KR20140097217A

KR20140097217A - 급성 천식 악화의 빈도 및 중증도를 감소시키는 방법

Info

Publication number: KR20140097217A
Application number: KR1020147014045A
Authority: KR
Inventors: 네스토르 몰피노; 조셉 파커
Original assignee: 메디뮨 엘엘씨
Priority date: 2011-11-01
Filing date: 2012-10-28
Publication date: 2014-08-06
Also published as: AU2012332859A1; EP2773374A4; WO2013066780A3; US20140328839A1; CN104039352A; EP2773374A2; JP2014533246A; HK1200088A1; MX2014004968A; RU2014122189A; WO2013066780A2; CA2853858A1; HK1201440A1

Abstract

본원에서는 천식의 급성 악화의 병력이 있는 환자에게 유효량의 항인터루킨-5 수용체(IL-5R) 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예를 들어, 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙을 투여하는 단계를 포함하는, 천식 환자에서 천식의 급성 악화의 횟수 및 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.

Description

급성 천식 악화의 빈도 및 중증도를 감소시키는 방법{METHODS FOR REDUCING THE FREQUENCY AND SEVERITY OF ACUTE EXACERBATIONS OF ASTHMA}

전세계에서 3억명 이상의 많은 사람들이 천식을 앓고 있다. 장기 지속형 기관지 확장제 및 흡입식 코르티코스테로이드 사용에도 불구하고, 천식 악화에 기인하여 계획에 없던 의사 사무실 방문, 응급실(ED: emergency department) 방문 및 입원이 빈번하게 발생하고 있으며, 이는 천식이 원인이 되는 의료비의 상당 부분을 차지한다(문헌 [Masoli M, et al., Allergy 59: 469-78(2004)]).

퇴원시 전신 스테로이드제의 사용에도 불구하고, 급성 천식 악화 이후의 재발 범위가 12주째에 41 내지 52%인 것으로 보고되었다(문헌 [Lederle F, et al., Arch Int Med 147:2201-03 (1987)]). 상기 환자를 관리하는 것은 중증의 난치성 질환에 기인하여, 또는 의학적 치료에의 순응에 대한 무능 및/또는 꺼림으로 인해 문제가 있는 것으로 입증되었다. 병원에 입원한 환자에 대한 한 연구에서, 거의 치명적인 천식을 앓는 일부, 50%는 입원 후 7일째 전신 코르티코스테로이드에 순응하지 못했다 (문헌 [Krishnan J, et al., AJRCCM 170: 1281-85 (2004)]). (특히 도심 지역에서의) 일상적 품질의 건강 관리에의 접근 열악, 상기 질환에 대한 교육 또는 이해 부족, 그 질환의 만성적 성질을 용인하는 것을 꺼리는 성질, 또는 약물 치료를 받을 수 없는 무능함과 같은 많은 인자가 불순응의 원인이 될 수 있다.

일련의 많은 증거들을 통해 호산구가 천식성 기도 염증의 주된 원인성 세포 중 하나임이 밝혀졌다(문헌 [James A. Curr Opin Pulm Med 11(1): 1-6 (2005)]). 말초 혈액(PB: peripheral blood) 호산구증가증은 급성 천식 재발의 위험 인자이다(문헌 [Janson C and Herala M. Resp Med 86(2):101-104 (1992)]). 말초 혈액 호산구증가증을 앓는 피험체에서, 천식으로 사망하게 될 위험은 호산구증가증을 앓지 않는 피험체보다 7.4배(신뢰 구간, 2.8-19.7) 더 컸다(문헌 [Ulrik C and Fredericksen J. Chest 108: 10-15 (1995)]). 부검 결과, 치명적 천식의 2가지 상이한 병원성 염증성 기전이 확인되었다(문헌 [Restrepo R and Peters J. Curr Opin Pulm Med 14:13-23 (2008)]). 호중구성 침윤물은 (증상 발병 후 대략 2시간 이내에) 급사한 대상체에서 더욱 현저하게 나타나는 반면, 호산구성 침윤물은 더욱 지연된 천식 발작으로 사망하는 대상체에서 더욱 일반적이다. 천식 증상의 빠른 발병으로 인해 ED로 진찰을 받으러 가는 환자에서는 객담 및 혈액 호산구 또한 증가될 수 있다(문헌 [Bellido-Casado J, et al ., Arch Bronconeumol 46(11):587-93 (2010)]). 호산구를 표적화하는 요법은 임상적 가이드라인을 사용하는 것과 비교하여 천식 악화의 횟수 및 중증도를 감소시킨다(문헌 [Green R, et al., Lancet 360:1715-21 (2002)]; [Haldar P, et al., NEJM 360:973-84 (2009)]).

벤랄리주맙(메디-563(MEDI-563))은 항체 의존성 세포 세포독성을 통해 아포프토시스를 유도하는, 호산구 및 호염기구에서 발현되는 인터루킨-5 수용체 알파(IL-5Rα: interleukin-5 receptor alpha)의 알파 쇄에 결합하는 인간화된 단일클론 항체(mAb: monoclonal antibody)이다. 경미한 천식을 앓는 성인에게 정맥내(IV) 투여되는 벤랄리주맙의 단일 용량은 가능하게는 표적을 발현하는 호산구/호염기구 골수 전구체에 미치는 효과에 기인하여 지속성 PB 호산구감소증을 유발할 수 있다(문헌 [Busse W, et al., JACI 125:1237-1244 e2 (2010)]). 벤랄리주맙은 골수 또는 말초의 다른 세포 계통에는 어떤 영향도 미치지 않는다(문헌 [Kolbeck R, et al., JACI 125:1344-53 (2010)]).

이전 연구에서는 객담 중의 호산구를 감소시키는 데 중점을 둔 외래 환자 전략법이 후속되는 천식 악화의 횟수를 감소시킨다는 것이 입증되었다(문헌 [Green R, et al., Lancet 360:1715-21 (2002)]; [Haldar P, et al., NEJM 360:973-84 (2009)].

따라서, 천식의 급성 악화의 빈도 및 중증도를 감소시키는 것에 대한 충족되지 못한 고도의 요구, 및 급성 천식을 앓는 일부 피험체는 호산구성 성분을 가지고 있다는 점을 고려하여, 본 발명자들은, 천식으로 ED 방문 및/또는 입원이 요구되었고, 현 표준 약물 치료를 받은 후 집으로 퇴원한 성인 피험체에서 후속되는 천식 악화율에 대해 정맥내 벤랄리주맙이 미치는 효과를 평가하였다.

개요

특정 측면에서, 천식의 급성 악화의 병력이 있는 환자에게, 유효량의 항인터루킨-5 수용체 (IL-5R) 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 천식 환자에서 천식의 급성 악화의 횟수 및 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다. 제공된 방법의 특정 측면에서, 환자의 중증 급성 악화는 하기 증상들: (a) 천명; (b) 호흡곤란; (c) 1초간 강제 호기량(FEV1: forced expiratory volume in one second)이 예측치의 60%, 70%, 또는 80% 이하; (d) 최대 호기 유량(PEF: peak expiratory flow)이 예측치의 60%, 70%, 또는 80% 이하; (e) 기침; 또는 (f) 이들 증상 중 2가지 이상 중 하나 이상의 것을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 환자의 악화는 기관지 확장제 치료에 대해 난치성이다.

특정 측면에서, 제공되는 방법은 환자의 병력에 따라 예상되는 악화의 횟수와 비교하여, 항체 또는 그의 항원 결합 단편 투여 이후, 12주 동안의 기간에 걸쳐 급성 악화의 횟수를 감소시키며, 예를 들어, 재발성 악화 횟수는 12주 동안의 기간에 걸쳐 40% 이상만큼 감소된다. 특정 측면에서 제공되는 방법은 환자의 병력에 따라 예상되는 악화의 횟수와 비교하여, 항체 또는 그의 항원 결합 단편 투여 이후 24주 동안의 기간에 걸쳐 급성 악화의 횟수를 감소시킨다.

특정 측면에서, 제공되는 방법은 환자의 병력에 따라 예상되는 악화의 중증도와 비교하여, 1회 이상의 급성 악화의 중증도를 감소시킨다. 예를 들어, 제공되는 방법은 12주 동안의 기간에 걸쳐 응급실 방문을 요구하는 악화의 횟수를 50% 이상만큼 감소시킬 수 있거나, 또는 12주 동안의 기간에 걸쳐 입원을 요구하는 악화의 횟수를 40% 이상만큼 감소시킬 수 있다. 특정 측면에서, 임의의 요구되는 입원 기간은 단축된다. 특정 측면에서, ICU 입원을 요구하는 입원 횟수가 감소된다.

제공되는 방법의 특정 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 단일클론 항체, 예컨대, 키메라 항체, 인간화된 항체, 또는 완전 인간 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 IL-5R α 쇄에 특이적으로 결합하다. 특정 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 불변 영역, 예컨대, 면역글로불린 Fc 영역을 추가로 포함한다. 특정 측면에서 면역글로불린 Fc 영역은 효과기 기능을 증가시키는 방식으로 변경되며, 예컨대, 면역글로불린 Fc 영역은 감소된 수준의 푸코스를 가지거나, 또는 푸코스를 가지지 않는다. 특정 측면에서 면역글로불린 Fc 영역은, 예를 들어, 하기 아미노산 치환: 카바트(Kabat)에 기술된 바와 같은 EU 인덱스(EU index)에 의한 번호매김에 따른, 332E, 239D 및 330L 중 하나 이상을 비롯한, 효과기 기능을 증가시키는 아미노산 치환을 포함한다.

특정 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 벤랄리주맙과 동일한 IL-5Rα 에피토프에 결합한다. 특정 측면에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 벤랄리주맙 또는 그의 항원 결합 단편이다.

특정 측면에서, 항IL-5R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 단일 용량으로서 투여된다. 특정 측면에서, 항IL-5R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 예를 들어, 오(5)주 이상의 간격을 두고, 또는 십이주(12)주 이상의 간격을 두고 이격되어 있을 수 있는 2회 이상의 용량으로 투여된다.

특정 측면에서, 단일 용량 또는 제1 용량의 항IL-5R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 천식의 급성 악화의 7일 이내에 환자에게 투여된다. 특정 측면에서, 항IL-5R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 1회 투약당 약 0.1 mg/kg 내지 2 mg/kg의 용량으로 투여된다. 특정 측면에서, 용량은 예를 들어, 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg일 수 있다.

특정 측면에서, 항IL-5R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 비경구적으로, 예컨대, 정맥내로 투여된다. 특정 측면에서, 항IL-5R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 코르티코스테로이드 요법에 추가적으로 투여된다.

제공되는 방법의 특정 측면에서, 환자의 급성 악화는 중증이다. 특정 측면에서, 퇴원시 병원에서 제공받은 전신 코르티코스테로이드 과정은 환자에서 호산구 계수를 감소시키는 데 있어서 완전히 효과적인 것은 아니다. 특정 측면에서, 환자는 병원 입원 이후의 표준 요법에 완전히 순응하는 것은 아니다.

제공되는 방법의 특정 측면에서, 항IL-5R 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 표준 요법에의 순응성과 상관없이 호산구 계수를 고갈시킨다. 특정 측면에서, 환자는 하기 특징들: 순환 호산구 계수 증가, 유도된 객담 중 호산구 계수 증가, 호산구 양이온 단백질 수준 증가, 호산구 유래 신경독소 수준 증가, 또는 상기 언급된 특징들의 조합 중 하나 이상을 나타낸다. 특정 측면에서, 환자는 하기 특징들: 정상적인 순환 호산구 계수, 정상적인 유도된 객담 중 호산구 계수, 정상적인 호산구 양이온 단백질 수준, 정상적인 호산구 유래 신경독소 수준 또는 상기 언급된 특징들의 조합 중 하나 이상을 나타낸다.

도 1a는 실시예 1 및 2에 개요된 임상 연구 디자인에 관한 개략도이다. 도 1b는 피험체 배치에 관한 개략도이다. 평가가능한 피험체에 대해 연구일 84 및 168일째 분석을 수행하였다. 평가가능한 피험체는 적어도 연구일 42일째까지 진행되는 피험체인 것으로 정의되었다.
도 2는 24주째까지의 각 처리군의 천식 악화 판정을 받은 누적 피험체수를 보여주는 것이다.
도 3은 24주째까지의, 입원을 초래하는 천식 악화 판정을 받은 누적 피험체수를 보여주는 것이다.
도 4는 벤랄리주맙을 이용한 치료법이 호산구 계수에 미치는 효과를 보여주는 것이다.

상세한 설명

"하나의"("a" 또는 "an") 실체라는 용어는 하나 이상의 상기 실체를 의미한다는 것에 주목하여야 한다; 예를 들어, "하나의 항IL-5α 항체"는 하나 이상의 항IL-5α 항체를 나타내는 것으로 이해된다. 따라서, "하나의"("a" 또는 "an"), "하나 이상의," "1 이상의"라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.

본원에서 천식의 급성 악화의 재발의 병력이 있는 환자에서 상기 재발의 횟수 및 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다. 제공되는 방법은 환자에게 유효량의, 인터루킨-5 수용체, 예를 들어, 인터루킨-5 수용체의 알파 서브유니트(IL-5Rα)에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 한 측면은 천식의 이전의 중증 급성 악화의 병력이 있는 환자에게 유효량의 항인터루킨-5 수용체 (IL-5R) 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 단계를 포함하는, 천식 환자에서 천식의 급성 악화의 횟수 및 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 항체는 IL-5Rα에 특이적으로 결합한다. 특정 측면에서, 환자는 응급실로 진찰을 받으러 가거나, 또는 중증의 천식 악화로 입원하는 환자이다.

본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편으로는 단일클론 항체, 합성 항체, 다중특이성 항체(이중특이성 항체 포함), 인간 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체, 단일 쇄 Fv(scFv: single-chain Fv)(이중특이성 scFv 포함), 단일 쇄 항체, Fab 단편, F(ab") 단편, 이황화 결합된 Fv(sdFv), 및 상기 중 임의의 것의 에피토프 결합 단편을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특히, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항체는 면역글로불린 분자, 및 면역글로불린 분자의 면역학상 활성인 부위를 포함한다. 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 면역글로불린 분자는 임의 유형(예컨대, IgG, IgE, IgM, IgD. IgA 및 IgY), 부류(예컨대. IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2), 또는 면역글로불린 분자의 서브부류의 것일 수 있다.

본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항체(또는 그의 단편)의 비제한적인 예는 미국 특허 출원 공개 번호 US 2010/0291073 A1(상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다)에서 살펴볼 수 있다. 추가의 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열 번호 1-4의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함한다. 구체적인 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열 번호 1 및 3의 아미노산 서열을 포함한다. 구체적인 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열 번호 2 및 4의 아미노산 서열을 포함한다.

본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 증가된 효과기 기능을 가지도록 조작될 수 있다. 효과기 기능을 증가시키는 방법의 비제한적인 예는 미국 특허 번호 제5,624,821호, 제6,602,684호, 제7,029,872호, 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0067930 A1, 2005/0272128 A1, 2005/0079605 A1, 2005/0123546 A1, 2004/0072290 A1, 2006/0257399 A1, 2004/0261148 A1, 2007/0092521, 2006/0040325 A1, 및 2006/0039904 A1, 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 04/029207, WO03/011878, WO05/044859, WO06/071856, 및 WO06/071280에서 살펴볼 수 있다. 효과기 기능을 변경시키기 위해 항체의 Fc 영역을 조작하는 방법은 당업계에 공지되어 있다(예컨대, 미국 특허 공개 번호 20040185045 및 PCT 공개 번호 WO 2004/016750(상기 둘 모두 (Koenig) 등에 의한 것으로, 여기에는 FcγRIIA에 대한 결합 친화도와 비교하여 FcγRIIB에 대한 결합 친화도를 증진시키기 위해 Fc 영역을 변경시키는 것이 기술되어 있다); 또한, PCT 공개 번호 WO 99/58572((Armour) 등), WO 99/51642((Idusogie) 등), 및 U.S. 6,395,272((Deo) 등)(상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다) 참조). FcγRIIB에의 결합 친화도를 감소시키기 위해 Fc 영역을 변형시키는 방법 또한 당업계에 공지되어 있다(예컨대, 미국 특허 공개 번호 20010036459 및 PCT 공개 번호 WO 01/79299(상기 둘 모두 (Ravetch) 등))(상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다)). 야생형 Fc 영역과 비교하여 FcγRIIA 및/또는 FcγRIIB에 대한 결합 친화도가 증진된 변이체 Fc 영역을 가지는 변형된 항체 또한 기술되어 있다(예컨대, PCT 공개 번호 WO 2004/063351(Stavenhagen) 등)(상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다))).

글리코실화 패턴이 변경된 항체 생성을 통해서도 또한 항체 효과기 기능을 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 글리코실화 유형이 변경된 항체, 예컨대, 푸코실 잔기의 양이 감소된 비푸코실화된/저푸코실화된 항체, 또는 양분 GlcNac 구조가 증가된 항체를 제조할 수 있다. 상기 변경된 글리코실화 패턴이 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증되었다. 예를 들어, 글리코실화 기구가 변경된 숙주 세포에서 항체를 발현시킴으로써 상기 탄수화물을 변형시킬 수 있다. 글리코실화 기구가 변경된 세포는 당업계에 기술되어 있고, 이는 여기서 본 발명의 재조합 항체를 발현시켜 글리코실화가 변경된 항체를 제조하는 것인 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, EP 1,176,195(Hanai) 등)에는 푸코실 트랜스퍼라제를 코딩하는 FUT8 유전자가 기능상 파괴되어 있는 세포주로서, 상기 세포주에서 발현된 항체는 저푸코실화를 보이는 것인 세포주가 기술되어 있다. PCT 공개 WO03/035835(Presta)에는 푸코스를 Asn(297) 연결된 탄수화물에 부착시킬 수 있는 능력이 감소되어 있고, 따라서, 숙주 세포에서 발현되는 항체를 저푸코실화시키는 것인, 변이체 CHO 세포주, Led 3 세포가 기술되어 있다(또한, 문헌 [Shields, R. L. et al., (2002) J. Biol . Chem . 277:26733-26740] 참조). PCT 공개 WO 99/54342((Umana) 등)에는 당단백질 변형 글리코실 트랜스퍼라제(예컨대, 베타(1,4)-N-아세틸글루코스아미닐트랜스퍼라제 III(GnTIII))을 발현하도록 조작된 세포주로서, 상기 조작된 세포주에서 발현된 항체는 증가된 양분 GlcNac 구조를 나타내고, 이로써, 항체의 ADCC 활성은 증가된 것인 세포주가 기술되어 있다(또한 문헌 [Umana et al., (1999) Nat . Biotech . 17:176-180] 참조).

특정 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 대한 변경된 효과기 기능은 미국 특허 출원 공개 번호 US 2008/0095765 A1(상기 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다)에 기술되어 있다.

척추동물 시스템에서 면역글로불린의 기본 구조는 상대적으로 잘 이해되고 있다. 예컨대, 문헌 [Harlow et al., (1988) Antibodies: A Laboratory Manual (2nd ed.; Cold Spring Harbor Laboratory Press)] 참조할 수 있다.

한 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 벤랄리주맙과 동일한 에피토프에 특이적으로 결합한다. 구체적인 측면에서, 항체는 벤랄리주맙 또는 그의 항원 결합 단편이다. 추가의 구체적인 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 항체가 벤랄리주맙이 아닐 경우, 벤랄리주맙과 동일한 에피토프에 특이적으로 결합한다.

한 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열 번호 5의 잔기 1-102 내의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 구체적인 측면에서, 항체는 벤랄리주맙이다. 추가의 구체적인 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 항체가 벤랄리주맙이 아닐 경우, 서열 번호 5의 잔기 1-102 내의 에피토프에 특이적으로 결합한다.

한 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열 번호 5의 잔기 40-67 내의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 구체적인 측면에서, 항체는 벤랄리주맙이다. 추가의 구체적인 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 항체가 벤랄리주맙이 아닐 경우, 서열 번호 5의 잔기 40-67 내의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 한 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열 번호 5의 잔기 52-67 내의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 구체적인 측면에서, 항체는 벤랄리주맙이다. 추가의 구체적인 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 항체가 벤랄리주맙이 아닐 경우, 서열 번호 5의 잔기 52-67 내의 에피토프에 특이적으로 결합한다.

한 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열 번호 5의 잔기 61을 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체이다. 구체적인 측면에서, 항체는 벤랄리주맙이다. 추가의 구체적인 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용하기 위한 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 항체가 벤랄리주맙이 아닐 경우, 서열 번호 5의 잔기 61을 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체이다.

특정 측면에서, 천식 환자는 12세 이상의 인간이다. 특정 측면에서, 환자는 급성 악화의 병력이 있는 환자이다. 특정 측면에서, 급성 악화는 문헌 [Expert Panel Report 3:Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, National Asthma Education and Prevention Program (2007)] ("NAEPP 가이드라인즈(NAEPP Guidelines)")] (상기 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다)에 따라 중증으로 분류된다.

특정 측면에서, 환자의 급성 악화는 (a) 천명; (b) 호흡곤란; 또는 (c) 기침; 및 (d) 1초간 강제 호기량(FEV₁) 또는 최대 호기 유량(PEF)이 예측치의 약 60% 내지 약 80% 이하, 또는 기관지 확장제로 치료한 이후의 그의 예상 정상치의 약 70% 이하인 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 특징으로 한다.

특정 측면에서, 환자의 천식의 급성 악화는 병원 응급실(ED) 방문, 1, 2, 3, 4, 5일 이상의 병원 입원, 또는 심지어는 1, 2, 3, 4, 5일 이상의 중환자실 입원을 요구할 수 있다. 특정 측면에서, 환자의 천식의 급성 악화는 병원 응급실(ED) 방문, 1일 이상의 병원 입원, 또는 심지어는 1일 이상의 중환자실 입원을 요구할 수 있다. 특정 측면에서, 환자는 의사가 권고한 지시 사항 및/또는 처방된 요법, 예컨대, NAEPP 가이드라인즈에서 언급된 것에 완전히 순응하거나, 중간 정도로 순응하거나, 또는 불순응한다.

특정 측면에서, 환자는 주당, 매일 2회 초과로, 또는 매일 수회일 정도로 빈번하게 천식 증상의 소견을 보이는 바와 같이, 천식 조절이 잘 안되는 것으로 보일 수 있다. 특정 측면에서, 환자는 주당, 매일 2회 초과로, 또는 매일 수회일 정도로 빈번하게 기관지 확장제 (예컨대, 단기 또는 장기 지속 β2-효능제, 항콜린제, 또는 테오필린) 치료를 요구한다. 특정 측면에서, 환자의 악화는 조절하기 위해 다회에 걸친 기관지 확장제 치료를 요구하거나, 기관지 확장제 치료에 대해 난치성이다.

특정 측면에서, 천식의 급성 악화, 예컨대, 천식의 중증 급성 악화로 의사 사무실 또는 ED로 진찰을 받으러 가는 환자는 단일 용량의 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여받는다. 최대 12주 이상 동안 호산구 계수를 감소시키거나, 고갈시킬 수 있는 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙의 능력을 고려해 볼 때(US 2010/0291073 참조), 급성 악화의 빈도 및 중증도를 감소시키는 데 있어서 환자에게 이익을 계속해서 제공하면서, 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙을 단 1회 또는 저빈도로 투여할 수 있다. 추가의 측면에서, 환자는 추가의 후속 용량을 투여받는다. 후속 용량은 환자의 연령, 체중, 의사의 지시 사항에 순응할 수 있는 능력, 임상 평가, 호산구 계수(혈액 또는 객담 호산구, 또는 호산구성 양이온 단백질(ECP: eosinophilic cationic protein) 측정), 또는/및 주치의의 판단을 비롯한, 다른 인자에 따라 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 평가는 예를 들어, 질환 활성 평가(폐활량 측정법, 동시 구제 약물 치료 사용, 흡입식 코르티코스테로이드 추가 요구, 및 의사의 종합 평가[PGA: Physician's Global Assessment]); 환자 보고 결과, 예컨대, 천식 조절 설문지(ACQ: asthma control questionnaire) 및 천식 삶의 질 설문지(AQLQ: asthma quality of life questionnaire); 건강 관리 자원 활용 및 경제; 안전성 평가, 예컨대, 유해 사례 및 중증 유해 사례(SAE: serious adverse event) 평가, 신체 검사, 활력 징후, 혈청 화학법, 혈액학적 방법, 요검사, 및 호산구성 양이온 단백질(ECP), IL-6, 및 C 반응성 단백질(CRP: C-reactive protein); 약동학적 성질(PK), 및 면역원성을 포함할 수 있다. 추가로, 시료를 호산구 유래 단백질, 예컨대, 주요 기초 단백질(MBP: major basic protein) 및 호산구 유래 신경독소(EDN: eosinophil-derived neurotoxin); 혈장 에오탁신 수준; 및 인터루킨 측정치에 대해 분석할 수 있다. 투약 사이의 간격은 매 5주, 매 6주, 매 8주, 매 10주, 매 12주 이상의 간격일 수 있다. 특정 측면에서, 투약 사이의 간격은 매 12주일 수 있다. 특정 측면에서, 단일 용량 또는 제1 용량은 환자가 급성 악화, 예컨대, 경미한, 중간 정도의 또는 중증의 악화를 보인 후 단시간 이내에 천식 환자에게 투여된다. 예를 들어, 단일 용량 또는 제1 용량의 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙은 현 진료소 또는 병원 방문 동안, 또는 매우 중증의 악화인 경우에는, 벤랄리주맙 투여 이전에 환자의 증상이 안정화되도록 하면서, 급성 악화를 보인 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7일 이상 이내에, 예컨대, 7일 이내에 투여될 수 있다.

환자에게 투여되는 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙의 투여량은 다양한 파라미터, 예컨대, 환자의 연령, 체중, 임상 평가, 호산구 계수(혈액 또는 객담 호산구, 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정 또는 호산구 유래 신경독소(EDN) 측정), 또는/및 주치의의 판단을 비롯한, 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 특정 측면에서, 투여량 또는 투여 간격은 객담 호산구 수준에 의존하지 않는다. 특정 측면에서, 환자는 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙을 하나 이상의 용량으로 투여받으며, 여기서, 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 2.0 mg/kg, 예를 들어, 약 0.03 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg, 또는 약 0.3 mg/kg 내지 1 mg/kg이다. 특정의 구체적인 측면에서, 환자는 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙을 하나 이상의 용량으로 투여받으며, 여기서, 용량은 약 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 또는 1.0 mg/kg이다.

특정 측면에서, 본원에서 제공되는 방법에 따른 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙의 투여는 비경구 투여를 통해 이루어진다. 예를 들어, 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙은 정맥내 주입에 의해, 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.

특정 측면에서, 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙은 본원에서 제공되는 방법에 따라 추가의 천식 요법과 조합하여, 또는 그와 함께 투여된다. 상기와 같은 요법으로는 제한 없이, 흡입식 코르티코스테로이드 요법, 장기 또는 단기 기관지 확장제 치료, 산소 보충, 또는 예컨대, NAEPP 가이드라인즈에 기술되어 있는 바와 같은 다른 표준 요법을 포함한다. 특정 측면에서, 본원에서 제공되는 방법, 즉, 급성 악화의 병력이 있는 천식 환자에게 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙을 투여하는 것을 사용하는 것이 표준 형태의 천식 관리에의 순응이 잘 이루어지지 않는 상황하에서 보조 요법으로서의 역할을 한다.

본원에서 제공되는 방법은 천식의 급성 악화의 횟수 및 중증도를 유의적으로 감소시킬 수 있다. 빈도 및 중증도의 감소는 큰 환자 집단에 기초하여 예측되는 악화의 예상 빈도 및 중증도에 기초하여, 또는 개별 환자의 악화 병력에 기초하여 측정될 수 있다. 특정 측면에서, 환자 집단은 더욱 빈번하고 심한 악화를 보이는 환자(예컨대, 긴급, 계획에 없던 치료, 입원, 또는 ICU 입원을 요구하는 환자), 또는 과거에 경구용 전신 코르티코스테로이드를 요구하는 ≥2회의 악화를 보이는 환자이다.

특정 측면에서, 본원에서 제공되는 방법, 즉, 급성 악화의 병력이 있는 천식 환자에게 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙을 투여하는 것을 사용하면, 환자의 병력에 따라 예상되는 악화의 횟수와 비교하여, 또는 12주 동안의 기간에 걸쳐 유사 환자 집단에서 예상되는 악화의 평균 횟수와 비교하여, 항체 또는 그의 항원 결합 단편 투여 이후, 상기와 동일한 기간에 걸쳐 환자가 경험하게 되는 급성 악화의 횟수는 감소된다. 특정 측면에서, 환자는 후속 용량의 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙을 일정 간격으로, 예컨대, 매 6주마다, 매 8주마다, 매 12주마다, 또는 환자의 연령, 체중, 의사의 지시 사항에 순응할 수 있는 능력, 임상 평가, 호산구 계수(혈액 또는 객담 호산구, 또는 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정), 또는/및 주치의의 판단을 비롯한, 다른 인자에 기초하여 계획대로 받을 수 있다. 본원에서 제공되는 방법을 사용하면, 재발성 급성 악화의 빈도는 12주 동안의 기간에 걸쳐 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75% 또는 100%만큼 감소될 수 있다. 특정 측면에서, 본원에서 제공되는 방법을 사용하면, 재발성 급성 악화의 빈도는 50%만큼 감소될 수 있고, (입원을 요구하는) 중증의 악화의 빈도는 60%만큼 감소될 수 있다.

다른 측면에서, 본원에서 제공되는 방법, 즉, 급성 악화의 병력이 있는 천식 환자에게 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙을 투여하는 것을 사용하면, 환자의 병력에 따라 예상되는 악화의 횟수와 비교하여, 또는 24주 동안의 기간에 걸쳐 유사 환자 집단에서 예상되는 악화의 평균 횟수와 비교하여, 항체 또는 그의 항원 결합 단편 투여 이후, 상기와 동일한 기간에 걸쳐 환자가 경험하게 되는 급성 악화의 횟수는 감소된다. 특정 측면에서, 환자는 후속 용량의 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙을 일정 간격으로, 예컨대, 매 6주마다, 매 8주마다, 매 12주마다, 또는 환자의 연령, 체중, 의사의 지시 사항에 순응할 수 있는 능력, 임상 평가, 호산구 계수(혈액 또는 객담 호산구, 또는 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정), 또는/및 주치의의 판단을 비롯한, 다른 인자에 기초하여 계획대로 받을 수 있다. 특정 측면에서, 간격은 매 12주마다이다. 본원에서 제공되는 방법을 사용하면, 재발성 급성 악화의 빈도는 24주 동안의 기간에 걸쳐 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75% 또는 100%만큼 감소될 수 있다.

특정 측면에서, 본원에서 제공되는 방법, 즉, 급성 악화의 병력이 있는 천식 환자에게 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙을 투여하는 것을 사용하면, 환자의 병력에 따라 예상되는 악화의 중증도와 비교하여, 또는 유사 환자 집단에서 예상되는 악화의 중증도와 비교하여, 하나 이상의 급성 악화의 중증도는 감소된다. 특정 측면에서, 환자는 후속 용량의 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙을 일정 간격으로, 예컨대, 매 6주, 매 8주, 매 12주마다, 또는 환자의 연령, 체중, 의사의 지시 사항에 순응할 수 있는 능력, 임상 평가, 호산구 계수(혈액 또는 객담 호산구, 또는 호산구성 양이온 단백질(ECP) 측정), 또는/및 주치의의 판단을 비롯한, 다른 인자에 기초하여 계획대로 받을 수 있다.

예를 들어, 일부 측면에서, 응급실 방문을 요구하는 환자가 경험하게 되는 급성 악화의 횟수는 환자의 병력에 따라 예상되는 병원 입원 횟수에 비하여, 또는 유사 환자 집단에서 예상되는 병원 입원의 평균 횟수와 비교하여 12주, 24주 이상의 기간 동안에 걸쳐 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75% 또는 100%만큼 감소될 수 있다. 특정 측면에서, 응급실 방문을 요구하는 환자가 경험하게 되는 급성 악화의 횟수는 약 50%만큼 감소될 수 있다. 다른 측면에서, 병원 입원을 요구하는 급성 악화의 횟수는 환자의 병력에 따라 예상되는 병원 입원 횟수에 비하여, 또는 유사 환자 집단에서 예상되는 병원 입원의 평균 횟수와 비교하여 12주, 24주 이상의 기간 동안에 걸쳐 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75% 또는 100%만큼 감소될 수 있다. 특정 측면에서, 병원 입원을 요구하는 급성 악화의 횟수는 약 50%만큼 감소된다. 추가로, 병원 입원을 요구하는 급성 악화에서, 본원에서 제공되는 방법을 사용하면, 유사 환자 집단에서 예상되는 평균 입원 기간과 비교하여, 환자의 병력에 따라 예상되는 입원 기간은 단축될 수 있거나, 또는 예컨대, 요구되는 입원 기간은 환자의 병력에 따라 예상되는 입원 기간에 비하여, 또는 유사 환자 집단에서 예상되는 평균 입원 기간과 비교하여 1일, 2일, 3일, 4일 이상만큼 단축될 수 있다.

유사하게, 본원에서 제공되는 방법, 즉, 급성 악화의 병력이 있는 천식 환자에게 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙을 투여하는 것을 사용하면, ICU 입원을 요구하는 입원 횟수를 감소시키고, 임의의 ICU 입원 기간을 단축시킬 수 있다.

한 측면에서, 본원에서 제공되는 방법, 즉, 급성 악화의 병력이 있는 천식 환자에게 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙을 투여하는 것을 사용하면, 환자에서 후속되는 악화의 발병 이전 또는 그 이후에 측정되는, 혈청 중 또는 유도된 객담 중의 호산구 계수는 감소될 수 있다. 순환 호산구 계수 또는 유도된 객담 호산구 계수는 예를 들어, 병력, 유세포 측정법을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 순환 호산구 계수 또는 유도된 객담 호산구 계수는 상업적으로 이용가능한 키트 중 어느 하나에 의해 측정될 수 있다. 특정 측면에서, 본원에서 제공되는 방법, 즉, 급성 악화의 병력이 있는 천식 환자에게 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙을 투여하는 것을 사용하는 것이 후속되는 악화의 발병 이전 또는 그 이후에 측정되는 순환 또는 유도된 객담 호산구 계수에 인지할 정도의 영향을 미치지는 않는다. 특정 측면에서, 급성 악화의 병력이 있는 천식 환자는 기준선에서 인지할 정도로 증가된 순환 또는 유도된 객담 호산구 계수를 가지지 않으며, 따라서, 호산구 계수의 감소는 측정될 수 없다.

특정 측면에서, 천식 환자는 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙 투여 이전에 약 0 내지 약 350개의 세포/㎕의 절대 순환 호산구 계수를 가진다. 구체적인 측면에서, 천식 환자는 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙 투여 이전에 약 40, 약 70, 또는 약 150개의 세포/㎕ 의 절대 순환 호산구 계수를 가진다. 특정 측면에서, 천식 환자는 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙 투여 이후 1주 이상, 2주 이상, 6주 이상, 8주 이상, 또는 12주 이상 경과한 시점에 약 0 내지 약 200개의 세포/㎕의 절대 순환 호산구 계수를 가진다. 구체적인 측면에서, 천식 환자는 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙 투여 이후 1주 이상, 2주 이상, 6주 이상, 8주 이상, 또는 12주 이상 경과한 시점에 약 1, 약 3, 약 5, 약 10, 약 30, 약 50, 약 60, 또는 약 75개의 세포/㎕의 절대 순환 호산구 계수를 가진다. 특정 측면에서, 천식 환자는 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙 투여 이후 약 8주, 약 10주, 약 12주, 약 18주, 또는 약 24주째까지 검출가능한 순환 호산구를 가지지 않는다. 특정 측면에서, 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙 투여 이전의 천식 환자의 절대 순환 호산구 계수는 항IL-5Rα 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 벤랄리주맙 투여 이후 1주 이상, 2주 이상, 6주 이상, 8주 이상, 또는 12주 이상 경과한 시점에 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%만큼 감소된다.

한 측면에서, 질환 지표 또는 증상은 유도된 객담 중 호산구의 비율(%)이다. 유도된 객담 중 호산구의 비율(%)은 예를 들어, 문헌 [Belda et al., (2000) Am J Respir Crit Care Med 161:475-478]에 기술된 방법을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 유도된 객담 중 호산구의 비율(%)은 상업적으로 이용가능한 키트 중 어느 하나에 의해 측정될 수 있다.

실시예

실시예 1 : 환자 및 방법

(a) 피험체

본 연구에서 피험체는 의사에 의해 최소 2년간 지속적으로 천식 진단을 받은 18세부터 60세까지의 피험체였고, 이들은 지난 3개월 동안 지속적으로 천식에 대한 미국 국립 심장, 폐, 혈액 연구원(NHLBI: National Heart Lung and Blood Institute) 가이드라인즈를 충족시켰다. 피험체는 응급실("ED")에서 제시하는 대로 최소 2시간 동안 계속해서 진행된 천식 악화에 대하여 평가를 받은 환자로부터 동원되었다. 자격을 갖춘 환자는 ED 또는 응급 의료 시스템(EMS: emergency medical system)에서 흡입식 기관지 확장제를 이용한 치료를 2회 이상 받았고, 1초간 강제 호기량(FEV₁) 또는 최대 호기 유량(PEF)이 예측치의 70% 이하인 것으로 정의된 불완전 임상 반응을 보였다는 것이 분명하였다. 추가로, 상기 환자는 지난 12개월 동안 긴급 치료 방문을 요구하는 1 이상의 다른 천식 악화 또한 경험한 것이 분명하였다. 피험체가 총 노출이 연간 20팩 이하인 직접 담배 흡연가인 경우도 허용되었지만, 의사에 의해 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease)으로 진단된 경우는 허용되지 않는다. 본 연구 참여에 대한 다른 배제 사항으로는 본 연구 등록시 또 다른 급성 질병을 앓는 경우, > 38.6℃의 열이 있는 경우, 아스피린 유도성 천식 발작이 있는 경우, 기관지연축과 함께 아나필락시스/아나필락시스 유사 반응을 보이는 경우, 급성 흡입법에 노출된 경우, 기생충 감염의 증상을 보이거나, 그에 노출된 경우, 및 면역결핍증을 포함한다. 모든 피험체는 본 연구에 참여하기 이전에 사전 동의서를 작성하였다.

(b) 연구 디자인

본 연구는 2009년 2월부터 2011년 3월 사이에 미국 및 캐나다 전역의 15곳의 현장에서 수행된 2기, 다기관, 무작위화된, 이중 맹검, 위약 대조군 연구였다(ClinicalTrials.gov 번호: NCT00768079).

연구 디자인은 도 1a에 개요되어 있다. 본 연구에 참여하기로 동의한 환자에서 호산구 계수 스크리닝을 수행하고, 최대 7일 후까지 위약 또는 벤랄리주맙 투약을 수행할 수 있었다. 처리 전, 피험체는 임상적으로 안정하여야 하고, FEV₁은 예측치의 30-70%여야 했다. 기준선 호산구 계수가 450개의 호산구/㎣ 초과 또는 미만인 것에 의해 피험체를 계층화하고, 벤랄리주맙(0.3 mg/kg 내지 1.0 mg/kg)에 대한 두 처리 아암 중 하나로 무작위화한 후, 2:1의 비율로 능동 처리군 또는 위약군으로 추가로 무작위화하였다. 0.3 mg/kg의 경우, 대략 84일이고, 1.0 mg/kg의 경우, >84일인 예측 호산구감소증 지속 기간에 기초하여 용량을 선택하였다. 위약 및 벤랄리주맙의 용량은 외관상은 동일하였다(보충 부록 도 1). 쌍방향 음성/웹 자동 응답 시스템에 의해 무작위화를 수행하였다. ED 또는 병원으로부터 퇴원할 때, 모든 피험체는 7일 이상 동안 최소 40 mg/일의 프레드니손 또는 등가물을 받았고, 흡입식 코르티코스테로이드에 대한 처방을 받았다. 피험체는 임상적으로 안정하여야 하고, FEV₁은 투약 전 예상 정상치의 ≥30%인 것으로 입증되었다. 천식 악화로 피험체의 자격을 제한한 후, 최대 7일째까지 피험체에게 30분 이상 동안에 결쳐 위약 또는 벤랄리주맙을 단일 IV 주입으로서 투여하는 투약을 수행하였다.

투약 후 총 168일 동안 피험체에서 진행되었다. 투약 후 7, 42 및 84일째에 계획대로 진료소 방문이 이루어졌다. 추가로, 피험체는 28, 63, 112, 140, 및 168일째 전화 통화하였다. 연구 측정은 FEV₁, 천식 조절 설문지(ACQ), 및 천식 삶의 질 설문지(AQLQ)(예컨대, 문헌 [Juniper EF, et al., Chest 115(5): 1265-70 (1999)], 및 [Juniper EF, et al., Eur Respir J. 14(4):902-1 (1999)]), 구제 약물 치료 사용, 의사의 건강 상태 평가, 건강 관리 자원 활용, 안전성 평가, 약동학적 성질, 및 면역원성을 포함하였다.

1차 천식 악화 자격 제한은 치료하는 건강 관리 제공자에 의해 NAEPP 가이드라인즈에 따라 진행되었다. ED 또는 병원으로부터 퇴원할 때, 모든 피험체는 최소 7일간의 40 mg/일의 프레드니손 또는 등가물을 공급받았고, 흡입식 코르티코스테로이드(ICS)에 대한 처방을 받았다. 천식 악화로 피험체의 자격을 제한한 후, 최대 7일째까지 피험체에게 30분 이상 동안에 결쳐 위약 또는 벤랄리주맙을 단일 IV 주입으로서 투여하는 투약을 수행하였다.

1차 효능 결과는 12주째 ≥1회의 악화인 피험체의 비율이었다. 2차 결과로는 4 및 24주째 악화를 보이는 피험체의 비율, 전성 평가, 천식 증상 변화, 건강과 관련된 삶의 질, 폐 기능, 호산구 계수, 및 건강 관리 자원 활용을 포함하였다. 연구의 맹검 해제 및 데이터 분석 이전에 12주째 악화의 시간 가중률을 효능 종점으로서 추가하였다. 본 연구에서 천식 악화는 1) 구제 알부테롤 또는 코르티코스테로이드 사용 이후 2시간 이내에 해소되지 않았고, 계획에 없던 의료 방문을 요구한 천식 증상 증가, 또는 2) 계획된 연구 방문 동안 피험체가 천식의 급성 증상 및 PEF 또는 FEV₁의 ≥20%의 감소를 보이고, 조사관의 의견에 따르면, 치료를 요구한 것인 것으로 정의하였다. 각 천식 악화 발병일에 대해, 건강 관리 제공자 또는 ED 방문일, 받은 치료법, 및 해소일자를 수집하였다. 악화 사이에는 악화 해소 후 7일간의 임상적 안정이 요구되었다. 보고된 악화를 맹검 방식으로 판정하여 보고된 악화가 프로토콜 정의를 충족시켰는지 여부를 측정하였다. 프로토콜 정의에 따라 이전 악화 후 7일 이내에 발생한 악화는 단일 천식 악화로 계수하였다.

(c) 안전성 평가

위약 또는 벤랄리주맙 투여 후 24주째까지 유해 사례를 모니터링하였다. 다른 평가로는 신체 검사, 활력 징후 모니터링, 및 실험 측정을 포함한다.

(d) 통계학적 분석

조합된 벤랄리주맙 처리군와 위약군 사이의 차이를 검정하기 위해 0.05의 양측 알파 수준을 이용하여 피셔(Fisher) 정확 검정을 사용함으로써 1 이상의 천식 악화를 보이는 피험체의 비율에 대한 표본 크기를 계산하였다. 108명의 피험체(위약군 36명 및 조합된 벤랄리주맙군 72명)를 이용하였을 때, 악화율 50%의 차이를 검출하는 본 연구의 검정력은 80%였다. 12주째 위약군의 천식 악화율은 60%이고, 알파 수준은 0.05인 것으로 가정하였다.

보고된 악화를 맹검 방식으로 판정하여 악화가 프로토콜 정의를 충족시켰는지 여부를 측정하였다. 천식 악화 발병일이 이전 악화 종료일로부터 7일 이내에 발생하였다면, 악화는 이전 악화의 연속인 것으로 간주하였다.

일정 기간 동안의 천식 악화/입원 가중률은 (총 악화/입원 횟수)/(인년 계속 관리 총 지속 기간)과 같았다. 각 피험체에 대한 인년 계속 관리는 (1차 투여과 최종 접촉 또는 컷 오프(어느 쪽이 처음이든 간에) 사이의 일수)/365.25일과 같았다. 차감 계산 옵션을 이용하는 푸아송(Poisson) 모델을 통해 조합된 처리군과 위약군 사이의 천식 악화/입원 가중률을 비교하였다. 상기 비율 감소는 푸아송 회귀 모델에서 조합된 처리군에 대한 계수의 지수화를 취하여 계산하였다.

본 효능 분석에서는 평가가능 집단 및 치료 의향 집단이 사용되었고, 연구용 생성물을 1회 이상 투약받은 피험체들은 모두 안전성 분석에 포함되었다. 피험체가 연구용 생성물을 받고, 이어서, 연구 42일째까지 프로토콜에 따라 진행되었다면, 평가가능한 것으로 간주하였다. 결측 데이터는 데이터 대체 없이, 결측인 것으로 처리하였다.

1차 중간 분석에 앞서, 연구 12주째까지의 천식 악화 가중률을 1차 효능 종점 하나로 추가하고, 중간 맹검 해제 분석 계획하에 문서로 작성하였다.

(e) 천식 악화 판정

천식 악화를 스폰서 의료 모니터에 의해 맹검 방식으로 판정하여 보고된 악화가 프로토콜 정의를, 특히-계획에 없던 의료 방문 요구 및 악화 사이의 7일 동안의 안정과 관련하여 이를 충족시켰는지 여부를 측정하였다. 본 연구팀의 구성원이 아닌 제2의 사람에서는 독립된 데이터 판정을 수행하였다. 두 검토자 사이의 합의 동의에 의해 그 차이를 해소하였다.

건강 관리 제공자와의 접촉 없이 집에서 진행된 천식 악화는 받은 처리와는 상관 없이 악화로서 계수하지 않았다. 이전 악화 해소 후 7일 이내에 후속 악화로 바로 이어진 천식 악화는 단일 악화로서 계수되었다. 예를 들어, 피험체는 악화를 경험하고, 응급실(ED)에 가서 치료받고 퇴원할 수 있다. 이어서, 피험체에서 재발이 일어나고, 추가 치료를 위해 7일 이내에 ED로 복귀하였다면, 이는 ED 치료를 요구하는 단일 천식 악화로서 처리할 것이다. 상기의 같은 피험체가 7일 이내에 병원에 복귀하여 입원하였다면, 병원 치료를 요구하는 단일 천식 악화로서 처리할 것이다. 일부 경우에서, 피험체는 다회에 걸쳐(>2회) 사례를 경험하였고, 이는 단일 악화로서 계수되었다. 각 사레를 별개로 계수하였는 바, 상기 판정 과정은 건강 관리 자원 활용 분석에는 적용시키지 않았다.

실시예 2: 결과

(a) 등록 및 기준선 특징

급성 천식 악화를 앓는 백 서른 여섯(136)명의 피험체를 스크리닝하고, 110명이 본 연구에 등록하였다. 위약군 중 2명의 피험체는 투약 이후의 외래 계속 관리에서 실패하였고, 이를 평가가능 집단에 포함시키지 않았다. 백 여덟명(108명) 피험체는 42일째까지 평가를 완료하였고, 84일째인 1차 종점에서 평가가능한 것(36명의 피험체/군)으로 간주하였다(도 1b). 전체적으로, 110명의 무작위화된 피험체 중 80명(73%) 전체 24주 동안 진행되었다. 본 연구 집단의 인구 통계 및 기준선 천식 특징이 하기 표 1에 제시되어 있다. 3개의 코호트는 연구 등록시 천식 병력 및 천식 조절과 관련하여 유사하였다. 본 연구에서 피험체 중 대다수는 BMI > 30인 비만이었다. 천식 조절 설문지(ACQ) 점수는 높고, 천식 삶의 질 설문지(AQLQ) 점수는 낮았다. 급성 천식으로 인해 응급실로 진찰을 받으러 가는 환자의 경우에는 예상되지 못했다.

투약 당일 기준선에서의 인구 통계 및 임상 특징은 BMI 및 처리 후 FEV₁을 제외하면 유사하였다(표 1). 초기 치료 및 연구 진행 과정 동안, 둘 모두에서 전신 코르티코스테로이드 사용은 모든 처리군에서 유사하였다(하기 표 2).

(b) 효능

12주째까지 ≥1회의 천식 악화를 경험한 피험체의 비율은 위약군 대 조합된 처리군에 대하여 각각 14/36(38.9%) 대 24/72(33.3%; P=.67)이었다(하기 표 3). 12주째까지 ≥2회의 천식 악화를 경험한 피험체의 비율은 위약군 대 조합된 처리군에 대하여 각각 9/36(25%) 대 5/72(6.9%; P=.01)이었다(데이터는 나타내지 않음). 12주째까지 악화 수는 위약군 중 36명의 평가가능 피험체로부터 31, 및 조합된 처리군 중 72명의 평가가능 피험체로부터 31이었다(도 2). 위약군과 비교하여, 천식 악화율은 49%만큼 감소하였다(표 3). 천식 악화 가중률(악화/피험체/년)은 위약군의 경우, 3.59(95% CI: 2.44-5.10) 대 0.3 mg/kg의 경우, 1.05(95% CI 0.48-1.99; P=.001)(상대적 위험은 3.43(95% CI: 1.59-8.18))이고, 1.0 mg/kg의 경우, 2.61(95% CI 1.63-3.95, P=.250)(상대적 위험은 1.38(95% CI: 0.77-2.50)), 및 조합된 처리군의 경우, 1.82(95% CI 1.24-2.59; P=.007)(상대적 위험은 1.97(95% CI: 1.16-3.36))였다. 천식 악화 판정을 받은 62명 중 2명(위약군 및 0.3 mg/kg군에서 각각 1명씩)은 악화에 대해 전신 코르티코스테로이드 치료를 받지 않았다. 전신 코르티코스테로이드에 노출됨에 따라 기준선에서의 호산구 수준은 낮거나, 또는 측정불가능한 것인 피험체수에 기인하여 말초 혈액 호산구 수준에 기초한 천식 악화 분석은 유용하지 않았다. 호산구 계수가 높은(또는 낮은) 피험체수는 두 처리군 간에 유사하였다(표 1). 처리받은 피험체에서의 악화율은 스크리닝 시점에 호산구 계수가 ≤0.3 x 10³/㎕(1.90 악화/피험체/년; 95% CI 1.24-2.78)인 처리받은 피험체와 비교하여 호산구 계수가 >0.3 x 10³/㎕ (1.50 악화/피험체/년; 95% CI 0.49, 3.51)인 피험체와 유사하였다(하기 표 4).

≥1회의 천식 악화를 경험하고, 이로 인해 12주째까지 입원한 피험체수는 위약군 대 조합된 처리군에 대해 각각 7/36명(19.4%) 대 8/72명(11.1%; P=.25)였다. 12주째까지 입원에 이르게 하는 악화 수는 위약군의 36명의 평가가능 피험체에서 14, 및 조합된 처리군의 72명의 평가가능 피험체에서 11이었다(도 3). 위약과 비교하였을 때, 조합된 처리군에서 입원에 이르게 하는 판정된 악화 가중률(악화/피험체/년)은 60%만큼 감소하였다(표 3). 입원에 이르게 하는 악화 가중률은 위약군의 경우, 1.62(95% CI: 0.89-2.72) 대 0.3 mg/kg 군의 경우, 0.35(95% CI: 0.07-1.02; P=.016)(상대적 위험은 4.64(95% CI: 1.30-25.19)), 1.0 mg/kg 군의 경우, 0.95(95% CI: 0.41-1.87; P=.225)(상대적 위험은 1.71(95% CI: 0.67-4.71)), 및 조합된 처리군의 경우, 0.65(95% CI: 0.32-1.16; P=.022)(상대적 위험은 2.51(95% CI: 1.06-6.11))였다.

벤랄리주맙이 호산구 계수에 미치는 효과는 도 4 및 하기 표 5에 제시되어 있다. 호산구 계수의 현저한 감소는 두 용량 수준 모두에서 12주째까지 빠르고 지속으로 이루어졌다. 두 용량 수준 모두에 의해 호산구 유래 단백질: 호산구성 양이온 단백질(ECP) 및 호산구 유래 신경독소(EDN)의 감소도 유사하게 이루어졌다. 조합된 처리군의 경우, ECP는 기준선 평균(SD) 26.1(30.3) ㎍/L에서부터 84일째 8.6(9.1) ㎍/L로 감소하였고, EDN은 25.67(33.80) ng/mL에서부터 4.79(9.87) ng/mL로 감소하였다.

벤랄리주맙은 위약과 비교하여 폐 기능, ACQ, 또는 AQLQ에는 어떤 유의적인 효과도 없는 것으로 입증되었다. 기준선 값은 초기 천식 악화 동안 확립되었고, 상기 측정값은 모두 3개의 처리군 모두에서 다음 12주 동안에 유사하게 회복되었다(표 6).

건강 관리 자원 활용은 하기 표 7에 제시되어 있다. 24주째, 환자의 ED 방문에 있어서, 위약(2.95)과 비교하여 벤랄리주맙(가중률 4.32)으로 처리된 피험체에서 유의적으로 더 낮았다(p=0.02).

(c) 안전성

벤랄리주맙으로 처리된 피험체 중 ≥5%에서 발생하는 유해 사례(AE: adverse event)는 천식, 두통, 현기증, 기침, 발열, 기관지염, 불안, 근육 연축, 및 다한증이었다. 모든 AE의 중증도는 경미한 정도 내지 중간 정도였고, 자기 제한적이었다(하기 표 8). 중증의 유해 사례수는 상기 군들 사이의 수와 유사하였다. 벤랄리주맙과 관련된 것으로 간주되는 중즌의 AE를 경험한 피험체수는 발열(n=2), 빈맥(n=1), 및 불안(n=1)과 같았다. 처리군 중 6명의 피험체는 12주째에 어떤 임상적 후유증도 없이 항약물 항체를 가졌다.

(d) 논의

본 연구를 통해 1회 용량의 벤랄리주맙이 혈액 호산구 계수, 후속 악화의 횟수 및 중증도, 및 중증의 천식 악화로 인해 ED로 진찰을 받으러 갔던 피험체에서 건강 관리 사용을 유의적으로 감소시켰다는 것이 입증되었다. 그러나, 이는 ≥1회의 후속 악화를 경험한 피험체의 비율, 또는 중요한 지표, 예컨대, 폐 기능 및 자기 보고 삶의 질에는 어떤 영향도 주지 않았다. 그러나, ≥2회의 악화를 경험한 피험체의 비율은 위약과 비교하였을 때, 유의적으로 더 낮았다(P<.05).

병원 또는 ED 환경으로부터 퇴원한 급성 천식 환자는 재발 및 추가 악화의 위험이 있다. 본 연구의 피험체는 다회에 걸친 ED 방문, 병원 및 ICU 입원에 관한 지난 과거 이력으로 입증되는 바와 같이 중증의, 조절이 잘 안되는 전식을 앓았다. 그 중에서도 유사 환자 집단은 허용되는 천식 조절을 달성하기가 가장 어려운 것으로 입증되었다(문헌 [Moore WC, Peters SP. J Allergy Clin Immunol 117:487-494 (2006)]). 최적의 증가는 퇴원 후 조절을 회복하고 유지시키기 위해서는 전신(문헌 [Rowe BH et al., Acad Emerg Med 15:708-717 (2008)]) 및 흡입식(문헌 [Rowe BH et al., JAMA 257:2119-2126 (1999)]) 코르티코스테로이드가 필요하다는 것을 제안한다. 이전 연구에서는 또한 객담 중의 호산구를 감소시키는 데 중점을 둔 외래 환자 모니터링 전략법이 후속 천식 악화의 횟수를 감소시킨다 것이 입증되었다(문헌 [Bellido-Casado J, et al., Arch Bronconeumol 46(11): 587-93 (2010)]; [Green R, et al., Lancet 360:1715-21 (2002)]). 본 연구는 이러한 추론 과정을, 중증이고, 기관지 확장제 및 전신 코르티코스테로이드를 이용하는 표준 요법에 잘 반응하지 못하는 천식 악화를 보이며, ED로 진찰을 받으러 가는 불안정한 환자로까지 확장시킨다. 상기 피험체를 중증의 천식 악화 이후 단일 용량의 벤랄리주맙으로 처리한 결과, 후속되는 12주간에 걸쳐 긴급 치료 방문을 요구하는 악화의 횟수는 유의적으로 감소하였다. 12주째에 천식으로 병원에 입원하는 횟수는 특히 다회에 걸친 악화를 보인 피험체에서는 표준 치료 요법과 비교하여 조합된 처리군에서 60%만큼 감소하였다는 것은 중요하다. 이러한 결과는 유사 환자 집단에서 앞서 보고된 결과(문헌 [Haldar P, et al., N Engl J Med 360:973-84 (2009)])와 유사하다.

이론으로 제한하고자 하지 않으면서, 본 결과는 또한 단일 용량의 벤랄리주맙은 12주 이상의 장기간 동안에도 악화에 지속적인 효과를 보인다는 것을 제안한다. 그러나, 108명의 평가가능 환자 중 단지 80%만이 진행에 따라 12주째부터 24주째까지 전화 통화로 천식 악화 및 관련 유해 사례에 관하여 문의하였는 바, 상기 데이터에는 한계가 있다.

중증의 천식 악화 이후, 벤랄리주맙의 효능에 대해서 가능하게는 2가지로 설명될 수 있다. 거의 치명적인 천식(문헌 [Restrepo R and Peters J. Curr Opin Pulm Med 14:13-23 (2008)]) 및 천식 악화로 인해 ED로 진찰을 받으러 가는 환자에서의 객담 세포 계수(문헌 [Bellido-Casado J, et al., Arch Bronconeumol 46(11):587-93 (2010)])에 대한 연구는 이들 환자 대다수에서 기도 호산구는 증가되어 있다는 것을 제안한다. 퇴원시 ED 또는 병원에서 제공되는 전신 코르티코스테로이드 과정이 후속되는 21일 동안에 걸쳐 천식 악화를 감소시키는 데 효과적이다(문헌 [Rowe BH et al., Cochrane Database Syst Rev 3:CD000195 (2007)]). 벤랄리주맙은 장기간 동안에 걸쳐 지속적인 치료 효과로 혈액 및 기도, 둘 모두에서 전신 코르티코스테로이드에 의해서는 달성될 수 없는 수준으로까지 호산구 및 호염기구를 더 크게 감소시킨다(문헌 [Busse W, et al., JACI 125:1237-43 (2010)]; [Kolbeck R, et al., JACI 725:1344-53 (2010)].

이론으로 제한하고자 하지 않으면서, 천식 조절이 잘 안되고, 반본적으로 ED로 진찰을 받으러 가는 환자는 ED 후 조절제 약물 치료에 대한 불안전한 집착을 보인다는 또 다른 가능성도 존재한다. 벤랄리주맙 처리군의 환자는 표준 요법에 대한 그의 순응성과는 상관없이, 장시간의 호산구 고갈로부터 이익을 얻을 수 있다. 표준 요법에 대한 순응성은 자기 보고에 의해 측정되지만, 이러한 척도는 신뢰할 수 없고, 본 연구의 한계를 제기한다.

본 연구에는 혈액 또는 객담 호산구 증가에 기초하여 피험체를 선별한 것이 아니라; 그 대신, (호산구성일 가능성이 있는 악화를 보이는) "희망자 전원" 전략법을 사용하였다. 기준선 호산구 계수가 450개의 호산구/㎣ 초과 또는 미만인 것에 의해 피험체를 계층화하여 조기 재발의 위험이 증가된 환자가 고르게 분포되도록 하였다(문헌 [Janson C and Herala M. Resp Med 86(2): 101-104 (1992)]). 비록 객담 호산구가 증가된 피험체가 특이적으로 표적화되지는 못하였지만, 천식 악화로 인해 ED로 진찰을 받으러 가는 환자의 객담 및 혈액 호산구는 증가되어 있는 것으로 입증되었다(문헌 [Bellido-Casado J, et al., Arch Bronconeumol 46:587-93 (2010)]). 추가로, 기관지 확장제에 대해 잘 반응하지 못하는 것은 호산구성 기도 염증 및 항호산구성 요법에의 호의적인 반응과 관련이 있었다(문헌 [Pavord ID, et al., Thorax 65:370 (2010)]). 이러한 특징이 상기 특정 환자 집단에서의 벤랄리주맙에 대한 반응을 설명할 수 있다.

급성 환경에서 호산구성 악화를 측정하는 최적의 방법은 잘 확립되어 있지 않다. 객담 분석이 ED에서는 실용적이지 않고, 혈액 호산구 계수는 잘해도 기도 호산구 증가에 대한 불량 예측 인자에 불과하다(문헌 [Pizzichini E, et al., J_ Allergy Clin Immunol. 99:539-44 (1997)]). 벤랄리주맙은 주로 호산구성 악화를 경험한 피험체에서 더욱 큰 임상 효과를 보일 것으로 예상되기는 하지만, 본 연구의 피험체는 기준선 호산구 계수가 높은지 또는 낮은지 여부와는 상관없이 벤랄리주맙에 대해 임상 반응을 보였다. 그러나, 낮거나, 또는 측정불가능한 것인 기준선 호산구 계수에 대해 측정하기도 전에 상당수의 피험체는 전신 코르티코스테로이드에 노출되었는 바, 상기 분석은 혼재되었다. 상기 데이터는 혈액 호산구 측정이 이러한 환경하에서는 임상 반응에 대해 특히 유용한 예측 인자는 아닌 것으로 보인다고 제안한다.

본 연구의 독특한 측면은 용량 반응 관계였다: 0.3 mg/kg 처리군은 1.0 mg/kg 처리군보다 더욱 잘 수행하였다. 이론으로 제한하고자 하지 않으면서, 두 용량은 PB 호산구에 대하여 본질적으로 동일한 효과를 나타내는데, 이는 상기 용량 수준은 유사하였고, 관찰된 차이는 연구군에서 근본적인 기준선에서의 차이에 기인하는 것일 수 있다는 것을 제안한다. 예를 들어, 1.0 mg/kg 군에는 만성 폐쇄성 폐 질환의 특징들이 더 많이 유발된 것으로 보고되어 있는(문헌 [Tetrault JM et al., Arch Intern Med 167:221-228 (2007)]), 담배 및 마리화나 흡연자가 더 많았고, 천식 악화 횟수도 더 많았다(문헌 [Gaeta TJ, et al., Acad Emerg Med 3: 1170-1 172 (1996)]). 그러나, 1.0 mg/kg 군은 천식 악화 및 입원과 관련하여 위약군보다 더욱 잘 수행하였다.

이론으로 제한하고자 하지 않으면서, 베타 효능제 요법 및 코르티코스테로이드에 대한 환자의 반응이 항호산구 치료에 대한 임상 반응을 예측할 수 있다. 항IL-5 단일클론 항체인 메폴리주맙으로 처리하였을 때, 베타 효능제 투여 후 FEV₁은 가장 작게 개선되고, 경구 코르티코스테로이드 과정에 대해 최상의 반응을 보인 피험체는 가장 큰 악화율 개선을 보였다. 반대로, 기관지 확장제에 대해 우수한 반응을 보이고, 코르티코스테로이드에 대해서는 잘 반응하지 못한 환자는 가장 작은 악화율 개선을 보였다(문헌 [Pavord ID, et al., Thorax 65:370 (2010)]). 본 연구에서, 기준선에서의 예측치에 대한 비율 FEV₁(%)을 기관지 확장제 반응에 대한 대용물로서 사용할 수 있는데, 그 이유는 상기 대다수는 ED에서 기관지 확장제 치료를 받은 이후에 측정되었기 때문이었다. 0.3 mg/kg 처리군의 기준선 FEV₁이 가장 낮았는데, 이는 기관지 확장제에 대해 잘 반응하지 못한다는 것을 나타내는 것이고, 1주일 동안의 코르티코스테로이드 치료 후 7일째 최상의 반응을 보였다. 그와 비교하여, 1.0 mg/kg 처리군에서는 1주일 동안의 코르티코스테로이드 후, 기준선 FEV₁은 가장 높았고, 가장 작은 개선이 이루어졌는데, 이는 상기 군이 일반적으로는 항호산구 약물 치료를 이용한 치료법에 대해 반응할 가능성이 적었다는 것을 제안할 수도 있다(하기 표 9).

악화율이 감소하였에도 불구하고, 벤랄리주맙은 예컨대, 폐 기능, 천식 조절, 및 천식 삶의 질과 같은 다른 차원의 천식 치료에는 거의 영향을 미치지 않았다. 상기 연구 또는 이전 연구 동안 벤랄리주맙과 관련해서는 어떤 유의적인 안전성 문제도 확인되지 않았다(문헌 [Busse W, et al., JACI 125:1237-1244 e2 (2010)]).

호산구를 지속적으로 감소시킨다는 장점에 의해 벤랄리주맙은 상기 집단에서 후속되는 중증의 천식 악화의 위험을 경감시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 환경에서 효과적인 요법의 존재는 상기 환자를 확인하고, 상기 의료 취약의 환자 집단에서의 건강 관리를 개선시키기 위한 자극을 제공할 수 있다.

결론적으로, 단일 용량의 벤랄리주맙으로 치료한 결과, 중증의 악화로 인해 ED로 진찰을 받으러 가는 환자에서 장기 지속적으로 호산구는 감소되었고, 악화의 횟수 및 중증도는 감소되었다.

***

당업자는 단지 통상의 실험만을 사용해서도 본원에 기술된 본 발명의 특정 측면에 대한 많은 등가물을 인식하고, 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 하기 특허청구범위에 포함되는 것으로 한다.

다양한 공개 문헌이 본원에서 인용되었고, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에서 참고로 포함된다.

상기 발명은 명확한 이해를 목적으로 예시 및 일례에 의해 일부 상세하게 기술되었지만, 특정의 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있다는 것은 명백할 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> MOLFINO, Nestor PARKER, Joseph <120> METHODS FOR REDUCING THE FREQUENCY AND SEVERITY OF ACUTE EXACERBATIONS OF ASTHMA <130> IL5R-501P2 <140> To be assigned <141> Herewith <160> 5 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr His Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Thr Ser Glu Asp Ile Ile Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln 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60 Lys Cys Val Thr Ile Leu His Lys Gly Phe Ser Ala Ser Val Arg Thr 65 70 75 80 Ile Leu Gln Asn Asp His Ser Leu Leu Ala Ser Ser Trp Ala Ser Ala 85 90 95 Glu Leu His Ala Pro Pro Gly Ser Pro Gly Thr Ser Ile Val Asn Leu 100 105 110 Thr Cys Thr Thr Asn Thr Thr Glu Asp Asn Tyr Ser Arg Leu Arg Ser 115 120 125 Tyr Gln Val Ser Leu His Cys Thr Trp Leu Val Gly Thr Asp Ala Pro 130 135 140 Glu Asp Thr Gln Tyr Phe Leu Tyr Tyr Arg Tyr Gly Ser Trp Thr Glu 145 150 155 160 Glu Cys Gln Glu Tyr Ser Lys Asp Thr Leu Gly Arg Asn Ile Ala Cys 165 170 175 Trp Phe Pro Arg Thr Phe Ile Leu Ser Lys Gly Arg Asp Trp Leu Ala 180 185 190 Val Leu Val Asn Gly Ser Ser Lys His Ser Ala Ile Arg Pro Phe Asp 195 200 205 Gln Leu Phe Ala Leu His Ala Ile Asp Gln Ile Asn Pro Pro Leu Asn 210 215 220 Val Thr Ala Glu Ile Glu Gly Thr Arg Leu Ser Ile Gln Trp Glu Lys 225 230 235 240 Pro Val Ser Ala Phe Pro Ile His Cys Phe Asp Tyr Glu Val Lys Ile 245 250 255 His Asn Thr Arg Asn Gly Tyr Leu Gln Ile Glu Lys Leu Met Thr Asn 260 265 270 Ala Phe Ile Ser Ile Ile Asp Asp Leu Ser Lys Tyr Asp Val Gln Val 275 280 285 Arg Ala Ala Val Ser Ser Met Cys Arg Glu Ala Gly Leu Trp Ser Glu 290 295 300 Trp Ser Gln Pro Ile Tyr Val Gly Asn Asp Glu His Lys Pro Leu Arg 305 310 315 320 Glu Trp Phe Val Ile Val Ile Met Ala Thr Ile Cys Phe Ile Leu Leu 325 330 335 Ile Leu Ser Leu Ile Cys Lys Ile Cys His Leu Trp Ile Lys Leu Phe 340 345 350 Pro Pro Ile Pro Ala Pro Lys Ser Asn Ile Lys Asp Leu Phe Val Thr 355 360 365 Thr Asn Tyr Glu Lys Ala Gly Ser Ser Glu Thr Glu Ile Glu Val Ile 370 375 380 Cys Tyr Ile Glu Lys Pro Gly Val Glu Thr Leu Glu Asp Ser Val Phe 385 390 395 400

Claims

천식의 급성 악화의 병력이 있는 환자에게 유효량의 항인터루킨-5 수용체(IL-5R) 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 천식 환자에서 천식의 급성 악화의 횟수 및 중증도를 감소시키는 방법.
제1항에 있어서, 환자의 중증 급성 악화가 (a) 천명; (b) 호흡곤란; (c) 1초간 강제 호기량(FEV₁)이 예측치의 60%, 70%, 또는 80% 이하; (d) 최대 호기 유량(PEF)이 예측치의 60%, 70%, 또는 80% 이하; (e) 기침; 및 (f) 상기 증상 중 2가지 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 특징으로 하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 환자의 악화가 기관지 확장제 치료에 대해 난치성인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 병력에 따라 예상되는 악화의 횟수와 비교하여, 항체 또는 그의 항원 결합 단편 투여 이후, 12주 동안의 기간에 걸쳐 급성 악화의 횟수를 감소시키는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 병력에 따라 예상되는 악화의 횟수와 비교하여, 항체 또는 그의 항원 결합 단편 투여 이후, 24주 동안의 기간에 걸쳐 급성 악화의 횟수를 감소시키는 것인 방법.
제4항에 있어서, 재발성 악화의 횟수가 12주 동안의 기간에 걸쳐 40% 이상 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 병력에 따라 예상되는 악화의 중증도와 비교하여, 하나 이상의 급성 악화의 중증도를 감소시키는 것인 방법.
제7항에 있어서, 응급실 방문을 요구하는 악화의 횟수가 12주 동안의 기간에 걸쳐 50% 이상 감소되는 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 입원을 요구하는 악화의 횟수가 12주 동안의 기간에 걸쳐 40% 이상 감소되는 것인 방법.
제9항에 있어서, 임의의 요구되는 입원 기간이 단축되는 것인 방법.
제9항 또는 제10항에 있어서, ICU 입원을 요구하는 입원 횟수가 감소되는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 단일클론 항체인 방법.
제12항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 키메라 항체인 방법.
제12항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간화된 항체인 방법.
제12항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 항체인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 IL-5R α 쇄에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 불변 영역을 추가로 포함하는 것인 방법.
제17항에 있어서, 불변 영역이 면역글로불린 Fc 영역을 포함하는 것인 방법.
제18항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역이 효과기 기능을 증가시키는 방식으로 변경되는 것인 방법.
제19항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역이 감소된 수준의 푸코스를 포함하는 것인 방법.
제20항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역이 푸코스를 포함하지 않는 것인 방법.
제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린 Fc 영역이 효과기 기능을 증가시키는 아미노산 치환을 포함하는 것인 방법.
제22항에 있어서, 아미노산 치환이 Fc 영역 중 하기 아미노산 서열: 카바트(Kabat)에 기술된 바와 같은 EU 인덱스(EU index)에 의한 번호매김에 따른, 332E, 239D 및 330L의 내포를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 벤랄리주맙과 동일한 IL-5Rα 에피토프에 결합하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 벤랄리주맙 또는 그의 항원 결합 단편인 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 항IL-5R 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 단일 용량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항IL-5R 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 2회 이상의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 2회 이상의 용량 투약이 오(5)주 이상의 간격을 두는 것인 방법.
제30항에 있어서, 2회 이상의 용량 투약이 십이주(12)주 이상의 간격을 두는 것인 방법.
제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 용량 또는 제1 용량이 천식의 급성 악화의 7일 이내에 환자에게 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 항IL-5R 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 1회 투약당 약 0.1 mg/kg 내지 2 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제31항에 있어서, 용량이 0.3 mg/kg인 방법.
제31항에 있어서, 용량이 1 mg/kg인 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항IL-5R 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 비경구적으로 투여되는 것인 방법.
제34항에 있어서, 항IL-5R 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 코르티코스테로이드 요법 외에 추가로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 급성 악화가 중증인 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 퇴원시 병원에서 제공받은 전신 코르티코스테로이드 과정이 환자에서 호산구 계수를 감소시키는 데 있어서 완전히 효과적이지 않은 것인 방법.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 병원 입원 이후의 표준 요법에 완전히 순응하지 않는 것인 방법.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 항IL-5R 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 표준 요법에의 순응성과 상관없이 호산구 계수를 고갈시키는 것인 방법.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 순환 호산구 계수 증가, 유도된 객담 중 호산구 계수 증가, 호산구 양이온 단백질 수준 증가, 호산구 유래 신경독소 수준 증가, 및 상기 언급된 특징들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특징을 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 정상적인 순환 호산구 계수, 정상적인 유도된 객담 중 호산구 계수, 정상적인 호산구 양이온 단백질 수준, 정상적인 호산구 유래 신경독소 수준 및 상기 언급된 특징들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특징을 나타내는 것인 방법.