CN104039352A - 用于降低哮喘急性恶化的频率和严重性的方法 - Google Patents

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Abstract

在此提供了减少一个哮喘患者中哮喘急性恶化的次数和严重性的方法，包括向具有哮喘急性恶化病史的一个患者给予一个有效量的抗白介素-5受体(IL-5R)抗体或其抗原结合片段，举例来说，一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段，例如贝那利珠单抗。

Description

用于降低哮喘急性恶化的频率和严重性的方法
背景
全世界超过3亿人患有哮喘。尽管使用了长效支气管扩张剂和吸入用皮质类固醇，因哮喘恶化而未预约即前往医生办公室、前往急诊部(ED)以及住院时常发生并且是可由哮喘造成的医疗成本占极大比例。(马索利M(Masoli M)等人过敏(Allergy)59:469-78(2004))。
已经报道尽管在出院时使用全身性类固醇，但急性哮喘恶化之后的复发在12周时介于41％到52％的范围内(莱德利F(Lederle F)等人内科医学文献(Arch Int Med)147:2201-03(1987))。由于严重难治性疾病或不能和/或不愿意配合医学治疗，已经证明这些患者的管理存在问题。在入院患者(其中一些患有几乎致命的哮喘)的一个研究中，在出院后7天后，50％不配合继续使用全身性皮质类固醇(克里斯南J(Krishnan J)等人美国呼吸与危重监护杂志(AJRCCM)170:1281-85(2004))。许多因素可能造成不配合，包括难以获得例行的优质医疗服务(特别是在市中心)、缺乏对其疾病的教育或理解、不愿意接受其疾病的慢性性质、或不能获得药物。
许多条证据都暗示嗜酸性粒细胞是导致哮喘气道炎症的主要细胞之一(詹姆斯A.(James A.)肺部医学新观点(Curr Opin Pulm Med)11(1):1-6(2005))。外周血(PB)嗜酸性粒细胞增多是急性哮喘复发的一个风险因素(詹森C(Janson C)和海拉拉M(Herala M)呼吸道医学(Resp Med)86(2)：101-104(1992))。在患有外周血嗜酸性粒细胞增多症的受试者中，因哮喘而死亡的风险是没有嗜酸性粒细胞增多症的那些受试者的7.4倍(置信区间2.8-19.7)(乌尔里克C(Ulrik C)和弗雷德里克森J(Fredericksen J)胸部杂志(Chest)108:10-15(1995))。尸检结果已经识别出致命哮喘的2种相异的病原性发炎机制(雷斯特雷波R(Restrepo R)和彼得斯J(Peters J)肺部医学新观点14:13-23(2008))。在突然死亡(大致在症状发作2小时内死亡)的那些受试者中，嗜中性粒细胞浸润更突出，而在因更持久的哮喘危机而死亡的那些受试者中，嗜酸性粒细胞浸润更常见。在送到ED的哮喘症状快速发作的患者中，痰和血液嗜酸性粒细胞也可能增加(贝里多-卡萨多J(Bellido-Casado J)等人呼吸道疾病文献(Arch Bronconeumol)46(11):587-93(2010))。与临床指南的使用相比，靶向嗜酸性粒细胞的疗法导致哮喘恶化的次数和严重性降低(格林R(Green R)等人柳叶刀(Lancet)360:1715-21(2002)；哈尔达P(Haldar P)等人新英格兰医学杂志(NEJM)360:973-84(2009))。
贝那利珠单抗(benralizumab)(MEDI-563)是结合到白介素-5受体α(IL-5Rα)的α链上的一种人源化单克隆抗体(mAb)，在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上表达IL-5Rα从而通过抗体依赖性细胞毒性来诱导凋亡。向具有轻度哮喘的成人给予单个静脉内(IV)剂量的贝那利珠单抗引起长期的PB嗜酸性粒细胞减少，这可能归因于对表达靶标的嗜酸性粒细胞/嗜碱性血球骨髓祖细胞的作用(布塞W(Busse W)等人过敏与临床免疫学杂志(JACI)125:1237-1244e2(2010))。贝那利珠单抗不影响骨髓中或外周的其他细胞谱系。(科尔贝克R(Kolbeck R)等人过敏与临床免疫学杂志125:1344-53(2010))。
先前研究已经表明了一种集中于减少痰中嗜酸性粒细胞的门诊患者策略使后续哮喘恶化的次数减少(格林R等人柳叶刀360:1715-21(2002)；哈尔达P等人新英格兰医学杂志360:973-84(2009))。
因此，鉴于降低哮喘急性恶化的频率和严重性的需求未得到充分满足以及一些患有急性哮喘的受试者具有一个嗜酸性粒细胞部分，我们评估静脉内贝那利珠单抗对因哮喘而需要前往ED和/或住院并且在接受目前标准护理药物之后出院回家的成年受试者中后续哮喘恶化速度的作用。
简单概述
在某些方面中，提供一种减少一个哮喘患者中哮喘急性恶化的次数和严重性的方法，其中该方法包括向具有一个哮喘急性恶化病史的一个患者给予一个有效量的一种抗白介素-5受体(IL-5R)抗体或其抗原结合片段。在所提供方法的某些方面中，该患者的严重急性恶化的特征是以下症状中的一者或多者：(a)喘息；(b)呼吸困难；(c)一秒用力呼气量(FEV1)不超过预测值的60％、70％或80％；(d)一个呼气流速峰值(PEF)不超过预测值的60％、70％或80％；(e)咳嗽；或(f)这些症状中的两者或更多者。在某些方面中，该患者的恶化对支气管扩张剂治疗而言具有难治性。
在某些方面中，与根据该患者病史而预期的恶化次数相比，所提供的方法在给予该抗体或其抗原结合片段之后的一个12周的时间段内减少急性恶化的次数，例如在该12周的时间段内，重复恶化的次数减少至少40％。在某些方面中，与根据该患者病史而预期的恶化次数相比，所提供的方法在给予该抗体或其抗原结合片段之后一个24周的时间段内减少急性恶化的次数。
在某些方面中，与根据该患者病史而预期的恶化严重性相比，所提供的方法降低一次或多次急性恶化的严重性。举例来说，所提供的方法可以使在一个12周的时间段内需要前往急诊部的恶化次数减少至少50％，或使在一个12周的时间段内需要住院的恶化次数减少至少40％。在某些方面中，任何必需住院的时间长度都得以减少。在某些方面中，需要进入ICU的住院次数得以减少。
在所提供方法的某些方面中，该抗体或其抗原结合片段是一种单克隆抗体(例如一种嵌合抗体、一种人源化抗体或一种完全人类抗体)或其抗原结合片段。在某些方面中，该抗体或其抗原结合片段特异地结合到该IL-5Rα链上。在某些方面中，该抗体或其抗原结合片段进一步包括一个恒定区，例如一个免疫球蛋白Fc区。在某些方面中，一个免疫球蛋白Fc区以一种增加效应子功能的方式而被改变，例如该免疫球蛋白Fc区的海藻糖水平减少，或不具有海藻糖。在某些方面中，一个免疫球蛋白Fc区包括促使效应子功能增加的氨基酸取代，例如包括以下氨基酸取代中的一者或多者：332E、239D以及330L，如由卡巴特(Kabat)中列举的EU索引所编号。
在某些方面中，该抗体或其抗原结合片段结合到与贝那利珠单抗相同的IL-5Rα抗原决定区。在某些方面中，该抗体或其抗原结合片段是贝那利珠单抗或其一种抗原结合片段。
在某些方面中，以单个剂量形式给予该抗IL-5R抗体或其抗原结合片段。在某些方面中，以两个或更多个剂量形式给予该抗IL5R抗体或其抗原结合片段，该两个或更多个剂量可以相互间隔例如至少五(5)周或相互间隔至少十二(12)周。
在某些方面中，在一次哮喘急性恶化的7天内向该患者给予该抗IL-5R抗体或其抗原结合片段的单个剂量或第一剂量。在某些方面中，以每剂量介于约0.1mg/kg与2mg/kg之间的一个剂量给予该抗IL5R抗体或其抗原结合片段。在某些方面中，该剂量可以是例如0.3mg/kg或1mg/kg。
在某些方面中，肠胃外(例如静脉内)给予该抗IL5R抗体或其抗原结合片段。在某些方面中，除皮质类固醇疗法之外，还给予该抗IL5R抗体或其抗原结合片段。
在所提供方法的某些方面中，该患者的急性恶化是严重的。在某些方面中，在出院时医院所给的一个全身性皮质类固醇疗程对减少该患者中嗜酸性粒细胞数而言不完全有效。在某些方面中，该患者不充分配合标准医院后疗法。
在所提供方法的某些方面中，该抗IL5R抗体或其抗原结合片段耗尽嗜酸性粒细胞数，与是否配合标准疗法无关。在某些方面中，该患者展示以下特征中的一者或多者：升高的循环嗜酸性粒细胞数、升高的诱导痰中的嗜酸性粒细胞数、升高的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质水平、升高的来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素水平以及这些所述特征的一种组合。在某些方面中，该患者展示以下特征中的一者或多者：正常的循环嗜酸性粒细胞数、正常的诱导痰中的嗜酸性粒细胞数、正常的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质水平、正常的来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素水平以及这些所述特征的一种组合。
附图/图式简要说明
图1A是概述于实例1和2中的临床研究设计的一个示意图。图1B是受试者配置的一个示意图。对可评估受试者并且在第84和168个研究日进行分析。可评估受试者被定义为追踪了至少42个研究日的那些受试者。
图2显示每一个治疗组中经判定的哮喘恶化到24周时的累计数目。
图3显示导致住院的经判定的哮喘恶化到24周时的累计数目。
图4显示贝那利珠单抗对嗜酸性粒细胞数的治疗作用。
详细说明
应注意，术语“一个(a/an)”或“一种(a/an)”实体是指一个或多个或一种或多种该实体；举例来说，“一种抗IL-5α抗体”应被理解为表示一种或多种抗IL-5α抗体。因此，术语“一个(a/an)”(或“一种(a/an)”)、“一个或多个”(“一种或多种”)以及“至少一个”(“至少一种”)在此可以互换使用。
在此提供用于减少具有一个哮喘急性恶化复发病史的患者中这些复发的次数和严重性的方法。所提供的方法包括向该患者给予一个有效量的一种抗体或其一个抗原结合片段，该抗体特异地结合到白介素-5受体上，例如结合到白介素-5受体的α次单元(IL-5Rα)上。一个方面提供一种减少一个哮喘患者中哮喘急性恶化的次数和严重性的方法，包括向具有一个先前哮喘严重急性恶化病史的一个患者给予一个有效量的一种抗白介素-5受体(IL-5R)抗体或其抗原结合片段。在某些方面中，抗体特异地结合到IL-5Rα上。在某些方面中，已经送到急诊室或住院的患者患有一个严重的哮喘恶化。
用于在此提供的方法的抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段包括但不限于单克隆抗体、合成抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单链Fv(scFv)(包括双特异性scFv)、单链抗体。Fab片段、F(ab")片段、双硫连接的Fv(sdFv)以及以上任一者的抗原决定区结合片段。具体来说，用于在此提供的方法的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分。用于在此提供的方法的免疫球蛋白可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA以及IgY)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1以及IgA2)或子类别。
用于在此提供的方法的抗体(或其片段)的非限制性实例可以见于美国专利申请公开号US2010/0291073A1，其披露内容通过引用以其全文结合在此。在另一方面中，用于在此提供的方法的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段包括氨基酸序列SEQ ID NO:1-4中的任一者。在一个特定方面中，用于在此提供的方法的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段包括氨基酸序列SEQID NO:1和3。在一个特定方面中，用于在此提供的方法的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段包括氨基酸序列SEQ ID NO:2和4。
用于在此提供的方法的抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段可以被改造成具有增加的效应子功能。用于增加效应子功能的方法的非限制性实例可以见于美国专利号5,624,821、6,602,684、7,029,872、美国专利申请公开号2006/0067930A1、2005/0272128Al、2005/0079605A1、2005/0123546A1、2004/0072290A1、2006/0257399A1、2004/0261148Al、2007/0092521、2006/0040325A1和2006/0039904A1、以及国际专利申请公开号WO04/029207、WO03/011878、WO05/044859、WO06/071856和WO06/071280。改造抗体Fc区以改变效应子功能的方法是本领域中已知的(例如柯尼希(Koenig)等人的美国专利公开号20040185045和PCT公开号WO2004/016750，它们描述改变Fc区以增强对FcγRIIB的结合亲和性(与对FCγRIIA的结合亲和性相比)；还参见阿穆尔(Armour)等人的PCT公开号WO99/58572、伊度索基(Idusogie)等人的WO99/51642以及德奥(Deo)等人的U.S.6,395.272；其披露内容以其全文结合在此)。修饰Fc区以减少与FcγRI IB的结合亲和性的方法也是本领域中已知的(例如雷弗克(Ravetch)等人的美国专利公开号20010036459和PCT公开号WO01/79299，其披露内容以其全文结合在此)。也已经描述了具有变种Fc区的修饰抗体，该变种Fc区对FcγRIIIA和/或FcγRlIA的结合亲和性与一种野生型Fc区相比得到增强(例如斯塔文哈根(Stavenhagen)等人的PCT公开号WO2004/063351，其披露内容以其全文结合在此)。
也可以通过产生具有改变的糖基化模式的抗体来修改抗体效应子功能。举例来说，一种抗体可以被制成具有一个改变的糖基化类型，如海藻糖基残基量降低的一种无海藻糖基化/低海藻糖基化抗体或二分GlcNac结构增加的一种抗体。已经表明这些改变的糖基化模式会提高抗体的ADCC能力。可以通过例如在一个具有改变的糖基化机构的宿主细胞中表达抗体来实现这些碳水化合物修饰。在本领域中已经描述了具有改变的糖基化机构的细胞，并且这些细胞可以用作宿主细胞(其中表达本发明重组型抗体以由此产生一种具有改变的糖基化的抗体)。举例来说，花井(Hanai)等人的EP1,176,195描述了一种细胞系，该细胞系中的编码海藻糖基转移酶的FUT8基因在功能上被破坏，以使得在该种细胞系中表达的抗体展现低海藻糖基化。普雷斯塔(Presta)的PCT公开WO03/035835描述将海藻糖附接到Asn(297)连接的碳水化合物上的能力降低的一个变种CHO细胞系(Led3细胞)，也导致在该宿主细胞中表达的抗体的低海藻糖基化(也参见希尔兹R.L.(Shields,R.L.)等人(2002)生物化学杂志(J.Biol.Chem.)277:26733-26740)。乌马纳(Umana)等人的PCT公开WO99/54342描述了被改造成用于表达糖蛋白修饰性糖基转移酶(例如β(1,4)-N-乙酰葡糖胺基转移酶III(GnTIII))以使得在被改造的细胞系中表达的抗体展现增加的二分GlcNac结构的细胞系，这使得抗体的ADCC活性增加(也参见乌马纳等人(1999)自然生物技术(Nat.Biotech.)17:176-180)。
在某些方面中，用于在此提供的方法的针对一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段而改变的效应子功能描述于美国专利申请公开号US2008/0095765A1中，该公开通过引用以其全文结合在此。
脊椎动物系统中的基础免疫球蛋白结构相对较好理解。参见例如哈洛(Harlow)等人(1988)抗体：实验室手册(Antibodies:A Laboratory Manual)(第2版；冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press))。
在一个方面中，用于在此提供的方法的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段特异地结合到与贝那利珠单抗相同的抗原决定区上。在一个特定方面中，抗体是贝那利珠单抗或其一个抗原结合片段。在另一个特定方面中，用于在此提供的方法的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段特异地结合到与贝那利珠单抗相同的抗原决定区上，其条件是该抗体不是贝那利珠单抗。
在一个方面中，用于在此提供的方法的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段特异地结合到SEQ ID NO:5的残基1-102内的一个抗原决定区上。在一个特定方面中，抗体是贝那利珠单抗。在另一个特定方面中，用于在此提供的方法的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段特异地结合到SEQ ID NO:5的残基1-102内的一个抗原决定区上，其条件是该抗体不是贝那利珠单抗。
在一个方面中，用于在此提供的方法的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段特异地结合到SEQ ID NO:5的残基40-67内的一个抗原决定区上。在一个特定方面中，抗体是贝那利珠单抗。在另一个特定方面中，用于在此提供的方法的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段特异地结合到SEQ ID NO:5的残基40-67内的一个抗原决定区上，其条件是该抗体不是贝那利珠单抗。在一个方面中，用于在此提供的方法的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段特异地结合到SEQ ID NO:5的残基52-67内的一个抗原决定区上。在一个特定方面中，抗体是贝那利珠单抗。在另一个特定方面中，用于在此提供的方法的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段特异地结合到SEQ ID NO:5的残基52-67内的一个抗原决定区上，其条件是该抗体不是贝那利珠单抗。
在一个方面中，用于在此提供的方法的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段是特异地结合到包括SEQ ID NO:5残基61的一个抗原决定区上的一种抗体。在一个特定方面中，抗体是贝那利珠单抗。在另一个特定方面中，用于在此提供的方法的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段特异地结合到包括SEQ ID NO:5残基61的一个抗原决定区上，其条件是该抗体不是贝那利珠单抗。
在某些方面中，哮喘患者是年龄为12岁或更年长的一个人类。在某些方面中，患者具有一个急性恶化复发病史，在某些方面中，该急性恶化根据国家哮喘教育和预防项目专家组报告3：用于诊断和管理哮喘的指南(ExpertPanel Report3:Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma,NationalAsthma Education and Prevention Program)(2007)(“NAEPP指南”)被分类为严重的，该指南通过引用以其全文结合在此。
在某些方面中，该患者的急性恶化的特征是一种或多种选自下组的症状，该组由以下各项组成：恶化的(a)喘息；(b)呼吸困难；或(c)咳嗽；以及(d)一秒用力呼气量(FEV1)或呼气流速峰值(PEF)不超过预测值的约60％与约80％之间，该预测值不超过在用支气管扩张剂治疗之后其预测正常值的约70％。
在某些方面中，患者的哮喘急性恶化可能需要前往医院急诊部(ED)、入院1、2、3、4、5天或更多天，或甚至进入重症监护病房1、2、3、4、5天或更多天。在某些方面中，患者的哮喘急性恶化可能需要前往医院急诊部(ED)，入院1天或多天，或甚至进入重症监护病房1天或多天。在某些方面中，患者对医生推荐的指令和/或规定疗法(如在NAEPP指南中提到的那些)是充分配合的、适当配合的或不配合的。
在某些方面中，如由每周超过两次、每日一次或高达每天多次的哮喘症状所显示，患者可能展现不佳的哮喘控制。在某些方面中，患者需要每周超过两次、每日一次或高达每天多次的支气管扩张剂(例如短效或长效β2促效剂、抗胆碱能剂或茶碱)治疗。在某些方面中，患者的恶化需要多次支气管扩张剂治疗才能控制，或对支气管扩张剂治疗而言具有难治性。
在某些方面中，向送到医生办公室或ED的患有一个哮喘急性恶化(例如一个严重的哮喘急性恶化)的一个患者给予单个剂量的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段。鉴于抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)能够减少或耗尽嗜酸性粒细胞数长达12周或更长时间(参见US2010/0291073)，可以仅一次或不频繁地给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)，同时仍为患者提供降低急性恶化的频率和严重性的益处。在其他方面中，另外向患者给予后继剂量。取决于患者的年龄、重量、配合医生指令的能力、临床评定、嗜酸性粒细胞数(血液或痰嗜酸性粒细胞或嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ECP)测量值)或和其他因素(包括主治医生的判断)，可以按不同时间间隔来给予后续剂量。评估可以包括例如疾病活动性评估(肺活量测量法、同时使用急救药物、需要添加吸入用类固醇、以及医生全面评估(Physician’s Global Assessment[PGA]))；患者报告的结果，例如哮喘控制调查表(ACQ)和哮喘生活质量调查表(AQLQ)；医疗资源利用率和经济情况；安全性评估，例如不良事件和严重不良事件(SAE)评估、物理检验、生命体征、血清化学、血液学、尿分析，以及嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ECP)、IL-6和C-反应性蛋白质(CRP)的测量；药物动力学(PK)，以及免疫原性。另外，可以分析样本中的来源于嗜酸性粒细胞的蛋白质，如主要碱性蛋白质(MBP)和来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素(EDN)；血浆嗜酸性粒细胞趋化因子水平；以及白介素的测量值。剂量之间的时间间隔可以是每五周、每6周、每8周、每10周、每12周或更长的时间间隔。在某些方面中，剂量之间的时间间隔可以是每12周。在某些方面中，在患者出现一个急性恶化(例如一个轻度、中度或严重恶化)之后即刻向该哮喘患者给予单个或第一剂量。举例来说，可以在送到诊所或前往医院期间或在极严重恶化(在急性恶化1、2、3、4、5、6、7或更多天(例如7天)内)的情况下给予单个或第一剂量的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)，使患者的症状在给予贝那利珠单抗之前即稳定。
待向患者给予的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)的量将取决于不同参数，如患者的年龄、重量、临床评估、嗜酸性粒细胞数(血液或痰嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ECP)测量值或来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素(EDN)的测量值)、或和其他因素(包括主治医生的判断)。在某些方面中，剂量或剂量的时间间隔不依赖于痰嗜酸性粒细胞水平。在某些方面中，向患者给予一个或多个剂量的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)，其中该剂量介于约0.01mg/kg与2.0mg/kg之间，例如介于约0.03mg/kg与约0.1mg/kg之间，或介于约0.3mg/kg与1mg/kg之间。在某些特定方面中，向患者给予一个或多个剂量的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)，其中该剂量是约0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg或1.0mg/kg。
在某些方面中，根据在此提供的方法给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)是通过肠胃外给予的。举例来说，可以通过静脉内输注或通过皮下注射来给予抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)。
在某些方面中，根据在此提供的方法与另外的哮喘疗法组合或结合给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)。这些疗法包括但不限于吸入用皮质类固醇疗法、长期或短期支气管扩张剂治疗、氧气补充或如例如NAEPP指南中所描述的其他标准疗法。在某些方面中，使用在此提供的方法(即向具有一个急性恶化病史的一个哮喘患者给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗))在配合标准形式哮喘管理不佳的情况下充当辅助疗法。
在此提供的方法可以明显减少哮喘急性恶化的次数和严重性。可以基于依据一个较大患者群体而预测的恶化预期频率和严重性或基于单独患者的恶化病史来测量频率和严重性的降低。在某些方面中，患者群体是恶化更频繁且更强烈(例如需要紧急、未预约护理、住院或进入ICU)的那些患者或在过去一年中需要经口全身性皮质类固醇的恶化≥2的患者。
在某些方面中，在给予抗体或其抗原结合片段之后一个12周的时间段内，与根据患者病史而预期的恶化次数相比，或与一个相当的患者群体中的平均恶化次数相比，使用在此提供的方法(即向具有一个急性恶化病史的一个哮喘患者给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗))在相同的时间段内减少患者所经历的急性恶化次数。在某些方面中，患者可以在定期的时间间隔处接受后续剂量的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)，这些定期的时间间隔例如每6周、每8周、每12周、或基于患者的年龄、重量、配合医生指令的能力、临床评估、嗜酸性粒细胞数(血液或痰嗜酸性粒细胞或嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ECP)测量值)或和其他因素(包括主治医生的判断)而预约。使用在此提供的方法在12周的时间段内可以使重复急性恶化的频率降低10％、20％、30％、40％、50％、75％或100％。在某些方面中，使用在此提供的方法可以使重复急性恶化的频率降低50％，并且使严重恶化(需要住院)的频率降低60％。
在其他方面中，在给予抗体或其抗原结合片段之后一个24周的时间段内，与根据患者病史而预期的恶化次数相比，或与一个相当的患者群体中的平均恶化次数相比，使用在此提供的方法(即向具有一个急性恶化病史的一个哮喘患者给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗))在相同的时间段内减少患者所经历的急性恶化次数。在某些方面中，患者可以在定期的时间间隔处接受后续剂量的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)，这些定期的时间间隔例如每6周、每8周、每12周、或基于患者的年龄、重量、配合医生指令的能力、临床评估、嗜酸性粒细胞数(血液或痰嗜酸性粒细胞或嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ECP)测量值)或和其他因素(包括主治医生的判断)而预约。在某些方面中，时间间隔是每12周。使用在此提供的方法在24周的时间段内可以使重复急性恶化的频率降低10％、20％、30％、40％、50％、75％或100％。
在某些方面中，与根据患者病史而预期的恶化严重性相比，或与一个相当的患者群体中所预期的平均恶化严重性相比，使用在此提供的方法(即向具有一个急性恶化病史的一个哮喘患者给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗))减少一个或多个急性恶化的严重性。在某些方面中，患者可以在定期的时间间隔处接受后续剂量的一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)，这些定期的时间间隔例如每6周、每8周、每12周、或基于患者的年龄、重量、配合医生指令的能力、临床评估、嗜酸性粒细胞数(血液或痰嗜酸性粒细胞或嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ECP)测量值)或和其他因素(包括主治医生的判断)而预约。
举例来说，在一些方面中，在一个12周、24周或更长的时间段内，与根据患者病史而预期的入院的次数相比，或与一个相当的患者群体中所预期的平均入院次数相比，需要前往急诊部的患者所经历的急性恶化次数可以减少10％、20％、30％、40％、50％、75％或100％。在某些方面中，需要前往急诊部的患者所经历的急性恶化次数可以减少约50％。在其他方面中，在一个12周、24周或更长的时间段内，与根据患者病史而预期的入院次数相比，或与一个相当的患者群体中所预期的平均入院次数相比，需要入院的急性恶化次数减少10％、20％、30％、40％、50％、75％或100％。在某些方面中，需要入院的急性恶化次数减少约50％。此外，在需要入院的那些急性恶化中，使用在此提供的方法可以减少根据患者病史或与一个相当的患者群体中所预期的平均住院时间长度相比而预期的住院时间长度，例如与根据患者病史而预期的住院时间长度相比，或与一个相当的患者群体中所预期的平均住院时间长度相比，必需住院的时间长度可以减少一天、两天、三天、四天或更多天。
类似地，使用在此提供的方法(即向具有一个急性恶化病史的一个哮喘患者给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗))可以减少需要进入ICU的住院次数和任何停留ICU的时间长度。
在一个方面中，使用在此提供的方法(即向具有一个急性恶化病史的一个哮喘患者给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗))可以减少在后续恶化发作期间或在其之后测量的患者中(血清中或诱导痰中)的嗜酸性粒细胞数。可以使用本领域的技术人员已知的任何方法(例如但不限于组织学、流动式细胞测量术)来评估循环嗜酸性粒细胞数或诱导痰嗜酸性粒细胞数。可以通过可商购的试剂盒中的任一者来测量循环嗜酸性粒细胞数或诱导痰嗜酸性粒细胞数。在某些方面中，使用在此提供的方法(即向具有一个急性恶化病史的一个哮喘患者给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗))对在后续恶化发作期间或在其之后测量的循环或诱导痰嗜酸性粒细胞数影响并不明显。在某些方面中，具有一个急性恶化病史的哮喘患者在基线处并不具有明显升高的循环或诱导痰嗜酸性粒细胞数，并且因此无法测量嗜酸性粒细胞数的减少。
在某些方面中，在给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)之前，哮喘患者的一个绝对循环嗜酸性粒细胞数介于约0与约350细胞/微升之间。在特定方面中，在给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)之前，哮喘患者的一个绝对循环嗜酸性粒细胞数是约40、约70或约150细胞/微升。在某些方面中，在给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)之后至少一周、至少两周、至少6周、至少8周或至少12周的一个时间点时，哮喘患者的一个绝对循环嗜酸性粒细胞数介于约0与和约200细胞/微升之间。在特定方面中，在给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)之后至少一周、至少两周、至少6周、至少8周或至少12周的一个时间点时，哮喘患者的一个绝对循环嗜酸性粒细胞数是约1、约3、约5、约10、约30、约50、约60或约75细胞/微升。在某些方面中，在给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)之后直到约8周、约10周、约12周、约18周或约24周时，哮喘患者的循环嗜酸性粒细胞不可检测。在某些方面中，在给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)之后至少一周、至少两周、至少6周、至少8周或至少12周的一个时间点时，在给予一种抗IL-5Rα抗体或其抗原结合片段(例如贝那利珠单抗)之前的哮喘患者绝对循环嗜酸性粒细胞数减少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
在一个方面中，疾病指标或症状是嗜酸性粒细胞在诱导痰中的百分比(％)。可以使用本领域的技术人员已知的任何方法(例如但不限于在贝尔达(Belda)等人(2000)美国呼吸与危重监护杂志(Am J Respir Crit Care Med)161:475-478中所描述的方法)来评估嗜酸性粒细胞在诱导痰中的百分比。可以通过可商购的试剂盒中的任一者来测定嗜酸性粒细胞在诱导痰中的百分比。
实例
实例1：患者和方法
(a)受试者
在这一研究中的受试者是18到60周岁，拥有哮喘持续时间最少2年的一个医生诊断，并且在过去3个月中符合持续性哮喘的国家心肺和血液研究所(NHLBI)指南。受试者是从送到急诊部(“ED”)时在急诊部被评估为一次哮喘恶化已经持续进行最少2小时的患者中招募的。符合条件的患者必须已经在ED中或在急救医疗系统(EMS)中接受过至少2次吸入用支气管扩张剂治疗并且具有不完全临床应答，该不完全临床应答被定义为一秒用力呼气量(FEV1)或呼气流速峰值(PEF)不超过预测值的70％。另外，这些患者在过去的12个月中还必须经历过至少另一次需要前往紧急护理处的哮喘恶化。允许受试者是总暴露量不超过每年20包的主动吸烟者，然而不允许被医生诊断为慢性阻塞性肺病(COPD)的人。排除参与这一研究的其他条件包括：在参加该研究时有另一种急性疾病、发烧>38.6℃、阿司匹林诱导的哮喘发作、表现为支气管痉挛的过敏性/类过敏性反应、急性吸入性暴露、寄生虫感染的症状或暴露于寄生虫感染、以及免疫缺陷。在参与这一研究之前所有受试者都提供了书面知情同意书。
(b)研究设计
该研究是在2009年2月与2011年3月之间在跨美国和加拿大的15个地点进行的2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、并行组研究(临床试验信息网站(ClinicalTrials.gov)编号：NCT00768079)。
研究的设计概述于图1A中。同意参与这一研究的患者已经进行了嗜酸性粒细胞数筛选，并且安慰剂或贝那利珠单抗的给药可以在最多7天后进行。在治疗之前，需要受试者是临床上稳定的，并且具有在预测的30％-70％之间的FEV1。受试者按基线嗜酸性粒细胞数比450个嗜酸性粒细胞/立方毫米更大或更小分组，随机分入贝那利珠单抗的两个治疗方案组(0.3mg/kg和1.0mg/kg)之一，并且随后以2:1的比值进一步随机分入积极治疗或安慰剂组。剂量选择是基于嗜酸性粒细胞减少的预期持续时间，对0.3mg/kg大致是84天而对1.0mg/kg是>84天。安慰剂和贝那利珠单抗剂量在外观上是相同的(补充附图1)。随机化通过一种交互式语音/网络应答系统来进行。在离开ED或出院时，所有受试者都接受持续至少7天且最少40毫克/天的泼尼松(prednisone)或等效物，并且得到一张吸入用皮质类固醇的处方。需要受试者是临床上稳定的，并且在给药之前所展示的FEV1≥预测正常值的30％。在受试者符合哮喘恶化条件之后，向受试者给予最多7天的以至少30分钟的单个IV输注形式给予的安慰剂或贝那利珠单抗。
在给药之后追踪受试者总共168天。在给药之后第7、42和84天预约前往诊所。另外，受试者在第28、63、112、140和168天收到电话呼叫。研究测量值包括FEV1、哮喘控制调查表(ACQ)和哮喘生活质量调查表(AQLQ)(参见例如朱尼珀EF(Juniper EF)等人胸部杂志115(5):1265-70(1999)和朱尼珀EF等人欧洲呼吸杂志(Eur Respir J.)14(4):902-7(1999))、急救药物的使用、医生对健康状况的评估、医疗资源利用率、安全性评估、药物动力学和免疫原性。
根据NAEPP指南由治疗性医疗提供者管理最初的符合条件的哮喘恶化。在离开ED或出院时，所有受试者都接受最少7天的40毫克/天的泼尼松或等效物供应和一张吸入用皮质类固醇(ICS)的处方。在受试者符合哮喘恶化条件之后，向受试者给予最多7天的以至少30分钟的单个IV输注形式给予的安慰剂或贝那利珠单抗。
主要疗效结果是在第12周时恶化≥1的受试者比例。次要结果包括在第4和24周时恶化的受试者比例、安全性评估、哮喘症状变化、健康相关的生活质量、肺功能、嗜酸性粒细胞数和医疗资源利用率。增加第12周时的时间加权恶化率作为在非盲法研究和数据分析之前的一个疗效终点。在这一研究中，哮喘恶化被定义为1)在使用急救沙丁胺醇或皮质类固醇之后2小时内无法得到解决并且需要未预约的医学诊治的哮喘症状增加，或2)在预约的研究诊治期间，受试者显示哮喘急性症状并且PEF或FEV1降低≥20％，这在调查员的意见中需要治疗。收集每一次哮喘恶化发作日期、前往医疗提供者或ED的日期、所接受的治疗和解决日期。在恶化之间需要恶化解决之后7天时间段的临床稳定性。以盲法判定所报告的恶化，以确定一次所报告的恶化是否符合方案定义。根据方案定义，将在前一次恶化7天内发生的一次恶化计为单次哮喘恶化。
(c)安全性评估
在给予安慰剂或贝那利珠单抗之后监测不良事件直到第24周。其他评估包括物理检验、生命征象监测以及实验室测量。
(d)统计分析
为了检验在合并贝那利珠单抗治疗组与安慰剂组之间的差值，使用双侧α水平为0.05的费雪精确检验(Fisher’s exact test)来计算具有至少一次哮喘恶化的那部分受试者的样本大小。在108个(安慰剂组中36个和合并贝那利珠单抗组中72个)受试者中，研究检测到50％恶化率差值的能力是80％。假设包括安慰剂组在第12周的一个哮喘恶化率是60％并且一个α水平是0.05。
以盲法判定所报告的恶化，以确定一个所报告的恶化是否符合方案定义。如果一次哮喘恶化的发作日期在前一次恶化最后一天后的7天内发生，那么将该恶化视为前次恶化的延续。
在一个既定时间段内的加权哮喘恶化/住院率等于(恶化/住院总数)/(个人每年随访总持续时间)。每一名受试者的个人每年随访等于(在第一剂量与最后联系或停药(先发生的为准)之间的天数)/365.25天。具有补偿选项的泊松模型(Poisson model)比较合并治疗组与安慰剂组之间的加权哮喘恶化/住院率。通过在泊松回归模型(Poisson regression model)中对合并治疗组取系数对数来计算变化率的降低。
在疗效分析中使用可评估的群体和意向治疗群体，并且接受至少一个剂量的研究用产物的所有受试者都被包括在安全性分析中。如果受试者接受研究用产物并且根据方案被追踪直到第42个研究日，那么受试者被视为可评估的。缺少的数据被处理为在没有数据估算的情况下缺少。
在第一间歇分析之前，增加直到第12个研究周的加权哮喘恶化率作为主要疗效终点之一并且记录在间歇非盲法分析计划中。
(e)哮喘恶化判定
由赞助商医学监测人员以盲法判定哮喘恶化，以确定所报告恶化是否符合方案定义-特别是关于对非预约医学诊治和在恶化之间的7天稳定性的需求。第二个人(不是研究小组的成员)对数据进行一个独立的判定。矛盾通过两个审核人之间的共识协议解决。
无论是否接受治疗，在不与医疗提供者联系的情况下在家管理的哮喘恶化都不计为一次恶化。在前次恶化解决后7天内紧密跟随一次后续恶化的哮喘恶化被计为单次恶化。举例来说，受试者可能经历一次恶化，并且前往急诊部(ED)进行治疗并出院。如果受试者随后复发并且在7天内返回ED以进行另外的治疗，这将被处理为需要ED护理的单次哮喘恶化。如果同一名受试者在7天内返回并且入院，这将处理为需要医院护理的单次哮喘恶化。在一些情况下，受试者经历多个(>2)事件，这计为单次恶化。这一判定方法不适于医疗资源利用率分析，因为每一个事件都是分开计数的。
实例2：结果
(a)登记和基线特征
筛选一百三十六个(136)患有急性哮喘恶化的受试者，并且110个被登记在研究中。安慰剂组中的两个受试者在给药之后未能随访，并且未被包括在可评估的群体中。一百零八个(108)受试者完成直到第42天的评估，并且在第84天的主要终点处被视为可评估的(36个受试者/组)(图1B)。总的来说，追踪110个随机受试者中的80个(73％)持续整个24周。研究群体的人口资料和基线哮喘特征显示在表1中。三个群体参加研究时在哮喘病史和哮喘控制方面相当。这一研究中的大部分受试者是肥胖的，BMI>30。哮喘控制调查表(ACQ)得分较高并且哮喘生活质量调查表(AQLQ)得分较低，但对因为急性哮喘而被送到急诊部的患者而言并非出人意料的。
表1.意向治疗群体的基线特征
缩写：ACQ，哮喘控制调查表；AQLQ，哮喘生活质量调查表；BD，支气管扩张剂；ED，急诊部；ICS，吸入用皮质类固醇；FEV1，1秒用力呼气量；LABA，长效β促效剂；LAMA，长效蕈毒碱促效剂；LTRI，白细胞三烯调节剂；ICU，重症监护病房。
a除非另外指明，否则值表示为平均值(SD)。
b在3组中通过方差分析得到的差值P<0.05。
c当一个受试者被送到ED时在筛选时收集用于嗜酸性粒细胞数的血液样本并且在本地实验室中进行分析。安慰剂组n＝37。
d安慰剂组是基于可评估的群体(N＝36)。在参加时使用的控制剂包括在研究开始第-7天或更早时使用的一种哮喘药物。
除BMI和治疗后FEV1以外，在给药日期时在组之间的基线人口统计和临床特征相似(表1)。对所有治疗组，用于初次治疗和在研究疗程期间的全身性皮质类固醇使用相当(表2)。
表2：研究的哮喘治疗(可评估的)
缩写：ICS，吸入用皮质类固醇；LABA，长效β促效剂；LAMA，长效蕈毒碱促效剂；LTRI，白细胞三烯调节剂。
a在研究进行期间(第0天直到第84天)，值是针对可评估的群体。
b在3组中通过费雪精确检验得到的差值P<0.05。
(b)疗效
直到第12周，在安慰剂组对比合并治疗组中，经历哮喘恶化≥1的受试者的比例对应地是14/36(38.9％)对比24/72(33.3％；P＝.67)。(表3)直到第12周，在安慰剂组对比合并治疗组中，经历哮喘恶化≥2的受试者比例对应地是9/36(25％)对比5/72(6.9％；P＝.01)。(数据未示出)直到第12周的恶化次数在安慰剂组中是36个可评估受试者31次，而在合并治疗组中是72个可评估受试者31次(图2)。与安慰剂相比，哮喘恶化率降低49％(表3)。加权哮喘恶化率(恶化/受试者/年)在安慰剂组中是3.59(95％CI：2.44-5.10)，对比在0.3mg/kg组中是1.05(95％CI0.48-1.99；P＝.001)，其相对风险是3.43(95％CI：1.59-8.18)，在1.0mg/kg组中是2.61(95％CI1.63-3.95，P＝.250)，其相对风险是1.38(95％CI：0.77-2.50)，并且在合并治疗组中是1.82(95％CI1.24-2.59；P＝.007)，其相对风险是1.97(95％CI：1.16-3.36)。62个判定的哮喘恶化中的两个(在安慰剂组和0.3mg/kg组中各1个)不用全身性皮质类固醇治疗恶化。归因于已经暴露于全身性皮质类固醇而导致基线处的嗜酸性粒细胞水平较低或不可测量的受试者的数量，基于外周血嗜酸性粒细胞水平的哮喘恶化分析不适用。具有较高(或较低)嗜酸性粒细胞数的受试者数量在两个治疗组之间相似(表1)。与嗜酸性粒细胞数≤0.3×103/μL(1.90次恶化/受试者/年；95％CI1.24-2.78)的经过治疗的受试者相比，对于筛选时嗜酸性粒细胞数>0.3×103/μL(1.50次恶化/受试者/年；95％CI0.49，3.51)的受试者而言，经过治疗的受试者中的恶化率相似(表4)。
表3.对可评估群体的主要结果测量值
a通过费雪精确检验得到的P值比较贝那利珠单抗合并组与安慰剂组。
b通过没有过离散的泊松回归模型得到的P值比较贝那利珠单抗合并组与安慰剂组。通过具有过离散的泊松回归模型得到P＝.020。
c通过没有过离散的泊松回归模型得到的P值比较贝那利珠单抗合并组与安慰剂组。通过具有过离散的泊松回归模型得到P＝.019。
表4.通过嗜酸性粒细胞数得到的可评估群体的恶化率a
a在筛选时收集用于嗜酸性粒细胞数的血液样本，并且在本地实验室进行分析。
在安慰剂组对比合并治疗组中，直到第12周的经历导致住院的哮喘恶化≥1的受试者数量对应地是7/36(19.4％)对比8/72(11.1％；P＝.25)。直到第12周的导致住院的恶化次数在安慰剂组中是36个可评估受试者14次，而在合并治疗组中是72个可评估受试者11次(图3)。与安慰剂相比，在合并治疗组中的导致住院的恶化的加权判定率(恶化/受试者/年)降低60％(表3)。导致住院的加权恶化率在安慰剂组中是1.62(95％CI：0.89-2.72)，对比在0.3mg/kg组中是0.35(95％CI：0.07-1.02；P＝.016)，其相对风险是4.64(95％CI：1.30-25.19)，在1.0mg/kg组中是0.95(95％CI：0.41-1.87；P＝.225)，其相对风险是1.71(95％CI：0.67-4.71)，并且在合并治疗组中是0.65(95％CI：0.32-1.16；P＝.022)，其相对风险是2.51(95％CI：1.06-6.11)。
贝那利珠单抗对嗜酸性粒细胞数的作用显示在图4和表5中。在两种剂量水平中，嗜酸性粒细胞数的显著降低是快速的，并且持续到第12周。两种剂量水平在来源于嗜酸性粒细胞的蛋白质；嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ECP)以及来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素(EDN)中产生相似的降低。对于合并治疗组，ECP从一个基线平均值(SD)26.1(30.3)μg/L下降到第84天的8.6(9.1)μg/L，并且EDN从25.67(33.80)ng/mL下降到4.79(9.87)ng/mL。
表5
绝对嗜酸性粒细胞(10^3/μl)
安慰剂 0.3MG/KG 1.0MG/KG 总计
诊治 (N＝38) (N＝36) (N＝36) (N＝72)
第0天 N36 33 32 65
平均值 0.146 0.267 0.122 0.195
SD 0.199 0.823 0.150 0.596
中值 0.070 0.040 0.045 0.040
最小值-最大值 (0.00-0.88) (0.00-4.53) (0.00-0.50) (0.00-4.53)
第7天 N33 33 29 62
平均值 0.256 0.042 0.071 0.056
SD 0.226 0.166 0.354 0.269
中值 0.210 0.000 0.000 0.000
最小值-最大值 (0.02-0.87) (0.00-0.96) (0.00-1.91) (0.00-1.91)
第42天 N30 33 36 69
平均值 0.306 0.012 0.017 0.014
SD 0.265 0.024 0.060 0.046
中值 0.200 0.000 0.000 0.000
最小值-最大值 (0.06-1.23) (0.00-0.12) (0.00-0.36) (0.00-0.36)
第84天 N34 34 31 65
平均值 0.324 0.024 0.022 0.023
SD 0.264 0.062 0.084 0.073
中值 0.270 0.000 0.000 0.000
最小值-最大值 (0.01-1.09) (0.00-0.30) (0.00-0.47) (0.00-0.47)
在与安慰剂相比时，贝那利珠单抗未对肺功能、ACQ或AQLQ展示显著作用。在初次哮喘恶化期间确立基线值，并且所有这些测量值在之后12周期间在所有3个治疗组中类似地回升(表6)。
表6.意向治疗群体的次要结果测量值
缩写：ACQ，哮喘控制调查表；AQLQ，哮喘生活质量调查表；FEV1，1秒用力呼气量；PEF，呼气力量峰值
医疗资源利用率显示在表7中。在第24周，与安慰剂(2.95)相比，在用贝那利珠单抗治疗(加权变化率4.32)的受试者中前往ED的患者明显减少(p＝0.02)。
表7.医疗资源利用率a
缩写：ICU，重症监护病房；ED，急诊部。
a值是针对可评估的群体。
b每一组的比率＝总计事件/个人每年随访总持续时间。
c安慰剂对比总计贝那利珠单抗；除非另外指明，否则使用成对泊松回归进行统计
d成对t检验
(c)安全性
在用贝那利珠单抗治疗的受试者中≥5％的受试者发生的不良事件(AE)是哮喘、头痛、眩晕、咳嗽、发热、支气管炎、焦虑、肌肉痉挛和多汗症。所有AE在严重性和自我限制方面都是轻度到中度的(表8)。严重不良事件的数量在组中数量相似。经历被视为与贝那利珠单抗相关的严重AE的受试者数量是：发热(n＝2)、心动过速(n＝1)以及焦虑(n＝1)。治疗组中的六个受试者在第12周具有抗药物抗体，而没有任何临床后遗症。
表8.在治疗组中≥5％的受试者中的不良事件
(d)讨论
这一研究展示一个剂量的贝那利珠单抗明显减少送到ED时患有严重哮喘恶化的受试者中的血液嗜酸性粒细胞数、后续恶化的次数和严重性以及医疗利用率。然而，它并不影响经历后续恶化≥1的受试者比例或重要指标(如肺功能和自陈生活质量)。然而，经历恶化≥2的受试者比例与安慰剂相比明显更低(P<.05)。
患有急性哮喘的患者出院或离开ED设施后有复发和将来恶化的风险。如由一个多次前往ED、医院和进入ICU的过往病史所证实的，在这一研究中的受试者患有严重的未能充分控制的哮喘。已经证明相当的患者群体最难以实现可接受的哮喘控制(穆尔WC(Moore WC)，彼得斯SP(Peters SP)过敏与临床免疫学杂志(J Allergy Clin Immunol)117:487-494(2006))。最佳证据表明，需要全身性皮质类固醇(罗BH(Rowe BH)等人理论急救医学(AcadEmerg Med)15:708-717(2008))和吸入用皮质类固醇(罗BH等人美国医学会杂志(JAMA)281:2119-2126(1999))以在出院之后恢复和维持控制。先前研究也已经展示了集中于减少痰中嗜酸性粒细胞的一种门诊患者监测策略使后续哮喘恶化的次数减少(贝里多-卡萨多J等人呼吸道疾病文献46(11):587-93(2010)；格林R等人柳叶刀360:1715-21(2002))。这一研究将这个推论思路延伸到在送到ED时患有一个严重并且对使用支气管扩张剂和全身性皮质类固醇的标准疗法无法充分应答的哮喘恶化的不稳定患者。在一次严重哮喘恶化之后用单个剂量的贝那利珠单抗治疗这些受试者使得在后续12周内需要紧急护理的恶化次数显著减少。值得注意的是，与标准治疗方案相比，在合并治疗组中，在12周中因哮喘而入院的次数降低60％-特别是在多次恶化的受试者中。这一结果与先前在一个相似患者群体中所报告的结果相当(哈尔达P等人新英格兰医学杂志(N Engl J Med)360:973-84(2009))。
在不希望被理论束缚的同时，结果还表明单剂量的贝那利珠单抗在超过12周后仍对恶化有一个持续性作用。然而，这些数据受到限制，因为从第12周直到第24周，108个可评估受试者中仅80％通过电话接触追踪以进行关于哮喘恶化和相关不良事件的询问。
对贝那利珠单抗在一个严重哮喘恶化之后的有效性存在两种潜在解释。近致命哮喘的研究(雷斯特雷波R和彼得斯J肺部医学新观点14:13-23(2008))和送到ED时患有一个哮喘恶化的患者中的痰细胞数(贝里多-卡萨多J等人呼吸道疾病文献46(11):587-93(2010))表明这些患者中的大部分气道嗜酸性粒细胞增加。在出院时ED或医院所给的一个全身性皮质类固醇疗程对在后续21天内降低哮喘恶化有效(罗BH等人科克伦系统综述数据库3(Cochrane Database Syst Rev3):CD000195(2007))。贝那利珠单抗实现在血液中和在气道中将嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞更大程度地减少到由全身性皮质类固醇无法实现的水平，并且在一个较长时间段内实现一个持续的治疗作用(布塞W等人过敏与临床免疫学杂志125:1237-43(2010)；科尔贝克R等人过敏与临床免疫学杂志125:1344-53(2010))。
同样在不希望被理论束缚的同时，另一个可能性是反复送到ED时患有未充分控制的哮喘的患者没有完全坚持使用ED后控制剂药物。贝那利珠单抗治疗组中的患者可以因为嗜酸性粒细胞的长时间耗尽而获益，与是否配合标准疗法无关。在通过自陈来测量对标准疗法的配合的时候，此测量是不可靠的，并且对这一研究造成限制。
目前的研究不基于升高的血液或痰嗜酸性粒细胞来选择受试者；取而代之，使用一种“所有参与者”(具有可能因嗜酸性粒细胞所致的恶化)策略。受试者按基线嗜酸性粒细胞数比450个嗜酸性粒细胞/立方毫米更大或更小分组，以确保平均分布早期复发风险增加的患者(詹森C和海拉拉M呼吸道医学86(2):101-104(1992))。尽管不特异地针对痰嗜酸性粒细胞增加的受试者，送到ED时具有哮喘恶化的患者已经展示升高的痰和血液嗜酸性粒细胞(贝里多-卡萨多J等人呼吸道疾病文献46:587-93(2010))。另外，已经将对支气管扩张剂的一个不佳应答与嗜酸性粒细胞气道炎症和一种对抗嗜酸性粒细胞疗法的有利应答相关联(帕佛德ID(Pavord ID)等人胸腔(Thorax)65:370(2010))。这些特征可以解释在这一特定患者群体中对贝那利珠单抗的应答。
用于在急性情况中测定一种嗜酸性粒细胞恶化的最佳方法还没有得到很好确立。痰分析在ED中不实用，而血液嗜酸性粒细胞数在最佳情况下仍是气道嗜酸性粒细胞增加的不佳预测因子(皮兹切尼E(Pizzichini E)等人过敏与临床免疫学杂志99:539-44(1997))。尽管有人预期贝那利珠单抗将在主要经历嗜酸性粒细胞恶化的受试者中展示一个更大的临床作用，但在这一研究中的受试者在不论他们具有较高还是较低的基线嗜酸性粒细胞数的情况下均展示一个对贝那利珠单抗的临床应答。然而，在测量较低或不可测量的基线嗜酸性粒细胞数之前，大量受试者暴露于全身性皮质类固醇，使这一分析变得令人迷惑。这些数据表明血液嗜酸性粒细胞测量值在这一情况中似乎并不特别适用作临床应答的预测因子。
这一研究的一个反常方面是剂量应答关系：0.3mg/kg治疗组比1.0mg/kg治疗组进展更好。在不希望被理论束缚的同时，这两种剂量对PB嗜酸性粒细胞的作用基本相同，表明这些剂量水平相当并且所观测到的差值可能已经归因于研究组中的潜在基线差值。举例来说，1.0mg/kg组中吸烟和吸大麻的人更多，这据报道已经导致了更多的慢性阻塞性肺病的特征(提特劳特JM(Tetrault JM)等人内科医学文献167:221-228(2007))和更多的哮喘恶化次数(加埃塔TJ(Gaeta TJ)等人理论急救医学3:1170-1172(1996))。但是，关于哮喘恶化和住院，1.0mg/kg组仍比安慰剂组进展更好。
在不被理论束缚的同时，一个患者对β-促效剂疗法和皮质类固醇的应答可以预测对一种抗嗜酸性粒细胞治疗的临床应答。当用美泊利单抗(一种抗IL-5单克隆抗体)治疗时，在给予β-促效剂之后FEV1改善最少而对一个经口皮质类固醇疗程应答最佳的受试者在恶化率方面的改善最大。相反，对支气管扩张剂应答良好而对皮质类固醇应答不佳的那些患者在恶化率方面的改善最少(帕佛德ID等人胸腔65:370(2010))。在目前的研究中，基线百分比预测的FEV1可以用作支气管扩张剂应答的代表，因为这些测量值的大部分是在ED中接受支气管扩张剂治疗之后采集的。0.3mg/kg治疗组的基线FEV1最低，表明对支气管扩张剂应答不佳，而在一周皮质类固醇治疗之后第7天的应答最佳。相比而言，1.0mg/kg治疗组的基线FEV1最高，并且在一周皮质类固醇之后改善最少，这可以表明这一组通常较不可能对使用一种抗嗜酸性粒细胞药物的治疗产生应答(表9)。
表9：可评估群体的哮喘控制剂使用的因果概述
缩写：ICS，吸入用皮质类固醇；LABA，长效β促效剂；LTRI，白细胞三烯调节剂；LAMA，长效蕈毒碱促效剂。
a在参加时使用的控制剂包括在研究开始日期第-7天或更早时的一种哮喘药物。
b在研究中使用的控制剂包括在研究开始日期第0天或之后的一种哮喘药物。
尽管恶化率降低，但贝那利珠单抗对哮喘护理的其他维度(如肺功能、哮喘控制以及哮喘生活质量)影响极小。在这一研究或一个先前研究(布塞W等人过敏与临床免疫学杂志125:1237-1244e2(2010))期间，没有识别出贝那利珠单抗的显著安全问题。
贝那利珠单抗由于持续减少嗜酸性粒细胞的优点，可以用于缓解这一群体中后续严重哮喘恶化的风险。在这一情况中，一种有效疗法的存在可以为识别这些患者和改进这一没有得到周到服务的患者群体中的医学护理提供一种动力。
总之，用单个剂量的贝那利珠单抗进行治疗使得嗜酸性粒细胞长期持续减少，并且使得在送到ED时具有严重恶化的患有哮喘的受试者中恶化的次数和严重性长期持续降低。
***
本领域的普通技术人员仅仅使用常规实验即可识别出或能够确定在此所描述的本披露内容的特定方面的许多等效物。这些等效物意图由以下权利要求书涵盖。
在此引用不同的公开，其披露内容通过引用以其全文结合。
本领域的普通技术人员仅仅使用常规实验即可识别出或能够确定在此所描述的本发明特定方面的许多等效物。这些等效物意图由以下权利要求书涵盖。
尽管出于清晰理解的目的已经借助于说明和实例相当详细地描述了前述发明，但显而易见可以在所附权利要求书的范围内实践某些变化和修改。

Claims (42)

1.一种减少一个哮喘患者的哮喘急性恶化的次数和严重性的方法，包括向具有哮喘急性恶化病史的一个患者给予一个有效量的抗白介素-5受体(IL-5R)抗体或其抗原结合片段。
2.如权利要求1所述的方法，其中该患者的严重急性恶化的特征是一种或多种选自下组的症状，该组由以下各项组成：(a)喘息；(b)呼吸困难；(c)一秒用力呼气量(FEV1)不超过预测值的60％、70％或80％；(d)一个呼气流速峰值(PEF)不超过预测值的60％、70％或80％；(e)咳嗽；以及(f)这些症状中的两者或更多者。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该患者的恶化对支气管扩张剂治疗而言具有难治性。
4.如权利要求1到3中任一项所述的方法，与根据该患者病史而预期的恶化次数相比，该方法在给予该抗体或其抗原结合片段之后一个12周的时间段内减少急性恶化的次数。
5.如权利要求1到4中任一项所述的方法，与根据该患者病史而预期的恶化次数相比，该方法在给予该抗体或其抗原结合片段之后一个24周的时间段内减少急性恶化的次数。
6.如权利要求4所述的方法，其中在该12周的时间段内，重复恶化的次数减少至少40％。
7.如权利要求1到6中任一项所述的方法，与根据该患者病史而预期的恶化严重性相比，该方法降低一次或多次急性恶化的严重性。
8.如权利要求7所述的方法，其中在一个12周的时间段内，需要前往急诊部的恶化次数减少至少50％。
9.如权利要求7或权利要求8所述的方法，其中在一个12周的时间段内，需要住院的恶化次数减少至少40％。
10.如权利要求9所述的方法，其中任何必需住院的时间长度减少。
11.如权利要求9或权利要求10所述的方法，其中需要进入ICU的住院次数减少。
12.如权利要求1到11中任一项所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是一种单克隆抗体。
13.如权利要求12所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是一种嵌合抗体。
14.如权利要求12所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是一种人源化抗体。
15.如权利要求12所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是一种人类抗体。
16.如权利要求1到15中任一项所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段特异地结合到该IL-5Rα链上。
17.如权利要求1到16中任一项所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段进一步包括一个恒定区。
18.如权利要求17所述的方法，其中该恒定区包括一个免疫球蛋白Fc区。
19.如权利要求18所述的方法，其中该免疫球蛋白Fc区以一种增加效应子功能的方式而被改变。
20.如权利要求19所述的方法，其中该免疫球蛋白Fc区包括水平减少的海藻糖。
21.如权利要求20所述的方法，其中该免疫球蛋白Fc区不包括海藻糖。
22.如权利要求19到21中任一项所述的方法，其中该免疫球蛋白Fc区包括产生增加的效应子功能的氨基酸取代。
23.如权利要求22所述的方法，其中这些氨基酸取代包括在该Fc区中包含以下氨基酸序列：332E、239D以及330L，如由卡巴特(Kabat)中列举的EU索引所编号。
24.如权利要求1到23中任一项所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段结合到与贝那利珠单抗(benralizumab)相同的IL-5Rα抗原决定区上。
25.如权利要求24所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段是贝那利珠单抗或其一种抗原结合片段。
26.如权利要求1到25中任一项所述的方法，其中以单个剂量形式给予该抗IL-5R抗体或其抗原结合片段。
27.如权利要求1到26中任一项所述的方法，其中以两个或更多个剂量形式给予该抗IL5R抗体或其抗原结合片段。
28.如权利要求27所述的方法，其中该两个或更多个剂量相互间隔至少五(5)周。
29.如权利要求30所述的方法，其中该两个或更多个剂量相互间隔至少十二(12)周。
30.如权利要求26到29中任一项所述的方法，其中在一次哮喘急性恶化的7天内向该患者给予该单个剂量或第一剂量。
31.如权利要求1到30中任一项所述的方法，其中以每剂量介于约0.1mg/kg与2mg/kg之间的一个剂量给予该抗IL5R抗体或其抗原结合片段。
32.如权利要求31所述的方法，其中该剂量是0.3mg/kg。
33.如权利要求31所述的方法，其中该剂量是1mg/kg。
34.如权利要求1到33中任一项所述的方法，其中肠胃外给予该抗IL5R抗体或其抗原结合片段。
35.如权利要求34所述的方法，其中静脉内给予该抗IL5R抗体或其抗原结合片段。
36.如权利要求1到35中任一项所述的方法，其中除皮质类固醇疗法之外，还给予该抗体或其抗原结合片段。
37.如权利要求1到36中任一项所述的方法，其中该患者的急性恶化是严重的。
38.如权利要求1到37中任一项所述的方法，其中在出院时医院所给的一个全身性皮质类固醇疗程对减少该患者中嗜酸性粒细胞数而言不完全有效。
39.如权利要求1到38中任一项所述的方法，其中该患者不充分配合标准医院后疗法。
40.如权利要求1到39中任一项所述的方法，并且其中该抗IL5R抗体或其抗原结合片段耗尽嗜酸性粒细胞数，与是否配合标准疗法无关。
41.如权利要求1到40中任一项所述的方法，其中该患者展示一种选自下组的特征，该组由以下各项组成：升高的循环嗜酸性粒细胞数、升高的诱导痰中的嗜酸性粒细胞数、升高的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质水平、升高的来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素水平以及这些所述特征的一种组合。
42.如权利要求1到40中任一项所述的方法，其中该患者展示一种选自下组的特征，该组由以下各项组成：正常的循环嗜酸性粒细胞数、正常的诱导痰中的嗜酸性粒细胞数、正常的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质水平、正常的来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素水平以及这些所述特征的一种组合。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111100210A (zh) * 2019-01-30 2020-05-05 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种Fc融合蛋白及其应用

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6306588B2 (ja) 2012-08-21 2018-04-04 サノフィ・バイオテクノロジー Ｉｌ−４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法
TR201907907T4 (tr) * 2013-08-12 2019-06-21 Astrazeneca Ab Benralizumab kullanarak astımlı hastalarda zorlu ekspiratuar hacmi arttırma yöntemleri.
CN111588848A (zh) * 2013-08-12 2020-08-28 阿斯特拉捷利康股份公司 使用贝那利珠单抗降低哮喘恶化率的方法
RU2728578C2 (ru) 2013-08-12 2020-07-30 Астразенека Аб Способы нормализации симптомов астмы с применением бенрализумаба
BR112016008082A2 (pt) * 2013-10-15 2017-10-17 Medimmune Llc métodos para tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica usando benralizumab
MX2016004605A (es) * 2013-10-24 2016-11-14 Astrazeneca Ab Formulaciones de anticuerpos estables acuosas.
IL247290B (en) * 2014-02-21 2021-06-30 Sanofi Biotechnology Methods of treating or preventing asthma by adding an il-4r antagonist
CA2940295A1 (en) * 2014-02-21 2015-08-27 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
MX2017006286A (es) 2014-11-14 2018-01-23 Sanofi Biotechnology Metodos para tratar sinusitis cronica con polipos nasales por administracion de un antagonista de il-4r.
US20160272706A1 (en) * 2015-01-12 2016-09-22 Medimmune Limited Il-13 binding proteins and uses thereof
JP6895884B2 (ja) * 2015-06-01 2021-06-30 国立大学法人富山大学 肺高血圧症の治療薬及び治療方法
CA3079946A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Sanofi Biotechnology Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist
TW202214692A (zh) 2020-06-05 2022-04-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療患有鼻瘜肉的患者的重度氣喘之方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2233974T3 (es) * 1995-09-11 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Anticuerpo contra la cadena alfa del receptor de la interleucina 5 humana.
US6746839B1 (en) * 1998-01-12 2004-06-08 Interleukin Genetics, Inc. Diagnostics and therapeutics for an obstructive airway disease
US20050226867A1 (en) * 2003-10-08 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. IL-5R-specific antibody composition
MX2020011303A (es) * 2007-05-14 2021-12-17 Astrazeneca Ab Metodos para reducir niveles de eosinofilos.

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MOLFINO等: "Molecular and cliniacl rationale for therapeutic targeting of interleukin-5 and its receptor", 《CLIN EXP ALLERGY EPUB》 *
ROLAND KOLBECK等: "MEDI-563, a humanized anti-IL-5 receptor alpha mAb with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity function", 《J.ALLERGY.CLIN.IMMUNOL.》 *
WILLIAM W. BUSSE等: "Safety profile, pharmacokinetics, and biologic activity of MEDI-563, an anti–IL-5 receptor α antibody, in a phase I study of subjects with mild asthma", 《J.ALLERGY.CLIN.IMMUNOL.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111100210A (zh) * 2019-01-30 2020-05-05 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种Fc融合蛋白及其应用
CN111100210B (zh) * 2019-01-30 2022-04-19 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种Fc融合蛋白及其应用

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HK1200088A1 (zh) 2015-07-31
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MX2014004968A (es) 2014-08-01

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Curtis et al. Estimating effectiveness and cost of biologics for rheumatoid arthritis: application of a validated algorithm to commercial insurance claims
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Walker et al. Omalizumab for the treatment of severe persistent allergic asthma in children aged 6-11 years
Boonsawat et al. Evaluation of asthma control by inhaled corticosteroids in general practice in Thailand
Keh et al. Routine blood monitoring in maintenance immunoglobulin treatment of inflammatory neuropathy: Is it clinically relevant?
Langer-Gould et al. Multiple sclerosis, rituximab, hypogammaglobulinemia, and risk of infections
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Lazarou et al. Low pre-treatment B-cell counts are not a risk factor of infection in patients treated with rituximab for autoimmune diseases: An observational study
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Le et al. Benralizumab in Severe Eosinophilic Asthma and Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps: The Real-World, Multi-Country RANS Observational Study
Cenzato et al. Focus on Biological Therapies in Pediatric Allergy
Beadman et al. Natalizumab Treatment Is Associated with Reduced Neurology Outpatient Appointments, Unplanned Hospital Admissions and Length of Stay
Villoro et al. Disease-Modifying Therapies (DMT) for Multiple Sclerosis (MS): Analysis of Its Evolution in Spain Between 2004 and 2012
Makaroff et al. Association Between Non-Motor Symptoms and Health Care Utilization Among Patients with Parkinson’s Disease in the United States
Tomita et al. Prescribing Patterns of Parkinson’s Disease

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