したがって、恐らくは有効でないであろうことが示される。
以前のメポリズマブの薬理を目標とすることに基づく２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量および投与頻度の選択は、下記の理由から有効であり、同時にまた、迅速である：
・２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、メポリズマブと同じＩＬ－５エピトープを標的としており、そのため、血中の好酸球におけるメポリズマブと同じ減少を、同じＩＬ－５中和を介して立証することは、これらの研究のために選択されるＣＲＳｗＮＰ患者集団における類似した臨床効力を生じさせることが予想されることになる；
・ＩＬ－５中和の前例のある安全性プロフィルはプラセボに匹敵する。
・２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、メポリズマブと同じＩＬ－５エピトープを標的としており、そのため、血中の好酸球におけるメポリズマブと同じ減少を、同じＩＬ－５中和を介して立証することは、これらの研究のために選択されるＣＲＳｗＮＰ患者集団における類似した臨床効力を生じさせることが予想されることになる；
・ＩＬ－５中和の前例のある安全性プロフィルはプラセボに匹敵する。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１用量選択を裏づけるために使用されるＰＫ－血中の好酸球モデルは、間接的暴露に基づく最新状態にされたモデル、すなわち、薬物動態学サンプル、血中の好酸球数測定値および共変量を様々な好酸球条件および健常対象におけるメポリズマブ臨床開発の期間中に集めた１６件のメポリズマブ研究からのデータに基づいて開発される好酸球モデルである。このモデルは、ベースラインの血中の好酸球（ＫＲＯ）、排出速度（ＫＯＵＴ）、最大阻害効果（Ｉｍａｘ）、５０％の最大阻害薬物効果をもたらす濃度（ＩＣ５０）、およびヒル係数（ＧＡＭＡ）に関してパラメーター化された。対象間変動性が、指数関数的モデルを使用してベースラインの血中の好酸球および最大薬物効果に対して含められた。測定されたベースラインの血中の好酸球数はＫＲＯおよびＩｍａｘの共変量であった。疾患が、ＫＲＯについての共変量であった。このモデルは、メポリズマブと比較される２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のより長い半減期および増強された効力を反映するために、同じモデル構造を維持しながら最新状態にされた。モデルのＩＣ５０パラメーター、対象間変動性、および説明できない残留変動性が、軽度～重度の喘息における２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１による単回漸増用量第１相研究からのＰＫおよび好酸球のデータに基づいて推定された。最大の達成可能な薬物阻害応答に対する、また、モデル予測のベースラインの血中の好酸球に対するベースライン好酸球レベルの影響は、メポリズマブと２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１との間で同じであると仮定された。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫ－血中の好酸球のシミュレーションが、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の第１相研究からのデータに基づいて開発される２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫモデルと、最新状態にされたＰＫ－血中の好酸球モデルとに基づいた。ベースラインにおけるシミュレーションされた好酸球レベルはＣＲＳｗＮＰにおけるメポリズマブ第３相ピボタル試験での実測値（０．３９ＧＩ／Ｌ）を反映した。
シミュレーションのために利用されるモデルパラメーター値は、パラメーター推測値が中心にあり、共分散がパラメーター推測値の不確実性を反映する多変量正規分布からサンプリングされた。説明できない残留変動性がシミュレーションに含まれた。シミュレーションの結果が、対数値（logs）の幾何平均および標準偏差ならびに９５％予測区間に関して要約された。
実施例４：多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）のための投与を決定するためのモデル化
ＥＧＰＡにおける第３相研究のための２６週毎に２００ｍｇの提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量および投与頻度が、モデル情報に基づく薬物開発（ＭＩＤＤ）原理を使用して特定された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１投与レジメンが、ＥＰＧＡ集団におけるピボタル第３相試験においてメポリズマブにより観察される血中の好酸球の薬理に処置期間全体にわたってよく適合するように選択された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のさらなる用量範囲設定は、提案された第３相プログラムを開始する前には必要であると考えられていない。シミュレーション分析では、追加の利益は、２６週毎に投与される提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の２００ｍｇのＳＣ用量を超える場合、血中の好酸球減少の点では限定されるであろうし、一方、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中の好酸球の薬理に適合しないであろうし、したがって、恐らくは有効でないであろうことが示される。
ＥＧＰＡにおける第３相研究のための２６週毎に２００ｍｇの提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量および投与頻度が、モデル情報に基づく薬物開発（ＭＩＤＤ）原理を使用して特定された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１投与レジメンが、ＥＰＧＡ集団におけるピボタル第３相試験においてメポリズマブにより観察される血中の好酸球の薬理に処置期間全体にわたってよく適合するように選択された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のさらなる用量範囲設定は、提案された第３相プログラムを開始する前には必要であると考えられていない。シミュレーション分析では、追加の利益は、２６週毎に投与される提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の２００ｍｇのＳＣ用量を超える場合、血中の好酸球減少の点では限定されるであろうし、一方、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中の好酸球の薬理に適合しないであろうし、したがって、恐らくは有効でないであろうことが示される。
所望の血中の好酸球の薬理が、メポリズマブを用いたＥＰＧＡにおけるピボタル第３相試験によって得られ、試験では、メポリズマブ群における３２％の参加者が寛解を３６週目および４８週目の両方で達成した（プラセボ群では３％）。試験において、ベースラインに対して比較される定常状態での好酸球減少が、４週毎にＳＣ投与される３００ｍｇのメポリズマブの後で７９％であった。この減少は、４週毎にＳＣ投与される３００ｍｇのメポリズマブを受けるコホートにおいて、０．０３８（０．９３９８）ＧＩ／Ｌに等しい処置期間終了時での血中の好酸球数の幾何平均（std logs）に換算された。シミュレーション分析では、追加の利益は、２６週毎にＳＣ投与される２００ｍｇの提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１投与レジメンを超える場合、血中の好酸球減少の点では限定されるであろうことが示される。そのうえ、シミュレーション分析では、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中の好酸球の薬理に適合しないであろうし、したがって、恐らくは有効でないであろうことが示される。
以前のメポリズマブの薬理を目標とすることに基づく２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量および投与頻度に関する選択は、下記の理由から有効であり、同時にまた、迅速である：
・２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、メポリズマブと同じＩＬ－５エピトープを標的としており、そのため、血中の好酸球におけるメポリズマブと同じ減少を、同じＩＬ－５中和を介して立証することは、この研究のために選択されるＥＧＰＡ患者集団における類似した臨床効力を生じさせることが予想されることになる；
・ＩＬ－５中和の前例のある安全性プロフィルはプラセボに匹敵する。
・２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、メポリズマブと同じＩＬ－５エピトープを標的としており、そのため、血中の好酸球におけるメポリズマブと同じ減少を、同じＩＬ－５中和を介して立証することは、この研究のために選択されるＥＧＰＡ患者集団における類似した臨床効力を生じさせることが予想されることになる；
・ＩＬ－５中和の前例のある安全性プロフィルはプラセボに匹敵する。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１用量選択を裏づけるために使用されるＰＫ－血中の好酸球モデルは、間接的暴露に基づく最新状態にされたモデル、すなわち、薬物動態学サンプル、血中の好酸球数測定値および共変量を様々な好酸球条件および健常対象におけるメポリズマブ臨床開発の期間中に集めた１６件のメポリズマブ研究からのデータに基づいて開発される好酸球モデルである。このモデルは、ベースラインの血中の好酸球（ＫＲＯ）、排出速度（ＫＯＵＴ）、最大阻害効果（Ｉｍａｘ）、５０％の最大阻害薬物効果をもたらす濃度（ＩＣ５０）、およびヒル係数（ＧＡＭＡ）に関してパラメーター化された。対象間変動性が、指数関数的モデルを使用してベースラインの血中の好酸球および最大薬物効果に対して含められた。測定されたベースラインの血中の好酸球数はＫＲＯおよびＩｍａｘの共変量であった。疾患が、ＫＲＯについての共変量であった。このモデルは、メポリズマブと比較される２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のより長い半減期および増強された効力を反映するために、同じモデル構造を維持しながら最新状態にされた。モデルのＩＣ５０パラメーター、対象間変動性、および説明できない残留変動性が、軽度～重度の喘息における２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１による単回漸増用量第１相研究からのＰＫおよび好酸球のデータに基づいて推定された。最大の達成可能な薬物阻害応答に対する、また、モデル予測のベースラインの血中の好酸球に対するベースライン好酸球レベルの影響は、メポリズマブと２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１との間で同じであると仮定された。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫ－血中の好酸球のシミュレーションが、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の第１相研究からのデータに基づいて開発される２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫモデルと、最新状態にされたＰＫ－血中の好酸球モデルとに基づいた。ベースラインにおけるシミュレーションされた好酸球レベルはＥＧＰＡにおけるメポリズマブ第３相ピボタル試験での実測値（すなわち、０．１７７ＧＩ／Ｌ）を反映し、より高い値（すなわち、１．０ＧＩ／Ｌ）は、目標の経口コルチコステロイド用量が４ｍｇ／日未満である処置経過中に、経口コルチコステロイドが漸減されるときの疾患負荷をより反映していた。
シミュレーションのために利用されるモデルパラメーター値は、パラメーター推測値が中心にあり、共分散がパラメーター推測値の不確実性を反映する多変量正規分布からサンプリングされた。説明できない残留変動性がシミュレーションに含まれた。シミュレーションの結果が、対数値（logs）の幾何平均および標準偏差ならびに９５％予測区間に関して要約された。
実施例５：好酸球増多症候群（ＨＥＳ）のための投与を決定するためのモデル化
ＨＥＳにおける第３相研究のための２６週毎に２００ｍｇの提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量および投与頻度が、モデル情報に基づく薬物開発（ＭＩＤＤ）原理を使用して特定された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１投与レジメンが、ＨＥＳ集団におけるピボタル第３相試験においてメポリズマブにより観察される血中の好酸球の薬理に処置期間全体にわたってよく適合するように選択された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のさらなる用量範囲設定は、提案された第３相プログラムを開始する前には必要であると考えられていない。シミュレーション分析では、追加の利益は、２６週毎に投与される提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の２００ｍｇのＳＣ用量を超える場合、血中の好酸球減少の点では限定されるであろうし、一方、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中の好酸球の薬理に適合しないであろうし、したがって、恐らくは有効でないであろうことが実際に示される。
ＨＥＳにおける第３相研究のための２６週毎に２００ｍｇの提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量および投与頻度が、モデル情報に基づく薬物開発（ＭＩＤＤ）原理を使用して特定された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１投与レジメンが、ＨＥＳ集団におけるピボタル第３相試験においてメポリズマブにより観察される血中の好酸球の薬理に処置期間全体にわたってよく適合するように選択された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のさらなる用量範囲設定は、提案された第３相プログラムを開始する前には必要であると考えられていない。シミュレーション分析では、追加の利益は、２６週毎に投与される提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の２００ｍｇのＳＣ用量を超える場合、血中の好酸球減少の点では限定されるであろうし、一方、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中の好酸球の薬理に適合しないであろうし、したがって、恐らくは有効でないであろうことが実際に示される。
所望の血中の好酸球の薬理が、メポリズマブを用いたＨＥＳにおけるピボタル第３相試験によって得られ、試験では、５０％少ない参加者が、プラセボと比較されるメポリズマブにより処置されたときにはＨＥＳ発赤を経験し、または研究から離脱した。試験において、ベースラインに対して比較される定常状態での好酸球減少が、４週毎にＳＣ投与される３００ｍｇのメポリズマブの後で９５％であった。この減少は、４週毎にＳＣ投与される３００ｍｇのメポリズマブを受けるコホートにおいて、０．０７（１．２９９）ＧＩ／Ｌに等しい処置期間終了時での血中の好酸球数の幾何平均（std logs）に換算された。シミュレーション分析では、追加の利益は、２６週毎にＳＣ投与される２００ｍｇの提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１投与レジメンを超える場合、血中の好酸球減少の点では限定されるであろうことが示される。そのうえ、シミュレーション分析では、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中の好酸球の薬理に適合しないであろうし、したがって、恐らくは有効でないであろうことが示される。
以前のメポリズマブの薬理を目標とすることに基づく２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量および投与頻度に関する選択は、下記の理由から有効であり、同時にまた、迅速である：
・２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、メポリズマブと同じＩＬ－５エピトープを標的としており、そのため、血中の好酸球におけるメポリズマブと同じ減少を、同じＩＬ－５中和を介して立証することは、この研究のために選択されるＨＥＳ患者集団における類似した臨床効力を生じさせることが予想されることになる；
・ＩＬ－５中和の前例のある安全性プロフィルはプラセボに匹敵する。
・２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、メポリズマブと同じＩＬ－５エピトープを標的としており、そのため、血中の好酸球におけるメポリズマブと同じ減少を、同じＩＬ－５中和を介して立証することは、この研究のために選択されるＨＥＳ患者集団における類似した臨床効力を生じさせることが予想されることになる；
・ＩＬ－５中和の前例のある安全性プロフィルはプラセボに匹敵する。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１用量選択を裏づけるために使用されるＰＫ－血中の好酸球モデルは、間接的暴露に基づく最新状態にされたモデル、すなわち、薬物動態学サンプル、血中の好酸球数測定値および共変量を様々な好酸球条件および健常対象におけるメポリズマブ臨床開発の期間中に集めた１６件のメポリズマブ研究からのデータに基づいて開発される好酸球モデルである。このモデルは、ベースラインの血中の好酸球（ＫＲＯ）、排出速度（ＫＯＵＴ）、最大阻害効果（Ｉｍａｘ）、５０％の最大阻害薬物効果をもたらす濃度（ＩＣ５０）、およびヒル係数（ＧＡＭＡ）に関してパラメーター化された。対象間変動性が、指数関数的モデルを使用してベースラインの血中の好酸球および最大薬物効果に対して含められた。測定されたベースラインの血中の好酸球数はＫＲＯおよびＩｍａｘの共変量であった。疾患が、ＫＲＯについての共変量であった。このモデルは、メポリズマブと比較される２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のより長い半減期および増強された効力を反映するために、同じモデル構造を維持しながら最新状態にされた。モデルのＩＣ５０パラメーター、対象間変動性、および説明できない残留変動性が、軽度～重度の喘息における２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１による単回漸増用量第１相研究からのＰＫおよび好酸球のデータに基づいて推定された。最大の達成可能な薬物阻害応答に対する、また、モデル予測のベースラインの血中の好酸球に対するベースライン好酸球レベルの影響は、メポリズマブと２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１との間で同じであると仮定された。
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫ－血中の好酸球のシミュレーションが、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の第１相研究からのデータに基づいて開発される２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫモデルと、最新状態にされたＰＫ－血中の好酸球モデルとに基づいた。ベースラインにおけるシミュレーションされた好酸球レベルはＨＥＳにおけるメポリズマブ第３相ピボタル試験での実測値（すなわち、１．４６ＧＩ／Ｌ）を反映した。
シミュレーションのために利用されるモデルパラメーター値は、パラメーター推測値が中心にあり、共分散がパラメーター推測値の不確実性を反映する多変量正規分布からサンプリングされた。説明できない残留変動性がシミュレーションに含まれた。シミュレーションの結果が、対数値（logs）の幾何平均および標準偏差ならびに９５％予測区間に関して要約された。
実施例６：第ＩＩＩ相臨床プロトコール－鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）
予言的な本実施例は、意図された第ＩＩＩ相臨床研究を記載する。
予言的な本実施例は、意図された第ＩＩＩ相臨床研究を記載する。
これは、ＣＲＳｗＮＰのおよそ２５０名の成人におけるデペモキマブ（１００ｍｇ）＋標準処置（ＳｏＣ）のランダム化二重盲検プラセボ対照並行群第ＩＩＩ相研究である。本研究の目的は、６ヶ月毎にプレフィルド安全シリンジデバイスを介して現場スタッフによって皮下（ＳＣ）投与されるデペモキマブ（１００ｍｇ）＋ＳｏＣによる効力および安全性を５２週間にわたって評価することである。デペモキマブの効力が、５２週目での総内視鏡鼻ポリープ（ＮＰ）スコアにおけるベースラインからの変化と、４９週目から５２週目までの平均鼻閉塞ＶＲＳスコアにおけるベースラインからの変化との共同一次エンドポイントを使用して評価されるであろう。
研究集団はＣＲＳｗＮＰの成人参加者（１８歳）からなるであろう。加えて、参加者は、それぞれの鼻腔における２の最少スコアとともに、８の最大スコアのうちの少なくとも５の内視鏡ＮＰスコアを有しなければならない。参加者はまた、全身コルチコステロイド（ＳＣＳ）による事前の処置をいつにおいてであれ直前２年以内に有しなければならず、および／またはＳＣＳに対する医学的禁忌／不耐性を有しなければならず、および／またはＮＰのための事前手術の文書化された履歴をスクリーニング来院時に有したに違いない。
研究は、４週間の導入期間、続いて、二重盲検プラセボ対照相としての５２週間の処置期間へのランダム化を含むであろう。総研究継続期間がおよそ５６週であろう。ランダム化が、鼻ポリープのための以前の手術の有無、および地域に基づいて階層化されるであろう。参加者は、合計で２回の（２６週間離しての）投与について１００ｍｇのデペモキマブ（ＳＣ）またはプラセボ（両方ともＳｏＣに加えて）を受ける２つの処置群の１つに１：１の比でランダム化されるであろう。
研究期間全体（導入＋処置期間）を通して、参加者はＣＲＳｗＮＰのためのＳｏＣを受けているであろう。地元の診療に依存して、ＳｏＣには、ＩＮＣＳ、生理食塩水による鼻腔洗浄、全身コルチコステロイドの時々の短期間クール、および／または抗生物質が含まれるであろう。地元のＳｏＣ／処置に依存して、ＩＮＣＳおよび／またはＬＴＲＡにより処置される患者は、可能な場合、これらの処置を、研究継続期間を通して中断も、または用量に対する変化も伴うことなく続けるに違いない。参加者がスクリーニング前にＩＮＣＳまたはＬＴＲＡを受けていない場合、当該参加者は、どのようなＩＮＣＳまたはＬＴＲＡも研究期間中に開始することが禁止される。
重要な一次エンドポイントには、下記が含まれる：
総内視鏡ＮＰスコアにおけるベースラインからの変化
５２週目の前の４週間の期間中における平均鼻閉塞ＶＡＳスコアにおけるベースラインからの変化
総内視鏡ＮＰスコアにおけるベースラインからの変化
５２週目の前の４週間の期間中における平均鼻閉塞ＶＡＳスコアにおけるベースラインからの変化
重要な選択基準には、下記が含まれる：
インフォームドコンセント署名時において年齢が１８歳以上の男性または女性。
研究者によって評価される、（それぞれの鼻腔における２の最少スコアとともに）８の最大スコアのうちの少なくとも５の内視鏡両側ＮＰスコア。
下記の少なくとも１つを１回目の来院のときに有していた参加者：
・ＮＰ除去のための以前の鼻腔手術；
・少なくとも３日連続する全身コルチコステロイドをＮＰ処置のために直前２年において使用したことがある；
・全身コルチコステロイドに対して医学的に不適または不耐性である。
中等度もしくは重度の重症度（２もしくは３のＶＲＳスコア）および嗅覚喪失または鼻漏（鼻水）を伴って鼻うっ血または鼻詰まりまたは鼻閉塞の症状として定義される重度のＮＰ症状を有する参加者。
１回目の来院に先立つ少なくとも１２週間にわたる少なくとも２つの異なる症状によって記述されるような慢性副鼻腔炎の症状の存在（この場合、その１つが鼻汁（前鼻／後鼻からの滴り）、加えて顔面痛／圧迫および／または嗅覚の低下もしくは喪失のどれかでなければならない）。
インフォームドコンセント署名時において年齢が１８歳以上の男性または女性。
研究者によって評価される、（それぞれの鼻腔における２の最少スコアとともに）８の最大スコアのうちの少なくとも５の内視鏡両側ＮＰスコア。
下記の少なくとも１つを１回目の来院のときに有していた参加者：
・ＮＰ除去のための以前の鼻腔手術；
・少なくとも３日連続する全身コルチコステロイドをＮＰ処置のために直前２年において使用したことがある；
・全身コルチコステロイドに対して医学的に不適または不耐性である。
中等度もしくは重度の重症度（２もしくは３のＶＲＳスコア）および嗅覚喪失または鼻漏（鼻水）を伴って鼻うっ血または鼻詰まりまたは鼻閉塞の症状として定義される重度のＮＰ症状を有する参加者。
１回目の来院に先立つ少なくとも１２週間にわたる少なくとも２つの異なる症状によって記述されるような慢性副鼻腔炎の症状の存在（この場合、その１つが鼻汁（前鼻／後鼻からの滴り）、加えて顔面痛／圧迫および／または嗅覚の低下もしくは喪失のどれかでなければならない）。
実施例７：第ＩＩＩ相臨床プロトコール－多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）
予言的な本実施例は、意図された第ＩＩＩ相臨床研究を記載する。
予言的な本実施例は、意図された第ＩＩＩ相臨床研究を記載する。
これは、安定した免疫抑制剤療法の併用の有無にかかわらず、安定したコルチコステロイド療法を受けている再発性ＥＧＰＡまたは難治性ＥＧＰＡの病歴を有する成人参加者においてメポリズマブと比較される、デペモキマブの効力および安全性を調べるための５２週間のランダム化二重盲検二重ダミー並行群多施設非劣位研究である。
参加者は、ＯＣＳの安定な用量、すなわち、７．５ｍｇ／日以上のプレドニゾロン／プレドニゾン（しかし５０ｍｇ／日を超えない）をベースライン（ランダム化／２回目の来院）の前の少なくとも４週間にわたって投与していることが要求される。他の免疫抑制療法を受ける参加者は、安定な用量をベースライン（ランダム化／２回目の来院）の前の少なくとも４週間にわたって投与していなければならず、かつ、その免疫抑制療法を研究継続期間中にわたって続けるに違いない。
参加者は、２回の１００ｍｇ注射として与えられる、すなわち、ＳｏＣ療法に対する付加として２６週毎にＳＣ投与される２００ｍｇのデペモキマブ、または標準処置（ＳｏＣ療法）に対する付加として４週毎にＳＣ投与される３００ｍｇのメポリズマブのどちらかを受けるように１：１の比でランダムに割り当てられるであろう。
プロトコール終了まで、デペモキマブ処置は、ＳｏＣ療法に対する付加として２６週毎にＳＣ投与される２００ｍｇのデペモキマブを示し、メポリズマブ処置は、ＳｏＣ療法に対する付加として４週毎にＳＣ投与されるメポリズマブを示す。
本研究は、スクリーニング／導入期間（１週間～４週間）、介入期間（５２週間）および追跡調査期間（４週間）を含むであろう。
およそ１９２名の参加者が、１６０名のランダム化された参加者を確保するためにスクリーニングされるであろう（およそ８０名の参加者がデペモキマブ（２００ｍｇ）にランダム化されるであろうし、およそ８０名の参加者がメポリズマブ（３００ｍｇ）にランダム化されるであろう）。
介入群および継続期間：
参加者は、そのＳｏＣ ＥＧＰＡ療法を続けながら、プレフィルド安全シリンジ（ＰＦＳ）を使用してＳＣ投与される２６週毎（０週目および２６週目）での２００ｍｇのデペモキマブまたは４週毎での３００ｍｇのメポリズマブのどちらかによる処置を受けるであろう。処置継続期間が５２週であり、その後に、処置を伴わない４週間の追跡調査期間が続く。デペモキマブの最終用量が２６週目に投与されるであろうし、メポリズマブの最終用量が４８週目に投与されるであろう。
参加者は、そのＳｏＣ ＥＧＰＡ療法を続けながら、プレフィルド安全シリンジ（ＰＦＳ）を使用してＳＣ投与される２６週毎（０週目および２６週目）での２００ｍｇのデペモキマブまたは４週毎での３００ｍｇのメポリズマブのどちらかによる処置を受けるであろう。処置継続期間が５２週であり、その後に、処置を伴わない４週間の追跡調査期間が続く。デペモキマブの最終用量が２６週目に投与されるであろうし、メポリズマブの最終用量が４８週目に投与されるであろう。
一次エンドポイント：
・３６週目および５２週目の両方での寛解
・バーミンガム血管炎活動性スコア（Birmingham Vasculitis Activity Score、ＢＶＡＳ）＝０、および４ｍｇ／日以下のＯＣＳ用量として定義される寛解
・３６週目および５２週目の両方での寛解
・バーミンガム血管炎活動性スコア（Birmingham Vasculitis Activity Score、ＢＶＡＳ）＝０、および４ｍｇ／日以下のＯＣＳ用量として定義される寛解
ＥＧＰＡの寛解および再発は下記の２つの成分を有する：
症状における変化
ＯＣＳ用量における変化
症状における変化
ＯＣＳ用量における変化
重要な選択基準には、下記が含まれる：
・１８歳以上の年齢
・喘息＋好酸球増加症（１．０×１０９／Ｌ超および／または１０％超の白血球）＋ＥＧＰＡの少なくとも２つのさらなる特徴の病歴または存在に基づいて少なくとも６ヶ月間にわたってＥＧＰＡと診断されること
・再発性疾患または難治性疾患の病歴
ベースライン前の少なくとも４週間にわたる７．５ｍｇ／日以上（しかし５０ｍｇ／日を超えない）の経口プレドニゾロンの安定した用量免疫抑制（ＩＳ）療法を受けている場合、ベースラインの４週間前から、かつ研究期間中において安定していなければならない。
・１８歳以上の年齢
・喘息＋好酸球増加症（１．０×１０９／Ｌ超および／または１０％超の白血球）＋ＥＧＰＡの少なくとも２つのさらなる特徴の病歴または存在に基づいて少なくとも６ヶ月間にわたってＥＧＰＡと診断されること
・再発性疾患または難治性疾患の病歴
ベースライン前の少なくとも４週間にわたる７．５ｍｇ／日以上（しかし５０ｍｇ／日を超えない）の経口プレドニゾロンの安定した用量免疫抑制（ＩＳ）療法を受けている場合、ベースラインの４週間前から、かつ研究期間中において安定していなければならない。
実施例８：第ＩＩＩ相臨床プロトコール－好酸球増多症候群（ＨＥＳ）
予言的な本実施例は、意図された第ＩＩＩ相臨床研究を記載する：これは、ＳｏＣ療法を受けるコントロールされていないＨＥＳの成人（１８歳以上）におけるデペモキマブの５２週間のランダム化プラセボ対照二重盲検並行群多施設研究である。
予言的な本実施例は、意図された第ＩＩＩ相臨床研究を記載する：これは、ＳｏＣ療法を受けるコントロールされていないＨＥＳの成人（１８歳以上）におけるデペモキマブの５２週間のランダム化プラセボ対照二重盲検並行群多施設研究である。
本研究では、ＨＥＳの確定診断を有し、安定したＨＥＳ療法をランダム化（２回目の来院）の前の少なくとも４週間にわたって受けている男性および女性の者が募集されるであろう。適格な参加者は、反復した発赤（直前１２ヶ月における２回以上の発赤）および１，０００細胞／μＬ以上の血中の好酸球数のスクリーニング期間中の病歴を伴うコントロールされていないＨＥＳを有しなければならない。歴史的（historical）ＨＥＳ発赤が、治療における増大を必要とする臨床症状または血中の好酸球数の文書化されたＨＥＳ関連悪化として定義される。
参加者はスクリーニング来院（１回目の来院）に通うであろうし、何らかのスクリーニング活動を開始する前に同意書に署名しなければならない。参加基準および除外基準を満たす参加者が、そのＳｏＣ ＨＥＳ療法を続けながらＳＣ投与される６ヶ月毎での２００ｍｇのデペモキマブ（２回の１００ｍｇ注射として与えられる）（０週目および２６週目）またはプラセボのどちらかを受けるように２：１の比でランダム化されるであろう。
研究期間中における参加者の管理は日常の医学的注意に従うであろう。すなわち、参加者は、評価のためにその研究者と接触すること、または、その通常の習慣に従って症状の悪化に遭遇するときには必要に応じて救急処置を探すことが指示されるであろう。研究者は、ＨＥＳ発赤の存在について評価するためにＨＥＳコア評価（HES Core Assessments）ｖ２を使用するであろう。
およそ１２０名の参加者がランダム化されるであろう（およそ８０名の参加者がデペモキマブ（２００ｍｇ）にランダム化され、４０名の参加者がプラセボにランダム化されるであろう）。
参加者は、そのＳｏＣ ＨＥＳ療法を続けながら、プレフィルド安全シリンジによりＳＣ投与される６ヶ月毎（０週目および２６週目）でのデペモキマブ（２００ｍｇ）またはプラセボのどちらかを受けるであろう。研究介入の継続期間が５２週である。研究介入の最終用量が２６週目に投与されるであろう。すべての参加者について、最大で４週間（すなわち、最後の用量が投与された３０週間後まで）の追加の追跡調査期間があるであろう。
一次エンドポイント：
５２週間の処置期間の期間中におけるＨＥＳ発赤の頻度。
ＨＥＳ発赤の定義：
下記の必要性をもたらす、臨床徴候／症状における医師の文書化された変化に基づくＨＥＳ関連の臨床上の症状発現：
維持ＯＣＳ用量における増大
何らかの細胞毒性的および／または免疫抑制的なＨＥＳ療法の増大または追加。
２クール以上の盲検化活性ＯＣＳを処置期間の間に受けること（好酸球性発赤）
５２週間の処置期間の期間中におけるＨＥＳ発赤の頻度。
ＨＥＳ発赤の定義：
下記の必要性をもたらす、臨床徴候／症状における医師の文書化された変化に基づくＨＥＳ関連の臨床上の症状発現：
維持ＯＣＳ用量における増大
何らかの細胞毒性的および／または免疫抑制的なＨＥＳ療法の増大または追加。
２クール以上の盲検化活性ＯＣＳを処置期間の間に受けること（好酸球性発赤）
重要な選択基準には、下記が含まれる：
１８歳以上の男性および女性
ランダム化前におけるＨＥＳの診断：
好酸球が１ヶ月以上の間隔において少なくとも２回で１，５００超／１μＬであり、識別可能な非血液学的二次原因を有しない血中の好酸球増加症、ならびに
好酸球増加症に直接的に関連づけられうる臓器の合併症および／または機能不全の徴候または症状
スクリーニング前の１２ヶ月以内における２回以上のＨＥＳ発赤の病歴：
ＯＣＳまたは細胞毒性的／免疫抑制的治療における追加または増大を必要とする臨床症状または血中の好酸球数のＨＥＳ関連悪化。
１８歳以上の男性および女性
ランダム化前におけるＨＥＳの診断：
好酸球が１ヶ月以上の間隔において少なくとも２回で１，５００超／１μＬであり、識別可能な非血液学的二次原因を有しない血中の好酸球増加症、ならびに
好酸球増加症に直接的に関連づけられうる臓器の合併症および／または機能不全の徴候または症状
スクリーニング前の１２ヶ月以内における２回以上のＨＥＳ発赤の病歴：
ＯＣＳまたは細胞毒性的／免疫抑制的治療における追加または増大を必要とする臨床症状または血中の好酸球数のＨＥＳ関連悪化。
直前１２ヶ月以内における少なくとも１回のＨＥＳ発赤は、発赤前４週間の期間中でのＨＥＳ療法における減少に関連づけられてはならない。
配列表
配列番号１－全長重鎖
配列番号１－全長重鎖
配列番号２－全長軽鎖
配列番号３－ＶＨ配列
配列番号４－ＶＬ配列
配列番号５－ＣＤＲＨ１
配列番号６－ＣＤＲＨ２
配列番号７－ＣＤＲＨ３
配列番号８－ＣＤＲＬ１
配列番号９－ＣＤＲＬ２
配列番号１０－ＣＤＲＬ３
配列番号１１－ヒトＩＬ－５（成熟タンパク質）
配列番号１２－ヒトＩＬ－５受容体サブユニットアルファアイソフォーム１（成熟タンパク質）
配列番号１３－リーダー配列を有する全長重鎖をコードするＤＮＡ
配列番号１４－リーダー配列を有する全長軽鎖をコードするＤＮＡ
配列番号１５－重鎖可変領域をコードするＤＮＡ
配列番号１６－軽鎖可変領域をコードするＤＮＡ
配列番号１７－全長重鎖をコードするＤＮＡ
配列番号１８－全長軽鎖をコードするＤＮＡ
配列番号１９－重鎖ＦＲ４配列
本発明は現時点では十分に記載されるので、多くの変化および改変が、添付された特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく本発明に対してなされうることが当業者には明らかであろう。
Claims (25)
- ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、前記抗原結合タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、医薬組成物。
- 前記抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記抗原結合タンパク質の重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 前記重鎖ＦｃドメインがＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗原結合タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗原結合タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 皮下投与用である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約６ヶ月に１回投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約２６週間に１回（Ｑ２６Ｗ）投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒト対象に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ヒト対象が、（ａ）処置開始時のスクリーニングにおける血中の好酸球の絶対数が、（ｉ）２００個／血液１μＬ以上の好酸球数であるか、または（ｉｉ）１５０個／血液１μＬ以上の好酸球数および／もしくは（ｂ）処置前の過去１２ヶ月間において３００個／血液１μＬ以上の好酸球数を有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 前記抗原結合タンパク質、ならびにヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡおよび／またはポリソルベート８０を含有する約ｐＨ６．０の水性液体製剤を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ＩＬ－５媒介性疾患が喘息である、請求項１３に記載の医薬組成物。
- 喘息が、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、好酸球性喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息および亜好酸球性（sub-eosinophilic）喘息からなる群より選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
- 喘息が重度の喘息（例えば、重度の好酸球性喘息）である、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
- 対象に約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で約６ヶ月に１回の頻度での投与によるＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のためのＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位のチロシン残基、２５４位のスレオニン残基および２５６位のグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記使用のための抗原結合タンパク質。
- ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇ含む、対象に約６ヶ月に１回投与するための、ＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、前記抗原結合タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記使用のための医薬組成物。
- ＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象にＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与することを含み、
前記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、方法。 - 対象における血中の好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、好酸球性喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロールされていない好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息からなる群より選択される状態を有する対象を同定する工程；および
ｂ）前記対象に、ＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質を約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で約６ヶ月に１回投与する工程であって、前記抗原結合タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、工程
を含み、
これにより、対象における血中の好酸球の絶対数を減少させる、方法。 - ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇのＩＬ－５に結合する抗原結合タンパク質であって、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列および配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域；ならびに配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列および配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、さらに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基、および２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、抗原結合タンパク質；および
ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤
を含む、プレフィルドシリンジ。 - 約１００ｍｇの前記抗原結合タンパク質を含む、請求項２１に記載のプレフィルドシリンジ。
- 前記抗原結合タンパク質、ならびにヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡおよび／またはポリソルベート８０を含有する約ｐＨ６．０の水性液体製剤を含む、請求項２１または２２に記載のプレフィルドシリンジ。
- ＩＬ－５媒介性疾患（例えば、喘息）の処置における使用のための、請求項２１～２３のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
- 安全シリンジデバイス（ＳＳＤ）または自動注射器で提供される、請求項２１～２４のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
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2021
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