CN114404315A - 11-o-罗汉果皂苷v及其药学上可接受的盐作为cb2受体激动剂在化妆品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出11‑O‑罗汉果皂苷V及其药学上可接受的盐作为CB2受体激动剂在化妆品中的应用。所述11‑O‑罗汉果皂苷V具有如式(I)所示结构：
本发明提供的11‑O‑罗汉果皂苷V通过激动CB2受体，促进下游的钙流上调和cAMP的下调，抑制炎症和衰老标志物的表达，有效地抑制紫外线损伤皮肤后带来的炎症和衰老。
Description
技术领域
本发明涉及药物化妆品领域，具体涉及11-O-罗汉果皂苷V及其药学上可接受的盐作为CB2受体激动剂在化妆品中的应用。
背景技术
研究表明，皮肤生物学是由人体内源性大麻素系统(ECS)调节的，皮肤ECS被认为是皮肤病理的新治疗靶点。ECS包括两种被称为大麻素受体的G蛋白偶联受体(GPCR)，包含大麻素受体亚型I(cannabinoid receptor type 1,CB1)和大麻素受体亚型II(cannabinoid receptor type 2,CB2)，通过G蛋白偶联信号通路介导四氢大麻酚(THC)发挥生理作用。其中，ECS在维持皮肤稳态和屏障功能方面具有关键作用。CB1主要分布于中枢神经系统、脂肪组织和许多内脏器官，包括大多数内分泌器官。CB2位于外周神经系统(外周神经末梢)和免疫系统细胞表面，包括淋巴细胞、NK细胞、单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、角质形成细胞等，由于CB2相比较于CB1不会引起精神和心血管方面的副作用，近年来越来越受到重视。CB2受体激活在炎症、衰老、细胞增殖、皮肤创面愈合等生物学过程都有所报道，因此，开发CB2激动剂抗皮肤炎症和衰老等活性具有研究意义。
大麻素是大麻植物的衍生物，其最大的生物活性成分是四氢大麻酚(THC)。最常用的含有大麻素的药物是大麻、大麻二酚。特别是大麻二酚(Cannabidiol,CBD)，被认为是一种天然的无精神活性的植物大麻素，是众所周知的抗炎和抗氧化化合物。其通过对抗自由基的破坏可以抗老化，帮助明显减少皱纹、皮肤暗沉，可保护细胞免受有害因素的伤害，抵抗紫外线损伤。其次CBD作为护肤品原料在国外已经被应用，包括丝芙兰、欧莱雅等化妆品品牌。我国对大麻的使用有严格的限定。据中国食品药品检定研究院2021年3月26日消息，根据国家禁毒管理相关政策要求，拟将大麻(CANNABIS SATIVA)仁果、大麻籽油、大麻叶提取物和大麻二酚等原料列为化妆品禁用组分。因此，CBD还不能在国内化妆品原料中应用。开发CBD的替代物,挑选选择性靶向CB2激动剂的小分子应用于化妆品原料具有重要意义。
发明内容
本发明提出11-O-罗汉果皂苷V(Oxo.v11)及其药学上可接受的盐作为CB2受体激动剂在化妆品中的应用，所述11-O-罗汉果皂苷V具有如式(I)所示结构：
进一步地，所述化妆品具有抗氧化，抗炎或抗衰老功效中至少一种。
进一步地，所述11-O-罗汉果皂苷V通过改善紫外诱导的皮肤损伤起到抗氧化，抗炎，抗衰老功效。
进一步地，所述11-O-罗汉果皂苷V通过促进下游的钙流上调和环磷酸腺苷(cAMP)的下调，抑制炎症和衰老标志物的表达。
进一步地，所述化妆品为柔软化妆水、营养化妆水、营养精华素、营养油、保湿油、营养霜、粉饼、面膜、粉底、隔离霜、洁面乳、洗发精、乳液、软膏、唇膏或唇油。
本发明还提出一种化妆品，包括11-O-罗汉果皂苷V及其在药学上可接受的盐。
本发明具有以下优势：
本发明通过细胞活性测试发现，11-O-罗汉果皂苷V(Oxomogroside v11或Oxo.v11)可有效地激活CB2受体，促进下游的钙流的上调和cAMP的下调，抑制衰老和炎症标志物mRNA表达；提高紫外线照射下角质形成细胞超氧化物歧化酶活性，防止脂质过氧化降低活性氧水平，达到皮肤抗氧化、抗炎、抗衰老作用。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1 Oxomogroside v11对CB2受体活性检测；
图2 Oxomogroside v11对HaCaT细胞中CB2下游钙流的影响(*P<0.05，**P<0.01vsUV)；
图3 Oxomogroside v11对HaCaT细胞中cAMP值影响的统计(*P<0.05，**P<0.01vsUV)；
图4Oxomogroside V11和CBD对紫外诱导的细胞损伤的活性检测；
图5Oxomogroside V11对紫外诱导细胞模型脂质氧化水平(MDA)的影响(*P<0.05，**P<0.01vs UV)；
图6Oxomogroside V11对紫外诱导细胞模型的超氧化物歧化酶活性(SOD)的影响(*P<0.05，**P<0.01vs UV)；
图7Oxomogroside V11对紫外诱导细胞模型的活性氧水平(ROS)的影响(*P<0.05，**P<0.01vs UV)；
图8Oxomogroside V11对紫外诱导细胞模型的炎症和衰老因子mRNA表达的影响(*P<0.05，**P<0.01vs UV)；
图9Oxomogroside v11在小鼠紫外模型中的应用。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
本发明一实施例提出11-O-罗汉果皂苷V及其在药学上可接受的盐作为CB2受体激动剂在化妆品中的应用，所述11-O-罗汉果皂苷V具有如式(I)所示结构：
本发明实施例提出的Oxo.v11,可有效激活CB2受体，细胞毒性检测远低于CBD。并且，通过对细胞内氧化损伤相关的标志物，如MDA(丙二醛)、SOD(超氧化物歧化酶)、ROS(活性氧)，及与炎症及衰老相关基因mRNA表达量的变化进行分析评价可得，11-O-罗汉果皂苷V可作为CB2受体激动剂，在抗炎、抗氧化、抗衰老等方面具有很好的活性，可有用于制备化妆品。
本发明一实施例中，所述化妆品具有抗氧化，抗炎或抗衰老功效中至少一种。具体而言，所述Oxo.v11通过靶向CB2，起到抗氧化，抗炎，抗衰老等活性。具体而言，所述化妆品具有抗氧化，抗炎或抗衰老中一种功效或者多种功效的组合。例如，所述化妆品具有抗氧化功效。所述化妆品具有抗炎功效。所述化妆品具有抗衰老功效。所述化妆品也可以同时具有抗氧化，抗炎和抗衰老功效。
具体而言，所述Oxo.v11通过改善紫外诱导的皮肤损伤起到抗氧化，抗炎，抗衰老功效。通过建立紫外损伤小鼠皮肤模型，验证了Oxo.v11可以减弱紫外照射皮肤后造成的皮肤表皮增厚，胶原表达增多，炎症标志物减弱。
具体而言，所述Oxo.v11通过促进CB2下游的钙流上调和cAMP的下调，抑制炎症和衰老标志物的表达。
本发明一实施例中，所述化妆品为柔软化妆水、营养化妆水、营养精华素、营养油、保湿油、营养霜、粉饼、面膜、粉底、隔离霜、洁面乳、洗发精、乳液、软膏、唇膏或唇油。
本发明一实施例还提出一种化妆品，包括11-O-罗汉果皂苷V及其在药学上可接受的盐，所述11-O-罗汉果皂苷V具有如式(I)所示结构：
下面结合实施例具体阐述本发明。
本发明使用的试验材料及其来源包括：
(1)主要实验药物与试剂
Oxomogroside v11、CBD(成都曼思特生物科技有限公司)；总SOD活性检测试剂盒(WST-8法)(碧云天生物技术有限公司)；脂质氧化(MDA)检测试剂盒(碧云天生物技术有限公司)；H-E染液试剂盒(北京索莱宝科技有限公司)；活性氧检测试剂盒(北京索莱宝科技有限公司)；改良Masson三色染色试剂盒(北京索莱宝科技有限公司)；IL-6、IL-1β、TNF-α抗体(江苏亲科生物研究中心有限公司)；CB2、ALOXE3抗体(安诺伦北京生物科技有限公司)
(2)细胞及实验动物
人类永生化角质形成细胞系(HaCaT)；KeyGen Biotech(中国南京)；6周龄的雌性昆明小鼠：由中国人民解放军军事医学科学院试验动物中心和北京维通利华实验动物技术有限公司提供。
实施例1Oxomogroside v11的细胞毒性检测
实验方法及步骤：
1.检测Oxomogroside v11的细胞增值活性
使用CCK-8(Cell Counting Kit-8)试剂盒，检测Oxomogroside v11、CBD的细胞毒性，HaCaT细胞在96孔板中生长，并分别用不同浓度的Oxomogroside v11、CBD处理24小时。每孔加10μL CCK-8溶液，混匀，培养箱内孵育0.5-4小时测定酶标仪450nm处的OD值，结果见图1。
如图1所示。CBD的浓度高于5μM，细胞活力开始降低，表明CBD开始出现细胞毒性。而Oxomogroside V11在0-4μM浓度范围内对Hacat细胞均未表现出细胞毒性，在1μM浓度下细胞活力最好。
2.Oxomogroside v11对下游钙流和cAMP信号的影响
2.1Fluo-4,AM钙离子浓度检测
HaCaT细胞培养于96孔板，药物与UV处理。根据Fluo-4,AM钙离子浓度检测试剂盒说明使用激光共聚焦显微镜检测细胞内钙离子浓度的变化，结果见图2。
如图2所示。CB2过表达的细胞钙离子信号明显高于正常细胞，紫外照射细胞后钙流减少，而且添加Oxo.v11和CBD再紫外诱导的细胞中Oxo.v11的钙离子信号优于CBD。
2.2 cAMP测定分析
HaCaT细胞正常培养，药物与UV处理后，根据小鼠环磷酸腺苷(cAMP)酶联免疫吸附测定试剂盒的说明，采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附实验(ELISA)，颜色的深浅和样品中环磷酸腺苷(cAMP)呈正相关。酶标仪在450nm处测定吸光度，计算样品浓度从而检测细胞内cAMP的变化，结果见图3。
如图3所示。CB2过表达的细胞cAMP信号低于正常细胞，紫外照射细胞后cAMP升高，添加Oxo.v11和CBD再紫外诱导的细胞cAMP比正常组还低，cAMP值低于CBD。
实施例2Oxomogroside v11可以抑制紫外诱导的细胞损伤
实验方法及步骤：
2.1 Oxomogroside V11对紫外诱导细胞活力的影响
HaCaT接种于96孔板内，细胞密度至1000-10000孔，37℃，5％CO2培养箱过夜培养。设置对照组、UV模型组、给药组CBD施以1μM、5μM，Oxomogroside V11施以0.25μM、0.5μM、1μM三个浓度梯度。在UV诱导前给药，验证不同浓度药物处理细胞对紫外损伤的保护作用。利用紫外线灯作为UV源，对HaCaT细胞进行70mJ/cm2的UV辐射，诱导细胞损伤。更换新鲜培养液，继续培养14小时后，每孔加入10μL CCK-8并继续孵育1h。随后用酶标仪检测450nm处OD值，对数据做统计分析，结果见图4。
如图4所示。通过CCK-8检测Oxo.V11及CBD不同浓度下紫外刺激细胞活性，结果所示Oxo.V11-1μM和CBD-5μM浓度下细胞活力最高，并且Oxo.V11对细胞增值能力高于CBD。
2.2 Oxomogroside V11对紫外诱导细胞模型MDA水平的影响
HaCaT以50％的密度接种于12孔板内，37℃，5％CO2培养箱过夜培养。设置对照组、UV模型组和给药组，给药组分别施以CBD5μM，Oxomogroside V11施以0.25μM、0.5μM、1μM三个浓度梯度处理细胞24h。利用紫外线灯作为UV源，对UV模型组和给药组进行70mJ/cm2的UV辐射10min，诱导细胞氧化应激，而不影响细胞活力。更换新鲜培养液，继续培养12小时后，使用脂质氧化检测试剂盒(上海碧云天生物技术有限公司)检测细胞内丙二醛(MDA)水平。根据制造商的方案添加测定试剂，并在532nm处测量吸光度值，对数据做统计分析，结果见图5。
如图5所示。UV能诱导HaCaT细胞产生氧化应激，显著提高细胞内丙二醛(MDA)含量。1μM的Oxomogroside V11表现出很强的抗脂质氧化能力且高于CBD，能够有效降低UV诱导的HaCaT细胞氧化应激及脂质过氧化作用。
2.3 Oxomogroside V11对紫外诱导细胞模型SOD活性的影响
HaCaT以50％的密度接种于12孔板内，37℃，5％CO2培养箱过夜培养。设置对照组、UV模型组和给药组，给药组分别施以CBD5μM，Oxomogroside V11施以0.25μM、0.5μM、1μM三个浓度梯度处理细胞24h。利用紫外线灯作为UV源，使用总SOD检测试剂盒(上海碧云天生物技术有限公司)检测细胞内超氧化物歧化酶水平。根据制造商的方案添加测定试剂，并在450nm处测量吸光度值，对结果做统计分析。结果见图6。
按照公式以下公式计算样品中SOD活力：
抑制百分率＝(A空白对照1－A样品)/(A空白对照1－A空白对照2)×100％
待测样品中SOD酶活力单位＝抑制百分率/(1－抑制百分率)units
如图6所示。1μMOxomogroside V11处理细胞后，对SOD的活性表现出极强的保护作用。证明Oxomogroside V11能够增强SOD酶活，改善UV诱导后细胞SOD活性的损伤。
2.4 Oxomogroside V11对紫外诱导细胞模型ROS的影响
HaCaT以50％的密度接种于12孔板内，37℃，5％CO2培养箱过夜培养。设置对照组、阳性对照组、UV模型组和给药组，给药组分别施以CBD5μM，Oxomogroside V11施以1μM处理细胞24h。利用紫外线灯作为UV源，使用活性氧检测试剂盒检测细胞内ROS水平。用流式细胞仪在488nm激发波长，525nm发射波长检测荧光强度，计算细胞内ROS水平，结果见图7。
如图7所示。UV诱导细胞能显著增强细胞内活性氧水平，1μM的Oxomogroside V11处理的细胞ROS远低于CBD处理组。结果证明，Oxomogroside V11在降低细胞活性氧水平上具有显著优势。
2.5 Oxomogroside V11对对紫外诱导细胞模型的炎症和衰老因子mRNA表达的影响
HaCaT以50％的密度接种于6孔板内，37℃，5％CO2培养箱过夜培养。设置对照组、UV模型组和给药组，给药组分别施以CBD5μM，Oxomogroside V11-1μM浓度处理细胞24h。利用紫外线灯作为UV源，对UV模型组和给药组进行70mJ/cm2的UV辐射，诱导细胞氧化应激，而不影响细胞活力。更换新鲜培养液，继续培养12小时后收集细胞，根据制造商的方案，使用
试剂(Welgene)从细胞中提取总RNA。用FastQuant RT Kit(Tiangen)进行cDNA第一链的合成。在Eppendorf荧光定量PCR仪上采用SYBR Green法进行基因表达分析。使用2^-ΔΔCT方法进行相对定量分析。所有数据均以GAPDH作为内部对照计算相对基因表达，检测IL-6、IL-1β、TNF-α、MMP1表达，对结果做统计分析，结果见图8。
如图8所示。紫外诱导HaCaT细胞促进炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6、MMP1的mRNA的表达，Oxomogroside V11对UV诱导炎症因子表达的抑制活性高于CBD。该结果证明Oxomogroside V11能够更有效抑制炎症和衰老因子的表达，发挥抗炎抗衰老的作用。
实施例3Oxomogroside v11可以抑制紫外诱导的小鼠皮肤损伤
实验方法及步骤：
1、Oxomogroside v11减弱小鼠紫外线辐射造成的皮肤炎症
建立紫外损伤小鼠模型，将小鼠随机分为四组(n＝6)：Control、UV(Model)、UV+Oxo.V11(暴露于UVB的小鼠背部皮肤每间隔一天给予Oxo.V11，2.5％浓度，持续4周)和UV+CBD(暴露于UVB的小鼠背部皮肤每天给予2.5％CBD，持续4周)。对实验动物施以总剂量为500mJ/cm2的UV辐射,动物实验持续进行4周后对所有小鼠实施安乐死。收集小鼠背部皮肤组织，利用H-E染色和Fontana-Masson染色评估不同处理组背部皮肤组织病理和胶原结构变化。结果见图9。
如图9所示。紫外刺激小鼠皮肤表皮增厚且胶原含量明显降低，而OxomogrosideV11和CBD能够抑制UV诱导后的表皮增厚和胶原蛋白损失，且Oxomogroside V11的药效优于CBD，具有更强的抵抗紫外线作用。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.11-O-罗汉果皂苷V及其药学上可接受的盐作为CB2受体激动剂在化妆品中的应用，所述11-O-罗汉果皂苷V具有如式(I)所示结构：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，
所述化妆品具有抗氧化，抗炎或抗衰老功效中至少一种。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，
所述11-O-罗汉果皂苷V通过改善紫外诱导的皮肤损伤起到抗氧化，抗炎，抗衰老功效。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，
所述11-O-罗汉果皂苷V通过促进下游的钙流上调和环磷酸腺苷的下调，抑制炎症和衰老标志物的表达。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，
所述化妆品为柔软化妆水、营养化妆水、营养精华素、营养油、保湿油、营养霜、粉饼、面膜、粉底、隔离霜、洁面乳、洗发精、乳液、软膏、唇膏或唇油。
6.一种化妆品，其特征在于，包括11-O-罗汉果皂苷V及其在药学上可接受的盐。
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| 万艳娟 等: "罗汉果降血糖作用及机理研究进展", 《食品研究与开发》, pages 188 - 191 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114404315B (zh) | 2023-12-08 |
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