ES2866426T3

ES2866426T3 - Métodos para incrementar el volumen espiratorio forzado en pacientes asmáticos que usan benralizumab

Info

Publication number: ES2866426T3
Application number: ES19158446T
Authority: ES
Inventors: Christine Ward; Lorin Roskos; Bing Wang; Donald Raible
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2013-08-12
Filing date: 2014-08-07
Publication date: 2021-10-19
Anticipated expiration: 2034-08-07
Also published as: RU2703568C2; WO2015023507A3; CY1122033T1; SG11201600483QA; US9441046B2; EP3520811B1; RS61565B1; EP3520811A1; AU2014306959A1; DK3520811T3; HRP20190920T1; LT3033104T; CA2917603A1; JP2022120010A; TR201907907T4; WO2015023507A2; CY1124399T1; PL3033104T3; ME03403B; HK1225300A1

Abstract

Una cantidad eficaz de benralizumab para su uso en un método de tratamiento del asma mediante el incremento del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) en un paciente con asma, donde la administración incrementa el FEV1 del paciente, donde el benralizumab se administra con una dosis de 30 mg cada cuatro semanas.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para incrementar el volumen espiratorio forzado en pacientes asmáticos que usan benralizumab ANTECEDENTES

Más de 300 millones de personas de todo el mundo sufren asma. A pesar del uso de broncodilatadores de acción prolongada y corticosteroides inhalados, el asma sigue siendo una fuente importante de morbilidad en todo el mundo. (Masoli M, et al. Allergy 59: 469-78(2004)).

La recaída después de la exacerbación de asma aguda oscila entre el 41 y el 52% a las 12 semanas a pesar del uso de esteroides sistémicos luego del alta (Lederle F, et al. Arch Int Med 147:2201-03 (1987)). El tratamiento de estos pacientes ha demostrado ser problemático, ya sea por enfermedad refractaria grave o la incapacidad y/o falta de voluntad para cumplir con el tratamiento médico. Según un estudio de pacientes hospitalizados, algunos con asma casi fatal, el 50% no cumple con el tratamiento con corticosteroides sistémicos durante 7 días después del alta (Krishnan J, et al. AJRCCM 170: 1281-85 (2004)). Existen muchos factores que pueden contribuir a la falta de cumplimiento, incluso la falta de acceso a una atención médica de rutina de la calidad (sobre todo en las áreas marginales de la ciudad), la falta de educación o de comprensión de la enfermedad, la falta de voluntad para aceptar la naturaleza crónica de la enfermedad o la imposibilidad de obtener medicamentos.

Muchas líneas de evidencia señalan a los eosinófilos como una de las principales células causantes de la inflamación de las vías respiratorias en el asma (James A. Curr Opin Pulm Med 11(1):1-6 (2005)). La eosinofilia en sangre periférica (PB) es un factor de riesgo de recaída en el caso de asma aguda (Janson C and Herala M. Resp Med 86(2):101-104 (1992)). En individuos con eosinofilia en sangre periférica, el riesgo de morir por un ataque de asma fue de 7.4 (intervalo de confianza, 2.8-19.7) veces mayor que en aquellos sin eosinofilia (Ulrik C and Fredericksen J. Chest 108:10-15 (1995)). Como resultado de la necropsia, se han identificado 2 mecanismos inflamatorios patógenos de asma fatal (Restrepo R and Peters J. Curr Opin Pulm Med 14: 13-23 (2008)). En los individuos que mueren repentinamente (aproximadamente dentro de las 2 horas de la aparición de los síntomas) es más prominente e infiltrado de neutrófilos, mientras que en los individuos que mueren a casusa de una crisis de asma más prolongada es más común el infiltrado eosinófilo. Las flemas y los eosinófilos en sangre también pueden aumentar en pacientes que acuden al servicio de urgencias médicas ante una aparición precipitada de los síntomas del asma (Bellido-Casado J, et al. Arch Bronconeumol 46(11): 587-93 (2010)). Las terapias destinadas a los eosinófilos conducen a una reducción en la cantidad y gravedad de las exacerbaciones de asma en comparación con el uso de las directrices clínicas (Green R, et al. Lancet 360:1715-21 (2002); Haldar P, et al. NEJM 360:973-84 (2009)).

El benralizumab (MEDI-563) es un anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) que se une a la cadena alfa del receptor alfa de interleucina-5 (IL-5Ra), que se expresa en los eosinófilos y los basófilos. Induce la apoptosis de estas células a través de la citotoxicidad de células dependiente de anticuerpos. Una sola dosis intravenosa (IV) de benralizumab administrada a adultos con asma leve provocó una eosinopenia en sangre periférica prolongada probablemente debido a los efectos sobre los progenitores de eosinófilos/basófilos de la médula ósea que expresan el objetivo (Busse W, et al. JAC1125: 1237-1244 e2 (2010)). Además, una sola dosis de benralizumab redujo significativamente el conteo eosinófilo en sangre en pacientes que acudieron al servicio de urgencias médicas con una exacerbación de asma grave, pero que no había impactado la función pulmonar (WO 2013/066780).

El documento US2012/0328606 se refiere a métodos para diagnosticar que un sujeto tiene una enfermedad o trastorno pulmonar basados en la determinación de las proporciones de glóbulos blancos como una alternativa sencilla a la medición de glóbulos blancos en flemas inducidas, y a métodos para tratar a dichos sujetos. El documento US2012/0156194 se refiere a métodos para diagnosticar y tratar trastornos relacionados con la inhibición de TH2, que incluyen, sin carácter limitante, el asma. El documento WO2013/066780 se refiere a métodos para reducir el número y gravedad de las exacerbaciones agudas de asma en un paciente con asma que comprenden administrar a un paciente con un historial de exacerbaciones agudas de asma una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-receptor de interleucina 5 (IL-5R) o un fragmento de unión a antígeno de este.

Por lo tanto, dada la gran necesidad insatisfecha de aumentar la función pulmonar, por ejemplo, en función de las mediciones mediante el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) en pacientes con asma, y debido a que algunos pacientes con asma tienen un componente eosinófilo, se examinó el efecto del benralizumab en el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) en adultos.

BREVE SUMARIO

En la presente, se proporcionan métodos para aumentar el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) en un paciente asmático. En ciertos aspectos, un método para aumentar el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) en un paciente asmático comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.

En la presente también se proporcionan métodos para tratar el asma. En ciertos aspectos, un método para tratar el asma, comprende administrar a un paciente con asma una cantidad efectiva de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este, donde el paciente tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/|jl antes de la administración.

En ciertos aspectos, un método para tratar el asma comprende administrar a un paciente con asma una cantidad efectiva de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este, donde el paciente tiene un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEVi) de al menos 75% del valor pronosticado antes de la administración.

En ciertos aspectos, un método para tratar el asma comprende administrar al menos dos dosis de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este a un paciente con asma.

En ciertos aspectos de los métodos proporcionados en la presente, la administración aumenta el FEVi del paciente. En ciertos aspectos, la administración aumenta el FEVi del paciente dentro de las 4 semanas de la primera administración. En ciertos aspectos, el FEVi se incrementa en al menos 0.1 L. En ciertos aspectos, el FEVi se incrementa en al menos 0.13 L. En ciertos aspectos, el FEVi se incrementa en al menos 0.2 L. En ciertos aspectos, el FEVi se incrementa en al menos 0.25 L. En ciertos aspectos, el FEVi se incrementa en al menos 0.50 L.

En ciertos aspectos de los métodos proporcionados en la presente, el asma es asma eosinofílica. En ciertos aspectos, el paciente tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/jl.

En ciertos aspectos de los métodos proporcionados en la presente, el paciente tiene un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEVi) de al menos el 75% del valor pronosticado antes de la administración. En ciertos aspectos, el paciente tiene una puntuación de al menos i.5 en el cuestionario de control del asma con anterioridad a la administración. En ciertos aspectos, el paciente usa corticoides inhalados (ICS) de dosis altas. En ciertos aspectos, el paciente usa agonistas p2 de duración prolongada (LABA). En ciertos aspectos, el paciente tiene antecedentes de exacerbaciones. En ciertos aspectos, los antecedentes de exacerbaciones comprende al menos dos exacerbaciones en el año previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertos aspectos, los antecedentes de exacerbaciones comprenden no más de seis exacerbaciones en el año previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.

En ciertos aspectos de los métodos proporcionados en la presente, se administran al paciente al menos dos dosis de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.

En ciertos aspectos de los métodos proporcionados en la presente, se administra al paciente una cantidad de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este que varía entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente i00 mg por dosis. En ciertos aspectos, se administra al paciente una cantidad de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este de aproximadamente 20 mg por dosis. En ciertos aspectos, se administra al paciente una cantidad de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este de aproximadamente 30 mg por dosis. En ciertos aspectos, se administra al paciente una cantidad de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este de aproximadamente i00 mg por dosis.

En ciertos aspectos de los métodos proporcionados en la presente, se administra al paciente benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este una vez cada cuatro semanas a una vez cada doce semanas. En ciertos aspectos, se administra al paciente benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este una vez cada cuatro semanas. En ciertos aspectos, se administra al paciente benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este una vez cada ocho semanas. En ciertos aspectos, se administra al paciente benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este una vez cada cuatro semanas durante doce semanas y luego, una vez cada ocho semanas.

En ciertos aspectos de los métodos proporcionados en la presente, el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se administra por vía parenteral. En ciertos aspectos, el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se administra por vía subcutánea.

En ciertos aspectos de los métodos proporcionados en la presente, el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se administra junto con la terapia con corticoides.

En ciertos aspectos, un método para aumentar el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEVi) de un paciente con asma comprende administrar al paciente 20-i00 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este, donde el paciente tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/jl antes de la administración. En ciertos aspectos, el método comprende administrar 20 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertos aspectos, los 20 mg de benralizumab se administran una vez cada cuatro semanas durante doce semanas y luego, una vez cada ocho semanas. En ciertos aspectos, el método comprende administrar 30 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertos aspectos, los 30 mg de benralizumab se administran una vez cada cuatro semanas durante ocho semanas y luego, una vez cada ocho semanas. En ciertos aspectos, los 30 mg de benralizumab se administran una vez cada cuatro semanas. En ciertos aspectos, el método comprende administrar i00 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertos aspectos, los i00 mg de benralizumab se administran una vez cada cuatro semanas durante doce semanas y luego, una vez cada ocho semanas.

En ciertos aspectos, un método para tratar el asma en un paciente con asma comprende administrar al paciente una dosis de al menos 2 y menos de i00 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertos aspectos, el método comprende administrar 20 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertos aspectos, el método comprende administrar 30 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertos aspectos, el método comprende administrar al paciente una dosis de al menos 20 y menos de 100 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertos aspectos, el método comprende administrar al paciente una dosis de al menos 30 y menos de 100 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertos aspectos, el método reduce las tasas de exacerbación del asma. En ciertos aspectos, el método reduce las tasas anuales de exacerbación de asma. En ciertos aspectos, la administración es subcutánea.

En ciertos aspectos de los métodos proporcionados, la administración del benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este resulta en el aumento del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1), conforme se muestra en las Figuras 2-9.

En ciertos aspectos de los métodos proporcionados, la administración del benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este resulta en el aumento del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1), conforme se muestra en los Ejemplos 1-2.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS GRÁFICOS/LAS FIGURAS

La Figura 1 muestra el diagrama de flujo de estudio.

La Figura 2 muestra el cambio en el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) a las 24 semanas posteriores al tratamiento con placebo, 2 mg de benralizumab, 20 mg de benralizumab o 100 mg de benralizumab en pacientes con menos de 300 eosinófilos/pl y pacientes con al menos 300 eosinófilos/pl.

La Figura 3 muestra el cambio interino (24 semanas) y de la Etapa I (52 semanas) en el FEV1 luego del tratamiento con placebo, 2 mg de benralizumab, 20 mg de benralizumab o 100 mg de benralizumab en pacientes con menos de 300 eosinófilos/pl y pacientes con al menos 300 eosinófilos/pl.

La Figura 4 muestra el cambio interino (24 semanas) y de la Etapa I (52 semanas) en el FEV1 luego del tratamiento con placebo, 2 mg de benralizumab, 20 mg de benralizumab o 100 mg de benralizumab en pacientes con un uso medio o elevado de corticoides inhalados (ICS).

La Figura 5 muestra el cambio interino (24 semanas) y de la Etapa I (52 semanas) en el FEV1 luego del tratamiento con placebo, 2 mg de benralizumab, 20 mg de benralizumab o 100 mg de benralizumab en pacientes con menos de 300 eosinófilos/pl y pacientes (i) con un uso medio de ICS o (ii) con un uso elevado de ICS.

La Figura 6 muestra el cambio interino (24 semanas) y de la Etapa I (52 semanas) en el FEV1 luego del tratamiento con placebo, 2 mg de benralizumab, 20 mg de benralizumab o 100 mg de benralizumab en pacientes con al menos 300 eosinófilos/pl y pacientes (i) con un uso medio de ICS o (ii) con un uso elevado de ICS.

Las Figuras 7A y 7B muestran los cambios en el FEV1 en pacientes con varios conteos eosinófilos.

La Figura 8 muestra la evolución en el tiempo del cambio del FEV1 medio en pacientes con al menos 300 eosinófilos/pl. La Figura 9 muestra la evolución en el tiempo del cambio del FEV1 medio en pacientes con menos de 300 eosinófilos/pl. DESCRIPCIÓN DETALLADA

Resulta importante señalar que el término "un" o "una" en relación con una entidad se refiere a uno o más de esa entidad; por ejemplo, se entiende que el término "un anticuerpo anti-IL-5a" representa uno o más anticuerpos anti-IL-5a. Los términos "un" (o "una"), "uno o más", y "al menos uno" pueden utilizarse indistintamente en la presente.

La presente proporciona métodos para aumentar el volumen espiratorio forzado en un minuto (FEV1) en pacientes con asma. Los métodos proporcionados incluyen administrar una cantidad efectiva de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.

La información relativa al benralizumab (o fragmentos de este) para su uso en los métodos proporcionados en la presente se puede encontrar en la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. US 2010/0291073. El benralizumab y los fragmentos de unión al antígeno de este para su uso en los métodos proporcionados en la presente comprenden una cadena pesada y una cadena ligera o una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera. En otro aspecto, el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este para su uso en los métodos proporcionados en la presente incluye cualquiera de las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 1-4. En un aspecto específico, el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este para su uso en los métodos proporcionados en la presente comprende una región variable de cadena ligera, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y una región variable de cadena pesada, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3. En un aspecto específico, el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este para uso en los métodos proporcionados en la presente incluye una cadena ligera, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 y una cadena pesada, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4. En un aspecto específico, el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este para uso en los métodos proporcionados en la presente comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera, donde la región variable de cadena pesada comprende las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de acuerdo con el sistema de numeración de Kabat de SEQ ID NO: 7-9, y donde la región variable de cadena ligera comprende las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de acuerdo con el sistema de numeración de Kabat de SEQ ID NO: 10-12. Los entendidos en la técnica podrían identificar con facilidad los CDR de acuerdo con los sistemas de numeración Chothia, Abm u otros. En un aspecto específico, el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este para uso en los métodos proporcionados en la presente comprende las secuencias CDR de cadena pesada variable y cadena ligera variable del anticuerpo KM1259, como se divulga en el documento US 6.018.032.

En ciertos aspectos, se administra benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este a un paciente, que concurre al consultorio médico o al servicio de urgencias médicas con asma. Dada la capacidad del benralizumab para reducir o agotar los conteos eosinófilos por hasta 12 semanas o más (véase US 2010/0291073), el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se puede administrar una sola vez o con poca frecuencia y aun así proporciona beneficios al paciente en relación con el aumento del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1). En otros aspectos, se administran al paciente dosis adicionales de seguimiento. Las dosis de seguimiento se puede administrar en varios intervalos de tiempo, en función de la edad, el peso, la capacidad para cumplir con las instrucciones del médico, la evaluación clínica, el conteo eosinófilo (eosinófilos de sangre o flemas), la medición de la proteína catiónica eosinófila (ECP), la medición neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN) y la medición de proteína básica mayor (MBP) del paciente, junto con otros factores, como la opinión del médico tratante. Los intervalos entre dosis pueden ser cada cuatro semanas, cada cinco semanas, cada 6 semanas, cada 8 semanas, cada 10 semanas, cada 12 semanas o intervalos más largos. En ciertos aspectos, los intervalos entre dosis pueden ser cada 4 semanas, cada 8 semanas o cada 12 semanas. En ciertos aspectos, la dosis única o primera dosis se administra al paciente con asma poco después de que el paciente se presenta con una exacerbación aguda, por ejemplo, una exacerbación leve, moderada o grave. Por ejemplo, la dosis única o primera dosis de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se puede administrar durante la visita a la clínica u hospital o, en el caso de las exacerbaciones muy graves, dentro de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 o más días, por ejemplo, a los 7 días de la exacerbación aguda, lo que permite que los síntomas del paciente se estabilicen antes de la administración del benralizumab.

En algunas realizaciones, se administran al paciente al menos dos dosis de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En algunas realizaciones, se administran al paciente al menos tres dosis, al menos cuatro dosis, al menos cinco dosis, al menos seis dosis o al menos siete dosis. En algunas realizaciones, el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se administra durante cuatro semanas, durante ocho semanas, durante doce semanas, durante veinticuatro semanas o durante un año.

La cantidad de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este, que se administrará al paciente variará en función de diversos parámetros, como la edad, el peso, la evaluación clínica, el conteo eosinófilo (eosinófilos de sangre o flemas), la medición de la proteína catiónica eosinófila (ECP), la medición neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN) y la medición de proteína básica mayor (MBP) del paciente, así como de otros factores, como la opinión del médico tratante. En ciertos aspectos, la dosis o el intervalo de dosis no depende del nivel de eosinófilos de las flemas.

En ciertos aspectos, se administra al paciente una o más dosis de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este, donde la dosis es de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 100 mg, por ejemplo aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg. En ciertos aspectos específicos, se administra al paciente una o más dosis de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este, donde la dosis es de aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg o aproximadamente 100 mg. En algunas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 20 mg. En algunas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 30 mg. En algunas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 100 mg.

En ciertos aspectos, la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este de conformidad con los métodos proporcionados en la presente se realiza por vía parenteral. Por ejemplo, el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se puede administrar por infusión intravenosa o inyección subcutánea.

En ciertos aspectos, el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se administra de conformidad con los métodos proporcionados en la presente en combinación o junto con terapias adicionales para el asma. Estas terapias incluyen, a modo no taxativo, la terapia con corticosteroides inhalados, el tratamiento broncodilatador de largo o corto plazo, la administración de suplementos de oxígeno u otras terapias estándar, como aquellas que se describen, por ejemplo, en las Directrices NAEPP. En ciertos aspectos, el uso de los métodos proporcionados en la presente, es decir, la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este a un paciente con asma con antecedentes de exacerbaciones agudas sirve como terapia coadyuvante en situaciones de falta de cumplimiento con la forma estándar de manejo del asma.

Los métodos proporcionados en la presente pueden aumentar significativamente el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) en pacientes asmáticos. Un aumento puede medirse en función del FEV1 esperado, sobre la base de una gran población de pacientes, el FEV1 medido en una población de control o el FEV1 de un paciente individual con anterioridad a la administración. En ciertos aspectos, la población de pacientes comprende aquellos pacientes que tuvieron > 2 exacerbaciones, que requieren corticosteroides sistémicos orales en el último año. En ciertos aspectos, la población de pacientes comprende aquellos pacientes que tuvieron > 2 exacerbaciones, que requieren la administración intermitente de corticosteroides sistémicos en el último año y <6 exacerbaciones, que requieren la administración intermitente de corticoides sistémicos en el último año. En ciertos aspectos, la población de pacientes comprende pacientes que tienen un conteo eosinófilo de al menos 300 células/pl.

En ciertos aspectos, el uso de los métodos proporcionados en la presente, es decir, la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este aumenta el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEVi) durante un período de 24 semanas con posterioridad a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este, en comparación con la línea de base del FEVi del paciente. En ciertos aspectos, los pacientes pueden recibir dosis de seguimiento de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este durante intervalos periódicos, por ejemplo, cada 4 semanas, cada 5 semanas, cada 6 semanas, cada 8 semanas, cada 12 semanas o según lo programado en función de la edad, el peso, la capacidad para cumplir con las instrucciones del médico, la evaluación clínica, el conteo eosinófilo (eosinófilos de sangre o flemas), la medición de la proteína catiónica eosinófila (ECP), la medición neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN) y la medición de proteína básica mayor (MBP) del paciente, así como de otros factores, como la opinión del médico tratante. El uso de los métodos proporcionados en la presente puede aumentar el FEVi en al menos 0.05 L, al menos 0.1 L, al menos 0.13 L, al menos 0.15 L, al menos 0.20 L, al menos 0.21 L, al menos 0.22 L, al menos 0.23 L, al menos 0.24 L, al menos 0.25 L, al menos 0.30 L, al menos 0.35 L, al menos 0.40 L, al menos 0.45 L o al menos 0.50 L durante el período de 24 semanas.

En otros aspectos, el uso de los métodos proporcionados en la presente, es decir, la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este a un paciente con asma aumenta el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) del paciente durante un período de 52 semanas con posterioridad a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertos aspectos, el paciente puede recibir dosis de seguimiento de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este durante intervalos periódicos, por ejemplo, cada 4 semanas, cada 5 semanas, cada 6 semanas, cada 8 semanas, cada 12 semanas o según lo programado en función de la edad, el peso, la capacidad para cumplir con las instrucciones del médico, la evaluación clínica, el conteo eosinófilo (eosinófilos de sangre o flemas), la medición de la proteína catiónica eosinófila (ECP), la medición neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN) y la medición de proteína básica mayor (MBP) del paciente, así como de otros factores, como la opinión del médico tratante. En ciertos aspectos, el intervalo es cada 4 semanas, cada 8 semanas o cada 12 semanas. El uso de los métodos proporcionados en la presente puede aumentar el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) en al menos 0.05 L, al menos 0.1 L, al menos 0.13 L, al menos 0.15 L, al menos 0.20 L, al menos 0.21 L, al menos 0.22 L, al menos 0.23 L, al menos 0.24 L, al menos 0.25 L, al menos 0.30 L, al menos 0.35 L, al menos 0.40 L, al menos 0.45 L o al menos 0.50 L durante el período de 24 semanas.

En ciertos aspectos, el uso de los métodos proporcionados en la presente, es decir, la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este aumenta el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) dentro de 4 semanas, dentro de 8 semanas, dentro de 12 semanas, dentro de 16 semanas, dentro de 20 semanas, dentro de 24 semanas, dentro de 28 semanas, dentro de 32 semanas, dentro de 36 semanas, dentro de 40 semanas, dentro de 44 semanas, dentro de 48 semanas o dentro de 52 semanas.

En ciertos aspectos, el uso de los métodos proporcionados en la presente, es decir, la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este a un paciente con asma aumenta el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1), reduce la tasa anual de exacerbación y/o mejora la puntuación de un cuestionario de asma (por ejemplo, el cuestionario de control de asma (ACQ)).

En ciertos aspectos, el paciente es "eosinofílico positivo", lo que significa que el paciente es probable que sea eosinofílico.

En ciertos aspectos, el paciente con asma tiene un conteo eosinófilo en sangre particular, por ejemplo, previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. El conteo eosinófilo en sangre se puede medir, por ejemplo, con un hemograma (CBC) con diferencial de células.

En ciertos aspectos, el paciente con asma tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/pl previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertos aspectos, el paciente con asma tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 350 células/pl, al menos 400 células/pl, al menos 450 células/pl o al menos 500 células/pl previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertos aspectos, el paciente con asma tiene un conteo eosinófilo en sangre menor que 300 células/pl previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertos aspectos, el paciente con asma tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 100 células/pl, al menos 150 células/pl, al menos 180 células/pl, al menos 200 células/pl o al menos 250 células/pl previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.

En ciertos aspectos, al paciente con asma se le prescribió o ha estado utilizando una dosis media de corticosteroides inhalados (ICS) previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. Una dosis media de ICS puede ser una dosis de al menos 600 pg a 1,200 pg de budesonida diaria o una dosis equivalente de otro ICS.

En ciertos aspectos, al paciente con asma se le prescribió o ha estado utilizando una dosis alta de ICS previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. Una dosis alta de ICS puede ser una dosis de al menos 1,200 |jg de budesonida diaria o una dosis equivalente de otro ICS. Una dosis alta de ICS también puede ser una dosis mayor que 1,200 jg a 2,000 jg de budesonida diaria o una dosis equivalente de otro ICS.

En ciertos aspectos, al paciente con asma se le prescribió o ha estado utilizando corticosteroides orales previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En ciertos aspectos, la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este disminuye el uso de corticosteroides orales en un paciente con asma. En ciertos aspectos, la administración disminuye el uso de corticosteroides orales en un paciente con asma en al menos 50%.

En ciertos aspectos, al paciente con asma se le prescribió o ha estado utilizando un agonista beta de acción prolongada (LABA) previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.

En ciertos aspectos, al paciente con asma se le prescribió o ha estado utilizando ICS y LABA previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.

En ciertos aspectos, el paciente con asma tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/jl y alto uso de ICS previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.

En ciertos aspectos, el paciente con asma tiene un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) de al menos 40% y menos de 90% del valor pronosticado antes de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En algunas realizaciones, el FEV1 es mayor que 70% del valor pronosticado antes de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En algunas realizaciones, el FEV1 es mayor que 70% y menos de 90% del valor pronosticado antes de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En algunas realizaciones, el FEV1 es al menos de 75% del valor pronosticado antes de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En algunas realizaciones, el FEV1 es al menos 75% y menos de 90% del valor pronosticado antes de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En algunas realizaciones, el FEV1 es al menos de 80% del valor pronosticado antes de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. En algunas realizaciones, el FEV1 es al menos 80% y menos de 90% del valor pronosticado antes de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.

Ejemplos

EJEMPLO 1: Pacientes y métodos

(a) INDIVIDUOS

Los individuos en este estudio debían tener de 18 a 75 años de edad, con un peso mayor que 45 kg y menor o igual a 150 kg (mayor que 100 libras pero menor o igual a 330 libras). También deben haber tenido un diagnóstico médico de asma durante un mínimo de 12 meses antes del examen, y el médico debió haber prescripto el uso diario de dosis medias o dosis altas de corticosteroides inhalados (ICS) además de agonistas beta de acción prolongada (LABA) o cualquier combinación de dosificación secuencial de dosis medias o dosis altas de ICS/LABA durante al menos 12 meses antes del examen. Las dosis medias y altas de ICS, como se definen en este estudio, se muestran en la Tabla 1 que sigue a continuación.

CFC = clorofluorocarbono; DPI = inhalador de polvo seco; HFA = hidrofluoroalcano; MDI = inhalador de dosis medida.

La dosis de otros medicamentos de control de asma debe haber sido estable en los individuos durante al menos 30 días antes del examen. Los individuos también deben haber tenido por lo menos 2, pero no más de 6, exacerbaciones de asma documentadas en los 12 meses anteriores al examen, que exigió el uso de una ráfaga de corticosteroides sistémicos. Los individuos también deben haber tenido un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) prebroncodilatador en la mañana de al menos el 40% y menos del 90% pronosticado durante el período del examen (descrito más adelante). Los individuos también de haber cumplido uno de los siguientes criterios:

a) Prueba de reversibilidad posbroncodilatador de la obstrucción del flujo de aire > 12% y > 200 mL documentada en los 36 meses antes de la aleatorización o prueba de una respuesta positiva [PC20 < 8 mg/ml] a una provocación con metacolina documentada en los 36 meses anteriores a la aleatorización; O

b) Aumento posbroncodilatador del FEV1 > 12% y > 200 mL en la tercera semana de la visita de examen; O c) Si a) y b) no se cumplen y se cumplan todos los otros criterios de inclusión/exclusión, los individuos con un FEV1 > 1.5 L y 60% > pronosticado para la segunda semana de la visita de examen son elegibles para someterse a una provocación con metacolina en la segunda semana de la visita de examen en los sitios donde la prueba de metacolina estaba disponible. Si el individuo logra una respuesta positiva, (PC20 < 8 mg/mL), entonces se cumplió con este criterio de inclusión.

Los individuos también deben haber tenido una puntuación en el Cuestionario de Control de Asma (ACQ) de al menos 1.5, al menos dos veces durante el período del examen.

Los individuos no podían participar si tenían una exposición a cigarrillos de 1 paquete por día por 10 años o más o si habían sido fumadores dentro de los 12 meses anteriores al examen o tenían una enfermedad (por ejemplo, cualquier enfermedad respiratoria eosinófila de las vías inferiores distinta de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística) que, en opinión del investigador o médico, pudiera interferir con la evaluación. Tampoco pudieron participar los individuos que habían recibido una ráfaga de corticosteroides orales o corticosteroides sistémicos de acción corta en los 30 días anteriores al examen o durante el período del examen.

(b) DISEÑO DEL ESTUDIO

El estudio comprendió un estudio multicéntrico de fase 2b, aleatorio, doble ciego, con placebo controlado y rangos de dosis (número ClinicalTrials.gov: NCT01238861) en el que se administraron dosis múltiples de benralizumab por vía subcutánea a pacientes con asma. Benralizumab se administró en dosis de 2, 20 o 100 mg y se realizó seguimiento a los pacientes durante 1 año. El diagrama de flujo de estudio se muestra en la Figura 1.

Un período de examen de tres semanas precedió a la administración de benralizumab o el placebo. Durante el período de 3 semanas, los individuos continuaron utilizando la misma dosis media o alta del producto con combinación de ICS/LABA antes de la participación en el estudio (se requiere una dosis de ICS/LABA para estar estable durante 30 días antes del período de examen de 3 semanas). Los individuos permanecieron con la misma dosis de ICS/LABA durante todo el estudio.

La composición administrada benralizumab contenía benralizumab (50 mg/ml), 10 mM de histidina, 10 mM de histidina HCl monohidrato, 9% (p/v) de dihidrato de trehalosa, y 0.004% (p/v) de polisorbato-20, pH 6. La composición administrada placebo contenía 10 mM de histidina, 10 mM de histidina clorohidrato monohidrato, 9% (p/v) de dihidrato de trehalosa, y 0.02% (p/v) de polisorbato-20, pH 6.

Los individuos recibieron dos inyecciones subcutáneas (SC) de 1 ml de benralizumab o placebo cada cuatro semanas para las primeras 3 dosis en la Semana 1 (Día 1), 4, y 8 y luego cada 8 semanas para las últimas 4 dosis en las Semanas 16, 24, 32 y 40. Después de la semana 40, se realizó seguimiento de los individuos durante 12 semanas (hasta la semana 52) para la evaluación de exacerbaciones agudas. El día de la recepción de la primera dosis de benralizumab o placebo se consideró Día 1.

Se evaluó la función pulmonar medida en virtud de los cambios de obstrucción al flujo aéreo (FEV1 y capacidad vital forzada (FVC) en el sitio y flujo espiratorio máximo (PEF) y FEV1 en casa) durante el estudio. Las mediciones, junto con cambio del valor de línea de base en varios intervalos de tiempo se resumieron mediante la estadística descriptiva. Se utilizó el análisis de covarianza (ANCOVA) con brazo de tratamiento y valores de línea de base como posibles covariantes para comparar los cambios desde la línea de base en el FEV1 y el PEF entre el grupo benralizumab individual y el grupo placebo, respectivamente.

La prueba del flujo máximo del FEV1 y el PEF en el hogar se realizó dos veces al día: a la mañana después de despertarse y a la noche antes de la hora de dormir desde la primera visita de examen hasta la visita de la Semana 52, mediante el uso de un dispositivo ePRO. Se verificó la adhesión del individuo en cada visita, hasta la visita de la Semana 52. Se pidió a los individuos que realizaran las pruebas de flujo máximo cada mañana, sentados o de pie, pero en la misma posición en todas las pruebas. Se suministraron medidores de flujo máximo para el hogar e instrucciones para el registro de datos a cada individuo que participa del examen.

Además, la espirometría fue realizada por el investigador o la persona calificada mediante equipos proporcionados por un proveedor central de acuerdo a los lineamientos de la Sociedad Torácica Estadounidense (American Thoracic Society -ATS)/Sociedad Respiratoria Europea (European Respiratory Society - ERS) (Miller et al, Eur Respir J 26: 153 61 (2005)). La espirometría se realizó en las semanas -3, -2, -1, 1 (Día 1), 4, 16, 24, 32, 40 y 52 a la mañana, entre las 6:00 y las 11:00 horas. En los días de tratamiento, la prueba de espirometría se realizó antes de la administración del producto en investigación. La totalidad de la prueba de espirometría posterior al cribado debió realizarse entre las 6:00 y las 11:00 horas y dentro de ± 1 hora de la hora en la que se completó la espirometría de cribado. Por ejemplo, si la espirometría de cribado se realizó a las 8:00 horas, entonces todas las pruebas de espirometría posteriores se deben completar entre las 7:00 y las 9:00 horas.

Se realizaron múltiples esfuerzos espiratorios forzados (por lo menos 3, pero no más de 8) para cada sesión de espirometría en el consultorio y se registraron los 2 mejores esfuerzos que cumplen con los criterios de aceptabilidad y reproducibilidad de la American Thoracic Society/European Respiratory Society (ATS/ERS). Los mejores esfuerzos se basaron en el FEV1 más alto. A los fines del análisis, se utilizó el FEV1 máximo de los 2 mejores esfuerzos. Se registró la medición absoluta (para el FEV1 y la capacidad vital forzada (FVC)) y el porcentaje del valor normal previsto (Hankinson et al., Am J Respir Crit Care Med 159:179-87 (1999)). También se informó el FVC más alto, independientemente del esfuerzo en que ocurrió (incluso si el esfuerzo no dio lugar al FEV1 más alto). El estándar preferido para los rangos normales previstos es la Tercera Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES III). Se evaluó la medición indirecta de la retención de aire en los pulmones a partir de los datos obtenidos en la espirometría de rutina. Los datos de la espirometría se ingresarán a la fórmula desarrollada por Sorkness et al. (J Appl Physiol 104:394-403 (2008)).

La reversibilidad del FEV1 con albuterol/salbutamol se midió en las semanas -3, 1 (Día 1), 16, 24, 32, 40 y 52 después de que el individuo realizara la espirometría pre-broncodilatación (pre-BD). Se indujo la broncodilatación máxima mediante albuterol/salbutamol MDI con una aerocámara para un máximo de 8 bocanadas totales o 720 |jg (Sorkness et al., J Appl Physiol 104:394-403 (2008)).

Después de la espirometría pre-BD, se administraron 4 inhalaciones de albuterol/salbutamol MDI en inhalaciones individuales con 30 segundos de diferencia y se realizó una espirometría pos-broncodilatación (pos-BD) 15-20 minutos después. Luego, se administraron 2 inhalaciones adicionales de albuterol/salbutamol MDI en inhalaciones individuales con 30 segundos de diferencia y se realizó una segunda espirometría pos-BD 15-20 minutos después. Por último, si el cambio incremental en el FEV1 después de 6 inhalaciones de albuterol/salbutamol era <5% del valor del FEV1 después de 4 inhalaciones de albuterol/salbutamol, entonces no se administraban las últimas 2 inhalaciones de albuterol/salmeterol. Por otra parte, si el cambio es > 5%, se administran 2 inhalaciones de albuterol/salbutamol en inhalaciones individuales con 30 segundos de diferencia y se realiza una tercera espirometría pos-BD 15-20 minutos después.

La diferencia en % al comparar el FEV1 después de 6 inhalaciones con el FEV1 después de 4 inhalaciones se calculó de la siguiente manera:

% de diferencia = (FEV1 (6 inhalaciones) - FEV1 (4 inhalaciones)/FEV1 (4 inhalaciones) x 100

Los valores más altos del FEV1 pre- y pos-BD se utilizaron para determinar la reversibilidad, que se calculó de la siguiente manera:

% de reversibilidad = (pos-BD FEV1- pre-BD FEV1) * 100

pre-BD FEV1

La inhalación de metacolina se completó en la mañana ± 1 hora en cada evaluación, de corresponder. Los desafíos directos mediante el uso de metacolina ocasionan la obstrucción del flujo de aire, actuando directamente sobre el músculo liso de las vías respiratorias para reducir el FEV1. Se realizaron pruebas de dificultad de inhalación de metacolina por medio de cualquiera de las 2 metodologías recomendadas en los lineamientos de la ATS: el método de respiración corriente durante 2 minutos o el método de 5 inspiraciones con dosímetro (American Thoracic Society, Am J Respir Crit Care Med. 161:309-329 (2000)). En individuos, se utilizó el mismo método. En cada etapa, el FEV1 máximo determinó el mejor esfuerzo; también se registró el FVC más alto y el flujo máximo, incluso si se obtuvieron en esfuerzos diferentes del FEV1 máximo. Se requirieron solo 2 esfuerzos en cada etapa cuando el investigador o la persona calificada consideraba que esos esfuerzos eran representativos de la capacidad del individuo para realizar la espirometría en esa etapa. En general, no se realizaron más de 3 esfuerzos en cada etapa con el fin de conservar la capacidad del individuo para llevar a cabo una espirometría a lo largo de la prueba.

Las contraindicaciones a la prueba de metacolina incluyen el embarazo, la lactancia, FEV1 <1.5 L o <60% del previsto, infartos o derrames cerebrales en los 3 meses anteriores, el aneurisma aórtico conocido, la hipertensión no controlada (sistólica > 200 mm Hg o diastólica > 100 mm Hg), el uso actual de medicamentos anticolinesterásicos para la miastenia gravis, infección respiratoria en las 6 semanas anteriores, ataque agudo de asma el día del estudio, el uso de corticosteroides orales en los últimos 30 días o ciertos medicamentos o alimentos prohibidos.

La disminución del FEV1 se calculó como un porcentaje del mejor FEV1 determinado en la fase de solución salina. Los individuos con un resultado positivo o que eran sintomáticos recibieron 2-4 inhalaciones de albuterol/salbutamol y se observaron hasta que su FEVi regresó a por lo menos el 90% del valor de la línea de base (Visita de examen, Semana -2 ). Los individuos que tenían una disminución del FEV1 > 50% fueron rescatados con albuterol y seguidos de cerca. Si el FEV1 no volvía a por lo menos el 90% del valor de la línea de base (pre-diluyente), el individuo no era dado de alta de la clínica sin la aprobación del investigador o la persona cualificada.

(c) EVALUACIONES DE SEGURIDAD

Se monitorearon los eventos adversos tras la administración del placebo o benralizumab. Otras evaluaciones incluyeron el examen físico, el monitoreo de signos vitales y los exámenes de laboratorio.

EJEMPLO 2: Resultados

(a) PARTICIPACIÓN Y CARACTERÍSTICAS DE BASE

Las características basales de los individuos asignados al azar que recibieron una dosis del producto sujeto a investigación se mencionan en la Tabla 2 que sigue a continuación. La dosis media de ICS era de 1100 equivalentes de budesonida en general, 700 equivalentes de budesonida en el estrato de dosis media y 1600 equivalentes de budesonida en el estrato de dosis alta.

Tabla 2: Demografía de Eosinófilos de Base (EOS)

OCS = corticosteroides orales; FEV1 = volumen espiratorio forzado en un segundo; ACQ = cuestionario de control de asma; FENO = fracción de óxido nítrico exhalado.

Las características basales de los individuos asignados al azar que recibieron una dosis del producto sujeto a investigación y tenían un conteo eosinófilo basal de al menos 300 células/ul se muestran en la Tabla 3 que sigue a continuación.

Tabla 3: Demografía de ICS con línea de base EOS de al menos 300 células/^l

OCS = corticosteroides orales; FEVi = volumen espiratorio forzado en un segundo; ACQ = cuestionario de control de asma; FENO = fracción de óxido nítrico exhalado.

(b) EFICACIA

Los efectos de la administración de benralizumab en el FEV1 se muestran en las Figuras 2-9. Por ejemplo, los datos de la Figura 2 demuestran que en la semana 24, los pacientes con un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/|jl, que recibieron 2, 20 o 100 mg de benralizumab mostraron aumentos del FEV1. Resultados similares se observaron también en la semana 52 (Figura 3). Los datos en la Figura 4 demuestran que el FEV1 mejoró en los pacientes que recibieron ICS ya sea en dosis media o alta, pero la mejora fue mayor en los pacientes que recibieron altas dosis de ICS. Los datos de la Figura 5 comparan los cambios en el FEV1 en pacientes con un conteo eosinófilo en sangre inferior a 300 células/jl, que estaban recibiendo una dosis media de ICS con los que recibieron dosis alta de ICS y los datos en la Figura 6 comparan los cambios en FEV1 en pacientes con un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/jl, que estaban recibiendo una dosis media de ICS con los que recibieron dosis alta de ICS. En pacientes con un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/jl, se observó un incremento mayor del FEV1 en el caso de los pacientes que recibieron dosis alta de ICS (Figura 6). La Figura 7 proporciona un desglose más detallado por número de eosinófilos. Como muestran las figuras 8 y 9, se observó una diferencie en el FEV1 entre los pacientes que reciben benralizumab y placebo en la semana 4. Sin embargo, esta diferencia fue mucho mayor en pacientes con un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/jl.

(c) SEGURIDAD

Ocurrieron eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) en una frecuencia mayor en aproximadamente 10 puntos porcentuales en los pacientes tratados con benralizumab en comparación con los tratados con placebo. Ocurrieron eventos adversos severos surgidos del tratamiento (TE-SAE) en frecuencias similares en los pacientes tratados con benralizumab y placebo. Los TEAE y TE-SAE no dependían de las dosis en los pacientes tratados con benralizumab.

(d) ANTICUERPOS ANTIFÁRMACOS

El desarrollo de anticuerpos antifármacos (ADA) a benralizumab estaba inversamente relacionado con la dosis; la más alta proporción de individuos ADA-positivos se produjo con la dosis de 2 mg (véase Tabla 4). La incidencia de un #alto título de ADA (> 400) fue de 12% y 9% en los grupos de dosis de 20 y 100 mg, respectivamente. Un alto título de ADA se asoció con una reducción de la concentración de benralizumab y diversos grados de recuperación de eosinófilos, cuando está presente. El impacto de la farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) de un alto título de ADA se redujo a exposiciones más altas de drogas. No se observó ningún patrón entre TEAE y ADA.

Tabla 4: Anticuerpos antifármacos en la Semana 24

Basándose tanto en PK como en consideraciones inmunológicas, los pacientes adicionales recibirán la dosis de 30 mg de benralizumab. En algunos pacientes, la dosis de benralizumab de 30 mg se administrará cada cuatro semanas. En algunos pacientes, la dosis de benralizumab de 30 mg se administrará una vez cada cuatro semanas para tres dosis y luego, una vez cada ocho semanas.

(e) EXAMEN

El presente estudio demuestra que benralizumab mejora la función pulmonar. Se observaron mejoras en todas las dosis, pero se evidenció un mayor beneficio en las dosis de 20 y 100 mg, con respecto a la dosis de 2 mg. Además, al parecer, el FEVi mostró una mejora mayor en los pacientes con altas dosis de ICS/LABA que en los de dosis media de ICS/LABA.

EJEMPLO 3: Evaluación adicional de la dosis

Se realizó un modelo de dosis-eficacia para identificar dosis adicionales de benralizumab que reducen las tasas anuales de exacerbaciones y son seguras y bien toleradas. El modelo indicaba que una dosis de aproximadamente 30 mg es la dosis mínima eficaz para producir un efecto máximo del tratamiento del 90%. Por lo tanto, los pacientes con asma no controlado reciben inyecciones subcutáneas de 30 mg de benralizumab o placebo. Las dosis de 30 mg se administran (i) cada cuatro semanas o (ii) cada cuatro semanas durante ocho semanas (3 dosis) y luego cada ocho semanas (es decir, cada 8 semanas, incluyendo una dosis adicional en la semana 4). La cantidad de exacerbaciones en pacientes que reciben 30 mg de benralizumab se compara con la cantidad de exacerbaciones en pacientes que reciben placebo con el fin de demostrar que la dosis de 30 mg de benralizumab disminuye las tasas anuales de exacerbación. Además, se analiza el número de exacerbaciones en pacientes con conteo basal eosinófilo en sangre de al menos 300 células/pl con el fin de demostrar que la dosis de 30 mg de benralizumab puede ser eficaz para reducir las tasas anuales de exacerbaciones de este tipo de pacientes.

Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar utilizando solamente experimentación habitual, muchos equivalentes de los aspectos específicos de la divulgación descritos en la presente. Se pretende que tales equivalentes estén englobados por las siguientes reivindicaciones.

Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo ilustrativo y ejemplo a efectos de una mejor comprensión, será obvio que se pueden poner en práctica ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

LISTADO DE SECUENCIAS

SEQ ID NO:1

>US20100291073_1 Secuencia 1 de la Patente de los EE.UU. 20100291073 Organismo: Homo sapiens DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGTSEDIINYLNWYQQKPGKAPKLLIYHTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP EDFATYYCQQGYTLPYTFGQGTKVEIK SEQ ID NO:2

>US20100291073_2 Secuencia 2 de la Patente de los EE.UU. 20100291073 Organismo: Homo sapiens DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGTSEDIINYLNWYQQKPGKAPKLLIYHTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP EDFATYYCQQGYTLPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS Q ESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO:3

>US20100291073_3 Secuencia 3 de la Patente de los EE.UU. 20100291073 Organismo: Homo sapiens EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVIHWVRQRPGQGLAWMGYINPYNDGTKYNERFKGKVTITSDRSTSTV Y MELSSLRSEDTAVYLCGREGIRYYGLLGDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO:4

>US20100291073_4 Secuencia 4 de la Patente de los EE.UU. 20100291073 Organismo: Homo sapiens EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVIHWVRQRPGQGLAWMGYINPYNDGTKYNERFKGKVTITSDRSTSTV Y MELSSLRSEDTAVYLCGREGIRYYGLLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT Y SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLN G KEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO:5

>US20100291073_5 Secuencia 5 de la Patente de los EE.UU. 20100291073 Organismo: Homo sapiens DLLPDEKISLLPPVNFTIKVTGLAQVLLQWKPNPDQEQRNVNLEYQVKINAPKEDDYETRITESKCVTILHKGFSASVRT ILQNDHSLLASSWASAELHAPPGSPGTSIVNLTCTTNTTEDNYSRLRSYQVSLHCTWLVGTDAPEDTQYFLYYRYGSWTE ECQEYSKDTLGRNIACWFPRTFILSKGRDWLAVLVNGSSKHSAIRPFDQLFALHAIDQINPPLNVTAEIEGTRLSIQWEK PVSAFPIHCFDYEVKIHNTRNGYLQIEKLMTNAFISIIDDLSKYDVQVRAAVSSMCREAGLWSEWSQPIYVGNDEHKPLR EWFVIVIMATICFILLILSLICKICHLWIKLFPPIPAPKSNIKDLFVTTNYEKAGSSETEIEVICYIEKPGVETLEDSVF SEQ ID NO:6

>US20100291073_6 Secuencia 6 de la Patente de los EE.UU. 20100291073 Organismo: Mus musculus DLLNHKKFLLLPPVNFTIKATGLAQVLLHWDPNPDQEQRHVDLEYHVKINAPQEDEYDTRKTESKCVTPLHEGFAASVRT ILKSSHTTLASSWVSAELKAPPGSPGTSVTNLTCTTHTVVSSHTHLRPYQVSLRCTWLVGKDAPEDTQYFLYYRFGVLTE KCQEYSRDALNRNTACWFPRTFINSKGFEQLAVHINGSSKRAAIKPFDQLFSPLAIDQVNPPRNVTVEIESNSLYIQWEK PLSAFPDHCFNYELKIYNTKNGHIQKEKLIANKFISKIDDVSTYSIQVRAAVSSPCRMPGRWGEWSQPIYVGKERKSLVE WHLIVLPTAACFVLLIFSLICRVCHLWTRLFPPVPAPKSNIKDLPVVTEYEKPSNETKIEVVHCVEEVGFEVMGNSTF

SEQ ID NO:7 - VH CDR1

SYVIH SEQ ID NO:8 - VH CDR2

YINPYNDGTKYNERFKG SEQ ID NO:9 - VH CDR3

EGIRYYGLLGDY SEQ ID NO:10 - VL CDR1

GTSEDIINYLN SEQ ID NO:11 - VL CDR2

HTSRLQS SEQ ID NO:12 - VL CDR3

QQGYTLPYT

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una cantidad eficaz de benralizumab para su uso en un método de tratamiento del asma mediante el incremento del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEVi) en un paciente con asma, donde la administración incrementa el FEVi del paciente, donde el benralizumab se administra con una dosis de 30 mg cada cuatro semanas.

2. El benralizumab para el uso de la reivindicación 1, donde el asma es asma eosinófilo.

3. El benralizumab para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el paciente tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/|jL

4. El benralizumab para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el paciente tiene un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) de al menos un 75% del valor pronosticado antes de la administración.

5. El benralizumab para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el paciente tiene una puntuación del cuestionario de control de asma de al menos 1.5 antes de la administración.

6. El benralizumab para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que incrementa el FEV1 del paciente después de la administración de benralizumab.

7. El benralizumab para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el FEV1 se incrementa en al menos 0.1 L, opcionalmente en al menos 0.13 L, opcionalmente en al menos 0.2 L, opcionalmente en al menos 0.25 L, opcionalmente en al menos 0.5 L.

8. El benralizumab para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde el paciente usa una dosis alta de corticoesteroides inhalados (ICS).

9. El benralizumab para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el paciente usa agonistas de p2 de acción prolongada (LABA).

10. El benralizumab para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el paciente tiene un historial de exacerbaciones, opcionalmente donde el historial de exacerbaciones comprende al menos dos exacerbaciones en el año previo a la administración de benralizumab, opcionalmente donde el historial de exacerbaciones no comprende más de seis exacerbaciones en el año previo a la administración del benralizumab.

11. El benralizumab para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el benralizumab se administra parenteralmente, opcionalmente donde el benralizumab se administra de manera subcutánea.

12. El benralizumab para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde el benralizumab se administra junto con terapia de corticoesteroides.