CN106924327A - 罗汉果提取物抗肺纤维化的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于肺纤维化的防治技术领域，涉及一种罗汉果提取物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。本发明公开了一种罗汉果提取物的医药新用途，即其可用于制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品的用途。本发明涉及实验材料来自原植物，原植物分别范围广，成本低，提取物活性明确，具有广泛的实用价值。
Description
技术领域
本发明属于肺纤维化的防治技术领域，涉及一种罗汉果提取物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。
背景技术
肺纤维化(pulmonary fibrosis,PF)是由各种肺内外致病因素所致的，是一系列慢性肺部损伤或疾病发展到晚期的结果，严重危害人类健康。肺纤维化的病因包括遗传性免疫功能异常、病毒感染、药物及化学品、放射线、空气污染(雾霾、吸烟、粉尘)等因素。肺纤维化的病理生理过程复杂，早期以肺部炎症为主，肺泡壁弥漫性增厚，大量炎性细胞浸润，中晚期胶原纤维大量生成、沉积，肺泡变形、闭索，正常肺组织结构被破坏，功能丧失。肺纤维化的临床表现主要有刺激性干咳、限制性通气功能障碍、进行性呼吸困难、弥散功能降低和低血氧症等。近年来，肺纤维化仍是一种高死亡率的疾病，临床上缺乏有效的治疗手段；传统治疗药物仍以抗炎、免疫抑制、抗凝血为主，临床常用的有糖皮质类激素、环磷酰胺、环孢霉素、秋水仙碱和青霉胺等，但疗效不佳且副作用大。因此，寻找有效抗肺纤维化药物成为当前医学的迫切需要。
相关研究表明，体内许多细胞因子均能够影响肺纤维化的形成发展，如可以促进纤维化形成的转化生长因子-β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)、血管内皮生长因子(PDGF)等。其中TGF-β1扮演了很重要的角色，促进肌成纤维细胞的表型转化，刺激多种细胞因子的合成、分泌，调控细胞的增殖与分化等，是一种强力的致纤维化因子，可以刺激细胞合成并分泌细胞外基质(ECM)，还可以改变基质降解酶成分的活性,直接加剧ECM的沉积。肺纤维化的发病机制中，起到关键性作用的是肺成纤维细胞的活化、增殖，同时释放大量促纤维因子，进而增加平滑肌肌动蛋白α-SMA的表达和胶原蛋白的蓄积，导致ECM的沉积，最终引发肺纤维化。以抑制促纤维化因子为切入点开发治疗肺纤维化的药物是目前的研究热点。
气管滴注博莱霉素诱导鼠肺纤维化的动物模型是国内外研究肺纤维化药物的经典动物模型，该法复制的肺纤维化动物模型与人肺纤维化近似，并可在短时间内诱导产生组织炎症及纤维化，引起体内氧化与抗氧化失衡，促纤维化标志物TGF-β1、α-SMA等的表达，导致细胞外基质沉积及纤维组织增生形成肺纤维化。目前肺纤维化的治疗药物以糖皮质激素、细胞毒性药物、免疫抑制剂、免疫调节剂为主，但尚无特效药。鉴于此，有必要研制新型的高效、安全的治疗肺纤维化的药物。
罗汉果为葫芦科(Cucurbitaceae)植物罗汉果(Siratia grosvenorii(Swingle)C.Jeffrey)的成熟果实，主产于广西永福、临桂和龙胜等县，为广西著名特产。罗汉果性凉、味甘，归肺、大肠经，具有润肺止咳、清热解暑、利咽开音、凉血滑肠的功效，是我国特有的药食同源性经济作物，同时被收载于中华人民共和国药典，作为常用中药使用，在治疗咽喉炎、百日咳、急慢性气管炎、胃肠疾病方面疗效显著。罗汉果总苷是罗汉果中主要的有效成分，具有广泛的生物特性和药理价值。现代医学研究证明，罗汉果总苷不仅具有镇咳、平喘、祛痰、抗炎、调节消化道功能之功效，还能增强免疫力、保肝降酶、治疗急性肺损伤、抗氧化以及防衰老。罗汉果提取物的主要成分为罗汉果苷，罗汉果中的总苷为葫芦烷型三萜苷类化合物，包括罗汉果苷V(Mogroside V)；罗汉果苷IVe(Mogroside IVe)；罗汉果苷IIIe(Mogroside IIIe)；罗汉果苷II A2(Mogroside II A2)；罗汉果苷III A1(Mogroside III A1)；罗汉果苷IVa(MogrosideIVa)；罗汉果苷VI(Mogroside VI)；赛门苷I(Siamenoside I)；11-O-罗汉果苷V(11-OxomogrosideV)等。天然提取的罗汉果总苷里面罗汉果苷V的含量最高，罗汉果总苷采用β-葡萄糖苷酶水解之后，根据酶解时间长短可以得到含有不同罗汉果苷成分比例的提取物。罗汉果醇是罗汉果苷类化合物的苷元，可以通过酸水解得到。
迄今为止，尚无罗汉果提取物在抗肺纤维化中的应用报道。
发明内容
本发明公开了一种罗汉果提取物的医药新用途，即其可用于制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品的用途。
本发明的技术方案：
罗汉果提取物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。
所述罗汉果提取物中罗汉果总苷的质量百分比≥50％。优选罗汉果总苷质量百分比≥80％。
罗汉果提取物的酶解物或水解物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。
所述罗汉果提取物的酶解物或水解物中至少含有罗汉果苷IIIe、罗汉果苷IVe或罗汉果醇中的一种或多种。
优选的，所述的罗汉果提取物的酶解物中至少含有罗汉果苷IIIe：
优选的，所述的罗汉果提取物的水解物中至少含有罗汉果醇：
优选的，所述的罗汉果提取物的酶解物中至少含有罗汉果苷IVe：
进一步，可将罗汉果提取物或其酶解物或水解物与其他人体可接受的药用辅料制成片剂、颗粒剂、汤剂或胶囊。
进一步，所述药物或保健品为降低肺纤维化组织间质中胶原堆积量的药物或保健品。
所述药物或保健品为能减轻炎症程度，抑制胶原形成、保护肺组织的抗肺纤维化的药物或保健品。
所述药物或保健品为通过抗炎及抑制肺泡上皮细胞间质化而发挥抗肺纤维化的药物或保健品。
有益效果：
肺纤维化是多种肺部疾病或肺损伤发展到晚期的一种常见的病理变化，临床研究结果显示糖皮质激素治疗肺纤维化后患者生存率无明显改变，目前尚无明确治疗药物。本发明从传统的润肺止咳中药罗汉果中制备得到。目前，没有任何研究报道罗汉果苷类成分可用于肺纤维化的治疗，本发明人通过体内实验证明罗汉果苷IIIe，罗汉果苷IVe和罗汉果苷类成分的苷元——罗汉果醇、罗汉果总苷均能显著改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化；且罗汉果苷IIIe，罗汉果苷IVe、罗汉果醇和罗汉果总苷均具有较好的稳定性，可以用于制备治疗相应疾病的药物；由此得出：罗汉果提取物具有抗肺纤维化的作用。
本发明涉及实验材料来自原植物，原植物分别范围广，成本低，提取物活性明确，具有广泛的实用价值。
附图说明
图1罗汉果总苷对博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠体重变化趋势图。与对照组相比，#p<0.05；与模型组相比，*p<0.05,**p<0.01；阳性对照药物:醋酸泼尼松。
图2罗汉果总苷对博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠小鼠肺系数变化的影响。与对照组相比，##p<0.001；与模型组相比，*p<0.05,**p<0.01；阳性对照药物:醋酸泼尼松。
图3罗汉果总苷对博来霉素诱导肺纤维化模型各组小鼠肺组织纤维化程度的影响(Masson染色)。与对照组相比，##p<0.01；与模型组相比，*p<0.05,**p<0.01；阳性对照药物:醋酸泼尼松。
图4罗汉果总苷对博来霉素诱导后第14天的肺纤维化小鼠肺组织中HYP含量的影响。与对照组相比，##p<0.01；与模型组相比，**p<0.01。
图5罗汉果总苷对博来霉素诱导的肺纤维化小鼠肺组织中α-SMA蛋白表达水平的影响。与对照组相比，#p<0.05；与模型组相比，*p<0.05。
图6罗汉果苷IIIe对博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠体重变化趋势图。与对照组相比，#p<0.05；与模型组相比，*p<0.05,**p<0.01；阳性对照药物:醋酸泼尼松。
图7罗汉果苷IIIe对博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠小鼠肺系数变化的影响。与对照组相比，##p<0.001；与模型组相比，*p<0.05,**p<0.01；阳性对照药物:醋酸泼尼松。
图8罗汉果苷IIIe对博来霉素诱导肺纤维化模型各组小鼠肺组织纤维化症程度的影响(Masson染色)。与对照组相比，##p<0.01；与模型组相比，*p<0.05,**p<0.01；阳性对照药物:醋酸泼尼松。
图9罗汉果苷IIIe对博来霉素诱导的肺纤维化小鼠肺组织中HYP含量的影响。与对照组相比，#p<0.05；与模型组相比，*p<0.05。
图10罗汉果苷IIIe对TGF-β1诱导后人肺泡II型上皮细胞中α-SMA表达量的影响。与对照组相比，##p<0.01；与模型组相比，*p<0.05。
图11罗汉果苷IVe对博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠体重变化趋势图。与对照组相比，#p<0.05；与模型组相比，*p<0.05,**p<0.01；阳性对照药物:醋酸泼尼松。
图12罗汉果苷IVe对博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠小鼠肺系数变化的影响。与对照组相比，##p<0.001；与模型组相比，*p<0.05,**p<0.01；阳性对照药物:醋酸泼尼松。
图13罗汉果苷IVe对博来霉素诱导肺纤维化模型各组小鼠肺纤维化程度(Masson染色)的影响。与对照组相比，##p<0.01；与模型组相比，*p<0.05,**p<0.01；阳性对照药物:醋酸泼尼松。
图14罗汉果醇对博来霉素诱导的肺纤维化模型小鼠体重变化趋势图。与对照组相比，#p<0.05；与模型组相比，*p<0.05,**p<0.01；阳性对照药物:醋酸泼尼松。
图15罗汉果醇对博来霉素诱导肺纤维化模型各组小鼠肺组织肺纤维化程度(Masson染色)的影响。与对照组相比，##p<0.01；与模型组相比，*p<0.05,**p<0.01；阳性对照药物:醋酸泼尼松。
具体实施方式
罗汉果提取物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。本发明中，罗汉果提取物即罗汉果采用现有技术提取得到的物质。
所述罗汉果提取物中罗汉果总苷的质量百分比≥50％。优选罗汉果总苷质量百分比≥80％。
罗汉果提取物的酶解物或水解物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。
所述罗汉果提取物的酶解物或水解物中至少含有罗汉果苷IIIe、罗汉果苷IVe或罗汉果醇中的一种或多种。
优选的，所述的罗汉果提取物的酶解物中至少含有罗汉果苷IIIe。
优选的，所述的罗汉果提取物的水解物中至少含有罗汉果醇。
优选的，所述的罗汉果提取物的酶解物中至少含有罗汉果苷IVe。。
进一步，可将罗汉果提取物或其酶解物或水解物与其他人体可接受的药用辅料制成片剂、颗粒剂、汤剂或胶囊。
进一步，所述药物或保健品为降低肺纤维化组织间质中胶原堆积量的药物或保健品。
所述药物或保健品为能减轻炎症程度，抑制胶原形成、保护肺组织的抗肺纤维化的药物或保健品。
所述药物或保健品为通过抗炎及抑制肺泡上皮细胞间质化而发挥抗肺纤维化的药物或保健品。
罗汉果总苷采用现有方法提取即可。
本发明是经过研究证明罗汉果总苷提取物可改善博来霉素诱导小鼠肺纤维化。体内实验观察Masson染色后肺组织病理切片、测定各组肺脏系数、体重变化及在不同时期检测各组小鼠肺组织中HYP含量及α-SMA表达情况。体外实验考察罗汉果苷类化合物可显著抑制LPS诱导小鼠巨噬细胞RAW264.7的NO释放。实验结果表明：本发明中的罗汉果总苷提取物可改善模型小鼠肺组织纤维化程度，降低模型肺组织胶原沉积，改善上皮间质化，显示对小鼠肺纤维化模型的治疗作用，具有可用于治疗肺纤维化疾病的新医药用途。
本发明以罗汉果总苷(实施例1)、罗汉果苷IIIe(实施例2)，罗汉果苷IVe(实施例3)和罗汉果醇(实施例4)为例来验证罗汉果提取物抗肺纤维化疾病的部分药效学试验及结果。
罗汉果总苷采用市售罗汉果提取物，购自桂林莱茵生物科技股份有限公司生产的80％罗汉果总苷提取物(Mogrosides>80％，产品代码MOV 09)。
本发明罗汉果苷IIIe，罗汉果苷IVe和罗汉果醇的制备：
罗汉果苷IIIe采用市售罗汉果提取物，经大孔树脂分离，高压反相制备色谱分离得到。纯度95％以上。或参考中国专利2010105610299制备罗汉果苷Ⅳ的方法，将市售罗汉果提取物用β-葡萄糖苷酶水解后，经大孔树脂分离，高压反相制备色谱分离得到。纯度95％以上。
罗汉果苷IVe采用市售罗汉果提取物，经大孔树脂分离，高压反相制备色谱分离得到。纯度95％以上。或参考中国专利2010105610299制备罗汉果苷Ⅳ的方法，将市售罗汉果提取物用β-葡萄糖苷酶水解后，经大孔树脂分离，高压反相制备色谱分离得到。纯度95％以上。
罗汉果醇采用市售罗汉果提取物，用5％的硫酸水解，经硅胶纯化得到。纯度95％以上。
实施例1 80％罗汉果总苷提取物改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维
选取桂林莱茵生物科技股份有限公司生产的80％罗汉果总苷提取物(即罗汉果总苷质量占提取物总质量80％的罗汉果提取物)(Mogrosides>80％，产品代码MOV 09)进行下述体内药效学研究。气管内注入博来霉素诱导小鼠肺纤维化模型,是国际上普遍采用的一种方法，而且与人类肺间质纤维化疾病相近。
罗汉果总苷用于抗肺纤维化使用时，实验动物给药量为50mg～100mg/kg，分别设定为罗汉果总苷-H、L组。罗汉果总苷(Mogrosides)又称为罗汉果甜苷，是药食同源植物罗汉果的有效部位。罗汉果总苷包含了包括罗汉果苷V(Mogroside V)；罗汉果苷IVe(Mogroside IV)；罗汉果苷IIIe(Mogroside IIeI)；罗汉果苷II A2(Mogroside II A2)；罗汉果苷III A1(Mogroside IIIA1)；罗汉果苷IVa(Mogroside IVa)；罗汉果苷VI(Mogroside VI)；赛门苷I(Siamenoside I)；11-O-罗汉果苷V(11-Oxomogroside V)等葫芦烷型三萜苷类化合物。
1.1实验方法
ICR小鼠，雄性，体重25-30g，100只，由扬州比较医学中心提供。
将20只小鼠作为空白对照组(图1中的对照组)，其他80只用来造模，将上述所有小鼠腹腔注射4％的水合氯醛进行麻醉，注射体积10ml/kg，小鼠麻醉后，固定小鼠，消毒小鼠颈部；用剪刀纵向剪开小鼠颈部皮肤，暴露气管；注射器刺入气管，空白对照组小鼠注入生理盐水，其余小鼠均注入博来霉素(5mg/kg)；然后迅速将鼠板直立，旋转鼠板，观察小鼠呼吸情况，缝合伤口，并在缝合处滴1-2滴青霉素注射液。将术后小鼠放回干燥洁净的鼠笼休息，等待苏醒，大约l-2h后苏醒，之后正常饲养。
造模后第7天开始，将其他80只小鼠随机分为模型组、阳性药(醋酸泼尼松)组、罗汉果总苷提取物高剂量组(100mg/kg,罗汉果总苷-H)、罗汉果总苷提取物低剂量组(50mg/kg,罗汉果总苷-L)，每组各20只。空白对照组、模型组每天灌胃生理盐水，阳性药组灌胃6.67mg/kg/d醋酸泼尼松，罗汉果总苷提取物分高、低剂量组，分别灌胃100mg/kg/d和50mg/kg/d，连续灌胃至第28天，于14、28天处死部分小鼠。称体重记录，解剖取出肺组织，计算肺系数，肺系数＝肺重(mg)/体重(g)。将实验28天小鼠左小肺放入4％中性甲醛中固定，逐级酒精脱水，二甲苯透明，浸蜡，石蜡包埋后，常规切片，Masson染色，观察肺组织形态、肺损伤及肺纤维化程度。其他肺叶分叶保存，用于HYP含量的测定。
所有数据均用均数±S.D(x±s)表示。应用SPSS11.5统计软件处理，统计采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，P<0.05表示差异有统计学意义。
1.2实验结果
1.2.1罗汉果总苷对模型小鼠体重的影响
与模型组小鼠体重相比较，实验第14、28天后罗汉果总苷提取物的高、低剂量组和阳性药物(醋酸泼尼松)组的体重均有明显上升，具有显著性差异(P<0.01)。提示罗汉果总苷在100mg/kg和50mg/kg剂量下可不同程度的改善博莱霉素诱导肺纤维化小鼠的体质，减缓肺纤维化模型小鼠体重下降程度(图1)。
1.2.2罗汉果总苷对模型小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞数量的影响
博来霉素引起的小鼠肺组织损伤，则白细胞数量增加，尤其是中性粒细胞浸润，引起肺泡炎症，炎症细胞释放炎症递质NO、TNF-α等及各种细胞因子。本实验按照试剂盒的要求规范操作，比色法检测14天时各组小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞数量(如表1所示)。博来霉素(BLM)处理后第14天小鼠肺泡灌洗液中中性粒细胞和淋巴细胞出现明显的聚集。与空白对照组相比较，BLM组肺泡灌洗液中的细胞总数和中性粒细胞的数量均显著升高(##P<0.01)。经罗汉果总苷高剂量(100mg/kg)处理后，肺泡灌洗液中细胞总数和中性粒细胞的数量的数量较单独给予BLM组明显下降(*P<0.05)。提示罗汉果总苷能够减少BLM诱导的炎症细胞的渗出。
表1对博来霉素诱导后小鼠支气管肺泡灌洗液中的细胞总数及中性粒细胞数量的影响(×104，n＝5)
| 组别 | 细胞总数 | 中性粒细胞数 |
| 空白对照组 | 12.17±3.98 | 1.32±0.21 |
| BLM组 | 55.38±21.46## | 19.32±6.22## |
| 罗汉果总苷-H(100mg/kg) | 30.81±17.53** | 10.18±4.32* |
| 罗汉果总苷-L(50mg/kg) | 41.65±13.12* | 14.18±6.43 |
1.2.3罗汉果总苷对模型小鼠肺系数的影响
与空白对照组比较，模型组小鼠肺系数明显增高且差异均有统计学意义(P<0.01或0.05)；与模型组小鼠体重相比较，给药14、21天后罗汉果总苷高、低剂量组和阳性药物(醋酸泼尼松)组的肺系数均有明显下降，具有显著性差异(P<0.01)。提示罗汉果总苷在100mg/kg和50mg/kg剂量下可不同程度的减缓模型小鼠肺纤维化发展程度(图2)。
1.2.4罗汉果总苷对模型小鼠肺组织的影响
取第28天肺病理组织切片经Masson染色，结果表明空白对照组的小鼠肺组织结构完整清晰，肺泡间隔未增厚，肺泡腔透亮，腔内未见明显渗出物，无成纤维细胞增生；空白对照组小鼠的肺组织内可见少量染成蓝色的胶原纤维，是细胞外基质的主要组成部分。模型组小鼠肺泡结构破坏，肺泡间隔增宽，大量炎性细胞浸润急成纤维细胞增生，大量胶原沉积，肺纤维化形成，Masson染色后可见多量致密被染成蓝色的胶原纤维，呈束状或片状沉积，基本符合肺纤维化的特点，则说明实验小鼠肺纤维化模型制备成功。经药物治疗后，可见小鼠肺组织结构完整清晰，肺泡间隔略增厚，炎性细胞浸润及成纤维细胞增生程度均比模型组轻。给药各组及阳性药组与模型组相比，纤维化程度均减轻(图3)。
1.2.5罗汉果总苷对模型小鼠肺组织HYP含量所产生的影响
羟脯氨酸(HYP)是由结缔组织蛋白质水解所得的一种氨基酸，约占胶原重量的14％，对胶原蛋白的稳定性起关键作用，由于胶原是唯一含HYP较多的蛋白质，因此，测定HYP含量能反映组织胶原的总量变化。采用消化法检测肺组织中HYP的含量。与空白对照组相比，28天时模型组肺组织HYP含量显著增加(P<0.01)，与模型组相比，药物可明显降低肺组织中HYP含量(P<0.05)。提示罗汉果总苷在100mg/kg剂量下可不同程度的改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化(图4)。
1.2.6罗汉果总苷对模型小鼠肺组织α-SMA水平的影响
肺泡上皮细胞本身就可以通过一个叫做上皮细胞一间质转化(EMT)的过程获得间质细胞表型而作为肺成纤维细胞和肌纤维母细胞的重要来源。肺泡上皮间质化被看作纤维化的关键环节之一。从上皮细胞分化过来的成纤维细胞和肌纤维母细胞常常通过形态变化，成纤维细胞或肌纤维母细胞特异标记的获得(例如，肌动蛋白a-SMA高表达)，上皮特征标记的丢失(例如，上皮细胞钙粘蛋白〔E-cadherin和紧密连接蛋白)和这些上皮组织融为一体。采用Westernblot发分析各组肺组织中α-SMA表达水平。与空白对照组相比，28天时模型组肺组织HYP含量α-SMA表达水平显著增加(P<0.01)，与模型组相比，罗汉果总苷提取物可明显降低肺组织中α-SMA表达水平(P<0.05)，结果提示罗汉果总苷可降低模型肺组织α-SMA表达水平，改善BLM诱导的小鼠肺纤维程度(如图5)。
1.3讨论
与模型组相比，罗汉果总苷高、低剂量组能明显降低肺脏指数，肺组织中HYP含量、α-SMA表达水平(p<0.05or 0.01)，且病理结果显示罗汉果总苷的肺脏组织结构明显改善，肺泡结构受损及肺泡间隔增厚程度都明显减轻，炎性细胞浸润减少，胶原纤维含量减少。与空白对照组相比,模型组小鼠肺泡灌洗液中中性粒细胞数量显著增加，表明在模型组中博莱霉素引起炎性反应，从而启动体内炎症级联反应。而在给予罗汉果总苷提取物后，小鼠炎症及纤维化程度有不同程度的减轻，提示药物可以保护肺细胞免受损伤从而防治肺纤维化。
实施例2罗汉果苷IIIe改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维
选取上述罗汉果苷IIIe进行下述体内药效学研究。气管内注入博来霉素诱导小鼠肺纤维化模型,是国际上普遍采用的一种方法，而且与人类肺间质纤维化相近。
2.1实验方法
ICR小鼠，雄性，体重25-30g，100只，由扬州比较医学中心提供。
将20只小鼠作为空白对照组(图6中的对照组)，其他80只用来造模，将上述所有小鼠腹腔注射4％的水合氯醛进行麻醉，注射体积10ml/kg，小鼠麻醉后，固定小鼠，消毒小鼠颈部；用剪刀纵向剪开小鼠颈部皮肤，暴露气管；注射器刺入气管，空白对照组小鼠注入生理盐水，其余小鼠均注入博来霉素(5mg/kg)；然后迅速将鼠板直立，旋转鼠板，观察小鼠呼吸情况，缝合伤口，并在缝合处滴1-2滴青霉素注射液。将术后小鼠放回干燥洁净的鼠笼休息，等待苏醒，大约l-2h后苏醒，之后正常饲养。
造模后第7天开始，将其他80只小鼠随机分为模型组、阳性药(醋酸泼尼松)组、罗汉果苷IIIe高剂量组(50mg/kg，罗汉果苷IIIe-H)、罗汉果苷IIIe低剂量组(10mg/kg，罗汉果苷IIIe-L)，每组各20只。
空白对照组、模型组每天灌胃生理盐水，阳性药组灌胃6.67mg/kg/d醋酸泼尼松，罗汉果苷IIIe分高、低剂量组，分别灌胃50mg/kg/d和10mg/kg/d，连续灌胃至第28天，于14、28天处死小鼠。称体重记录，解剖取出肺组织，冰生理盐水洗净，吸水纸吸干后称重，计算肺系数，肺系数＝肺重(mg)/体重(g)。将左小肺放入4％中性甲醛中固定，逐级酒精脱水，二甲苯透明，浸蜡，石蜡包埋后，常规切片，Masson染色，观察肺组织形态、肺损伤及肺纤维化程度。其他肺叶分叶保存，用于HYP含量的测定。
所有数据均用均数±SD(x±s)表示。应用SPSS11.5统计软件处理，统计采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，P<0.05表示差异有统计学意义。
2.2实验结果
2.2.1罗汉果苷IIIe对模型小鼠体重的影响
与空白对照组比较，模型组小鼠体重明显下降且差异均有统计学意义(P<0.01或0.05)；与模型组小鼠体重相比较，给药14、28天后罗汉果苷IIIe高、低剂量组和阳性药物(醋酸泼尼松)组的体重均有明显上升，具有显著性差异(P<0.01)。提示罗汉果苷IIIe在20mg/kg和10mg/kg剂量下可不同程度的改善博莱霉素诱导肺纤维化小鼠的体质，减缓肺纤维化模型小鼠体重下降程度，结果如图6所示。
2.2.2罗汉果苷IIIe对模型小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞数量的影响
博来霉素引起的小鼠肺组织损伤，则白细胞数量增加，尤其是中性粒细胞浸润，引起肺泡炎症，炎症细胞释放炎症递质NO、TNF-α等及各种细胞因子，一方面加重肺组织损伤，另一方面又通过各种生长因子促进胶原产生过度增多。本实验按照试剂盒的要求规范操作，比色法检测14天时各组小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞数量(如表2所示)。博来霉素(BLM)处理后第14天小鼠肺泡灌洗液中中性粒细胞和淋巴细胞出现明显的聚集。与空白对照组相比较，BLM组肺泡灌洗液中的细胞总数和中性粒细胞的数量均显著升高(与空白对照组相比，##P<0.01)。经罗汉果苷IIIe处理后，肺泡灌洗液中细胞总数和中性粒细胞的数量的数量较单独给予BLM组明显下降(与BLM组相比，*P<0.05)。提示罗汉果苷IIIe能够减少BLM诱导的炎症细胞的渗出。
表2对博来霉素诱导后小鼠支气管肺泡灌洗液中的细胞总数及中性粒细胞数量的影响(×104，n＝5)
2.2.3罗汉果苷IIIe对模型小鼠肺系数的影响
与空白对照组比较，模型组小鼠肺系数明显增高且差异均有统计学意义(P<0.01或0.05)；与模型组小鼠肺系数相比较，给药14、28天后，罗汉果苷IIIe药物组和醋酸泼尼松组的肺系数均有明显下降，具有显著性差异(P<0.01)。与空白对照组比较，模型组小鼠肺系数明显增高且差异均有统计学意义(P<0.01或0.05)；与模型组小鼠体重相比较，给药14、21天后罗汉果苷IIIe高、低剂量组和阳性药物(醋酸泼尼松)组的肺系数均有明显下降，具有显著性差异(P<0.01)。提示罗汉果苷IIIe在20mg/kg和10mg/kg剂量下可不同程度的改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，减缓模型小鼠肺纤维化发展程度(参见图7)。
2.2.4罗汉果苷IIIe对模型小鼠肺组织的影响
取第28天肺病理组织切片经Masson染色，结果表明空白对照组的小鼠肺组织结构完整清晰，肺泡间隔未增厚，肺泡腔透亮，腔内未见明显渗出物，无成纤维细胞增生；空白对照组小鼠的肺组织内可见少量染成蓝色的胶原纤维，是细胞外基质的主要组成部分。模型组小鼠肺泡结构破坏，肺泡间隔增宽，大量炎性细胞浸润急成纤维细胞增生，大量胶原沉积，肺纤维化形成，Masson染色后可见多量致密被染成蓝色的胶原纤维，呈束状或片状沉积，基本符合肺纤维化的特点，则说明实验小鼠肺纤维化模型制备成功。经罗汉果苷IIIe治疗后，可见小鼠肺组织结构完整清晰，肺泡间隔略增厚，成纤维细胞增生程度均比模型组轻。经阳性药物醋酸泼尼松治疗后，阳性组小鼠肺泡间隔较宽，肺泡腔变窄，较多成纤维细胞增生，病变程度较模型组减轻。给药各组及阳性药组与模型组相比，纤维化程度均减轻(参见图8)。
2.2.5罗汉果苷IIIe对模型小鼠肺组织HYP含量所产生的影响。
羟脯氨酸(HYP)是由结缔组织蛋白质水解所得的一种氨基酸，约占胶原重量的14％，对胶原蛋白的稳定性起关键作用，由于胶原是唯一含HYP较多的蛋白质，因此，测定HYP含量能反映组织胶原的总量变化。采用消化法检测肺组织中HYP的含量。与空白对照组相比，28天时模型组肺组织HYP含量显著增加(P<0.01)，与模型组相比，药物可明显降低肺组织中HYP含量(P<0.05)。提示罗汉果苷IIIe在50mg/kg剂量下可不同程度的改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，罗汉果苷IIIe可降低模型肺组织胶原纤维含量，减缓模型小鼠肺纤维化发展程度(如图9)。
2.2.6罗汉果苷IIIe对TGF-β1诱导的人肺泡II型上皮细胞α-SMA水平的影响
肺泡上皮细胞可以通过上皮细胞一间质转化(EMT)的过程获得间质细胞表型而作为肺成纤维细胞和肌纤维母细胞的重要来源。在这个新的模式中，肺泡上皮间质化应该被看作纤维化的关键环节之一。在成熟细胞中，损伤可以诱导上皮细胞向间质细胞表型的转化，因此促成了很多器官的纤维化。从上皮细胞分化过来的成纤维细胞和肌纤维母细胞常常通过形态变化(例如，从立方细胞形态向长条形或者梭形的改变)，成纤维细胞或肌纤维母细胞特异标记的获得(例如，α-SMA)，上皮特征标记的丢失(例如，上皮细胞钙粘蛋白〔E-cadherin和紧密连接蛋白)，和这些上皮组织融为一体。通过体外试验，以TGF-β1诱导A549细胞出现上皮细胞-间质细胞转化(EMT)，采用Western blot方法分析肌动蛋白a-SMA表达水平，探讨EMT过程的信号转导途径中罗汉果苷IIIe对肺纤维化发病机制的研究意义。
本发明中将传代培养2-4代的生长良好的A549细胞以1×lO5传代，分成四组，加无血清的DMEM培养液饥饿处理12小时，使细胞处于同一生长水平，模型组在无血清培养基中加入浓度为5ng/mL的TGF-β1，阳性药物组和罗汉果苷IIIe组(100μM)加入浓度为5ng/mL的TGF-β1,以及相应药物，培养48小时之后，在倒置显微镜下观察肺上皮细胞变化，Western blot检测TGF一β1对A549细胞上皮转化成间质细胞的标志物蛋白α-SMA表达影响。实验结果表明：与空白对照组相比，A549细胞在加入TGF-β1后，间质细胞标记物α-SMA表达上调(P<0.01)，而罗汉果苷IIIe在50μM浓度下可显著抑制TGF-β1引起的α-SMA(如图10)。
2.2.7讨论：
与模型组相比，罗汉果苷IIIe高、低剂量组能明显降低肺脏指数，高剂量组的肺组织中HYP含量明显下降(p<0.05)，且病理结果显示罗汉果苷IIIe药物组的肺脏组织结构明显改善，肺泡结构受损及肺泡间隔增厚程度都明显减轻，炎性细胞浸润减少，胶原纤维含量减少。与空白对照组相比,模型组小鼠肺泡灌洗液中中性粒细胞数量显著增加，表明在模型组中博莱霉素引起炎性反应，从而启动体内炎症级联反应。而在给予药物后，小鼠炎症及纤维化程度有不同程度的减轻，肺组织中HYP含量显著下降，提示药物可以保护肺细胞免受损伤从而防治肺纤维化。体外实验结果表明，罗汉果苷IIIe在50μM浓度可抑制TGF-β1所诱导的上皮间质化，降低肺成纤维母细胞标志物α-SMA。
综上所述，体内外实验结果表明罗汉果苷IIIe可改善博莱霉素小鼠肺纤维化模型中肺组织炎症及肺纤维化程度，以及肺组织中胶原蛋白的生成，并有效抑制细胞生长因子TGF-β1所引起的人肺泡II上皮细胞间质化，罗汉果苷IIIe具有治疗肺纤维化疾病的新用途。
实施例3罗汉果苷IVe改善博莱霉素诱导引起的小鼠肺纤维
选取上述罗汉果苷IVe(式IV)进行下述体内药效学研究。
3.1实验方法
ICR小鼠，雄性，体重25-30g，100只，由扬州比较医学中心提供。
将20只小鼠作为空白对照组，其他80只用来造模，将上述所有小鼠腹腔注射4％的水合氯醛进行麻醉，注射体积10ml/kg，小鼠麻醉后，固定小鼠，消毒小鼠颈部；用剪刀纵向剪开小鼠颈部皮肤，用镊子纵向钝性撕开筋膜与肌肉，暴露气管；注射器刺入气管，空白对照组小鼠注入生理盐水，其余小鼠均注入博来霉素(5mg/kg)；然后迅速将鼠板直立，旋转鼠板，观察小鼠呼吸情况，旋转后用75％酒精棉消毒颈部伤口，缝合伤口，并在缝合处滴1-2滴青霉素注射液。将术后小鼠放回干燥洁净的鼠笼休息，等待苏醒，大约l-2h后苏醒，之后正常饲养。
造模后第7天开始，将其他80只小鼠随机分为模型组、阳性药(醋酸泼尼松)组、罗汉果苷IVe高剂量组(50mg/kg,罗汉果苷IVe-H)、罗汉果苷IVe低剂量组(50mg/kg,罗汉果苷IVe-L)，每组各20只。
空白对照组、模型组每天灌胃生理盐水，阳性药组灌胃6.67mg/kg/d醋酸泼尼松，罗汉果苷IVe分高、低剂量组，两者分别灌胃50mg/kg/d(高剂量组)和20mg/kg/d(低剂量组)，连续灌胃至第28天，称体重记录；于28天处死小鼠，解剖取出肺组织，计算肺系数，肺系数＝肺重(mg)/体重(g)。将左小肺放入4％中性甲醛中固定，逐级酒精脱水，二甲苯透明，浸蜡，石蜡包埋后，常规切片，Masson染色，观察肺组织形态、肺损伤及肺纤维化程度。
所有数据均用均数±SD(x±s)表示。应用SPSS11.5统计软件处理，统计采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，P<0.05表示差异有统计学意义。
3.2实验结果
3.2.1、罗汉果苷IVe对肺纤维化模型小鼠体重的影响
与空白对照组比较，模型组小鼠体重明显下降且差异均有统计学意义(P<0.01或0.05)；与模型组小鼠体重相比较，给药14、28天后，罗汉果苷IVe高、低剂量组和阳性药物(醋酸泼尼松)组的体重均有明显上升，具有显著性差异(P<0.01)。提示罗汉果苷IVe在50mg/kg和20mg/kg剂量下可不同程度的改善博莱霉素诱导肺纤维化小鼠的体质，减缓肺模型小鼠体重下降程度(图11)。
3.2.2、罗汉果苷IVe对模型小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞数量的影响
博来霉素引起的小鼠肺组织损伤，则白细胞数量增加，尤其是中性粒细胞浸润，引起肺泡炎症，炎症细胞释放炎症递质NO、TNF-α等及各种细胞因子，一方面加重肺组织损伤，另一方面又通过各种生长因子促进胶原产生过度增多。本实验按照试剂盒的要求规范操作，比色法检测n14天时各组小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞数量(结果如表3)。博来霉素(BLM)处理后第14天小鼠肺泡灌洗液中中性粒细胞和淋巴细胞出现明显的聚集。与空白对照组相比较，BLM组肺泡灌洗液中的细胞总数和中性粒细胞的数量均显著升高(与空白对照组相比，##P<0.01)。经处理后，肺泡灌洗液中细胞总数和中性粒细胞的数量的数量较单独给予BLM组明显下降(与BLM组相比，*P<0.05)。提示罗汉果苷IVe能够减少BLM诱导的炎症细胞的渗出。
表3对博来霉素诱导后小鼠支气管肺泡灌洗液中的细胞总数及中性粒细胞数量的影响(×104，n＝5)
| 组别 | 细胞总数 | 中性粒细胞数 |
| 空白对照组 | 12.26±3.74 | 1.36±0.23 |
| BLM组 | 58.93±21.47## | 19.26±9.65## |
| 罗汉果苷IVe高剂量组(50mg/kg) | 30.84±16.49* | 3.97±3.89* |
3.2.3罗汉果苷IVe对模型小鼠肺系数的影响
造模之后的第28天测定肺系数。与空白对照组比较，模型组小鼠肺系数明显增高且差异均有统计学意义(P<0.01或0.05)；与模型组小鼠肺系数相比较，罗汉果苷IVe药物组和醋酸泼尼松组的肺系数均有明显下降，具有显著性差异(P<0.01)。与空白对照组比较，模型组小鼠肺系数明显增高且差异均有统计学意义(P<0.01或0.05)；与模型组小鼠体重相比较，罗汉果苷IVe高、低剂量组和阳性药物(醋酸泼尼松)组的肺系数均有明显下降，具有显著性差异(P<0.01)。提示罗汉果苷IVe在50mg/kg和20mg/kg剂量下可不同程度的改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，减缓模型小鼠肺纤维化发展程度(图12)。
3.2.4罗汉果苷IVe对模型小鼠肺组织的影响
病理组织切片经Masson染色，结果表明空白对照组的小鼠肺组织结构完整清晰，肺泡间隔未增厚，肺泡腔透亮，无成纤维细胞增生；空白对照组小鼠的肺组织内可见少量染成蓝色的胶原纤维，是细胞外基质的主要组成部分。模型组小鼠肺泡结构破坏，肺泡间隔增宽，大量胶原沉积，肺纤维化形成，Masson染色后可见多量致密被染成蓝色的胶原纤维，呈束状或片状沉积，基本符合肺纤维化的特点，则说明实验小鼠肺纤维化模型制备成功。经罗汉果苷IVe治疗后，可见小鼠肺组织结构完整清晰，肺泡间隔略增厚，成纤维细胞增生程度均比模型组轻。给药各组及阳性药组与模型组相比，纤维化程度均减轻(图13)。
3.2.5、讨论：
与模型组相比，罗汉果苷IVe高、低剂量组能明显降低肺脏指数，病理结果显示罗汉果苷IVe和罗汉果醇药物组的肺脏组织结构明显改善。与空白对照组相比，模型组小鼠肺泡灌洗液中中性粒细胞数量显著增加，表明在模型组中博莱霉素引起炎性反应，从而启动体内炎症级联反应。而在给予药物后，小鼠炎症及纤维化程度有不同程度的减轻，提示药物可以保护肺细胞免受损伤从而防治肺纤维化。体内实验结果表明罗汉果苷IVe可改善博莱霉素小鼠肺纤维化模型中肺组织炎症及肺纤维化程度，以及肺组织中胶原蛋白的生成，罗汉果苷IVe具有治疗肺纤维化疾病的新用途。
实施例4罗汉果醇改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维
选取上述罗汉果醇(式IX)进行下述体内药效学研究。
4.1实验方法
ICR小鼠，雄性，体重25-30g，100只，由扬州比较医学中心提供。
将20只小鼠作为空白对照组，其他80只用来造模，将上述所有小鼠腹腔注射4％的水合氯醛进行麻醉，注射体积10ml/kg，小鼠麻醉后，固定小鼠，消毒小鼠颈部；用剪刀纵向剪开小鼠颈部皮肤，用镊子纵向钝性撕开筋膜与肌肉，暴露气管；注射器刺入气管，空白对照组小鼠注入生理盐水，其余小鼠均注入博来霉素(5mg/kg)；然后迅速将鼠板直立，旋转鼠板，观察小鼠呼吸情况，旋转后用75％酒精棉消毒颈部伤口，缝合伤口，并在缝合处滴1-2滴青霉素注射液。将术后小鼠放回干燥洁净的鼠笼休息，等待苏醒，大约l-2h后苏醒，之后正常饲养。造模后第7天开始，将其他小鼠随机分为模型组、阳性药(醋酸泼尼松)组、罗汉果醇高剂量组(50mg/kg,罗汉果醇-H)、罗汉果醇低剂量组(20mg/kg,罗汉果醇-L)，每组各20只。
空白对照组、模型组每天灌胃生理盐水，阳性药组灌胃7.0mg/kg/d醋酸泼尼松，罗汉果醇高、低剂量组，连续灌胃至第28天，称体重记录。于28天处死小鼠；解剖取出肺组织，4％中性甲醛中固定，逐级酒精脱水，二甲苯透明，浸蜡，石蜡包埋后，常规切片，Masson染色，观察肺组织形态、肺损伤及肺纤维化程度。
所有数据均用均数±SD(x±s)表示。应用SPSS11.5统计软件处理，统计采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，P<0.05表示差异有统计学意义。
4.2实验结果
4.2.1、罗汉果醇对肺纤维化模型小鼠体重的影响
与模型组小鼠体重相比较，罗汉果醇高、低剂量组和阳性药物(醋酸泼尼松)组的体重均有明显上升。提示罗汉果醇在50mg/kg和20mg/kg剂量下可不同程度的改善博莱霉素诱导肺纤维化小鼠的体质，减缓模型小鼠体重下降程度(图14)。
4.2.2、罗汉果醇对模型小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞数量的影响
博来霉素引起的小鼠肺组织损伤，则白细胞数量增加，尤其是中性粒细胞浸润，引起肺泡炎症，炎症细胞释放炎症递质NO、TNF-α等及各种细胞因子，一方面加重肺组织损伤，另一方面又通过各种生长因子促进胶原产生过度增多。本实验按照试剂盒的要求规范操作，比色法检测14天时各组小鼠支气管肺泡灌洗液中白细胞数量(结果如表4)。与空白对照组相比较，博来霉素诱导后模型组小鼠肺泡灌洗液中的细胞总数和中性粒细胞的数量均显著升高(与空白对照组相比，##P<0.01)。经罗汉果醇(50mg/kg)处理后，肺泡灌洗液中细胞总数和中性粒细胞的数量的数量较单独给予BLM组明显下降(与BLM组相比，*P<0.05)。提示罗汉果醇能够减少BLM诱导的炎症细胞的渗出。
表4对博来霉素诱导后小鼠支气管肺泡灌洗液中的细胞总数及中性粒细胞数量的影响(×104，n＝5)
| 组别 | 细胞总数 | 中性粒细胞数 |
| 空白对照组 | 13.16±3.74 | 1.96±0.65 |
| BLM组 | 65.13±21.57## | 18.26±9.45## |
| 罗汉果醇高剂量组(50mg/kg) | 34.72±17.83** | 4.16±4.26** |
4.2.3罗汉果醇对模型小鼠肺组织的影响
空白对照组小鼠的肺组织内可见少量染成蓝色的胶原纤维，是细胞外基质的主要组成部分。模型组小鼠肺泡结构破坏，肺泡间隔增宽，大量胶原沉积，肺纤维化形成，Masson染色后可见多量致密被染成蓝色的胶原纤维，呈束状或片状沉积，基本符合肺纤维化的特点，则说明实验小鼠肺纤维化模型制备成功。经罗汉果醇高、低剂量(50、20mg/kg)治疗后，可见小鼠肺组织结构完整清晰，肺泡间隔略增厚，成纤维细胞增生程度均比模型组轻。给药各组与模型组相比，纤维化程度均减轻(图15)。
4.2.5、讨论：
与模型组相比，罗汉果醇高、低剂量组能明显降低肺脏指数，病理结果显示罗汉果醇药物组的肺脏组织结构明显改善。与空白对照组相比，模型组小鼠肺泡灌洗液中中性粒细胞数量显著增加，表明在模型组中博莱霉素引起炎性反应，而在给予药物后，小鼠炎症及纤维化程度有不同程度的减轻，提示药物可以保护肺细胞免受损伤从而防治肺纤维化。罗汉果醇作为葫芦烷型四环三萜罗汉果苷类化合物的苷元，具有此类化合物结构骨架中共同母核体内实验结果揭示了体内实验结果表明罗汉果醇可改善博莱霉素小鼠肺纤维化模型中肺组织肺纤维化程度，预示这此类成分在制备预防或治疗肺纤维化疾病药物中的新用途。
综上所述，实验结果表明罗汉果提取物以及罗汉果提取物进水解处理得到的罗汉果IIIe、罗汉果IVe或罗汉果醇均可改善博莱霉素小鼠肺纤维化模型中肺组织炎症及肺纤维化程度，以及肺组织中胶原蛋白的生成，罗汉果总苷具有治疗肺纤维化疾病的新用途。
Claims (10)
1.罗汉果提取物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。
2.根据权利要求1所述的罗汉果提取物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用，其特征在于，所述罗汉果提取物中罗汉果总苷的质量百分比≥50％。
3.根据权利要求2所述的罗汉果提取物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用，其特征在于，所述罗汉果提取物中罗汉果总苷的质量百分比≥80％。
4.罗汉果提取物的酶解物或水解物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。
5.根据权利要求4所述的罗汉果提取物的酶解物或水解物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用，其特征在于：所述罗汉果提取物的酶解物或水解物中至少含有罗汉果苷IIIe、罗汉果苷IV或罗汉果醇中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的罗汉果提取物的酶解物或水解物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用，其特征在于，所述的罗汉果提取物的酶解物中至少含有罗汉果苷IIIe：
7.根据权利要求5所述的罗汉果提取物的酶解物或水解物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用，其特征在于，所述的罗汉果提取物的水解物中至少含有罗汉果醇：
8.根据权利要求5所述的罗汉果提取物的酶解物或水解物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用，其特征在于，所述的罗汉果提取物的酶解物中至少含有罗汉果苷IVe：
9.根据权利要求1～3任一项所述的罗汉果提取物的应用，或权利要求4～8任一项所述的罗汉果提取物的酶解物或水解物的应用，其特征在于，将罗汉果提取物或者其酶解物或水解物与其他人体可接受的药用辅料制成片剂、颗粒剂、汤剂或胶囊。
10.根据权利要求权利要求1～3任一项所述的罗汉果提取物的应用，或权利要求4～8任一项所述的罗汉果提取物的酶解物或水解物的应用，其特征在于，所述药物或保健品为降低肺纤维化组织间质中胶原堆积量的药物或保健品；或
所述药物或保健品为能减轻炎症程度，抑制胶原形成、保护肺组织的抗肺纤维化的药物或保健品或
所述药物或保健品为通过抗炎及抑制肺泡上皮细胞间质化而发挥抗肺纤维化的药物或保健品。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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