CN107823193B - 一种阿地溴铵吸入型粉雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿地溴铵吸入型粉雾剂及其制备方法，属于制药领域。所述阿地溴铵吸入型粉雾剂，由胶囊和胶囊填充物组成，胶囊填充物含有：阿地溴铵1份，研磨乳糖3～5份，喷雾干燥乳糖7～10份，结晶乳糖22～27份。本发明利用小粒度范围的研磨乳糖与较大粒度范围的喷雾干燥乳糖复配，使喷雾干燥乳糖的表面结合位点被研磨乳糖牢固吸附，预处理之后的喷雾干燥乳糖对药物颗粒的吸附力大幅减少，但依然保持较好的流动性。与结晶乳糖与阿地溴铵混合最终得到流动性好、雾化性能佳的阿地溴铵粉雾剂。本发明产品可以搭配普通国产胶囊填充机制备得到，具有较好的市场前景和推广价值，其性能指标可以到达国外产品的水平，具有重大意义。

Description

一种阿地溴铵吸入型粉雾剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种阿地溴铵吸入型粉雾剂及其制备方法。

背景技术

阿地溴铵(aclidinium bromide)其化学名为(3R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物。阿地溴铵属于吸入性长效抗M胆碱药，该药为选择性M3受体拮抗剂，可用于长期维持治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)相关的支气管痉挛(肺部气道变窄)，包括慢性支气管炎和肺气肿。阿地溴铵是继异丙托溴铵和噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其起效速度比噻托溴铵快，接近于异丙托溴铵。

粉雾剂包含载体和药物颗粒，常用的载体有乳糖、甘露醇等。载体的粒径一般大于50μm，药物颗粒的粒径一般小于10μm，两者经过充分的混合、使药物微粉吸附于载体表面，再填充于特定容器中。理想的粉雾剂是在加工和填充时，载体与药物粒子具有一定的内聚力，混合物不易分离，而在经吸入器吸入时，药物可最大限度地从载体表面分离，混悬于吸入气流中，进入细支气管，发挥药物作用。

实际上，由于载体表面性质与药物颗粒表面性质复杂，受环境的影响因素较多，吸入时，能从载体分离的药物颗粒只是少部分而已，如《中国药典》2015版第四部吸入制剂项中要求粉雾剂的微细粒子剂量(脱离出的微细药物粒子百分比)应不少于每吸主药含量标示量的15％。由于不同药物颗粒的表面性质差别较大，需要通过筛选不同的载体和混合工艺，才能使制备得到的粉雾剂符合上述要求。

阿地溴铵粉雾剂于2012年7月获美国FDA批准上市，商品名为Tudorza Pressair。所述Tudorza Pressair粉雾剂是多剂量的制剂，多次药量的药粉和给药器预先组装在一起，不可拆散，可以给药很多次。而且它还属于储库型的粉雾剂，因为全部药粉装在给药器的药粉容器里的。每次给药时，吸入器会自动分配14mg的含药粉末(含有400μg的阿地溴铵)供吸入给药，可吸30次或60次。用量为每次一吸，每天2次，目前该Tudorza Pressair产品暂未在国内上市。由于药物粉末是由作为载体的乳糖大颗粒和作为活性物的阿地溴铵小颗粒组成，其密度、颗粒体积有较大差别，密度大、体积小的颗粒倾向于沉降于容器底部，会造成药物严重分布不均匀。这需要苛刻的制备工艺，还需配备精度高、结构复杂的给药装置才能解决以上问题。在国内，该储库型的给药装置在市场上未发现有供应，对国内研发该药物形成严重制约。

而单剂量粉雾剂，如胶囊型粉雾剂，单位剂量的药粉预先填充于胶囊内部，每次给药时需要把一个胶囊放入给药器中进行操作后吸入给药。胶囊型粉雾剂一般不存在药粉沉降导致的药物含量均匀性问题，但是依然存在药粉预填充时的填充量均匀性问题。如Tudorza Pressair一次剂量的药粉为14mg，如此小的填充量，对填充设备的填充精度要求极高，即使购买昂贵的填充设备也未必能很好解决填充均匀性问题。

如果从增加药物粉末的流动性方面考虑，增加粉体的流动性，的确可以降低对高精密胶囊填充机的依赖，使之能在普通国产填充剂下完成。一般的，为了增加药物粉末的流动性可以加入少量润滑剂，如胶态二氧化硅、硬脂酸镁等，但是该类物质水溶性差，吸入后容易沉积在气管壁上，对表皮细胞伤害较大。

由于目前国内的药物多为仿制药，而在研发过程中，仿制药的辅料尽量要求与原研药品的辅料一致。因为仿制药一般不做大而全面的安全性评价，所以在辅料所用的材料基本一致的情况下，才能说明仿制药品与原研药品的安全性相近。

用于吸入制剂的辅料多为乳糖，阿地溴铵粉雾剂原研药中也使用乳糖。因为其安全性较佳，而通过研究乳糖的物理特性，筛选合适的乳糖种类是优先考虑的方向。

目前关于阿地溴铵粉雾剂的技术文献较少。专利CN104349776A公开了一种以乳糖为载体的阿地溴铵粉雾剂，其微细粒子剂量可在30±9％，优选结晶乳糖作为载体，由于结晶乳糖颗粒呈锥体状或长方体状，流动性欠缺，存在填充含量不均匀的问题，需要使用高精密的设备器械弥补该缺陷。专利CN101062020A公开了一种噻托溴铵粉雾剂的组成及制备，其配方组成为噻托溴铵、结晶乳糖、喷雾干燥乳糖，因为喷雾干燥乳糖颗粒呈圆形，加入喷雾干燥乳糖可以改善药粉的流动性，但是由于喷雾干燥乳糖表面粗糙度较结晶乳糖大，对噻托溴铵颗粒的吸附力较强，药物颗粒很难从喷雾干燥乳糖表面脱离，雾化性能降低，药物很容易与乳糖大颗粒一起沉降在咽喉，使药物小颗粒达不到细支气管发挥疗效，体外实验的结果表现在细微粒子剂量偏低。

而使用其他配方的阿地溴铵粉雾剂，其配方中的辅料可能含有山梨醇、甘露醇，这些在原研药中没有出现过的辅料对于药品安全性的影响是未知的，存在一定风险。

因此，研发一种流动性好，雾化性能佳，不改变原研药辅料，且可以搭配普通国产胶囊填充机制备的阿地溴铵粉雾剂具有重大意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种流动性好，雾化性能佳的阿地溴铵吸入型粉雾剂及其制备方法，其通过利用3种不同类型、物理特性不同的乳糖进行复配，并结合特殊的工艺顺序，解决了阿地溴铵粉雾剂流动性、雾化性能的问题。本发明可以搭配普通国产胶囊填充机制备得到阿地溴铵粉雾剂，产品的性能指标可以到达国外产品的水平，具有重大意义。

本发明所采取的技术方案是：

一种阿地溴铵吸入型粉雾剂，由胶囊和胶囊填充物组成，胶囊填充物含有下述质量份的组分：阿地溴铵1份，研磨乳糖3～5份，喷雾干燥乳糖7～10份，结晶乳糖22～27份。

一般来说，按照制备工艺的不同，乳糖可以分为结晶乳糖、研磨乳糖、喷雾干燥乳糖。结晶乳糖表面较光滑，常作为载体，吸附在载体上的药物在吸入时容易脱离出来，但是由于结晶乳糖颗粒呈锥体状或长方体状，流动性欠缺，造成填充的剂量差异大，装量差异不符合要求。研磨乳糖是指经过研磨后的乳糖，粒径较小，经过筛分后，可获得一定粒度范围的研磨乳糖。研磨乳糖表面不规则，吸附力较强。而喷雾干燥乳糖呈球形，流动性较好，在粉体中加入部分喷雾干燥乳糖的确能改善粉体流动性，但喷雾干燥乳糖表面粗糙度较结晶乳糖大，颗粒表面孔隙多，与药物的吸附力较强，在吸入药粉时，药物颗粒很难从喷雾干燥乳糖表面脱离，导致药物达不到细支气管发挥疗效。

为了解决缺陷，申请人经过反复试验，发现使用一定小粒度范围的研磨乳糖预先与一定较大粒度范围的喷雾干燥乳糖混合，该工序能够使喷雾干燥乳糖的表面结合位点被研磨乳糖牢固吸附，预处理之后的喷雾干燥乳糖对药物颗粒的吸附力大幅减少，但依然保持较好的流动性，从而确定了本发明的一种流动性好，雾化性能佳的阿地溴铵粉雾剂的配方。

优选的，阿地溴铵的粒度分布为D₁₀不小于1μm，D₉₀不大于7μm。

优选的，研磨乳糖的粒度分布为D₁₀不小于1μm，D₉₀不大于15μm。

优选的，喷雾干燥乳糖的粒度分布为D₁₀不小于20μm，D₅₀在55～85μm，D₉₀不大于120μm。

优选的，结晶乳糖的粒度分布为D₁₀不小于20μm，D₅₀在55～85μm，D₉₀不大于120μm。

也即本技术的关键点在于，研磨乳糖3～5份与喷雾干燥乳糖7～10份的配比，并进一步限定研磨乳糖与喷雾干燥乳糖的粒度。上述比例是经过申请人艰苦研发得到，只有这样的配比，才能获得喷雾干燥乳糖的表面结合位点被研磨乳糖牢固吸附，预处理之后的喷雾干燥乳糖对药物颗粒的吸附力大幅减少，但依然保持较好的流动性的效果。如果研磨乳糖的粒度太大，可能无法匹配喷雾干燥乳糖的表面结合位点；粒度太小，可能使粉体流动性变差，容易分层。此外，研磨乳糖的加入量也是关键，加入太多，使得药物中除了喷雾干燥乳糖的表面结合位点外还存留大量研磨乳糖，过剩的研磨乳糖会与药物竞争结晶乳糖的结合位点。如果加入太少，药物会与喷雾干燥乳糖的结合位点牢固结合，导致药物颗粒很难从喷雾干燥乳糖表面脱离。

此外，结晶乳糖作为载体，需要与药物阿地溴铵有一定的结合能力，使得其在药品保存期间既能与药物牢固吸附，又能在给药吸入时与药物容易分离。结晶乳糖其粒度分布需大于药物，同时其粒度分布最好与喷雾干燥乳糖相适应。一般的，用于吸入的药物粒度在0.5～10μm之间很窄的范围，因为粒度大了药物进不了细支气管，粒度小了药物会容易随气呼出去。经过多次试验，得到本发明技术方案中的粒度分布的结晶乳糖，其与药物阿地溴铵有着适合的结合能力。

因为主药颗粒性质、大小等存在差异，故本发明配方仅适合阿地溴铵粉雾剂。而其他主药或相应配方在不经过创造性劳动的前提下也不能随意套用于阿地溴铵粉雾剂。

一种阿地溴铵吸入型粉雾剂的制备方法，包括下列步骤：按照上述任一项所述称取胶囊填充物各组分，将喷雾干燥乳糖与研磨乳糖混合30～50分钟，得预混粉1；将结晶乳糖与阿地溴铵混合40～60分钟，得预混粉2；在预混粉1加入预混粉2混合10～20分钟，得终混粉；将终混粉填充入胶囊中，得阿地溴铵吸入型粉雾剂。

本制备方法的工艺顺序是关键，不可以打乱，否则无法获得本发明的产品。混合方式不做要求，可以根据现有技术以及现有条件进行相关调整。

优选的，阿地溴铵的粒度分布为D₁₀不小于1μm，D₉₀不大于7μm。

优选的，研磨乳糖的粒度分布为D₁₀不小于1μm，D₉₀不大于15μm。

优选的，喷雾干燥乳糖的粒度分布为D₁₀不小于20μm，D₅₀在55～85μm，D₉₀不大于120μm。

优选的，结晶乳糖的粒度分布为D₁₀不小于20μm，D₅₀在55～85μm，D₉₀不大于120μm。

上述任一项所述的阿地溴铵吸入型粉雾剂在制备治疗支气管痉挛药物中的应用。

本发明的有益效果是：

本发明公开了一种流动性好，雾化性能佳的阿地溴铵吸入型粉雾剂，可以搭配普通国产胶囊填充机制备得到，具有较好的市场前景和推广价值。本发明产品的性能指标可以到达国外进口产品的水平，具有重大意义。

本发明利用一定小粒度范围的研磨乳糖与一定较大粒度范围的喷雾干燥乳糖复配，使喷雾干燥乳糖的表面结合位点被研磨乳糖牢固吸附，预处理之后的喷雾干燥乳糖对药物颗粒的吸附力大幅减少，但依然保持较好的流动性。经过上述处理的喷雾干燥乳糖与结晶乳糖与阿地溴铵混合最终得到流动性好，雾化性能佳的阿地溴铵粉雾剂。

本发明工艺简单、没有特殊设备要求，适合大规模推广和使用。

具体实施方式

本发明实施例中所用的胶囊填充设备：济南飞驰机械设备有限公司生产的CGN208—D型半自动胶囊填充机。

所用药物以及辅料包括：阿地溴铵、研磨乳糖、喷雾干燥乳糖、结晶乳糖市面均有售。

下面结合实施例和对比例对本发明做进一步的说明，但不限于此。各个实施例之间，由于乳糖加入量有所差异，所以填充于胶囊的主药和辅料的总质量也会有所差异，但均保证每个实施例中的配方中每粒胶囊含有400μg阿地溴铵。

实施例1

一种阿地溴铵吸入型粉雾剂，配方见表1。

表1实施例1阿地溴铵吸入型粉雾剂的配方

制备工艺：

a.研磨乳糖与喷雾干燥乳糖混合35分钟，得预混粉1；

b.结晶乳糖与阿地溴铵混合50分钟，得预混粉2；

c.预混粉1加入预混粉2混合15分钟，得终混粉；

d.终混粉填充入胶囊中，每粒胶囊填充14mg，得阿地溴铵吸入粉雾剂。

实施例2

一种阿地溴铵吸入型粉雾剂，配方见表2。

表2实施例2阿地溴铵吸入型粉雾剂的配方

制备工艺：

a.研磨乳糖与喷雾干燥乳糖混合30分钟，得预混粉1；

b.结晶乳糖与阿地溴铵混合55分钟，得预混粉2；

c.预混粉1加入预混粉2混合20分钟，得终混粉；

d.终混粉填充入胶囊中，每粒胶囊填充16mg，得阿地溴铵吸入粉雾剂。

实施例3

一种阿地溴铵吸入型粉雾剂，配方见表3。

表3实施例3阿地溴铵吸入型粉雾剂的配方

制备工艺：

a.研磨乳糖与喷雾干燥乳糖混合30分钟，得预混粉1；

b.结晶乳糖与阿地溴铵混合55分钟，得预混粉2；

c.预混粉1加入预混粉2混合20分钟，得终混粉；

d.终混粉填充入胶囊中，每粒胶囊填充15.6mg，得阿地溴铵吸入粉雾剂。

对比例1

一种阿地溴铵吸入型粉雾剂，配方见表4。

表4对比例1阿地溴铵吸入型粉雾剂的配方

制备工艺：

a.结晶乳糖与阿地溴铵混合50分钟，得预混粉1；

b.喷雾干燥乳糖加入预混粉1混合15分钟，得终混粉；

c，终混粉填充入胶囊中，每粒胶囊填充14mg，得阿地溴铵吸入粉雾剂。

对比例2

一种阿地溴铵吸入型粉雾剂，配方见表5。

表5对比例2阿地溴铵吸入型粉雾剂的配方

制备工艺：同实施例1。

对比例3

一种阿地溴铵吸入型粉雾剂，配方见表6。

表6对比例3阿地溴铵吸入型粉雾剂的配方

制备工艺：同实施例1。

对比例4

一种阿地溴铵吸入型粉雾剂，配方见表7。

表7对比例4阿地溴铵吸入型粉雾剂的配方

制备工艺：同实施例1。

对比例5

一种阿地溴铵吸入型粉雾剂，配方同实施例1。

制备工艺：

a.研磨乳糖与结晶乳糖混合35分钟，得预混粉1；

b.喷雾干燥乳糖与阿地溴铵混合50分钟，得预混粉2；

c.预混粉1加入预混粉2混合15分钟，得终混粉；

d.终混粉填充入胶囊中，每粒胶囊填充14mg，得阿地溴铵吸入粉雾剂。

对比例6

一种阿地溴铵吸入型粉雾剂，配方见表8。

表8对比例6阿地溴铵吸入型粉雾剂的配方

制备工艺：结晶乳糖与阿地溴铵混合50分钟，填充入胶囊中，每粒胶囊填充14mg，得阿地溴铵吸入粉雾剂。

阿地溴铵吸入粉雾剂的性能测试

将上述实施例和对比例获得的阿地溴铵吸入粉雾剂进行性能测试。所涉及的项目包括：

(1)休止角检查：用于考察分体的流动性。粉体由一定高度的漏斗流落于平面上形成圆锥体，锥底角即为休止角。若休止角小于35°，流动性较好。

(2)装量差异检查：用于考察粉体填充的均匀性，也是间接考察了粉体的流动性。方法为测定20粒胶囊的含量，计算含量的相对标准偏差，要求不大于10％。

(3)递送剂量均一性：用于考察给药的精确程度，按《中国药典》2015版四部吸入制剂递送剂量均一性测定法测定，10次吸入药量的相对标准偏差不大于25％。

(4)微细粒子剂量检查：用于考察吸入时药物与载体脱离情况，按《中国药典》2015版四部吸入制剂微细粒子空气动力学特征测定法(选择装置1)测定，要求不低于标示剂量的15％。

实验结果对比1

对比实施例1、实施例2、实施例3的装量差异、递送剂量均一性与微细粒子剂量，同时与国外市售制剂(商品名：Tudorza Pressair，厂商：ALMIRALL,S.A.)进行对比。结果见表9。

表9阿地溴铵吸入粉雾剂性能比较

检查项目	实施例1	实施例2	实施例3	市售制剂
					休止角	33.6±1.0°	32.3±0.9°	31.8±0.9°	药粉取出难，未测定
含量均匀性	6.3％	5.6％	5.7％	为多剂量制剂，无法比较
					递送剂量均一性	11％	10％	11％	10％
微细粒子剂量	32.3％	35.1％	30.8％	32.7％

表9结果表明本发明实施例1、实施例2、实施例3粉雾剂在含量均匀性方面符合要求(不大于10％)，递送剂量均一性符合要求(不大于25％)、微细粒子剂量符合要求(不小于15％)，而且与国外市售产品一致。说明药物填充的均匀性得到很好解决、药物的雾化性能优越，递送剂量均一性与微细粒子剂量符合要求也说明该粉雾剂给药剂量是可控的，准确的、有效的。

实验结果对比2

对比实施例1、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5、对比例6的装量差异与微细粒子剂量。结果见表10。

表10阿地溴铵吸入粉雾剂性能比较

样品	配方特点	休止角	含量均匀性	微细粒子剂量
					实施例1	符合发明技术方案	33.6±1.0°	6.3％	32.3％
对比例1	未添加研磨乳糖	30.2±0.6°	5.1％	8.1％
					对比例2	研磨乳糖粒度分布偏大	30.7±0.8°	5.5％	16.9％
对比例3	喷雾干燥乳糖粒度偏大	31.3±0.7°	5.9％	18.2％
					对比例4	研磨乳糖用量较少	29.6±0.5°	4.7％	12.5％
对比例5	喷雾干燥乳糖先与阿地溴铵混合	30.6±0.7°	5.1％	13.8％
					对比例6	未添加喷雾干燥乳糖	43.3±2.1°	13％	27.8％

表10结果表明：本发明配方中加入了喷雾干燥乳糖的配方，的确改善了粉体的流动性，体现在休止角较小，含量均匀性符合要求，而对比例6未添加喷雾干燥乳糖，流动性差，休止角较大。一般来说，休止角大于40°，对于填充设备的精度要求、其他附属装置要求就很高。而研磨乳糖的用量、加入方式、粒度范围对微细粒子剂量的影响较大。具体分析如下：对比例1，无研磨乳糖，其微细粒子剂量最差，药物大部分吸附在喷雾干燥乳糖中无法脱离出来。对比例2研磨乳糖粒度分布偏大，不能很好与喷雾干燥乳糖结合，造成细微粒子剂量偏小，其中微细粒子偏少相当于进入细支气管的药物偏少，会导致产品药效不佳。对比例3，喷雾干燥乳糖偏大，也造成研磨乳糖不能很好与喷雾干燥乳糖结合，最终细微粒子剂量偏小。对比例4研磨乳糖用量较少，细微粒子剂量偏小。对比例5，药物直接与喷雾干燥乳糖混合，两者牢固结合造成微细粒子剂量偏小。对比例6无喷雾干燥乳糖，休止角较大，含量均匀性较大，但是细微粒子剂量较高。

上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (2)

1.一种阿地溴铵吸入型粉雾剂，由胶囊和胶囊填充物组成，其特征在于：胶囊填充物含有下述质量份的组分：阿地溴铵1份，研磨乳糖3～5份，喷雾干燥乳糖7～10份，结晶乳糖22～27份，所述研磨乳糖的粒度分布为D10不小于1μm，D90不大于15μm；阿地溴铵的粒度分布为D10不小于1μm，D90不大于7μm；喷雾干燥乳糖的粒度分布为D10不小于20μm，D50在55～85μm，D90不大于120μm；结晶乳糖的粒度分布为D10不小于20μm，D50在55～85μm，D90不大于120μm；所述阿地溴铵的制备方法包括下列步骤：称取胶囊填充物各组分，将喷雾干燥乳糖与研磨乳糖混合30～50分钟，得预混粉1；将结晶乳糖与阿地溴铵混合40～60分钟，得预混粉2；在预混粉1加入预混粉2混合10～20分钟，得终混粉；将终混粉填充入胶囊中，制备得到阿地溴铵吸入型粉雾剂。

2.权利要求1所述的阿地溴铵吸入型粉雾剂在制备治疗支气管痉挛药物中的应用。