SA516371266B1 - طريقة لتحضير تركيبات استنشاق مسحوق جاف - Google Patents
طريقة لتحضير تركيبات استنشاق مسحوق جاف Download PDFInfo
- Publication number
- SA516371266B1 SA516371266B1 SA516371266A SA516371266A SA516371266B1 SA 516371266 B1 SA516371266 B1 SA 516371266B1 SA 516371266 A SA516371266 A SA 516371266A SA 516371266 A SA516371266 A SA 516371266A SA 516371266 B1 SA516371266 B1 SA 516371266B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- active ingredient
- excipient
- mixing
- particulate excipient
- particulate
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 88
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 81
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 56
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 31
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 51
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 50
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 9
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 8
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 8
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 6
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 6
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 49
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 41
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 10
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 7
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 7
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 7
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 7
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 1
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بوصف طريقة لتحضير تركيبات استنشاق inhalation compositions مسحوق جاف dry powder حيث تشتمل على اثنين أو أكثر من المكونات الفعالة active ingredients وسواغ دقائقي خامل inert particulate excipient، وطريقة لضبط أداء هذه التركيبات. تشتمل الطريقة على خلط المكون الفعال active ingredient الأول وجزء من المكون الفعال الثاني مع السواغ excipient الأول لتوفير مزيج مسبق أول، خلط الجزء المتبقي من المكون الفعال الثاني مع سواغ ثاني لتوفير مزيج مسبق ثاني، وأخيراً خلط المزائج المسبقة الأولى والثانية معاً، حيث تختلف درجات السواغين في متوسط حجم جسيماتهم. يمكن أن يتم ضبط مستوى جرعة جسيم ناعم fine particle dose (FPD) الخاص بالمكون الفعال الثاني ببساطة بواسطة تغيير نسبة كيفية تقسيمه بين السواغ الأول والثاني
Description
— \ — Method for preparing dry powder inhalation compositions الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لتحضير تركيبات استنشاق inhalation compositions مسحوق جاف dry powder حيث تشتمل على اثنين أو أكثر من المكونات الفعائلة active ingredients وسواغ دقائقى خامل inert particulate excipient وبطريقة لضبط أداء هذه التركيبات.
Lille ما يتم صياغة الأدوية التي يتم استنشاقها لعلاج الأمراض التنفسية | respiratory Ji diseases الريو asthma والداء الرثوي المسد المزمن كمساحيق جافة pig dry powders اعطائها باستخدام جهاز استنشاق مسحوق (DPI) dry—powder inhaler cals يتم سحق الأدوية Jia للحصول على قطر ديناميكي هوائي صالح للتنفس respirable aerodynamic diameter 0 الذي يكون بصورة نمطية في نطاق 0,0 إلى ٠١ ميكرومتر. تميل هذه الجسيمات المسحوقة micronized particles لأن تكون متماسكة ولها خواص تدفق ضعيفة. لزيادة قابلية التدفق ودقة الجرعات يتم خلط جسيمات العقار الناعمة drug particles 7306 ذات الحجم الصالح للتنفس مع جسيمات سواغ excipient particles أكثر خشونة لتشكيل خليط مرتب؛ حيث تلتصق جسيمات العقار الناعمة بجسيمات السواغ الأكثر خشونة. تتطلب هذه التقنية كسر تكتلات 5 العقار/ السواغ drug/excipient agglomerates قبل أن تدخل فم أو حلق المريض؛ حيث تميل الجسيمات الكبيرة المستقلة والجسيمات الكبيرة والصغيرة المتكتلة لأن تترسب. يتطلب الاستضباب الفعال وازالة تكتل المسحوق أن يتم التغلب على القوى المبذولة على الجسيمات (على سبيل المثال القوى بين الجسيمات وسطح الجهاز؛ بين جسيمات العقار وجسيمات السواغ أو بين جسيمات العقار ويعضها) بحيث يتم الحصول على جرعة جسيم ناعم fine particle dose (FPD) 0 خاصة بجسيمات الدواء medicament particles بالحجم الصالح للتنفس. يتم ذكر
م
ب التحسينات في جرعة جسيم ناعم وانتظام الجرعة بواسطة ضبط مدى حجم جسيمات السواغ بشكل مناسب. يتم أيضاً تعقيد التفاعل بين العقار والسواغ عندما يتضمن المسحوق الذي يتم استنشاقه جسيمات اثنين أو أكثر من مكونات فعالة active ingredients مختلفة. في التطوير الخاص بمنتجات التوليفة هذه فغالباً ما يكون من المطلوب ضبط مستوى جرعة جسيم ناعم الخاص بكل مكون فعال active ingredient على حدة. ومع ذلك؛ غالباً ما يتبين صعوية ذلك حيث تؤثر محاولات التأثير على مستوى جرعة جسيم ناعم الخاص بمكون فعال واحد على جرعة جسيم ناعم الخاص بالمكون (ات) الفعال(ة) الآخر (الأخرى) الخاصة بالتوليفة. يتم ذكر الجهود للتحكم في أداء منتجات استنشاق المسحوق الجاف dry powder inhalation products التي بها اثنين أو 0 أكثر من المكونات الفعالة. تكشف الوثيقة الأوروبية رقم 48 7771١ عن طريقة أولاً للمزج المسبق لكل مكون فعال مختلف مع سواغ مختلف (مختلفين في حجم الجسيم) و؛ بعد ذلك؛ مزج الخلائط سلفاً المتحصل عليها معاً في اجراء خلط رئيسي للحصول على التركيبة النهائية. تمكن الطريقة ظاهرياً من التصاق كل مكون فعال بسواغ واحد؛ لكن ليس بالآخر. لكن بعد ذلك يمكن أن يتم توالف جرعة جسيم ناعم الخاص بمادة فعالة active substance واحدة بشكل مستقل عن المادة 5 الفعالة الأخرى بواسطة ضبط حجم جسيم كل سواغ بشكل مناسب. تعاني الطريقة الخاصة بالوثيقة الأوروبية رقم 777٠٠١548 من عيب أنه يكون من المطلوب درجات لاكتوز lactose مختلفة بتوزيع حجم جسيم مختلف لكل خطوة موالفة. يمكن أن تختلف درجات اللاكتوز التجارية Lad في خصائص مميزة أخرى بخلاف حجم الجسيم ويمكن أن تحدث آثار غير متوقعة في جرعة جسيم ناعم. وبالتالي؛ توجد حاجة لطرق مبسطة لضبط مستوى جرعة 0 جسيم ناعم الخاص بكل مادة فعالة بشكل مستقل في منتجات توليفة مسحوق جاف يتم استنشاقها. الوصف العام للاختراع وجد أنه يمكن أن يتم ضبط مستوى جرعة جسيم ناعم الخاص بكل مكون فعال من التوليفة بشكل مستقل بدون الحاجة لتغيير درجات السواغ المستخدمة في التركيبة. يتم تحقيق هذا بواسطة توفير اثنين من درجات السواغ التي تختلف في متوسط حجم canal خلط المكون الفعال الأول ong من TOMA
— ¢ — المكون الفعال الثاني مع سواغ أول لتوفير مزيج مسبق أول؛ خلط gall المتبقي من المكون الفعال الثاني مع سواغ ثاني لتوفير مزيج مسبق ثاني؛ وأخيراً خلط المزائج المسبقة الأولى والثانية معاً. يمكن أن يتم ضبط مستوى جرعة جسيم ناعم الخاص بالمكون الفعال الثاني ببساطة بواسطة تغيير نسبة كيفية تقسيمه بين السواغ الأول والثاني. وجد أن المزج المسبق مع سواغ أكثر خشونة مرتبط بمستوىي جرعة جسيم ناعم أقل . وبالتالي ؛ يمكن أن يتم ضبط قيمة جرعة جسيم ناعم الخاص بالمكون الفعال الثاني على مستوى مطلوب بواسطة تغيير جزءٍ المكون الفعال الثاني الذي يتم مزجه مسبقاً مع سواغ أكثر خشونة. في نفس الوقت؛ يتم التأثير على مستوى جرعة جسيم ناعم الخاص بالمكون الفعال الأول فقط بأدنى حد. شرح مختصر للرسومات 0 شكل IY يوضح التغييرات الملاحظة في جرعة جسيم ناعم خاص بسالميترول زينافوات salmeterol xinafoate بواسطة ضبط المتغيرات الممزوجة سلفاً (نسبة مئوية من اللاكتوز الناعم fine lactose ونسبة من السالميترول زينافوات الممزوج مسبقاً مع سواغ أكثر خشونة). شكل ١ ب يوضح التغييرات الملاحطة في جرعة جسيم ناعم الخاص بفلوتيكاسون بروبيونات fluticasone propionate في المختبر باستخدام متعيرات مزج مسبق مختلفة (نسبة مئوية من 5 اللاكتوز الناعم ونسبة من السالميترول زبنافوات الممزوج مسبقاً مع سواغ أكثر خشونة). الوصف التفصيلىي: في أحد الجوانب»؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة تحضير تركيبة استنشاق inhalation 00000000 مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال أول وثانى فى صورة مسحوقة تشتمل على الخطوات: 0 ()خلط المكون الفعال الأول has من المكون الفعال الثاني مع سواغ دقائقي أول لتوفير مزيج مسبق أول؛ (ب)خلط ial) المتبقي من المكون الفعال الثاني مع سواغ دقائقي ثاني لتوفير مزيج مسبق ثاني؛ و (ج)خلط المزائج المسبقة الأولى والثانية معاً؛
El حيث يختلف السواغ الدقائقي الأول والسواغ الدقائقي الثاني في متوسط حجم الجسيم؛ بحيث يكون الخاص بالسواغ الدقائقي الأنعم أقل (volume median diameter (متوسط قطر الحجم VMD من 7960 من متوسط قطر الحجم الخاص بالسواغ الدقائقي الأكثر خشونة. يشير المصطلح "حوالي" إلى اختلاف 725 عن القيمة العددية الموضحة.
يعني المصطلح "السواغ الدقائقي Cand) على النحو المستخدم هناء أن السواغ مختار من السواغات الدقائقية particulate excipients الأولى والثانية all لها أقل dad متوسط قطر الحجم. يعني المصطلح "السواغ الدقائقي الأكثر خشونة"؛ على النحو المستخدم هناء أن السواغ مختار من السواغات الدقائقية الأولى والثانية التي لها أعلى قيمة متوسط قطر الحجم.
يعني المصطلح 'صورة مسحوقة" حجم جسيم أقل من حوالي Ye ميكرومتر 3 على سبيل المتال في نطاق بين © إلى ٠١ ميكرومتر؛ على الأخص في نطاق بين ١ و6 ميكرومتر. يمكن أن يتم تحديد حجم الجسيم؛ على سبيل المثال متوسط قطر الحجم ؛ للمادة الدقائقية particulate material بواسطة ديفراكتوميتر يعمل بالليزر laser diffractometer (على سبيل المثال (Malvern Instruments Ltd, UK باستخدام طريقة التشتت الجاف dry dispersion method 15 وتقربب فرانهوفر. في جانب AT يوفر الاختراع Jal طريقة تحضير تركيبة استنشاق مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال أول وثاني في صورة مسحوقة تشتمل على الخطوات : (أ)خلط المكون الفعال الأول ging من المكون الفعال الثاني مع سواغ دقائقي Jol له متوسط قطر الحجم في نطاق من حوالي "٠ إلى حوالي ١ ميكرومتر لتوفير مزيج مسبق أول؛ 0 (ب)خلط gall المتبقي من المكون الفعال الثاني مع سواغ دقائقي ثاني له متوسط قطر الحجم في نطاق من حوالي 880 إلى حوالي ١5١ ميكرومتر لتوفير مزيج مسبق ثاني؛ و (ج)خلط المزائج المسبقة الأولى والثانية؛ اختيارياً مع سواغ دقائقي اضافي Jf أو ثاني؛ معاً و م
— أ —
(د)اختيارياً خلط المزيج المتحصل عليه مع سواغ دقائقي اضافي أول أو ثاني.
يمكن أن تكون المكونات الفعالة الأولى والثانية؛ التي يكون من المفهوم هنا أنها مختلفة؛ بشكل
عام عبارة عن أي اثنين من المكونات الفعالة التى تكون مناسبة للاعطاء بواسطة الاستنشاق في
المساحيق الجافة dry powders كتوليفة. على الأخص؛ يمكن أن يتم اختيار المكونات الفعالة من تلك التى تكون مفيدة فى معالجة الأمراض التنفسية Jie respiratory diseases الريو
والداء الرئوي المسد المزمن. يمكن أن يتم استخدام الطريقة الحالية أيضاً في تحضير تركيبات
استنشاق مسحوق جاف التى تتضمن HAST من اثنين من المكونات الفعالة المختلفة. على سبيل
المثال فى تحضير تركيبة من ثلاثة مكونات فعالة.
وفقاً لأحد نماذج الاختراع؛ يتم اختيار المكونات الفعالة الأولى والثانية من الستيرويدات المضادة
0 للالتهاب anti-inflammatory steroids والموسعات القصبية bronchodilators تتضمن أمثلة الستيرويدات المضادة للاتهاب؛ لكنها لا تقتصر على بوديسونايد «budesonide فلوتيكاسون fluticasone بيكلوميقازون cbeclomethasone سيسليسونايد «ciclesonide فلوتيكازون fluticasone موميتازون mometasone وأملاح منها مقبولة صيدلياً pharmaceutically acceptable salts تتضمن أمثلة الموسعات القصبية؛ لكنها لا تقتصر
5 علىء فورموتيرول dformoterol سالميترول salmeterol أكليدينيوم caclidinium أرفوموتيرول carformoterol كارموتيرول ccarmoterol فينوتيرول fenoterol جلايكوبي رونيوم 000 ؛ إندكاتيرول dndacaterol إيبراتروييوم cipratropium أولوداتيرول colodaterol ساببوتامول salbutamol تيوتروييوم dtiotropium أوميكلي_دينيوم cumeclidinium فيلانتيرول vilanterol وأملاح منها مقبولة صيدلياً.
وفقاً لأحد النماذج الخاصة للاختراع» يكون المكون الفعال الأول Ble عن ستيرويد مضاد للاتهاب anti-inflammatory | 0 ويكون المكون الفعال الثاني عبارة عن موسع قصبي .bronchodilator وفقاً لنموذج خاص AT للاختراع؛ يكون المكون الفعال الأول عبارة عن موسع قصبي ويكون المكون الفعال الثاني عبارة عن ستيرويد مضاد للاتهاب. وفقاً لنموذج خاص آخر للإختراع» يكون المكون الفعال الأول عبارة عن بوديسونايد أو ملح منه مقبول صيدلياً
pharmaceutically acceptable salt 5 ويكون المكون الفعال الثاني عبارة عن فورموتيرول أو
م
الا
ملح منه مقبول صيدلياً. وفقاً لنموذج آخر أيضاً خاص للاختراع» يكون المكون الفعال الأول Sle
عن فلوتيكازون أو ملح منه مقبول صيدلياً ويكون المكون الفعال الثاني عبارة عن سالمتيرول
salmeterol أو ملح منه مقبول صيدلياً.
يجب أن تكون المكونات الفعالة في صورة مسحوق؛ أي لها حجم جسيم أقل من ٠١ ميكرومتر؛
5 على سبيل المثال في نطاق من حوالي ١# إلى حوالي ٠١ ميكرومتر» على الأخص في نطاق
من حوالي ١ إلى حوالي 16 ميكرومتر؛ لتكون قادرة على الترسب في المناطق المستهدفة في الرئة
5 يمكن أن يتم استخدام الطرق التقليدية؛ مثل الطحن؛ لتوفير المكونات الفعالة في صورة
مسحوق.
يكمن أن تختلف كمية المكونات الفعالة في تركيبة استنشاق المسحوق الجاف بناءً على سبيل 0 المثال على المكون الفعال ونوع جهاز استنشاق المسحوق الجاف المستخدم. بشكل عام؛ تكون
كمية المكون الفعال في تركيبة استنشاق المسحوق الجاف في نطاق من ٠,07 إلى 0 AF بصورة
نمطية من 05 إلى 7٠8 وبصورة نمطية أكثر من ١,١ إلى 75؛ لكل وزن من التركيبة.
وفقاً لأحد نماذج الاختراع» يكون السواغ المستخدم في تركيبة استنشاق المسحوق الجاف عبارة عن
مونو أو داس سكاريد ¢mono- or disaccharide على الأخص لاكتوز lactose أو ملنيتول cmannitol 5 على سبيل المثال ألفا لاكتوز مونوهيدرات .alpha lactose monohydrate بشكل
ple يفضل أن يكون حجم جسيم السواغ بحيث يمكن احتجازه في تيار الهواء لكنه لا يدخل بعمق
إلى الرئة. ومع ذلك؛ يمكن أن توجد نسبة صغيرة من الجسيمات بحجم صالح للتنفس ٠١<(
ميكرومتر) في السواغ حيث يمكن أن تساعد هذه الجسيمات الصغيرة في تحقيق قيم جرعة جسيم
ناعم أعلى. يكون متوسط قطر الحجم الخاص بالسواغ؛ مثل اللاكنوز؛ الذي سيستخدم في التركيبة 0 بشكل مناسب في نطاق؛ على سبيل المثال» من حوالي ٠ ؟ إلى حوالي ١5١ ميكرومتر. يمكن أن
يتم الحصول على سواغ بمتوسط قطر الحجم مطلوب من المصادر التجارية أو يمكن أن يتم
تحضيره باستخدام الطرق المعروفة في الفن Jie بواسطة خلط معاً مساحيق السواغ excipient
65 ذات حجم الجسيم المعروف أو بواسطة النخل.
Ae في الطريقة الحالية يتم استخدام اثنين من السواغات الدقائقية التي تختلف في متوسط حجم الجسيم بحيث يكون متوسط قطر الحجم الخاص بالسواغ الدقائقي الأنعم أقل من 7980 من متوسط قطر الحجم الخاص بالسواغ الدقائقي الأكثر خشونة. وفقاً لأحد نماذج الاختراع» يكون متوسط قطر من متوسط قطر الحجم الخاص بالسواغ ZAC الحجم الخاص بالسواغ الدقائقي الأنعم أقل من الدقائقي الأكثر خشونة. وفقاً لنموذج آخر للاختراع» يكون متوسط قطر الحجم الخاص بالسواغ 5 ؟ إلى حوالي ٠لا ميكرومتر؛ على سبيل المثال من حوالي ١٠ الدقائقي الأنعم في نطاق من حوالي إلى حوالي 15 ميكرومتر؛ ويكون متوسط قطر الحجم الخاص بالسواغ الدقائقي الأكثر خشونة YO ميكرومتر؛ على سبيل المثال من حوالي 980 إلى حوالي ١5١ في نطاق من حوالي 860 إلى حوالي ميكرومتر. ٠ يمكن أن تختلف نسبة وزن السواغ الدقائقي الأنعم إلى السواغ الدقائقي الأكثر خشونة في تركيبة 0 © إلى ١.7 استنشاق المسحوق الجاف في نطاق عريض؛ لكن تكون بصورة نمطية في نطاق من
No على سبيل المثال من © إلى oF إلى ١,725 بصورة نمطية أكثر من يفضل أن يكون السواغ الدقائقي الأول والثاني هو اللاكتوز. يتم خلط كل المكون الفعال الأول وجزءِ من المكون الفعال الثاني مع dala) في أول خطوة لعملية السواغ الدقائقي الأول (على سبيل المثال السواغ الدقائقي الأنعم) لتوفير مزيج مسبق أول. في هذه 5 الخطوة يمكن أن يتم استخدام كل أو فقط جزء من اجمالي السواغ الأول. إذا تم استخدام جزءِ فقط -٠١ على سبيل المثال AY =o من السواغ الأول في هذه الخطوة؛ فيكون الجزء بصورة نمطية من اجمالي الكمية المستخدمة في التركيبة. ثم يمكن أن يتم استخدام باقي السواغ الدقائقي ,5 الأول في خطوات مزج تالية. يتم خلط المكونات الخاصة بالمزيج المسبق الأول في جهاز مزج منخفض القص powder mixer مناسب»؛ على سبيل المثال خلاط مسحوق blending device 0 ly pane أو خلاط مسحوق عالي القص. يمكن أن تختلف سرعة الخلط وزمن الخلط في نطاق على جهاز الخلط المستخدم لكن يتم اختيارهما بشكل عام مثل لانتاج تركيبة مسحوق متجانسة. دورة في الدقيقة على ٠٠ -٠١ في نطاق من JU يمكن أن تكون سرعة الخلط على سبيل دورة في الدقيقة. يمكن أن يكون زمن الخلط على سبيل المثال في نطاق 560 -٠١ سبيل المثال دقيقة. ١5 دقيقة؛ على سبيل المثال ؟ إلى ٠١ إلى ١ .من 5 م م
Le يتم تحضير المزيج المسبق الثاني بواسطة خلط الجزءٍ المتبقي من المكون الفعال الثاني مع سواغ خشونة) لتوفير مزيج مسبق ثاني. في هذه HEY) السواغ الدقائقي JE دقائقي ثاني (على سبيل فقط gyn فقط من اجمالي السواغ الثاني. إذا تم استخدام gia الخطوة يمكن أن يتم استخدام كل أو -٠١ على سبيل المثال Zon -١ بصورة نمطية shall من السواغ الثاني في هذه الخطوة؛ فيكون من اجمالي الكمية المستخدمة في التركيبة. ثم يمكن أن يتم استخدام باقي السواغ الدقائقي 270 5 الثاني في خطوة المزج النهائية. يمكن أن يتم استخدام نفس ظروف المزج أعلاه. بعد ذلك يتم نخل المزائج المسبقة الأولى والثانية بشكل مناسب ثم خلطهما معاً. إذا تم استخدام السواغ الأول (على BL فقط من السواغ الأول في تحضير المزيج المسبق الأول؛ يتم خلط sha سبيل المثال باقي السواغ الدقائقي الأنعم) في هذه الخطوة مع المزائج المسبقة الأولى والثانية للحصول على مزيج يحتوي على المكون الفعال الأول والثاني. ثم يفضل أن يتم نخل المزيج. يمكن 0 أن يتم استخدام نفس ظروف المزج أعلاه. فقط من السواغ الثاني في تحضير المزيج المسبق الثاني؛ فيمكن أن يتم الآن ea إذا تم استخدام خلط باقي السواغ الثاني (على سبيل المثال باقي السواغ الدقائقي الأكثر خشونة) مع المزيج المتحصل عليه مسبقاً الذي يحتوي على المكون الفعال الأول والثاني مثل للحصول على تركيبة استنشاق مسحوق جاف نهائية. يمكن أن يتم استخدام نفس ظروف المزج أعلاه. يمكن أن يتم ملئ 5 مناسبة. dry powder inhaler cals التركيبة النهائية في جهاز استنشاق مسحوق إذا رغب في ذلك»؛ يمكن أن يتم اضافة سواغات أو مكونات فعالة اضافية إلى التركيبة أثناء خطوات الخلط المذكورة عاليه أو أثناء خطوات الخلط الاضافية. في تطوير تركيبات استنشاق المسحوق الجاف التي تستخدم توليفة من المكونات الفعالة فعالباً ما تحدث رغبة لضبط جرعة الجسيم الناعم الخاصة بأحد المكونات الفعالة بشكل مستقل عن المكون 0 الفعال الآخر. وفقاً للطريقة الحالية؛ يمكن أن يتم ضبط جرعة جسيم ناعم الخاص بالمكون الفعال الثاني للتركيبة بشكل مستقل بواسطة تغيير جزءٍ المكون الفعال الثاني ببساطة الذي يتم خلطه مع السواغ الدقائقي الأول. وجد أن المزج المسبق للكون الفعال مع السواغ الأكثر خشونة مرتبط بمستوى جرعة جسيم ناعم أقل. وبالتالي» في حالة أن يكون السواغ الدقائقي الأول هو السواغ م
=« \ — الدقائقي الأنعم» فيمكن أن يتم زيادة جرعة جسيم ناعم الخاص بالمكون الفعال الثاني بواسطة زيادة جزء المكون الفعال الثاني الذي يتم خلطه مع السواغ الدقائقي الأول. على العكس؛ يمكن أن يتم الذي يتم خلطه مع السواغ الدقائقي الأول. سيتم الآن توضيح الاختراع أكثر بالأمثلة التالية. مثال .١ يتم تحضير صيغة مسحوق جاف للاستنشاق وفقاً لجدول A جدول A صيغة مسحوق جاف للاستنشاق فورموتيرول فومارات د اي هيدرات لاما جرام Formoterol fumarate dihydrate بوديسونايد Budesonide جرام لاكتوز JA متوسط قطر الحجم = 00 aba ATY ميكرومتر) لاكتوز 8 (متوسط قطر الحجم = oYo VY.o جرام ميكرومتر) يتم تحضير مزيج مسبق أول بواسطة خلط +A جرام من فورموتيرول فومارات داي هيدرات 0 مسحوق «micronized formoterol fumarate dihydrate 1,1 جرام بوديسونايد مسحوق micronized budesonide و87/؟ aha لاكتوز BA خلاط مسحوق من نوع الخلط الدوار يتبع ذلك BES الخليط ومزجه مع الباقي ) oYo جرام) من لاكتوز م في خلاط مسحوق من نوع الخلط الدوار . يتم تحضير مزيج مسبق ثاني بواسطة خلط Aco ,+ جرام من فورموتيرول فومارات د اي هيدرات مسحوق و Yay جرام لاكتوز 8 في خلاط مسحوق من نوع الخلط الدوار يتبع ذلك
— \ \ — دمج المزيجين المسبقين بواسطة النخل ثم الخلط مع الباقي V9) جرام) من الاكتوز 8 في خلاط مسحوق من نوع الخلط الدوار للحصول على الصيغة النهائية. يكون زمن الخلط لكل خطوة * دقائق عند Yo دورة فى الدقيقة. مثال ؟. (مثال مرجعي)
يتم تحضير صيغة مسحوق جاف للاستنشاق وفقاً لمثال ١ باستثناء أنه يتم استخدام كل الفووموتيرول فومارات داي هيدرات formoterol fumarate dihydrate في المزيج المسبق الثاني (مع اللاكتوز 8). مثال ؟. (مثال مرجعي) يتم تحضير صيغة مسحوق جاف للاستنشاق وفقاً لمثال ١ باستثناء أنه يتم استخدام كل
0 الفورموتيرول فومارات داي هيدرات في المزيج المسبق الأول (مع اللاكتوز (A مثال 6. يتم ملئ الصيغ الخاصة بالأمثلة oo) ؟ و بجهاز استنشاق مسحوق Easyhaler® ويتم تحديد قيم جرعة جسيم ناعم للمكونات الفعالة (فورموتيرول فومارات داي هيدرات ودوديسونايد ( في المختبر باستخدام الطرق المعروفة جيداً في الفن. يتم توضيح النتائج في جدول 7. 5 جدول ؟. قيم جرعة جسيم ناعم خاصة بصيغ الأمثلة -١ 3. مثال رقم جرعة جسيم ناعم الخاص جرعة جسيم ناعم الخاص بالفورموتيرول (ميكروجرام/ بالبوديسونايد (ميكروجرام/ جرعة) جرعة) ١١ Y,A Y ١ رضن 4" 1 أن 7" TOMA
— \ \ —
يكون من الواضح أنه يمكن أن يتم ضبط جرعة جسيم ناعم الخاص بالفورموتيرول فومارات داي
هيدرات بواسطة مزج جزءِ من الفورموتيرول فومارات داي هيدرات مع اللاكتوز 8 (لاكتوز أكثر
خشونة) بينما يتم التأثير على جرعة جسيم ناعم الخاص بالبوديسونايد بأدنى حد فقط. يعتمد التغير
في جرعة جسيم ناعم على جزءٍ الفورموتيرول formoterol الذي يتم مزجه مع اللاكتوز 8
(لاكتوز أكثر خشونة).
مثال 0
يتم تحضير صيغة مسحوق جاف للاستنشاق وفقاً لجدول 3.
جدول لا صيغة مسحوق جاف للاستنشاق
سالميتيرول زينافوات ٠,1 Salmeterol xinafoate جرام
فلوتيكازون بروبيونات ٠,١ Fluticasone جرام propionate
لاكتوز A ) متوسط قطر الحجم - 00 aba ١8,5
ميكرومتر)
لاكتوز 8 (متوسط قطر الحجم - Yeo 4,1 ؟؟ aba
ميكرومتر)
يتم تحضير مزيج مسبق أول بواسطة خلط مدر جرام من سالميتيرول زينافوات مسحوق ١.١ «micronized salmeterol xinafoate 0 جرام فلوتيكازون بروبيونات مسحوق و ٠١١,7
جرام لاكتوز م في خلاط مسحوق من نوع الخلط الدوار . يتم تحضير مزيج مسبق ثاني بواسطة
خلط 90 ٠ جرام سالميتيرول زينافوات مسحوق و , 7 جرام لاكتوز 8 في خلاط مسحوق من نوع
الخلط الدوار. يتم دمج المزيجين المسبقين بواسطة النخل ثم الخلط مع YAY جرام من الاكتوز A
في خلاط مسحوق من نوع الخلط الدوار. يتم نخل الخليط الناتج وأخيراً خلطه مع 7,3؟؟ جرام 5 الاكتوز 8 في خلاط مسحوق من نوع الخلط الدوار للحصول على الصيغة النهائية. يكون زمن
الخلط لكل خطوة © دقائق عند Vo دورة فى الدقيقة.
م yy مثال 76. أثر نسبة السالميتيرول/ اللاكتوز الخاصة بالمزيج المسبق الثاني على جرعة الجسيمات الناعمة. يتم دراسة كيف تؤثر التغييرات في نسبة السالميتيرول/ اللاكتوز 8 في المزيج المسبق الثاني على جرعة الجسيمات الناعمة الخاصة بصيغة السالميتيرول/ اللاكتوز النهائية. يتم تحضير سلسلة من صيغ السالميتيرول/ اللاكتوز كما في المثال السابق باستثناء أن نسبة السالميتيرول المستخدمة في 5 (من اجمالي اللاكتوز) المستخدم A عن نسبة اللاكتوز Saad المزيج المسبق الثاني تكون مختلفة powder inhaler device بجهاز استنشاق مسحوق pall في الصيغة. يتم ملئ وبتم تحديد قيم جرعة جسيم ناعم للمكونات الفعالة في المختبر باستخدام الطرق Easyhaler® المعروفة جيداً في الفن. يتم مواءمة النتائج في نموذج حسابي الذي يوضح أثر المتغيرات على جرعة جسيم ناعم الخاص بالمكونات الفعالة. يتم تمثيل التغييرات الملحوظة في السالميتيرول 0 في شكل ١أ و١اب؛ على التوالي. fluticasone propionate زينافوات والفلوتيكازون بروبيونات salmeterol xinafoate في الأشكال يتم توضيح نسبة (7 من اجمالي) سالميتيرول زينافوات (اللاكتوز الأنعم) في المزيج المسبق الأول في المحور س. يتم A المخلوط مع اللاكتوز (SX) من اجمالي اللاكتوز) المستخدمة في التركيبة في المحور ص. يتم 7( A توضيح نسبة اللاكتوز جرعة جسيم ناعم الناتجة الخاصة بالسالميتيرول زينافوات في شكل ١أ حيث تتراوح dad توضيح 5 ميكروجرام/ جرعة. يتم توضيح قيمة ٠١ المناطق من حوالي ء ميكروجرام/ جرعة إلى حوالي .با١ جرعة جسيم ناعم الناتجة الخاصة بالفلوتيكازون بروبيونات بالمثل في شكل توضح الأشكال أنه يمكن أن يتم زيادة قيمة جرعة جسيم ناعم (الموضحة في المريع) لكل مكون (اللاكتوز الأنعم) في التركيبة. على سبيل المثال؛ A فعال للتركيبة بواسطة زيادة نسبة اللاكتوز يمكن أن يتم زيادة جرعة جسيم ناعم الخاص بالسالميتيرول من حوالي ؛ ميكروجرام/ جرعة إلى 0 (اللاكتوز الأنعم) من صفر” إلى A ميكروجرام/ جرعة بواسطة زيادة نسبة اللاكتوز ٠١ حوالي To (شكل ١أ). في نفس الوقت؛ يزداد جرعة جسيم ناعم | الخاص بالفلوتيكازون من حوالي .)ب١ ميكروجرام/ جرعة (شكل ٠٠١ ميكروجرام/ جرعة إلى عندما يتم مزج جزءِ من السالميتيرول الخاص بالتركيبة مع اللاكتوز 8 (اللاكتوز (AT من ناحية الأكثر خشونة)؛ فيتم خفض قيمة جرعة جسيم ناعم الخاصة بالسالميتيرول. يعتمد الانخفاض على 5 م م
_— ¢ \ _ نسبة السالميتيرول الذي يتم مزجه مع اللاكتوز 8 (اللاكتوز الأكثر خشونة). على سبيل المثال؛ عندما يتم تثبيت نسبة اللاكتوز 8 إلى اللاكتوز 8 على :٠١ 50 (أي تكون نسبة اللاكتوز م ))٠ في التركيبة؛ يمكن أن يتم خفض deja جسيم ناعم الخاص بالسالميتيرول خطياً من حوالي ,ا ميكروجرام/جرعة إلى حوالي 0,0 ميكروجرام/جرعة بواسطة زيادة جزءٍ السالميتيرول الذي يتم مزجه مع اللاكتوز 8 (اللاكتوز الأكثر خشونة) من صفرة إلى LV en يناظر هذا انخفاض 4 في جرعة جسيم ناعم الخاص بالسالميتيرول. الأهم؛ في نفس الوقت تهبط قيمة جرعة جسيم ناعم الخاصة بالفلوتيكازون فقط 70 (من حوالي VE ميكروجرام/ جرعة إلى حوالي ١١ ميكروجرام/ جرعة). وبالتالي» يوفر مزج ohn المكون الفعال الثاني الخاص بالتوليفة مع درجة لاكتوز ثانية مختلفة في حجم الجسيم عن درجة اللاكتوز الأولى طريقة لضبط جرعة جسيم ناعم الخاص 0 بالمكون الفعال الثاني في حين التأثير بأدنى حد على جرعة جسيم ناعم الخاص بالمكون الفعال الأول الخاص بالتركيبة. قائمة التتابع: LAC A f % 5 "ب" SX in LAC A % م م
Claims (1)
- -ه١- عناصر الحماية ١-طريقة تحضير تركيبة استنشاق inhalation composition مسحوق جاف dry powder تشتمل على مكون فعال active ingredient أول وثاني في صورة مسحوقة تشتمل على الخطوات: 0 خلط المكون الفعال active ingredient الأول الذي هو ستيرويد مضاد للالتهاب anti— inflammatory steroid وجزء من المكون الفعال active ingredient الثاني الذي هو موسع قصبي bronchodilator 5 مع سواغ دقائقي أول لتوفير مزيج مسبق أول؛ (ب) خلط الجزءِ المتبقي من المكون الفعال active ingredient الثاني مع سواغ دقائقي particulate excipient ثاني لتوفير مزيج مسبق ثاني؛ و (ج) خلط المزائج المسبقة الأولى والثانية معاً؛ Cua يختلف السواغ الدقائقي particulate excipient الأول والسواغ الدقائقي particulate excipient 0 الثاني في متوسط حجم الجسيم؛ بحيث يكون VMD (متوسط قطر الحجم volume median (diameter الخاص بالسواغ الدقائقي particulate excipient الأنعم أقل من 7960 من متوسط قطر الحجم volume median diameter الخاص بالسواغ الدقائقي particulate excipient الأكثر خشونة. ؟- dal وفقاً لعنصر الحماية ١ء حيث يكون متوسط قطر الحجم volume median diameter الخاص بالسواغ الدقائقي particulate excipient الأنعم أقل من 7/85 من متوسط قطر الحجم volume median diameter الخاص بالسواغ الدقائقي particulate excipient الأكثر خشونة. *- طريقة Gay لعنصر الحماية ١ أو oY حيث يكون متوسط قطر الحجم volume median diameter 0 الخاص بالسواغ الدقائقي ١ particulate excipient لأنعم في نطاق من ١ إلى Veo ميكرومتر ويكون متوسط قطر الحجم volume median diameter الخاص بالسواغ الدقائقي particulate excipient الأكثر خشونة في Ua من 80 إلى You ميكرومتر. ¢— طريقة تحضير تركيبة استنشاق inhalation composition مسحوق جاف dry powder تشتمل 5 على مكون فعال active ingredient أول وثاني في صورة مسحوقة تشتمل على الخطوات: م م-؟١- 0 خلط المكون الفعال active ingredient الأول الذي هو ستيرويد مضاد للالتهاب anti— inflammatory steroid وجزء من المكون الفعال active ingredient الثاني مع سواغ دقائقي Jf particulate excipient له متوسط قطر الحجم volume median diameter نطاق من ٠١0 إلى 7٠١ ميكرومتر لتوفير مزيج مسبق أول؛ (ب) خلط الجزء المتبقي من المكون الفعال active ingredient الثاني الذي هو موسع قصبي bronchodilator مع سواغ دقائقي particulate excipient ثاني له متوسط قطر الحجم volume median diameter في نطاق من 80 إلى ١5١0 ميكرومتر لتوفير مزيج مسبق ثاني؛ و (ج) خلط المزائج المسبقة الأولى والثانية؛ اختيارياً مع سواغ دقائقي particulate excipient اضافي أول أو ثاني؛ معاً و 0 ) اختيارياً خلط المزيج المتحصل عليه مع سواغ دقائقي particulate excipient اضافي أول أو ثاني . 0— طريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى 4؛ حيث يكون السواغ الدقائقي particulate excipient الأول والثاني عبارة عن اللاكتوز Jactose 7- طريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى ©؛ حيث تكون الستيرويدات المضادة للاتهاب anti—inflammatory steroid عبارة عن بوديسونايد budesonide فلوتيكاسون «fluticasone بيكلوميثتازون cbeclomethasone أو أملاح منها مقبولة صيدلياً pharmaceutically acceptable.salt -١ طريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى 7؛ حيث يكون الموسع القصبي bronchodilator عبارة عن فورموتيرول cformoterol سالميترول salmeterol أو أملاح منها مقبولة صيدلياً .pharmaceutically acceptable salt 5 + - طريقة وفقاً لعنصر الحماية T أو ١ حيث يكون المكون الفعال active ingredient الأول عبارة عن بوديسونايد budesonide أو ملح die مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable م فمsalt ويكون المكون الفعال active ingredient الثاني عبارة عن فورموتيرول formoterol أو ملح.pharmaceutically acceptable salt منه مقبولة صيدلياً 4- طريقة وفقاً لعنصر الحماية 1 أو oF حيث يكون المكون الفعال active ingredient الأول 5 عبارة عن فلوتيكاسون fluticasone أو ملح منه مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable salt ويكون المكون الفعال active ingredient الثاني عبارة عن سالميترول salmeterol أو ملح منه.pharmaceutically acceptable salt مقبولة صيدلياً -٠ طريقة وفقاً لعنصر الحماية 6 أو ١ حيث يكون المكون الفعال active ingredient الأول 0 عبارة عن بيكلوميثازون beclomethasone أو ملح منه مقبول صيدلياً pharmaceutically acceptable salt ن المكون الفعال active ingredient الثقانى عبارة عن فورموتيرول p و g لي )> فورموديروا formoterol أو ملح منه مقبولة صيدلياً .pharmaceutically acceptable salt م م¥ ل ١ = SRE Ln ع ناا ا vo عا Ti Ee : Ba ra... vw Phe || 0٠ vo وى A 1 ا قي ااا ا yw د ال — صفر A) wl صقر ١. #2 و is oy Tr ءا Ae 4. 13 ب أ١ شكل aw —— لط mn i Yo | - 7 ve ل اا Sha الأ ا دل .ع 16 صقر TU بل 43 بح ا( رك لع ££ i % شكل اب¥ . TOAAمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361913024P | 2013-12-06 | 2013-12-06 | |
| PCT/FI2014/000038 WO2015082756A1 (en) | 2013-12-06 | 2014-12-05 | Method for preparing dry powder inhalation compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA516371266B1 true SA516371266B1 (ar) | 2019-08-01 |
Family
ID=52146529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA516371266A SA516371266B1 (ar) | 2013-12-06 | 2016-06-05 | طريقة لتحضير تركيبات استنشاق مسحوق جاف |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3076957B1 (ar) |
| JP (1) | JP6353049B2 (ar) |
| KR (1) | KR102255402B1 (ar) |
| CN (2) | CN105873575A (ar) |
| AU (1) | AU2014359111B2 (ar) |
| BR (1) | BR112016012871B1 (ar) |
| CA (1) | CA2928695C (ar) |
| CL (1) | CL2016001359A1 (ar) |
| CY (1) | CY1122797T1 (ar) |
| DK (1) | DK3076957T3 (ar) |
| EA (1) | EA033247B1 (ar) |
| ES (1) | ES2776350T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20200618T1 (ar) |
| HU (1) | HUE049162T2 (ar) |
| LT (1) | LT3076957T (ar) |
| MA (1) | MA39089B1 (ar) |
| MX (1) | MX368857B (ar) |
| MY (1) | MY185073A (ar) |
| PH (1) | PH12016501045A1 (ar) |
| PL (1) | PL3076957T3 (ar) |
| PT (1) | PT3076957T (ar) |
| SA (1) | SA516371266B1 (ar) |
| SI (1) | SI3076957T1 (ar) |
| UA (1) | UA118861C2 (ar) |
| WO (1) | WO2015082756A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201602909B (ar) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3082692A1 (en) * | 2013-12-20 | 2016-10-26 | The Procter & Gamble Company | Diaper with improved cuffs and fit |
| WO2024010539A1 (en) * | 2022-07-07 | 2024-01-11 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation using different mixers |
| CN115364075B (zh) * | 2022-09-16 | 2023-11-10 | 苏州易合医药有限公司 | 一种吸入颗粒组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4140689B4 (de) * | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6369115B1 (en) * | 2000-03-20 | 2002-04-09 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized powder formulations |
| GB0012260D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
| EP1487417A4 (en) * | 2001-09-17 | 2010-03-17 | Glaxo Group Ltd | DRY POWDER DRUG FORMULATIONS |
| JP3691459B2 (ja) * | 2002-06-14 | 2005-09-07 | 久光メディカル株式会社 | 粉末状吸入剤組成物 |
| GB0219512D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions with high drug ratios |
| JP4744876B2 (ja) * | 2002-08-21 | 2011-08-10 | ノートン・ヘルスケアー リミテッド | 乾燥粉末吸入組成物の製造方法 |
| GB0714134D0 (en) * | 2007-07-19 | 2007-08-29 | Norton Healthcare Ltd | Dry-powder medicament |
| EP2221048A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Siegfried Generics International AG | Pharmaceutical composition for inhalation |
| EP2571486A4 (en) * | 2010-05-20 | 2013-12-04 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | DRY POWDER INHALATION COMPOSITION |
| EP3412277B1 (en) * | 2012-01-25 | 2022-12-14 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation |
-
2014
- 2014-05-12 UA UAA201607280A patent/UA118861C2/uk unknown
- 2014-12-05 ES ES14819038T patent/ES2776350T3/es active Active
- 2014-12-05 KR KR1020167018061A patent/KR102255402B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-05 PT PT148190382T patent/PT3076957T/pt unknown
- 2014-12-05 BR BR112016012871-0A patent/BR112016012871B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-05 EP EP14819038.2A patent/EP3076957B1/en active Active
- 2014-12-05 WO PCT/FI2014/000038 patent/WO2015082756A1/en active Application Filing
- 2014-12-05 LT LTEP14819038.2T patent/LT3076957T/lt unknown
- 2014-12-05 MA MA39089A patent/MA39089B1/fr unknown
- 2014-12-05 AU AU2014359111A patent/AU2014359111B2/en active Active
- 2014-12-05 SI SI201431510T patent/SI3076957T1/sl unknown
- 2014-12-05 CN CN201480065585.3A patent/CN105873575A/zh active Pending
- 2014-12-05 HU HUE14819038A patent/HUE049162T2/hu unknown
- 2014-12-05 CN CN202111212611.9A patent/CN113908142A/zh active Pending
- 2014-12-05 EA EA201691181A patent/EA033247B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-12-05 CA CA2928695A patent/CA2928695C/en active Active
- 2014-12-05 DK DK14819038.2T patent/DK3076957T3/da active
- 2014-12-05 PL PL14819038T patent/PL3076957T3/pl unknown
- 2014-12-05 MX MX2016007266A patent/MX368857B/es active IP Right Grant
- 2014-12-05 JP JP2016536546A patent/JP6353049B2/ja active Active
- 2014-12-05 MY MYPI2016702020A patent/MY185073A/en unknown
-
2016
- 2016-04-29 ZA ZA2016/02909A patent/ZA201602909B/en unknown
- 2016-06-02 PH PH12016501045A patent/PH12016501045A1/en unknown
- 2016-06-03 CL CL2016001359A patent/CL2016001359A1/es unknown
- 2016-06-05 SA SA516371266A patent/SA516371266B1/ar unknown
-
2020
- 2020-04-13 CY CY20201100340T patent/CY1122797T1/el unknown
- 2020-04-20 HR HRP20200618TT patent/HRP20200618T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102325523B (zh) | 用于吸入的药物组合物 | |
| DE60003162T2 (de) | Modifizierte trägerpartikel zur verwendung in trockenpulverinhalatoren | |
| JP2010059181A (ja) | ０．２８から０．３８ｇ／ｍｌのかさ密度を有する吸入用新規製剤、その製剤を調製する方法およびその使用 | |
| JP2010059179A (ja) | ブデソニドを含む０．２８から０．３８ｇ／ＭＬのかさ密度を有する吸入用新規製剤 | |
| SA516371266B1 (ar) | طريقة لتحضير تركيبات استنشاق مسحوق جاف | |
| AU2013275641B2 (en) | Method for producing powder for inhalation | |
| TWI745396B (zh) | 吸入用醫藥組成物 | |
| NZ719346B2 (en) | Method for preparing dry powder inhalation compositions | |
| WO2022146255A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation | |
| WO2024010539A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation using different mixers | |
| CN117064869A (zh) | 一种胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法 |