CN108524496A - 土槿皮乙酸在制备用于治疗肺纤维化疾病药物中的应用 - Google Patents

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周红刚
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周云云
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Abstract

本发明提供了一种土槿皮乙酸在制备用于治疗肺纤维化疾病的药物中的应用，其中，土槿皮乙酸的结构如下式(I)所示：本发明的研究表明，土槿皮乙酸对肺纤维化有良好的功效，无不良反应，可减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，在治疗、缓解或改善肺纤维化疾病方面具有良好的应用前景。

Description

土槿皮乙酸在制备用于治疗肺纤维化疾病药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种土槿皮乙酸在制备用于治疗肺纤维化疾病药物中的应用。
背景技术
肺纤维化是多种间质性肺疾病(interstitial lung diseases，ILDs)的最后阶段，其特征是肺实质被破坏并且细胞外基质沉积在肺间质及肺泡腔内。特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是最常见的弥漫性肺纤维化疾病，至今病因不明、发病机制不清、缺乏有效的治疗手段，中位生存期仅3-5年。传统观点认为IPF是由慢性炎症引起，然而活组织检查没有显示明显炎症，在疾病早期也很少有突出的炎症迹象，并且临床上抗炎治疗收效甚微。该病好发于 50～70岁，特别是有过吸烟史的人群，男性高于女性。随着大气的污染、环境的恶化，流行病学资料报告显示近年来发病率有上升趋势。目前统计IPF的发病率为6.8-16.3/10万，患病率为14-42.7/10万，近年来患病人群呈不断上升趋势。患病人数全球保守估计5000万，预计我国有IPF患者60万左右。每年IPF 死亡病例达40000例。
近年来，针对IPF的临床试验药物包括糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、乙酰半胱胺酸、波生坦、依那西普、抗凝剂、吡非尼酮及伊马替尼等等，但IPF 患者对激素和各种药物的治疗反应普遍较差，目前尚无能确切改善患者最终预后的药物，美国胸科医师学会(ATS)的IPF指南中指出，IPF病人到病情晚期唯一值得推荐且有效的治疗便为肺移植，但由于手术治疗费用昂贵、技术程度复杂、供者肺组织来源紧缺、器官移植伦理学及医疗法律法规不健全等因素的存在，限制了肺移植作为IPF患者治疗方法在我国的开展。
目前针对该病的上市药物只有两个，分别是罗氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼达尼布，但都不能有效提高患者生存期，治疗费用高，且临床需求远未得到满足。因此阐明肺纤维化的发生发展机制，探索新的潜在的药物靶点，开发出针对肺纤维化的疗效确认、相对安全、价格合理的药物具有重要的社会意义和医学意义。
土槿皮乙酸(Pseudolaric acid B，PAB)为松科植物金钱松(PseudolarixKaempferi Garden)的干燥根皮或近根树皮中提取出来的新型二萜酸化合物。药理学研究表明土槿皮乙酸具有抗真菌、抗血管生成、抗微管、抗肿瘤等作用，目前已作为抗真菌药物广泛使用。但截至目前，尚无土槿皮乙酸可减缓特发性肺纤维化的相关报道。
发明内容
针对以上问题，本发明提供了一种土槿皮乙酸在制备用于治疗肺纤维化疾病的药物中的应用，其中，所述土槿皮乙酸的结构如下式(I)所示：
在以上应用中，所述肺纤维化疾病为特发性肺纤维化疾病。
在以上应用中，所述土槿皮乙酸的剂量为5mg/kg～15mg/kg。
本发明还提供了一种治疗肺纤维化疾病的药物，包括：土槿皮乙酸或土槿皮乙酸在药学上可接受的盐、酯、水合物以及辅料。
在以上药物中，所述肺纤维化疾病为特发性肺纤维化疾病。
在以上药物中，所述土槿皮乙酸在药学上可接受的盐包括有机盐和无机盐。
在以上药物中，所述有机盐包括甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐和苯甲酸盐；所述无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐。
在以上药物中，所述药物的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂或它们的组合。
在以上药物中，所述药物的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。
本发明的研究表明，土槿皮乙酸对肺纤维化有良好的功效，无不良反应，可减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，在治疗、缓解或改善肺纤维化疾病方面具有良好的应用前景。
附图说明
图1是小鼠的体重变化曲线。
图2是博莱霉素诱导后小鼠肺部的胶原含量柱形图。
图3A是博莱霉素诱导后小鼠肺纤维化面积，并且图3B是博莱霉素诱导后小鼠肺纤维化比例柱形图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明提供了一种土槿皮乙酸在制备用于治疗肺纤维化疾病的药物中的应用，其中，土槿皮乙酸的结构如下式(I)所示：
实施例1
土槿皮乙酸对博莱霉素诱导的小鼠特发性肺纤维化的影响
肺纤维化动物模型制备：取C57BL/6J，(周龄8-10周)野生型小鼠，将质量分数为10％水合氯醛以0.5mL/100g(体重)给予小鼠腹腔注射麻醉，气管内有创注射2U/Kg博莱霉素；空白对照组(氯化钠组)注射同体积的生理盐水(质量分数为0.9％Nacl)，每日记录小鼠体重，绘制体重变化曲线。
土槿皮乙酸治疗：在博莱霉素处理第7至14天时，每天通过灌胃给予小鼠10mg/kg土槿皮乙酸，以相应溶剂羧甲基纤维素钠作为对照，第14天时检测肺胶原含量及纤维化严重程度。
肺胶原含量检测(即羟脯氨酸含量测定)：在博莱霉素注射第14天处死小鼠，分离小鼠右肺，放入5mL安培瓶，120℃烘箱烘干，加入3mL浓度为12mol/L的盐酸，120℃下水解6小时，水解后用浓度为10mol/L的 NaOH(氢氧化钠)调整pH至6.5-8.0，使用Gelman过滤器(购自上海羽令过滤器材有限公司)(孔径5μm，直径25mm)过滤残渣得滤液，滤液中加入PBS(磷酸盐缓冲溶液)调整总体积为10mL，得到样品A；取50 μL样品A，加入350μL去离子水，加入200mL质量分数为1.41％的氯胺 T(Chloramine T)溶液，室温孵育20分钟，加入200μL质量分数为18.9％的高氯酸溶液(perchloric acid，室温孵育5分钟，加入200μL质量分数为20％的对二甲氨基苯甲醛(P-DMAB)溶液，65℃孵育20分钟，得到样品 B；取200μL样品B至96孔板中测定样品B在570nm波长处的吸光值，利用L-羟脯氨酸标准品(货号：41875，品牌：Sigma)，分别以羟脯氨酸标准品的浓度与吸光度为横纵坐标，绘制标准曲线。根据标准曲线对应的回归方程，计算所测样品羟脯氨酸的浓度。对肺组织切片进行纤维化面积定量统计：将小鼠肺经过多聚甲醛固定、常规脱水、石蜡包埋、切片、H&E (苏木素伊红)染色、中性树胶封片处理后，应用正置显微镜采集HE染色图像数据(200倍放大，每张切片随机选取十个视野)，使用Image-Pro Plus 6.0软件对肺纤维化面积统计。
实验结果如图1至图3B所示，由图1可知，土槿皮乙酸组自给药后小鼠体重保持平稳，而羧甲基纤维素钠组体重一直下降，表明土槿皮乙酸可以改善动物健康状况；由图2可知，与给予羧甲基纤维素钠的小鼠相比，土槿皮乙酸组小鼠的肺组织中羟脯氨酸含量明显降低，表明土槿皮乙酸能够减轻博莱霉素所诱导的胶原含量，抑制博莱霉素诱导的肺组织中胶原的合成，并且p<0.05，即统计学上具有显著性差异；并且由图3A和图3B可知，H&E染色观察和统计分析表明土槿皮乙酸组的小鼠肺纤维化程度明显低于羧甲基纤维素钠组小鼠，表明土槿皮乙酸可有效减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化。
综上，土槿皮乙酸对肺纤维化有良好的功效，无不良反应，可减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，在治疗、缓解或改善肺纤维化疾病方面具有良好的应用前景。
以上仅为本发明的具体实施方式，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种土槿皮乙酸在制备用于治疗肺纤维化疾病的药物中的应用，其中，所述土槿皮乙酸的结构如下式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述肺纤维化疾病为特发性肺纤维化疾病。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述土槿皮乙酸的剂量为5mg/kg～15mg/kg。
4.一种治疗肺纤维化疾病的药物，包括：土槿皮乙酸或土槿皮乙酸在药学上可接受的盐、酯、水合物以及辅料。
5.根据权利要求4所述的药物，其中，所述肺纤维化疾病为特发性肺纤维化疾病。
6.根据权利要求4所述的药物，其中，所述土槿皮乙酸在药学上可接受的盐包括有机盐和无机盐。
7.根据权利要求6所述的药物，其中，所述有机盐包括甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐和苯甲酸盐；所述无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐。
8.根据权利要求4所述的药物，其中，所述药物的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂、膜剂或它们的组合。
9.根据权利要求4所述的药物，其中，所述药物的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109674784A (zh) * 2019-02-28 2019-04-26 天津国际生物医药联合研究院 升麻素在制备用于治疗肺纤维化疾病的药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1511521A (zh) * 2002-12-31 2004-07-14 北京大学第一医院 土荆皮乙酸在抑制血管生成中的应用
CN101062026A (zh) * 2006-04-24 2007-10-31 黑龙江大学 土槿皮乙酸作为诱导肿瘤细胞凋亡的药物的应用
CN102641264A (zh) * 2011-02-17 2012-08-22 苏州迪星生物医药科技有限公司 土荆皮乙酸及其酸盐在制备治疗妇科疾病药物中的应用
CN107041882A (zh) * 2016-10-31 2017-08-15 中国人民武装警察部队后勤学院 土槿乙酸在制备抗肺纤维化药物中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1511521A (zh) * 2002-12-31 2004-07-14 北京大学第一医院 土荆皮乙酸在抑制血管生成中的应用
CN101062026A (zh) * 2006-04-24 2007-10-31 黑龙江大学 土槿皮乙酸作为诱导肿瘤细胞凋亡的药物的应用
CN102641264A (zh) * 2011-02-17 2012-08-22 苏州迪星生物医药科技有限公司 土荆皮乙酸及其酸盐在制备治疗妇科疾病药物中的应用
CN107041882A (zh) * 2016-10-31 2017-08-15 中国人民武装警察部队后勤学院 土槿乙酸在制备抗肺纤维化药物中的应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109674784A (zh) * 2019-02-28 2019-04-26 天津国际生物医药联合研究院 升麻素在制备用于治疗肺纤维化疾病的药物中的应用

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