ES2716906T3 - Métodos para reducir la tasa de exacerbación de asma mediante el uso de benralizumab - Google Patents
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DESCRIPCIÓN
Métodos para reducir la tasa de exacerbación de asma mediante el uso de benralizumab
ANTECEDENTES
Más de 300 millones de personas de todo el mundo sufren asma. A pesar del uso de broncodilatadores de acción prolongada y corticosteroides inhalados, las visitas no programas al médico, visitas a servicio de urgencias médicas (ED) e internaciones por exacerbaciones de asma ocurren frecuentemente y representan una porción significativa de los costos de salud atribuibles al asma. (Masoli M, et al. Allergy 59: 469-78(2004)).
La recaída después de la exacerbación de asma aguda oscila entre el 41 y el 52% a las 12 semanas a pesar del uso de esteroides sistémicos en el luego del alta (Lederle F, et al. Arch Int Med 147:2201-03 (1987)). El tratamiento de estos pacientes ha demostrado ser problemático, ya sea por enfermedad refractaria grave o la incapacidad y/o falta de voluntad para cumplir con el tratamiento médico. Según un estudio de pacientes hospitalizados, algunos con asma casi fatal, el 50% no cumple con el tratamiento con corticosteroides sistémicos durante 7 días después del alta (Krishnan J, et al. AJRCCM 170: 1281 -85 (2004)). Existen muchos factores que pueden contribuir a la falta de cumplimiento, incluso la falta de acceso a una atención médica de rutina de la calidad (sobre todo en las áreas marginales de la ciudad), la falta de educación o de comprensión de la enfermedad, la falta de voluntad para aceptar la naturaleza crónica de la enfermedad o la imposibilidad de obtener medicamentos.
Muchas líneas de evidencia señalan a los eosinófilos como una de las principales células causantes de la inflamación de las vías respiratorias en el asma (James A. Curr Opin Pulm Med 11(1):1-6 (2005)). La eosinofilia en sangre periférica (PB) es un factor de riesgo de recaída en el caso de asma aguda (Janson C and Herala M. Resp Med 86(2):101-104 (1992)). En individuos con eosinofilia en sangre periférica, el riesgo de morir por un ataque de asma fue de 7.4 (intervalo de confianza, 2.8-19.7) veces mayor que en aquellos sin eosinofilia (Ulrik C and Fredericksen J. Chest 108:10-15 (1995)). Como resultado de la necropsia, se han identificado 2 mecanismos inflamatorios patógenos de asma fatal (Restrepo R and Peters J. Curr Opin Pulm Med 14: 13-23 (2008)). En los individuos que mueren repentinamente (aproximadamente dentro de las 2 horas de la aparición de los síntomas) es más prominente e infiltrado de neutrófilos, mientras que en los individuos que mueren a casusa de una crisis de asma más prolongada es más común el infiltrado eosinófilo. Las flemas y los eosinófilos en sangre también pueden aumentar en pacientes que acuden al servicio de urgencias médicas ante una aparición precipitada de los síntomas del asma (Bellido-Casado J, et al. Arch Bronconeumol 46(11): 587-93 (2010)). Las terapias destinadas a los eosinófilos conducen a una reducción en la cantidad y gravedad de las exacerbaciones de asma en comparación con el uso de las directrices clínicas (Green R, et al. Lancet 360:1715-21 (2002); Haldar P, et al. NEJM 360:973-84 (2009)).
El benralizumab (MEDI-563) es un anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) que se une a la cadena alfa del receptor alfa de interleucina-5 (IL-5Ra), que se expresa en los eosinófilos y los basófilos. Induce la apoptosis de estas células a través de la citotoxicidad de células dependiente de anticuerpos. Una sola dosis intravenosa (IV) de benralizumab administrada a adultos con asma leve provocó una eosinopenia en sangre periférica prolongada probablemente debido a los efectos sobre los progenitores de eosinófilos/basófilos de la médula ósea que expresan el objetivo (Busse W, et al. JAC1125: 1237-1244 e2 (2010)). Además, una sola dosis de benralizumab redujo significativamente el conteo eosinófilo en sangre en pacientes que acudieron al servicio de urgencias médicas con una exacerbación de asma grave (WO 2013/066780). Benralizumab no afecta a otros linajes celulares en la médula ósea o la periferia (Kolbeck R, et al JACI 125: 1344-53 (2010)).
El documento US 2012/0328606 se refiere a los métodos para diagnosticar a un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno pulmonar basado en la determinación de las proporciones de glóbulos blancos como una alternativa simple a la medición de glóbulos blancos en el esputo inducido, y los métodos para tratar a dichos sujetos.
El documento US 2012/0156194 se refiere a métodos de diagnóstico y tratamiento de trastornos relacionados con la inhibición de TH2, incluido pero no limitado al asma.
El documento WO 2013/066780 se refiere a métodos para reducir el número y la gravedad de las exacerbaciones agudas del asma en un paciente con asma que comprende administrar a un paciente con antecedentes de exacerbaciones agudas de asma una cantidad efectiva de un anticuerpo del receptor anti-interleucina-5 (IL-5R) o fragmento de unión a antígeno del mismo.
El ensayo clínico NCT00768079 ("A Phase 2 Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Intravenously Administered MEDI-563") evaluó el efecto de dos regímenes de dosis IV de MEDI-563 (0.3 y 1.0 mg/kg) sobre la proporción de sujetos adultos con exacerbaciones de asma (recaída y de novo) que requirieron una visita urgente de atención médica para el tratamiento de una exacerbación aguda del asma.
El propósito del ensayo clínico (NCT01914757) ("Efficacy and Safety Study of Benralizumab in Adults and Adolescents Inadequately Controlled on Inhaled Corticosteroids Plus Long-Acting p2 Agonist") fue determinar si Benralizumab reduce la tasa de exacerbación en pacientes con antecedentes de exacerbaciones de asma y asma no controlada que reciben corticosteroides inhalados y un agonista p2 de acción prolongada con o sin corticosteroides orales y controladores adicionales para el asma.
Estudios previos han demostrado que una estrategia ambulatoria centrada en reducir los eosinófilos en la flema reduce la cantidad de exacerbaciones de asma posteriores (Green R, et al Lancet 360: 1715-21 (2002); Haldar P, et al NEJM 360:973- 84 (2009)).
Por lo tanto, dada la gran necesidad insatisfecha de reducir las exacerbaciones de asma y que algunos pacientes con asma tienen un componente eosinofílico, se examinó el efecto de benralizumab en las tasas de exacerbación de asma en adultos.
BREVE SUMARIO
La presente proporciona métodos para reducir la tasa anual de exacerbación de asma.
La presente proporciona métodos para reducir la tasa anual de exacerbación de asma. También se divulga en la presente un método para reducir la tasa anual de exacerbación de asma, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.
En la presente también se proporcionan métodos para tratar el asma. También se divulga en la presente un método para tratar el asma, que comprende administrar a un paciente con asma una cantidad efectiva de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este, donde el paciente tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/gl antes de la administración.
También se divulga en la presente un método para tratar el asma que comprende administrar a un paciente con asma una cantidad efectiva de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este, donde el paciente tiene un volumen espiratorio forzado (FEVi) de al menos 75% del valor pronosticado antes de la administración.
También se divulga en la presente un método para tratar el asma que comprende administrar al menos dos dosis de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este a un paciente con asma.
También se divulga en la presente cuándo la administración que reduce la tasa de exacerbación del paciente. También se divulga en la presente cuándo la administración reduce la tasa anual de exacerbación del paciente. También se divulga en la presente cuándo la tasa anual de exacerbación luego de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se reduce en al menos 35%. También se divulga en la presente cuándo la tasa anual de exacerbación luego de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se reduce en al menos 40%. También se divulga en la presente cuándo la tasa anual de exacerbación luego de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se reduce en al menos 50%. También se divulga en la presente cuándo la tasa anual de exacerbación luego de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se reduce en al menos 60%.
También se divulga en la presente cuándo el asma es asma eosinofílica. También se divulga en la presente cuándo el paciente tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/gl.
También se divulga en la presente cuándo el paciente tiene un volumen espiratorio forzado (FEVi) de al menos el 75% del valor pronosticado antes de la administración. También se divulga en la presente cuándo el paciente tiene una puntuación de al menos 1.5 en el cuestionario de control del asma con anterioridad a la administración. También se divulga en la presente cuándo el paciente usa corticoides inhalados (ICS) de dosis altas. También se divulga en la presente cuándo el paciente usa agonistas p2 de duración prolongada (LABA). También se divulga en la presente cuándo el paciente tiene antecedentes de exacerbaciones. También se divulga en la presente cuándo los antecedentes de exacerbaciones comprenden al menos dos exacerbaciones en el año previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo los antecedentes de exacerbaciones comprenden no más de seis exacerbaciones en el año previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.
También se divulga en la presente cuándo se administran al paciente al menos dos dosis de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.
También se divulga en la presente cuándo se administra al paciente una cantidad de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este que varía entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 100 mg por dosis. También se divulga en la presente cuándo se administra al paciente una cantidad de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este de aproximadamente 20 mg por dosis. También se divulga en la presente cuándo se administra al paciente una cantidad de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este de aproximadamente 30 mg por dosis. También se divulga en la presente cuándo se administra al paciente una cantidad de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este de aproximadamente 100 mg por dosis.
También se divulga en la presente cuándo se administra al paciente benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este una vez cada cuatro semanas a una vez cada doce semanas. También se divulga en la presente cuándo se administra al paciente benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este una vez cada cuatro semanas. También se divulga en la presente cuándo se administra al paciente benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este una vez cada ocho semanas. También se divulga en la presente cuándo se administra al paciente benralizumab
o un fragmento de unión al antígeno de este una vez cada cuatro semanas durante doce semanas y luego, una vez cada ocho semanas.
También se divulga en la presente cuándo el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se administra por vía parenteral. También se divulga en la presente cuándo el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se administra por vía subcutánea.
También se divulga en la presente cuándo el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se administra junto con la terapia con corticoides.
También se divulga en la presente cuándo un método para reducir la tasa anual de exacerbación de asma comprende administrar a un paciente con asma 20-100 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este, donde el paciente tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/gl antes de la administración. También se divulga en la presente cuándo el método comprende administrar 20 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo los 20 mg de benralizumab se administran una vez cada cuatro semanas durante doce semanas y luego, una vez cada ocho semanas. También se divulga en la presente cuándo el método comprende administrar 30 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo los 30 mg de benralizumab se administran una vez cada cuatro semanas durante ocho semanas y luego, una vez cada ocho semanas. También se divulga en la presente cuándo los 30 mg de benralizumab se administran una vez cada cuatro semanas. También se divulga en la presente un método que comprende administrar 100 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo los 100 mg de benralizumab se administran una vez cada cuatro semanas durante doce semanas y luego, una vez cada ocho semanas.
También se divulga en la presente un método para tratar el asma en un paciente con asma que comprende administrar al paciente una dosis de al menos 2 y menos de100 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente un método que comprende administrar 20 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno. También se divulga en la presente un método que comprende administrar 30 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno. También se divulga en la presente un método que comprende administrar una dosis de al menos 20 y menos de 100 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno. También se divulga en la presente un método que comprende administrar una dosis de al menos 30 y menos de 100 mg de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno. También se divulga en la presente cuándo el método reduce las tasas de exacerbación de asma. También se divulga en la presente cuándo el método reduce las tasas anuales de exacerbación de asma. También se divulga en la presente cuándo la administración es subcutánea.
También se divulga en la presente cuándo la administración del benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este resulta en la reducción de las tasas de exacerbación de asma, conforme se muestra en las Figuras 2-8.
También se divulga en la presente cuándo la administración del benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este resulta en la reducción de las tasas de exacerbación de asma, conforme se muestra en los Ejemplos 1-2.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS GRÁFICOS/LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra el diagrama de flujo de estudio.
La Figura 2 muestra el cambio interino (24 semanas) y la tasa anual de exacerbación (Etapa I, 52 semanas) luego del tratamiento con placebo, 2 mg de benralizumab, 20 mg de benralizumab o 100 mg de benralizumab en pacientes con menos de 300 eosinófilos/gl y pacientes con al menos 300 eosinófilos/gl.
La Figura 3 muestra el cambio interino (24 semanas) y la tasa anual de exacerbación (Etapa I, 52 semanas) luego del tratamiento con placebo, 2 mg de benralizumab, 20 mg de benralizumab o 100 mg de benralizumab en pacientes con un uso medio o elevado de corticoides inhalados (ICS).
La Figura 4 muestra el cambio interino (24 semanas) y la tasa anual de exacerbación (Etapa I, 52 semanas) luego del tratamiento con placebo, 2 mg de benralizumab, 20 mg de benralizumab o 100 mg de benralizumab en pacientes con menos de 300 eosinófilos/gl y pacientes (i) con un uso medio de ICS o (ii) con un uso elevado de ICS.
La Figura 5 muestra el cambio interino (24 semanas) y la tasa anual de exacerbación (Etapa I, 52 semanas) luego del tratamiento con placebo, 2 mg de benralizumab, 20 mg de benralizumab o 100 mg de benralizumab en pacientes con al menos 300 eosinófilos/gl y pacientes (i) con un uso medio de ICS o (ii) con un uso elevado de ICS.
La Figura 6 muestra la tasa anual de exacerbación en pacientes con menos de 300 eosinófilos/gl y pacientes con al menos 300 eosinófilos/gl.
Las Figuras 7A y 7B muestran la cantidad de exacerbaciones en pacientes con diversos conteos de eosinófilos.
La Figura 8 muestra la evolución en el tiempo del agotamiento de eosinófilos en pacientes con al menos 300 eosinófilos/gl.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Resulta importante señalar que el término "un" o "una" en relación con una entidad se refiere a uno o más de esa entidad; por ejemplo, se entiende que el término "un anticuerpo anti-IL-5a" representa uno o más anticuerpos anti-IL-5a. Los términos "un" (o "una"), "uno o más", y "al menos uno" pueden utilizarse indistintamente en la presente.
En la presente se proporcionan métodos para reducir las exacerbaciones de asma. Los métodos proporcionados incluyen administrar una cantidad efectiva de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.
La información relativa al benralizumab (o fragmentos de este) para su uso en los métodos proporcionados en la presente se puede encontrar en la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. US 2010/0291073 A1. El benralizumab y los fragmentos de unión al antígeno de este para su uso en los métodos proporcionados en la presente comprenden una cadena pesada y una cadena ligera o una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera. La información relativa al benralizumab (o fragmentos de este) para su uso en los métodos proporcionados en la presente se puede encontrar en la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. US 2010/0291073 A1. El benralizumab y los fragmentos de unión al antígeno de este para su uso en los métodos proporcionados en la presente comprenden una cadena pesada y una cadena ligera o una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera. También se divulga en la presente cuándo el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este para su uso en los métodos proporcionados en la presente incluye cualquiera de las secuencias de aminoácidos de SEQ ID NO: 1-4. También se divulga en la presente cuándo el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este para su uso en los métodos proporcionados en la presente comprende una región variable de cadena ligera, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y una región variable de cadena pesada, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3. También se divulga en la presente cuándo el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este para uso en los métodos proporcionados en la presente incluye una cadena ligera, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 y una cadena pesada, que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4. También se divulga en la presente cuándo el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este para uso en los métodos proporcionados en la presente comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera, donde la región variable de cadena pesada comprende las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de acuerdo con el sistema de numeración de Kabat de SEQ ID NO: 7-9, y donde la región variable de cadena ligera comprende las secuencias de CDR1, CDR2 y CDR3 de acuerdo con el sistema de numeración de Kabat de SEQ ID NO: 10-12. Los entendidos en la técnica podrían identificar con facilidad los CDR de acuerdo con los sistemas de numeración Chothia, Abm u otros. También se divulga en la presente cuándo el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este para uso en los métodos proporcionados en la presente comprende las secuencias CDR de cadena pesada variable y cadena ligera variable del anticuerpo KM1259, como se divulga en el documento US 6,018,032.
También se divulga en la presente cuándo se administra benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este a un paciente, que concurre al consultorio médico o al servicio de urgencias médicas con asma. Dada la capacidad del benralizumab para reducir o agotar los conteos de eosinófilos por hasta 12 semanas o más (véase US 2010/0291073), el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se puede administrar una sola vez o con poca frecuencia y aun así proporciona beneficios al paciente en relación con la reducción de exacerbaciones. También se divulga en la presente cuándo se administran al paciente dosis adicionales de seguimiento. La dosis de seguimiento se puede administrar en varios intervalos de tiempo, en función de la edad, el peso, la capacidad para cumplir con las instrucciones del médico, la evaluación clínica, el conteo eosinófilo (eosinófilos de sangre o flemas), la medición de la proteína catiónica eosinófila (ECP), la medición neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN) y la medición de proteína básica mayor (MBP) del paciente, junto con otros factores, como la opinión del médico tratante. Los intervalos entre dosis pueden ser cada 4 semanas, cada 5 semanas, cada 6 semanas, cada 8 semanas, cada 10 semanas, cada 12 semanas o intervalos más largos. También se divulga en la presente cuándo los intervalos entre dosis pueden ser cada 4 semanas, cada 8 semanas o cada 12 semanas. También se divulga en la presente cuándo la dosis única o primera dosis se administra al paciente con asma poco después de que el paciente se presenta con una exacerbación, por ejemplo, una exacerbación leve, moderada o grave. Por ejemplo, benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se puede administrar durante la visita a la clínica u hospital o, en el caso de las exacerbaciones muy graves, dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o más días, por ejemplo, a los 7 días de la exacerbación aguda, lo que permite que los síntomas del paciente se estabilicen antes de la administración del benralizumab.
También se divulga en la presente cuándo se administran al paciente al menos dos dosis de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo se administran al paciente al menos tres dosis, al menos cuatro dosis, al menos cinco dosis, al menos seis dosis o al menos siete dosis. También se divulga en la presente cuándo el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se administra durante cuatro semanas, durante ocho semanas, durante doce semanas, durante veinticuatro semanas o durante un año.
La cantidad de benralizumab o fragmento de unión al antígeno de este, que se administrará al paciente variará en función de diversos parámetros, como la edad, el peso, la evaluación clínica, el conteo eosinófilo (eosinófilos de sangre o flemas), la medición de la proteína catiónica eosinófila (ECP), la medición neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN) y la medición de proteína básica mayor (MBP) del paciente, así como de otros factores, como la opinión del médico tratante. También se divulga en la presente cuándo la dosis o el intervalo de dosis no depende del nivel de eosinófilos.
También se divulga en la presente cuándo se administra al paciente una o más dosis de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este, donde la dosis es de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 100 mg, por ejemplo aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg. También se divulga en la presente cuándo se administra al paciente una o más dosis de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este, donde la dosis es de aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg o aproximadamente 100 mg. También se divulga en la presente cuándo la dosis es de aproximadamente 20 mg. También se divulga en la presente cuándo la dosis es de aproximadamente 30 mg. También se divulga en la presente cuándo la dosis es de aproximadamente 100 mg.
También se divulga en la presente cuándo la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este de conformidad con los métodos proporcionados en la presente se realiza por vía parenteral. Por ejemplo, el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se puede administrar por infusión intravenosa o inyección subcutánea.
También se divulga en la presente cuándo el benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este se administra de conformidad con los métodos proporcionados en la presente en combinación o junto con terapias adicionales para el asma. Estas terapias incluyen, a modo no taxativo, la terapia con corticosteroides inhalados, el tratamiento broncodilatador de largo o corto plazo, la administración de suplementos de oxígeno u otras terapias estándar, como aquellas que se describen, por ejemplo, en las Directrices del Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma (NAEPP). También se divulga en la presente cuándo el uso de los métodos proporcionados en la presente, es decir, la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este a un paciente con asma con antecedentes de exacerbaciones sirve como terapia coadyuvante en situaciones de falta de cumplimiento con la forma estándar de manejo del asma.
En la presente se proporcionan métodos que pueden reducir significativamente las exacerbaciones de asma. La reducción puede medirse sobre la base de las exacerbaciones esperadas pronosticadas en función de una gran población de pacientes o en función de los antecedentes de exacerbaciones de cada paciente. También se divulga en la presente cuándo la población de pacientes comprende aquellos pacientes que tuvieron > 2 exacerbaciones, que requieren una ráfaga de corticosteroides sistémicos en el último año. También se divulga en la presente cuándo la población de pacientes comprende aquellos pacientes que tuvieron > 2 exacerbaciones, que requieren la administración intermitente de corticosteroides sistémicos en el último año y <6 exacerbaciones, que requieren la administración intermitente de corticoides sistémicos en el último año. También se divulga en la presente cuándo la población de pacientes comprende pacientes que tienen un conteo eosinófilo de al menos 300 células/pl.
También se divulga en la presente cuándo el uso de los métodos proporcionados en la presente, es decir, la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este reduce la cantidad de exacerbaciones que sufre un paciente durante un período de 24 semanas con posterioridad a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este, en comparación con la cantidad de exacerbaciones esperadas de conformidad con los antecedentes del paciente, en comparación con la cantidad media de exacerbaciones esperadas en una población comparable de pacientes, o en comparación con una población comparable tratada con placebo durante el mismo período de tiempo. También se divulga en la presente cuándo los pacientes pueden recibir dosis de seguimiento de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este durante intervalos periódicos, por ejemplo, cada 4 semanas, cada 5 semanas, cada 6 semanas, cada 8 semanas, cada 12 semanas o según lo programado en función de la edad, el peso, la capacidad para cumplir con las instrucciones del médico, la evaluación clínica, el conteo eosinófilo (eosinófilos de sangre o flemas), la medición de la proteína catiónica eosinófila (ECP), la medición neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN) y la medición de proteína básica mayor (MBP) del paciente, así como de otros factores, como la opinión del médico tratante. El uso de los métodos proporcionados en la presente puede reducir la frecuencia de las exacerbaciones en un 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80 %, 85%, 90%, 95% o 100% durante el período de 24 semanas.
También se divulga en la presente cuándo el uso de los métodos proporcionados en la presente, es decir, la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este a un paciente con asma, reduce la cantidad de exacerbaciones que sufre un paciente durante un período de 52 semanas (es decir, la tasa anual de exacerbación) con posterioridad a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este, en comparación con la cantidad de exacerbaciones esperadas de conformidad con los antecedentes del paciente, en comparación con la cantidad media de exacerbaciones esperadas en una población comparable de pacientes, o en comparación con una población comparable tratada con placebo durante el mismo período de tiempo. También se divulga en la presente cuándo los pacientes pueden recibir dosis de seguimiento de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este durante intervalos periódicos, por ejemplo, cada 4 semanas, cada 5 semanas, cada 6 semanas, cada 8 semanas, cada 12 semanas o según lo programado en función de la edad, el peso, la capacidad para cumplir con las instrucciones del médico, la evaluación clínica, el conteo eosinófilo (eosinófilos de sangre o flemas), la medición de la proteína catiónica eosinófila (ECP), la medición neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN) y la medición de proteína básica mayor (MBP) del paciente, así como de otros factores, como la opinión del médico tratante. También se divulga en la presente cuándo el intervalo es cada 4 semanas, cada 8 semanas o cada 12 semanas. El uso de los métodos proporcionados en la presente puede reducir las exacerbaciones anuales en un 10%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80 %, 85%, 90%, 95% o 100%.
También se divulga en la presente cuándo el uso de los métodos proporcionados en la presente, es decir, la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este a un paciente con asma, reduce la tasa anual de exacerbación, aumenta el volumen espiratorio forzado (FEV1) y/o mejora la puntuación del cuestionario de asma (por ejemplo, el cuestionario de control de asma (ACQ)).
También se divulga en la presente cuándo el paciente es "eosinofílico positivo", lo que significa que el paciente es probable que sea eosinofílico.
También se divulga en la presente cuándo el paciente con asma tiene un conteo eosinófilo particular en sangre, por ejemplo, previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. El conteo eosinófilo en sangre se puede medir, por ejemplo, con un hemograma (CBC) con diferencial de células.
También se divulga en la presente cuándo el paciente con asma tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/gl previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo el paciente con asma tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 350 células/gl, al menos 400 células/gl, al menos 450 células/gl o al menos 500 células/gl previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.
También se divulga en la presente cuándo el paciente con asma tiene un conteo eosinófilo en sangre menor que 300 células/gl previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo el paciente con asma tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 100 células/gl, al menos 150 células/gl, al menos 180 células/gl, al menos 200 células/gl o al menos 250 células/gl previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.
También se divulga en la presente cuándo al paciente con asma se le prescribió o ha estado utilizando una dosis media de corticosteroides inhalados (ICS) previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. Una dosis media de ICS puede ser una dosis de al menos 600 gg a 1,200 gg de budesonida diaria o una dosis equivalente de otro ICS.
También se divulga en la presente cuándo al paciente con asma se le prescribió o ha estado utilizando una dosis alta de ICS previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. Una dosis alta de ICS puede ser una dosis de al menos 1,200 gg de budesonida diaria o una dosis equivalente de otro ICS. Una dosis alta de ICS también puede ser una dosis mayor que 1,200 gg a 2,000 gg de budesonida diaria o una dosis equivalente de otro ICS.
También se divulga en la presente cuándo al paciente con asma se le prescribió o ha estado utilizando corticosteroides orales previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este disminuye el uso de corticosteroides orales en un paciente con asma. También se divulga en la presente cuándo la administración disminuye el uso de corticosteroides orales en un paciente con asma en al menos 50%.
También se divulga en la presente cuándo al paciente con asma se le prescribió o ha estado utilizando un agonista beta de acción prolongada (LABA) previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo al paciente con asma se le prescribió o ha estado utilizando ICS y LABA previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.
También se divulga en la presente cuándo el paciente con asma tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/gl y alto uso de ICS previo a la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo el paciente con asma tiene un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) de al menos 40% y menos de 90% del valor pronosticado antes de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo el FEV1 era mayor que 70% del valor pronosticado antes de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo el FEV1 era mayor que 70% y menos de 90% del valor pronosticado antes de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo el FEV1 era al menos 75% del valor pronosticado antes de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo el FEV1 era al menos 75% y menos de 90% del valor pronosticado antes de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo el FEV1 era al menos 80% del valor pronosticado antes de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este. También se divulga en la presente cuándo el FEV1 era al menos 80% y menos de 90% del valor pronosticado antes de la administración de benralizumab o un fragmento de unión al antígeno de este.
Ejemplos
EJEMPLO 1: Pacientes y métodos
INDIVIDUOS
Los individuos en este estudio debían tener de 18 a 75 años de edad, con un peso mayor que 45 kg y menor o igual a 150 kg (mayor que 100 libras pero menor o igual a 330 libras). También deben haber tenido un diagnóstico médico de asma durante un mínimo de 12 meses antes del examen, y el médico debió haber prescripto el uso diario de dosis medias o dosis altas de corticosteroides inhalados (ICS) además de agonistas beta de acción prolongada (LABA) o cualquier combinación de dosificación secuencial de dosis medias o dosis altas de ICS/LABA durante al menos 12 meses antes del examen. Las dosis medias y altas de ICS, como se definen en este estudio, se muestran en la Tabla 1 que sigue a continuación.
Tabla 1: Dosis diarias comparativas estimadas para corticosteroides inhalados
CFC = clorofluorocarbono; DPI = inhalador de polvo seco; HFA = hidrofluoroalcano; MDI = inhalador de dosis medida. La dosis de otros medicamentos de control de asma debe haber sido estable en los individuos durante al menos 30 días antes del examen. Los individuos también deben haber tenido por lo menos 2, pero no más de 6, exacerbaciones de asma documentadas en los 12 meses anteriores al examen, que exigió el uso de una ráfaga de corticosteroides sistémicos. Los individuos también deben haber tenido un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) prebroncodilatador en la mañana de al menos el 40% y menos del 90% pronosticado durante el período del examen (descrito más adelante). Los individuos también de haber cumplido uno de los siguientes criterios:
(a) Prueba de reversibilidad posbroncodilatador de la obstrucción del flujo de aire > 12% y > 200 mL documentada en los 36 meses antes de la aleatorización o prueba de una respuesta positiva [PC20 < 8 mg/ml] a una provocación con metacolina documentada en los 36 meses anteriores a la aleatorización; O
(b) Aumento posbroncodilatador del FEV1 > 12% y > 200 mL en la tercera semana de la visita de examen; O
(c) Si a) y b) no se cumplen y se cumplan todos los otros criterios de inclusión/exclusión, los individuos con un FEV1 > 1.5 L y 60% > pronosticado para la segunda semana de la visita de examen son elegibles para someterse a una provocación con metacolina en la segunda semana de la visita de examen en los sitios donde la prueba de metacolina estaba disponible. Si el individuo logra una respuesta positiva, (PC20 < 8 mg/mL), entonces se cumplió con este criterio de inclusión.
Los individuos también deben haber tenido una puntuación en el Cuestionario de Control de Asma (ACQ) de al menos 1.5, al menos dos veces durante el período del examen.
Los individuos no podían participar si tenían una exposición a cigarrillos de 1 paquete por día por 10 años o más o si habían sido fumadores dentro de los 12 meses anteriores al examen o tenían una enfermedad (por ejemplo, cualquier enfermedad respiratoria eosinófila de las vías inferiores distinta de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística) que, en opinión del investigador o médico, pudiera interferir con la evaluación. Tampoco pudieron participar los individuos que habían recibido una ráfaga de corticosteroides orales o corticosteroides sistémicos de acción corta en los 30 días anteriores al examen o durante el período del examen.
DISEÑO DEL ESTUDIO
El estudio comprendió un estudio multicéntrico de fase 2b, aleatorio, doble ciego, con placebo controlado y rangos de dosis (número ClinicalTrials.gov: NCT01238861) en el que se administraron dosis múltiples de benralizumab por vía subcutánea a pacientes con asma. Benralizumab se administró en dosis de 2, 20 o 100 mg y se realizó seguimiento a los pacientes durante 1 año. El diagrama de flujo de estudio se muestra en la Figura 1.
Un período de examen de tres semanas precedió a la administración de benralizumab o el placebo. Durante el período de 3 semanas, los individuos continuaron utilizando la misma dosis media o alta del producto con combinación de ICS/LABA antes de la participación en el estudio (se requiere una dosis de ICS/LABA para estar estable durante 30 días antes del período de examen de 3 semanas). Los individuos permanecieron con la misma dosis de ICS/LABA durante todo el estudio.
La composición administrada benralizumab contenía benralizumab (50 mg/ml), 10 mM de histidina, 10 mM de histidina HCl monohidrato, 9% (p/v) de dihidrato de trehalosa, y 0.004% (p/v) de polisorbato-20, pH 6. La composición administrada placebo contenía 10 mM de histidina, 10 mM de histidina clorohidrato monohidrato, 9% (p/v) de dihidrato de trehalosa, y 0.02% (p/v) de polisorbato-20, pH 6.
Los individuos recibieron dos inyecciones subcutáneas (SC) de 1 ml de benralizumab o placebo cada cuatro semanas para las primeras 3 dosis en la Semana 1 (Día 1), 4, y 8 y luego cada 8 semanas para las últimas 4 dosis en las Semanas 16, 24, 32 y 40. Después de la semana 40, se realizó seguimiento de los individuos durante 12 semanas (hasta la semana 52) para la evaluación de exacerbaciones agudas. El día de la recepción de la primera dosis de benralizumab o placebo se consideró Día 1.
A los efectos de este estudio, se define a la exacerbación de asma como un aumento progresivo de los síntomas de asma (tos, sibilancias, opresión en el pecho y/o dificultad para respirar), que no se resuelve después del uso de medicación de rescate y que continúa la molestia para el individuo, lo que resulta en 1) el uso de corticosteroides sistémicos (comprimidos, suspensión o inyección) o aumento de una dosis de mantenimiento sistémico estable durante al menos 3 días, según lo recete o administre el proveedor de atención médica o investigador; o 2) el inicio de corticosteroides sistémicos para el paciente durante al menos 3 días. Un evento de exacerbación de asma se considera resuelto 7 días después de la administración de la última dosis de corticosteroides orales (10 días después de la administración de un corticosteroide inyectable). El uso de corticosteroides iniciado después de este período de tiempo se considera una nueva exacerbación de asma separada. Las exacerbaciones de asma se clasifican como "moderadas", si los síntomas de empeoramiento requieren corticosteroides sistémicos o "graves", si los síntomas de empeoramiento requieren corticosteroides sistémicos y evaluación de atención de urgencia y/o internación.
Las exacerbaciones de asma se evaluaron en las semanas -3, -2, -1, 1 (en el Día 1 y el Día 6), 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 46, y 52.
La tasa anual de exacerbación se define como la cantidad de exacerbaciones desde la Semana 1 (Día 1) a la Semana 52. Si un individuo interrumpió el estudio antes de la visita de la Semana 52, la tasa anual de exacerbación para ese individuo se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula: cantidad observada de exacerbaciones de asma/Días observados x 364.
La tasa media ponderada de exacerbaciones de asma se estima mediante la suma de todas las exacerbaciones de asma de un grupo de tratamiento, divididas por el tiempo total de seguimiento de ese grupo de tratamiento.
EVALUACIONES DE SEGURIDAD
Se monitorearon los eventos adversos tras la administración del placebo o benralizumab. Otras evaluaciones incluyeron el examen físico, el monitoreo de signos vitales y los exámenes de laboratorio.
EJEMPLO 2: Resultados
PARTICIPACIÓN Y CARACTERÍSTICAS DE BASE
Las características basales de los individuos asignados al azar que recibieron una dosis del producto sujeto a investigación se mencionan en la Tabla 2 que sigue a continuación. La dosis media de ICS era de 1100 equivalentes de
budesonida en general, 700 equivalentes de budesonida en el estrato de dosis media y 1600 equivalentes de budesonida en el estrato de dosis alta.
Tabla 2: Demografía de Eosinófilos de Base (EOS)
OCS = corticosteroides orales; FEV1 = volumen espiratorio forzado en un segundo; ACQ = cuestionario de control de asma; FENO = fracción de óxido nítrico exhalado.
Las características basales de los individuos asignados al azar que recibieron una dosis del producto sujeto a investigación y tenían un conteo eosinófilo basal de al menos 300 células/ql se muestran en la Tabla 3 que sigue a continuación.
Tabla 3: Demografía de ICS con línea de base EOS de al menos 300 células/ql
OCS = corticosteroides orales; FEVi = volumen espiratorio forzado en un segundo; ACQ = cuestionario de control de asma; FENO = fracción de óxido nítrico exhalado.
EFICACIA
Los efectos de la administración de benralizumab sobre las tasas de exacerbación se muestran en las Figuras 2 a 8. Sólo alrededor del 30% de los individuos tuvo exacerbaciones. Además, la administración de 20 mg o 100 mg de benralizumab redujo significativamente (p <0.169) las tasas anuales de exacerbaciones en pacientes con asma con un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/gl y en pacientes con asma con un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/gl y una línea de base de ICS alta.
En los pacientes con un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/gl, la administración de 20 mg de benralizumab redujo la tasa anual de exacerbación en un 57% (p = 0.014) y la administración de 100 mg de benralizumab redujo la tasa anual de exacerbación en un 43% (p = 0.049), en comparación con el tratamiento con placebo (Figura 2).
En los pacientes con un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/gl y una línea de base de ICS alta, la administración de 20 mg de benralizumab redujo la tasa anual de exacerbación en un 52% (p = 0.118) y la administración de 100 mg de benralizumab redujo la tasa anual de exacerbación en un 46% (p = 0.102), en comparación con el tratamiento con placebo (Figura 5).
Las reducciones en las tasas de exacerbación también se observaron en pacientes con un conteo eosinófilo en sangre menor que 300 células/gl (Figuras 2 y 4) así como en pacientes con una línea de base de ICS media o alta (Figura 3). La Figura 6 muestra una comparación de la reducción de las tasas de exacerbación en los pacientes con menos de 300 células/gl y los pacientes con al menos 300 células/gl antes del tratamiento; la Figura 7 muestra la cantidad de exacerbaciones en diversos conteos eosinófilos.
Además, los eosinófilos se redujeron en pacientes que reciben cualquier dosis de benralizumab en comparación con los pacientes que reciben un placebo. Figura 8.
SEGURIDAD
Ocurrieron eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) en una frecuencia mayor en aproximadamente 10 puntos porcentuales en los pacientes tratados con benralizumab en comparación con los tratados con placebo. Ocurrieron eventos adversos severos surgidos del tratamiento (TE-SAE) en frecuencias similares en los pacientes tratados con benralizumab y placebo. Los TEAE y TE-SAE no dependían de las dosis en los pacientes tratados con benralizumab.
ANTICUERPOS ANTIFÁRMACOS
El desarrollo de anticuerpos antifármacos (ADA) a benralizumab estaba inversamente relacionado con la dosis; la más alta proporción de individuos ADA-positivos se produjo con la dosis de 2 mg (véase Tabla 4). La incidencia de un #alto
título de ADA (> 400) fue de 12% y 9% en los grupos de dosis de 20 y 100 mg, respectivamente. Un alto título de ADA se asoció con una reducción de la concentración de benralizumab y diversos grados de recuperación de eosinófilos, cuando está presente. El impacto de la farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) de un alto título de ADA se redujo a exposiciones más altas de drogas. No se observó ningún patrón entre TEAE y ADA.
Tabla 4: Anticuerpos antifármacos en la Semana 24
Basándose tanto en PK como en consideraciones inmunológicas, los pacientes adicionales recibirán la dosis de 30 mg de benralizumab. En algunos pacientes, la dosis de benralizumab de 30 mg se administrará cada cuatro semanas. En algunos pacientes, la dosis de benralizumab de 30 mg se administrará una vez cada cuatro semanas para tres dosis y luego, una vez cada ocho semanas.
EXAMEN
El presente estudio demuestra que benralizumab redujo las exacerbaciones en pacientes con asma eosinofílica (es decir, pacientes con un conteo eosinófilo basal en sangre de al menos 300 células/pl) en dosis de ICS/LABA media o alta. En particular, benralizumab redujo significativamente las tasas de exacerbaciones en pacientes con asma con conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/pl así como en pacientes con un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/pl y altos ICS. En estos pacientes, las tasas de exacerbación se redujeron tanto en períodos intermedios (24 semanas) como en períodos anuales (52 semanas) y en los pacientes que recibieron 20 mg o 100 mg de benralizumab.
EJEMPLO 3: Evaluación adicional de la dosis
Se realizó un modelo de dosis-eficacia para identificar dosis adicionales de benralizumab que reducen las tasas anuales de exacerbaciones y son seguras y bien toleradas. El modelo indicaba que una dosis de aproximadamente 30 mg es la dosis mínima eficaz para producir un efecto máximo del tratamiento del 90%. Por lo tanto, los pacientes con asma no controlado reciben inyecciones subcutáneas de 30 mg de benralizumab o placebo. Las dosis de 30 mg se administran (i) cada cuatro semanas o (ii) cada cuatro semanas durante ocho semanas (3 dosis) y luego cada ocho semanas (es decir, cada 8 semanas, incluyendo una dosis adicional en la semana 4). La cantidad de exacerbaciones en pacientes que reciben 30 mg de benralizumab se compara con la cantidad de exacerbaciones en pacientes que reciben placebo con el fin de demostrar que la dosis de 30 mg de benralizumab disminuye las tasas anuales de exacerbación. Además, se analiza el número de exacerbaciones en pacientes con conteo basal eosinófilo en sangre de al menos 300 células/pl con el fin de demostrar que la dosis de 30 mg de benralizumab puede ser eficaz para reducir las tasas anuales de exacerbaciones de este tipo de pacientes.
LISTADO DE SECUENCIAS
SEQ ID NO: 1
>US20100291073_1 Secuencia 1 de la Patente de los EE.UU. 20100291073 Organismo: Homo sapiens DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCGTSEDIINYLNWYQQKPGKAPKLLIYHTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTIS SLQP ED FATYYCQQGYTLPYTFGQGTKVEIK
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>US20100291073_3 Secuencia 3 de la Patente de los EE.UU. 20100291073 Organismo: Homo sapiens EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVIHWVRQRPGQGLAWMGYINPYNDGTKYNERFKGKVTITSD RSTSTVY MELSSLRSEDTAVYLCGREGIRYYGLLGDYWGQGTLVTVSS
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>US20100291073_4 Secuencia 4 de la Patente de los EE.UU. 20100291073 Organismo: Homo sapiens EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYVIHWVRQRPGQGLAWMGYINPYNDGTKYNERFKGKVTITSD RSTSTVY MELSSLRSEDTAVYLCGREGIRYYGLLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDY FPEPVTV SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPC PAPELLG GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVL HQDWLNG KEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPP VLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
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>US20100291073_5 Secuencia 5 de la Patente de los EE.UU. 20100291073 Organismo: Homo sapiens DLLPDEKISLLPPVNFTIKVTGLAQVLLQWKPNPDQEQRNVNLEYQVKINAPKEDDYETRITESKCVTILHKGFSA SVRT ILQNDHSLLASSWASAELHAPPGSPGTSIVNLTCTTNTTEDNYSRLRSYQVSLHCTWLVGTDAPEDTQYFLYYR YGSWTE
ECQEYSKDTLGRNIACWFPRTFILSKGRDWLAVLVNGSSKHSAIRPFDQLFALHAIDQINPPLNVTAEIEGTRLSI QWEK PVSAFPIHCFDYEVKIHNTRNGYLQIEKLMTNAFISIIDDLSKYDVQVRAAVSSMCREAGLWSEWSQPIYVGNDE HKPLR
EWFVIVIMATICFILLILSLICKICHLWIKLFPPIPAPKSNIKDLFVTTNYEKAGSSETEIEVICYIEKPGVETLEDSVF
SEQ ID NO: 6
>US20100291073_6 Secuencia 6 de la Patente de los EE.UU. 20100291073 Organismo: Mus musculus DLLNHKKFLLLPPVNFTIKATGLAQVLLHWDPNPDQEQRHVDLEYHVKINAPQEDEYDTRKTESKCVTPLHEGF AASVRT ILKSSHTTLASSWVSAELKAPPGSPGTSVTNLTCTTHTVVSSHTHLRPYQVSLRCTWLVGKDAPEDTQYFLYYR FGVLTE KCQEYSRDALNRNTACWFPRTFINSKGFEQLAVHINGSSKRAAIKPFDQLFSPLAIDQVNPPRNVTVEIESNSLYI QWEK PLSAFPDHCFNYELKIYNTKNGHIQKEKLIANKFISKIDDVSTYSIQVRAAVSSPCRMPGRWGEWSQPIYVGKER KSLVE WHLIVLPTAACFVLLIFSLICRVCHLWTRLFPPVPAPKSNIKDLPVVTEYEKPSNETKIEVVHCVEEVGFEVMGNS TF
SEQ ID NO: 7 - VH CDR1
SYVIH SEQ ID NO: 8 - VH CDR2
YINPYNDGTKYNERFKG
SEQ ID NO: 9 - VH CDR3
EGIRYYGLLGDY
SEQ ID NO: 10 - VL CDR1
GTSEDIINYLN
SEQ ID NO: 11 - VL CDR2
HTSRLQS
SEQ ID NO: 12 - VL CDR3
QQGYTLPYT
Claims (12)
- REIVINDICACIONESi. Una cantidad efectiva de benralizumab para uso en el tratamiento del asma, en donde el benralizumab se administra a un paciente con asma, en donde la administración reduce la tasa de exacerbación del paciente, y en donde el benralizumab se administra a una dosis de 30 mg una vez cada cuatro semanas durante doce semanas y luego, una vez cada ocho semanas.
- 2. El benralizumab para uso de la reivindicación 1, donde el asma es asma eosinofílico.
- 3. El benralizumab para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el paciente tiene un conteo eosinófilo en sangre de al menos 300 células/pl.
- 4. El benralizumab para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el paciente tiene un volumen espiratorio forzado (FEV1) de al menos el 75% del valor pronosticado antes de la administración.
- 5. El benralizumab para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el paciente tiene una puntuación del cuestionario de control de asma de al menos 1.5 antes de la administración.
- 6. El benralizumab para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que reduce la tasa anual de exacerbaciones después de la administración del anticuerpo.
- 7. El benralizumab para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la tasa anual de exacerbación se reduce en al menos 35% en al menos 40% en al menos 50% en al menos 60%.
- 8. El benralizumab para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el paciente usa una dosis alta de corticosteroides inhalados (ICS).
- 9. El benralizumab para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el paciente usa agonistas p2 de acción prolongada (LABA).
- 10. El benralizumab para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el paciente tiene antecedentes de exacerbaciones donde los antecedentes de exacerbaciones comprenden al menos dos exacerbaciones en el año previo a la administración de benralizumab donde los antecedentes de exacerbaciones comprenden no más de seis exacerbaciones en el año previo a la administración de benralizumab.
- i i . El benralizumab para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el benralizumab se administra parentalmente donde el benralizumab o se administra de manera subcutánea.
- 12. El benralizumab para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el benralizumab se administra junto con terapia de corticosteroides.
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| AU2018206358B2 (en) * | 2017-01-04 | 2021-05-27 | Worg Pharmaceuticals (Zhejiang) Co., Ltd. | S-Arrestin peptides and therapeutic uses thereof |
| RU2698048C2 (ru) * | 2017-10-03 | 2019-08-21 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | МОНОКЛОНАЛЬНОЕ АНТИТЕЛО К IL-5Rα |
| TW202021983A (zh) * | 2018-09-21 | 2020-06-16 | 美商安納普提斯生物公司 | 用於嗜伊紅性氣喘之抗il-33療法 |
| TW202214692A (zh) * | 2020-06-05 | 2022-04-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 治療患有鼻瘜肉的患者的重度氣喘之方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU690474B2 (en) | 1995-09-11 | 1998-04-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Antibody againts alpha-chain of human interleukin 5 receptor |
| US6746839B1 (en) * | 1998-01-12 | 2004-06-08 | Interleukin Genetics, Inc. | Diagnostics and therapeutics for an obstructive airway disease |
| CA2704600C (en) | 1999-04-09 | 2016-10-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | A method for producing antibodies with increased adcc activity |
| US7404953B2 (en) | 2000-02-15 | 2008-07-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Methods using eosinophil-specific apoptosis inducer |
| US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
| US8093357B2 (en) | 2002-03-01 | 2012-01-10 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| AU2004279740A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Antibody composition specifically binding to IL-5 receptor |
| US20060014680A1 (en) | 2004-07-13 | 2006-01-19 | Caiding Xu | Peptides and compounds that bind to the IL-5 receptor |
| DK1931709T3 (en) | 2005-10-03 | 2017-03-13 | Xencor Inc | FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES |
| NO3072525T3 (es) * | 2007-05-14 | 2018-06-30 | ||
| RU2383345C1 (ru) * | 2008-08-07 | 2010-03-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава" (ГОУ ВПО "НИЖГМА РОСЗДРАВА") | Способ лечения больных бронхиальной астмой |
| KR20140015150A (ko) * | 2009-11-18 | 2014-02-06 | 메디시노바, 인크. | 급성 악화성 천식의 치료 및 이로부터 고통받는 환자의 입원 가능성의 감소 |
| CN105175542B (zh) * | 2010-12-16 | 2018-12-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 与th2抑制相关的诊断和治疗 |
| WO2012158954A1 (en) * | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Medimmune, Llc | Methods of diagnosing and treating pulmonary diseases or disorders |
| CN104039352A (zh) | 2011-11-01 | 2014-09-10 | 米迪缪尼有限公司 | 用于降低哮喘急性恶化的频率和严重性的方法 |
| KR102337601B1 (ko) * | 2013-08-12 | 2021-12-10 | 아스트라제네카 아베 | 벤랄리주맙을 이용하여 천식 증상을 개선시키는 방법 |
| PT3033104T (pt) | 2013-08-12 | 2019-06-27 | Astrazeneca Ab | Métodos para aumentar o volume expiratório forçado em asmáticos usando benralizumabe |
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